JP2022530985A - 炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療におけるイタコン酸誘導体およびその使用 - Google Patents

炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療におけるイタコン酸誘導体およびその使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（ＩＷ－１）の化合物、および炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防におけるそれらの使用に関し、式中、ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書で定義されるとおりである。TIFF2022530985000316.tif1842

Description

本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防における化合物およびその使用、ならびに関連する組成物、方法、および中間化合物に関する。
関節リウマチ、全身性紅斑性狼瘡（ＳＬＥ）、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）などの慢性炎症性疾患は、生涯にわたる衰弱性の病気、死亡率の増加、ならびに治療およびケアの高額な費用のために、社会に重大な負担をもたらす（Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｃｈｒａｄｉｎ Ｃ．，２０１６）。非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）は、炎症性疾患の治療に使用される最も普及している薬であるが、これらの薬剤は炎症の進行を予防せず、付随する症状のみを治療する。糖質コルチコイドは強力な抗炎症剤であり、急性炎症性フレアの緊急治療を行えるが、長期的に投与すると、これらの薬は多くの望ましくない副作用を引き起こし、耐性を示し得る（Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ．，２０１６）。したがって、炎症性疾患の治療に対するかなりの満たされていない医学的ニーズが依然として存在し、これらの疾患の負担を軽減するための新薬を発見するための広範な努力が進行中である（Ｈａｎｋｅ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
クエン酸回路（ＣＡＣ）中間体フマル酸のジエステルであるジメチルフマラート（ＤＭＦ）は、乾癬（Ｂｒｕｃｋ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）および多発性硬化症（Ｍｉｌｌｓ Ｅ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）を治療するための経口療法として利用されている。重要なことに、経口投与後、この薬剤は血漿中に検出されず（Ｄｉｂｂｅｒｔ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１３）、観察された唯一の薬物関連化合物は、親（ＤＭＦ）および代謝物（ＭＭＦ）の両方の加水分解生成物であるモノメチルフマラート（ＭＭＦ）およびグルタチオン（ＧＳＨ）複合体である。ＤＭＦの作用機序は複雑で論争の的になっている。この化合物の有効性は、タンパク質の共有結合修飾および「プロドラッグ」ＤＭＦからＭＭＦへの変換を含む様々な現象に起因する。特に、以下の経路は、ＤＭＦの抗炎症効果に関連するものとして強調されている：１）求電子性α，β－不飽和エステル部分とケルチ様ＥＣＨ関連タンパク質１（ＫＥＡＰ１）上の求核性システイン残基との反応の結果としての抗酸化、抗炎症、核因子（赤血球由来２）様２（ＮＲＦ２）経路の活性化（Ｂｒｅｎｎａｎ Ｍ．Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１５）；２）炎症性サイトカインであるインターロイキン（ＩＬ）－６およびＩＬ－８の抑制につながる活性化転写因子３（ＡＴＦ３）の誘導（Ｍｕｌｌｅｒ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１７）；３）マイケル受容性不飽和エステルによるその触媒システイン残基のコハク化による解糖系酵素グリセルアルデヒド３－リン酸デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）の不活性化（Ｋｏｒｎｂｅｒｇ Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１８；Ａｎｇｉａｒｉ Ｓ．ａｎｄ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｌ．Ａ．，２０１８）；４）核因子カッパＢ（ＮＦ－κＢ）駆動サイトカイン産生の阻害（Ｇｉｌｌａｒｄ Ｇ．Ｏ．ｅｔ ａｌ．，２０１５）；５）ＩＬ－２の産生を減少させ、Ｔ細胞の活性化を遮断するＰＫＣθと共刺激受容体ＣＤ２８との会合の防止（Ｂｌｅｗｅｔｔ Ｍ．Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）；６）酸化ストレスに対する細胞応答に影響を与える求電子性α，β－不飽和エステルと抗酸化剤ＧＳＨの求核性チオール基との反応（Ｌｅｈｍａｎｎ Ｊ．