KR20200134153A - 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 - Google Patents

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KR20200134153A
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한정석
박용규
방성훈
이경진
양재욱
임형준
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주식회사 경보제약
주식회사 아이바이오코리아
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides

Abstract

본 발명은 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.

Description

신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염{NOVEL PEPTIDE COMPOUND OR PHARMACEUTICALLY ACCEPTABLE SALT THEREOF}
본 발명의 다양한 실시예는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명의 다양한 실시예는 항염증 활성을 갖는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다.
최근 경제 발전에 따른 의료기술의 발달 및 평균수명의 연장으로 고령자 비율이 계속하여 증가하고 있으며, 환경오염 및 스트레스 증가에 따른 면역계 이상으로 염증반응의 만성화가 진행되어 아토피, 천식 등의 만성 염증성 질환이 증가하고 있는 추세이다.
일반적으로 염증반응은 세균감염과 같은 외부자극이나 생체 내 대사산물과 같은 내부자극에 대한 생체조직의 방어기전으로 세포 내 다양한 염증조절인자들인 TNF-α, IL-1β, IL-6 등과 같은 여러 사이토카인(cytokine) 및 산화질소(nitric oxide, NO)가 생성되면서 발생한다. 또한, 내독소로 알려진 지질다당체(lipopolysaccharide, LPS)는 그람 음성균의 세포 외막에 존재하여, 대식세포 또는 단핵세포에서 세포내 전사요소인 NF-κB(nuclear facter-κB)의 활성화를 유도함으로써 염증성 사이토카인, iNOS(inducible nitric oxide synthase), COX-2(cyclooxygenase-2)의 유전자 발현을 유도하며 염증 매개물질을 생성한다.
따라서, 염증반응의 조절을 위해서는 iNOS, COX-2, 또는 NF-κB의 발현, 및 사이토카인과 산화질소의 분비를 조절하는 것이 핵심요소이며, 이와 같은 인자들의 활성을 조절하는 물질이 염증질환의 예방 및 치료제로서 주목받고 있다.
현재 항염의 목적으로 이용되고 있는 물질로는 비스테로이드 계통인 플루페나믹산(flufenamic acid), 이부프로펜(ibuprofen), 벤지다민(benzydamine), 인도메타신(indomethacin) 등; 스테로이드 계통으로 프레드니솔론(prednisolone), 덱사메타손(dexamethasone), 하이드로코티손(hydrocortisone), 베타메타손(betamethasone) 등이 있으나, 이들 물질은 독성이 강하며, 간 손상, 암, 뇌졸중과 같은 여러 심각한 부작용을 초래하여 사용시 제한이 따른다. 또한, 염증 원인 물질에 선택적으로 작용하지 못하여 심한 면역억제를 유발하는 문제가 생기는 경우도 있다. 이에 생체에 안전하고, 종래 의약품에 비해 장기간 섭취가 용이한 장점을 가지고 있는 천연물을 이용한 염증 치료제의 개발이 이루어지고 있으나, 천연물로부터 추출한 항염증 물질의 경우 효능을 나타내는 유효농도가 약하고, 농경지 등에서 재배하여야 하므로 생산비용이 많이 소요되는 등의 문제가 있다.
상기와 같은 문제점을 개선하기 위해 기존의 화학적 염증 치료제 또는 천연물을 이용한 염증 치료제의 대안으로 새로운 개념의 항염증제가 개발되고 있으며, 특히 항염증 활성을 가지는 펩타이드의 합성에 많은 연구가 이루어지고 있다.
이에 본 발명자들은 우수한 항염증 활성을 나타내는 물질에 대한 연구를 계속 진행하던 중, 아미노산 잔기 9 개만을 사용하여 경제적인 대량생산이 가능한 펩타이드를 개발하였으며, 상기 펩타이드는 세포독성을 나타내지 않으며, 우수한 항염증 활성을 나타냄을 확인함으로써, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 다양한 실시예에서는, 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9
상기 화학식 1에서 A1 내지 A9는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1 내지 A9는 선형으로 연결되거나, A1 내지 A9 중 적어도 어느 하나가 고리형으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glycine 이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Glutamine 이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Aspartic acid 이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Glycine 이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Leucine 이고,
A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Alanine 이고,
A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Glycine 이고,
A8은 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Proline 이고,
A9는 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Lysine이고,
A1 내지 A9 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00001
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A9 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명은 다양한 분야에 사용될 수 있는 다양한 구조의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아미노산 잔기 9 개만을 가지기 때문에 경제적인 대량생산이 가능하다. 또한, 세포독성을 나타내지 않으며, 안정성이 우수하며 뛰어난 항염증 활성을 나타낸다.
도 1 내지 도 7은 실시예들의 세포 내 IL-1β 생성량을 측정한 결과이다.
도 8 내지 도 14는 실시예들의 세포 내 IL-6 생성량을 측정한 결과이다.
이하, 본 명세서의 다양한 실시예들이 첨부된 도면을 참조하여 기재된다. 실시예 및 이에 사용된 용어들은 본 문서에 기재된 기술을 특정한 실시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 해당 실시예의 다양한 변경, 균등물, 및/또는 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 1로 표시된다.
