JP2022534093A - Ｐａｒｐ阻害剤ペレット製剤及びその調製方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物及びその調製方法に関する。阻害剤ペレット組成物は、ペレット及びオプションの追加の賦形剤を含み、ペレットが（１）ペレットコア、（２）薬物含有層及び（３）オプションの保護層を含み、薬物含有層が（ａ）活性成分及び（ｂ）結合剤を含み、組成物が保護層を含む場合、保護層が（ｃ）コーティング材料を含み、活性成分が（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である。
Description
本出願は、製薬技術の分野に属する。本出願は、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット製剤及びその調製方法に関し、特に（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン及びその薬学上許容される塩又は水和物のペレット製剤、並びにその調製方法に関する。
ポリ（アデノシンジホスフェートリボース）ポリメラーゼ（ポリ（ＡＤＰ－リボース）ポリメラーゼ，ＰＡＲＰ）は、重要な生理学的機能を有するプロテアーゼのクラスである。ＰＡＲＰは真核細胞の核内に存在する。ＰＡＲＰファミリーは、様々なＰＡＲＰ酵素を含み、そのうちＰＡＲＰ－１がより重要である。他方、ＰＡＲＰ－１は、豊富なＤＮＡギャップ感受性プロテアーゼである。一旦、分子がＤＮＡギャップに結合すると、分子がＰＡＲＰを活性化し、ＮＡＤ＋をニコチンアミド及びＡＤＰ－リボースに切断し、ＡＤＰ－リボースを、ヒストン、転写因子及びＰＡＲＰ自体を含む核受容体タンパク質にポリマー化する。アデノシンジホスフェートリボースのマルチマー化は、ＤＮＡ修復及びゲノム安定性に重要な役割を果たす。一方、酸化ストレス誘導ＰＡＲＰ過剰活性化によって、ＮＡＤ＋が消費され、同様にＡＴＰが消費されることになり、細胞の機能障害又は壊死が累積的に引き起こされる。この細胞内自殺メカニズムは、脳卒中、心筋梗塞、糖尿病、糖尿病に関連する心臓血管障害、ショック、外傷性中枢神経系損傷、関節炎、腸炎、アレルギー性脳脊髄炎、及び種々の他の形態の炎症等の多くの疾患の病理学的メカニズムに関与する。ＰＡＲＰは、悪性腫瘍治療の標的として、世界中の広範な関心を集めている。オラパリブ（ｏｌａｐａｒｉｂ）は、世界中で最初のＰＡＲＰ阻害剤であり、欧州及び米国で市販されている。
ＷＯ２０１３／０９７２２５Ａ１は、ポリ（ＡＤＰ－リボース）トランスフェラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤を開示し、具体的には化合物
すなわち、（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンを開示する。この化合物は、ポリ（アデノシンジホスフェート（ＡＤＰ）－リボース）ポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）阻害剤であり、ＰＡＲＰ－１／２に高い選択性を有し、ＢＲＣＡ１／２突然変異又は他のＨＲ欠陥を有する細胞株の増殖を効果的に抑制することができる。ＷＯ２０１７／０３２２８９Ａ１は、
の構造を有する（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物を開示する。このセスキ水和物は、優れた化学安定性を有し、パミパリブ（ｐａｍｉｐａｒｉｂ）として知られている。前臨床研究によって、以下のことが示された。パミパリブは、オラパリブ及び米国ＦＤＡで臨床試験フェーズＩＩＩに入った他のＰＡＲＰ阻害剤（例えば、ベリパリブ（ｖｅｌｉｐａｒｉｂ））よりも安全性及び有効性において有意な利点を有する、すなわち、パミパリブがより強いＤＮＡ捕獲活性を有する。ＢＲＣＡ変異体のインビトロ異種移植片モデルの実験で、パミパリブの活性は、オラパリブよりも約１６倍高い。パミパリブは、良好なＰＡＲＰ１／２選択性を有する。げっ歯類は、パミパリブに対して良好な許容量を有し、約１０倍の治療ウィンドウを有する。更に、パミパリブは、ＣＹＰ阻害活性を有さず、併用投与でより強い活性及び優れた薬物動態特性を示し、すなわち、優れたＤＭＰＫ特性及び顕著な脳透過性を有する。
しかし、パミパリブは、低い流動性を有し、製剤の製造において、直接充填して製造することが困難である。従って、パミパリブの低い流動性を克服し、大量生産に適した製剤を開発する必要がある。
製剤の調製におけるパミパリブ原薬の物理的及び化学的特性の欠陥を克服するために、本発明者らは、パミパリブ製剤の開発に多くの試みを行った。本発明者らは、パミパリブのペレット製剤への開発によって、原薬の製剤における困難性が上手く減少し、生成物の流動性及び安定性が改善され、それによって、大量の商業製造が可能になり、輸送及び保管が容易になることを見出した。更に、製造工程が単純で便利であり、設備に特別に必要とされるものが無く、最終的に得られた完成生産物が良好な安定性を有し、従って、本発明が大量生産に適している。更に、本発明者らは、驚くべきことに、調製されたペレットを一定量のタルク等の潤滑剤と混合することで、ペレット間の静電的相互作用を効果的に低減し、それによって、ペレット製剤の工業的製造が可能になることを発見した。
従って、本発明者らは、パミパリブをペレットに調製した後に原薬の粉末の流動性を改善することに成功した。ペレットをタルク等の潤滑剤と混合した後、ペレット間に生じる静電的相互作用が防止され、カプセルへのカプセル化が容易になる。
これに基づいて、本発明者らは、多数の革新的な実験を通して、パミパリブ原薬のＤ９０が最終生成物の品質特性に一定の影響を与えることも発見した。予期せぬ驚きとして、Ｄ９０が３０μｍ未満である場合、理想的な品質特性を有する最終生成物を得ることができる。
本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物、その調製方法、ペレット組成物を用いて調製した製剤、並びにＰＡＲＰに関連する疾患又は症状の治療／予防のためのペレット組成物の使用及び製剤に関する。
