JP2022533991A - 新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩 - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。【選択図】図1A
Description
本発明の様々な実施例は、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。具体的には、本発明の様々な実施例は、抗炎症活性を有する新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩に関する。
近年、経済発展に伴う医療技術の発達及び平均寿命の延長により高齢者の割合が増加し続けており、環境汚染及びストレス増加に伴う免疫系の異常により炎症反応の慢性化が進み、アトピー、喘息などの慢性炎症性疾患が増加する傾向にある。
一般に、炎症反応は、細菌感染などの外部刺激や生体内代謝産物などの内部刺激に対する生体組織の防御機序に基づき、細胞内の様々な炎症調節因子であるTNF-α、IL-1β、IL-6などの様々なサイトカイン(cytokine)及び酸化窒素(nitric oxide;NO)が生成されることにより発生する。また、内毒素として知られるリポ多糖(lipopolysaccharide;LPS)は、グラム陰性菌の細胞外膜に存在し、マクロファージまたは単核細胞において細胞内転写因子であるNF-κB(nuclear facter-κB)の活性化を誘導することにより、炎症性サイトカイン、iNOS(inducible nitric oxide synthase)、COX-2(cyclooxygenase-2)の遺伝子発現を誘導し、炎症媒介物質を生成する。
よって、iNOS、COX-2またはNF-κBの発現、及びサイトカインと酸化窒素の分泌を調節することが炎症反応を調節するコア要素であり、これらの因子の活性を調節する物質が炎症疾患の予防及び治療剤として注目されている。
現在、抗炎症の目的で用いられている物質としては、非ステロイド系のフルフェナム酸(flufenamic acid)、イブプロフェン(ibuprofen)、ベンジダミン(benzydamine)、インドメタシン(indomethacin)など、ステロイド系のプレドニゾロン(prednisolone)、デキサメタゾン(dexamethasone)、ヒドロコルチゾン(hydrocortisone)、ベタメタゾン(betamethasone)などが挙げられるが、これらの物質は毒性が強く、肝損傷、癌、脳卒中などの様々な深刻な副作用をもたらすので、使用に制限がある。また、炎症原因物質に選択的に作用することができず、強い免疫抑制を誘発するという問題が生じることもある。よって、生体に安全で、従来の医薬品に比べて長期間の摂取が容易であるという利点を有する、天然物を用いた炎症治療剤の開発が行われているが、天然物から抽出した抗炎症物質には、効能を示す有効濃度が低く、農耕地などで栽培しなければならないので生産コストが高いなどの問題がある。
前記問題を改善するために、従来の化学的な炎症治療剤または天然物を用いた炎症治療剤の代案として新たな概念の抗炎症剤が開発されており、特に抗炎症活性を有するペプチドの合成について多くの研究が行われている。
よって、本発明者らは、優れた抗炎症活性を示す物質に関する研究を続ける中で、アミノ酸残基9個のみを用いて経済的な大量生産が可能なペプチドを開発し、前記ペプチドが細胞毒性を示さず、優れた抗炎症活性を示すことを確認し、本発明を完成するに至った。
本発明の様々な実施例においては、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式1で表されるものである。
化学式1において、A1~A5は化学式2で表されるペプチド結合により連結され、A1は、置換もしくは非置換のプロリン(Proline)もしくはグルタミン(Glutamine)であり、A2は、置換もしくは非置換のグリシン(Glycine)もしくはアスパラギン酸(Aspartic acid)であり、A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシン(Leucine)であり、A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニン(Alanine)であり、A1~A5のうち独立して、0個~2個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン(Serine)、スレオニン(Threonine)、システイン(Cystenie)、バリン(Valine)、ロイシン、イソロイシン(Isoleucine)、メチオニン(Methionine)、プロリン、フェニルアラニン(Phenylalanine)、チロシン(Tyosine)、トリプトファン(Tryptophan)、アスパラギン酸、グルタミン酸(Glutamic acid)、アスパラギン(Asparagine)、グルタミン、ヒスチジン(Histidine)、リジン(Lysine)及びアルギニン(Arginine)からなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A5の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明は、様々な分野に用いられる様々な構造の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を提供する。
本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、アミノ酸残基5~8個のみ有するので、経済的な大量生産が可能である。また、細胞毒性を示さず、安定性に優れ、抗炎症活性に優れる。
以下、添付図面を参照して、本発明の様々な実施例を説明する。実施例及びそれに用いられる用語は、本明細書に記載される技術を特定の実施形態に限定するものではなく、当該実施例の様々な変更、均等物及び/または代替物を含むものと理解されるべきである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式1で表されるものである。
化学式1において、A1~A5は化学式2で表されるペプチド結合により連結され、A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、A1~A5のうち独立して、0個~2個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A5の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式3で表されるものである。
化学式3において、A1~A6は化学式2で表されるペプチド結合により連結され、A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、A6は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、A1~A6のうち独立して、0個~2個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A6の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式4で表されるものである。
化学式4において、A1~A7は化学式2で表されるペプチド結合により連結され、A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、A6は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、A7は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、A1~A7のうち独立して、0個~3個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A7の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式5で表されるものである。
化学式5において、A1~A8は化学式2で表されるペプチド結合により連結され、A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、A6は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、A7は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、A8は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはリジンであり、A1~A8のうち独立して、0個~3個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A8の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式6で表されるものである。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、R3~R7は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Bは、水素であるか、またはR5~R6の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式7で表されるものである。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、R3~R6は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Bは、水素であるか、またはR5~R6及びR’の少なくともいずれかに連結されて環化され、R’は化学式8~10のいずれかで表されるものである。
ここで、R8~R11は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式11で表されるものである。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、R3、R4、R6及びR7は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式12で表されるものである。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、R3、R4及びR6は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、R’は化学式13~15のいずれかで表されるものである。
ここで、R8~R11は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysのアミノ酸配列において連続的または非連続的に5mer~8merの配列を有し、前記5mer~8merは線形であるか、または少なくとも一部が環化される。
なお、少なくとも一部が環化されるペプチドは、Asuを含むペプチドであってもよい。ここで、Asuは、アスパルチミド(Apartimide)またはアミノスクシンイミド(aminosuccinimide)である。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysのアミノ酸配列において連続的または非連続的に5mer~8merの配列を有し、前記5mer~8merは線形であるか、または少なくとも一部が環化され、前記5mer~8merの配列において少なくともいずれかのアミノ酸が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換された配列を有する。
なお、少なくとも一部が環化されるペプチドは、Asuを含むペプチドであってもよい。ここで、Asuは、アスパルチミドまたはアミノスクシンイミドである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式16で表されるものである。
R3、R4、R6及びR7は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Bは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びR6の少なくともいずれかに連結されて環化される。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式17で表されるものである。
