JP2022543230A - てんかん又はてんかん発作において使用するためのＫｖ７カリウムチャネル開口薬としてのアルコール誘導体 - Google Patents

Abstract

本発明は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化する新規な化合物を提供する。本発明の別の態様は、前記化合物を含有する医薬組成物、及びＫｖ７カリウムチャネルの活性化に応答する疾患を治療するための化合物の使用法を目的とする。

Description

本発明は、Ｋｖ７カリウムチャネルを活性化する新規な化合物の、てんかん又はてんかん発作の治療における使用に関する。

電位依存性カリウム（Ｋｖ）チャネルは、膜電位の変化に応答して細胞膜全体にカリウムイオン（Ｋ^＋）を伝導し、それによって、細胞の電気的活性を調節（増加又は低減）することにより細胞の興奮性を制御することができる。機能的なＫｖチャネルは、４つのαサブユニット及び４つのβサブユニットの会合によって形成される多量体構造として存在する。αサブユニットは、６つの膜貫通領域と、孔形成ループと、電圧センサと、を含み、中央孔を中心として対称的に配置されている。β又は補助サブユニットはαサブユニットと相互作用し、チャネルの電気生理学的特性若しくは生物物理学的特性、発現レベル、又は発現パターンの変化が挙げられるがこれらに限定されないチャネル複合体の特性を改質することができる。

９つのＫｖチャネルのαサブユニットのファミリーが同定されており、Ｋｖ１－Ｋｖ９と称されている。そのため、Ｋｖチャネルの機能には、多数のサブファミリー、サブファミリー内での相同的サブユニット及び異種サブユニットの両方の形成、並びにβサブユニットとの会合の付加的作用の結果として生じる膨大な多様性が存在する（Ｃｈｒｉｓｔｉｅ，２５ Ｃｌｉｎｉｃａｌ ａｎｄ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ，１９９５，２２，９４４－９５１）。

Ｋｖ７チャネルファミリーは、Ｋｖ７．１、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、Ｋｖ７．５の哺乳類チャネル、及びその任意の哺乳類又は非哺乳類の等価体又は変異体（スプライス変異体を含む）のうち１つ以上を含む少なくとも５つのメンバーからなる。或いは、このファミリーのメンバーは、それぞれ遺伝子名ＫＣＮＱ１、ＫＣＮＱ２、ＫＣＮＱ３、ＫＣＮＱ４、及びＫＣＮＱ５と称される（Ｄａｌｂｙ－Ｂｒｏｗｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｏｐｉｃｓ ｉｎ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，２００６，６，９９９１０２３）。

上述したように、神経細胞のＫｖ７カリウムチャネルは、神経細胞の興奮を制御する役割を果たしている。Ｋｖ７チャネル、特にＫｖ７．２／Ｋｖ７．３ヘテロダイマーは、Ｍ電流の基礎をなしている（Ｗａｎｇ ｅｔ ａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ．１９９８ Ｄｅｃ ４；２８２（５３９５）：１８９０－３）。Ｍ電流は、複数の興奮性刺激に応答して膜電位の安定化をもたらす特徴的な時間及び電位依存性を有する。

このように、Ｍ電流は、神経細胞の興奮性の制御に関与している（Ｄｅｌｍａｓ＆Ｂｒｏｗｎ，Ｎａｔｕｒｅ，２００５，６，８５０－８６２）。Ｍ電流は、多くの神経細胞型に見いだされる非不活性化カリウム電流である。各細胞型において、これは、活動電位開始の範囲内で唯一の持続電流であることによって、膜興奮性の制御を支配する（Ｍａｒｒｉｏｎ，Ａｎｎｕａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ １９９７，５９，４８３－５０４）。

レチガビン（Ｎ－（２－アミノ－４－（４－フルオロベンジルアミノ）－フェニル）カルバミン酸エチルエステル）は、Ｋｖ７カリウムチャネルに結合する化合物である（Ｗｕｔｔｋｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，２００５，６７，１００９－１０１７）。レチガビンは、神経細胞内のＫ^＋電流を活性化し、この誘起電流の薬理は、Ｋｖ７．２／３のＫ^＋チャネルのヘテロマルチマーと相関しているＭチャネルの公開された薬理との一致を示しており、これは、Ｋｖ７．２／３チャネルの活性化は、この薬剤の抗けいれん作用の少なくとも一部を司ることを示唆している（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２０００，５８，５９１－６００；Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ． ２０１２ Ｍａｒ；５３（３）：４１２－２４）。レチガビンは、てんかん患者のてんかん発作の発生率を低減させる上で効果がある（Ｂｉａｌｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ２００２，５１，３１－７１）。レチガビンは、広範なスペクトル及び強い抗けいれん作用を有する。これは、様々な抗けいれん試験においてラット及びマウスに経口及び腹腔内投与した後に有効である（Ｒｏｓｔｏｃｋ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ １９９６，２３，２１１－２２３）。

このファミリーの５つのメンバーはその発現パターンが異なる。Ｋｖ７．１の発現は、心臓、末梢上皮及び平滑筋に限定されるが、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４、及びＫｖ７．５の発現は、海馬、大脳皮質、腹側被蓋領域、及び後根神経節ニューロンを含む神経系で優勢であるものと思われる（Ｇｒｅｅｎｅ ＆ Ｈｏｓｈｉ，Ｃｅｌｌｕｌａｒ ａｎｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，２０１７，７４（３），４９５－５０８を検討用として参照されたい）。

ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子は、良性家族性新生児けいれんとして知られるてんかんの遺伝型中で突然変異するものと思われる（Ｒｏｇａｗｓｋｉ，Ｔｒｅｎｄｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅｓ ２０００，２３，３９３－３９８）。ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子によってコードされたタンパク質は、てんかん発作の発生及び伝播と関連する脳の領域である、ヒト大脳皮質及び海馬の錐体神経細胞中に局在する（Ｃｏｏｐｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃｅｅｄｉｎｇｓ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ａｃａｄｅｍｙ ｏｆ Ｓｃｉｅｎｃｅ ＵＳＡ ２０００，９７，４９１４－４９１９）。

更に、Ｋｖ７．２のｍＲＮＡに加えて、Ｋｖ７．３及び５のｍＲＮＡは、神経膠星状細胞及び神経膠細胞内で発現する。このため、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、及びＫｖ７．５チャネルは、ＣＮＳ中のシナプス活性を調節するのを助け、ＫＣＮＱチャネル開口薬の神経防護作用に寄与することができ（Ｎｏｄａ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００３，５３．９）、これは、アルツハイマー病、パーキンソン病、及びハンチントン舞踏病などであるがこれらに限定されない神経変性疾患の治療に適切となる。

Ｋｖ７．２及びＫｖ７．３サブユニットのｍＲＮＡは、うつ病及び双極性障害などの不安行動及び情動行動に関連する脳の領域、例えば海馬、腹側被蓋領域、及び扁桃体内で見出され（Ｓａｇａｎｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ ２００１，２１，４６０９－４６２４；Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；７：１１６７１．）、レチガビンは、不安様行動の動物モデルにおいて有効であると報告されている（Ｋｏｒｓｇａａｒｄ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００５ Ｊｕｌ；３１４（１）：２８２－９２．Ｅｐｕｂ ２００５ Ａｐｒ ６．）。このため、Ｋｖ７チャネルは、双極性うつ病、大うつ病、不安神経症、自殺、不安発作、社会恐怖症などであるがこれらに限定されない情緒関連疾患の治療に適切である。

Ｋｖ７．２／３チャネルは、神経因性疼痛のモデルにおいて上方制御されるとも報告されており（Ｗｉｃｋｅｎｄｅｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００２，４５４．７）、カリウムチャネル調節因子は、神経因性疼痛及びてんかんの両方に有効であるとの仮説が立てられている（Ｓｃｈｒｏｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ２００１，４０，８８８－８９８）。神経因性疼痛における役割に加えて、三叉神経節及び後根神経節、並びに三叉神経核尾中のＫｖ７．２～５のｍＲＮＡの発現は、これらのチャネルの開口薬は、片頭痛の感覚処理にも影響を及ぼし得ることを意味する（Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，ｅｔ ａｌ．Ｓｏｃｉｅｔｙ ｆｏｒ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ ２００３，５３．８）。総合すると、この証拠は、慢性的疼痛及び神経障害関連疾患の治療に対するＫＣＮＱチャネル開口薬の妥当性を示す。

国際公開第０７／９０４０９号パンフレットは、統合失調症の治療に対するＫｖ７チャネル開口薬の使用に関する。Ｋｖ７チャネル開口薬は、ドーパミン作動系の機能を調節するため（Ｆｒｉｅｄｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ．２０１６；Ｓｃｏｔｔｙ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００９ Ｍａｒ；３２８（３）：９５１－６２．ｄｏｉ：１０．１１２４／ｊｐｅｔ．１０８．１４６９４４．Ｅｐｕｂ ２００８ Ｄｅｃ １９；Ｋｏｙａｍａ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｎｅｕｒｏｐｈｙｓｉｏｌ．２００６ Ａｕｇ；９６（２）：５３５－４３．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｊａｎ ４；Ｌｉ ｅｔ ａｌ Ｂｒ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１７ Ｄｅｃ；１７４（２３）：４２７７－４２９４．ｄｏｉ：１０．１１１１／ｂｐｈ．１４０２６．Ｅｐｕｂ ２０１７ Ｏｃｔ １９．；Ｈａｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００６ Ｓｅｐ；３１８（３）：１００６－１９．Ｅｐｕｂ ２００６ Ｊｕｎ １４）、精神病、躁病、ストレス関連疾患、急性ストレス反応、注意欠陥多動障害、心的外傷後ストレス障害、強迫性障害、衝動性疾患、人格障害、統合失調症型障害、攻撃性、自閉症スペクトラム障害などであるがこれらに限定されない精神疾患の治療に適切となる。国際公開第０１／９６５４０号パンフレットは、ＫＣＮＱ２及びＫＣＮＱ３遺伝子の発現によって形成されるＭ電流の調節因子の不眠症に対する使用を開示しており、国際公開第０１／０９２５２６号パンフレットは、Ｋｖ７．５の調節因子が睡眠障害の治療に用いられ得ることを開示している。国際公開第０９／０１５６６７号パンフレットは、性機能不全の治療におけるＫｖ７開口薬の使用を開示している。

上記の疾患を患う患者は、利用可能な治療選択肢を有することができるが、これらの選択肢の多くは所望の効能を欠いており、また、望ましからぬ副作用を伴う。したがって、てんかん及び発作を治療するための新規な治療法に対する、満たされていないニーズが存在する。

新たな治療法を特定する試みの中で、本発明者らは、てんかん、てんかん症候群及び症状、並びにてんかん発作の治療のための医薬として、Ｋｖ７．２、Ｋｖ７．３、Ｋｖ７．４及びＫｖ７．５チャネル開口薬の役割を果たす式Ｉで表される一連の新規な化合物を特定した。

本発明は、てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療において使用するための、式Ｉ

（式中、
Ｒ１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨＦ_２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３で置換されていてもよく、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣＦ_３であるか、
又は、
Ｒ１及びＲ２は結合して、Ｆ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３で任意選択的に置換されるＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、Ｆで任意選択的に置換されるＣ_１～Ｃ_３アルキル又はＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～３アルキルであり、
Ｒ４は、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３又はＯＣＨＦ_２からなる群から選択される）
の化合物又はその薬学的に許容可能な塩に関する。

本発明は更に、本発明の化合物、及び薬学的に許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。

更に、本発明は、特許請求の範囲及び実施形態に記載されるような患者を治療する方法に関し、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む、てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作を患う患者の治療が含まれる。

（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの急性投与は、ラットＭＥＳＴアッセイにおいて抗痙攣効果を実証する。試験の３０分前に（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドをラットに経口投与すると、試験した全ての用量（０．０３～１ｍｇ／ｋｇ）において、てんかん発作閾値ＣＣ５０（すなわち、動物の５０％において強直性後肢伸筋発作を生じさせる、動物への適用電流（ｍＡで測定））が、ビヒクルと比べて有意に上昇した。^＊＊＜０．０１、^＊＊＊：ｐ＜０．００１。