第１の側面において、本発明は、ペレット及びオプションの追加の賦形剤を含むＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物であって、ペレットが（１）ペレットコア、（２）薬物含有層、及び（３）オプションの保護層を含み、薬物含有層が（ａ）活性成分、及び（ｂ）結合剤を含み、組成物が保護層を含む場合、保護層が（ｃ）コーティング材料を含み、活性成分が（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である、組成物に関する。
いくつかの実施態様において、本発明は、ペレット及びオプションの追加の賦形剤を含むＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物であって、ペレットが（１）ペレットコア、（２）（ａ）活性成分と（ｂ）結合剤とを含む薬物含有層、及び（３）オプションの保護層を含み、活性成分が（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である、組成物に関する。
いくつかの実施態様において、本発明は、ペレット及びオプションの追加の賦形剤を含むＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物であって、ペレットが（１）ペレットコア、（２）薬物含有層、及び（３）オプションの保護層を含み、薬物含有層が（ａ）活性成分、及び（ｂ）結合剤を含み、保護層が（ｃ）コーティング材料を含み、活性成分が（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である、組成物に関する。
好ましくは、ペレットは内側から外側に続けて、（１）ペレットコア、（２）薬物含有層、及び（３）オプションの保護層からなる。
上記のペレット組成物において、オプションの追加の賦形剤は、充填剤、潤滑剤、及び他の従来から用いられる賦形剤を含むが、これらに限定されない。好ましくは追加の賦形剤は、１つ以上の充填剤及び潤滑剤を含み、より好ましくは追加の賦形剤は、潤滑剤を含む。
好ましくは、追加の賦形剤は（１）ペレットコア、（２）薬物含有層、及び（３）オプションの保護層を含むペレットと混合される。
上記のペレット組成物において、ペレットコアは、１以上のスクロースペレットコア、微結晶セルロースペレットコア、及びデンプンペレットコアから選択される空白ペレットコアである。
上記のペレット組成物において、ペレット組成物の全重量に基づくペレットコアの重量百分率が、５０～９０％、好ましくは６０～８５％（ｗ／ｗ）である。
上記のペレット組成物において、活性成分は、好ましくは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのＡ～Ｌ型結晶、又は（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンの水和物である。
好ましくは、活性成分は（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのＣ型結晶である。
Ａ～Ｌ型結晶は、ＷＯ２０１７／０３２２８９Ａ１を参照して調製することができる。
好ましくは、活性成分は以下の構造
を有する（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物である。
本発明の追加の部分として、本発明者らは、活性成分パミパリブのＤ９０が最終生成物の品質特性に影響を与えることも発見した。
好ましくは、活性成分のＤ９０は１００μｍ未満であり、好ましくはＤ９０は５０μｍ未満である。
予期せぬ驚きとして、Ｄ９０が３０μｍ未満である場合、最終生成物は理想的な最終生成物含有量（９９％以上）を得る。従って、最も好ましくは活性成分のＤ９０は３０μｍ未満である。
好ましくは、ペレット組成物の全重量に基づく活性成分の重量百分率は、５～５０％、好ましくは１０～２５％、より好ましくは１０～２０％（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、活性成分は（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのＣ型結晶であり、Ｄ９０粒子径は３０μｍ未満であり、ペレット組成物の全重量に基づく活性成分の重量百分率は１０～２５％、より好ましくは１０～２０％（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、活性成分は（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物であり、Ｄ９０粒子径は３０μｍ未満であり、ペレット組成物の全重量に基づく活性成分の重量百分率は１０～２５％、より好ましくは１０～２０％（ｗ／ｗ）である。
上記のペレット組成物において、結合剤は１以上のカルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポビドンから選択されが、これらに限定されない。
上記のペレット組成物において、ペレット組成物の全重量に基づく結合剤の重量百分率が、１～２０％、好ましくは１～１０％、より好ましくは３～８％、最も好ましくは３～６％（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、結合剤は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、及びポビドンから選択される。
より好ましくは、結合剤は、ペレット組成物の全重量に基づく重量百分率で、３～８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムである。
上記のペレット組成物において、コーティング材料は、１以上のカルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びポビドンから選択されるが、これらに限定されない。
上記のペレット組成物において、ペレット組成物の全重量に基づくコーティング材料の重量百分率は、１～２５％、好ましくは１～１０％、より好ましくは１．５～８％、最も好ましくは３～６％（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、コーティング材料は、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムから選択される。