R3、R4及びR6は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、Bは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びR6の少なくともいずれかに連結されて環化され、R’は化学式8~10のいずれかで表されるものである。
ここで、R8~R11は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式17で表されるものである。
化学式17において、X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、X3はGlnまたはD Glnであり、X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu及びAsuからなる群から選択されるいずれかであり、X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib及びイソプロピルエステルに置換されたGlyからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式18で表されるものである。
化学式18において、X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、X3はGlnまたはD Glnであり、X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu、Asu、Asn、His及びAibからなる群から選択されるいずれかであり、X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib及びイソプロピルエステルに置換されたGlyからなる群から選択されるいずれかであり、X6はLeu、D Leu、イソプロピルエステルに置換されたLeu及びValからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式19で表されるものである。
化学式19において、X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、X3はGlnまたはD Glnであり、X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu、Asu、Asn、His及びAibからなる群から選択されるいずれかであり、X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib、イソプロピルエステルに置換されたGly、tert Leu、Phenyl Glyからなる群から選択されるいずれかであり、X6はLeu、D Leu、イソプロピルエステルに置換されたLeu及びValからなる群から選択されるいずれかであり、X7はAla、D Ala及びイソプロピルエステルに置換されたAlaからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式20で表されるものである。
化学式20において、X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、X3はGlnまたはD Glnであり、X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu及びAsuからなる群から選択されるいずれかであり、X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib及びイソプロピルエステルに置換されたGlyからなる群から選択されるいずれかであり、X6はLeu、D Leu、イソプロピルエステルに置換されたLeu及びValからなる群から選択されるいずれかであり、X7はAla、D Ala及びイソプロピルエステルに置換されたAlaからなる群から選択されるいずれかであり、X8はGlyである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式21で表されるものである。
化学式21において、X1はGlnまたはGlyであり、X2はLeu、Gln、Asp、Glu及びAsuからなる群から選択されるいずれかであり、X3はGly、Asp及びAlaからなる群から選択されるいずれかであり、X4はLeuまたはGlyであり、X5はAla、Leu及びProからなる群から選択されるいずれかであり、X6はGly、Ala及びLysからなる群から選択されるいずれかである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式22で表されるものである。
化学式22において、X1はAsp、Leu、Hyp及びAsuからなる群から選択されるいずれかであり、X3はLeuまたはGlnであり、X4はAlaまたはAspである。
本発明の一実施例による新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、化学式23で表されるものである。
化学式23において、X2はAsp、Leu及びAsuの少なくともいずれかである。
化学式17~23において、Hypは(2S,4R)Trans-4-ヒドロキシ-L-プロリンであり、Glyはグリシンであり、Glnはグルタミンであり、Aspはアスパラギン酸であり、Leuはロイシンであり、Alaはアラニンであり、Proはプロリンであり、Valはバリンであり、Tert-LeuはL-α-tert-ブチルグリシンであり、Asuはアスパルチミドまたはアミノスクシンイミドであり、Lysはリジンであり、イソプロピルエステルはアミノ酸末端基がイソプロピルエステルに置換された誘導体であり、Aibは2-アミノイソ酪酸であり、cis-4F-ProはCis-4-フルオロ-L-プロリンであり、trans-4NH2-ProはTrans-4-アミノ-L-プロリンであり、4,4-ジフルオロ-Proは4-ジフルオロ-L-プロリンであり、4-メチレン-Proは4-メチレン-L-プロリンであり、4,4-ジメチル Proは4,4-ジメチル-L-プロリンであり、D Hypはtrans-4-ヒドロキシ-D-プロリンであり、D GlnはD-グルタミンであり、D AspはD-アスパラギン酸であり、D LeuはD-ロイシンであり、Asnはアスパラギンであり、Hisはヒスチジンである。
本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、アミノ酸残基5~8個のみ有するので、経済的な大量生産が可能である。
前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、細胞毒性を示さず、安定性に優れ、抗炎症活性を有する。本発明における「抗炎症」とは、炎症を予防、治療または改善することを意味する。ここで、前記炎症とは、外部感染源(バクテリア、カビ、ウイルス、各種アレルギー誘発物質など)による感染、創傷、手術、熱傷、凍傷、電気刺激、化学物質などにより誘発される疾患を意味し、前記疾患としては、皮膚炎、炎症性腸疾患、胃潰瘍、大腸炎、膀胱炎、鼻炎、扁桃炎、喘息などが挙げられるが、特にこれらに限定されるものではない。
本発明は、前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む炎症予防または治療用薬学組成物を提供する。
本発明の炎症予防または治療用薬学組成物において、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩が0.001~10μMの濃度で含まれてもよい。0.001μM未満の濃度の抗炎症活性ペプチドを含む組成物は、抗炎症効果が僅かであり、10μMを超える濃度を有すると、濃度増加と効果増加が比例しないので非効率であり、剤形の安定性が確保されないという問題がある。
本発明の炎症予防または治療用薬学組成物は、経口または非経口の様々な剤形である。製剤化する場合は、通常用いる充填剤、増量剤、結合剤、湿潤剤、崩壊剤、界面活性剤などの希釈剤または賦形剤を用いて調製される。経口用固形製剤には、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤などが含まれ、これらの固形製剤は、少なくとも1つの化合物に少なくとも1つの賦形剤、例えばデンプン、炭酸カルシウム、スクロース(sucrose)またはラクトース(lactose)、ゼラチンなどを混合して調製される。また、賦形剤以外に、ステアリン酸マグネシウム、タルクなどの滑沢剤も用いられる。
経口用液体製剤としては、懸濁剤、内用液剤、乳剤、シロップ剤などが挙げられ、通常用いられる通常の希釈剤である水、流動パラフィン以外にも種々の賦形剤、例えば湿潤剤、甘味剤、芳香剤、保存剤などが用いられる。
非経口投与用製剤には、滅菌水溶液、非水性溶剤、懸濁剤、乳剤、凍結乾燥製剤、坐剤が含まれる。非水性溶剤、懸濁溶剤としては、プロピレングリコール(propylene glycol)、ポリエチレングリコール、オリーブ油などの植物性油、オレイン酸エチルなどの注射可能なエステルなどが用いられる。坐剤の基剤としては、ウィテップゾール(witepsol)、マクロゴール、ツイーン(tween)61、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼラチンなどが用いられる。
本発明の組成物の投与形態は、塩の形態で用いてもよく、また単独でまたは他の活性化合物との結合もしくは好適な集合で用いてもよい。前記塩には、例えば塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、ギ酸、酢酸、酒石酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸などが用いられる。
本発明の組成物は、目的に応じて非経口投与または経口投与することができ、1日に体重1kg当たり0.1~500mg、1~100mgの量となるように、1回または数回に分けて投与することができる。特定の患者に対する投与用量は、患者の体重、年齢、性別、健康状態、食餌、投与時間、投与方法、排泄率、疾患の重症度などにより変化する。
本発明による組成物は、それぞれ通常の方法で散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、懸濁液、エマルジョン剤、シロップ剤、エアゾール剤などの経口剤形、軟膏、クリームなどの外用剤、坐剤、滅菌注射溶液などをはじめとするいかなる形態に剤形化して用いてもよい。
本発明による組成物は、ラット、マウス、家畜、ヒトなどの哺乳動物に非経口、経口などの様々な経路で投与することができ、投与におけるあらゆる方法が可能であるが、例えば経口、直腸、または静脈、筋肉、皮下、子宮内、硬膜もしくは脳室内(intracerebroventricular)注射により投与することができる。
なお、本発明による組成物は、深刻な毒性や副作用がないので、予防の目的で長期間投与する場合も安心して用いることができる。
本発明は、前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む炎症予防または改善用食品組成物を提供する。
本発明の炎症予防または改善用食品組成物において、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩が0.001~10μMの濃度で含まれてもよい。0.001μM未満の濃度の抗炎症活性ペプチドを含む組成物は、抗炎症効果が僅かであり、10μMを超える濃度を有すると、濃度増加と効果増加が比例しないので非効率であり、剤形の安定性が確保されないという問題がある。
前記炎症予防または改善用食品組成物は、粉末、顆粒、錠剤、カプセルまたは飲料であることが好ましいが、これらに限定されるものではない。
本発明の食品は、本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩をそのまま添加してもよく、他の食品または食品成分と共に用いてもよく、通常の方法で適宜用いられる。
前記食品の種類は、特に限定されるものではない。本発明の新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を添加する食品の例としては、肉類、ソーセージ、パン、チョコレート、キャンディー類、スナック類、菓子類、ピザ、ラーメン、その他の麺類、ガム類、アイスクリーム類をはじめとする乳製品、各種スープ、清涼飲料水、茶、ドリンク剤、アルコール飲料、ビタミン複合剤などが挙げられ、通常の意味での食品が全て含まれる。