発明の詳細な説明
Ｒ４は、本発明の実施形態によればＯＣＦ_３又はＯＣＨＦ_２であり、Ｒ２は、別の実施形態によればＨ又はＣＨ_３である。

一実施形態では、Ｒ１は、任意選択的に１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３で置換されるＣ_３～Ｃ_４シクロアルキルである。

特定の実施形態によれば、Ｒ１はｔ－ブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、又はＯＣＨＦ_２のうちの１つである。

別の特定の実施形態によれば、Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１個又は２個のＦで置換されるシクロブチルを形成し、Ｒ４はＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、又はＯＣＨＦ_２のうちの１つである。

本発明の特定の実施形態によれば、本発明の化合物は、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）－３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）－３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（Ｒ）－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（Ｓ）－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチルペンタンアミド、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチルペンタンアミド、
（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
（Ｒ）－４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）－４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
（Ｒ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
（Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシフェニル）エチル）ブタンアミド、及び
（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド
又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩
からなる群から選択される。

本発明に包含される化合物に対する参照は、化合物のラセミ混合物、これが関連する化合物の光学異性体、並びに本発明の化合物の多形型及び無定形型、のみならず、これが関連する化合物の互変異性型を含む。更に、本発明の化合物は、場合によっては、水、エタノールなどの薬学的に許容可能な溶媒との非溶媒和形態及び溶媒和形態で存在し得る。化合物の溶媒和形態及び非溶媒和形態の両方が、本発明に包含される。

本発明の化合物は、化合物及び薬学的に許容可能な賦形剤又はキャリアを含む医薬組成物中に存在し得る。

別の実施形態では、本発明は、てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作を患う、それを必要としている患者を治療する方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。

更に別の実施形態では、本発明は、単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物（例えば、アンフェタミン又はコカイン）、アルコール、感染症、若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症）に関連するてんかん発作を患う、それを必要としている患者を治療する方法、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための方法であって、治療的有効量の本発明の化合物を対象に投与することを含む方法に関する。

本発明の化合物の使用は、単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳癌、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症）に関連するてんかん発作の治療における使用を含む、てんかんの治療のためのものであり、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状における使用のためのものである。

本発明に従う使用のための化合物は、単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳癌、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症）に関連するてんかん発作の治療における使用を含む、てんかんの治療のためのものであり、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状における使用のためのものである。

別の実施形態では、本発明の化合物は、単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳癌、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症）に関連するてんかん発作を含む、てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作を治療するための医薬、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための医薬の製造における使用のためのものである。

本発明の文脈において、「任意選択的に置換される」とは、指示された部分が置換されていても置換されていなくてもよいことを意味し、置換される場合は単一置換又は二置換である。「任意選択的に置換される」部分として指示される置換基が存在しない場合、その位置は水素原子によって保持されることが理解されよう。

所定の範囲は、「～」（ダッシュ）又は「から～まで（ｔｏ）」を互換的に用いて示すことができ、例えば、用語「Ｃ_１～３アルキル」は、Ｃ_１からＣ_３までのアルキルと同義である。

用語「Ｃ_１～Ｃ_３アルキル」及び「Ｃ_１～Ｃ_６アルキル」は、１～最大６（１及び６を含む）の炭素原子を有する非分枝状又は分枝状の飽和炭化水素を指す。こうした基の例としては、メチル、エチル、１－プロピル、２－プロピル、１－ブチル、２－ブチル、及びｔ－ブチルが挙げられるが、これらに限定されない。

用語「Ｃ_１～Ｃ_３アルコキシ」は、式－ＯＲの部分を指し、式中、Ｒは、上記で定義されるように、Ｃ_１～Ｃ_３アルキルを指す。

用語「Ｃ_３～Ｃ_６シクロアルキル」、「Ｃ_３～Ｃ_５シクロアルキル」、又は「Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキル」は、飽和単環式環を指す。こうした基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。

投与経路：
上記で定義された本発明の化合物を含む医薬組成物は、経口、直腸、経鼻、口腔、舌下、経皮、及び非経口（例えば皮下、筋肉内、及び静脈内）経路などの任意の好適な経路によって投与するように特に配合することができ、経口経路が好ましい。

経路は、治療対象の全身状態及び年齢、治療される病気の性質、並びに活性成分に応じて変化することが理解されよう。

医薬配合物及び賦形剤：
以下において、用語「賦形剤」又は「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、充填剤、抗接着剤（ａｎｔｉａｄｈｅｒｅｎｔｓ）、結合剤、コーティング剤、染料、崩壊剤、香料、流動促進剤、潤滑剤、防腐剤、吸着剤、甘味料、溶剤、ビヒクル、及び補助剤が挙げられるがこれらに限定されない薬学的賦形剤を指す。

本発明はまた、本明細書の実験の項で開示される化合物のうちの１つなどの本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。本発明はまた、本発明の化合物を含む医薬組成物を製造するためのプロセスを提供する。本発明の医薬組成物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎの「Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ」２２ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ（２０１２）（Ａｌｌｅｎ，Ｌｏｙｄ Ｖ．，Ｊｒ編）に開示されるものなどの従来技術に従う薬学的に許容可能な賦形剤を用いて配合することができる。

経口投与のための医薬組成物としては、錠剤、カプセル、粉末、及び顆粒などの固体経口剤形、並びに溶液、乳液、懸濁液、及びシロップなどの液体経口剤形、のみならず、適切な液体に溶解又は懸濁される粉末又は顆粒が挙げられる。

固体経口剤形は、それぞれ所定量の活性成分、及び好ましくは１つ以上の好適な賦形剤を含有する個別の単位（例えば錠剤又は硬若しくは軟カプセル剤）として提供され得る。適切である場合は、固体剤形は、当該技術分野で周知の方法に従って、腸溶コーティングなどのコーティングを備えて調製されてもよく、或いは遅延放出又は持続放出といった活性成分の修正された放出を提供するように配合されてもよい。適切である場合は、固体剤形は、例えば口内分散性錠剤などの唾液中で崩壊する剤形であってもよい。

固体経口配合物に適した賦形剤の例としては、微結晶セルロース、コーンスターチ、ラクトース、マンニトール、ポビドン、クロスカルメロースナトリウム、スクロース、シクロデキストリン、タルカム、ゼラチン、ペクチン、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、及びセルロースの低級アルキルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。同様に、固体配合物は、モノステアリン酸グリセリン又はヒプロメロースなどの、当該技術分野で既知の遅延放出又は持続放出配合物のための賦形剤を含んでもよい。固体材料が経口投与のために用いられる場合、配合物は、例えば、活性成分を固体賦形剤と混合し、続いて混合物を従来の錠剤成形機内で圧縮することによって調製されてもよく、或いは、例えば配合物は、例えば粉末、ペレット、又は小型錠剤の形態で硬カプセル剤内に入れられてもよい。固体賦形剤の量は大幅に変化するが、典型的には、用量単位（ｄｏｓａｇｅ ｕｎｉｔ）あたり約２５ｍｇ～約１ｇの範囲である。

液体経口剤形は、例えばエリキシル剤、シロップ剤、経口滴剤（ｏｒａｌ ｄｒｏｐｓ）、又は液体充填カプセルとして提供され得る。液体経口剤形はまた、水性液又は非水性液中の溶液又は懸濁液用の粉末としても提供され得る。液体経口配合物に好適な賦形剤の例としては、エタノール、プロピレングリコール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポロキサマー、ソルビトール、ポリソルベート、モノ及びジグリセリド、シクロデキストリン、ココヤシ油、パーム油、並びに水が挙げられるが、これらに限定されない。液体経口剤形は、例えば、活性成分を水性液又は非水性液中に溶解又は懸濁させることによって、或いは、活性成分を水中油又は油中水液体乳剤に組み込むことによって調製することができる。

着色剤、香味剤、及び防腐剤などの更なる賦形剤を、固体及び液体経口配合物中に用いることができる。

非経口投与用の医薬組成物としては、無菌水溶液及び液非水溶液、分散液、注射又は注入用懸濁液又は乳濁液、注射又は注入用濃縮物、並びに、使用前に注射又は注入のために無菌溶液又は分散液中に再構成される無菌粉末が挙げられる。非経口配合物に好適な賦形剤の例としては、水、ココヤシ油、パーム油、及びシクロデキストリンの溶液が挙げられるがこれらに限定されない。水性配合物は、必要な場合は適切に緩衝化されるべきであり、十分な生理食塩水又はグルコースを用いて等張性にするべきである。

医薬組成物のその他の種類としては、座薬、吸入薬、クリーム、ゲル、皮膚パッチ、植込剤、及び口腔投与又は舌下投与用配合物が挙げられる。

任意の医薬配合物に使用される賦形剤は、意図される投与経路に従い、また活性成分と適合性であることが必要不可欠である。

用量：
一実施形態では、本発明の化合物は、１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ体重～約１００ｍｇ／ｋｇ体重の量で投与される。具体的には、１日投与量は、１日あたり０．０１ｍｇ／ｋｇ体重～約５０ｍｇ／ｋｇ体重の範囲内であり得る。正確な投与量は、投与の頻度及び方法、性別、年齢、体重、治療対象の全身状態、治療される病気の性質及び重症度、治療される任意の合併症、所望される治療効果、並びに当業者に既知のその他の因子に依存する。

成人の典型的な経口投与量は、０．１～１０００ｍｇ／日の本発明の化合物の範囲内、例えば１～５００ｍｇ／日、例えば１～１００ｍｇ／日又は１～５０ｍｇ／日である。好都合には、本発明の化合物は、前記化合物を含有する単位剤形中に、約０．１～５００ｍｇ、例えば１０ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、又は２５０ｍｇの本発明の化合物の量で投与される。

異性型及び互変異性型：
本発明の化合物が１つ以上のキラル中心を含有する場合、化合物のいずれかに対する引用は、別段の定めがない限り、鏡像異性的又はジアステレオ異性的に純粋な化合物、並びに任意の比での鏡像異性体又はジアステレオマーの混合物を網羅する。

本発明の化合物の未知の立体化学を表現するためにＭＤＬ拡張立体表現（ＭＤＬ Ｅｎｈａｎｃｅｄ Ｓｔｅｒｅｏ ｒｅｐｒｅｓｅｎｔａｔｉｏｎ）が使用される。したがって、キラル炭素原子上のラベル「ｏｒ１」は、この原子における絶対立体配座は未知であることを示すために用いられ、例えば、この炭素原子における立体配座は（Ｓ）又は（Ｒ）のいずれかである。

更に、上向きくさび又は下向きくさびを用いて「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子からのキラル結合は等しい表現であり、例えば、２つの図は同じ意味を有し、その意味とは、「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子における絶対立体配座は未知であり、（Ｓ）又は（Ｒ）であり得るというものである。

したがって、「ｏｒ１」とラベル付けされた原子からの上向きくさび結合及び下向きくさび結合の使用は、図が異なる立体異性体を表し、「ｏｒ１」とラベル付けされた炭素原子における配座は未知であるという視覚的キューを提供することを単に意図する。

更に、本発明の化合物のうちのいくつかは、様々な互変異性型で存在することができ、化合物が形成することのできる任意の互変異性型が本発明の範囲に含まれることが意図される。

治療的有効量：
本発明の文脈における化合物の用語「治療的有効量」とは、前記化合物の投与を含む治療的介入における、所定の疾患及びその合併症の臨床兆候を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させるのに十分な量を意味する。これを達成するのに十分な量が、「治療的有効量」として定義される。各目的に対する有効量は、疾患又は損傷の重大度、並びに対象の重量及び全身状態に依存する。適切な投与量の決定は、日常的な実験を用いて、値のマトリックスを構築し、そのマトリックス中の様々な点を試験することによって達成することができ、これは全て熟練した医師の通常の技術の範囲内であることが理解されよう。

治療及び治療すること：
本発明の文脈において、「治療（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ）」又は「治療すること（ｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、疾患の臨床兆候の進行を軽減、阻止、部分的に阻止、除去、又は遅延させることを目的とした患者の管理及びケアを指すことが意図される。治療される患者は、好ましくは哺乳類、具体的にはヒトである。