Ｃ．Ｕ．ｅｔ ａｌ．，２００７）；７）ＤＭＦ加水分解によりインビボで生成されたＭＭＦによるヒドロキシカルボン酸受容体２（ＨＣＡ２）のアゴニスト作用（ｖｏｎ Ｇｌｅｈｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）；８）ｐ９０リボソームＳ６キナーゼのアロステリック共有結合阻害（Ａｎｄｅｒｓｅｎ Ｊ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）；９）低酸素誘導因子－１α（ＨＩＦ－１α）およびその標的遺伝子、例えばＩＬ－８の発現および機能の阻害（Ｚｈａｏ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，２０１４）；ならびに１０）Ｔｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）誘導性Ｍ１およびＫ６３ユビキチン鎖形成の阻害（ＭｃＧｕｉｒｅ Ｖ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。一般に、ＨＣＡ２アゴニズム（Ｔａｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２００８）を除いて、膜透過性ジエステルＤＭＦは、そのモノエステルの対応するＭＭＦと比較して、細胞内ではるかに重大な生物学的効果を示す傾向がある。しかし、インビボでのＤＭＦの全身曝露の欠如により、一部の研究者は、ＭＭＦが実際に経口ＤＭＦ投与後の主要な活性成分であると主張するようになった（Ｍｒｏｗｉｅｔｚ Ｕ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）。このように、細胞内でＤＭＦによって発揮される重大な生物学のいくつかが、生体内でＭＭＦに加水分解されるために失われることは明らかである。
最近、炎症性マクロファージ活性化中に、ＣＡＣが補充的になり、不飽和二酸イタコン酸「イタコネート」が生成されるように転換されることが発見された（Ｍｕｒｐｈｙ Ｍ．Ｐ．ａｎｄ Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｌ．Ａ．Ｊ．，２０１８、Ｏ’Ｎｅｉｌｌ Ｌ．Ａ．Ｊ．ａｎｄ Ａｒｔｙｏｍｏｖ Ｍ．Ｎ．，２０１９、Ｙｕ Ｘ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）。アコニット酸ヒドラターゼによって水和されてイソシトレートとなる代わりに、ＣＡＣ中間体アコニット酸は、炎症促進性条件下のマクロファージで最も高度に上方制御される遺伝子の１つである免疫応答性遺伝子１（ＩＲＧ１）のタンパク質産物によって脱炭酸され、その後、アコニット酸デカルボキシラーゼ１と称されるイタコン酸を生成する（Ｍｉｃｈｅｌｕｃｃｉ Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１３）。この不飽和二酸は、細菌酵素イソクエン酸リアーゼの阻害剤であり、抗菌作用を発揮する。さらに、イタコン酸は、ＣＡＣ酵素サクシネートデヒドロゲナーゼ（ＳＤＨ）を阻害し（Ａｃｋｅｒｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，１９４９）、それに応じてサクシネート蓄積を引き起こすことが示されている（Ｃｏｒｄｅｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。炎症応答に重要な酵素であるＳＤＨを阻害することにより（Ｅ．Ｌ．Ｍｉｌｌｓ ｅｔ ａｌ．，２０１６）、イタコネートは、マクロファージ活性化および虚血再灌流傷害の際にインビトロおよびインビボで炎症を改善する（Ｌａｍｐｒｏｐｏｕｌｏｕ Ｖ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
フマル酸の様に、イタコン酸は、α，β－不飽和カルボン酸である。このように、それは全体的な求電子性ストレス応答を誘導するマイケル受容体である。この点で、イタコン酸ジエステルジメチルイタコネート（ＤＭＩ）は、ＤＭＦの様に抗炎症応答を引き起こし、リポ多糖（ＬＰＳ）刺激性骨髄由来マクロファージにおける炎症性サイトカインＩＬ－１β、ＩＬ－６、ＩＬ－１２、およびＩＬ－１８の発現レベルを低下させる（ＷＯ２０１７／１４２８５５Ａ１、参照により本明細書に組み込まれる）。この応答は、求電子性α，β－不飽和エステル部分によるＫＥＡＰ１システイン残基のアルキル化を介したＮＲＦ２活性化によって部分的に媒介されるようであり（Ｍｉｌｌｓ Ｅ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、これは抗酸化および抗炎症能力を備えた下流遺伝子の発現を増強する。それにもかかわらず、ＤＭＩによって引き起こされる顕著な免疫調節効果のすべてがＮＲＦ２活性化に起因し得ない。特に、ＤＭＩによるＩκＢζの調節はＮＲＦ２とは独立しており、ＩＬ－６などの様々なサイトカインを下方制御する免疫活性化の全体的な負の調節因子であるＡＴＦ３の上方制御を介して媒介される（Ｂａｍｂｏｕｓｋｏｖａ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）。