JP2022545428A - ハロゲン置換のフェニルエーテル系化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ハロゲン置換のフェニルエーテル系化合物及びその使用を開示する。具体的には、式（Ｉ）に示す化合物又はその光学異性体、薬学的に許容可能な塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物を提供する。実験により、本発明の特定の置換位置及び特定の置換タイプにより得られた式（Ｉ）に示す化合物は、対照化合物ＭＧＬ－３１９６と比較して、ＴＨＲ－βに対してより優れたアゴニスト活性を有し、ＴＨＲ－β／ＴＨＲ－αの選択性が著しく向上したことが証明された。また、本発明の化合物は、著しく向上した薬物動態特性をさらに有する。本発明の化合物は、ＴＨＲ－βアゴニスト剤、及びＴＨＲ－βアゴニスト剤が適用される適応症（脂質異常症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患など）を治療するための薬物の調製において、有望である。JPEG2022545428000047.jpg4470
Description
本発明は、薬物製造の分野に属し、具体的には、ハロゲン置換のフェニルエーテル系化合物及びその使用に関するものである。
ＭＧＬ－３１９６は塩素原子で置換されたフェニルエーテル系化合物であり、高度に選択的な甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）アゴニスト剤であって、ＥＣ５０値は０．２１μＭ、構造式は
である。現在、後期臨床試験が行われており、脂質異常症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）に対する治療効果が現れている。
研究により、ＭＧＬ－３１９６は、甲状腺ホルモン受容体βアゴニスト剤として、体内での薬物動態特性及びアゴニスト活性に改善の余地があることが分かっている。そのため、ＭＧＬ－３１９６に対して構造改変を行い、より優れた性能を有する薬物を開発することが研究の焦点の一つとなっている。
しかしながら、化学的改変では、化合物の構造が変化する程度は様々であるため、化合物の物理的及び化学的特性も様々な程度で変化し、化合物の薬学的特性に予測できない影響を与えてしまう。そのため、より優れた性能を持つ薬物を得るための化学的改変方法の選択が、この分野の課題となっている。
重水素化は、一般的に用いられる改変方法である。重水素化薬物とは、薬物分子中の一部の水素原子が重水素に置き換わったものを指す。重水素は、薬物分子において形状及び体積が水素に近いことから、重水素化薬物は、通常、元の薬物の生物活性及び選択性を保っている。Ｃ－Ｄ結合はＣ－Ｈ結合よりも安定しているため、重水素化薬物の化学反応の過程で、Ｃ－Ｄ結合が切断されにくく、その半減期が延長される可能性がある。
しかし、生物システムにおける代謝の過程は複雑であるため、薬物の生体内での薬物動態特性は複数の要因による影響を受け、薬物はそれに応じて複雑になる。重水素化薬物の薬物動態特性は、対応する非重水素化薬物と比較して、極めて大きな偶然性と予測不能性をもって変化する。特定部位の重水素化は、半減期を延長することができないばかりか、逆に短縮させてしまうおそれがあり（Ｓｃｏｔｔ Ｌ．Ｈａｒｂｅｓｏｎ，Ｒｏｇｅｒ Ｄ．Ｔｕｎｇ．Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｐ４０５－４０６）、薬物動態特性の低下をまねく。また、薬物分子上の特定部位の水素は、立体障害等によっても重水素化されにくくなるため、狙ったとおりに重水素化することができず、重水素置換が可能な部位も予測ができない。
本発明は、適切な化学的改変によって、活性が増強され、薬物動態特性が改善された薬物の獲得を期待するものである。
本発明は、活性が高く、薬物動態特性が良好で、毒性と副作用が少なく、代謝安定性が良い薬物を提供することを目的とする。
本発明は、式（Ｉ）に示す化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物を提供するものである。
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＣＤから選択され、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、
ＢがＮであり、ＡがＣＨ又はＣＤである場合、Ｘ、Ｙは同時にはＣｌでない。
ＢがＮであり、ＡがＣＨ又はＣＤである場合、Ｘ、Ｙは同時にはＣｌでない。
さらに、前記化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＣＤから選択される。
さらに、前記化合物が式（ＩＩＩ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＣＤから選択される。さらに、前記化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＮ、ＣＨ、ＣＤから選択され、
好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨから選択され、Ｒ１～Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＣＨ、ＣＤから選択される。
好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨから選択され、Ｒ１～Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＣＨ、ＣＤから選択される。
さらに、前記化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＮ、ＣＨ、ＣＤから選択され、
好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨから選択され、Ｒ１～Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＣＨ、ＣＤから選択される。
好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨから選択され、Ｒ１～Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＣＨ、ＣＤから選択される。
さらに、前記化合物が式（ＶＩ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、好ましくは、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣｌ又はＢｒから選択される。
さらに、前記化合物は以下の化合物から選択される１つである。
本発明はまた、上記化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物の、ＴＨＲ－βアゴニスト剤の調製における使用を提供する。
さらに、前記ＴＨＲ－βアゴニスト剤はコレステロールを低下させ、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患を治療する薬物である。
さらに、ＴＨＲ－βアゴニスト剤は家族性高コレステロール血症、非アルコール性脂肪肝炎を治療するための薬物である。
本発明はまた、上記の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物の、ＴＨＲ－αアゴニスト剤の調製における使用を提供し、前記ＴＨＲ－αアゴニスト剤はびまん性中毒性甲状腺腫を治療するための薬物である。
本発明はまた、コレステロールを低下させ、脂質異常症を治療し、非アルコール性脂肪肝を治療する薬物を提供し、該薬物は、上記の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物を活性成分とし、さらに薬学的に許容可能な補助材料を加えて製造された製剤である。
本明細書で使用される「重水素化」とは、化合物又は基の１つ以上の水素が重水素で置換されていることを意味する。重水素化は、一置換、二置換、多置換又は完全置換であってよい。別の好ましい例では、重水素の重水素置換位置における重水素同位体含有量は、自然界の重水素同位体含有量（０．０１５％）よりも多く、より好ましくは５０％よりも多く、より好ましくは７５％よりも多く、より好ましくは９５％よりも多く、より好ましくは９７％よりも多く、より好ましくは９９％よりも多く、より好ましくは９９．５％よりも多い。