本発明の飲料組成物は、通常の飲料のように、様々な香味剤、天然炭水化物などを追加成分として含有してもよい。前記天然炭水化物は、グルコース、フルクトースなどの単糖類や、マルトース、スクロースなどの二糖類や、デキストリン、シクロデキストリンなどの多糖類や、キシリトール、ソルビトール、エリトリトールなどの糖アルコールである。甘味剤としては、ソーマチン、ステビア抽出物などの天然甘味剤や、サッカリン、アスパルテームなどの合成甘味剤などを用いることができる。
前記以外に、本発明の食品は、様々な栄養剤、ビタミン、電解質、風味剤、着色剤、ペクチン酸及びその塩、アルギン酸及びその塩、有機酸、保護コロイド、増粘剤、pH調整剤、安定化剤、防腐剤、グリセリン、アルコール、炭酸飲料に用いられる炭酸化剤などを含有してもよい。その他に、天然フルーツジュース、フルーツジュース飲料及び野菜飲料の製造のための果肉を含有してもよい。これらの成分は、単独で用いてもよく、混合して用いてもよい。これらの添加剤の割合はそれほど重要でないが、本発明の組成物100重量部当たり0.01~0.1重量部の範囲で選択されるのが一般的である。
本発明による炎症予防または改善用食品組成物は、飼料添加剤または飼料として用いられてもよい。
飼料添加剤として用いる場合、前記組成物は、20~90%の高濃縮液であってもよく、粉末または顆粒の形態に製造してもよい。前記飼料添加剤は、クエン酸、フマル酸、アジピン酸、乳酸、リンゴ酸などの有機酸、リン酸ナトリウム、リン酸カリウム、酸性ピロリン酸塩、ポリリン酸塩(重合リン酸塩)などのリン酸塩、ポリフェノール、カテキン、α-トコフェロール、ローズマリー抽出物、ビタミンC、緑茶抽出物、甘草抽出物、キトサン、タンニン酸、フィチン酸などの天然抗酸化剤の1種以上をさらに含んでもよい。飼料として用いる場合、前記組成物は、通常の飼料の形態に製剤化してもよく、また、通常の飼料成分を共に含んでもよい。
飼料添加剤及び飼料は、穀物、例えば粉砕または破砕したコムギ、エンバク、オオムギ、トウモロコシ及びコメ、植物性タンパク質飼料、例えばアブラナ、マメ及びヒマワリを主成分とする飼料、動物性タンパク質飼料、例えば血粉、肉粉、骨粉及び魚粉、糖分及び乳製品、例えば各種粉乳及び乳清粉末からなる乾燥成分などをさらに含んでもよく、それ以外にも、栄養補充剤、消化吸収促進剤、成長促進剤などをさらに含んでもよい。
飼料添加剤は、動物に単独で投与してもよく、食用担体中で他の飼料添加剤と組み合わせて投与してもよい。また、前記飼料添加剤は、トップドレッシングして、もしくはそれらを動物飼料に直接混合して、または飼料とは別の経口剤形で容易に動物に投与することができる。前記飼料添加剤を動物飼料とは別に投与する場合、当該技術分野で周知のように、薬学的に許容される食用担体と組み合わせて即時放出または徐放性剤形に製造してもよい。このような食用担体は、固体または液体、例えばトウモロコシデンプン、ラクトース、スクロース、エンドウマメフレーク、落花生油、オリーブ油、ゴマ油及びプロピレングリコールであってもよい。固体担体を用いる場合、飼料添加剤は、錠剤、カプセル剤、散剤、トローチ剤、のど飴または微分散形態のトップドレッシングであってもよい。液体担体を用いる場合、飼料添加剤は、ゼラチンソフトカプセル剤、シロップ剤、懸濁液、エマルジョン剤または溶液剤の剤形であってもよい。
また、前記飼料添加剤及び飼料は、補助剤、例えば保存剤、安定化剤、湿潤剤または乳化剤、溶解促進剤などを含有してもよい。前記飼料添加剤は、浸漬、噴霧または混合することにより、動物の飼料に添加して用いてもよい。
本発明の飼料または飼料添加剤は、哺乳類、家禽類及び魚類をはじめとする多くの動物食餌に適用することができる。
前記哺乳類として、ブタ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、実験用齧歯動物、実験用齧歯動物以外のペット(例えば、イヌ、ネコ)などに用いられ、前記家禽類として、ニワトリ、シチメンチョウ、カモ、ガチョウ、キジ、ウズラなどにも用いられ、前記魚類として、マスなどに用いられるが、これらに限定されるものではない。
一具体例において、前記飼料または飼料添加剤は、ペットの炎症予防または治療のために用いられてもよい。前記ペットとしては、イヌ、ネコ、ラット、ウサギなどが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本発明は、前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩を有効成分として含む、抗炎症効果を有する化粧料組成物を提供する。
本発明の化粧料組成物において、新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩は、0.001~10μMの濃度で含まれてもよい。0.001μM未満の濃度の抗炎症活性ペプチドを含む組成物は、抗炎症効果が僅かであり、10μMを超える濃度を有すると、濃度増加と効果増加が比例しないので非効率であり、剤形の安定性が確保されないという問題がある。
本発明の組成物を化粧料組成物として用いる場合、有効成分として前述した新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩以外に、化粧料組成物に通常用いられる成分をさらに含んでもよい。例えば、抗酸化剤、安定化剤、可溶化剤、ビタミン、顔料、香料などの通常の補助剤、及び担体を含んでもよい。
前記化粧料組成物は、当該技術分野において通常製造されるいかなる剤形に製造してもよく、例えば溶液、懸濁液、乳濁液、ペースト、ゲル、クリーム、ローション、パウダー、石鹸、界面活性剤含有クレンジング、オイル、粉末ファンデーション、乳濁液ファンデーション、ワックスファンデーション、スプレーなどに剤形化してもよいが、これらに限定されるものではない。より詳細には、栄養クリーム、収斂化粧水、柔軟化粧水、ローション、エッセンス、栄養ゲル、マッサージクリームなどの剤形に製造してもよい。
前記化粧料組成物の剤形がペースト、クリームまたはゲルの場合、担体成分として、動物性油、植物性油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカントゴム、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコン、ベントナイト、シリカ、タルク、酸化亜鉛などが用いられてもよい。
前記化粧料組成物の剤形がパウダーまたはスプレーの場合、担体成分として、ラクトース、タルク、シリカ、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムまたはポリアミドパウダーが用いられてもよく、特にスプレーの場合、さらにハイドロクロロフルオロカーボン、プロパン/ブタンまたはジメチルエーテルなどの推進剤を含んでもよい。
前記化粧料組成物の剤形が溶液または乳濁液の場合、担体成分として、溶媒、可溶化剤または乳濁化剤が用いられ、例えば水、エタノール、イソプロパノール、炭酸ジエチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチルグリコールオイル、グリセリン脂肪族エステル、ポリエチレングリコールまたはソルビタンの脂肪酸エステルが用いられる。
前記化粧料組成物の剤形が懸濁液の場合、担体成分として、水、エタノール、プロピレングリコールなどの液状の希釈剤や、エトキシ化ステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールエステル、ポリオキシエチレンソルビタンエステルなどの懸濁剤や、微結晶性セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、アガー、トラガカントなどが用いられてもよい。
前記化粧料組成物の剤形が界面活性剤含有クレンジングの場合、担体成分として、脂肪族アルコール硫酸塩、脂肪族アルコールエーテル硫酸塩、スルホコハク酸モノエステル、イセチオン酸塩、イミダゾリウム誘導体、メチルタウリン酸塩、サルコシン酸塩、脂肪酸アミドエーテル硫酸塩、アルキルアミドベタイン、脂肪族アルコール、脂肪酸グリセリド、脂肪酸ジエタノールアミド、植物性油、ラノリン誘導体、エトキシ化グリセリン脂肪酸エステルなどが用いられてもよい。
以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明する。これらの実施例は本発明をより具体的に説明するためのものであり、本発明がこれらの実施例に限定されるものではない。
ペプチドの作製
表1に示す実施例10~125によるペプチドを作製した。
表1に示す実施例10~125によるペプチドを作製した。
(トリチル樹脂(Trityl resin)-Lys(Boc)ステップ)
2-クロロトリチル樹脂150gにジクロロメタン(以下、MC)2.2Lを注入して1時間攪拌し、その後脱水した。他の反応部にFmoc-Lys(Boc)-OH 205.22g、MC 1.8L、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(以下、DIEA)153mLを注入し、10分間攪拌して溶解し、その後樹脂を入れた反応部に注入して常温で4時間攪拌した。攪拌後に脱水した。脱水した固体にMC 1.8Lを注入して10分間攪拌し、その後脱水し、この過程を2回繰り返した。MC 1530ml、MeOH 180ml、DIEA 90mlの溶解液を注入して30分間攪拌し、その後脱水し、この過程を2回繰り返した。15時間窒素乾燥し、その後乾燥した固体を25℃で15時間真空乾燥して最終固体267gを得た。ローディング率を計算したところ、0.82mmol/gであった。
2-クロロトリチル樹脂150gにジクロロメタン(以下、MC)2.2Lを注入して1時間攪拌し、その後脱水した。他の反応部にFmoc-Lys(Boc)-OH 205.22g、MC 1.8L、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(以下、DIEA)153mLを注入し、10分間攪拌して溶解し、その後樹脂を入れた反応部に注入して常温で4時間攪拌した。攪拌後に脱水した。脱水した固体にMC 1.8Lを注入して10分間攪拌し、その後脱水し、この過程を2回繰り返した。MC 1530ml、MeOH 180ml、DIEA 90mlの溶解液を注入して30分間攪拌し、その後脱水し、この過程を2回繰り返した。15時間窒素乾燥し、その後乾燥した固体を25℃で15時間真空乾燥して最終固体267gを得た。ローディング率を計算したところ、0.82mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Proステップ)
Fmoc-Pro-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.61mmol/gであった。
Fmoc-Pro-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.61mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Glyステップ)
Fmoc-Gly-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.96mmol/gであった。
Fmoc-Gly-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.96mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Alaステップ)
Fmoc-Ala-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.87mmol/gであった。
Fmoc-Ala-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.87mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Leuステップ)
Fmoc-Leu-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.97mmol/gであった。
Fmoc-Leu-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.97mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Asp(OtBu)ステップ)
Fmoc-Asp(OtBu)-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.94mmol/gであった。
