JP2022535998A - Ｓｈｐ２ホスファターゼアロステリック阻害物質 - Google Patents
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Abstract
SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質およびそれを含有する薬物、式(I)TIFF2022535998000157.tif3179の構造を有するSHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質、および腫瘍疾患を処置するための薬物の調製における、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の光学異性体化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
Description
本発明は、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質およびそれを含む医薬に関し、医薬分野に属す。
SHP2は、PTPN11遺伝子よってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、シグナル伝達経路、例えばRas-Erk、PI3k-Akt、Jak-Stat、NF-κBおよびmTORに関与する(Bing Yu, Wei Liu, Wen-Mei Yu, Mignon L. Loh et al. Molecular Cancer Therapeutics 2013, 12, 1738-1748)。
SHP2は、2つの直列のSH2ドメインと、触媒機能を有する1つのPTPドメインを含む。SHP2は不活性な配座を採っており、SH2がサイトカインまたは増殖因子と相互作用するまで、SH2ドメインは、基質が触媒部位に近づくのを阻害し、このように、SHP2はアロステリックであり、その触媒部位が露出される。
SHP2の過剰活性化は様々な疾患を引き起こすため、SHP2は魅力的な標的となっている。以下の式：
で示されるSHP2阻害物質は、特許出願WO2018172984に開示されている。この特許出願の実施例には、様々な化合物が列挙されており、これらの列挙されている化合物がMV-4-11白血病細胞に対して阻害効果を有することが証明されている。
式：
で示されるSHP2阻害物質は、特許出願WO2019183367に開示されており、この特許出願明細書には上記式で示される多くの化合物が列挙されており、これらの化合物がSHP2キナーゼに対して阻害効果を有することが証明されている。
本発明は、SHP2ホスファターゼの新規なアロステリック阻害物質、および該阻害物質の阻害活性を提供する。
本発明は、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の光学異性体化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供することを目的とする。
本発明の一態様は、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の光学異性体化合物またはその薬学的に許容できる塩を提供する。該阻害物質化合物は、式(I):
［式中、
は、置換または非置換フェニル、インダゾリルまたはピリジルであり;
R1およびR2はそれぞれ、-CH3、-NH2、-CH2OH、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-H、-OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、-CHn(CH3)mOH、-OCF3または-C(O)CH3から選択され;
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、-C-または-N-から独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
の構造を有する。
R1およびR2はそれぞれ、-CH3、-NH2、-CH2OH、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-H、-OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、-CHn(CH3)mOH、-OCF3または-C(O)CH3から選択され;
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、-C-または-N-から独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
の構造を有する。
好ましくは、該化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下の式(II):
［式中、X1、X2、X3またはX4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;
R1およびR2はそれぞれ、-H、-CH3、-NH2、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、-CHn(CH3)2-nOH、-C(O)CH3または-OCF3から選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、-H、-Cl、-CH3、-Br、-CF3、CH3O-、CH3SO2-、=O、CH3NH-および-NH2から独立して選択され；
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
の構造を有する。
R1およびR2はそれぞれ、-H、-CH3、-NH2、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、-CHn(CH3)2-nOH、-C(O)CH3または-OCF3から選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、-H、-Cl、-CH3、-Br、-CF3、CH3O-、CH3SO2-、=O、CH3NH-および-NH2から独立して選択され；
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
の構造を有する。
好ましくは、R1は、-CH3または-NH2から選択され;R2は、-CH2OH、-C(OH)CH3、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-Hまたは-C(O)NH2から選択される。
好ましくは、該化合物は、以下の式(III):
［式中、R2は、-C(O)O(CH2)nCH3、-CH2OHまたは-CH(OH)CH3から選択され;
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、NまたはCから独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-CONH2、-NSO(CH3)2、-CF3、-CH3、-OCF3、-SO2CH3または-OCH3から選択される］
の構造を有する。
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、NまたはCから独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-CONH2、-NSO(CH3)2、-CF3、-CH3、-OCF3、-SO2CH3または-OCH3から選択される］
の構造を有する。
好ましくは、該化合物は、以下の式(IV):
［式中、R4、R5、R6またはR8はそれぞれ、-H、-CH3、CH3NH-、-NH2、-Cl、CH3O-および-CF3から独立して選択され;
R3は、H、-CH3、-OCH3、-CNまたはハロゲンから選択され;
R2は、-CH2OHまたは-C(O)O(CH2)nCH3から選択され;そして
n=1である］
の構造を有する。
R3は、H、-CH3、-OCH3、-CNまたはハロゲンから選択され;
R2は、-CH2OHまたは-C(O)O(CH2)nCH3から選択され;そして
n=1である］
の構造を有する。
好ましくは、該化合物は、以下の式(V):
［式中、R2は、-CH2OH、-CHOHCH3または-C(O)O(CH2)nCH3から選択され;
Y1は、CまたはNから選択され;
R3は、H、-CH3、-OCH3、-CNまたはハロゲンから選択され、
R4、R5およびR6はそれぞれ、-H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-CN、-NHR、-N(CH3)2または-NH2から独立して選択され;
Rは、C1-3アルキルまたはシクロアルキルであり;そして
n=0または1である］
の構造を有する。
Y1は、CまたはNから選択され;
R3は、H、-CH3、-OCH3、-CNまたはハロゲンから選択され、
R4、R5およびR6はそれぞれ、-H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-CN、-NHR、-N(CH3)2または-NH2から独立して選択され;
Rは、C1-3アルキルまたはシクロアルキルであり;そして
n=0または1である］
の構造を有する。
好ましくは、該化合物、以下の式(VI):
［式中、R1は、-CH3またはHから選択され;
R2は、-CH2OHまたは-C(O)OCH3から選択され;
R3は、H、ハロゲン、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、C1-6アルキルまたはCH3SO2-から選択され;
R4、R5およびR6はそれぞれ、H、ハロゲン、-CF3、アルコキシ、CH3NH-、CH3SO2-またはC1-3置換もしくは非置換アルキルから独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
の構造を有する。
R2は、-CH2OHまたは-C(O)OCH3から選択され;
R3は、H、ハロゲン、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、C1-6アルキルまたはCH3SO2-から選択され;
R4、R5およびR6はそれぞれ、H、ハロゲン、-CF3、アルコキシ、CH3NH-、CH3SO2-またはC1-3置換もしくは非置換アルキルから独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
の構造を有する。
好ましくは、該化合物は、
別の態様において、本発明は、腫瘍疾患を処置するための医薬の調製のための、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の光学異性体またはその薬学的に許容できる塩の使用を提供する。
本発明の利点は、本発明により提供されるSHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質が、既存のSHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質と比較して、より優れた腫瘍阻害効果およびより低いhERG毒性を有することにある。
発明の詳細な説明
以下の実施例は非限定的な例示であり、本発明を何ら限定するものではない。本発明の精神を逸脱しない範囲の変形、変更および修正は、本発明の範囲内である。
以下の実施例は非限定的な例示であり、本発明を何ら限定するものではない。本発明の精神を逸脱しない範囲の変形、変更および修正は、本発明の範囲内である。
いくつかの実施態様において、本発明の1つまたはそれ以上の化合物を組み合わせて使用し得る。本発明の化合物はまた、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の調製のための他の活性剤と組み合わせて使用され得る。化合物を組み合わせて使用する場合、これらの化合物を対象に同時に、別々にまたは連続的に投与してもよい。
いくつかの実施態様において、本発明の化合物は、1つまたはそれ以上の抗癌剤と組み合わせて使用され得る。組み合わされる抗癌剤には、特定の実施態様のものが含まれるが、これらに限定されない。
本発明の化合物およびその調製および適用は、以下の実施例で示され、合成方法は、スキーム1：
に記載される通りである。
本発明の化合物は、スキーム1の方法によって調製できる。スキーム1において得られる生成物はそれぞれ、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフ分離などを含むがこれらに限定されない従来の分離技術によって調製できる。材料出発原料は、当業者により合成することもでき、市販の供給者（例えば、Adrich社またはSigma社、これらに限定されない）から購入することもできる。これらの材料は、物理定数やスペクトルデータなど、従来の方法によって特徴付けられ得る。本発明に記載の化合物は、合成法により、単一異性体またはそれらの混合物を得ることができる。
スキーム1において、中間体3は、適切な触媒、リガンドおよび塩基の存在下、材料1と材料2との間のカップリング反応によって得られる。中間体5は、アルカリ性条件下、中間体3および材料4の置換反応によって得られ、標的化合物6は、酸性条件下、中間体5から保護基を除去することによって得られる。