より好ましくは、コーティング材料は、ペレット組成物の全重量に基づく重量百分率で、１．５～８％（ｗ／ｗ）のヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムである。
上記のペレット組成物において、潤滑剤は、１以上のステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルクを含むが、これらに限定されない。
上記のペレット組成物において、ペレット組成物の全重量に基づく滑沢剤の重量百分率が、０．１～５．０％、好ましくは０．１～２％、より好ましくは０．５～１．５％（ｗ／ｗ）である。
パミパリブをペレットに調製した後、ペレットは、原薬の粉末の流動性を上手く改善した。その流動性は、調製要件を満たすのに十分であり、追加の潤滑剤で材料の流動性を改善する必要が無い。更に、本発明者らは、ペレット間に静電的相互作用が生じ、それがカプセルの充填に影響を与えることを発見した。静電的な問題の発生を避けるために、本発明者らは驚くべきことに、特定の潤滑剤、特にタルクをペレット中に混合することで、ペレット中の静電的相互作用を効果的に低下させることができ、製剤の大量の商業的製造が可能となることを発見した。従って、好ましくは、潤滑剤はタルクから選択される。
好ましくは、潤滑剤は、ペレット組成物の全重量に基づく重量百分率で、０．１～２％のタルクから選択される。
第２の側面において、本発明はまた、（１）（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である活性成分、（２）ペレットコア、（３）結合剤、（４）オプションのコーティング材料、及び（５）オプションの追加の賦形剤を含む、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物に関する。
いくつかの実施態様において、本発明は、（１）（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である活性成分、（２）ペレットコア、（３）結合剤、及び（４）オプションの追加の賦形剤を含む、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物に関する。
いくつかの更なる実施態様において、本発明は、（１）（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である活性成分、（２）ペレットコア、（３）結合剤、（４）コーティング材料、及び（５）オプションの追加の賦形剤を含む、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物に関する。
上記のペレット組成物において、活性成分、ペレットコア、結合剤、コーティング材料、及び追加の賦形剤の種類、含有量及び特性は、上記で説明した通りである。
第３の側面において、本発明は、ペレット組成物を調製する方法に関する。
ペレット組成物を調製する方法は、以下の工程を含む：
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製する工程、ただし、この工程はオプションとして行われる；及び
４）工程２）又は工程３）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製する工程、ただし、この工程はオプションとして行われる。
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製する工程、ただし、この工程はオプションとして行われる；及び
４）工程２）又は工程３）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製する工程、ただし、この工程はオプションとして行われる。
いくつかの実施態様において、本発明は、以下の工程を含む、ペレット組成物を調製する方法に関する：
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；及び
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製して、ペレット組成物を得る工程。
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；及び
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製して、ペレット組成物を得る工程。
いくつかの実施態様において、本発明は、以下の工程を含む、ペレット組成物を調製する方法に関する：
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；及び
３）工程２）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製して、ペレット組成物を得る工程。
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；及び
３）工程２）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製して、ペレット組成物を得る工程。
いくつかの実施態様において、本発明は、以下の工程を含む、ペレット組成物を調製する方法に関する：
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製する工程；及び
４）工程３）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製して、ペレット組成物を得る工程。
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製する工程；及び
４）工程３）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製して、ペレット組成物を得る工程。