Fmoc-Asp(OtBu)-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.94mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Glu(OtBu)ステップ)
Fmoc-Glu(OtBu)-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.62mmol/gであった。
Fmoc-Glu(OtBu)-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.62mmol/gであった。
(トリチル樹脂-Valステップ)
Fmoc-Val-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.992mmol/gであった。
Fmoc-Val-OHを用いて、実施例1と同様にローディング率を計算したところ、トータル0.992mmol/gであった。
(Cleavageステップ)
合成が完了してトリチル基が導入された樹脂に目的とするアミノ酸配列が結合された化合物に20%ピペリジン(piperidie)/DMF(ジメチルホルムアミド)99mLを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 99mLを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 99mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にMC 30ml、TFA(trifluoroacetic acid)70ml、H2O 1mlを注入して溶解し、その後反応部に注入した。常温で4時間攪拌して濾過した。濾過液を濾過液の体積が1/2になるように減圧濃縮した。IPE(Isopropyl Ether)300mlを入れた反応部に濃縮液を逆滴下して30分間攪拌した。析出した固体を脱水してCrude固体を得た。
合成が完了してトリチル基が導入された樹脂に目的とするアミノ酸配列が結合された化合物に20%ピペリジン(piperidie)/DMF(ジメチルホルムアミド)99mLを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 99mLを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 99mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にMC 30ml、TFA(trifluoroacetic acid)70ml、H2O 1mlを注入して溶解し、その後反応部に注入した。常温で4時間攪拌して濾過した。濾過液を濾過液の体積が1/2になるように減圧濃縮した。IPE(Isopropyl Ether)300mlを入れた反応部に濃縮液を逆滴下して30分間攪拌した。析出した固体を脱水してCrude固体を得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン(piperidine)/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.15g、1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール(以下、HOBt)13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をTrityl-Gly反応部に注入し、その後ジイソプロピルカルボジイミド(diisopropyl carbodiimide)(以下、DIC)31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体16.7gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.7g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.1gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン(Alalnine)50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.3g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体24.4gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.0gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.1g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体24.4gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 31.1g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.2gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体27.5gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリシン(Lycine)50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体28.3gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.2gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体23.1gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.0gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体26.4gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.9gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.37gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.2gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体23.25gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例1と同様にローディングしたバリン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Val反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体23.25gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Val-OH 33.93g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.76gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.4gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.76gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体30.26gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリジン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体16.16gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.7gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリジン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.63gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体3.0gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリジン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.63gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体3.0gを得た。
実施例1と同様にローディングしたリジン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Pro-OH 33.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Lys反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.35gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.7gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.80gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体3.3gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.28gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例2と同様にローディングしたプロリン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Pro反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.87gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.4gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.30gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.0gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.10gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.5gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Val-OH 33.93g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.62gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.48gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.0gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.12gを得た。