本発明で使用する用語「本発明の化合物」とは、式（Ｉ）に示す化合物を意味する。この用語には、式（Ｉ）の化合物の各種光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物がさらに含まれる。
本明細書で述べる活性成分とは、薬品の製造において使用される、疾患の診断、治療、症状緩和、処置もしくは予防において薬理活性又はその他の直接的な効果を有する、又は身体の機能もしくは構造に影響を及ぼすあらゆる物質又は物質の混合物を意味する。
前記薬学的に許容可能な補助材料は、一定の生理活性を有するが、当該成分の添加により上記薬物組成物の疾患治療過程における優位性が変化することはなく、補助効果を発揮するのみであり、これらの補助効果は当該成分の既知の活性を利用しているに過ぎず、上記は医薬分野で常用される補助的な治療方法である。上記補助成分を本発明の薬物組成物と組み合わせて使用する場合も、本発明の保護範囲に属するものとする。
「非水溶媒和物」とは、水和物以外の溶媒和物を意味する。
実験により、本発明の特定の置換位置及び特定の置換型により得られた式（Ｉ）に示す化合物は、対照化合物ＭＧＬ－３１９６と比較して、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）及び甲状腺ホルモン受容体α（ＴＨＲ－α）のいずれに対してもより優れたアゴニスト活性を有し、特にＴＨＲ－βに対しては、本発明の化合物のアゴニスト活性及びアゴニスト選択性が著しく向上したことが証明された。また、本発明の化合物は、著しく向上した薬物動態特性をさらに有する。本発明の化合物は、ＴＨＲ－βアゴニスト剤、及びＴＨＲ－βアゴニスト剤が適用される適応症（脂質異常症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪肝炎（ＮＡＳＨ）、非アルコール性脂肪性肝疾患（ＮＡＦＬＤ）など）を治療するための薬物の調製において、有望である。
当然ながら、本発明の上記内容に基づき、当分野の一般的な技術的知識や慣用的手段に照らし、本発明の上記基本的な技術的思想を逸脱しないという前提において、他の様々な形態の修正、置換又は変更を行うことができる。
以下、実施例という形の具体的な実施形態によって、本発明の上記内容をさらに詳細に説明する。但し、これをもって、本発明の上記主題の範囲が以下の実施例に限定されると理解してはならない。本発明の上記内容に基づいて実現される技術は、いずれも本発明の範囲に属する。
本発明に使用される原料や機器は全て従来製品であり、市販の製品を購入したものである。
実施例１ 化合物２の合成
（１）化合物３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－クロロ－５－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン（化合物２－１）の合成
３，６－ジクロロ－４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロプロパン－２－イル）ピリダジン（化合物Ａ）を合成した。
文献の方法（Ｃａｎａｄｉａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２０１４，９２，３０５）を用いて、２－トリジュウテロメチル－３，３，３－トリジュウテロプロピオン酸Ａ－４を調製した。２－トリジュウテロメチル－３，３，３－トリジュウテロプロピオン酸（１．４ｇ，１５ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れ、さらにそこに２０ｍＬの水を加え、室温で撹拌し、透明になるまで溶解させた。次いで、系に３，６－ジクロロピリダジン（２．２ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、室温で撹拌した。次に、系に硝酸銀（２．５ｇ，１５ｍｍｏｌ）を加え、加えた後、系を油浴に移して昇温・加熱しながら撹拌し反応させた。系内の温度が５０℃に上昇したところで、系に濃硫酸（３．５ｍＬ）を滴下し、滴下完了後、その温度で保温しながら１０ｍｉｎ撹拌した。その後、系内の温度が６０℃に上昇したところで、過硫酸アンモニウム（１０．３ｇ，４５ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液６ｍＬを系に滴下した。系内の温度が７０℃に上昇したところで、その温度で保温しながら３０ｍｉｎ撹拌し反応させた。加熱を停止し、系を自然に室温まで冷却した。さらに系を氷水浴に移して降温・冷却しながら撹拌し、１５ｍｉｎ後、系にＮａＯＨ（６．０Ｍ）溶液を滴下して系のＰＨ値を８前後に調整した。系に酢酸エチル（２０ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（１０ｍＬ×３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ×３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧濃縮し、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィで分離して、類白色の固体３，６－ジクロロ－４－（１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロプロパン－２－イル）ピリダジン（化合物Ａ）１．７ｇを得た。収率：５８％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９７．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．９８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），３．１２（ｓ，１Ｈ）。
３－ブロモ－５－クロロ－４－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン（Ａ，４５０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れ、さらにそこに１０ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、室温で撹拌し、透明になるまで溶解させた。系に対してアルゴンガス置換を１０回繰り返して行い、系内の不活性ガス雰囲気を確保した。その後、系に、４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノール（５０８．０ｍｇ，２．２８ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム（１．３ｇ，９．１２ｍｍｏｌ）を順に加えた。加えた後、系を９０℃の油浴に移し、一晩昇温・加熱・撹拌し、反応させた。２４ｈ後、原料が完全に消費されたことを確認した。加熱を停止し、系を自然に室温まで冷却した。系に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、その後静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（２０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（１０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し溶媒を除去して粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィで分離して、淡黄褐色の固体である３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－クロロ－５－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）アニリン（２－１，４６３．０ｍｇ）を得た。収率：５２．９％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８２．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）化合物６－（４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノキシ）－４－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（化合物２－２）の合成