本明細書で引用される、刊行物、特許出願、及び特許を含む全ての参考文献は、参照することによりその全体が本明細書に組み込まれ、また、あたかも各参考文献が参照により組み込まれると個別に且つ具体的に示され、その全体が記載された場合と同じ範囲で（法により認められる最大限の範囲で）本明細書に組み込まれる。

てんかんの治療
てんかんの分類はＩＣＤ－１０（２０１６年、ＷＨＯにより公表）に基づくことができ、セクションＧ４０及びＧ４１に記載されており、本発明に従うてんかんの治療に含まれる。
Ｇ４０．０ 局在的に発症するてんかん発作を伴う局在関連性（焦点性）（部分）特発性てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．１ 単純部分発作を伴う局在関連性（焦点性）（部分）症候性てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．２ 複雑部分発作を伴う局在関連性（焦点性）（部分）症候性てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．３ 特発性全般てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．４ その他の全般てんかん及びてんかん症候群
Ｇ４０．５ 特殊なてんかん症候群
Ｇ４０．６ 大発作てんかん、詳細不明（小発作を伴うもの又は伴わないもの）
Ｇ４０．７ 小発作、詳細不明、大発作てんかんを伴わないもの
Ｇ４０．８ その他のてんかん
Ｇ４０．９ てんかん、詳細不明
Ｇ４１ てんかん重積症

てんかん発作の治療
てんかん発作は、脳内の突然の制御されない電気的な障害である。発作は、行動、運動又は感情の変化、及び意識レベルの変化を引き起こし得る。人が２回以上のてんかん発作を起こすか、又は反復発作を起こす傾向があれば、これはてんかんと診断される。

多くのタイプのてんかん発作があり、重症度は様々である。てんかん発作のタイプは、脳内のどこでどのように始まるかによって異なる。大部分のてんかん発作は、３０秒～２分続く。５分よりも長く続くてんかん発作は、医学的緊急事態である。

焦点性発作
焦点性発作は、脳内の１つの領域における異常な電気的活動に起因する。焦点性発作は、意識消失の有無にかかわらず起こり得る。
・ 認識障害のある焦点性発作。これらのてんかん発作は、意識又は認識の変化又は消失を伴う。人は宙を見詰め、そして環境に対して正常に反応しない、或いは、手を擦り合わせる、咀嚼する、嚥下する、又は円を描いて歩く、などの反復運動を行い得る。
・ 意識消失のない焦点性発作。これらのてんかん発作は情動を変化させる、或いは、見える、匂いがする、感じる、味がする又は聞こえる状況を変化させ得るが、人は意識を消失しない。またこれらのてんかん発作は、腕又は脚などの身体部分の不随意性痙攣、並びに刺痛、眩暈及び閃光などの自発的な感覚症状ももたらし得る。

全般発作
脳の全ての領域に関係すると思われるてんかん発作は全般発作と呼ばれる。様々なタイプの全般発作には、以下のものが含まれる：
・ 欠神発作。以前は小発作として知られていた欠神発作は小児において起こることが多く、宙を見詰めること、又はまばたき若しくは唇鳴らしなどの細かい身体運動を特徴とする。これらのてんかん発作はまとまって起こることがあり、短時間の認識消失を引き起こし得る。
・ 強直発作。強直発作は、筋肉の硬化を引き起こす。これらのてんかん発作は、通常、背中、腕及び脚の筋肉に影響を与える。
・ 無緊張発作。失立発作としても知られている無緊張発作は筋肉制御の消失を引き起こし、これにより、突然に崩れ落ちるか、又は倒れることがある。
・ 間代発作。間代発作は、反復性又は律動性の痙攣様筋肉運動に関連する。これらのてんかん発作は、通常、首、顔及び腕に影響を与える。
・ ミオクローヌス発作。ミオクローヌス発作は、通常、腕及び脚の突然の短時間の痙攣又は単収縮として現れる。
・ 強直間代発作。以前は大発作てんかんとして知られていた強直間代発作は最も劇的なタイプのてんかん発作であり、突然の意識消失、身体の硬化及び揺れ、そして時として、膀胱制御の消失又は舌かみを引き起こし得る。

多くの場合、発作は以下のものに関連し得るか、又は以下のものによって引き起こされ得る：
髄膜炎などの感染症に関連し得る高熱
睡眠不足
利尿療法で起こり得る低血中ナトリウム（低ナトリウム血症）
てんかん発作閾値を低下させる、特定の鎮痛薬、抗うつ薬又は禁煙療法などの薬物療法
脳内に出血領域を生じる頭部外傷
脳卒中
脳腫瘍
アンフェタミン又はコカインなどの薬物
アルコール

表題及び副題は、本明細書では単に便宜上のため用いられるものであり、決して本発明を限定するものとして解釈されるべきではない。

本明細書におけるあらゆる例又は例示的な言語の使用（「例えば（ｆｏｒ ｉｎｓｔａｎｃｅ）」、「例えば（ｆｏｒ ｅｘａｍｐｌｅ）」、「例えば（ｅ．ｇ．）」、「例えば（ｓｕｃｈ ａｓ）」、及び「かくして（ａｓ ｓｕｃｈ）」を含む）は、別段の定めがない限り、単に本発明の理解をより容易にすることを意図するものであり、本発明の範囲を限定するものではない。

本明細書における特許文献の引用及び組み込みは、単に便宜上のためになされるものであり、こうした特許文献の妥当性、特許性、及び／又は法的強制力についてのいかなる見解も反映するものではない。

本発明は、適用法により認められるとおり、本明細書に添付される特許請求の範囲で引用される主題のあらゆる改変及び均等物を含むものとする。

実験の項
生物学的評価：
細胞の培養
Ｐ２Ａ配列によって分離されているヒトＫｖ７．３及びヒトＫｖ７．２をコードする合成ｃＤＮＡ断片を、ＢａｍＨＩ及びＸｈｏＩ制限部位を用いてｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクターに挿入した。続いて、Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅ２０００を用いて構造物をＨＥＫ Ｆｌｐ－Ｉｎ ２９３細胞中にトランスフェクトした。トランスフェクトされた細胞を、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ及び１％のＰｅｎＳｔｒｅｐを含有するＤＭＥＭ中で４８時間増殖させ、続いて、３７℃、５％ＣＯ_２の加湿大気中で、１０％（ｖ／ｖ）のＦＢＳ、１％のＰｅｎＳｔｒｅｐ、及び２００μｇ／ｍＬのＨｙｇｒｏｍｙｃｉｎ Ｂを含有するＤＭＥＭ中で選択中の状態に維持した。得られた安定なｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３細胞株（ＨＥＫ－ｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３）を、自動化全細胞パッチクランプで機能的に試験すると、ＸＥ９９１に対して感受性であり、レチガビンによって増強される典型的なＫｖ７電流を示した。

タリウム流入アッセイ
ＦＬＩＰＲ Ｐｏｔａｓｓｉｕｍ Ａｓｓａｙキット（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅｓ）を用いて、公開された手順（Ｃ．Ｄ．Ｗｅａｖｅｒ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｂｉｏｍｏｌ Ｓｃｒｅｅｎ ２００４，９，６７１－６７７）と同じようにカリウムチャネル活性化のタリウム流入アッセイを実施した。ＨＥＫ－ｈＫｖ７．２／ｈＫｖ７．３細胞を、９６ウェルの壁が黒色で底が透明の培養皿（Ｃｏｒｎｉｎｇ，Ａｃｔｏｎ，ＭＡ，ＵＳＡ）上に、細胞が次の日にアッセイされる場合は８０，０００細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）の密度、或いは細胞が播種から２日後にアッセイされる場合は４０，０００細胞／ウェル（１００μｌ／ウェル）の密度で蒔いた。

アッセイの日に、媒質を除去し、その後、２０ｍＭのＨＥＰＥＳを含有するＨＢＳＳ中で２倍の最終濃度に希釈された試験化合物５０μＬ／ウェルと、２倍の染料ロードバッファ５０μＬ／ウェルとを添加した。続いて細胞を、室温の暗所で６０分間インキュベートした。５倍の最終濃度のＴｌ^＋及びＫ^＋（５倍濃度：両方のケースで５ｍＭ）を含有する塩化物フリー刺激緩衝液、並びに１倍の最終濃度の試験化合物を、インキュベーション中に調製した。続いて細胞をＦＤＳＳ７０００ＥＸ Ｆｕｎｃｔｉｏｎａｌ Ｄｒｕｇ Ｓｃｒｅｅｎｉｎｇ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｈａｍａｍａｔｓｕ）中でアッセイした。０．１Ｈｚで６０秒間及び１Ｈｚで１０秒間のベースライン蛍光シグナル読み取りに続いて、２５μＬ／ウェルの刺激緩衝液を添加し、蛍光を、１Ｈｚで５０秒間、続いて０．１Ｈｚで４分間、連続して測定した。化合物の効果を、読み取り値としてＡＵＣを用いて定量化し、各プレート上に含まれた基準化合物に対して正規化した。

化合物の効果
上記で説明したアッセイにおいて、本発明の化合物は、以下の生物活性を有していた。

本発明の化合物の合成：
一般法：
Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００機器にて４００．１３ＭＨｚで、又はＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ３００機器にて３００．１３ＭＨｚで、^１Ｈ ＮＭＲスペクトルを記録した。重水素化ジメチルスルホキシド又は重水素化クロロホルムを溶媒として用いた。テトラメチルシランを内部参照標準として用いた。化学シフト値は、テトラメチルシランに対するｐｐｍ値として表される。以下の略語をＮＭＲシグナルの多重度に関して用いる：ｓ＝一重項、ｄ＝二重項、ｔ＝三重項、ｑ＝四重項、ｑｕｉ＝五重項、ｈ＝七重項、ｄｄ＝二重二重項、ｄｄｄ＝二重二重二重項、ｄｔ＝二重三重項、ｄｑ＝二重四重項、ｔｔ＝三重三重項、ｍ＝多重項、及びｂｒｓ＝広幅一重項。

化学的純度（ＬＣＭＳ法）及びキラル純度（ＳＦＣ及びＨＰＬＣ法）を評価するためのクロマトグラフシステム及び方法を以下で説明する。

一般式Ｉの中間体及び化合物の合成の一般的な手順を、反応スキーム１で説明し、また調製の項及び実施例で具体的に例示する。説明される手順の当業者に既知の変形も本発明の範囲に含まれる。

本発明の化合物をスキーム１に説明されるように調製する。一般式Ｉの化合物のうちいくつかは、２つのキラル炭素原子を含有し、ジアステレオマーの混合物として形成される。この場合は、ジアステレオマーを分離して単一の立体異性体Ｉａ及びＩｂを得ることができる。

スキームＩは、２つの一般的経路による一般式Ｉの化合物の調製を示す。第１の経路は、酸及びアミンをアミドに変換するための当該技術分野で周知される方法を介した、一般式ＩＩの鏡像異性的に純粋なアミンと一般式ＩＩＩの酸との反応による、式Ｉの化合物の合成である。この方法は、活性化エステル及び反応性混合無水物が挙げられるがこれらに限定されない式ＩＩＩの酸の反応性誘導体を形成し、続いて一般式ＩＩのアミンと縮合させることを含む。１つのこうした方法は、ジクロロメタンなどの溶媒中で、ＨＡＴＵ（（１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスフェート）及びＤＩＰＥＡ（ジイソプロピルエチルアミン）などの好適な塩基の存在下で縮合を実施することである。

或いは、Ｒ^２がＨである場合は、一般式Ｉの化合物は、第２の一般的経路を介して調製することができ、ここで一般式Ｖの中間体は、メタノールなどの好適な溶媒中で、ＮａＢＨ_４などの好適な還元剤によって処理される。式Ｖの中間体は、一般式ＩＩの鏡像異性的に純粋なアミン及び一般式ＩＶのカルボン酸から得ることができる（Ｒ＝Ｈ）。この変換は、ＩＩ及びＩＩＩを縮合してＩを形成するための上記で説明されたものと同様の反応条件を用いて達成することができる。

この手順の変形は、一般式ＩＩのキラルアミンと一般式ＩＶのカルボン酸エステルとの直接カップリング反応である（Ｒ＝Ｍｅ、Ｅｔ）。この反応は、ＤＩＰＥＡなどの好適な塩基の存在下で、且つ触媒量のＤＭＡＰ（４－ジメチルアミノピリジン）などの好適な触媒の存在下で、反応物質をトルエンなどの好適な溶媒中で加熱還流することによって実施することができる。