[화학식 1]
A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9
상기 화학식 1에서 A1 내지 A9는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
A1 내지 A9는 선형으로 연결되거나, A1 내지 A9 중 적어도 어느 하나가 고리형으로 연결되고,
A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glycine 이고,
A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Glutamine 이고,
A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Aspartic acid 이고,
A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Glycine 이고,
A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Leucine 이고,
A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Alanine 이고,
A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Glycine 이고,
A8은 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Proline 이고,
A9는 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Lysine이고,
A1 내지 A9 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.
[화학식 2]
Figure pat00002
여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A9 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 3으로 표시된다.
[화학식 3]
Figure pat00003
여기서, R1 내지 R10는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
B는 각각 수소이거나, 독립적으로 R1 내지 R10 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 4로 표시된다.
[화학식 4]
Figure pat00004
여기서, R1 내지 R3 및 R5 내지 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 - RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 5로 표시된다.
[화학식 5]
Figure pat00005
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
R3 내지 R11 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 - RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX 은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
B는 수소이거나, R1 내지 R11중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 6으로 표시된다.
[화학식 6]
Figure pat00006
여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
R3 내지 R10 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 - RX, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(RX)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, RX은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 9 mer의 배열을 가지고, 상기 9 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화될 수 있다.
여기서, Hyp는 (2S,4R) Trans-4-hydroxy-L-proline이고, Gly는 Glycine이고, Gln은 Glutamine이고, Asp는 Aspartic acid이고, Leu는 Leucine이고, Ala는 Alanine이고, Pro는 Proline이고, Lys는 Lysine이다.
한편, 적어도 일부가 고리화되는 펩타이드는, Asu를 포함하는 펩타이드일 수 있다. 여기서, Asu는 Apartimide 또는 aminosuccinimide이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 9 mer의 배열을 가지고,
상기 9 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화되고,
상기 9 mer의 배열에서 적어도 어느 하나의 아미노산이 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환된 배열을 가질 수 있다.
한편, 적어도 일부가 고리화되는 펩타이드는, Asu를 포함하는 펩타이드일 수 있다. 여기서, Asu는 Apartimide 또는 aminosuccinimide이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 7로 표시된다.
[화학식 7]
Hyp-X1-X2-X3-X4-X5-Gly-Pro-Lys
X1는 Gly 또는 Gln이고,
X2는 Gln 또는 Asu이고,
X3는 Asu, Gly, D Asp, Glu, Leu, Ala, 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X4는 Gly, Leu, Aib, 및 Ala로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X5는 Leu 또는 Ala이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 8로 표시된다.
[화학식 8]
Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-X6-X7
X6는 Gly 또는 Pro이고,
X7는 Pro 또는 Lys이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 9로 표시된다.
[화학식 9]
Hyp-Gly-Gln-Asp-X8-X9-Gly-Pro-Lys
X8는 Gly, Leu, Aib, 및 Ala로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X9는 Leu 또는 Ala이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 10으로 표시된다.
[화학식 10]
X10-Gly-Gln-Asp-X11-Leu-Ala-Gly-X12
X10는 Hyp 또는 Pro이고,
X11는 Gly, Val, Aib, Ala, 및 Leu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X12는 Hyp 또는 Pro이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 11로 표시된다.
[화학식 11]
X13-Gly-Gln-X14-X15-Leu-Ala-Gly-X16
X13는 Hyp 또는 Pro이고,
X14는 Asp, Glu, Leu, Ala, 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X15는 Ala, Val, Gly, Aib, 및 Leu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
X16는 Hyp 또는 Pro이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은, 하기 화학식 12로 표시된다.
[화학식 12]
Gly-Gln-X17-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
X17는 Asu 또는 Leu이다.
상기 화학식 7 내지 12에서, Hyp는 (2S,4R) Trans-4-hydroxy-L-proline이고, Gly는 Glycine이고, Gln은 Glutamine이고, Asp는 Aspartic acid이고, Leu는 Leucine이고, Ala는 Alanine이고, Pro는 Proline이고, Val은 Valine이고, Asu는 Apartimide 또는 aminosuccinimide이고, Lys는 Lysine이고, Aib는 2-aminoisobutyric acid이고, D Asp는 D Aspartic acid 이다.
본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 아미노산 잔기 9 개만을 가지기 때문에 경제적인 대량생산이 가능하다.
상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 세포독성을 나타내지 않으며, 안정성이 우수하며 항염증 활성을 갖는다. 본 발명에서 사용되는 용어 “항염증”은 염증을 예방, 치료 또는 개선하는 것을 의미한다. 여기서, 상기 염증은 외부 감염원(박테리아, 곰팡이, 바이러스, 다양한 종류의 알레르기 유발 물질 등)에 의한 감염, 상처, 수술, 화상, 동상, 전기자극 또는 화학물질 등에 의하여 유발되는 질환을 말하며, 상기 질환으로는 피부염, 염증성 장질환, 위궤양, 대장염, 방광염, 비염, 편도염 또는 천식 등이 있으나, 이에 특별히 제한되지는 않는다.
본 발명은 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물이다.
본 발명의 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물에서 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.001 내지 10 μM의 농도로 포함될 수 있다. 0.001 μM 미만의 농도의 항염증 활성 펩타이드를 포함하는 조성물은 항염증 효과가 미약할 수 있고, 10 μM 초과하는 농도를 가질 경우 농도 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물은 경구 또는 비경구의 여러 가지 제형일 수 있다. 제제화할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제될 수 있다. 경구투여를 위한 고형 제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형 제제는 하나 이상의 화합물에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로오스(sucrose) 또는 락토오스(lactose), 젤라틴 등을 섞어 조제될 수 있다. 또한 부형제 이외에 스테아린산 마그네슘, 탈크 등과 같은 윤활제들도 사용될 수 있다.