特に断らない限り、温度はセ氏温度である。試薬は、Sinopharm Chemical Reagent Beijing Co.Ltd.、Alfa Aesar Co.Ltd、J&K Scientific Co. Ltd.およびその他の商業的な供給者からのものである。特に断らない限り、これらの試薬は、精製せずに直接使用してもよい。
特に断らない限り、以下の反応は、室温、無水溶媒中で、窒素またはアルゴンの正圧下または乾燥管中で行われる。反応瓶の上部にゴム製のストッパーを固定してもよく、それによって注射器で基質や試薬を添加することができ、ガラス生成物は乾燥および/または加熱されている。
特に断らない限り、200～300メッシュのクロマトグラフィーシリカゲルはQingdao Haiyang Chemical Co. Ltd.から購入される。薄層クロマトグラフプレートとしては、Yantai Chemical Industrial Research Instituteから購入される商品番号HSGF254の薄層クロマトグラフシリカゲル既製プレートが使用される。MSはLCQ FleetTM（ESI）液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー（Thermo）によって測定される。旋光度測定には、SGW-3自動偏光計(Shanghai Shenguang Instrument Co., Ltd.)が使用される。
特に断らない限り、NCS(CAS番号：128-09-6)はTaicang Xinhu Chemical Co. Ltd.から購入される。
特に断らない限り、[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウムは、Shenzhen Simeiquan Biotechnology Co. Ltd.(CAS番号：95464-05-4)から購入される。
特に断らない限り、2,3-ジヒドロ-1H-inden-1-オンは、1-インダノンとも称され、Shanghai Bide Pharmatech Ltd.(商品番号：BD31287)から購入される。
核磁気データ(1H NMR)は、Varian機器によって400MHzで処理される。核磁気データにはCDCl3、CD3OD、D2O、DMSO-d6などが使用され、テトラメチルシラン(0.00ppm)または残留溶媒(CDCl3: 7.26ppm; CD3OD: 3.31ppm; D2O: 4.79ppm；d6- DMSO: 2.50ppm)を基準とする。ピーク形状の多様性を示す場合、s（シングレット）、d（ダブレット）、t（トリプレット）、q（カルテット）、m（マルチプレット）、br（広いシグナル（broad signal））、dd（ダブレットのダブレット）、dt（トリプレットのダブレット）の略称で異なるピーク形状を示す。結合定数が与えられている場合、単位はヘルツ(Hz)である。
実施例1
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(化合物1)
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(化合物1)
工程1: エチル 3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
1,2-ジアミノプロパン(11.0g)を無水エタノール(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。ジエチルケトマロナート(25.0g)を添加し、反応温度を室温に上げ、溶液を2時間攪拌し、続いて溶液を一晩還流させた。氷水(50mL)を反応溶液に添加し、ジクロロメタン(100mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=30/1)で精製した後、最終生成物(8.0g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+ = 183.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+ = 183.
工程2： エチル 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
エチル 3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(8.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(60mL)に溶解し、0℃に冷却した。NBS(7.86g)を溶液に添加し、室温で一晩反応させた。氷水(50mL)を反応溶液に添加し、ジクロロメタン(50mL)により3回抽出した。有機相を水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。ラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)で精製した後、最終生成物(7.2g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+ = 261.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+ = 261.
工程3: エチル 6-ブロモ-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
トリフェニルホスフィン(21.1g)およびNCS(10.8g)を1,4-ジオキサン(100mL)に添加し、室温で0.5時間反応させた。続いて、エチル 6-ブロモ-3-ヒドロキシ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(7.0g)を溶液に添加し、N2保護下、100℃で1時間反応させた。反応混合物を水(300mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(100mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製した後、最終生成物(5.1g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+ = 279.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+ = 279.
工程4: エチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-ピラジン-2-カルボキシレート
室温で、エチル 6-ブロモ-3-クロロ-5-メチル-ピラジン-2-カルボキシレート(2.0g)、2,3-ジクロロフェニルボロン酸(1.4g)、Pd(dppf)Cl2(525mg)および炭酸カリウム(2.0g)をアセトニトリル(100mL)に添加した。混合物を90℃に上げ、N2保護下、この温度で一晩保持した。続いて、混合物を水(200mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(100mL)により3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得て、カラムクロマトグラフィーで精製した後、最終生成物(0.98g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 345.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 345.
工程5: tert-ブチル 1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-4'-カルボキシレート
2,3-ジヒドロ-1H-インデン-1-オン(13.0g)をN,N-ジメチルホルムアミド(200mL)に溶解し、0℃に冷却した。60％水素化ナトリウム(11.8g)をこの混合物に添加した。混合物を室温に上げ、0.5時間攪拌した。Tertブチル ビス(2-クロロエチル)カルバメート(23.8g)を添加し、混合物を60℃に上げ、一晩反応させた。続いて、混合物を水(500mL)に注ぎ込み、ジクロロメタンにより3回抽出した。有機相を水(300mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去することによって粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製した後、最終生成物(7.3g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 302.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 302.
工程6: (R)-1-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(7.0g)および(R)-(+)-tert-ブチルスルフィンアミド(2.8g)をテトラエトキシチタン(90mL)に添加し、溶液を90℃で一晩保持した。溶液を水(500mL)およびジクロロメタン(400mL)で希釈し、珪藻土で濾過した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物(2.0g)を得て、それを次の工程に使用した。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=404.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=404.
工程7: (S)-tert-ブチル 1-((R)-tert-ブチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
粗製の(R)-1-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.0g)をテトラヒドロフラン(40mL)に溶解し、-50℃に冷却した。水素化ホウ素ナトリウム(752mg)を溶液に徐々に添加し、この温度で2時間保持した。溶液を室温に上げ、一晩反応させた。続いて、反応溶液を水(50mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(50mL)により2回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物を得て、キラル分割（chiral resolution）によって標的化合物(1.1g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=406.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=406.
工程8: (R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート
(S)-tert-ブチル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0g)をジクロロメタン(20mL)に溶解した。トリフルオロ酢酸(4mL)を溶液に添加し、溶液を室温で1時間反応させた。真空中で溶媒を除去した後、粗生成物を得て、それを次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=307.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=307.
工程9: エチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
室温で、エチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(100mg)、(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(200mg)および炭酸カリウム(200mg)をN-メチルピロリジン(5mL)に添加した。溶液を100℃に上げ、一晩保持した。続いて、溶液を室温に冷却し、水(20mL)に注ぎ込んだ。溶液をジクロロメタン(10mL)により3回抽出し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製することによって生成物(150mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=615.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=615.
工程10: (S)-エチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
エチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(150mg)を1,4-ジオキサン(3mL)および濃塩酸(1mL)の混合物に添加した。溶液を室温で4時間反応させ、水(10mL)に注ぎ込み、重炭酸ナトリウムでpH7に中和させ、ジクロロメタンにより3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製した後、最終生成物(96mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=511.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=511.