３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－クロロ－５－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）アニリン（３４１．０ｍｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの三つ口丸底フラスコに入れ、そこに氷酢酸（１０ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。次いで、系に無水酢酸ナトリウム（２５６．０ｍｇ，３．１２ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、系を１０５℃の油浴に移し、撹拌し、還流させ、反応させた。２４ｈ後、加熱を停止し、系を自然に室温まで冷却した。回転蒸発により溶媒を除去し、系に水（５０ｍＬ）を加え、その後系を氷水浴に移して、降温・冷却しながら撹拌した。系内の温度が５℃に低下したところで、系に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）溶液を滴下し、系のＰＨ値を９程度に調整した。そして、系に酢酸エチル（３０ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、その後静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）それぞれで１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を入れた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０Ｍ）溶液（１０ｍＬ）を順に加え、加えた後、系を１０５℃の油浴に移して還流させ、反応させた。１６ｈ後、加熱を停止し、油浴を外して、系を室温に戻した。回転蒸発により溶媒を除去し、酢酸エチル（６０ｍＬ）及び水（４０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、静置して層分離させ、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で逆抽出し、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ＊２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィで分離して、淡黄色の固体である６－（４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノキシ）－４－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（２－２，２００．０ｍｇ）を得た。収率：６１．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６４．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），６．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．６０（ｓ，２Ｈ），２．９９（ｓ，１Ｈ）。
（３）化合物エチル（２－シアノ－２－（２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジ（トリジュウテロメチル）メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（化合物２－３）の合成
６－（４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノキシ）－４－ジ（トリジュウテロメチル）メチルピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１５３ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに水（５．６ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。次いで、系に濃塩酸（２．８ｍＬ）を加えた。加えた後、系を氷水浴に移し、降温・冷却しながら撹拌した。系内の温度が０℃に低下したところで、亜硝酸ナトリウム（３６．５ｍｇ，０．５３ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液０．４ｍＬを系に滴下した。滴下完了後、系の保温・撹拌・反応を３０ｍｉｎ続けた。Ｎ－シアノアセチルウレタン（７２．０ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに水（９．４ｍＬ）、ピリジン（２．８ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、透明になるまで溶解させ、その後系を氷水浴に移して、降温・冷却・撹拌を３０ｍｉｎ続けた。Ｎ－シアノアセチルウレタンを溶解させた系に、ジアゾ化反応液を、系内の温度が５℃を超えないように滴下速度を制御しながら、ゆっくりと滴下した。滴下完了後、系を氷水浴内で保温しながら撹拌し反応させた。１ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより反応が終了したことを確認した。系を減圧濾過し、濾過ケーキに対して水を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、さらにｎ－ヘキサンを用いて複数回溶出を行い、乾燥させて、赤みがかったオレンジ色の固体であるエチル（２－シアノ－２－（２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジ（トリジュウテロメチル）メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（２－３，１５３．０ｍｇ）を得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。収率：６８．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３１．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４）化合物２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジジュウテロメチルメチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物２）の合成
エチル（２－シアノ－２－（２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジ（トリジュウテロメチル）メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（１５３ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）を秤量し、２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。次いで、系に無水酢酸ナトリウム（１１８ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、系を１２０℃の油浴に移し、昇温・加熱しながら撹拌し反応させた。１．５ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより、原料が完全に消費されたことを確認した。加熱を停止し、室温まで冷却した後、氷水浴に入れ、降温・冷却・撹拌を続け、系内の温度が５℃まで下がったところで、系に氷水を加え、２０ｍｉｎ激しく撹拌した。その後、これを減圧濾過し、濾過ケーキに対して水を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、さらに酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣにより分離精製して、薄い赤みがかったオレンジ色の固体である２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジ（トリジュウテロメチル）メチル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物２，５４．０ｍｇ）を得た。収率：３８．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８５．０（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２ ２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（４－ジュウテロ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピラジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－シアン（化合物３）の合成