本発明の方法は更に、全混成ペレットをカプセルにカプセル化することを含む。
上記のペレット組成物において、活性成分、ペレットコア、結合剤、コーティング材料、及び追加の賦形剤の種類、含有量及び特性は、上記で説明した通りである。
第４の側面において、本発明は、上記のペレット組成物から調製されるＰＡＲＰ阻害剤経口製剤に関する。
ＰＡＲＰ阻害剤経口製剤は、上記ペレット組成物から調製される。経口製剤は、錠剤、カプセル、又は顆粒、好ましくはカプセルである。
経口製剤がカプセルである場合、カプセルはカプセルシェルを含む。カプセルシェルは、ゼラチン中空カプセルシェル及びヒドロキシプロピルメチルセルロース中空カプセルシェル、好ましくはゼラチン中空カプセルシェルから選択される。
経口製剤がカプセルである場合、ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができる。その大きさは、各カプセルが、（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンの重量に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含むが、これらに限定されない。
第５の側面において、本発明は、本発明のペレット組成物又はペレット組成物から調製される経口製剤を用いる、ＰＡＲＰ関連疾患を治療及び／又は予防する方法に関する。
本発明はまた、哺乳動物のＰＡＲＰ関連疾患の治療及び／又は予防のための医薬の調製における、ペレット組成物又はペレット組成物から調製される経口製剤の使用に関する。
本発明におけるＰＡＲＰ関連疾患は、腫瘍血管新生；慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症等の慢性炎症性疾患；乾癬及び強皮症等の皮膚疾患；糖尿病誘導性皮膚疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連変性網膜黄斑、癌、血管腫、グリオーマ、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌；小細胞肺癌等の肺癌；膵臓癌、リンパ腫、前立腺癌、結腸癌、及び皮膚腫瘍、並びにこれらの合併症を含むが、これらに限定されない。
この出願に記載される哺乳動物の中で、ヒトが好ましい。
疾患は、好ましくはＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２突然変異乳癌、卵巣癌、及びそれらの合併症等のＢＲＣＡ１及びＢＲＣＡ２突然変異体腫瘍から選択される。
上記の疾患を予防又は治療する方法はまた、任意の化学療法（例えば、テモゾロミド（ＴＭＺ）及びドセタキセル）、生物学的療法又は放射線療法と組み合わせて用いてもよい。
技術用語
特に異なって定義されていない限り、本発明で用いられる技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
特に異なって定義されていない限り、本発明で用いられる技術用語及び科学用語は、当業者に一般的に理解されるものと同じ意味を有する。
本発明に用いられる単数形「１つの（ａ／ａｎ）」及び「その（ｔｈｅ）」は、複数の参照を含む。
用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ）」、又はその文法上の異表現は、組成物、方法等が列記された要素を含み、他の要素を除外しないことを表す。
本発明の組成物は、活性成分と他の化学成分との混合物を含む。
本発明における用語「オプションの」は、もしかすると選択される、又は選択されないことを示す。例えば、オプションの追加の賦形剤は、追加の賦形剤を含む、又は含まないことを示す。
本発明の潤滑剤は、従来から用いられる潤滑剤及び／又は従来から用いられる滑沢剤を含む。
本発明は、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物、その調製方法、及びペレット組成物を用いて調製される経口製剤（例えば、カプセル)を提供する。本発明において、（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンの活性成分の薬物担持ペレットへの調製によって、原体の物理的及び化学的性質の欠陥が改善され、生成物の流動性及び安定性が改善され、それによって、大量の商業製造が可能になり、輸送及び保管が容易になる。更に、製造工程が単純で便利であり、最終生成物及び中間生成物の安定性が良好である。更に、中間ペレット生成物は、高い薬物担時量を有する。患者の摂取が便利なように、異なる投与量を、臨床的指示に従って調節することができる。
一定量のタルク等の潤滑剤をペレット中に混合することで、ペレット中の静電的相互作用を効果的に減少させることができ、製剤の大量の商業的製造が可能となる。
Ｄ９０が３０μｍ未満である場合、最終生成物は理想的な品質特性を有する最終生成物となる。
以下の実施例は、当業者が本発明をより完全に理解するのに助けになることができる。しかし、実施例は、本発明を如何なる方法でも限定しない。すべての原料は市販されている。
実施例１
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及びポビドン ４．０２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及びポビドン ４．０２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（４．０２ｇ）のポビドンを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．０８ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（４．０２ｇ）のポビドンを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．０８ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