工程11: (S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール
(S)-エチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(96mg)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、-78℃に冷却した。DIBAL-H(0.5mL)を溶液に添加し、この温度下で1時間保持した。溶液を0℃に上げ、2時間反応させた。続いて、溶液を室温に上げ、一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム(5mL)を溶液に添加し、ジクロロメタン(10mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製した後、生成物(10mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=469.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 7.74 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 2.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 1H).
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=469.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 7.74 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J =7.6 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.26 - 7.15 (m, 3H), 5.29 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.98 (s, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 2H), 3.15 - 3.05 (m, 3H), 2.69 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.92 - 1.82 (m, 2H), 1.57 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 1.27 - 1.24 (m, 1H).
実施例2
(S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル(化合物2)
(S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル(化合物2)
工程1: 1-tert-ブチル4-エチル 4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
N2保護下、1-tert-ブチル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(8.0g)を無水テトラヒドロフラン(200mL)に溶解し、-78℃に冷却した。LDA(2mol/L、16mL)を溶液に滴下添加し、この温度下で1時間反応させた。続いて、1-ブロモ-4-(ブロモメチル)ベンゼン(7.8g)を溶液に添加し、この温度下で3時間反応させた。溶液を室温に上げ、一晩反応させた。飽和塩化アンモニウム(50mL)溶液を添加した後、混合物を水(400mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(100mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=80/1)で精製した後、生成物(14.0)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 426.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 426.
工程2: 4-(4-ブロモベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸
1-tert-ブチル4-エチル 4-(4-ブロモベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(13.0g)および水酸化ナトリウム(3.6g)をエタノール(80mL)および水(80mL)の混合物に溶解した。溶液を一晩還流させた。溶液を室温に冷却し、水(200mL)に注ぎ込み、2N 塩酸でpH6に中和させた。溶液をジクロロメタン(100mL)により3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物(16.5g)を得て、それを次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 396.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 396.
工程3: tert-ブチル 6-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
粗製の4-(4-ブロモベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(16.0g)をポリリン酸(100mL)に添加した。温度を120℃に上げた後、溶液を0.5時間反応させた。溶液を氷水混合物(300mL)に注ぎ込み、水酸化ナトリウムでpH10に中和させた。ジ-tert-ブチルジカーボネート(35.0g)を溶液に添加し、溶液を室温で一晩反応させた。反応溶液をジクロロメタン(100mL)により3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物(10.2g)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=380.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=380.
工程4: tert-ブチル 6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 6-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(8.0g)、DBU(832mg)、テトラ(トリフェニルホスフィン)パラジウム(1.9g)およびフェロシアン化カリウム(3.6g)をtertブチルアルコール(50mL)および水(50mL)の混合物に添加し、溶液をN2保護下、90℃で一晩保持した。溶液を室温に冷却した後、酢酸エチル(120mL)で希釈し、濾過した。濾過ケーキを酢酸エチル(60mL)で洗浄した。有機相を一緒にし、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=100/1)で精製した後、生成物(3.2g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=327.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=327.
工程5: (R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程6と類似している。出発原料は、tert-ブチル 6-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0g)であり、得られた粗生成物(1.2g)を次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=430
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=430
工程6: (S)-tert-ブチル 6-シアノ-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程と類似している。出発原料は、(R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0g)であり、粗生成物を得た。キラルカラムで分離した後、標的化合物(1.1g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=432.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=432.
工程7: (R)-N-((S)-5-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート
本方法は、実施例1の工程8と類似している。出発原料である(S)-tert-ブチル 6-シアノ-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(100mg)から得られた粗生成物(98mg)を、次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=332.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=332.
工程8: エチル 3-((S)-6-シアノ-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。エチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(100mg)および(R)-N-((S)-5-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(207mg)から生成物(150mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=640.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=640.
工程9: (S)-エチル-3-(1-アミノ-6-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 3-((S)-6-シアノ-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(90mg)から生成物(70mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z)：[M+H]+=536.
LC-MS, (ES, m/z)：[M+H]+=536.
工程10: (S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボニトリル
(S)-エチル-3-(1-アミノ-6-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(26mg)をテトラヒドロフラン(2mL)に添加し、0℃に冷却した。リチウムボロハイドライド(26mg)を溶液に添加し、溶液をこの温度で2時間保持した。溶液を室温で一晩反応させた。水(5mL)を溶液に添加し、混合物をジクロロメタン(10mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物(3mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=494.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 8.02(s,1H) 7.78 -7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.41(m, 3H), 5.31 (br 1H), 4.53 (s, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.23-2.91 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.50- 1.45 (m, 4H).
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=494.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 8.02(s,1H) 7.78 -7.70 (m, 2H), 7.53 - 7.41(m, 3H), 5.31 (br 1H), 4.53 (s, 2H), 3.84 - 3.68 (m, 3H), 3.23-2.91 (m, 3H), 2.20 (s, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.50- 1.45 (m, 4H).
実施例3
(S)-N-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタンスルホンアミド(化合物3)
(S)-N-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタンスルホンアミド(化合物3)
工程1: tert-ブチル 6-(メチルスルホンアミド)-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
tert-ブチル 6-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(534mg)、メタンスルホンアミド(740mg)、N1,N2-ジメチルエタン-1,2-ジアミン(170mg)およびヨウ化第一銅(147mg)を1,4-ジオキサン(20mL)に添加し、N2保護下で溶液を110℃に上げ、一晩反応させた。溶液を水(50mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(30mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーで精製した後、生成物(410mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=395.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=395.
工程2: (R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程6と類似している。出発原料であるtert-ブチル 6-(メチルスルホンアミド)-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(300mg)から粗生成物(250mg)を得て、それを次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=498.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=498.
工程3: (S)-tert-ブチル 1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-6-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程7と類似している。出発原料である(R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(250mg)から標的生成物(200mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=500.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=500.
工程4: N-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
本方法は、実施例1の工程8と類似しており、出発原料である(S)-tert-ブチル 1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-6-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(200mg)から得られた粗生成物(180mg)を次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=400.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=400.
工程5: エチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1'-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-6'-(メチルスルホンアミド)-1',3'-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。材料出発原料であるエチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-ピラジン-2-カルボキシレート(156mg)およびN-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート(180mg)から生成物(90mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=708.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=708.
工程6: (S)-エチル 3-(1'-アミノ-6'-(メチルスルホンアミド)-1',3'-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1'-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-6'-(メチルスルホンアミド)-1',3'-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(90mg)から生成物(30mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=605.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=605.
工程7: (S)-N-(1'-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)メタンスルホンアミド
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-6-(メチル スルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(28mg)から生成物(9mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=562.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 9.59(br,1H) 7.74 (dd, J=7.9Hz, 1.7Hz, 1H), 7.60(t, J=3.5Hz, 1H),7.49(t, J=7.8Hz, 1H), 7.43(m, 1.7, 1H),7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08(m, 2.0 1H), 5.28(br, 1H) ,4.53 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.20(s,3H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.57- 1.29 (m, 2H).
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=562.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 9.59(br,1H) 7.74 (dd, J=7.9Hz, 1.7Hz, 1H), 7.60(t, J=3.5Hz, 1H),7.49(t, J=7.8Hz, 1H), 7.43(m, 1.7, 1H),7.19(d, J=8.1Hz, 1H), 7.08(m, 2.0 1H), 5.28(br, 1H) ,4.53 (s, 2H), 3.75 - 3.65 (m, 3H), 3.14-3.01 (m, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.78 (d, J=15.7Hz, 1H), 2.20(s,3H), 2.09-1.89(m, 2H), 1.57- 1.29 (m, 2H).