（１）化合物３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－クロロ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）ピラジン－３－イル－４－ジュウテロ）オキシ）アニリンの合成
３，６－ジクロロ－４－ジュウテロ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロプロパン－２－イル）ピリダジン（化合物Ｂ）を合成した。
化合物２，３－ジクロロマレイン酸無水物Ｂ－１（８．３５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を秤量し、１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、水４０ｍｌを加え、ヒドラジン水和物（２．５ｇ，５０ｍｍｏｌ）を加えて、還流するまで加熱し、保温しながら４ｈ反応させ、室温まで冷却し、氷水浴に３０ｍｉｎ入れ、濾過し、濾過ケーキに対して水１００ｍｌを用いて溶出を行い、乾燥させて、４，５－ジクロロマレイン酸ヒドラジド（Ｂ－２）５．０ｇを得た。収率：５５．３％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１８１．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
４，５－ジジュウテロ－マレイン酸ヒドラジド（Ｂ－３）の合成：方法１：４，５－ジクロロマレイン酸ヒドラジド（２．０ｇ，１１．０５ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍｌの一口丸底フラスコに入れ、５０ｍｌの重水素化メタノールを加え、１０ｍｌの重水を加え、２００ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、重水素ガスで３回置換し、室温で４０ｈ反応させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させ、６ｍｌのメタノールを加えてスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを乾燥させて、化合物４，５－ジジュウテロマレイン酸ヒドラジド１．０ｇを得た。収率：７９％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１１５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５６．７６，１３０．５０。方法２：マレイン酸ヒドラジド（５．６ｇ，５０ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、重水８０ｍｌを加え、５００ｍｇのＰｄ／Ｃを加え、水素ガスで３回置換し、水素雰囲気下で７２ｈ加熱し還流させ、室温まで冷却して、濾過し、濾過ケーキを丸底フラスコに入れて上記の操作を繰り返した。反応終了後、濾過し、濾過ケーキに１００ｍｌのメタノールを加え、３０ｍｉｎ還流させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮乾燥させて、４，５－ジジュウテロ－マレイン酸ヒドラジド２．５ｇを得た。収率：４３．８７％。
４，５－ジジュウテロ－３，６－ジクロロピリダジン（Ｂ－４）の合成
４，５－ジジュウテロマレイン酸ヒドラジド（１．０ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、１５ｍｌのオキシ塩化リンを加え、１１５℃で４ｈ還流させ、減圧下で濃縮乾燥させ、氷水浴で冷却し、２０ｍｌの氷水を加え、アンモニア水でｐＨ＝９．０に調整し、３０ｍｌのジクロロメタンを加えて抽出し、水層を２０ｍｌのジクロロメタンで１回再抽出し、有機層を合わせ、有機層を水、飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾燥させて、１．２ｇの化合物４，５－ジジュウテロ－３，６－ジクロロピリダジンを得た。収率：９０．９％。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５６．３，１３１．９（ｔ，Ｊ＝２７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
４，５－ジジュウテロマレイン酸ヒドラジド（１．０ｇ，８．７４ｍｍｏｌ）を秤量して１００ｍｌの丸底フラスコに入れ、１５ｍｌのオキシ塩化リンを加え、１１５℃で４ｈ還流させ、減圧下で濃縮乾燥させ、氷水浴で冷却し、２０ｍｌの氷水を加え、アンモニア水でｐＨ＝９．０に調整し、３０ｍｌのジクロロメタンを加えて抽出し、水層を２０ｍｌのジクロロメタンで１回再抽出し、有機層を合わせ、有機層を水、飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾燥させて、１．２ｇの化合物４，５－ジジュウテロ－３，６－ジクロロピリダジンを得た。収率：９０．９％。１３Ｃ ＮＭＲ（１０１ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１５６．３，１３１．９（ｔ，Ｊ＝２７Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１５１（Ｍ＋Ｈ）＋。
化合物３，６－ジクロロ－４，５－ジジュウテロピリダジンＢ－４（６０４ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を１０ｍｌの水に加え、化合物Ａ－４（３７２ｍｇ，４．０ｍｍｏｌ）を加え、撹拌しながらＡｇＮＯ３（６８０ｍｇ，４ｍｍｏｌ）を加え、５０℃に昇温させ、１ｍｌの濃硫酸をゆっくりと滴下し、滴下完了後、６０℃に昇温させ、保温しながら１０ｍｉｎ反応させた。過硫酸アンモニウム（２．７４ｇ，１２ｍｍｏｌ）を６ｍｌの水に溶解させ、反応系に滴下し、滴下完了後、７０℃に昇温させ、保温しながら３０ｍｉｎ反応させ、ＴＬＣで反応をモニターし、原料が完全に反応したところで加熱を停止し、氷水浴で冷却し、６ＮのＮａＯＨ水溶液でｐＨ＝８．０に調整し、３０ｍｌの酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝１０：１）、化合物Ｂ（５００ｍｇ）を得た。収率：６３．１％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ１９８．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