さらに、ＩκＢζタンパク質産生を阻害することにより、ＤＭＩは、ＩＬ－１７を介した病状を改善し、この調節経路の治療可能性を強調する（ＷＯ２０１９／０３６５０９Ａ１、参照により本明細書に組み込まれる）。その薬理学的可能性をさらに強調して、ＤＭＩは最近、１）脳虚血／再灌流傷害に対する保護効果を示し、それによって虚血性脳卒中の治療の可能性を提供すること（Ｚｈａｎｇ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、２）ドキソルビシンの心毒性作用からの保護を提供すること（Ｓｈａｎ Ｑ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、および３）ＮＦ－κＢシグナル伝達経路を阻害しながらＭＡＰＫおよびＮＲＦｒｆ２を活性化することにより、マウスの脂肪多糖誘発性乳房炎から保護すること（Ｚｈａｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）を報告している。さらに、ＤＭＩは潰瘍性大腸炎およびそのがん化の予防ならびに治療に有用であると言われており（ＣＮ１１０７３１９５５，Ｓｕｎ Ｙａｔ－ｓｅｎ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｅｎｔｅｒ）、ＮＲＦ２／ＨＯ－１シグナル伝達経路を活性化することにより、真菌性角膜炎から保護することが報告されている（Ｇｕ Ｌ．ｅｔ ａｌ．，２０２０）。それにもかかわらず、ＤＭＩが細胞内でイタコン酸に代謝されないことに注意する必要がある（ＥｌＡｚｚｏｕｎｙ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１７）。他のα，β－不飽和エステルは、ＮＬＲＰ３インフラマソームを阻害することによりマクロファージでＩＬ－１β低下効果を示し（Ｃｏｃｃｏ Ｍ．ｅｔ ａｌ．，２０１７および２０１４）、ＴＬＲ４経路を阻害し、最終的にＬＰＳ誘発性ＮＦ－κＢ、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）－α、ＩＬ－１β、および一酸化窒素放出の刺激を抑制することが示されている（Ｚｈａｎｇ Ｓ．ｅｔ ａｌ．，２０１２）。
他のイタコン酸誘導体は、抗炎症効果を誘発することが示されている（Ｂａｇａｖａｎｔ Ｇ．ｅｔ ａｌ．，１９９４）。注目すべき例は、細胞への取り込みが改善されたイタコン酸誘導体である４－オクチルイタコン酸（４ＯＩ）である。α，β－不飽和カルボン酸は４ＯＩでエステル化されていないため、この求電剤は、イタコン酸自体で発生する状況と同様に、生物学的チオールとの反応性が低くなることを示す（Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２００７）。その低い反応性／求電子性の結果として、４ＯＩのＮＲＦ２活性化効果は、はるかに反応性であるＤＭＩの結果とは対照的に、ＧＳＨによって減弱化されない。この後者の場合、α，β－不飽和カルボン酸はエステル化され、その結果、ＤＭＩのＩＬ－６低下およびＮＲＦ２活性化効果は、それぞれチオールＮ－アセチルシステインおよびＧＳＨによって逆転される。ＫＥＡＰ１との反応およびその結果生じるＮＲＦ２活性化、ならびにＧＡＰＤＨ阻害（Ｌｉａｏ Ｓ．－Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）を通じて、４ＯＩは、１）過酸化水素からの神経細胞の保護（Ｌｉｕ Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、２）ＳＬＥ患者の末梢血単核細胞における炎症性サイトカイン産生の阻害（Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、３）高グルコースからのヒト臍帯静脈内皮細胞の保護（Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、４）Ｅ３ユビキチンリガーゼＨｒｄ１を抑制し、ＮＲＦ２シグナル伝達を活性化することによる破骨細胞形成の阻害（Ｓｕｎ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）、５）ＳＴＩＮＧ依存性インターフェロン障害を有する患者からの細胞におけるＮＲＦ２およびＩ型ＩＦＮ産生によるＳＴＩＮＧの抑制の誘導（Ｏｌａｇｎｉｅｒ Ｄ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、６）ＴＧＦ－ベータ／Ｓｍａｄ経路、オートファジーの阻害および活性酸素種の生成の低減を介した腎線維化に対する保護（Ｔｉａｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．，２０２０）、７）ジカウイルスを頭蓋内注入したマウスの脳ウイルス量の減少（Ｄａｎｉｅｌｓ Ｂ．Ｐ．ｅｔ ａｌ．２０１９）、および８）肝虚血再灌流傷害に対する保護（Ｙｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．２０２０）含む広範な興味深い生物学的効果を産生することが示されている。さらに、イタコネートは、トリカルボン酸およびレドックス代謝を調節して、再灌流傷害を軽減することが報告されている（Ｃｏｒｄｅｓ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０２０）。さらに、上昇した血漿イタコネートレベルは、従来の疾患修飾性抗リウマチ薬（ｃＤＭＡＲＤ）療法による治療開始後の関節リウマチ疾患活性スコアの低下と明確な相関関係を示している（Ｄａｌｙ Ｒ．ｅｔ ａｌ．２０１９）。