実施例4
(S)-1-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)プロパン-2-オール(化合物4)
(S)-1-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)プロパン-2-オール(化合物4)
工程1: (S)-tert-ブチル 6-アセチル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
N2保護下、(S)-1-(R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.1g)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に添加し、-50℃に冷却した。メチルマグネシウムブロマイド(2mol/L、10mL)を溶液に滴下添加した。溶液をこの温度で2時間反応させ、続いて、室温に上げ、一晩反応させた。溶液を水(50mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(50mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(石油/酢酸エチル=5/1)で精製した後、生成物(700mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=449.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=449.
工程2: (R)-N-((S)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
N2保護下、(S)-tert-ブチル 6-アセチル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(700mg)を無水テトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、-78℃に冷却した。メチルリチウム(2.4mol/L、1.6mL)を溶液に滴加した。この温度で溶液を2時間反応させた。温度を室温に上げ、溶液をこの温度で一晩保持した。飽和塩化アンモニウム(20mL)を溶液に添加した。溶液をジクロロメタン(20mL)により3回抽出し、有機相を3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=20/1)で精製した後、生成物(420mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=365.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=365.
工程3: エチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるエチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(320mg)および(R)-N-((S)-5-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(400mg)から生成物(120mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=673.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=673.
工程4: (S)-エチル 3-(1-アミノ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレートから生成物(40mg)を得た。
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=569.
LC-MS, (ES m/z): [M+H]+=569.
工程5: (S)-2-(1-アミノ-1'(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)プロパン-2-オール
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-6-(2-ヒドロキシプロパン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(38mg)から生成物(6mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=527.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 7.81(s,1H) ,7.75(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.51 -7.36 (m, 3H), 7.14(d, J=7.9Hz, 1H), 5.28(br 1H),4.93(br,1H), 4.53 (s, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 3H), 2.78 (d, J=16Hz,1H)(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.57-1.44(m,3H), 1.43 (d, J=7.5Hz, 6H).
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=527.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 7.81(s,1H) ,7.75(dd, J=8.0Hz, 2.0Hz, 1H), 7.51 -7.36 (m, 3H), 7.14(d, J=7.9Hz, 1H), 5.28(br 1H),4.93(br,1H), 4.53 (s, 2H), 3.74 - 3.65 (m, 3H), 3.10-3.04 (m, 3H), 2.78 (d, J=16Hz,1H)(s, 3H), 2.20(s, 3H), 2.11 - 1.93 (m, 1H), 1.57-1.44(m,3H), 1.43 (d, J=7.5Hz, 6H).
実施例5
(S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキサミド(化合物5)
(S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキサミド(化合物5)
工程1: (S)-tert-ブチル 6-カルバモイル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 1-(R)-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-6-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(400mg)を過酸化水素(2mL)および1N 水酸化ナトリウム(5mL)の混合溶液に添加した。溶液をN2で保護し、60℃で2時間反応させた。続いて、溶液を水(10mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(20mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製した後、生成物(310mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=450.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=450.
工程2: (S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキサミドトリフルオロアセテート
本方法は、実施例1の工程8と類似している。出発原料である(S)-tert-ブチル 6-カルバモイル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(300mg)から得られた粗生成物(210mg)を次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=350.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=350.
工程3: エチル 3-((S)-6-カルバモイル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるエチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-ピラジン-2-カルボキシレート(197mg)および(S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキサミドトリフルオロアセテート(200mg)から生成物(100mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 658.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 658.
工程4: (S)-エチル 3-(1-アミノ-6-カルバモイル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 3-((S)-6-カルバモイル-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(100mg)から生成物(35mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+= 554.
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+= 554.
工程5: (S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-カルボキサミド
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-6-カルバモイル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(13mg)から生成物(2mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+= 512.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 8.37(S,1H), 8.20(s,1H), 7.87(d, J=10.4Hz, 1H),7.76 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.75(S,1H) ,7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46(dd, J=15.2Hz, 4.8Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9Hz, 1H), 5.59 -5.31 (m, 3H),4.54 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 3H).
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+= 512.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 8.37(S,1H), 8.20(s,1H), 7.87(d, J=10.4Hz, 1H),7.76 (dd, J = 7.8 Hz, 1.6Hz, 1H), 7.75(S,1H) ,7.51 - 7.47 (m, 1H), 7.46(dd, J=15.2Hz, 4.8Hz, 1H), 7.29(d, J=7.9Hz, 1H), 5.59 -5.31 (m, 3H),4.54 (s, 2H), 3.78 - 3.65 (m, 3H), 3.18 - 3.04 (m, 3H), 2.85 (d, J = 16.1 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.12 - 1.88 (m, 1H), 1.61-1.41 (m, 3H).
実施例6
(S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド(化合物6)
(S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド(化合物6)
工程1: 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド
エチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(80mg)をメタノール(2mL)に添加した。N2保護下、溶液を一晩反応させ、白色固体を沈殿させた。濾過し、洗浄した後、生成物(60mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+= 315.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+= 315.
工程2: 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料である3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド(60mg)および(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(200mg)から生成物(30mg)を得た。
LC-MS,(ES, m/z): [M+H]+=586
LC-MS,(ES, m/z): [M+H]+=586
工程3: (S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料である6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド(30mg)から生成物(4mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+= 482.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ= 8.39(S,2H), 7.84(S,1H),7.73 (dd, J = 6.8 Hz, 2.7Hz, 1H), 7.49 -7.45 (m, 2H), 7.34 -7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.00 -3.89 (m, 1H), 3.43-3.06 (m, 5H), 2.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.52-1.15 (m, 2H).
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+= 482.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ= 8.39(S,2H), 7.84(S,1H),7.73 (dd, J = 6.8 Hz, 2.7Hz, 1H), 7.49 -7.45 (m, 2H), 7.34 -7.32 (m, 1H), 7.21 - 7.16 (m, 2H), 4.00 -3.89 (m, 1H), 3.43-3.06 (m, 5H), 2.66 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.20 (s, 3H), 1.90 - 1.67 (m, 2H), 1.52-1.15 (m, 2H).
実施例7
(S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボニトリル(化合物7)
(S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボニトリル(化合物7)
工程1: 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボニトリル
0℃で、N2保護下、3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキサミド(100mg)およびピリジン(0.11mL)をオキシ塩化リン(1mL)に添加した。溶液を130℃に上げ、10分間反応させた。溶媒を除去した後、生成物(100mg)を得て、それを次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+= 297.
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+= 297.
工程2: (R)-N-((S)-1'-(3-シアノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料である3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボニトリル(100mg)および(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(103mg)から生成物(31mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=568.
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=568.
工程3: (S)-3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボニトリル
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料である(R)-N-((S)-1'-(3-シアノ-5-(2,3-ジクロロフェニル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(31mg)から生成物(5mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=463
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ=7.81-7.72(m,3H), 7.64(d, J=7.7Hz, 1H), 7.56 -7.44 (m, 3H), 4.67 -4.62 (m, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.29- 3.17 (m, 3H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19- 2.12(m, 2H), 1.77-1.47 (m, 2H).
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=463
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ=7.81-7.72(m,3H), 7.64(d, J=7.7Hz, 1H), 7.56 -7.44 (m, 3H), 4.67 -4.62 (m, 2H), 4.13 - 4.10 (m, 1H), 3.29- 3.17 (m, 3H), 2.69-2.67(m, 1H), 2.28 (s, 3H), 2.19- 2.12(m, 2H), 1.77-1.47 (m, 2H).
実施例8
(S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル(化合物8)
(S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル(化合物8)
工程1: 1-tert-ブチル4-エチル 4-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート
本方法は、実施例2の工程2と類似している。出発原料である1-tert-ブチル 4-エチルピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(25.7g)および1-ブロモ-3-(ブロモメチル)ベンゼン(25.0g)から得られた粗生成物(50.1g)を次の工程に直接使用した。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 426.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 426.