固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.32gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体24.80gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体24.50gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.7gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体15.26gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.4gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体15.91gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.5gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.82gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.90gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.9gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体14.32gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.7gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.62gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.2gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.00gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.5gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.81gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.2gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.81gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.2gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.54gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.4gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.23gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体9.14gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.5gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.23gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.5gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体10.56gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.9gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体13.94gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.2gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.15g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.29gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.69gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.1gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.09gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.15g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体15.67gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.3gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-D Asp(OtBu)-OH 41.15g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.21gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.2gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.48gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.32gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例5と同様にローディングしたD‐ロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-D Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体24.76gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体23.68gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体24.15gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.7gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-D Leu-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体26.98gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.7gを得た。
実施例4と同様にローディングしたD‐アラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-D Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.78gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.9gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Glu(OtBu)-OH 42.54g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.18gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.11gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.8gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.40gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.2gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.78gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体3.1gを得た。
実施例8と同様にローディングしたバリン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Val反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体15.24gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.1gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Val-OH 33.93g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.23gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.8gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.04gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.6gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.17gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体16.94gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例3と同様にローディングしたグリシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Gly反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体16.87gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.1gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.35gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.90gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.2gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体14.37gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.8gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体21.38gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.3gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体23.27gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.7gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.64gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.3gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 450mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体14.68gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.5gを得た。
実施例5と同様にローディングしたロイシン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH 29.73g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体14.68gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.0gを得た。
実施例4と同様にローディングしたAib(alpa-Me-Ala)50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Asp(OtBu)-OH 41.14g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Aib反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体8.96gを得た。Crude固体1.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.3gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体15.41gを得た。Crude固体5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.42gを得た。