Ａｒｔｙｏｍｏｖら（ＷＯ２０１７／１４２８５５；ＷＯ２０１９／０３６５０９）は、免疫調節剤としてのイタコネート、マロネート、またはその誘導体の使用を開示している。
上記の発見にもかかわらず、ＤＭＦなどの現在市販されている抗炎症剤と比較して強化された特性を有する新しいイタコネート誘導体を特定および開発する必要性が残っている。本発明者らは、驚くべきことに、特定のイタコネートジエステルが、細胞におけるサイトカイン放出を低減すること、および／またはＮＲＦ２駆動効果を活性化することにおいて非常に効果的であることを発見した。これらの特性は、とりわけ、ＤＭＩおよび／またはジメチルフマラートよりも潜在的に効果的である。したがって、かかる化合物は優れた抗炎症特性を保有する。
第１の態様では、本発明は、式（ＩＷ－１）の化合物であって、
Figure 2022530985000002
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｑＡが、０または１であり、
ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
式中、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂが、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｑＢが、０または１であり、
ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
本発明は、式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物が提供される。
本発明は、薬剤として使用するための式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。
本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。
本発明は、炎症性疾患もしくは免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。
本発明は、式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。
式（ＩＷ－１）の化合物の調製に使用する中間化合物も提供される。
式（ＩＷ－１）の化合物
式（ＩＷ－１）の化合物に関して本明細書に記載の実施形態および選択は、本発明の薬学的組成物、使用する化合物、使用および方法の態様に等しく適用される。
「Ｃ１－１０アルキル」という用語は、１～１０個の炭素原子を有する直鎖または分枝の完全飽和炭化水素基を指す。用語は、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘプチル、ｎ－ヘキシル、およびｎ－オクチルを包含する。ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－およびヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－などの他の分枝変異体も含まれる。さらに分枝変異体には、ｎ－ペンチル－ＣＨ（ＣＨ２ＣＨ３）－および（ｎ－Ｂｕ）２ＣＨ－が含まれる。他の分枝変異体には、ｎ－ペンチル－Ｃ（ＣＨ３）２－またはｎ－ヘキシル－Ｃ（ＣＨ３）２－が含まれる。別の分枝変異体は、－ＣＨ（ｔ－Ｂｕ）２である。他のアルキル基、例えば、Ｃ１－９アルキル、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－７アルキル、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－５アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキル、Ｃ１－２アルキル、Ｃ２－１０アルキル、Ｃ２－９アルキル、Ｃ２－８アルキル、Ｃ２－７アルキル、Ｃ２－６アルキル、Ｃ２－５アルキル、Ｃ２－４アルキル、Ｃ２－３アルキル、Ｃ３－１０アルキル、Ｃ３－９アルキル、Ｃ３－８アルキル、Ｃ３－７アルキル、Ｃ３－６アルキル、Ｃ３－５アルキル、Ｃ３－４アルキル、Ｃ４－１０アルキル、Ｃ４－９アルキル、Ｃ４－８アルキル、Ｃ４－７アルキル、Ｃ４－６アルキル、Ｃ４－５アルキル、Ｃ５－１０アルキル、Ｃ５－９アルキル、Ｃ５－８アルキル、Ｃ５－７アルキル、Ｃ５－６アルキル、Ｃ６－１０アルキル、Ｃ６－９アルキル、Ｃ６－８アルキル、Ｃ７－１０アルキル、Ｃ７－９アルキル、Ｃ７－８アルキル、Ｃ８－１０アルキル、Ｃ８－９アルキル、およびＣ９－１０アルキルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。「Ｃ１－１０アルキル」という用語はまた、１～１０個の炭素原子を有する二官能性の直鎖または分枝の完全飽和炭化水素基である「Ｃ１－１０アルキレン」を包含する。例として、「Ｃ１－１０アルキレン」基には、メチレン、エチレン、ｎ－プロピレン、ｎ－ブチレン、ｎ－ペンチレン、ｎ－ヘプチレン、ｎ－ヘキシレン、およびｎ－オクチレンが含まれる。