工程2: 4-(3-ブロモベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸
本方法は、実施例2の工程3と類似している。出発原料である1-tert-ブチル4-エチル 4-(3-ブロモベンジル)ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート(50.1g)から粗生成物(30.5g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 396.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 396.
工程3: tert-ブチル 7-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例2の工程と類似している。出発原料である4-(3-ブロモベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(30g)から生成物(1.1g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 380.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 380.
工程4: tert-ブチル 7-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例2の工程5と類似している。出発原料であるtert-ブチル 7-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(1.0g)から生成物(501mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 327.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 327.
工程5: (R)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-7-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程6と類似している。出発原料であるtert-ブチル 7-シアノ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(500mg)から粗生成物(701mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 430.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 430.
工程6:
(S)-tert-ブチル 7-シアノ-1-((R)-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド))-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
(S)-tert-ブチル 7-シアノ-1-((R)-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド))-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程7と類似している。出発原料である(R)-tert-ブチル 1-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-7-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートから生成物(520mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=432.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=432.
工程7: (R)-N-((S)-4-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート
本方法は、実施例1の工程8と類似している。出発原料である(S)-tert-ブチル 7-シアノ-1-((R)-(1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド))-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(140mg)から粗生成物(107mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 332.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 332.
工程8: エチル 3-((S)-7-シアノ-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるエチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチル-ピラジン-2-カルボキシレート(100mg)および(R)-N-((S)-4-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(107mg)から生成物(101mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ =640.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ =640.
工程9: (S)-エチル 3-(1-アミノ-7-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 3-((S)-7-シアノ-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレートから生成物(61mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=536.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=536.
工程10: (S)-1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-7-カルボニトリル
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-7-シアノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(25mg)から生成物(6mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 494.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 7.74 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.1 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.30 (m, 2H).
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 494.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 7.74 (dd, J = 7.9 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.64 - 7.54 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 5.34 - 5.28 (m, 1H), 4.54 - 4.50 (m, 2H), 4.1 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 2.78 (m, 4H), 2.20 (s, 3H), 2.03 - 1.92 (m, 2H), 1.74 - 1.30 (m, 2H).
実施例9
(S)-N-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタンスルホンアミド(化合物9)
(S)-N-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタンスルホンアミド(化合物9)
工程1: tert-ブチル 5-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例2の工程4と類似している。出発原料である4-(3-ブロモベンジル)-1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(30g)から生成物(6.1g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=380.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=380.
工程2: tert-ブチル 5-(メチルスルホンアミド)-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例3の工程1と類似している。出発原料であるtert-ブチル 7-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.0g)から粗生成物(2.5g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=395.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=395.
工程3: (R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程6と類似している。出発原料であるtert-ブチル 5-(メチルスルホンアミド)-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.5g)から粗生成物(3.0g)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=498.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=498.
工程4: (S)-tert-ブチル 1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程7と類似している。出発原料である(R)-tert-ブチル 1-((tert-ブチルスルフィニル)イミノ)-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(3.0g)から生成物(1.1g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=500.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=500.
工程5: N-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート
本方法は、実施例1の工程8と類似している。出発原料である(S)-tert-ブチル 1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(175mg)から粗生成物(140mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=400.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=400.
工程6: エチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるエチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(100mg)およびN-((S)-1-((R) -1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタンスルホンアミドトリフルオロアセテート(140mg)から生成物(31mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=708.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=708.
工程7: (S)-エチル 3-(1-アミノ-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-7-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(80mg)から生成物(61mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=603.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=603.
工程8: (S)-N-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシルメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-5-イル)メタンスルホンアミド
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-5-(メチルスルホンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(57mg)から生成物(11mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 562.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 9.62 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.36 - 3.12 (m, 3H), 3.02 - 2.63 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H).
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 562.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 9.62 (s, 1H), 7.74 (dd, J = 7.8 Hz, 1.7 Hz, 1H), 7.51 - 7.42 (m, 2H), 7.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 - 7.04 (m, 2H), 4.64 - 4.51 (m, 3H), 3.69 - 3.65 (m, 2H), 3.36 - 3.12 (m, 3H), 3.02 - 2.63 (m, 5H), 2.20 (s, 3H), 1.98 - 1.75 (m, 2H), 1.58 - 1.33 (m, 2H).
実施例10
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(化合物10)
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(化合物10)
工程1: 3-クロロ-5-ヨード-N,N-ジtertブトキシカルボニル-ピリジン-2-アミン
3-クロロ-4-ヨードピリジン-2-アミン(15.0g)、ジ-tert-ブチルジカーボネート(51.5g)およびトリエチルアミン(23.8g)をテトラヒドロフラン(500mL)に添加した。反応溶液を一晩還流させた。反応溶液を水(500mL)に注ぎ込んだ後、溶液をジクロロメタン(400mL)により3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=5/1)で精製した後、生成物(21.2g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=455.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=455.
工程2: 2-(N,N-(ジtertブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-ピナコラトホウ素
3-クロロ-5-ヨード-N,N-ジtertブトキシカルボニル-ピリジン-2-アミン(9.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.0g)、Pd(dppf)Cl2(103mg)および無水カリウムアセテート(3.9g)をN,N-ジメチルアセトアミド(60mL)に添加した。混合物をN2保護下、100℃で3時間反応させた。続いて、混合物を水(200mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(50mL)により3回抽出し、有機相を得て、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製した後、生成物(2.2g)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=372.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=372.
工程3: エチル 6-(2-(N,N-di(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
2-(N,N-(ジtertブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-ピナコラトホウ素(2.0g)、エチル 6-ブロモ-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(1.4g)、Pd(dppf)Cl2(525mg)および炭酸カリウム(1.9g)をアセトニトリル(100mL)に添加した。N2保護下、混合物を90℃に上げ、一晩反応させた。続いて、混合物を水(200mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(100mL)により3回抽出し、有機相を得て、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製した後、生成物(970mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=527.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=527.
工程4: エチル 6-(2-(N,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)-3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるエチル 6-(2-(N,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(200mg)および(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(177mg)から生成物(150mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=797.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=797.
工程5: (S)-エチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 6-(2-(N,N-ジ(tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロピリジン-4-イル)-3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(150mg)から生成物(50mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=493
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=493
工程6: (S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2-アミノ-3-クロロピリジン-4-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(50mg)から生成物(6mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=451.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=451.
実施例11
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)メタノール(化合物11)
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)メタノール(化合物11)
工程1: 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-カルボン酸
室温で、エチル 6-ブロモ-3-クロロピラジン-2-カルボキシレート(1.0g)、2,3-ジクロロフェニルボロン酸(760g)、PddppfCl2(290mg)および炭酸ナトリウム(1.3g)を1,4-ジオキサン(20mL)および水(5mL)の混合物に添加した。N2保護下、溶液を100℃に上げ、4時間反応させた。溶液を水(200mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(100mL)により3回抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーで生成物(0.7g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=303.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=303.
工程2: メチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート
室温で、3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-カルボン酸(0.7g)および炭酸カリウム(0.5g)をN,N-ジメチルホルムアミド(7mL)に添加した。ヨードメタン(0.8mL)を溶液に滴下添加した。溶液を室温で2時間反応させた。続いて、溶液を水(200mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(20mL)により3回抽出した。有機相を飽和塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、生成物(550mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=339.
LC-MS, (ES, m/z): [M+H]+=339.
工程3: メチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるメチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(141mg)および(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(206mg)から生成物(252mg)を得た。
LC-MS,(ES, m/z): [M+H]+=587.
LC-MS,(ES, m/z): [M+H]+=587.
工程4: (S)-メチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるメチル 6-(2,3-ジクロロフェニル)-3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(202mg)から生成物(139mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=483.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=483.