경구투여를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성 용제, 현탁제, 유제, 동결건조 제제, 좌제가 포함될 수 있다. 비수성 용제, 현탁 용제로는 프로필렌글리콜(propylene glycol), 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
본 발명의 조성물의 투여 형태는 염의 형태로도 사용될 수 있고, 또한 단독으로 또는 타 활성 화합물과 결합뿐만 아니라 적당한 집합으로 사용될 수 있다. 상기 염으로는 예를 들어 염산, 황산, 질산, 인산, 불화수소산, 브롬화수소산, 포름산 아세트산, 타르타르산, 젖산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 숙신산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산, 나프탈렌술폰산 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 조성물은 목적하는 바에 따라 비경구 투여하거나 경구 투여할 수 있으며, 하루에 체중 1 ㎏당 0.1 내지 500 ㎎, 1 내지 100 ㎎의 양으로 투여되도록 1 내지 수회에 나누어 투여할 수 있다. 특정 환자에 대한 투여용량은 환자의 체중, 연령, 성별, 건강 상태, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설률, 질환의 중증도 등에 따라 변화될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 연고, 크림 등의 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액 등을 비롯하여 어떠한 형태로든 제형화하여 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은, 쥐, 생쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 비경구, 경구 등의 다양한 경로로 투여될 수 있으며, 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 경막 또는 뇌혈관내(intracerebroventricular) 주사에 의해 투여될 수 있다.
한편, 본 발명에 따른 조성물은, 심각한 독성 및 부작용이 없어 예방 목적으로 장기간 사용 시에도 안심하고 사용할 수 있다.
본 발명은 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물이다.
본 발명의 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물에서 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.001 내지 10 μM의 농도로 포함될 수 있다. 0.001 μM 미만의 농도의 항염증 활성 펩타이드를 포함하는 조성물은 항염증 효과가 미약할 수 있고, 10 μM 초과하는 농도를 가질 경우 농도 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
상기 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물은 분말, 과립, 정제, 캡슐 또는 음료인 것이 바람직하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 식품은 본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다.
상기 식품의 종류에는 특별한 제한은 없다. 본 발명의 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 첨가할 수 있는 식품의 예로는 육류, 소시지, 빵, 초콜릿, 캔디류, 스넥류, 과자류, 피자, 라면, 기타 면류, 껌류, 아이스크림류를 포함한 낙농제품, 각종 스프, 음료수, 차, 드링크제, 알코올음료 및 비타민 복합제 등이 있으며, 통상적인 의미에서의 식품을 모두 포함한다.
본 발명의 음료 조성물은 통상의 음료와 같이 여러 가지 향미제 또는 천연 탄수화물 등을 추가 성분으로서 함유할 수 있다. 상술한 천연 탄수화물은 포도당, 과당과 같은 모노사카라이드, 말토스, 슈크로스와 같은 디사카라이드, 및 덱스트린, 사이클로덱스트린과 같은 폴리사카라이드, 자일리톨, 소르비톨, 에리트리톨 등의 당알콜이다. 감미제로서는 타우마틴, 스테비아 추출물과 같은 천연 감미제나, 사카린, 아스파르탐과 같은 합성 감미제 등을 사용할 수 있다.
상기 외에 본 발명의 식품은 여러 가지 영양제, 비타민, 전해질, 풍미제, 착색제, 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 천연 과일 주스, 과일 주스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 크게 중요하진 않지만 본 발명의 조성물 100 중량부 당 0.01 내지 0.1 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
본 발명에 따른 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물은 사료첨가제 또는 사료로서 이용될 수 있다.
사료 첨가제로서 이용될 경우, 상기 조성물은 20 내지 90% 고농축액이거나 분말 또는 과립 형태로 제조될 수 있다. 상기 사료첨가제는 구연산, 후말산, 아디픽산, 젖산, 사과산등의 유기산이나 인산 나트륨, 인산 칼륨, 산성 피로인산염, 폴리인산염(중합인산염) 등의 인산염이나, 폴리페놀, 카테킨, 알파-토코페롤, 로즈마리 추출물, 비타민 C, 녹차 추출물, 감초 추출물, 키토산, 탄닌산, 피틴산 등의 천연 항산화제 중 어느 하나 또는 하나 이상을 추가로 포함할 수 있다. 사료로서 이용될 경우, 상기 조성물은 통상의 사료 형태로 제제화될 수 있으며, 통상의 사료성분을 함께 포함할 수 있다.
사료첨가제 및 사료는 곡물, 예를 들면 분쇄 또는 파쇄된 밀, 귀리, 보리, 옥수수 및 쌀; 식물성 단백질 사료, 예를 들면 평지, 콩, 및 해바라기를 주성분으로 하는 사료; 동물성 단백질 사료, 예를 들면 혈분, 육분, 골분 및 생선분; 당분 및 유제품, 예를 들면 각종 분유 및 유장 분말로 이루어지는 건조성분 등을 더 포함할 수 있으며, 이외에도 영양보충제, 소화 및 흡수향상제, 성장촉진제 등을 더 포함할 수 있다.