図１は、パミパリブ原薬の電子顕微鏡画像である。ＢＧＢ２９０原薬は、結晶水を含むため、非常に容易に凝集し、流動性が低く、カプセル充填に寄与せず、それによって、製剤の工業的な大量製造に影響する。図２は、実施例１のペレットの電子顕微鏡画像である。ペレットの形状が丸く、ペレットが電子顕微鏡の視野の下で均一に広がることでき、良好な流動性を有することが、その画像から分かる。その流動性は、カプセルの充填を満たすに十分である。
実施例２
［１００ｇペレット製剤の処方］
スクロースペレットコア ７７．２８ｇ
薬物含有層：パミパリブ １１．６０ｇ；及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．７３ｇ
保護層：ポビドン ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
スクロースペレットコア ７７．２８ｇ
薬物含有層：パミパリブ １１．６０ｇ；及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７．７３ｇ
保護層：ポビドン ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（７．７３ｇ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１１．６０ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量のスクロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のポビドンを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（７．７３ｇ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１１．６０ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量のスクロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のポビドンを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例３
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．０２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．０２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（４．０２ｇ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．０８ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（４．０２ｇ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．０８ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例４
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ７９．９１ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．１３ｇ；及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０４ｇ
保護層：カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．４２ｇ
タルク粉末 １．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ７９．９１ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．１３ｇ；及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０４ｇ
保護層：カルボキシメチルセルロースナトリウム ２．４２ｇ
タルク粉末 １．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（４．０４ｇ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．１３ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．４２ｇ）のコーティング材料のカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（４．０４ｇ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．１３ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．４２ｇ）のコーティング材料のカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例５
［１００ｇペレット製剤の処方］
スクロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０２ｇ
保護層：カルボマー ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
スクロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及び
カルボキシメチルセルロースナトリウム ４．０２ｇ