実施例4と同様にローディングしたアラニン50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体17.53gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.53gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.76gを得た。Crude固体5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.3gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Val-OH 33.93g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.81gを得た。Crude固体5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.6gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Glu(OtBu)-OH 42.54g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体18.66gを得た。Crude固体5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.6gを得た。
実施例8と同様にローディングしたVal 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Glu(OtBu)-OH 42.54g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Val反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.74gを得た。Crude固体5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.4gを得た。
実施例4と同様にローディングしたAla 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.48gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.11gを得た。
実施例4と同様にローディングしたAla 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.35gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.65gを得た。
実施例4と同様にローディングしたAla 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体23.91gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.67gを得た。
実施例8と同様にローディングしたVal 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Val反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体15.41gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.17gを得た。
実施例4と同様にローディングしたAla 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体22.60gを得た。Crude固体5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.27gを得た。
実施例4と同様にローディングしたAla 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 35.34g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Ala反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体19.39gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.08gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH(35.34g)、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.26gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.46gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Val-OH 33.93g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体20.76gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.13gを得た。
実施例10で得られたCrude固体5gを注入し、その後Toluene 240mLを注入した。反応部を110℃に昇温して24時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して4.4gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.15gを得た。
実施例11で得られたCrude固体4gを注入し、その後Toluene 192mLを注入した。反応部を110℃に昇温して24時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して3.7gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.86gを得た。
実施例12で得られたCrude固体5gを注入し、その後Toluene 240mLを注入した。反応部を110℃に昇温して24時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して3.9gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.15gを得た。
実施例15で得られたCrude固体4gを注入し、その後Toluene 192mLを注入した。反応部を110℃に昇温して24時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して3.7gを得た。Crude固体3.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.41gを得た。
実施例16で得られたCrude固体5gを注入し、その後Toluene 240mLを注入した。反応部を110℃に昇温して24時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して4.9gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.14gを得た。
実施例19で得られたCrude固体4gを注入し、その後Toluene 192mLを注入した。反応部を110℃に昇温して24時間反応させた。反応終了後に、常温に冷却し、固体を脱水して3.7gを得た。Crude固体3.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.49gを得た。
実施例10で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA(Isopropyl Alcohol)4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.95gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.14gを得た。
実施例11で得られたCrude固体3gを注入し、その後IPA 12mLを注入した。H2SO4 1.86mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体2.1gを得た。Crude固体2gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.57gを得た。
実施例12で得られたCrude固体4gを注入し、その後IPA 16mLを注入した。H2SO4 2.48mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体3.0gを得た。Crude固体2gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.62gを得た。
実施例100で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.72gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.11gを得た。
実施例100で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.52gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.08gを得た。
実施例101で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.59gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.14gを得た。
実施例101で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.64gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.12gを得た。
実施例102で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.39gを得た。Crude固体0.3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.07gを得た。
実施例102で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.79gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.20gを得た。
実施例10で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.48gを得た。Crude固体0.3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.08gを得た。
実施例11で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.81gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.10gを得た。
実施例12で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4 0.62mLを入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.69gを得た。Crude固体0.5gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.11gを得た。
実施例30で得られたCrude固体1gを注入し、その後IPA 4mLを注入した。H2SO4(0.62mL)を入れて還流攪拌し、HPLCにより反応終結を確認した。常温に冷却し、脱水してCrude固体0.48gを得た。Crude固体0.4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.27gを得た。