사료첨가제는 동물에게 단독으로 투여하거나 식용 담체 중에서 다른 사료첨가제와 조합하여 투여할 수도 있다. 또한, 상기 사료첨가제는 탑드레싱으로서 또는 이들을 동물사료에 직접 혼합하거나 또는 사료와 별도의 경구제형으로 용이하게 동물에게 투여할 수 있다. 상기 사료첨가제를 동물사료와 별도로 투여할 경우, 당해 기술분야에 잘 알려진 바와 같이 약제학적으로 허용가능한 식용 담체와 조합하여, 즉시 방출 또는 서방성 제형으로 제조할 수 있다. 이러한 식용 담체는 고체 또는 액체, 예를 들어 옥수수전분, 락토오스, 수크로오스, 콩플레이크, 땅콩유, 올리브유, 참깨유 및 프로필렌글리콜일 수 있다. 고체 담체가 사용될 경우, 사료첨가제는 정제, 캡슐제, 산제, 트로키제 또는 함당정제 또는 미분산성 형태의 탑 드레싱일 수 있다. 액체 담체가 사용될 경우, 사료첨가제는 젤라틴 연질 캡슐제, 또는 시럽제나 현탁액, 에멀젼제, 또는 용액제의 제형일 수 있다.
또한, 상기 사료첨가제 및 사료는 보조제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액촉진제 등을 함유할 수 있다. 상기 사료첨가제는 침주, 분무 또는 혼합하여 동물의 사료에 첨가하여 이용될 수 있다.
본 발명의 사료 또는 사료첨가제는 포유류, 가금 및 어류를 포함하는 다수의 동물식이에 적용할 수 있다.
상기 포유류로서 돼지, 소, 양, 염소, 실험용 설치동물, 및 실험용 설치동물뿐만 아니라, 애완동물(예: 개, 고양이) 등에게 사용할 수 있으며, 상기 가금류로서 닭, 칠면조, 오리, 거위, 꿩, 및 메추라기 등에도 사용할 수 있고, 상기 어류로서 송어 등에 이용될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
한 구체예에서, 상기 사료 또는 사료첨가제는 애완동물의 염증 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 상기 애완동물로는 개, 고양이, 쥐, 토끼 등이 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 항염증 효과를 가지는 화장료 조성물이다.
본 발명의 화장료 조성물에서 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 0.001 내지 10 μM의 농도로 포함될 수 있다. 0.001 μM 미만의 농도의 항염증 활성 펩타이드를 포함하는 조성물은 항염증 효과가 미약할 수 있고, 10 μM 초과하는 농도를 가질 경우 농도 증가에 따른 효과 증가가 비례적이지 않아 비효율적일 수 있으며, 제형상의 안정성이 확보되지 않는 문제가 있다.
본 발명의 조성물이 화장료 조성물로 사용되는 경우, 유효성분으로서 상술한 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 이외에 화장료 조성물에 통상적으로 이용되는 성분들을 추가적으로 포함할 수 있다. 예를 들어, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료 및 항료와 같은 통상적인 보조제, 및 담체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한 제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들어, 용액, 현탁액, 유탁액, 페이스트, 겔, 크림, 로션, 파우더, 비누, 계면활성제-함유 클린싱, 오일, 분말 파운데이션, 유탁액 파운데이션, 왁스 파운데이션 및 스프레이 등으로 제형화될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다. 보다 상세하게는, 영양 크림, 수렴 화장수, 유연 화장수, 로션, 에센스, 영양젤 또는 마사지 크림 등의 제형으로 제조될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 페이스트, 크림 또는 겔인 경우에는 담체 성분으로서 동물성유, 식물성유, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트검, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크 또는 산화아연 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 파우더 또는 스프레이인 경우에는 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록시드, 칼슘 실리케이트 또는 폴리아미드 파우더가 이용될 수 있고, 특히 스프레이인 경우에는 추가적으로 클로로플루오로히드로카본, 프로판/부탄 또는 디메틸 에테르와 같은 추진체를 포함할 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 용액 또는 유탁액인 경우에는 담체 성분으로서 용매, 가용화제 또는 유탁화제가 이용되고, 예컨대 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르가 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 현탁액인 경우에는 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜과 같은 액상의 희석제, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르와 같은 현탁제, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 아가 또는 트라가칸트 등이 이용될 수 있다.
상기 화장료 조성물의 제형이 계면-활성제 함유 클린징인 경우에는 담체 성분으로서 지방족 알코올 설페이트, 지방족 알코올 에테르 설페이트, 설포숙신산 모노에스테르, 이세티오네이트, 이미다졸리늄 유도체, 메틸타우레이트, 사르코시네이트, 지방산 아미드 에테르 설페이트, 알킬아미도베타인, 지방족 알코올, 지방산 글리세리드, 지방산 디에탄올아미드, 식물성 유, 라놀린 유도체 또는 에톡실화 글리세롤 지방산 에스테르 등이 이용될 수 있다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예: 펩타이드 제조
하기 표 1에 기재된 실시예 5 내지 29에 따른 펩타이드를 제조하였다.