一般式ＩＩの光学活性アミンは、スキーム２で概説されるとおりに調製することができる。

一般式ＶＩのアルデヒドは、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド又は硫酸銅などの乾燥剤の存在下、ジクロロエタンなどの好適な溶媒中で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドと縮合させることができる。形成されたスルフィニルイミンを、ＴＨＦなどの好適な不活性溶媒中で、Ｒ^３ＭｇＢｒによって処理して、対応する置換（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－アリール－アルキル）プロパン－２－スルフィンアミド（ＶＩＩ）を得て、これを、ＭｅＯＨ中のＨＣｌなどの適切な溶媒中の適切な酸で処理することによって一般式ＩＩの化合物に変換する。

本発明の化合物を調製するために用いた式ＶＩのアルデヒドは、市販されており、或いは、文献で説明されるとおりに調製することもできる（例えば、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，４５（１８），３８９１－３９０４；２００２を参照されたい）。

本手順の一変形では、式ＩＩのキラルアミンは、スキーム３に示されるように、Ｌ－Ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅなどの試薬を用いた中間体スルフィニルイミンのヒドリド還元を介してアリールケトンから得ることができる。

本発明の化合物を調製するために用いたケトンは、市販されており、或いは、当業者に既知の方法により調製することもできる。

Ｒ^３がヒドロキシメチレン誘導体である一般式ＩＩのキラルアミンを得るのに特に適した本手順の別の変形は、スキーム４に概説されている。

この手順においては、特開２０１７－０９５３６６号公報で説明されるように、グリオキシル酸エステルと（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドとの縮合反応中に形成されたグリオキシル酸スルフィニルイミンは、ジオキサンなどの好適な溶媒中で、ビス（アセトニトリル）（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラートなどの好適な触媒を用いて、好適に置換されたボロン酸と反応させることができる。得られた中間体ＶＩＩＩを加水分解及び再保護（ｒｅ－ｐｒｏｔｅｃｔｅｄ）すると一般式ＩＸの中間体を得ることができ、これを更に誘導体化して、所望のＲ^３置換基を得ることができる。本発明の化合物においては、ＩＸのカルボン酸エステル基は、ＣｕＩ触媒反応などの条件下、アセトニトリルなどの好適な溶媒中で、ＬＡＨ（水素化リチウムアルミニウム）を用いてヒドロキシメチレンに還元し、また、２，２－ジフルオロ－２－（フルオロスルホニル）酢酸などの好適な試薬を用いてジフルオロメチル化することができる。

当業者であれば、一般式ＩＸの中間体からその他の変換も可能であることを認めるであろう。本発明は、こうした代替的な変換を包含することを意図している。

一般式ＩＩＩのカルボン酸は、スキーム５で概説されるとおりに調製することができる。

一般式Ｘのケトンは、例えばＺｎ及びヨウ素によって活性化されたブロモ酢酸のアルキルエステルと反応して対応するアルドール付加物を産生する。代替的な手順においては、ブロモ酢酸エステルは、Ｚｎ及びＴＭＳＣｌ（塩化トリメチルシリル）を用いて活性化することができる。最終工程で、アルキルエステルの加水分解は、水などの適した溶媒中でＮａＯＨ若しくはＬｉＯＨなどの適した塩基、又は水中のアルコールによって処理し、続いて適した酸による酸性化を行い、式ＩＩＩの化合物を得ることによって達成される。

中間体の調製：
ＩＩａ：（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩

工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（１，２－ジクロロエタン）（５００ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２４．８ｇ、１３０．４ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１９ｇ、１５６．５ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ_４（３１．２ｇ、１９５．７ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（ジクロロメタン）（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を組み合わせて濃縮した。０～１５％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（勾配）によって残滓を精製して生成物を得た（３３ｇ、収率８６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．５９（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．７１（ｍ，２Ｈ），７．５３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１．２８（ｓ，９Ｈ）．

工程２：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド（１７．６ｇ、５９．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、４０ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて１５℃で１６時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。０～５０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液を用いたフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（勾配）によって残滓を精製して生成物を得た（１０．３ｇ、収率５６％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．２１（ｓ，１Ｈ），７．１３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．６５－７．５９（ｍ，１Ｈ），３．３２（ｂｒ ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），１．５４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２２（ｓ，９Ｈ）．

工程３：（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（１０ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）を、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（７５ｍＬ）で処理し、１５℃で１６時間攪拌した。混合物を濃縮すると、（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩（９ｇ、粗製物）が得られ、これを更に精製することなく直接使用した。

ＩＩｂ：（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩

工程１：３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒドの調製

ＤＭＦ（６０ｍＬ）中の３－ヒドロキシベンズアルデヒド（５ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）と、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（１０．５ｇ、４５ｍｍｏｌ）と、Ｃｓ_２ＣＯ_３（２６．７ｇ、８１．９ｍｍｏｌ）と、の混合物を、２０℃で２時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークを酢酸エチル（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を水（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させて濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中２０％酢酸エチル）によって精製し、生成物を得た（８．０ｇ、収率９５％）。
^１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．５８－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），４．４２（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）．

工程２：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［［３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル］メチレン］プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（７０ｍＬ）中の３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）ベンズアルデヒド（８．０ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．２ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ_４（９．４ｇ、５８．８ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で２０時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。有機相を濃縮し、シリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル中１１％の酢酸エチル）によって精製して、生成物を得た（１０．０ｇ、収率８３％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ８．５５（ｓ，１Ｈ），７．５０－７．４２（ｍ，３Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４１（ｑ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），１．２７（ｓ，９Ｈ）．

工程３：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］メチレン］プロパン－２－スルフィンアミド（１０ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（３Ｍ、４３ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。得られた混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機相を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗製物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフ（石油エーテル：酢酸エチル＝１：１）によって精製し、生成物を得た（９ｇ、収率７９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５６－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．３４（ｄｄ，Ｊ＝１６．４Ｈｚ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ），１．２０（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは観察されず．

工程４：（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］プロパン－２－スルフィンアミド（９ｇ、２７．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（８０ｍＬ、４Ｍ）を滴下した。得られた混合物を２０℃で４時間攪拌し、濃縮して粗生成物（８ｇ）を得、これを更に精製することなく直接使用した。

ＩＩｃ：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：（Ｒ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

５５℃のＮ２下で、ＤＣＥ（６０ｍＬ）中の３－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（２ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）と２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．７ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）との混合物に、ＣｕＳＯ_４（９．３ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５５℃で１２時間攪拌し、濾過し、濾過されたもの（ｆｉｌｔｒａｔｅｄ）を濃縮した。粗生成物を、石油エーテル／酢酸エチル＝２０：１～１０：１で溶出したシリカゲルカラムによって精製し、（Ｒ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５ｇ、収率７０％）を得た。

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（３－（ジフルオロメトキシ）ベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でブロモ（メチル）マグネシウム（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、４．８ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で１６時間攪拌した。反応をＮＨ_４Ｃｌ（飽和水溶液、１０ｍＬ）でクエンチし、水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝５：１～１：１）によって精製して、（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル））－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドを得た（９６０ｍｇ、収率４５．４％）。

工程３：（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．８ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で３時間攪拌し、反応を濃縮して、１．６ｇの粗収量で（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンを得て、これを更に精製することなく直接使用した。

ＩＩｄ：（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エタン－１－アミン塩酸塩

工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＥ（２０ｍＬ）中の３－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（４．５ｇ、２５．８ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．８ｇ、３１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ_４（６．２ｇ、３８．８ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で２４時間攪拌した。混合物を濾過し、フィルタ（ｆｉｌｔｅｒ）をＤＣＭ（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮し、残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製して、４．６ｇの収量（５８％）で生成物を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ８．６０（ｓ，１Ｈ），８．０９（ｓ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２５（ｓ，９Ｈ）．

工程２：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－トリフルオロ－メチル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメチル）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（２ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＭｅＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、９．６ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２５℃で３時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加した。この混合物をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。組み合わせた有機相を塩水（５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル）によって精製し、所望の生成物を得た（１．３ｇ、収率６１％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４０－７．６５（４Ｈ），４．１１－４．０６（ｍ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．１７（ｓ，９Ｈ）．ＮＨは観察されず．

工程３：（Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］エタンアミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）プロパン－２－スルホンアミド（１．３ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２５℃で２０時間攪拌し、続いて濃縮して収量８５０ｍｇで生成物を得た。粗製物を、更に精製することなく直接使用した。

ＩＩｅ：（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロパン－１－アミン塩酸塩

工程１：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミドの調製：

ＤＣＥ（２００ｍＬ）中の３－（トリフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（１０．０ｇ、５２．６０ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７．７ｇ、６３．１ｍｍｏｌ）と、ＣｕＳＯ４（１２．６ｇ、７８．９ｍｍｏｌ）と、の混合物を、５５℃で１６時間攪拌した。混合物を濾過し、濾過ケークをＤＣＭ（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液を濃縮した。残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製して、１２．６ｇの収量（８１．７％）で、（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－［［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］メチレン］プロパン－２－スルフィンアミドを得た。

工程２：（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）プロピル）プロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＤＣＭ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（３－（トリフルオロメトキシ）ベンジリデン）プロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、６．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＥｔＭｇＢｒ（Ｅｔ_２Ｏ中３Ｍ、９．１ｍＬ）を滴下した。得られた混合物を０℃で１時間、続いて２０℃で３時間攪拌した。混合物を０℃に冷却し、飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を添加した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ×２）で抽出し、相を分離し、有機層を塩水（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残滓をフラッシュシリカゲルクロマトグラフィ（０～５０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製して生成物を得た（１．４ｇ、収率６２％）。

工程３：（Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）プロパン－２－スルフィンアミド（１．４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、２０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０℃で１２時間攪拌し、続いて濃縮して、粗製物の（Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］プロパン－１－アミン塩酸塩を得て、これを更に生成することなしに使用した（１ｇ）。

ＩＩｆ：（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタン－１－アミン

工程１：２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノンの調製

ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中の２－ブロモ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（３．５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｇ_２ＣＯ_３（３．８ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、及びＢＦ_３．Ｅｔ_２Ｏ（２．１ｇ、１４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃のＮ_２下で１６時間攪拌した。反応混合物を濾過して濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、０～５％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製し、２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エタノン（２．１ｇ、収率６４％）を得た。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｔ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４６－７．４２（ｍ，１Ｈ），４．６８（ｓ，２Ｈ），３．５１（ｓ，３Ｈ）．

工程２：（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタノン（５００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の溶液に、チタン（ＩＶ）イソプロポキシド（９１０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）と、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３３６ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）と、を添加した。混合物を５０℃のＮ_２下で１時間攪拌した。反応混合物を塩水（４０ｍＬ）でクエンチして、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機相をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、真空内で濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、０～１０％の酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製し、（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、収率２０％）を得た。

工程３：（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中の（Ｒ）－Ｎ－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１６０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＬ－ｓｅｌｅｃｔｒｉｄｅ（ＴＨＦ中１Ｍ、１．４２ｍｍｏｌ、１．４２ｍＬ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌した。反応混合物をメタノール（２０ｍＬ）で希釈し、続いて濾過し、濃縮した。残滓をカラムクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２、０～１０％酢酸エチル／石油エーテルの溶出液）によって精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、収率５９％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ^６）δ ７．４６－７．４０（ｍ，３Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），５．８６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．８４－４．７２（ｍ，１Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），１．０９（ｓ，９Ｈ）．

工程４：（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エタンアミンの調製

ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、４Ｍ）中の（Ｒ）－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２８０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）を、２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、残滓を水（３０ｍＬ）で希釈し、水酸化アンモニウムを添加してｐＨ＝８～９にし、酢酸エチル（３０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物をＭｇＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、黄色油としての生成物を得た（１７０ｍｇ、収率８８％）。生成物を、更に精製することなく直接使用した。