「Ｃ２－１０アルケニル」という用語は、２～１０個の炭素原子および少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する直鎖または分枝の炭化水素基を指す。用語は、ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ２ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨＣＨ３、およびＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ＝ＣＨ２を包括する。ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ＝ＣＨ２およびＣＨ＝Ｃ（ＣＨ３）ＣＨ２などの分枝変異体も含まれる。他のアルケニル基、例えば、Ｃ２－９アルケニル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ２－７アルケニル、Ｃ２－６アルケニル、Ｃ２－５アルケニル、Ｃ２－４アルケニル、Ｃ２－３アルケニル、Ｃ３－１０アルケニル、Ｃ３－９アルケニル、Ｃ３－８アルケニル、Ｃ３－７アルケニル、Ｃ３－６アルケニル、Ｃ３－５アルケニル、Ｃ３－４アルケニル、Ｃ４－１０アルケニル、Ｃ４－９アルケニル、Ｃ４－８アルケニル、Ｃ４－７アルケニル、Ｃ４－６アルケニル、Ｃ４－５アルケニル、Ｃ５－１０アルケニル、Ｃ５－９アルケニル、Ｃ５－８アルケニル、Ｃ５－７アルケニル、Ｃ５－６アルケニル、Ｃ６－１０アルケニル、Ｃ６－９アルケニル、Ｃ６－８アルケニル、Ｃ７－１０アルケニル、Ｃ７－９アルケニル、Ｃ７－８アルケニル、Ｃ８－１０アルケニル、Ｃ８－９アルケニル、およびＣ９－１０アルケニルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ１－４アルコキシ」という用語は、酸素と特異的に結合する、上記で定義されたＣ１－４アルキル基（例えば、Ｃ１－３アルキル基、Ｃ１－２アルキル基またはＣ１アルキル基）を指す。用語は、メトキシ、エトキシ、１－プロポキシ、および２－プロポキシを包括し、好適にはメトキシである。
本明細書で使用される「Ｃ１－４ハロアルキル」（例えば、Ｃ１－３ハロアルキル基、Ｃ１－２ハロアルキル基、またはＣ１ハロアルキル基）という用語は、指定された数の炭素原子、およびフルオロまたはクロロ、特にフルオロなどの少なくとも１つのハロゲン原子を含む直鎖または分枝の完全飽和炭化水素鎖を指す。ハロアルキルの例は、ＣＦ３である。ハロアルキルの別の例は、ＣＨＦ２およびＣＨ２ＣＦ３である。
「Ｃ１－４ハロアルコキシ」という用語は、酸素と特異的に結合する、上記で定義されたＣ１－４ハロアルキル基（例えば、Ｃ１－３ハロアルキル基、Ｃ１－２ハロアルキル基またはＣ１ハロアルキル基）を指す。Ｃ１－４ハロアルコキシの例には、ＯＣＦ３、ＯＣＨＦ２、およびＯＣＨ２ＣＦ３が含まれる。
「Ｃ３－１０シクロアルキル」という用語は、３～１０個の炭素原子を有する完全飽和環状炭化水素基を指す。用語は、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、およびシクロデシル、ならびにビシクロ［１．１．１］ペンチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、ビシクロ［２．２．２］オクチル、およびアダマンチルなどの架橋系を包含する。他のシクロアルキル基、例えば、Ｃ３－９シクロアルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ３－７シクロアルキル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ３－５シクロアルキル、Ｃ３－４シクロアルキル、Ｃ４－１０シクロアルキル、Ｃ４－９シクロアルキル、Ｃ４－８シクロアルキル、Ｃ４－７シクロアルキル、Ｃ４－６シクロアルキル、Ｃ４－５シクロアルキル、Ｃ５－１０シクロアルキル、Ｃ５－９シクロアルキル、Ｃ５－８シクロアルキル、Ｃ５－７シクロアルキル、Ｃ５－６シクロアルキル、Ｃ６－１０シクロアルキル、Ｃ６－９シクロアルキル、Ｃ６－８シクロアルキル、Ｃ６－７シクロアルキル、Ｃ７－１０シクロアルキル、Ｃ７－９シクロアルキル、Ｃ７－８シクロアルキル、Ｃ８－１０シクロアルキル、Ｃ８－９シクロアルキル、およびＣ９－１０シクロアルキルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「Ｃ５－１０スピロシクロアルキル」という用語は、２つの環が１つのみの原子を介して接続される二環式シクロアルキル基を指す。環は異なっていても同じであってもよい。用語は、スピロ［３．３］ヘプチルを包括する。他のスピロシクロアルキル基、例えば、Ｃ５－９スピロシクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクロアルキル、およびＣ５－７スピロシクロアルキルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「４～１０員ヘテロシクリル」という用語は、４～１０個の環原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＢから選択される少なくとも１つのヘテロ原子と、を有する非芳香族環状基を指す。「ヘテロシクリル」という用語は、「複素環」と互換性である。用語は、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、およびホモモルホリニルを包含する。他のヘテロシクリル基、例えば、４～９員ヘテロシクリル、４～８員ヘテロシクリル、４～７員ヘテロシクリル、４～６員のヘテロシクリル、および４～５員ヘテロシクリルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。４～１０員（例えば、４～７員または４～６員）ヘテロシクリル基は、通常１つ以上のオキソ基で置換することができる。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される。以下のような二環複素環式化合物も含まれる：