保護層：カルボマー ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（４．０２ｇ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．０８ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量のスクロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のカルボマーを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（４．０２ｇ）のカルボキシメチルセルロースナトリウムを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．０８ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量のスクロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（２．９０ｇ）のコーティング材料のカルボマーを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例６
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ６８．４３ｇ
薬物含有層：パミパリブ ２０．５３ｇ；及びポビドン ６．８４ｇ
保護層：カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．７０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ６８．４３ｇ
薬物含有層：パミパリブ ２０．５３ｇ；及びポビドン ６．８４ｇ
保護層：カルボキシメチルセルロースナトリウム ３．７０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（６．８４ｇ）のポビドンを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。２０．５３ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（３．７０ｇ）のコーティング材料のカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（６．８４ｇ）のポビドンを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。２０．５３ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（３．７０ｇ）のコーティング材料のカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例７
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８９．４０ｇ
薬物含有層：パミパリブ ５．１６ｇ；及び
ヒドロキシプロピルセルロース １．７２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．２２ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８９．４０ｇ
薬物含有層：パミパリブ ５．１６ｇ；及び
ヒドロキシプロピルセルロース １．７２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ３．２２ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（１．７２ｇ）のヒドロキシプロピルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。５．１６ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（３．２２ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（１．７２ｇ）のヒドロキシプロピルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。５．１６ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（３．２２ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例８
［１００ｇペレット製剤の処方］
スクロースペレットコア ８１．３０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．１９ｇ；及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．０６ｇ
保護層：カルボキシメチルセルロースナトリウム １．９５ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
スクロースペレットコア ８１．３０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．１９ｇ；及び
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．０６ｇ
保護層：カルボキシメチルセルロースナトリウム １．９５ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（４．０６ｇ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．１９ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量のスクロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（１．９５ｇ）のコーティング材料のカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（４．０６ｇ）のヒドロキシプロピルメチルセルロースを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１２．１９ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量のスクロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（１．９５ｇ）のコーティング材料のカルボキシメチルセルロースナトリウムを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例９