ＩＩｇ：（１Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン

工程１：エチル２－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノアセテートの調製

ＤＣＭ（１５０ｍＬ）中のエチル２－オキソアセテート（７．５ｇ、３６．７ｍｍｏｌ）と（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．９ｇ、４０．４ｍｍｏｌ）との溶液に、ＣｕＳＯ_４（１２．９ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を２５℃にて２４時間攪拌した。固形分を瀘別し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で洗浄し、有機相を組み合わせて濃縮した。得られた残滓をカラムクロマトグラフィ（シリカゲル、石油エーテル／酢酸エチル、５／１）によって精製し、所望の生成物を得た（５．１ｇ、収率６７．６％）。

工程２：エチル（２Ｒ）－２－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテートの調製

ジオキサン（１００ｍＬ）中のエチル－２－［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］イミノアセテート（７ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）と［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］ボロン酸（８．４ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）との溶液に、［Ｒｈ（ＣＯＤ）（ＭｅＣＮ）_２］ＢＦ_４（１．３ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を添加し、この混合物を８０℃で１６時間攪拌した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製して、９．８ｇを得た（７８％）。

工程３：エチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］アセテート塩酸塩の調製

ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－２－［［（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル］アミノ］－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（９．８ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ／ＭｅＯＨ（４Ｍ、１００ｍＬ）を添加し、この混合物を２５℃で２時間攪拌し、続いて濃縮して、エチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート（７．８ｇ、粗製物）を得た。

工程４：エチル（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテートの調製

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－２－アミノ－２－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］アセテート塩酸塩（６ｇ、２０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｂｏｃ_２Ｏ（８．７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。続いて、ＮａＨＣＯ_３（１．７ｇ、２０ｍｍｏｌ）をこの溶液に添加し、２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（石油エーテル：酢酸エチル＝１０：１）によって精製し、生成物を得た（７．２ｇ、収率９９％）。

工程５：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］カルバメートの調製

ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のＬｉＡｌＨ_４（１．７ｇ、４４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、氷冷しながら、ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のエチル（２Ｒ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］アセテート（４ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、反応を２５℃まで温めてから２時間攪拌した。無水硫酸マグネシウムを添加し、続いて一滴の水及び酢酸エチルを連続して添加した。不溶性物質をセライトパッドに通して瀘別した。濾液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２；石油エーテル：酢酸エチル＝５：１）によって精製した（２．１ｇ、収率５９％）。

工程６：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］カルバメートの調製

ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－ヒドロキシ－１－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］エチル］カルバメート（１．５ｇ、４．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ＣｕＩ（３６０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）を添加し、２５℃のＮ_２雰囲気下で３０分間攪拌した。続いて、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）中の２，２－ジフルオロ－２－フルオロスルホニル－酢酸（１．７ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の溶液を４５℃で３０分間添加し、反応を４５℃で１時間攪拌した。この混合物を濃縮し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、粗製物）。

工程７：（１Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミンの調製

ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］カルバメート（１．５ｇ、４ｍｍｏｌ）の溶液に、２５℃でＨＣｌ／ＭｅＯＨ（ＭｅＯＨ中４Ｍ、３０ｍＬ）を添加し、反応を２５℃で３０分間攪拌した。水酸化アンモニウム（３０％）を添加してｐＨ＝９とし、この溶液を濃縮し、シリカ上のクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２；石油エーテル：酢酸エチル＝２：１）によって精製し（１Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミンを得た（７００ｍｇ、収率６４％）。

ＩＩＩａ：２－（１－ヒドロキシシクロブチル）酢酸

工程１：エチル２－（１－ヒドロキシシクロブチル）アセテートの調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のＺｎ（１４．９ｇ、２２８．３ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣｌ（１．９ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を分割添加した。得られた混合物を２０℃で１５分間攪拌し、続いて還流させた。反応混合物を室温に冷却し、反応が穏やかに沸騰するような速度でエチル２－ブロモ酢酸（２８．６ｇ、１７１．２ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間、続いて２０℃で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ（５ｍＬ）中のシクロブタノン（１０ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。混合物を２０℃で更に２時間攪拌した。混合物を、氷上のＮＨ_３．Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ、２５％）に注ぎ、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を水（２００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、生成物を得た（１２ｇ、粗製物）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ４．２０－４．１４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｓ，１Ｈ），２．６５（ｓ，２Ｈ），２．１７－２．１２（ｍ，２Ｈ），２．０３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．７８（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），１．２７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ）．

工程２：２－（１－ヒドロキシシクロブチル）酢酸の調製

ＮａＯＨ（６．３ｇ、１５８．０５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）に溶解し、エチル２－（１－ヒドロキシシクロブチル）アセテート（１０ｇ、６３．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で１６時間攪拌し、続いて濃縮し、残滓を２Ｎ ＨＣｌ溶液で酸性化させてｐＨ＝２～３としてから酢酸エチル（２００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（１００ｍＬ×２）及び塩水（１００ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得た（６ｇ、粗製物）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ２．７４（ｓ，２Ｈ），２．２３－２．０５（ｍ，４Ｈ），１．８１（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．５８（ｍ，１Ｈ）．

ＩＩＩｂ：２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）酢酸

工程１：エチル２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）アセテートの調製

Ｎ_２下で、ＴＨＦ（１３ｍＬ）中の３，３－ジフルオロシクロブタノン（０．２ｇ、１．９ｍｍｏｌ）とＺｎ（１９８ｍｇ、３ｍｍｏｌ）とＩ_２（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）との溶液に、エチル２－ブロモ酢酸（３７８ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を５５℃で６時間攪拌した。Ｈ_２ＳＯ_４（１０％、１０ｍＬ）を０℃で反応混合物に慎重に添加し、混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。有機抽出物をＮａＨＣＯ_３（飽和水溶液、１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。粗生成物（０．２６ｇ）を、更に精製することなく直接使用した。

工程２：２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）酢酸の調製

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２ｍＬ）中のエチル２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）アセテート（０．２６ｇ、１．３ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で８時間攪拌した。反応溶液を０℃に冷却し、ｐＨが１～２に達するまで１Ｎ ＨＣｌを溶液に添加した。残滓を塩水（１０ｍＬ）で希釈し、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×５）で抽出した。組み合わせられた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮させた。粗生成物（０．２４ｇ）を、更に精製することなく使用した。

ＩＩＩｃ：３－ヒドロキシ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ペンタン酸

工程１：エチル３－ヒドロキシ－４－メチル－３－（トリフルオロ－メチル）ペンタノエートの調製

ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＺｎ（５６０ｍｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｉ_２（７ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の混合物に、１５℃で、エチル２－ブロモ酢酸（５２４ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及び１，１，１－トリフルオロ－３－メチル－ブタン－２－オン（０．４ｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。Ｈ_２ＳＯ_４（１０％水溶液、４ｍＬ）を添加し、混合物を酢酸エチル（１０ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、エチル３－ヒドロキシ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ペンタノエート（１ｇ、粗製物）を得た。

工程２：３－ヒドロキシ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ペンタン酸の調製

ＴＨＦ（２０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）中のエチル３－ヒドロキシ－４－メチル－３－（トリフルオロ－メチル）ペンタノエート（１．５ｇ、粗製物）及びＬｉＯＨ．Ｈ_２Ｏ（５５２ｍｇ、１３．２ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。２Ｍ ＨＣｌでｐＨを約３に調整し、酢酸エチル（５ｍＬ×４）で混合物を抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－ヒドロキシ－４－メチル－３－（トリフルオロメチル）ペンタン酸（１．１ｇ、粗製物）を黄色の固形分として得て、これを更に精製することなく次の工程で直接使用した。

ＩＩＩｄ：４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸

工程１：エチル４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタノエートの調製

２０℃のＮ_２下で、ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の３，３，４，４－テトラフルオロブタン－２－オン（２．００ｇ、１３．８８ｍｍｏｌ）とＺｎ（１．０ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）とＩ_２（３５．２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）との溶液に、エチル２－ブロモ酢酸（２．４ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４（１５ｍｌ、１０％水溶液）を慎重に添加した。混合物を酢酸エチル（８０ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。表題の化合物（２．５ｇ、粗製物）を得て、更に精製することなしに次の工程で使用した。

工程２：４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸の調製

ＭｅＯＨ（８０ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（２５ｍＬ）中のエチル４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ペンタノエート（２．５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃でＮａＯＨ（１．１ｇ、２６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２０℃で８時間攪拌し、濃縮した。水層を１Ｎ ＨＣｌ水溶液で酸性化してｐＨ＝１～２とし、メチル－ｔｅｒｔ－ブチルエーテル（３０ｍＬ×５）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濃縮した。表題の化合物を得て（２．１０ｇ、粗製物）、更に精製することなしに使用した。

ＩＩＩｅ：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸

工程１：エチル５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタノエートの調製

ＴＨＦ（８０ｍＬ）中のＺｎ（６．９ｇ、１０４．７ｍｍｏｌ）とＩ_２（８９ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）との混合物に、１５℃で４，４，４－トリフルオロブタン－２－オン（４．４ｇ、３４．９ｍｍｏｌ）及びエチル２－ブロモ酢酸（６．４ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４（１００ｍＬ、１０％水溶液）でクエンチした。混合物を酢酸エチル（１５ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。生成物が得られ（１１．００ｇ、粗製物）、これを更に精製することなしに直接使用した。

工程２：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチルペンタン酸の調製

Ｈ_２Ｏ（１５０ｍＬ）中のエチル５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ペンタノエート（１１ｇ、粗製物）とＮａＯＨ（４．１ｇ、１０２．７ｍｍｏｌ）との混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。０℃で、飽和ＫＨＳＯ_４でｐＨを約２に調整し、混合物を酢酸エチル（２００ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物を得た（１０ｇ、粗製物）。

ＩＩＩｆ：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタン酸

工程１：エチル３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタノエートの調製

ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の１－（１－フルオロシクロプロピル）エタノン（０．８ｇ、７．８ｍｍｏｌ）とＺｎ（１．５ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）とＩ_２（２０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）との混合物に、１５℃でエチル２－ブロモ酢酸（１．４ｇ、８．６ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を６５℃で６時間攪拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｈ_２ＳＯ_４（１０％水溶液、１０ｍＬ）を滴下した。混合物に水（３０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（２０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた生成物を更に精製することなく使用した。収量：１．６ｇ、粗製物。

工程２：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシブタン酸の調製

Ｈ_２Ｏ（３０ｍＬ）中のエチル３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－ブタノエート（１．６ｇ、粗製物）とＮａＯＨ（６７０ｍｇ、１６．８ｍｍｏｌ）の混合物を、１５℃で１６時間攪拌した。１０％ＨＣｌ（水溶液）でｐＨを約２に調整した。混合物を酢酸エチル（２０ｍＬ×４）で抽出し、組み合わせた有機抽出物を、塩水（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗生成物を得て、これを更に精製することなく直接使用した。（１．５０ｇ、粗製物）。

ＩＩＩｇ：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタン酸

工程１：メチル３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタノエートの調製

ＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のＺｎ（１２．４ｇ、１９０．２ｍｍｏｌ）にＴＭＳＣｌ（１．３ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２０℃で１５分間攪拌し、続いて７０℃に加熱した。加熱を中止し、エーテルが穏やかに沸騰するような速度でメチル２－ブロモ酢酸（２１．８ｇ、１４２．７ｍｍｏｌ）を滴下した。得られた混合物を７０℃で１時間、続いて２０℃で１時間攪拌し、続いてＴＨＦ（５０ｍＬ）中の１－シクロプロピルエタノン（１０ｇ、１１８．９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。この反応を２０℃で１６時間攪拌した。混合物を、氷上のＮＨ_３・Ｈ_２Ｏ（１００ｍＬ、２８％）に注ぎ、酢酸エチル（１５０ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を水（１５０ｍＬ）及び塩水（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４上で乾燥させ、濃縮して、所望の生成物を得た（８．９ｇ、粗製物）。

工程２：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタン酸の調製

ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ_２Ｏ（５０ｍＬ）中の粗製物のメチル３－シクロプロピル－３－ヒドロキシブタノエート（８．９ｇ、５６．３ｍｍｏｌ）とＬｉＯＨ・Ｈ_２Ｏ（１１．８ｇ、２８１．３ｍｍｏｌ）との混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。Ｈ_２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、酢酸エチル（１００ｍＬ×２）で抽出した。有機抽出物を廃棄した。２Ｎ ＨＣｌで水層のｐＨを約５に調整し、酢酸エチル（１００ｍＬ×３）で抽出し、組み合わせた有機画分を塩水（１００ｍＬ×１０）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３０％の全収率で所望の生成物を得た（５．１ｇ）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ２．６７－２．５１（ｍ，２Ｈ），１．２５（ｓ，３Ｈ），０．９０－１．００（ｍ，１Ｈ），０．３３－０．５０（ｍ，４Ｈ）．