No 실시예 Sequence
1 실시예 5 Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
2 실시예 6 Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
3 실시예 7 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro
4 실시예 8 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro
5 실시예 9 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Lys
6 실시예 10 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Pro-Lys
7 실시예 11 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Gly-Pro-Lys
8 실시예 12 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Ala-Gly-Pro-Lys
9 실시예 13 Hyp-Gly-Gln-Asp-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
10 실시예 14 Hyp-Gly-Gln-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
11 실시예 15 Hyp-Gly-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
12 실시예 16 Hyp-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
13 실시예 17 Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Hyp
14 실시예 18 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Lys
15 실시예 19 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Pro-Lys
16 실시예 20 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Leu-Gly-Pro-Lys
17 실시예 21 Hyp-Gly-Gln-Asu-Gly-Ala-Gly-Pro-Lys
18 실시예 22 Hyp-Gly-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
19 실시예 23 Hyp-Gln-Asu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
20 실시예 24 Hyp-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala-Gly-Pro
21 실시예 25 Pro-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro
22 실시예 26 Gly-Gln-Leu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
23 실시예 27 Pro-Gly-Gln-Asp-Ala-Leu-Ala-Gly-Pro
24 실시예 28 Pro-Gly-Gln-Asp-Val-Leu-Ala-Gly-Hyp
25 실시예 29 Hyp-Gly-Gln-Glu-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro
(1) 실시예 1 ( Trityl resin + Lys )
2-Chlorotrityl resin 150g에 디클로로메탄 (이하, MC) 2.2L 주입하여 1시간 교반한 후 탈수한다. 다른 반응부에 Fmoc-Lys(Boc)-OH 205.22g 과 MC 1.8L, N,N-디이소프로필에틸아민(이하, DIEA) 153ml 주입하여 10분 교반하여 용해한 후 resin이 들어있는 반응부에 주입하여 상온에서 4시간 교반한다. 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체에 MC 1.8L를 주입하여 10분 교반 후 탈수하며 이 과정을 2번 반복한다. MC 1530ml, MeOH 180ml, DIEA 90ml 용해액을 주입하여 30분 교반 후 탈수하며 이 과정을 2번 반복한다. 15시간 질소건조한 후 건조된 고체를 25 ℃, 15시간 진공건조를 하여 최종 고체 267g을 수득한다. 로딩률을 계산하여 0.82mmol/g 임을 알 수 있었다.
(2) 실시예 2 (Trityl resin - Pro 단계)
Fmoc-Pro-OH을 이용하여 실시예1과 같은방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.61mmol/g 임을 알 수 있었다.
(3) 실시예 3 (Trityl resin - Hyp(tBu) 단계)
Fmoc-Hyp(tBu)-OH을 이용하여 실시예 1과 같은 방법으로 로딩률을 계산하여 총 0.68mmol/g 임을 알 수 있었다.
(4) 실시예 4 (Cleavage 단계)
합성이 완료된 트리틸기가 도입된 수지에 목적하는 아미노산배열이 결합된 화합물에 20% piperidie/DMF(dimethylformamide) 99ml 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 99ml 주입하여 10분교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 99ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 MC 30ml, TFA(trifluoroacetic acid) 70ml, H2O 1ml 를 주입하여 용해 후 반응부에 주입한다. 4시간 상온교반하여 여과한다. 여과된 액을 여과액 부피 기준 1/2로 감압농축을 진행한다. 농축액을 IPE(Isopropyl Ether) 300ml가 들어있는 반응부에 역적가하여 30분 교반한다. 석출된 고체를 탈수하여 Crude 고체를 수득할 수 있다.
(5) 실시예 5
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 73.77g, 1-하이드록시-1H-벤조트리아졸 (이하, HOBt) 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 diisopropyl carbodiimide (이하, DIC) 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 72.9g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.1g을 수득하였다.
(6) 실시예 6
실시예 5을 통하여 얻어진 Crude 고체 5g에 Toluene 240ml를 주입한다. MgSO4 5g을 주입한 뒤 110 ℃로 승온하여 6시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수한다. 탈수된 고체를 DMF 15ml 를 주입하여 110 ℃로 승온하여 30분 교반한다. 승온된 반응액을 여과한 후 여과액을 취하여 상온으로 냉각한다. 여과액에 ANT(Acetonitrile) 150ml를 주입하여 상온에서 1시간 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체를 질소건조 및 진공건조를 통하여 2.3g을 수득할 수 있다. 수득된 Crude 고체 2.3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 0.5g을 수득하였다.
(7) 실시예 7
실시예 2와 같은 방법으로 로딩된 Proline 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 65.01g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Proline 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 61.7g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.4g을 수득하였다.
(8) 실시예 8
실시예 7을 통하여 얻어진 Crude 고체 5g에 Toluene 240ml 를 주입한다. MgSO4 5g을 주입한 뒤 110 ℃로 승온하여 6시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수한다. 탈수된 고체를 DMF 15ml 를 주입하여 110 ℃로 승온하여 30분 교반한다. 승온된 반응액을 여과한 후 여과액을 취하여 상온으로 냉각한다. 여과액에 ANT 150ml를 주입하여 상온에서 1시간 교반 후 탈수한다. 탈수된 고체를 질소건조 및 진공건조를 통하여 2.3g을 수득할 수 있다. 수득된 Crude 고체 1.4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 0.2g을 수득하였다.
(9) 실시예 9
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF (880ml)를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 65.01g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 60.97g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.8g을 수득하였다.
(10) 실시예 10
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol 을 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 63.82g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.0g을 수득하였다.
(11) 실시예 11
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 59.92g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.6g을 수득하였다.
(12) 실시예 12
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 64.43g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(13) 실시예 13
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 60.87g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(14) 실시예 14
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 60.87g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.9g을 수득하였다.