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ７８．９７ｇ
薬物含有層：パミパリブ １１．８５ｇ；及びポビドン ３．９５ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．７４ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ７８．９７ｇ
薬物含有層：パミパリブ １１．８５ｇ；及びポビドン ３．９５ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ４．７４ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
［調製方法］
１）処方量（３．９５ｇ）のポビドンを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１１．８５ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（４．７４ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
１）処方量（３．９５ｇ）のポビドンを量り、５％濃度の結合剤溶液を調製した。１１．８５ｇのパラパミブを結合剤溶液に均一に分散させて、薬物含有層コーティング懸濁液を調製した。
２）処方量の微結晶セルロースペレットコアを取り、薬物含有層コーティング懸濁液を、ペレットコアの表面に噴霧して、薬物担持ペレットを調製するための薬物含有層を形成させた。処方量（４．７４ｇ）のコーティング材料のヒドロキシプロピルメチルセルロースを取り、５％濃度のコーティング材料溶液を調製した。保護層としてコーティング材料溶液を薬剤担持ペレットの表面に噴霧して、保護層を含む薬物担持ペレットを調製した。
３）上記工程で得られた薬物担持ペレット（保護層を含む）を、処方量のタルクと混合して、ペレットの全混合物を調製した。
４）全混成ペレットをカプセルに充填した。
ペレット中の原薬の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルを充填することができた。その大きさは、各カプセルが、無水の化合物に基づいて５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含有する場合を含んだが、これらに限定されなかった。
実施例１０：パミパリブペレットカプセル中の活性成分の含有量に対する原薬の粒子径の影響
発明者らは、製剤の開発中に驚くべきことに、パミパリブ原薬のＤ９０値がペレットカプセル製剤の最終生成物中の活性成分の含有量に一定の影響を及ぼすことを発見した。実施例３と同じ処方を用いた。
発明者らは、製剤の開発中に驚くべきことに、パミパリブ原薬のＤ９０値がペレットカプセル製剤の最終生成物中の活性成分の含有量に一定の影響を及ぼすことを発見した。実施例３と同じ処方を用いた。
［１００ｇペレット製剤の処方］
微結晶セルロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及びポビドン ４．０２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
試験群１：パミパリブ Ｄ９０＝７．８７μｍ
試験群２：パミパリブ Ｄ９０＝２１．９μｍ
試験群３：パミパリブ Ｄ９０＝３５．６μｍ
試験群４：パミパリブ Ｄ９０＝４５．５μｍ
微結晶セルロースペレットコア ８０．５０ｇ
薬物含有層：パミパリブ １２．０８ｇ；及びポビドン ４．０２ｇ
保護層：ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．９０ｇ
タルク粉末 ０．５０ｇ
ここで、パミパリブは（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのセスキ水和物の総重量に基づく。
試験群１：パミパリブ Ｄ９０＝７．８７μｍ
試験群２：パミパリブ Ｄ９０＝２１．９μｍ
試験群３：パミパリブ Ｄ９０＝３５．６μｍ
試験群４：パミパリブ Ｄ９０＝４５．５μｍ
実施例３の方法に従って、２０ｍｇの含有量を有するカプセルを調製した。Ｄ９０は、Ｍａｌｖｅｒｎ Ｌａｓｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅｒ ３０００を使用して、レーザ回折法を用いて決定された。
［含有量の決定］
２２５ｍｇのカプセル含有量のペレットを量った（計量重量範囲：１５８～２９２ｍｇ)。ペレットを希釈液で２５０倍に希釈して、均一に混合した。０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて、３ｍｌを廃棄した。ろ液を回収して、ＵＶ法を用いて２９７ｎｍの波長で検出するか、又はＨＰＬＣを用いて決定した。分析された含有量の結果は以下の通りであった。
２２５ｍｇのカプセル含有量のペレットを量った（計量重量範囲：１５８～２９２ｍｇ)。ペレットを希釈液で２５０倍に希釈して、均一に混合した。０．４５μｍのＰＴＦＥシリンジフィルターを用いて、３ｍｌを廃棄した。ろ液を回収して、ＵＶ法を用いて２９７ｎｍの波長で検出するか、又はＨＰＬＣを用いて決定した。分析された含有量の結果は以下の通りであった。
以上、一般的記載、実施態様及び実施例の詳細な記載を用いて、本発明を詳細に記載した。本発明の精神から逸脱しない改変又は改善はすべて、本発明の保護範囲に含まれる。
Claims (15)
- ペレット及びオプションの追加の賦形剤を含むＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物であって、
ペレットが（１）ペレットコア、（２）薬物含有層、及び（３）オプションの保護層を含み、
薬物含有層が（ａ）活性成分、及び（ｂ）結合剤を含み、
組成物が保護層を含む場合、保護層が（ｃ）コーティング材料を含み、