Figure 2022530985000003
 「６～１０員ヘテロスピロシクリル」という用語は、６～１０環原子と、Ｎ、Ｏ、Ｓ、およびＢから選択される少なくとも１つのヘテロ原子と、を有し、２つの環が１つのみの原子を介して接続される二環式非芳香族基を指す。用語には、
Figure 2022530985000004
 の基が包括される。他のヘテロスピロシクリル基、例えば、６～９員ヘテロスピロシクリル、６～８員ヘテロスピロシクリル、７～１０員ヘテロスピロシクリル、７～９員ヘテロスピロシクリル、および７～８員のヘテロスピロシクリルは、上記で定義されたとおりであるが、異なる数の炭素原子を含む。
「ヒドロキシ」（「ヒドロキシル」とも称され得る）という用語は、－ＯＨ基を指す。
「オキソ」という用語は、α＝Ｏ置換基を指し、それにより、酸素原子は、炭素（例えば、Ｃ＝Ｏ）または別の元素（例えば、Ｓ＝Ｏ、Ｓ（＝Ｏ）２）と二重に結合する。炭素または他の元素は、好適には、アルキル、シクロアルキル、スピロシクロアルキル、またはヘテロシクリル基の原子である。
「５～６員ヘテロアリール」という用語は、５～６環原子を有する芳香族特性を有する環状基を指し、そのうちの少なくとも１つは独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択されるヘテロ原子である。用語は、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジジニル、およびピラジニルを包含する。
本明細書で使用される「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素を指す。ハロの特定の例は、フッ素および塩素、特にフッ素である。
置換基が、以下に記載される実施形態および選択における式（ＩＷ－１）、（ＩＷ）、（ＩＷ－ａ）、（ＩＷ－ｂ）、（ＩＷ－ｃ）、（ＩＷ－ｄ）、（ＩＷ－ｅ）、（ＩＹ）、（Ｉ）、（ＩＷＡ）、（ＩＹＡ）、（ＩＡ）、（ＩＷＢ）、（ＩＹＢ）、（ＩＢ）、（ＩＷＣ）、（ＩＣ）、（ＩＷＤ－１）、（ＩＹＤ－１）、（ＩＤ－１）、（ＩＷＤ－２）、（ＩＹＤ－２）、（ＩＤ－２）、および（ＩＷＥ）において任意選択で置換されるものとして示される場合、該置換基は、可能な置換が実施形態に明示的に記載されていない場合でも、特に明記しない限り、所与の式で指定されるように任意選択で置換される。
一実施形態では、ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
好適には、ＲＡが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクロアルキル、６～９員ヘテロスピロシクリル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。好適には、ＲＡが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。
好適には、ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択される。好適には、ＲＡが、Ｃ６－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ６－１０シクロアルキル、およびＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、例えば、ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルおよびＣ６－１０シクロアルキルからなる群から選択される。代替的に、ＲＡが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびＣ８シクロアルキルからなる群から選択される。
好適には、ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキルである。
好適には、ＲＡが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチルからなる群から選択され、特にメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、およびｎ－オクチルからなる群から選択される。
適切には、ＲＡが、Ｃ６－１０アルキル、特に、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、例えば、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
好適には、ＲＡが、ｎ－ペンチル－Ｃ（ＣＨ３）２－またはｎ－ヘキシル－Ｃ（ＣＨ３）２－である。