工程5: (S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-イル)メタノール
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-メチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)ピラジン-2-カルボキシレート(23mg)から生成物(8mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 455.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 2.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 2H).
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 455.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.49 (s, 1H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 2H), 4.79 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.06 (s, 1H), 3.66 - 3.56 (m, 3H), 3.26 - 3.11 (m, 3H), 2.77 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.05 - 1.88 (m, 1H), 1.70 - 1.45 (m, 2H).
実施例12
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)メタノール(化合物12)
(S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)メタノール(化合物12)
工程1: 3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン
3-ブロモ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(500mg)、ビス(ピナコラト)ジボロン(562mg)、Pd(dppf)Cl2(113mg)およびカリウムアセテート(433mg)を1,4-ジオキサン(5mL)に添加した。N2保護下、溶液を105℃に上げ、2時間反応させた。溶液を室温に冷却し、水(10mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(20mL)により3回抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル=3/1)で精製した後、生成物(401mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 274.
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 274.
工程2: エチル 3-クロロ-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキシレート
3-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-2-(トリフルオロメチル)ピリジン(400mg)、エチル 6-ブロモ-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(400mg)、Pd(dppf)Cl2(240mg)および炭酸カリウム(800mg)をアセトニトリル(4mL)に添加した。N2保護下、溶液を一晩還流させた。続いて、溶液を室温に冷却し、水(20mL)に注ぎ込み、ジクロロメタン(100mL)により3回抽出した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル)=5/1で精製した後、生成物(149mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+= 346.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+= 346.
工程3: エチル 3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程9と類似している。出発原料であるエチル 3-クロロ-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(149mg)および(R)-N-((S)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミドトリフルオロアセテート(180mg)から生成物(60mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=616.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=616.
工程4: (S)-エチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキシレート
本方法は、実施例1の工程10と類似している。出発原料であるエチル 3-((S)-1-(R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(60mg)から生成物(32mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=512.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=512.
工程5: (S)-(3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-イル)メタノール
本方法は、実施例2の工程10と類似している。出発原料である(S)-エチル 3-(1-アミノ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチル-6-(2-(トリフルオロメチル)ピリジン-3-イル)ピラジン-2-カルボキシレート(30mg)から生成物(4mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 470.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 5.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.57 - 1.28 (m, 2H).
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 470.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ = 8.86 - 8.83 (m, 1H), 8.06 - 8.04 (m, 1H), 7.86 - 7.83 (m, 1H), 7.71 - 7.68 (m, 1H), 7.25 - 7.17 (m, 3H), 5.60 - 5.45 (m, 2H), 5.24 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 3H), 3.15 - 3.04 (m, 3H), 2.79 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 2.05 - 1.96 (m, 2H), 1.57 - 1.28 (m, 2H).
実施例13
(S)-(3-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(化合物13)
(S)-(3-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール(化合物13)
工程1: tert-ブチル 4-((2-クロロピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
N2保護下、2-クロロピリジンをテトラヒドロフラン(10mL)に溶解し、-70℃に冷却した。LDA(2.8mL,2M)を溶液に添加し、2時間攪拌し、tert-ブチル 4-ホルミル-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g)を溶液に添加した。溶液をこの温度で2時間攪拌した。反応の完了をLC-MSでモニタリングした。水(200mL)を溶液に添加して反応をクエンチした。溶液をEA(100mL*3)で抽出し、回転することにより乾燥させ、粗生成物1.4gを得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=341.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=341.
工程2: tert-ブチル 4-(2-クロロニコチノイル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート
N2保護下、tert-ブチル 4-((2-クロロピリジン-3-イル)(ヒドロキシ)メチル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.4g)をジクロロメタン(14mL)に溶解し、0℃に冷却した。Dess-martin試薬(3.5g)を溶液に添加し、溶液を室温で一晩反応させた。飽和チオ硫酸ナトリウム溶液で反応をクエンチした。溶液をEAにより抽出した後、有機相をカラムクロマトグラフィー(PE/EA=1:2)で分離し、黄色油性生成物(0.9g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=338.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=338.
工程3: tert-ブチル 5-オキソ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート
N2保護下、tert-ブチル 4-(2-クロロニコチノイル)-4-メチルピペリジン-1-カルボキシレート(1.0g)、炭酸セシウム(1.2g)、トリメチル酢酸(91mg)、酢酸パラジウム(33mg)、Cy3PHBF4(109mg)およびメシチレン(10mL)を100mL三つ口フラスコに加え、140℃で24時間反応させた。反応温度を下げた後、EAを溶液に添加した。混合物を濾過し、回転することによって乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(PE/EA=2:1)で分離した後、黄色固体(531mg)を得た。
LC-MS,(ES, m/z):[M+H]+=303.
LC-MS,(ES, m/z):[M+H]+=303.
工程4: (S)-(3-(5-アミノ-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-イル)-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-イル)メタノール
本方法は、実施例1の工程6～11と類似している。生成物(26mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=512.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 3H), 2.87 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 20.9, 11.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=512.
1H NMR (400 MHz, D6-DMSO) δ 8.40 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.68 (m, 2H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 7.5, 5.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 4.7 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.15 (s, 1H), 3.87 - 3.68 (m, 2H), 3.14 (dd, J = 14.3, 8.4 Hz, 3H), 2.87 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.91 (dd, J = 20.9, 11.4 Hz, 2H), 1.59 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 1.36 (d, J = 12.4 Hz, 1H).
実施例14
化合物41の方法は、化合物1と類似している。2,3-ジクロロボロン酸を2-クロロ-4-メトキシフェニルブロニック酸に置き換えた点が異なる。2-クロロ-4-メトキシフェニルボロン酸(CAS:219735-99-6)はShanghai Yuanye Bio-Technology Co., Ltd.から購入した。
実施例15
工程1: tert-ブチル (6-クロロピリジン-2-イル)カルバメート
6-クロロピリジン-2-アミン(10g)をジクロロメタン(100mL)に溶解した。TEA(11.8g)、DMAP(928mg)および(Boc)2O(25.4g)を溶液に添加し、一晩攪拌した。溶液の反応の完了をLC-MSでモニタリングした後、水(500mL)を溶液に注ぎ込み、溶液をジクロロメタン(400mL*3)により抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。有機相から溶媒を除去した。PE:EA(10:1)で粉砕し、濾過した後、生成物(8.0g)を得た。
LC-MS,(ES,m/z):[M+H]+=229.7
LC-MS,(ES,m/z):[M+H]+=229.7
工程2: tert-ブチル (5,6-ジクロロピリジン-2-イル)カルバメート
tert-ブチル (6-クロロピリジン-2-イル)カルバメート(8.0g)をDMF(50mL)に溶解し、NCS(5.1g)を溶液に添加した。溶液の温度を100℃に上げ、溶液を3時間反応させた。反応の完了をLC-MSでモニタリングした。溶液を室温に冷却し、水(500mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(400mL*3)により抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム(500mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去した後、粗生成物を得た。カラムクロマトグラフィーPE:EA(0～100%)で分離した後、白色固体(5.0g)を得た。
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=264.1.
LC-MS, (ES,m/z):[M+H]+=264.1.
工程3: エチル 6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
tert-ブチル (5,6-ジクロロピリジン-2-イル)カルバメート(2.63g)を100mLの一口フラスコに加え、無水THF(20mL)を導入することによって溶解した。N2保護下、溶液を-78℃に冷却した。LDA(13mL)を溶液に滴加し、溶液をこの温度で1時間攪拌した。THF中のZnCl2溶液(1 mol/L、13mL)を滴加し、室温で1時間攪拌した。この溶液は黄色透明な液体であった。Pd(PPh3)4(1.15g)およびエチル 6-ブロモ-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(4.10g)を溶液に添加し、フラスコ内をN2で満たした。温度を80℃に上げた後、溶液を約1時間攪拌した。反応の完了をLC-MSでモニタリングした。溶液を室温に冷却し、水性NH4Cl(20mL)を溶液に添加した。溶液を酢酸エチル(60mL*3)により抽出し、飽和塩水(50mL*1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィーPE:EA(0～100%)で分離した後、生成物(1.3g)を得た
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=462.7.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=462.7.