実施例8と同様にローディングしたVal 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Val反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体11.94gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.07gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Ala-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体13.57gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.44gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体12.91gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体0.89gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Gly-OH(29.73g)、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体11.82gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.26gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Leu-OH 31.13g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体12.44gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.08gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-Val-OH 33.93g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体10.47gを得た。Crude固体3gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体1.20gを得た。
実施例5と同様にローディングしたLeu 50mmolに20%ピペリジン/DMF 400mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。DMF 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を2回繰り返した。MC 450mlを注入して10分間攪拌し、脱水した。この過程を3回繰り返した。他の反応部にFmoc-D Asp(OtBu)-OH 41.15g、HOBt 13.52g、DMF 900mlを10分間攪拌して溶解した。溶解液をトリチル-Leu反応部に注入し、その後DIC 31.32mlを注入して常温で4時間攪拌し、脱水した。表1に示すアミノ酸配列により一連の過程の繰り返し及びCleavageステップ(実施例9)を行い、Crude固体8.41gを得た。Crude固体4gをPrep LCにより精製し、その後凍結乾燥して最終固体2.06gを得た。
実験例1:溶解安定性の評価
実施例10~125の各ペプチドにおいて、濃度1mg/1mlの溶解状態にて、保管条件40℃、RH 75%で7日間保管した際の含有量変化を確認した。その結果を表2に示す。
実施例10~125の各ペプチドにおいて、濃度1mg/1mlの溶解状態にて、保管条件40℃、RH 75%で7日間保管した際の含有量変化を確認した。その結果を表2に示す。
表2に示すように、ほとんどの実施例において、7日後の含有量が50%以上を維持し、非常に安定性に優れることが分かる。
実験例2:マウスマクロファージを用いた抗炎症効能のin vitro評価
前記実施例のうち代表的な実施例において抗炎症効能を評価した。具体的には、5個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例10、32、41、55、59及び91、6個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例11及び30、7個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例86、8個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例103及び104が抗炎症効果を有するか否かを確認するために、マクロファージ(macrophage;monocyte)細胞株(cell line)であるRaw264.7細胞を用いて、炎症性サイトカイン(inflammatory cytokine)の分泌量変化を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA;Enzyme-linked immunosorbent assay)により確認した。
前記実施例のうち代表的な実施例において抗炎症効能を評価した。具体的には、5個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例10、32、41、55、59及び91、6個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例11及び30、7個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例86、8個のアミノ酸残基の代表的な実施例である実施例103及び104が抗炎症効果を有するか否かを確認するために、マクロファージ(macrophage;monocyte)細胞株(cell line)であるRaw264.7細胞を用いて、炎症性サイトカイン(inflammatory cytokine)の分泌量変化を酵素結合免疫吸着測定法(ELISA;Enzyme-linked immunosorbent assay)により確認した。
具体的には、Raw264.7細胞(Korean Cell Line Bank、40071)を10nM、100nM、1μM、10μMの濃度にそれぞれ希釈した前記実施例のもので1時間かけて前処理(pretreatment)し、その後LPS(Sigma、L6529)を1μg/mlの濃度で追加して炎症反応を誘導した。誘導24時間後に、細胞培養上清(cell supernatant)を回収して分析した。酵素結合免疫吸着分析は、マウスIL-6 Quantikine ELISAキット(R&D systems、M6000B)、TNF-alpha Quantikine ELISAキット(R&D systems、MTA00B)、マウスIL-1 beta/IL-1F2 Quantikine ELISAキット(R&D systems、MLB00C)を用いて、メーカーのマニュアルに従って行った。
その結果、図1Aに示すように、5merである実施例10は、100nM及び1μMの濃度において、LPSにより増加したIL-1βレベル(level)を有意に減少させ、図1Cに示すように、10nM及び1μMの濃度において、LPSにより増加したTNFαレベルを有意に減少させた。
図2Aに示すように、5merの実施例32は、10nM、100nM及び1μMの濃度において、LPSにより増加したIL-1βレベルを有意に減少させた。
図3Aに示すように、5merの実施例41は、100nM及び1μMの濃度において、LPSにより増加したIL-1βレベル及びIL-6レベルをそれぞれ有意に減少させた。
図4A及び図5Aに示すように、5merの実施例55及び59は、100nMの濃度において、LPSにより増加したIL-1βレベルを有意に減少させた。
図6A及び6Bに示すように、5merの実施例91は、全濃度(10nM,100nM,1μM,10μM)において、LPSにより増加したIL-1βレベルを減少させ、1μMの濃度においては、LPSにより増加したIL-6レベルのみ有意に減少させた。
図7Bに示すように、6merの実施例30は、10nMの濃度において、LPSにより増加したIL-6レベルを有意に減少させた。
図8Cに示すように、6merの実施例11は、10μMの濃度において、LPSにより増加したTNFαレベルを有意に減少させた。
図9Aに示すように、7merの実施例86は、10nM、1μM及び10μMの濃度において、LPSにより増加したIL-1βレベルを有意に減少させた。
図10Aに示すように、8merの実施例103は、1μMの濃度において、LPSにより増加したIL-1βレベルを有意に減少させた。
図11Cに示すように、8merの実施例104は、10nMの濃度において、LPSにより増加したTNFαレベルを有意に減少させた。
すなわち、本発明の代表的な実施例である実施例10、32、41、55、59、86、91及び103は、免疫細胞から分泌されるIL-1βの分泌を調節して有意な抗炎症効果を示し、実施例30、32、41及び91は、IL-6の分泌を調節して有意な抗炎症活性を示し、実施例10、11、59及び104は、TNFαの分泌を調節して有意な抗炎症活性を示した。
前記実施例において説明した特徴、構造、効果などは、本発明の少なくとも1つの実施例に含まれるものであり、必ずしも1つの実施例に限定されるものではない。さらに、各実施例で例示した特徴、構造、効果などは、本発明が属する分野における通常の知識を有する者であれば、他の実施例の組み合わせまたは変形により実施することができる。よって、それらの組み合わせや変形に関する内容は本発明に含まれるものと解釈すべきである。
また、前記実施例を中心に説明したが、これらは単なる例示にすぎず、本発明を限定するものではなく、本発明が属する分野における通常の知識を有する者であれば、本実施例の本質的な特性を逸脱しない範囲で例示されていない様々な変形に応用可能であることを理解するであろう。例えば、実施例に具体的に示した各構成要素は、変形して実施することができる。また、そのような変形と応用における相違点は、請求の範囲に規定する本発明に含まれるものと解釈すべきである。
Claims (22)
- 下記化学式1で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
A1は、置換もしくは非置換のプロリン(Proline)もしくはグルタミン(Glutamine)であり、
A2は、置換もしくは非置換のグリシン(Glycine)もしくはアスパラギン酸(Aspartic acid)であり、
A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシン(Leucine)であり、
A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニン(Alanine)であり、
A1~A5のうち独立して、0個~2個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン(Serine)、スレオニン(Threonine)、システイン(Cystenie)、バリン(Valine)、ロイシン、イソロイシン(Isoleucine)、メチオニン(Methionine)、プロリン、フェニルアラニン(Phenylalanine)、チロシン(Tyosine)、トリプトファン(Tryptophan)、アスパラギン酸、グルタミン酸(Glutamic acid)、アスパラギン(Asparagine)、グルタミン、ヒスチジン(Histidine)、リジン(Lysine)及びアルギニン(Arginine)からなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A5の少なくともいずれかに連結されて環化される。 - 下記化学式3で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、
A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、
A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、
A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、
A6は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、
A1~A6のうち独立して、0個~2個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A6の少なくともいずれかに連結されて環化される。 - 下記化学式4で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、
A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、