ＩＶａ：エチル３－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－３－オキソ－プロパノエート

工程１：エチル３－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－３－オキソ－プロパノエートの調製

Ｅｔ_３Ｎ（２．３４ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ_２（１．８ｇ、１８．４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中の（３－エトキシ－３－オキソ－プロパノイル）オキシカリウム塩（２．６ｇ、１５．４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、２０℃で２時間攪拌した。ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）中のＣＤＩ（カルボニル－ジイミダゾール）（１．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）と１－（ジフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）との予め攪拌した混合物を、０℃で添加して、２０℃で１４時間攪拌した。反応混合物をＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（８０ｍＬ×２）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０～１０％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製した。生成物を収量０．９８ｇ（６５％）で得た。

ＩＶｂ：エチル３－オキソ－３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエート

工程１：エチル３－オキソ－３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパノエートの調製

Ｅｔ_３Ｎ（６．３ｇ、６２．３ｍｍｏｌ）及びＭｇＣｌ_２（４．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）を、ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中のカリウム３－エトキシ－３－オキソ－プロパノエート（６．９ｇ、４０．５ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、２０℃で２時間攪拌した。ＣＨ_３ＣＮ（２５ｍＬ）中のカルボニルジイミダゾール（ＣＤＩ）（３．８ｇ、２３．３ｍｍｏｌ）と１－（トリフルオロメチル）シクロプロパンカルボン酸（３ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）との予め攪拌した混合物を、０℃で添加して、２０℃で１４時間攪拌した。混合物を水（２０ｍＬ）に注ぎ込んだ。水相を酢酸エチル（３０ｍＬ×３）で抽出した。組み合わせた有機相を塩水（４０ｍＬ×２）で洗浄し、無水Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。残滓をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィ（石油エーテル／酢酸エチル＝３０：１～１０：１）によって精製して、３．５ｇの収量（８０％）で生成物を得た。

Ｖａ：４，４－ジメチル－３－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド

ＤＣＭ（２５０ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（ＩＩａ）（５ｇ、２０．６９ｍｍｏｌ）と、４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（３．２８ｇ、２２．７６ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（９．４４ｇ、２４．８３ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（８ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）と、の溶液を、２５℃で１６時間攪拌した。得られた混合物を水（５００ｍＬ）で洗浄し、ＤＣＭ（５００ｍＬ×２）で抽出した。有機層を塩水（３５０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。残滓をクロマトグラフィ（ＳｉＯ_２；石油エーテル／酢酸エチル＝１：０～３：１）によって精製し、４，４－ジメチル－３－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドを得た（１１．２ｇ、粗製物）。

以下の中間体は、関連する中間体を使用して、Ｖａと同様の方法によって調製した。

Ｖｂ：４，４－ジメチル－３－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド

ＩＩｂ（２．６ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（１．６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：２．６ｇ（７５％）。

Ｖｃ：（Ｓ）－Ｎ－（１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチル－３－オキソペンタンアミド

ＩＩｃ（０．８ｇ、４．３ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（６１６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．３ｇ、粗製物

Ｖｄ：（Ｓ）－４，４－ジメチル－３－オキソ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド

ＩＩｄ（８５０ｍｇ、３．７７ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（５９７ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．１２ｇ（９４％）。

Ｖｅ：（Ｓ）－４，４－ジメチル－３－オキソ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド

ＩＩｅ（１．０４ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（６４５ｍｇ、４．４７ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．２８ｇ（９１％）。

Ｖｆ：（Ｓ）－４－メチル－３－オキソ－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

ＩＩｂ（２．８９ｇ、１１．３２ｍｍｏｌ）及び４－メチル－３－オキソ－ペンタン酸（１．６２ｇ）から調製した。
収量：２．６ｇ（６９％）。

Ｖｉ：（Ｓ）－４－メチル－３－オキソ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

ＩＩａ（２．７ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及び４－メチル－３－オキソ－ペンタン酸（１．６０ｇ）から調製した。
収量：２．００ｇ（４７％）。

Ｖｊ：Ｎ－［（１Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタンアミド

ＩＩｇ（６００ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（３８２ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：５２０ｍｇ（５１％）。

Ｖｋ：Ｎ－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタンアミド

ＩＩｆ（４０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及び４，４－ジメチル－３－オキソ－ペンタン酸（２５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１００ｍｇ（９４％）。

Ｖｇ：３－［１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル］－３－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］プロパンアミド

トルエン（３０ｍＬ）中のＩＩａ（５５７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）とＩＶａ（０．９５ｇ、４．６１ｍｍｏｌ）とＤＭＡＰ（５７ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）とＥｔ_３Ｎ（２．３３ｇ、 ２３．０４ｍｍｏｌ）との混合物を脱気し、Ｎ_２で３回パージし、続いて混合物を１１０℃のＮ_２下で１２時間攪拌した。混合物を濃縮し、残滓をシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０～３５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって精製して、所望の生成物を得た（０．６１ｇ、収率７２％）。

以下は、関連する中間体を用いて、Ｖｇに関して説明したものと同様の方法によって調製した。

Ｖｈ：３－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－３－［１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル］プロパンアミド

ＩＶｂ（２ｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びＩＩａ（９１５．３ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：１．７ｇ（９７％）。

Ｖｌ：（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－オキソ－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド

メチル３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－オキソプロパノエート（６００ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＩＩａ（３７７ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：４７０ｍｇ（８２％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３９－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．１６－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，２Ｈ），２．８６－２．７１（ｍ，５Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）．

実施例１ａ：
（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

及び実施例１ｂ：
（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドの調製

ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の４，４－ジメチル－３－オキソ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド（Ｖａ）（５．６ｇ、１６．９０ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＮａＢＨ_４（１．２８ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）を分割添加した。混合物を０℃で１時間攪拌した。０℃で水（５０ｍＬ）を少量ずつ添加した。この反応を同じスケール上で２回繰り返し、３つの個別の反応からの粗生成物を、以下のように組み合わせて加工した。

混合物を濃縮してＭｅＯＨを除去し、続いて酢酸エチル（１００ｍＬ×４）で抽出した。組み合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドを得た（１６．５ｇ、粗製物）。

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド（２７ｇ、８３ｍｍｏｌ）をクロマトグラフィによって分離した。

実施例１ａ：
収量：１０．５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０５－７．２０（２Ｈ），６．４０（ｂｒ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），３．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０５（ｂｒ，１Ｈ），２．１５－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．４５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．８９分（ＳＦＣ法４）、ｄｅ＝９５％、［α］_Ｄ ^２０＝－７１．７（ｃ＝０．７２ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１ｂ：
収量：１０．５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｓ，１Ｈ），７．１０－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１３－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６２（ｄｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．４Ｈｚ，１Ｈ），３．４５－３．３３（ｍ，１Ｈ），２．３８－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．２３－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．４４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８８（ｓ，９Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５５３分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．８７分（ＳＦＣ法５）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－４２．３（ｃ＝０．６１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

以下の実施例は、関連する中間体を用いて、１ａ及び１ｂに関して説明したものと同様の方法によって調製した。

実施例２ａ：
３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

及び実施例２ｂ：
３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製

３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドを、８４％の収率でＶｂから調製した。

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド（０．８４ｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を、キラルＳＦＣによって分離した。

実施例２ａ：
収量：０．２５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２．８Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，３．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６８分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．７８分（ＳＦＣ法１）、ｄｅ＝９８．３％、［α］_Ｄ ^２０＝－６８．０（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。

実施例２ｂ：
収量：０．３７ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０４（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７０－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－１．９６（ｍ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５４３分（ＬＣＭＳ法２），ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．８７分（ＳＦＣ法１）、ｄｅ＝９２．０％、［α］_Ｄ ^２０＝－５３．３（ｃ＝０．２１、ＭｅＯＨ）。

実施例３ａ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

及び
実施例３ｂ：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドの調製

Ｖｃから調製した（収率８４％）。

工程２：（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドと（Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドとの分離

Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド（４５０ｍｇ）をキラルＳＦＣによって分離した。

実施例３ａ：
収量：１６８ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１０－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），３．６６（ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１７（ｓ，１Ｈ），２．３８－２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４０（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．１６１分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．１５分（ＳＦＣ法２）、ｄｅ＝９６．６％、［α］_Ｄ ^２０＝－１６（ｃ＝０．２５、ＭｅＯＨ）。

実施例３ｂ：
収量：１２６ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３４－７．３０（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１２（ｍ，１Ｈ），７．０４－６．９７（ｍ，２Ｈ），６．３１（ｔ，Ｊ＝７６Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒｓ，１Ｈ），５．１２－５．０６（ｍ，１Ｈ），３．６７－３．６２（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．３１（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．１９（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．４３（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．１６分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．４２分（ＳＦＣ法２）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－５７．６（ｃ＝０．５、ＭｅＯＨ）。

実施例４ａ：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド

及び
実施例４ｂ：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製

Ｖｄから調製した（９８０ｍｇ、収率８７％）。

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミドを、シリカ上のクロマトグラフィによって分離した（石油エーテル：酢酸エチル＝３：１）。

実施例４ａ：収量：２２０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．５６（ｓ，１Ｈ），７．５２－７．４３（ｍ，３Ｈ），６．２２－６．２１（ｍ，１Ｈ），５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ），３．１４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．３６（ｍ，１Ｈ），２．２６－２．２０（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．５６分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－２５．５（ｃ＝０．１９ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例４ｂ：収量：２７０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．５４－７．４５（ｍ，４Ｈ），６．２５－６．２３（ｍ，１Ｈ），５．２０－５．１３（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３９－２．３５（ｍ，１Ｈ），２．２７－２．２１（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９１（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３１８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．９３分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－６１．４（ｃ＝０．５７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例８ａ：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド

及び
実施例８ｂ：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドの調製

Ｖｅから調製した、収量：１．２２ｇ

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミドを、シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。

実施例８ａ：収量：０．５１ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．２２－６．１５（ｍ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．７１－３．６５（ｍ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２３（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４８６分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．７７５分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９８．７％、［α］_Ｄ ^２０＝－８０．０（ｃ＝０．３１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例８ｂ：収量：０．５９ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．１４－７．０９（ｍ，２Ｈ），６．２４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．１５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．４０－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．８１（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ），０．９４－０．９０（ｍ，１２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５０６分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝３４８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．６０９分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９８．７％、［α］_Ｄ ^２０＝－４０．０（ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１１ａ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド

及び
実施例１１ｂ：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロペンアミド

工程１：３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドの調製

Ｖｌから調製した。収量：３００ｍｇ（６０．７％）。

工程２：（Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパン－アミドと（Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド）との分離

キラルＳＦＣによって分離した。

実施例１１ａ：収量：９０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４２－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．０９（ｍ，１Ｈ），４．０１－３．９３（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，３Ｈ），２．４６－２．１３（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５１３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．１６９分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９７．４％、［α］_Ｄ ^２０＝－４２．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１１ｂ：収量：９０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．４０－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．０９（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．６１－２．４９（ｍ，３Ｈ），２．４５－２．１２（ｍ，４Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．２３５分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．０１３分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．６％、［α］_Ｄ ^２０＝－１７．０（ｃ＝２．０ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１２ａ：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

及び
実施例１２ｂ：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製

Ｖｆから調製した。
収量：０．８８ｇ（８７％）

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドを、キラルＳＦＣによって分離した。

実施例１２ａ：収量：０．３６２ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．０８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７－２．２７（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５３１分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．８６４分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．２％、［α］_Ｄ ^２０＝－７４．０（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）。

実施例１２ｂ：収量：０．２４５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３０（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１１（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝１６．４，８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．７９－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３８－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．７３－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，６．８Ｈｚ，６Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５４３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３３４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝３．０７１分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．７％、［α］_Ｄ ^２０＝－４７．０（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）。