好適には、ＲＡが、ｎ－ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、ｎ－ペンチル－Ｃ（ＣＨ３）２－またはｎ－ヘキシル－Ｃ（ＣＨ３）２－である。
最も好適には、ＲＡが、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、以下の構造を有する：
Figure 2022530985000005
 。
一実施形態では、ＲＡが、Ｃ２－１０アルケニル、例えば、Ｃ３－１０アルケニル、特にＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ３である。代替的に、ＲＡが、Ｃ２－８アルケニルである。
一実施形態では、ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、特にＣ３－８シクロアルキルである。好適には、ＲＡが、Ｃ６－１０シクロアルキル、特にＣ８シクロアルキルである。
好適には、ＲＡが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。代替的に、ＲＡが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、特にシクロブチル、またはシクロオクチルからなる群から選択される。好適には、ＲＡが、シクロオクチルである。代替的に、ＲＡが、シクロブチルである。
好適には、ＲＡが、１－アダマンチルである：
Figure 2022530985000006
 。
一実施形態では、ＲＡが、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、例えば、Ｃ５－８スピロシクロアルキルであり、特にスピロ［３．３］ヘプチルである。
一実施形態では、ＲＡが、４～１０員ヘテロシクリル、特に４～７員または４～６員ヘテロシクリル、例えば、４～７員ヘテロシクリルである。好適には、ＲＡが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～１０員（例えば、４～７員または４～６員、例えば、４～７員ヘテロシクリル）ヘテロシクリルである。好適には、ＲＡが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＡが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。好適には、ＲＡが、４員ヘテロシクリルであり、例えば、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される。
一実施形態では、ＲＡが、６～１０員ヘテロスピロシクリル、例えば、７～１０員ヘテロスピロシクリル、または６～９員ヘテロスピロシクリル、例えば、６～９員ヘテロスピロシクリルであり、特に以下である：
Figure 2022530985000007
 。
一実施形態では、ＲＡが、例えば上記で定義されたとおりであり、置換されない。好適には、ＲＡが、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－であり、置換されない。
別の実施形態では、ＲＡが、例えば上記で定義されたとおりであり、置換される。
一実施形態では、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、１つ以上の置換基が、Ｒ１Ａである。好適には、ＲＡが、１つのＲ１Ａで置換される。代替的に、ＲＡが、２つのＲ１Ａで置換される。代替的に、ＲＡが、３つのＲ１Ａで置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１Ａが、同じであっても異なってもよい。
ＲＡが少なくとも１つのＲ１Ａ基で置換される場合、置換基は、ＲＡに存在する任意のＣ－Ｈ結合を置き換え得る。ＲＡが少なくとも２つのＲ１Ａ基で置換される場合、Ｒ１Ａ基は、同じ炭素原子または異なる炭素原子上にあり得る。ＲＡが、環状基、例えば、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルである場合、基は、酸素原子とＲＡの結合する点で、以下の構造が形成されるように置換され得る：
Figure 2022530985000008
 。
一実施形態では、Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、特に、フルオロ、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、およびフェニルからなる群から選択される。第２の実施形態では、Ｒ１Ａが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される。
好適には、Ｒ１Ａが、フルオロである。代替的に、Ｒ１Ａが、メチルである。代替的に、Ｒ１Ａが、ＣＯＯＨである。代替的に、Ｒ１Ａが、シアノである。代替的に、Ｒ１Ａが、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａである。代替的に、Ｒ１Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルである。代替的に、Ｒ１Ａが、４～７員ヘテロシクリルである。代替的に、Ｒ１Ａが、フェニルである。代替的に、Ｒ１Ａが、５～６員ヘテロアリールである。