(15) 실시예 15
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 48.82g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.4g을 수득하였다.
(16) 실시예 16
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 79.78g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 62.84g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.2g을 수득하였다.
(17) 실시예 17
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Hyp(tBu) 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 65.02g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Hyp(tBu) 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 50.69g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.5g을 수득하였다.
(18) 실시예 18
실시예 9 에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 4.7g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.15g을 수득하였다.
(19) 실시예 19
실시예 10 에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 4.1g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.04g을 수득하였다.
(20) 실시예 20
실시예 11 에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 3.9g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.54g을 수득하였다.
(21) 실시예 21
실시예 12 에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 4.8g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 1.41g을 수득하였다.
(22) 실시예 22
실시예 15 에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 4.1g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.88g을 수득하였다.
(23) 실시예 23
실시예 16 에서 얻어진 Crude 고체 5g을 주입한 뒤, Toluene 240mL를 주입한다. 반응부를 110 ℃로 승온하여 24시간 동안 반응을 진행 시킨다. 반응이 종결된 후 상온으로 냉각하여 고체를 탈수하여 3.87g을 수득할 수 있다. Crude 고체 3g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종 고체 0.61g을 수득하였다.
(24) 실시예 24
실시예 2과 같은 방법으로 로딩된 Proline 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 65.02g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Proline 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 57.92g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.92g을 수득하였다.
(25) 실시예 25
실시예 2와 같은 방법으로 로딩된 Proline 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 65.02g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Proline 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 54.02g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.64g을 수득하였다.
(26) 실시예 26
실시예 1과 같은 방법으로 로딩된 Lysine 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Pro-OH 73.77g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Lysine 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 62.41g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.14g을 수득하였다.
(27) 실시예 27
실시예 2과 같은 방법으로 로딩된 Proline 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 73.77g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Proline 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 55.07g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.24g을 수득하였다.
(28) 실시예 28
실시예 3과 같은 방법으로 로딩된 Hyp(tBu) 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 73.77g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Hyp(tBu) 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 42.86g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 1.56g을 수득하였다.
(29) 실시예 29
실시예 2과 같은 방법으로 로딩된 Proline 109.34mmol에 20% piperidine/DMF 880ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. DMF 990ml를 주입하여 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 2번 반복한다. MC 990ml를 주입 후 10분 교반하여 탈수한다. 이 과정을 3번 반복한다. 다른 반응부에 Fmoc-Gly-OH 73.77g, HOBt 29.57g, DMF 990ml를 10분 교반하여 용해한다. 용해액을 Proline 반응부에 주입한 후 DIC 68.5ml을 주입하여 4시간 상온교반하여 탈수한다. 표 1에 따른 아미노산 배열에 따라 일련의 과정을 반복 및 Cleavage 단계(실시예 4)를 진행하여 Crude 고체 44.81g을 수득할 수 있다. Crude 고체 4g을 Prep LC를 통하여 정제한 후 동결건조하여 최종고체 2.16g을 수득하였다.
실험예 1: 용해 안정성 평가
상기 실시예 5 내지 29의 펩타이드 각각에 대해 농도 1mg/1ml 용해상태로 보관 조건 40 ℃, RH 75 % 로 7 일 동안 보관 시 함량 변화를 확인하였다. 그 결과는 하기 표 2와 같다.
No 실시예 Initial
함량 (%)		 1 일
함량 (%)		 3 일
함량 (%)		 7 일
함량 (%)
1 실시예 5 97.01 90.03 76.97 49.18
2 실시예 6 92.83 92.04 93.87 88.38
3 실시예 7 96.97 93.86 88.26 86.97
4 실시예 8 81.53 82.99 79.63 75.07
5 실시예 9 99.52 91.09 78.28 52.58
6 실시예 10 98.17 91.06 76.97 53.53
7 실시예 11 94.50 93.76 84.27 65.53
8 실시예 12 91.96 83.96 86.72 62.62
9 실시예 13 97.41 97.29 93.40 86.16
10 실시예 14 96.95 98.46 96.06 92.14
11 실시예 15 95.88 90.78 75.59 52.70
12 실시예 16 93.83 90.76 83.48 66.24
13 실시예 17 64.60 60.41 58.55 58.14
14 실시예 18 84.19 83.29 83.52 81.50
15 실시예 19 93.74 93.60 91.85 88.03
16 실시예 20 88.80 87.67 85.82 82.67
17 실시예 21 79.76 79.90 79.20 75.64
18 실시예 22 93.61 93.52 93.17 91.68
19 실시예 23 90.58 94.21 93.07 90.71
20 실시예 24 98.42 97.92 96.12 59.57
21 실시예 25 93.54 90.11 82.91 74.10
22 실시예 26 90.28 89.14 87.34 84.25
23 실시예 27 94.77 90.25 88.26 85.44
24 실시예 28 94.81 90.44 87.82 84.15
25 실시예 29 96.65 95.48 94.13 93.54
상기 표 2를 참고하면, 대부분의 실시예에서 7 일 이후 함량이 50 % 이상으로 유지되었고, 특히 실시예 22 및 29의 경우 90 % 이상의 함량이 유지되는 것으로 확인되어 안정성이 매우 뛰어남을 알 수 있다.