３，６－ジクロロ－４－ジ（トリジュウテロメチル）メチル－５－ジュウテロピリダジンＢ（２８５．０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに８ｍＬのジメチルスルホキシドを加え、室温で撹拌して、透明になるまで溶解させた。その後、系に、４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノール（３２０．０ｍｇ，１．４４ｍｍｏｌ）、無水炭酸カリウム９９５．０ｍｇ，７．２０ｍｍｏｌ）を順に加えた。加えた後、系に対してアルゴンガス置換を１０回繰り返して行い、系内の不活性ガス雰囲気を確保した。そして、系を９０℃の油浴に移し、一晩昇温・加熱・撹拌し、反応させた。４ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより、原料が完全に消費されたことを確認した。加熱を停止し、系を自然に室温まで冷却した。系に酢酸エチル（２０ｍＬ）と水（２０ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、その後静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ＊３）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ＊３）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。減圧下で濃縮し溶媒を除去して粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィで分離して、類白色の固体である３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－クロロ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）ピラジン－３－イル－４－ジュウテロ）オキシ）アニリン（３－１，２９３．０ｍｇ）を得た。収率：５３．０％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３８３．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２）化合物６－（４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノキシ）－４－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）ピラジン－３（ジヒドロ）－オン－５－ジュウテロ（３－２）の合成
３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－クロロ－５－ジジュウテロメチルメチル－４－ジュウテロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）アニリン（２３０．０ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ）を秤量して５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに氷酢酸（１０ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。次いで、系に無水酢酸ナトリウム（１７２．０ｍｇ，２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、系を１０５℃の油浴に移し、撹拌し、還流させ、反応させた。２２ｈ後、加熱を停止し、系を自然に室温まで冷却した。回転蒸発により溶媒を除去し、系に水（５０ｍＬ）を加え、その後系を氷水浴に移して、降温・冷却しながら撹拌した。系内の温度が５℃に低下したところで、系に水酸化ナトリウム（１．０Ｍ）溶液を滴下し、系のＰＨ値を９程度に調整した。そして、系に酢酸エチル（５０ｍＬ）を加えて激しく撹拌し、その後静置して層分離させ、水相を酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で逆抽出し、有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）それぞれで１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して淡黄色の固体を得た。この固体を入れた１００ｍＬの三つ口丸底フラスコに、メタノール（１０ｍＬ）、ＮａＯＨ（１．０Ｍ）溶液（１０ｍＬ）を順に加え、加えた後、系を１０５℃の油浴に移して還流させ、反応させた。１１ｈ後、加熱を停止し、油浴を外して、系を室温に戻した。回転蒸発により溶媒を除去し、酢酸エチル（８０ｍＬ）及び水（５０ｍＬ）を加え、激しく撹拌し、静置して層分離させ、水層を酢酸エチル（２５ｍＬ＊２）で逆抽出し、有機層を合わせ、水（２０ｍＬ＊２）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得た後、カラムクロマトグラフィで分離して、淡黄色の固体である６－（４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノキシ）－４－ジジュウテロメチルメチル－５－ジュウテロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（３－２，１１５．０ｍｇ）を得た。収率：５２．５％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ３６５．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）化合物エチル（２－（２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（６－オキシ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）－１，６－ジヒドロピラジン－３－イル－４－ジュウテロ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）－２－シアノアセチル）カルバメート（３－３）の合成
６－（４－アミノ－２－ブロモ－６－クロロフェノキシ）－４－ジジュウテロメチルメチル－５－ジュウテロピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１００．０ｍｇ，０．２７ｍｍｏｌ）を秤量して２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに水（３．７ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。次いで、系に濃塩酸（１．９ｍＬ）を加えた。加えた後、系を氷水浴に移し、降温・冷却しながら撹拌した。系内の温度が０℃に低下したところで、亜硝酸ナトリウム（２４．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）を溶解させた水溶液０．５ｍＬを系に滴下した。滴下完了後、系の保温・撹拌・反応を３０ｍｉｎ続けた。Ｎ－シアノアセチルウレタン（４７．０ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）を別途秤量して５０ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに水（６．３ｍＬ）、ピリジン（１．９ｍＬ）を加え、室温で撹拌し、透明になるまで溶解させ、その後系を氷水浴に移して、降温・冷却・撹拌を３０ｍｉｎ続けた。Ｎ－シアノアセチルウレタンを溶解させた系に、ジアゾ化反応液を、系内の温度が５℃を超えないように滴下速度を制御しながら、ゆっくりと滴下した。滴下完了後、系を氷水浴内で保温しながら撹拌し反応させた。１ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより反応が終了したことを確認した。系を減圧濾過し、濾過ケーキに対して水を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、さらにｎ－ヘキサンを用いて複数回溶出を行い、乾燥させて、エチル（２－シアノ－２－（２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジジュウテロメチルメチル－４－ジュウテロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）アセチル）カルバメート（３－３，１０４．０ｍｇ）を得た。さらなる精製はせず、次の反応にそのままこれを使用した。収率：７１．７％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５３２．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４）化合物２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（４－ジュウテロ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピラジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－シアン（化合物３）の合成