A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、
A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、
A6は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、
A7は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、
A1~A7のうち独立して、0個~3個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A7の少なくともいずれかに連結されて環化される。 - 下記化学式5で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
A1は、置換もしくは非置換のプロリンもしくはグルタミンであり、
A2は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアスパラギン酸であり、
A3は、置換もしくは非置換のグルタミンもしくはグリシンであり、
A4は、置換もしくは非置換のアスパラギン酸もしくはロイシンであり、
A5は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはアラニンであり、
A6は、置換もしくは非置換のロイシンもしくはグリシンであり、
A7は、置換もしくは非置換のアラニンもしくはプロリンであり、
A8は、置換もしくは非置換のグリシンもしくはリジンであり、
A1~A8のうち独立して、0個~3個が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換されてもよい。
ここで、Bは、水素であるか、またはA1~A8の少なくともいずれかに連結されて環化される。 - 下記化学式6で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3~R7は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Bは、水素であるか、またはR5~R6の少なくともいずれかに連結されて環化される。 - 下記化学式7で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3~R6は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Bは、水素であるか、またはR5~R6及びR’の少なくともいずれかに連結されて環化され、
R’は、下記化学式8~10のいずれかで表されるものである。
ここで、R8~R11は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。 - 下記化学式11で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3、R4、R6及びR7は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。 - 下記化学式12で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
ここで、R1及びR2はそれぞれ独立して、水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、-X2、-Rb、-O-、=O、-CH2Orbもしくは-ORbであり、X2はハロゲンであり、Rbは水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、または、置換もしくは非置換のヘテロサイクルであり、
R3、R4及びR6は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
R’は、下記化学式13~15のいずれかで表されるものである。
ここで、R8~R11は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。 - Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysのアミノ酸配列において連続的または非連続的に5mer~8merの配列を有し、
前記5mer~8merは線形であるか、または少なくとも一部が環化される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。 - Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lysのアミノ酸配列において連続的または非連続的に5mer~8merの配列を有し、
前記5mer~8merは線形であるか、または少なくとも一部が環化され、
前記5mer~8merの配列において少なくともいずれかのアミノ酸が置換もしくは非置換のグリシン、アラニン、セリン、スレオニン、システイン、バリン、ロイシン、イソロイシン、メチオニン、プロリン、フェニルアラニン、チロシン、トリプトファン、アスパラギン酸、グルタミン酸、アスパラギン、グルタミン、ヒスチジン、リジン及びアルギニンからなる群から選択されるいずれかに置換された配列を有する新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。 - 下記化学式16で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
R3、R4、R6及びR7は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Bは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びR6の少なくともいずれかに連結されて環化される。 - 下記化学式17で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
R3、R4及びR6は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルであり、
Bは、水素であるか、またはアスパラギン酸及びR6の少なくともいずれかに連結されて環化され、
R’は、下記化学式8~10のいずれかで表されるものである。
ここで、R8~R11は水素、置換もしくは非置換のC1-6アルキル、置換もしくは非置換のC1-10アルコキシ、置換もしくは非置換のC1-10ハロアルキル、置換もしくは非置換のC2-10アルケニル、置換もしくは非置換のC2-10アルキニル、置換もしくは非置換のC1-10アルキレン、置換もしくは非置換のC1-10アルケニレン、置換もしくは非置換のC1-10アルキニレン、置換もしくは非置換のC5-12アリール、置換もしくは非置換のC7-12アリールアルキル、置換もしくは非置換のC5-14アリールアルキニル、置換もしくは非置換のC8-16アリールアルケニル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10シクロアルキル、置換もしくは非置換のC3-10ヘテロシクロアルキル、または、置換もしくは非置換のC5-12ヘテロアリールであり、前記ヘテロアルキル、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールはN、OまたはSを少なくとも1つ以上含み、
前記置換は非水素置換基に置換するものであり、非水素置換基は、-RX、-Ra、-O-、=O、-ORa、-SRa、-S-、-N(Ra)2、-N+(Ra)3、=NRa、-C(RX)3、-CN、-OCN、-SCN、-N=C=O、-NSC、-NO、-NO2、=N-OH、=N2、-N3、-NHC(=O)Ra、-C(=O)Ra、-C(=O)NRaRa、-S(=O)2O-、-S(=O)2OH、-S(=O)2Ra、-OS(=O)2ORa、-S(=O)2NRa、-S(=O)Ra、-OP(=O)(ORa)2、-C(=O)Ra、アルキレン-C(=O)Ra、-C(=S)Ra、-C(=O)ORa、アルキレン-C(=O)ORa、-C(=O)O-、アルキレン-C(=O)O-、-C(=S)ORa、-C(=O)SRa、-C(=S)SRa、-C(=O)NRaRa、アルキレン-C(=O)NRaRa、-C(=S)NRaRa及び-C(-NRa)NRaNRaからなる群から少なくとも1つが選択されてもよく、RXはF、Cl、BrまたはIであり、RaはH、C1-6アルキル、C5-12アリール、C7-12アリールアルキルまたはヘテロサイクルである。 - 下記化学式17で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、
X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、
X3はGlnまたはD Glnであり、
X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu及びAsuからなる群から選択されるいずれかであり、
X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib及びイソプロピルエステルに置換されたGlyからなる群から選択されるいずれかである。 - 下記化学式18で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、
X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、
X3はGlnまたはD Glnであり、
X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu、Asu、Asn、His及びAibからなる群から選択されるいずれかであり、
X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib及びイソプロピルエステルに置換されたGlyからなる群から選択されるいずれかであり、
X6はLeu、D Leu、イソプロピルエステルに置換されたLeu及びValからなる群から選択されるいずれかである。 - 下記化学式19で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、
X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、
X3はGlnまたはD Glnであり、
X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu、Asu、Asn、His及びAibからなる群から選択されるいずれかであり、
X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib、イソプロピルエステルに置換されたGly、tert Leu、Phenyl Glyからなる群から選択されるいずれかであり、
X6はLeu、D Leu、イソプロピルエステルに置換されたLeu及びValからなる群から選択されるいずれかであり、
X7はAla、D Ala及びイソプロピルエステルに置換されたAlaからなる群から選択されるいずれかである。 - 下記化学式20で表される新規なペプチド化合物またはその薬学的に許容される塩。
X1はHyp、D Hyp、cis-4F-Pro、trans-4NH2-Pro、4,4-ジフルオロ-Pro、4-メチレン-Pro、4,4-ジメチル Pro及びProからなる群から選択されるいずれかであり、
X2はGly、Ala、Val及びLeuからなる群から選択されるいずれかであり、
X3はGlnまたはD Glnであり、
X4はAsp、Ala、イソプロピルエステルに置換されたAsp、D Asp、Glu、Leu及びAsuからなる群から選択されるいずれかであり、
X5はVal、Leu、Ala、Gly、Aib及びイソプロピルエステルに置換されたGlyからなる群から選択されるいずれかであり、
X6はLeu、D Leu、イソプロピルエステルに置換されたLeu及びValからなる群から選択されるいずれかであり、
X7はAla、D Ala及びイソプロピルエステルに置換されたAlaからなる群から選択されるいずれかであり、
X8はGlyである。 - 請求項1~19の少なくともいずれかに記載のペプチドを有効成分として含む、炎症予防または治療用薬学組成物。
- 請求項1~19の少なくともいずれかに記載のペプチドを有効成分として含む、炎症予防または改善用食品組成物。
- 請求項1~19の少なくともいずれかに記載のペプチドを有効成分として含む、抗炎症効果を有する化粧料組成物。
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