化合物47の方法は化合物1と類している。エチル 3-クロロ-6-(2,3-ジクロロフェニル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレートをエチル 6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)-3-クロロ-5-メチルピラジン-2-カルボキシレートに置き換えた点が異なる。
実施例16
工程1: (2,3-クロロピリジン-4-イル)ボロン酸
-78℃で、n-ブチルリチウム(29.8mL、71.45mmol)をTHF(100mL)中の2,3-ジクロロピリジン(10g)溶液にゆっくり添加し、90分間反応させた。トリイソプロピルボレート(15g)を溶液に添加し、-78℃で1時間反応させた。飽和塩化アンモニウムを溶液に添加してクエンチした。溶液を1N 水酸化ナトリウムでpHを12に調整し、酢酸エチル(100mL)により抽出した。有機相を飽和塩化ナトリウム(50mL*3)で洗浄した。溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、回転した後、生成物(7g)を得た。
化合物49の方法は、化合物47および化合物13と類似している。化合物49において(2,3-ジクロロピリジン-4-イル)ボロン酸およびtert-ブチル 5-オキソ-3-メチル-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートを出発原料として使用した。
tert-ブチル 5-オキソ-3-メチル-5,7-ジヒドロスピロ[シクロペンタ[b]ピリジン-6,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレートの調製は、実施例13の工程と類似している。工程1の材料を2-クロロ-6-メチルピリジンに置き換えた点で異なる。
実施例17
化合物47の中間体であるエチル 6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレートを使用した。
工程1: エチル 6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-3-クロロ-2-メチルピリジン-4-イル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート
エチル 6-(6-((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)-2,3-ジクロロピリジン-4-イル)-3-((S)-1-((R)-1,1-ジメチルエチルスルフィンアミド)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-イル)-5-メチルピラジン-2-カルボキシレート(250mg)を1,4-ジオキサン(5mL)に溶解した。Pd(dppf)Cl2(21.9mg)、K2CO3(138.0mg)、メチルホウ酸(20.4mg)および水(1mL)を溶液に添加した。N2保護下、溶液を100℃で一晩攪拌した。溶液の反応の完了をLC-MSでモニタリングした。溶液を室温に冷却し、水(50mL)に注ぎ込んだ。酢酸エチル(40mL*3)により抽出した後、有機相を飽和塩化ナトリウム(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、クロマトグラフィーPE:EA(1～100％)で分離した後、生成物(200mg)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=712.7.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=712.7.
化合物54の方法は、実施例10と類似している。
実施例18
化合物47の工程3と類似している方法によって、出発原料である3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジンから中間体であるエチル 3-クロロ-6-[3-クロロ-2-(トリフルオロメチル)ピリジン-4-イル]-5-メチルピラジン-2-カルボキシレートを得た。続いて、実施例1の工程9～11と類似している方法によって生成物を得た。
実施例1と類似している方法によって以下の表の化合物を得た。
実施例2と類似している方法によって以下表の化合物を得た。
実施例13と類似している方法によって以下の表に列挙される化合物を得た。
上記の方法によって以下の表の化合物を調製した。
実施例I
生物活性実験
生物活性実験
1. 化合物のインビトロタンパク質活性の検出
SHP2タンパク質活性のスクリーニング方法は、蛍光検出により確立されている。基本原理は、SHP2がホスファターゼとして、DiFMUPの脱燐を触媒してDiFMUおよび遊離リン酸基を形成することができることにある。生成物であるDiFMUは340nmの励起（excitation）下で蛍光を発し、450nmの発光を収集した。低分子化合物とSHP2の結合によりSHP2酵素の活性を阻害できれば、検出される450nmの発光が弱くなり、最終的には蛍光値の強度によりSHP2酵素の活性が反映されることになる。
SHP2タンパク質活性のスクリーニング方法は、蛍光検出により確立されている。基本原理は、SHP2がホスファターゼとして、DiFMUPの脱燐を触媒してDiFMUおよび遊離リン酸基を形成することができることにある。生成物であるDiFMUは340nmの励起（excitation）下で蛍光を発し、450nmの発光を収集した。低分子化合物とSHP2の結合によりSHP2酵素の活性を阻害できれば、検出される450nmの発光が弱くなり、最終的には蛍光値の強度によりSHP2酵素の活性が反映されることになる。
具体的な操作としては以下の通りである：10mM 化合物保存溶液をDMSOで1mMに希釈し、続いて、DMSOで3倍希釈した。96ウェルフラットクリアボトム黒色プレート（96 well flat clear bottom black plate、costar、3603)の各ウェルに、反応緩衝液(60mM HEPES)95μL、75mM NaCl、75mM KCl、1mM EDTA、5mM DTT、勾配希釈した化合物1μL、SHP2(濃度は2μg/μL)2μLおよびポリペプチド(濃度は50mM)1μLを加えた。上記の試験混合物を室温、暗所で60分間インキュベートした。続いて、10mM DiFMUP 2μLを各ウェルに加え、室温で30分間インキュベートした。蛍光値は酵素リーダーでEx340/Em450で測定した。化合物のIC50は、データ解析ソフトウェアPrismで得た。
2. 化合物の細胞増殖アッセイ
細胞増殖阻害スクリーニング方法は、Promega社のCellTier-Glu（登録商標）試験試薬により確立されている。
細胞増殖阻害スクリーニング方法は、Promega社のCellTier-Glu（登録商標）試験試薬により確立されている。
ヒト非小細胞性肺癌NCI-H358を、10％牛胎児血清（Gibco（登録商標））を含むRPMI-1640（Gibco（登録商標））培地で、25cm2または75cm2の可塑性培養瓶（Nunc（登録商標））中で、37℃、95％空気、5％CO2で培養し、週に2-3回継代培養した。
細胞を96ウェル細胞培養プレート（Nunc（登録商標））に2*103/ウェル、90μL/ウェルの密度で播種し、37℃、95％空気、5％CO2で培養した。24時間後に試験する化合物を添加した：2mM 化合物（DMSOに溶解）の濃度からDMSOを用いて3倍に希釈した。1％DMSOを含有する45μLの完全培地に各濃度の化合物5μLを添加した。培地で希釈した化合物10μLを、細胞を播種した培養プレートに添加した。細胞培養液中のDMSOの最終濃度は0.1％であり、試験化合物の最終濃度は0.3nM-2μΜであった。細胞を37℃で3日間インキュベートした。培地を90μL/ウェルの新鮮な完全培地に置き換えた。上記の化合物の希釈方法によって、試験する化合物を添加した。
5日後、CellTiter-Glu（Promega）キットで細胞生存率を試験し、最後にPrismプログラムにより細胞増殖に対する化合物の半数阻害濃度、すなわちIC50を計算した。
いくつかの候補化合物の生物学的データを分析し、その結果を以下の表に示した。
3. 化合物のhERG阻害活性
パッチクランプ増幅器システム（Multiclamp 700B Amplifier）（AXON）、オリンパス顕微鏡（Olympus IX51/71/73）およびMP285マイクロマニピュレーターを使用した。
パッチクランプ増幅器システム（Multiclamp 700B Amplifier）（AXON）、オリンパス顕微鏡（Olympus IX51/71/73）およびMP285マイクロマニピュレーターを使用した。
hERGをトランスフェクトするためのHEK293細胞株は、Invitrogen Companyから購入した。細胞を、85％DMEM、10％牛胎児血清、0.1mM NEAA、25mM HEPES緩衝液、100U/mLのペニシリン-ストレプトマイシン、5μg/mLのブラストサイジンおよび400μg/mLのG418ジェネテシンを含む培地で培養した。
細胞を週に3回継代培養し、TrypLE Expressで消化して、融合度を約40％～80％に維持した。試験前に、直径6cmのペトリ皿ごとに5*105個の細胞の密度で細胞を播種し、1μg/mlのドキシサイクリンで細胞を48時間誘導した。
化合物溶液の試験濃度は1000倍希釈後で30μM、10μM、2μM、0.5μM、0.1μMであり、DMSOの最終濃度は0.1％の範囲であった。
マニピュレーターを調整し、電極チップを細胞表面に移動させ、高い密閉性を形成した。液体接続電位と高速キャパシタンスを補償し、細胞膜を破壊させ、全細胞記録モードを形成した。膜電位を-60mVに設定してHERGチャネルが開かないように確保した。増幅器上のCslowを用いて容量電流のピークを取り除いた。保持電圧を-90MVセットし、500ms継続させた。リーク電流試験は-80mVで500ms行った。+30mVを4.8秒間脱分極し、HERGチャネルを活性化させた。電圧を5.2秒間-50mVに戻し、尾部電流を観察した。