エチル（２－シアノ－２－（２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－ジジュウテロメチルメチル－４－ジュウテロ－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）シアノアセチル）カルバメート（１０４．０ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を秤量し、２５ｍＬの一口丸底フラスコに入れ、そこに氷酢酸（５ｍＬ）を加えて、室温で撹拌した。次いで、系に無水酢酸ナトリウム（８２．０ｍｇ，１．００ｍｍｏｌ）を加えた。加えた後、系を１２０℃の油浴に移し、昇温・加熱しながら撹拌し反応させた。２ｈ後、ＴＬＣモニタリングにより、原料が完全に消費されたことを確認した。
加熱を停止し、室温まで冷却した後、氷水浴に入れ、降温・冷却・撹拌を続け、系内の温度が５℃まで下がったところで、系に氷水を加え、３０ｍｉｎ激しく撹拌した。その後、これを減圧濾過し、濾過ケーキに対して水を少量ずつ用いて複数回溶出を行い、さらに酢酸エチルに溶解させ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転蒸発により溶媒を除去して粗生成物を得て、Ｐｒｅ－ＴＬＣにより分離精製して、薄いオレンジ色の固体である２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（４－ジュウテロ－５－（１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロプロパン－２－イル）－６－オキソ－１，６－ジヒドロピラジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－シアン（化合物３，６８．０ｍｇ）を得た。収率：７１．６％。ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２２（ｓ，１Ｈ），１２．２４（ｓ，１Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３ ２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）－１，６－ジヒドロピラジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－シアン（化合物１４）の合成
（１）３，５－ジブロモ－４－（（６－クロロ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）ピリダジン－３－イル）オキシ）アニリンの合成：
化合物３，６－ジクロロ－４－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ヘキサジュウテロ）ピリダジンＡ（３３０ｍｇ，１．６７ｍｍｏｌ）を５ｍｌのＤＭＳＯに溶解させ、化合物４－アミノ－２，６－ジブロモフェノール（５５９ｍｇ，２．０９ｍｍｏｌ）を加え，撹拌しながらＫ２ＣＯ３（９２３ｍｇ，６．６８ｍｍｏｌ）を加え、Ａｒで３回置換し、９０℃に昇温させて、３ｈ反応させ、冷却し、水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を水、飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１）、化合物３，５－ジブロモ－４－（（６－クロロ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン（１４－２，２１０ｍｇ）を得た。収率：３０％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４２６．０．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（２） ６－（４－アミノ－２，６－ジブロモフェノキシ）－４－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリダジン－３（２Ｈ）－オンの合成
化合物３，５－ジブロモ－４－（（６－クロロ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリダジン－３－イル）オキシ）アニリン（１８５ｍｇ，０．４３ｍｍｏｌ）を５ｍｌの酢酸に溶解させ、撹拌しながら無水酢酸ナトリウム（１４２ｍｇ，１．７ｍｍｏｌ）を加え、１０５℃で一晩反応させ、室温まで冷却し、減圧下で濃縮乾燥させ、６ＮのＮａＯＨ溶液でＰｈ＝９に調整し、２０ｍｌの酢酸エチルで抽出し，水層をさらに１５ｍｌの酢酸エチルで一回逆抽出し、有機層を合わせ、水、飽和食塩水それぞれで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮して乾燥させた。１０ｍｌのメタノールを加え、１０ｍｌの１Ｎ ＮａＯＨ水溶液を加え、１０５℃で一晩反応させ、冷却し、減圧下で濃縮して大部分のメタノールを除去し、２０ｍｌの酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮乾燥させ、カラムクロマトグラフィで分離精製して（石油エーテル／酢酸エチル＝３：２）、化合物６－（４－アミノ－２，６－ジブロモフェノキシ）－４－（プロパン２イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１４－３，１３０ｍｇ）を得た。収率：７３．９％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ４０８．０（Ｍ＋Ｈ）＋。
（３）エチル－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ－４－ｄ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）エチル）カルバメートの合成
化合物６－（４－アミノ－２，６－ジブロモフェノキシ）－４－（プロパン２イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）ピリダジン－３（２Ｈ）－オン（１２５ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、４．６ｍｌの水を加え、２．２ｍｌの濃塩酸を加えて、氷水浴に３０ｍｉｎ入れた。Ｎ－シアノアセチルウレタン（５２ｍｇ，０．３３ｍｍｏｌ）を丸底フラスコに入れ、８ｍｌの水を加え、２．２ｍｌのピリジンを加えて、氷水浴に３０ｍｉｎ入れた。前のステップの反応液を反応系に滴下し、滴下完了後、３０ｍｉｎ保温しながら撹拌し、濾過し、濾過ケーキに対して３０ｍｌの水で溶出を行い、乾燥させ、赤紫色の固体である生成物エチル－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－ｙｌ－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ－４－ｄ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）エチル）カルバメート（１４－４，１３０ｍｇ）を得た。収率：７２．８％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５７６．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
（４）２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－ｙｌ－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリルの合成