実施例１４ａ：３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド

及び
実施例１４ｂ：３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド

工程１：３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドの調製

Ｖｇから調製した。
収量：０．５８ｇ

工程２：（Ｓ）－３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドと（Ｒ）－３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドとの分離

３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミドを、フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって分離した（０～４１％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。

実施例１４ａ：０．２ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．８８（ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８１－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８７－０．７６（ｍ，２Ｈ），０．７６－０．６２（ｍ，２Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４４８分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．２８２分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９７．９％、［α］_Ｄ ^２０＝－６２．０（ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１４ｂ：収量：０．１８ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４０－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｔ，Ｊ＝５８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８６－３．７９（ｍ，２Ｈ），２．５５（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８３－０．７５（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．６６（ｍ，２Ｈ）．ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４６７分（ＬＣＭＳ法１），ｍ／ｚ＝３６８．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．９６０分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９６．３％、［α］_Ｄ ^２０＝－５４．４（ｃ＝０．２５ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１６ａ：３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

及び
実施例１６ｂ：３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドの調製

Ｖｈから調製し、次の工程で直接使用した。

工程２：（Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドと（Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミドとの分離

工程１からの粗生成物をキラルＳＦＣによって分離して所望の生成物を得た。

実施例１６ａ：収量：５５６ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．２９（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．１６（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），０．８５－０．７７（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６２６分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．０１０分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９９．９％、［α］_Ｄ ^２０＝－５６．０（ｃ＝０．０１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）

実施例１６ｂ：収量：６９２ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６ ４００ＭＨｚ）：δ ８．３６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４２－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．１７－７．１５（ｍ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９５－４．９１（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８５（ｍ，１Ｈ），２．２５－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．３０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．８０－０．７９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６４９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３８６．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．６１５分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９５．７％、［α］_Ｄ ^２０＝－４６．０（ｃ＝０．０１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例２０ａ：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

及び
実施例２０ｂ：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製

Ｖｉから調製した。収量：１．８０ｇ（７２％）

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドをクロマトグラフィによって分離した（ＳｉＯ_２、石油エーテル／酢酸エチル＝０：１～１：１）

実施例２０ａ：２５０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），３．８３－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，３．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１（ｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．８Ｈｚ，１Ｈ），１．７４－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６２９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．４０４分（ＳＦＣ法１３）、ｄｅ＝９８．６％、［α］_Ｄ ^２０＝－８０．０（ｃ＝０．４７５ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例２０ｂ：収量：４７０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２８－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．１４－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），３．８０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．２０（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），２．３８（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．３０（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ），１．７３－１．６６（ｍ，１Ｈ），１．４９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６５４分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．９７９分（ＳＦＣ法１３）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－５２．０（ｃ＝０．５３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例２１ａ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

及び
実施例２１ｂ：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド

工程１：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドの調製

Ｖｊから調製した。収量＝３５０ｍｇ、（９６％）

工程２：Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（Ｒ）－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－ペンタンアミドとＮ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）－３－（Ｓ）－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドとの分離

Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミドを、キラルＳＦＣによって分離した。

実施例２１ａ：収量：９８ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２９－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．２２（ｔ，Ｊ＝７４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．３４－５．３０（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０９（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９１（ｓ，１Ｈ），２．４５－２．４３（ｍ，１Ｈ），２．３４－２．２７（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４７１分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．９３５分（ＳＦＣ法１４）、ｄｅ＝９８．２％、［α］_Ｄ ^２０＝－２．４（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。

実施例２１ｂ：１６０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６ ４００ＭＨｚ）：δ ８．５４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｓ，１Ｈ），７．２８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．６７（ｔ，Ｊ＝７６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１８（ｍ，１Ｈ），４．６７（ｓ，１Ｈ），４．０４－３．９８（ｍ，２Ｈ），３．５３（ｄ，Ｊ＝１０．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３１－２．２６（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．１２（ｍ，１Ｈ），０．８２（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４９６分（ＬＣＭＳ法５）、ｍ／ｚ＝４００．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．４６１分（ＳＦＣ法１４）、ｄｅ＝９７．１％、［α］_Ｄ ^２０＝－１１．２（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。

実施例２２ａ：３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］エチル］－４，４－ジメチル－ペンタンアミド

及び
実施例２２ｂ：３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］エチル］－４，４－ジメチル－ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－４，４－ジメチル－ペンタンアミドの調製

Ｖｋから調製した。収量：８４ｍｇ、（６０％）。

工程２：（Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチルペンタンアミドと（Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチルペンタンアミドとの分離

３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｒ）－２－メトキシ－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－４，４－ジメチル－ペンタンアミドをキラルＳＦＣによって分離した。

実施例２２ａ：収量：４０ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１８－５．１４（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４１０分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．８８９分（ＳＦＣ法１６）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－０．４（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。

実施例２２ｂ：収量：３８ｍｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２０－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．６９－３．６０（ｍ，３Ｈ），３．４０（ｓ，１Ｈ），３．３６（ｓ，３Ｈ），２．４４（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．２５－２．３３（ｍ，１Ｈ），０．９３（ｓ，９Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５２３分（ＬＣＭＳ法１）、ｍ／ｚ＝３６４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．１０６分（ＳＦＣ法１６）、ｄｅ＝９８．２％、［α］_Ｄ ^２０＝－２．７（ｃ＝１．０ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＣＮ）。

実施例５：（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド

工程１：

ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エタンアミン塩酸塩（ＩＩａ）（２９１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）と、２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシ－シクロブチル）酢酸（ＩＩＩｂ）（０．２２ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）と、ＨＡＴＵ（５４９ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）と、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）と、の混合物を、２０℃で１６時間攪拌した。混合物を水（４０ｍＬ×２）で洗浄してＤＣＭ（４０ｍＬ）で抽出した。有機層を塩水（１０ｍＬ×２）で洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィ（０～３５％の酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）によって残滓を精製して生成物を得た（０．２ｇ、収率４７％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．４１－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２６－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），２．８４－２．４２（ｍ，６Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．５３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３５４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１３．３分、（キラルＨＰＬＣ法１）、ｄｅ＝１００％。［α］^２０ _Ｄ＝－５１．１（ｃ＝０．２３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

以下の実施例は、関連するスタリング（ｓｔａｒｉｎｇ）物質を用いて実施例５と同様の方法によって調製した。

実施例６：（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド

工程１：（Ｓ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの調製

ＩＩｂ（５．０ｇ、２２．８１ｍｍｏｌ）及びＩＩＩａ（３．３ｇ、２５．０９ｍｍｏｌ）から調製した。
収量：５．２ｇ（４５％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．２９（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．８３（ｄｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．２５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１４－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ， Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），４．１４（ｓ，２Ｈ），２．５３（ｓ，２Ｈ），２．１５－１．９９（ｍ，４Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．５５（ｍ，１Ｈ），１．４８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３３２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．６７分（ＳＦＣ法３）、ｄｅ＝９６．９％、［α］_Ｄ ^２０＝－６９．０（ｃ＝０．１、ＭｅＯＨ）。

実施例７ａ：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド

及び
実施例７ｂ：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロ－エトキシ）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド

工程１：３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミドの調製

ＩＩｂ及びＩＩＩｃから調製した。収量：０．６５ｇ（粗製物）。粗製物を精製することなく直接使用した。

工程２：（３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル） ペンタンアミドと（３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミドとの分離

フラッシュシリカゲルクロマトグラフィによって分離した（０～１５％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。

実施例７ａ：収量：０．２９ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄｄ，Ｊ＝８．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３２（ｓ，１Ｈ），５．９９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）．５．１５－５．０７（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．４５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３４（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．１３－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．０３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．８８３分（ＬＣＭＳ法４）、ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．４５４分（ＳＦＣ法６）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－４３．５（ｃ＝０．００５８ｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例７ｂ：収量：０．２３ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）：δ ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９１－６．８４（ｍ，２Ｈ），６．３３（ｓ，１Ｈ），５．９０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．１５－２．０６（ｍ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．０５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９８（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．８３４分（ＬＣＭＳ法６）、ｍ／ｚ＝４０２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．２６２分（ＳＦＣ法７）、ｄｅ＝９９．８％、［α］_Ｄ ^２０＝－３７．１（ｃ＝０．００３４ｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例９：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ブタンアミド

工程１：

ＩＩａ及び４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－（トリフルオロメチル）ブタン酸から調製した。収量：６５０ｍｇ（６３％）
^１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ－ｄ^６ ４００ＭＨｚ）：δ ９．１４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），５．０１－４．９３（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｓ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．８５０分（ＬＣＭＳ法４）、ｍ／ｚ＝４１３．９［Ｍ＋Ｈ］^＋。
キラルＨＰＬＣ：ｔ_Ｒ＝１５．６１分、（ＨＰＬＣ法２）、ｄｅ＝９８．４％、［α］_Ｄ ^２０＝－４１．１（ｃ＝０．１８５ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１０ａ：４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

及び
実施例１０ｂ：４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

工程１：４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｄから調製した。収量：１ｇ（５３％）

工程２：（Ｒ）－４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、（Ｓ）－４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、の分離

ジアステレオマーをキラルＳＦＣによって分離した。

実施例１０ａ：収量＝０．２６８ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．２８－５．９７（ｍ，２Ｈ），５．９３（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３７（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５３（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．４０（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．７５９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．５５０分（ＳＦＣ法１５）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－５０．５（ｃ＝０．１９ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１０ｂ：収量＝０．１４８ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４４－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．０１（ｍ，２Ｈ），５．９１（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），２．７０（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），２．３５（ｄ，Ｊ＝１５．２Ｈｚ，１Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３５（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．７８２分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３９２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．３２９分（ＳＦＣ法１５）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－４８．６（ｃ＝０．２１ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１３ａ：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシフェニル）エチル）ペンタンアミド

及び
実施例１３ｂ：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド

工程１：５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｅから調製した。収量：１ｇ（４３％）

工程２：（Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、（Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミドと、の分離

シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した（０～３１％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。

実施例１３ａ：収量＝０．４２１ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９８（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｓ，１Ｈ），２．５４－２．４４（ｍ，２Ｈ），２．４４－２．３１（ｍ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３８（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６６６分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．２７７分（ＳＦＣ法８）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－５１．３（ｃ＝０．２３ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１３ｂ：０．２６１ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．４２－７．３６（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（五重項，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９８（ｓ，１Ｈ），２．５７－２．３６（ｍ，４Ｈ），１．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３６（ｓ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６７４分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．１９７分（ＳＦＣ法８）、ｄｅ＝９３．４％、［α］_Ｄ ^２０＝－４３．２（ｃ＝０．１９ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１５ａ：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

及び
実施例１５ｂ：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

工程１：３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製

ＩＩａ及びＩＩＩｆから調製した。粗製物は、次の工程で直接使用した。

工程２：（Ｒ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、（Ｓ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、の分離

シリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィによって分離した（０～３０％酢酸エチル／石油エーテル勾配の溶出液）。

実施例１５ａ：収量＝１．０５ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），５．１８－５．１０（ｍ，１Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），２．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．４６（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．７８－０．６８（ｍ，３Ｈ），０．５２－０．５０（ｍ，１Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．３５９分（ＬＣＭＳ法３）、ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．０２７分（ＳＦＣ法９）、ｄｅ＝９３．９％、［α］_Ｄ ^２０＝－４８．３（ｃ＝０．２４ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１５ｂ：収量：０．８０ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３ ４００ＭＨｚ）：δ ７．３８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．０６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．１９－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９９（ｓ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．４，２．０Ｈｚ，１Ｈ），２．４７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．４３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．３３（ｓ，３Ｈ），０．９７－０．８７（ｍ，１Ｈ），０．８５－０．８１（ｍ，３Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６５５分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３５０．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．９３７分（ＳＦＣ法９）、ｄｅ＝９８．７％、［α］_Ｄ ^２０＝－６４．４（ｃ＝０．２７ｇ／１００ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１７：（Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド

ＩＩａ及び２－（１－ヒドロキシシクロペンチル）酢酸から調製した。収量：３０ｍｇ（１２．８％）。
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ_３）δ ７．３７（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．１９（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．６６（ｂｒ ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，１Ｈ），３．７０－３．６０（ｍ，２Ｈ），３．３７（ｓ，３Ｈ），２．５９－２．４９（ｍ，２Ｈ），１．８６－１．８１（ｍ，４Ｈ），１．５９－１．５６（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．４８１分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３６２．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．３３分（ＳＦＣ法１０）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－４４．０、（ｃ＝１ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１８ａ：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