실험예 2: 마우스대식세포를 이용한 항염효능 in vitro 평가
실시예 5 내지 29까지의 유도체가 마우스대식세포인 RAW 264.7 세포 내에서 LPS-유도 감염 인자의 생성을 억제하는지 확인하였다. 각 유도체 0.001, 0.01, 0.1, 1 및 10 μM와 LPS 1 ㎍/㎖처리하여 24 시간 동안 활성화하였다. LPS (1 ㎍/㎖)로 RAW 264.7 세포를 자극하기 전 물로 30 분 동안 전처리 하였다. 사이토카인 측정을 위해 세포상층액을 이용하여 ELISA Kit 의 매뉴얼대로 실험을 수행하였다.
도 1 내지 도 7을 참고하면, 세포 내 IL-1β 생성량을 측정한 결과, 대부분의 실시예에서 세포 내 IL-1β 생성량이 LPS를 처리한 대조군(도면에서 LPS)에 비해 감소하는 것으로 확인되었다. 특히, 도 1을 참고하면 실시예 6, 도 2를 참고하면 실시예 22, 도 3을 참고하면 실시예 7, 9 및 10, 도 6을 참고하면 실시예 17, 24 및 25, 도 7을 참고하면 실시예 28 및 29에서 세포 내 IL-1β 생성량이 대조군에 비해 유의성 있는 감소가 나타났다.
도 8 내지 도 14를 참고하면, 세포 내 IL-6 생성량을 측정한 결과, 대부분의 실시예에서 세포 내 IL-1β 생성량이 LPS를 처리한 대조군(도면에서 LPS)에 비해 감소하는 것으로 확인되었다. 특히, 도 9를 참고하면 실시예 20, 21, 22 및 23, 도 11을 참고하면 실시예 10, 11, 12 및 13, 도 12를 참고하면 실시예 15 및 16, 도 13을 참고하면 실시예 17, 24, 25 및 26, 도 14를 참고하면 실시예 27, 28 및 29에서 세포 내 IL-1β 생성량이 대조군에 비해 유의성 있는 감소가 나타났다.
상술한 실시예에 설명된 특징, 구조, 효과 등은 본 발명의 적어도 하나의 실시예에 포함되며, 반드시 하나의 실시예에만 한정되는 것은 아니다. 나아가, 각 실시예에서 예시된 특징, 구조, 효과 등은 실시예들이 속하는 분야의 통상의 지식을 가지는 자에 의하여 다른 실시예들에 대해서도 조합 또는 변형되어 실시 가능하다. 따라서 이러한 조합과 변형에 관계된 내용들은 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.
또한, 이상에서 실시예들을 중심으로 설명하였으나 이는 단지 예시일 뿐 본 발명을 한정하는 것이 아니며, 본 발명이 속하는 분야의 통상의 지식을 가진 자라면 본 실시예의 본질적인 특성을 벗어나지 않는 범위에서 이상에 예시되지 않은 여러 가지의 변형과 응용이 가능함을 알 수 있을 것이다. 예를 들어, 실시예들에 구체적으로 나타난 각 구성 요소는 변형하여 실시할 수 있는 것이다. 그리고 이러한 변형과 응용에 관계된 차이점들은 첨부한 청구 범위에서 규정하는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 할 것이다.

Claims (16)

  1. 하기 화학식 1로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 1]
    A1-A2-A3-A4-A5-A6-A7-A8-A9

    상기 화학식 1에서 A1 내지 A9는 하기 화학식 2로 표시되는 펩타이드 결합으로 연결되고,
    A1 내지 A9는 선형으로 연결되거나, A1 내지 A9 중 적어도 어느 하나가 고리형으로 연결되고,
    A1은 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Glycine 이고,
    A2는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Glutamine 이고,
    A3은 치환되거나 비치환된 Glutamine 또는 Aspartic acid 이고,
    A4는 치환되거나 비치환된 Aspartic acid 또는 Glycine 이고,
    A5는 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Leucine 이고,
    A6은 치환되거나 비치환된 Leucine 또는 Alanine 이고,
    A7은 치환되거나 비치환된 Alanine 또는 Glycine 이고,
    A8은 치환되거나 비치환된 Glycine 또는 Proline 이고,
    A9는 치환되거나 비치환된 Proline 또는 Lysine이고,
    A1 내지 A9 중 독립적으로 0 개 내지 3개가 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환될 수 있다.

    [화학식 2]
    Figure pat00007

    여기서, B는 수소이거나, A1 내지 A9 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  2. 하기 화학식 3으로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 3]
    Figure pat00008

    여기서, R1 내지 R10는 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -X1, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(X1)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, X1은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    B는 각각 수소이거나, 독립적으로 R1 내지 R10 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  3. 하기 화학식 4로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 4]
    Figure pat00009

    여기서, R1 내지 R3 및 R5 내지 R10은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -X1, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(X1)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, X1은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
  4. 하기 화학식 5로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 5]
    Figure pat00010

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
    R3 내지 R11 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -X1, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(X1)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, X1은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이고,
    B는 각각 수소이거나, 독립적으로 R1 내지 R11 중 적어도 어느 하나와 연결되어 고리화된다.