化合物エチル－（２－シアノ－２－（２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－ｙｌ－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ－４－ｄ）オキシ）フェニル）ヒドラゾノ）エチル）カルバメート（１２５ｍｇ，０．２２ｍｍｏｌ）を５ｍｌの酢酸に溶解させ、酢酸ナトリウム（７３ｍｇ，０．８８ｍｍｏｌ）を加え、１２５℃で２ｈ還流させ、氷水浴で冷却し、３０ｍｌの水を加え、２０ｍｉｎ撹拌し、濾過し、濾過ケーキに対して水で３回溶出を行い、乾燥させ、得られた固体を３ｍｌの酢酸エチルに加え、３０ｍｉｎスラリー化し、濾過し、濾過ケーキを減圧下で濃縮乾燥させ、化合物２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－ｙｌ－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－ｙｌ）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１４，９５ｍｇ）を得た。収率：８１．４％、ＭＳ（ＥＳＩ）ｍ／ｅ５２９．０（Ｍ＋Ｈ）＋ １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４４－１３．１２（ｍ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４ 化合物１の合成
化合物２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１）
化合物２－（３－ブロモ－５－クロロ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキソ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１）
公知化合物である３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピペラジン（ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．，２０１３０４５５１９）を原料として、実施例１の方法に従って化合物１を製造した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２ＢｒＣｌＮ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，４７７．９８；ｆｏｕｎｄ，４７９．０，４８１．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２９（ｓ，１Ｈ），１２．２２（ｓ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｓ，１Ｈ），３．０５（ｄｔ，Ｊ＝１３．８，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例５ 化合物１３の合成
２－（３，５－ジブロモ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１３）
２－（３，５－ジブロモ－４－（（５－イソプロピル－６－オキソ－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１３）
公知化合物である３，６－ジクロロ－４－イソプロピルピペラジン（ＰＣＴ Ｉｎｔ．Ａｐｐｌ．， ２０１３０４５５１９）を原料として、実施例３の方法に従って化合物１３を製造した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ１２Ｂｒ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，５２４．１３；ｆｏｕｎｄ，５２３．１，５２５．１。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｓ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），３．０６（ｄｔ，Ｊ＝１３．７，６．９Ｈｚ，１Ｈ），１．２０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，６Ｈ）。
実施例６ 化合物１５の合成
２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル－４－ｄ）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１５）
２－（３，５－ジブロモ－４－（（６－オキソ－５－（プロパン－２－イル－１，１，１，３，３，３－ｄ６）－１，６－ジヒドロピリダジン－３－イル－４－ｄ）オキシ）フェニル）－３，５－ジオキシ－２，３，４，５－テトラヒドロ－１，２，４－トリアジン－６－カルボニトリル（化合物１５）
上記化合物を原料として、実施例３の方法に従って化合物１５を製造した。
ＬＣ／ＭＳ（ＥＳＩ＋）ｃａｌｃｄ ｆｏｒ Ｃ１７Ｈ５Ｄ７Ｂｒ２Ｎ６Ｏ４（Ｍ＋Ｈ＋）ｍ／ｚ，５３１．１７；ｆｏｕｎｄ，５３０．０，５３２．０。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２８（ｓ，１Ｈ），１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．９２（ｓ，２Ｈ），３．０２（ｓ，１Ｈ）。
以下、本発明の有益な効果を、試験例によって説明する。
試験例１ 本発明の化合物のＴＨＲ－βに対するアゴニスト活性の実験
１）実験方法
化合物のＴＨＲ－βに対するアゴニスト活性を、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３９１２）と類似の方法で測定した。
１）実験方法
化合物のＴＨＲ－βに対するアゴニスト活性を、文献（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１４，５７，３９１２）と類似の方法で測定した。
ＤＭＳＯで１００Ｘの参照化合物又は化合物を調製し、さらに１：３の等比希釈を行った。１００Ｘ段階希釈した参照化合物又は化合物を、１Ｘの反応緩衝液で４Ｘに希釈して、アッセイプレートに添加した。１Ｘの反応緩衝液で４ＸのＴＲα－ＬＢＤ又はＴＲβ－ＬＢＤと４ＸのＲＸＲαとの混合溶液を調製して、アッセイプレートに添加した。１Ｘの反応緩衝液で２Ｘのｂｉｏｔｉｎ－ＳＲＣ２－２、２ＸのＥｕ－ａｎｔｉ－ＧＳＴ、２Ｘのｓｔｒｅｐｔａｖｉｄｉｎ－ｄ２の混合溶液を調製して、アッセイプレートに添加した。１０００ｒｐｍで１ｍｉｎ遠心分離し、さらに室温かつ遮光の条件下で４時間インキュベートした。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ２１０４プレートリーダーで６６５ｎｍと６１５ｎｍの蛍光シグナル値を読み取って、Ｒａｔｉｏ６６５ｎｍ／６１５ｎｍを算出した。ＴＨＲ－β ＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。
本発明の化合物の甲状腺ホルモン受容体α（ＴＨＲ－α）に対するアゴニスト活性を上記と類似の方法で測定し、ＴＨＲ－αのＥＣ５０（ｎＭ）を算出した。さらに、本発明の化合物のアゴニスト選択性ＴＨＲ－β／ＴＨＲ－αを算出した。
選択性ＴＨＲ－β／ＴＨＲ－α＝ＴＨＲ－α ＥＣ５０÷ＴＨＲ－β ＥＣ５０。
２）実験結果
結果は表１に示すとおりである。本発明の化合物１、２、３、１３、１４、１５は、対照化合物ＭＧＬ－３１９６と比較して、ＴＨＲ－β及びＴＨＲ－αに対するアゴニスト活性がいずれも有意に向上しており、特にＴＨＲ－βに対して、本発明の化合物のアゴニスト活性が著しく向上していることが分かる。また、本発明の化合物は、対照化合物ＭＧＬ－３１９６と比較して、ＴＨＲ－β及びＴＨＲ－αのうちＴＨＲ－βに対するアゴニスト選択性も著しく向上している。
試験例２ 本発明の化合物のマウスにおける薬物動態試験
１）実験材料及び機器
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、製造元：成都市科竜化学工業試薬廠。ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、製造元：上海笛柏化学品技術有限公司。ＨＰＣ ＬＦ、製造元：成都元諾天成科技有限公司。ヘパリンナトリウム、製造元：成都市科龍化学工業試薬廠。
１）実験材料及び機器
ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００）、製造元：成都市科竜化学工業試薬廠。ヒドロキシプロピルβシクロデキストリン（ＨＰ－β－ＣＤ）、製造元：上海笛柏化学品技術有限公司。ＨＰＣ ＬＦ、製造元：成都元諾天成科技有限公司。ヘパリンナトリウム、製造元：成都市科龍化学工業試薬廠。
実験動物：ＩＣＲマウス（成都達碩実験動物有限公司）。
２）実験方法
測定対象サンプルの調製：