ピーク電流抑制=[1 - (ピーク尾部電流阻害物質 - ピーク尾部電流陽性対照)/(ピーク尾部電流ブランク - ピーク尾部電流陽性対照)] * 100
Graphpad Prism 8.0ソフトウェアを用い、試験化合物の濃度に対するhERG電流阻害率の用量反応曲線を作成した。
候補化合物を分析し、その結果を下表に示した。
好ましくは、該化合物またはその薬学的に許容できる塩は、以下の式(II):
［式中、X1、X2、X3またはX4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;
R1およびR2はそれぞれ、-H、-CH3、-NH2、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHSO 2 CH 3、 -NSO(CH 3 ) 2 、-CHn(CH3)2-nOH、-C(O)CH3または-OCF3から選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、-H、-Cl、-CH3、-Br、-CF3、CH3O-、CH3SO2-、=O、CH3NH-および-NH2から独立して選択され；
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;そして
n=0または1である］
の構造を有する。
R1およびR2はそれぞれ、-H、-CH3、-NH2、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHSO 2 CH 3、 -NSO(CH 3 ) 2 、-CHn(CH3)2-nOH、-C(O)CH3または-OCF3から選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、-H、-Cl、-CH3、-Br、-CF3、CH3O-、CH3SO2-、=O、CH3NH-および-NH2から独立して選択され；
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;そして
n=0または1である］
の構造を有する。
実施例4
(S)-2-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)プロパン-2-オール(化合物4)
(S)-2-(1-アミノ-1'-(5-(2,3-ジクロロフェニル)-3-(ヒドロキシメチル)-6-メチルピラジン-2-イル)-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-6-イル)プロパン-2-オール(化合物4)
工程6:
(R)-N-((S)-4-シアノ-1'-tert-ブトキシカルボニル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
(R)-N-((S)-4-シアノ-1'-tert-ブトキシカルボニル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド
本方法は、実施例1の工程8と類似している。出発原料である
(R)-N-((S)-4-シアノ-1'-tert-ブトキシカルボニル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(140mg)から粗生成物(107mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 332.
(R)-N-((S)-4-シアノ-1'-tert-ブトキシカルボニル-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4’-ピペリジン]-3-イル)-2-メチルプロパン-2-スルフィンアミド(140mg)から粗生成物(107mg)を得た。
LC-MS, (ES, m/z) : [M+H]+ = 332.
本方法は、実施例3の工程1と類似している。出発原料であるtert-ブチル 5-ブロモ-1-オキソ-1,3-ジヒドロスピロ[インデン-2,4'-ピペリジン]-1'-カルボキシレート(2.0g)から粗生成物(2.5g)を得た。
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=395.
LC-MS, (ES, m/z):[M+H]+=395.
工程1: 3-クロロ-4-ヨード-N,N-ジtertブトキシカルボニル-ピリジン-2-アミン
3-クロロ-4-ヨード-N,N-ジtertブトキシカルボニル-ピリジン-2-アミン(9.0g)、ビス(ピナコラト)ジボロン(6.0g)、Pd(dppf)Cl2(103mg)および無水カリウムアセテート(3.9g)をN,N-ジメチルアセトアミド(60mL)に添加した。混合物をN2保護下、100℃で3時間反応させた。続いて、混合物を水(200mL)に注ぎ込み、酢酸エチル(50mL)により3回抽出し、有機相を得て、それを無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を除去し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール=50/1)で精製した後、生成物(2.2g)を得た。
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=372.
LC-MS, (ES,m/z): [M+H]+=372.
Claims (9)
- 式(I)：
R1およびR2はそれぞれ、-CH3、-NH2、-CH2OH、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-H、-OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、-CHn(CH3)mOH、-OCF3または-C(O)CH3から選択され;
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、-C-または-N-から独立して選択され;
n=0または1であり;そして
m=1または2である］
で示される、SHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の光学異性体化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 阻害物質が、式(II):
R1およびR2はそれぞれ、-H、-CH3、-NH2、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-OH、-CH2OH、-C(O)NH2または-CH(OH)CH3から独立して選択され;
R3は、H、C1-6アルキル、-CF3、ハロゲン、-SO2CH3、-OCH3、-CN、-C(O)NH2、-NHSO2CH3、-NSO(CH3)2、-CHn(CH3)2-nOH、-C(O)CH3または-OCF3から選択され;
R4、R5、R6、R7およびR8はそれぞれ、-H、-Cl、-CH3、-Br、-CF3、CH3O-、CH3SO2-、=O、CH3NH-および-NH2から独立して選択され;
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、CまたはNから独立して選択され;そして
n=0または1である］
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - R1が、-CH3または-NH2から選択され;
R2が、-CH2OH、-C(OH)CH3、-C(O)O(CH2)nCH3、-CN、-Hまたは-C(O)NH2から選択される、請求項2に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(III):
Y1、Y2、Y3およびY4はそれぞれ、NまたはCから独立して選択され;
R3は、H、ハロゲン、-CN、-CONH2、-NSO(CH3)2、-CF3、-CH3、-OCF3、-SO2CH3または-OCH3から選択される］
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(IV)：
R3は、H、-CH3、-OCH3、-CNまたはハロゲンから選択され;
R2は、-CH2OHまたは-C(O)O(CH2)nCH3から選択され;そして
n=1である］
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(V)：
Y1は、CまたはNから選択され;
R3は、H、-CH3、-OCH3、-CNまたはハロゲンから選択され;
R4、R5およびR6はそれぞれ、-H、ハロゲン、-CH3、-CF3、-OCH3、-CN、-NHR、-N(CH3)2または-NH2から独立して選択され;
n=0または1であり;そして
Rは、C1-C3アルキルまたはシクロアルキルである］
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 - 式(VI)：
R2は、-CH2OHまたは-C(O)OCH3から選択され;
R3は、H、ハロゲン、-CF3、-OCH3、-OCF3、-CN、-C(O)NH2、-NHnSO3-m(CH3)m、C1-6アルキルまたはCH3SO2-から選択され;
R4、R5またはR6はそれぞれ、H、ハロゲン、-CF3、アルコキシル、CH3NH-、CH3SO2-、またはC1-3置換もしくは非置換アルキルから独立して選択され;
n=0または1であり、そして
m=1または2である］
の構造を有する、請求項1に記載の化合物またはその薬学的に許容できる塩。 -
- 腫瘍疾患を処置するための医薬の調製における、請求項1～8のいずれか一項に記載のSHP2ホスファターゼアロステリック阻害物質の光学異性体化合物またはその薬学的に許容できる塩の使用。
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