  5. 하기 화학식 6로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 6]
    Figure pat00011

    여기서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, -X2, -Rb, -O-, =O, -CH2Orb, 또는 -ORb이며, X2는 할로겐이고, Rb는 수소, 치환 또는 비치환된 C1- 6알킬, 치환 또는 비치환된 C5-12 아릴, 치환 또는 비치환된 C7-12 아릴알킬, 또는 치환 또는 비치환된 헤테로사이클이며,
    R3 내지 R10 은 수소, 치환되거나 비치환된 C1- 6알킬, 치환되거나 비치환된 C1-10 알콕시, 치환되거나 비치환된 C1-10 할로알킬, 치환되거나 비치환된 C2-10 알케닐, 치환되거나 비치환된 C2-10 알키닐, 치환되거나 비치환된 C1-10 알킬렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알케닐렌, 치환되거나 비치환된 C1-10 알키닐렌, 치환되거나 비치환된 C5-12 아릴, 치환되거나 비치환된 C7-12 아릴알킬, 치환되거나 비치환된 C5-14 아릴알키닐, 치환되거나 비치환된 C8-16 아릴알케닐, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 사이클로알킬, 치환되거나 비치환된 C3-10 헤테로사이클로알킬, 또는 치환되거나 비치환된 C5-12 헤테로아릴이며, 상기 헤테로알킬, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 N, O 또는 S가 적어도 하나 이상 포함되고,
    상기 치환은 비수소 치환기로 치환된 것으로, 비수소 치환기는 -X1, -Ra, -O-, =O, -ORa, -SRa, -S-, -N(Ra)2, -N+(Ra)3, =NRa, -C(X1)3, -CN, -OCN, -SCN, -N=C=O, -NSC, -NO, -NO2, =N-OH, =N2, -N3, -NHC(=O)Ra, -C(=O)Ra, -C(=O)NRaRa, -S(=O)2O-, -S(=O)2OH, -S(=O)2Ra, -OS(=O)2ORa, -S(=O)2NRa, -S(=O)Ra, -OP(=O)(ORa)2, -C(=O)Ra, 알킬렌-C(=O)Ra, -C(=S)Ra, -C(=O)ORa, 알킬렌-C(=O)ORa, -C(=O)O-, 알킬렌-C(=O)O-, -C(=S)ORa, -C(=O)SRa, -C(=S)SRa, -C(=O)NRaRa, 알킬렌-C(=O)NRaRa, -C(=S)NRaRa 및 -C(-NRa)NRaNRa로 이루어진 군에서 하나 이상이 선택될 수 있고, X1은 F, Cl, Br 또는 I이고, Ra는 H, C1-6 알킬, C5-12 아릴, C7-12 아릴알킬 또는 헤테로사이클이다.
  6. 신규한 펩타이드 화합물로써,
    Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 9 mer의 배열을 가지고,
    상기 9 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화된 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  7. 신규한 펩타이드 화합물로써,
    Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys의 아미노산 서열에서 연속적이거나 비연속적으로 9 mer의 배열을 가지고,
    상기 9 mer는 선형이거나, 적어도 일부가 고리화되고,
    상기 9 mer의 배열에서 적어도 어느 하나의 아미노산이 치환되거나 비치환된 Glycine, Alanine, Serine, Threonine, Cystenie, Valine, Leucine, Isoleucine, Methionine, Proline, Phenylalanine, Tyosine, Tryptophan, Aspartic acid, Glutamic acid, Asparagine, Glutamine, Histidine, Lysine, 및 Arginine로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나로 치환된 배열을 가지는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
  8. 하기 화학식 7로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 7]
    Hyp-X1-X2-X3-X4-X5-Gly-Pro-Lys
    X1는 Gly 또는 Gln이고,
    X2는 Gln 또는 Asu이고,
    X3는 Asu, Gly, D Asp, Glu, Leu, Ala, 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X4는 Gly, Leu, Aib, 및 Ala로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X5는 Leu 또는 Ala이다.
  9. 하기 화학식 8로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 8]
    Hyp-Gly-Gln-Asp-Gly-Leu-Ala-X6-X7
    X6는 Gly 또는 Pro이고,
    X7는 Pro 또는 Lys이다.
  10. 하기 화학식 9로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 9]
    Hyp-Gly-Gln-Asp-X8-X9-Gly-Pro-Lys
    X8는 Gly, Leu, Aib, 및 Ala로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X9는 Leu 또는 Ala이다.
  11. 하기 화학식 10으로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 10]
    X10-Gly-Gln-Asp-X11-Leu-Ala-Gly-X12
    X10는 Hyp 또는 Pro이고,
    X11는 Gly, Val, Aib, Ala, 및 Leu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X12는 Hyp 또는 Pro이다.
  12. 하기 화학식 11로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 11]
    X13-Gly-Gln-X14-X15-Leu-Ala-Gly-X16
    X13는 Hyp 또는 Pro이고,
    X14는 Asp, Glu, Leu, Ala, 및 Aib로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X15는 Ala, Val, Gly, Aib, 및 Leu로 이루어진 군에서 선택된 어느 하나이고,
    X16는 Hyp 또는 Pro이다.
  13. 하기 화학식 12로 표시되는 신규한 펩타이드 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염.
    [화학식 12]
    Gly-Gln-X17-Gly-Leu-Ala-Gly-Pro-Lys
    X17는 Asu 또는 Leu이다.
  14. 제1항 내지 제13항 중 적어도 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  15. 제1항 내지 제13항 중 적어도 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 염증 예방 또는 개선용 식품 조성물.
  16. 제1항 내지 제13항 중 적어도 어느 한 항에 따른 펩타이드를 유효성분으로 포함하는 항염증 효과를 가지는 화장료 조성물.
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