ＩＶ群：測定対象のサンプル１．１５ｍｇを精密に秤量し、まずＤＭＡ ０．２２８ｍｌを加えて溶解させ、次にＰＥＧ４００ １．１３９ｍｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液５．０１２ｍｌを順に加え、最後に４０％ＨＰ－Ｂ－ＣＤを最終体積が１１．３９ｍｌになるまで加えて、超音波、ボルテックスで均一に混合し、０．１ｍｇ／ｍｌの透明な清澄液に調製した。
測定対象サンプルの調製：
ＩＶ群：測定対象のサンプル１．１５ｍｇを精密に秤量し、まずＤＭＡ ０．２２８ｍｌを加えて溶解させ、次にＰＥＧ４００ １．１３９ｍｌ、０．１Ｍリン酸緩衝液５．０１２ｍｌを順に加え、最後に４０％ＨＰ－Ｂ－ＣＤを最終体積が１１．３９ｍｌになるまで加えて、超音波、ボルテックスで均一に混合し、０．１ｍｇ／ｍｌの透明な清澄液に調製した。
ＰＯ群：測定対象のサンプル５．０６ｍｇを精密に秤量し、２％ＨＰＣ ＬＦ（０．１％Ｔｗｅｅｎ－８０含有）を最終体積が２０．０４ｍｌになるまで加え、超音波、ボルテックスで均一に混合し、０．２５ｍｇ／ｍｌの均一な懸濁液に調製した。
実験手順：
健康な成体ＩＣＲマウス９匹（各時点で３匹）を一晩絶食させた（摂水自由）後、それぞれ尾静脈及び胃内に投与した。ＩＶ群は、それぞれ投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈに、顎下静脈から０．１ｍｌ採血し、４℃で５ｍｉｎ遠心分離して血漿を分離し、－２０℃で保存して測定対象とした。ＰＯ群は、投与前、及び投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈに、顎下静脈から０．１ｍｌ採血した。処理方法は静脈注射群と同様。
健康な成体ＩＣＲマウス９匹（各時点で３匹）を一晩絶食させた（摂水自由）後、それぞれ尾静脈及び胃内に投与した。ＩＶ群は、それぞれ投与後５ｍｉｎ、１５ｍｉｎ、０．５ｈ、１ｈ、２ｈ、４ｈ、８ｈ、１２ｈ、２４ｈに、顎下静脈から０．１ｍｌ採血し、４℃で５ｍｉｎ遠心分離して血漿を分離し、－２０℃で保存して測定対象とした。ＰＯ群は、投与前、及び投与後０．５、１、２、４、６、８、１２、２４ｈに、顎下静脈から０．１ｍｌ採血した。処理方法は静脈注射群と同様。
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳ法を確立して未変化体薬物の血漿中濃度を測定し、血中濃度－時間曲線をプロットし、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎ６．３ソフトウェアを用いて、主な薬物動態パラメータを算出した（表２参照）。
３）実験結果
表２から分かるように、本発明の化合物は、マウスでは２ｍｇ／ｋｇの投与量でＭＧＬ－３１９６ ５ｍｇ／ｋｇの投与量での暴露量を達成することができ、且つ、本発明の化合物２は、より少ない投与量でＭＧＬ－３１９６よりも長い半減期を有する。本発明の化合物は、ＭＧＬ－３１９６よりも良好な薬物動態特性を有することが証明された。
以上のように、本発明は式（Ｉ）に示す化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物を提供するものである。本発明の特定の置換位置及び特定の置換タイプにより得られた式（Ｉ）に示す化合物は、対照化合物ＭＧＬ－３１９６と比較して、甲状腺ホルモン受容体β（ＴＨＲ－β）及び甲状腺ホルモン受容体α（ＴＨＲ－α）のいずれに対してもより優れたアゴニスト活性を有し、特にＴＨＲ－βに対しては、本発明の化合物のアゴニスト活性及びアゴニスト選択性が著しく向上している。また、本発明の化合物は、著しく向上した薬物動態特性をさらに有する。本発明の化合物は、ＴＨＲ－βアゴニスト剤、及びＴＨＲ－βアゴニスト剤が適用される適応症（脂質異常症、高コレステロール血症、非アルコール性脂肪肝炎、非アルコール性脂肪性肝疾患など）を治療するための薬物の調製において、有望である。
Claims (10)
- 式（Ｉ）に示す化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物であって、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＣＤから選択され、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、
ＢがＮであり、ＡがＣＨ又はＣＤである場合、Ｘ、Ｙは同時にはＣｌでないことを特徴とする、化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。 - 前記化合物が式（ＩＩ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＣＤから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。 - 前記化合物が式（ＩＶ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＮ、ＣＨ、ＣＤから選択され、
好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨから選択され、Ｒ１～Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＣＨ、ＣＤから選択されることを特徴とする、請求項２に記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。 - 前記化合物が式（ＩＩＩ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ａ、Ｂはそれぞれ独立してＮ、ＣＨ、ＣＤから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。 - 前記化合物が式（Ｖ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＮ、ＣＨ、ＣＤから選択され、
好ましくは、Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨから選択され、Ｒ１～Ｒ６はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、ＡはＣＨ、ＣＤから選択されることを特徴とする、請求項４に記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。 - 前記化合物が式（ＶＩ）に示す構造を有し、
Ｒ１～Ｒ７、Ｒ９、Ｒ１０はそれぞれ独立してＨ、Ｄから選択され、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＦ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉから選択され、好ましくは、Ｘ、Ｙはそれぞれ独立してＣｌ又はＢｒから選択されることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。 - 前記化合物は以下の化合物から選択される１つであることを特徴とする、請求項１から６のいずれか１つに記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物。
- 請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物の、ＴＨＲ－βアゴニスト剤の調製における使用であって、
好ましくは、前記ＴＨＲ－βアゴニスト剤がコレステロールを低下させ、脂質異常症、非アルコール性脂肪肝疾患を治療する薬物であり、
より好ましくは、ＴＨＲ－βアゴニスト剤が家族性高コレステロール血症、非アルコール性脂肪肝炎を治療するための薬物であることを特徴とする、使用。 - 請求項１～７のいずれか１つに記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物の、ＴＨＲ－αアゴニスト剤の調製における使用であって、好ましくは、前記ＴＨＲ－αアゴニスト剤がびまん性中毒性甲状腺腫を治療するための薬物であることを特徴とする、使用。
- コレステロールを低下させ、脂質異常症を治療し、非アルコール性脂肪肝を治療する薬物であって、請求項１～７のいずれか１項に記載の化合物又はその光学異性体、塩、プロドラッグ、水和物又は非水溶媒和物を活性成分とし、さらに薬学的に許容可能な補助材料を加えて製造された製剤であることを特徴とする、薬物。
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