及び
実施例１８ｂ：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

工程１：３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製

ＩＩｂ及びＩＩＩｇから調製した。収量：３．７ｇ（３０．９％）

工程２：（Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、（Ｓ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドと、の分離

キラルＳＦＣによって分離した。

実施例１８ａ：収量：１．５９ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．３２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０４－６．９８（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），４．９７－４．９１（ｍ，１Ｈ），４．７３（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），２．３７－２．２５（ｍ，２Ｈ），１．３４（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．１０（ｓ，３Ｈ），０．８７－０．８４（ｍ，１Ｈ），０．３０－０．０９（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６２９分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ－１８］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝３．１５４分（ＳＦＣ法１１）、ｄｅ＝９９．７％、［α］_Ｄ ^２０＝－６２．０（ｃ＝２ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）。

実施例１８ｂ：収量：１．４４ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ_６）δ ８．１９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．７９（ｍ，２Ｈ），６．７７－６．７４（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．７３（ｍ，１Ｈ），４．５７（ｑ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），４．４２（ｓ，１Ｈ），２．１９－２．０８（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），０．９４（ｓ，３Ｈ），０．７３－０．６４（ｍ，１Ｈ），０．１９－０．００（ｍ，４Ｈ）．
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．６４３分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３２８．０［Ｍ＋Ｈ－１８］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝２．５７０分（ＳＦＣ法１１）、ｄｅ＝９７．０％、［α］_Ｄ ^２０＝－５８．０（ｃ＝２ｍｇ／ｍＬ、ＭｅＯＨ）

実施例１９ａ：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

及び
実施例１９ｂ：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド

工程１：４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの調製

ＩＩｂ及び４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－ブタン酸から調製した。収量：６．６７ｇ（７３％）

工程２：（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ））エチル）ブタンアミドと、（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドの分離

実施例１９ａ：２．３ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９９（ｂｒ ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），５．８４（ｓ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５１（ｄｄ，Ｊ＝５３．２，１５．２Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），１．４１（ｓ，３Ｈ）；ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．７３２分（ＬＣＭＳ法２），ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋．
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．７２１分（ＳＦＣ法１２）、ｄｅ＝９９．６％、［α］_Ｄ ^２０＝－５１．０（ｃ＝０．２０、ＭｅＯＨ）。

実施例１９ｂ：０．８６ｇ
^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３，４００ＭＨｚ）δ ７．３３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．００（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９３－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８８－６．８３（ｍ，１Ｈ），５．９８－５．９１（ｍ，１Ｈ），５．９１（ｓ，１Ｈ），５．１２（五重項，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），２．５０（ｄｄ，Ｊ＝５７．６，１４．８Ｈｚ，２Ｈ），１．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ）；
ＬＣ－ＭＳ：ｔ_Ｒ＝２．７３７分（ＬＣＭＳ法２）、ｍ／ｚ＝３７４．０［Ｍ＋Ｈ］^＋。
ＳＦＣ：ｔ_Ｒ＝１．９０４分（ＳＦＣ法１２）、ｄｅ＝１００％、［α］_Ｄ ^２０＝－５７．１（ｃ＝０．２１、ＭｅＯＨ）。

実施例：Ｋｖ７におけるてんかん
Ｋｖ７チャネルの遺伝的な機能喪失変異は、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣（ＢＦＮＣ）においててんかん発作及び痙攣をもたらすと記載されている（Ｓｃｈｒｏｅｄｅｒ ＢＣ ｅｔ ａｌ．Ｎａｔｕｒｅ．１９９８ Ｄｅｃ １７；３９６（６７１２）：６８７－９０；Ｋａｔｏ Ｍ，ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙａ．２０１３ Ｊｕｌ；５４（７）：１２８２－７）。

レチガビンは部分発作の治療に承認されており、レノックス・ガストー症候群及びドラベ症候群などのてんかん症候群におけるてんかん発作に影響を与えることも報告されている。レチガビンはいくつかの薬理学的標的に影響を与え、Ｋｖ７活性化剤の役割を果たすと記載されている。Ｋｖ７活性化閾値と、臨床的有効曝露との関連が記載されている（Ｇｕｎｔｈｏｒｐｅ ＭＪ ｅｔ ａｌ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙａ．２０１２ Ｍａｒ；５３（３）：４１２－２４）。

Ｋｖ７活性化剤は、部分及び全般発作のための種々の齧歯類てんかん発作モデルにわたって抗痙攣特性を実証することが知られている（Ｒｏｅｌｏｆｆｓ Ｒ ｅｔ ａｌ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．２００８ Ｓｅｐ；３２６（３）：８１８－２８）。これには、ドラベ症候群（Ｒｅｉｄ ＣＡ ｅｔ ａｌ．Ｂｒａｉｎ．２０１４ Ｊｕｎ；１３７（Ｐｔ６）：１７０１－１５．ｄｏｉ：１０．１０９３／ｂｒａｉｎ／ａｗｕ０７７．Ｅｐｕｂ ２０１４ Ａｐｒ １７）及びＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱＥＥ）（Ｉｈａｒａ Ｙ，ｅｔ ａｌ．ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１６ Ｆｅｂ ２４；１１（２）などの特殊なてんかん症候群のための動物モデルも含まれる。

マウス及びラットの両方において、強直性痙攣を誘導するために角膜電極が使用される最大電気ショック発作閾値試験（ＭＥＳＴ）（Ｇｉａｒｄｉｎ ａｎｄ Ｇａｓｉｏｒ，Ｃｕｒｒ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｐｈａｒｍ，５．２２．１－５．２２．３７，Ｊｕｎｅ ２００９）の使用により、（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドをその抗痙攣特性について試験した。マウスでは、電撃痙攣を誘導するために必要とされる電流、すなわちてんかん発作閾値の用量依存性の有意な上昇が生じた。ラットでは、（Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミドの単回急性投与による前治療、及び反復投与（１日１回、１５日）による前処置の両方の影響が、てんかん発作閾値の有意な上昇をもたらした。

ｎ＝１２～１６の処置群から生成されたデータを使用し、Ｋｉｍｂａｌｌ ｅｔ ａｌ Ｒａｄｉａｔ Ｒｅｓ．１９５７；７（１）：１－１２の方法に従ってＣＣ５０ ｓ．ｅ．ｍ値を計算した。

Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌｄ ａｎｄ Ｗｉｌｃｏｘｏｎ，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ．１９４９；９６（１）：９９－１１３に従って、薬物処置動物と対照との間の有意な差異を評価した。

Claims (17)

1. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療において使用するための、式Ｉ
   

   

   
   （式中、
   Ｒ１は、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル、ＣＦ_３、ＣＨ_２ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＨＦ_２、Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルからなる群から選択され、ここで、前記Ｃ_３～Ｃ_８シクロアルキルは１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３で置換されていてもよく、及びＲ２は、Ｈ、Ｃ_１～Ｃ_６アルキル又はＣＦ_３であるか、
   又は、
   Ｒ１及びＲ２は結合して、１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ_２又はＣＦ_３で任意選択的に置換されるＣ_３～Ｃ_５シクロアルキルを形成し、
   Ｒ３は、Ｃ_１～Ｃ_３アルキル若しくはＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～３アルキルであり、前記Ｃ_１～Ｃ_３アルキル若しくはＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～３アルキルは、任意選択的に１個若しくは２個のＦで置換されていてもよく、
   Ｒ４は、ＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３又はＯＣＨＦ_２からなる群から選択される）
   の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
2. Ｒ４はＯＣＦ_３又はＯＣＨＦ_２である、請求項１に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
3. Ｒ２はＨ又はＣＨ_３である、先行請求項のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
4. Ｒ３はＣＨ_２Ｏ－Ｃ_１～３アルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
5. Ｒ１は、任意選択的に１個若しくは２個のＦ、ＣＨＦ_２、又はＣＦ_３で置換されるＣ_３～Ｃ_４シクロアルキルである、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
6. Ｒ１はｔ－ブチルであり、Ｒ２はＨであり、Ｒ４はＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、又はＣＦ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
7. Ｒ１及びＲ２は結合して、任意選択的に１個又は２個のＦで置換されるシクロブチルを形成し、Ｒ４はＯＣＦ_３、ＯＣＨ_２ＣＦ_３、ＯＣＨＦ_２、又はＣＦ_３である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
8. 前記化合物は、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］ペンタンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
   （Ｒ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（ジフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジムチル（dimthyl）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－４，４－ジメチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）プロピル）ペンタンアミド、
   （Ｓ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
   （Ｒ）－３－（３，３－ジフルオロシクロブチル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｓ）－３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
   （Ｒ）－３－（１－（ジフルオロメチル）シクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）プロパンアミド、
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（１－（トリフルオロメチル）シクロプロピル）プロパンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（Ｒ）－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
   Ｎ－（（Ｒ）－２－（ジフルオロメトキシ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－３－（Ｓ）－ヒドロキシ－４，４－ジメチルペンタンアミド、
   （Ｓ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチルペンタンアミド、（Ｒ）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｒ）－２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）－４，４－ジメチルペンタンアミド、
   （Ｓ）－２－（３，３－ジフルオロ－１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
   （Ｓ）－２－（１－ヒドロキシシクロブチル）－Ｎ－（１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
   （３Ｒ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
   （３Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メチル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ペンタンアミド、
   ４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－Ｎ－［（１Ｓ）－１－［３－（トリフルオロメトキシ）フェニル］エチル］－３－（トリフルオロメチル）ブタンアミド、
   （Ｒ）－４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｓ）－４，４，５，５－テトラフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｒ）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｓ）－５，５，５－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ペンタンアミド、
   （Ｒ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
   （Ｓ）－３－（１－フルオロシクロプロピル）－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（トリフルオロ－メトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
   （Ｒ）－２－（１－ヒドロキシシクロペンチル）－Ｎ－（２－メトキシ－１－（３－（トリフルオロメトキシ）フェニル）エチル）アセトアミド、
   （Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
   （Ｓ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、
   （Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミド、及び
   （Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシ－３－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（３－（２，２，２－トリフルオロエトキシ）フェニル）エチル）ブタンアミドからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、
   又はこれらの化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩。
9. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤とを含む医薬組成物。
10. 単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳癌、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症）に関連するてんかん発作の治療において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的な塩、又は請求項９に記載の医薬組成物。
11. アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための、請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物若しくはその薬学的な塩、又は請求項９に記載の医薬組成物。
12. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作を患う、それを必要としている患者を治療する方法であって、治療的有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
13. 単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群）、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、外傷性脳損傷、脳卒中、脳癌、自閉症スペクトラム障害若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症）に関連するてんかん発作を患う、それを必要としている患者を治療する方法、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための方法であって、治療的有効量の請求項１～８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩を前記対象に投与することを含む、方法。
14. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作の治療のための、請求項１～８に記載の化合物の使用。
15. 単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群、又はストレス、ホルモンの変化、薬物、アルコール、感染症、若しくは代謝障害（例えば、低ナトリウム血症に関連するてんかん発作の治療において使用するため、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための、請求項１～８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩の使用。
16. てんかん、てんかん症候群、てんかん症状、治療抵抗性若しくは難治性てんかん、又はてんかん発作を治療するための医薬の製造のための、請求項１～８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。
17. 単純部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、複雑部分発作を伴う焦点性（部分）てんかん、特発性全般てんかん、大発作てんかん、てんかん重積症、新生児発作、ＫＣＮＱてんかん性脳症（ＫＣＮＱ２ＥＥ）及び良性家族性新生児痙攣、並びに他のてんかん症候群（例えば、乳児重症ミオクローヌスてんかん、徐波睡眠期持続性棘徐波を示すてんかん、ウエスト症候群、レノックス・ガストー症候群、ドラベ症候群及び早期ミオクロニー脳症 大田原症候群）のための医薬、又は、アルツハイマー病、レビー小体病、若年型ハンチントン病、前頭側頭葉変性症などの神経変性障害の一部としてのてんかん症状の治療において使用するための医薬の製造のための、請求項１～８に記載の化合物又はその薬学的に許容可能な塩。

Images