活性成分が（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である、組成物。 - （１）（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オン、その薬学上許容される塩及びそれらの水和物である活性成分、（２）ペレットコア、（３）結合剤、（４）オプションのコーティング材料、及び（５）オプションの追加の賦形剤を含む、ＰＡＲＰ阻害剤ペレット組成物。
- 追加の賦形剤が、１以上の充填剤及び潤滑剤を含み、より好ましくは追加の賦形剤が潤滑剤を含む、請求項１又は２に記載のペレット組成物。
- ペレットコアが、１以上のスクロースペレットコア、微結晶セルロースペレットコア、及びデンプンペレットコアから選択される空白ペレットコアであり、及び／又は
ペレット組成物の全重量に基づくペレットコアの重量百分率が、５０～９０％、好ましくは６０～８５％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載のペレット組成物。 - 活性成分が、以下の構造
のＡ～Ｌ型結晶又は水和物であり、好ましくは活性成分が上記構造のＣ型結晶であり、好ましくは活性成分が上記構造のセスキ水和物である、請求項１又は２に記載のペレット組成物。
- 活性成分が、１００μｍ未満のＤ９０粒子径、好ましくは５０μｍ未満のＤ９０粒子径、より好ましくは３０μｍ未満のＤ９０粒子径を有し、及び／又は
ペレット組成物の全重量に基づく活性成分の重量百分率が、５～５０％、好ましくは１０～２５％、より好ましくは１０～２０％（ｗ／ｗ）である、請求項５に記載のペレット組成物。 - 活性成分が、（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンのＣ型結晶及び／又はセスキ水和物であり、３０μｍ未満のＤ９０粒子径を有し、ペレット組成物の全重量に基づく活性成分の重量百分率が１０～２５％である、請求項１又は２に記載のペレット組成物。
- 結合剤が、１以上のカルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、及びポビドンから選択され、好ましくは結合剤が、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、及びポビドンから選択され、及び／又は、
ペレット組成物の全重量に基づく結合剤の重量百分率が、１～２０％、好ましくは１～１０％、より好ましくは３～８％、最も好ましくは３～６％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載のペレット組成物。 - コーティング材料が、１以上のカルボマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、及びポビドンから選択され、好ましくはヒドロキシプロピルメチルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウムから選択され、及び／又は、
ペレット組成物の全重量に基づくコーティング材料の重量百分率が、１～２５％、好ましくは１～１０％、より好ましくは１．５～８％、最も好ましくは３～６％（ｗ／ｗ）である、請求項１又は２に記載のペレット組成物。 - 潤滑剤が、１以上のステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、フマル酸ステアリルナトリウム、及びタルク、好ましくはタルクを含むが、これらに限定されず、及び／又は、
ペレット組成物の全重量に基づく滑沢剤の重量百分率が、０．１～５．０％、好ましくは０．１～２％、より好ましくは０．５～１．５％（ｗ／ｗ）である、請求項３に記載のペレット組成物。 - 以下の工程を含む、請求項１及び２のいずれかに記載のペレット組成物を調製する方法であって、
１）活性成分を結合剤溶液に分散させて、薬物含有懸濁液を調製する工程；
２）工程１）の薬物含有懸濁液をペレットコアの表面に噴霧して、薬物含有層を形成させ、薬物担持ペレットを調製する工程；
３）コーティング材料溶液を調製し、保護層としてコーティング材料溶液を薬物担持ペレットの表面に噴霧して、保護層ペレットを調製する工程、ただし、この工程はオプションとして行われる；及び
４）工程２）又は工程３）で得られたペレットを追加の賦形剤と混合して、ペレットの全混合物を調製する工程、ただし、この工程はオプションとして行われる、方法。 - ＰＡＲＰ阻害剤経口製剤であって、
ＰＡＲＰ阻害剤経口製剤が、請求項１～１０のいずれかに記載のペレット組成物から調製され、経口製剤が、錠剤、カプセル、又は顆粒、好ましくはカプセルである経口製剤。 - カプセルが、カプセルシェルを含み；
カプセルシェルが、ゼラチン中空カプセルシェル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース中空カプセルシェル、好ましくはゼラチン中空カプセルシェルから選択され；及び／又は、
ペレット中の活性成分の含有量及びペレットの重量に従って、異なる大きさのカプセルが充填され、及び（Ｒ）－２－フルオロ－１０ａ－メチル－７，８，９，１０，１０ａ，１１－ヘキサヒドロ－５，６，７ａ，１１－テトラアザシクロヘプタ［ｄｅｆ］シクロペンタ［ａ］フルオレン－４（５Ｈ）－オンの重量に基づいて、各々のカプセルが５ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ、３０ｍｇ、４０ｍｇ、５０ｍｇ、６０ｍｇ、７０ｍｇ、８０ｍｇ又は１００ｍｇの活性成分を含むように、カプセルの大きさが選択される、請求項１２に記載の経口製剤。 - 請求項１～１０のいずれかに記載の治療上有効量のペレット組成物、又は請求項１２若しくは１２に記載の治療上有効量の経口製剤を、患者に投与することを含む、ＰＡＲＰ関連疾患を治療する方法。
- ＰＡＲＰ関連疾患が、腫瘍血管新生、慢性炎症性疾患、慢性関節リウマチ、アテローム性動脈硬化症、皮膚疾患、乾癬及び強皮症、糖尿病誘導性皮膚疾患、糖尿病性網膜症、未熟児網膜症、年齢関連変性網膜黄斑、癌、血管腫、グリオーマ、カポジ肉腫、卵巣癌、乳癌、肺癌、小細胞肺癌、膵臓癌、リンパ腫、前立腺癌、結腸癌、及び皮膚腫瘍、並びにこれらの合併症から選択される、請求項１４に記載の方法。
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