最も好適には、Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびフェニル、例えば、フルオロおよびフェニル、特にフルオロから選択される。
別の実施形態では、ＲＡが、１つのフェニル基で置換される。別の実施形態では、ＲＡが、３つのフルオロ基で置換される。好適には、３つのフルオロ基が、同じ末端炭素原子と結合してＣＦ３基を形成する。
一実施形態では、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。好適には、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびフェニルからなる群から選択される。一実施形態では、フェニル基は、置換されない。別の実施形態では、フェニル基は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－４アルキルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、ＣＯ２Ｈである。代替的に、置換基が、シアノである。代替的に、置換基が、メタンスルホニルである。代替的に、置換基が、ハロである。一実施形態では、フェニル基が、上記で定義される１つの置換基で置換される。一実施形態では、フェニル基が、上記で定義される２つの置換基で置換される。一実施形態では、フェニル基が、上記で定義される３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、Ｒ１Ａが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、または５～６員ヘテロアリール、例えば、メチルまたはフェニルである場合、Ｒ１Ａが、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換される。好適には、Ｒ１Ａが、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａで置換される。代替的に、Ｒ１Ａが、Ｒ７ＡまたはＲ８Ａで置換される。一実施形態では、Ｒ１Ａが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ａが、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換されない。一実施形態では、Ｒ１Ａが、Ｒ７Ａで置換され、Ｒ８Ａが存在しない。
一実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成する。
好適には、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロ（例えば、フルオロ）、例えば、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロ（例えば、フルオロ）からなる群から選択されるか、または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、フルオロである。一実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、クロロである。一実施形態では、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される。
好適には、Ｒ７Ａが、オキソである。代替的に、Ｒ７Ａが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ７Ａが、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、Ｒ７Ａが、Ｃ１－４ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である。代替的に、Ｒ７Ａが、Ｃ１－４ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３である。代替的に、Ｒ７Ａが、ヒドロキシである。代替的に、Ｒ７Ａが、ＣＯ２Ｈである。代替的に、Ｒ７Ａが、シアノである。代替的に、Ｒ７Ａが、メタンスルホニルである。代替的に、Ｒ７Ａが、ハロ、例えば、クロロまたはフルオロ、例えば、クロロである。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、好適には、Ｒ８Ａが、存在しない。最も好適には、Ｒ７Ａが、ハロ、例えば、クロロまたはフルオロ、例えば、クロロ、またはＣ１－４ハロアルキル、例えば、ＣＦ３であり、Ｒ８Ａが、存在しない。
好適には、Ｒ８Ａが、オキソである。代替的に、Ｒ８Ａが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ８Ａが、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、Ｒ８Ａが、Ｃ１－４ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である。代替的に、Ｒ８Ａが、Ｃ１－４ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３である。代替的に、Ｒ８Ａが、ヒドロキシである。代替的に、Ｒ８Ａが、ＣＯ２Ｈである。代替的に、Ｒ８Ａが、シアノである。代替的に、Ｒ８Ａが、メタンスルホニルである。代替的に、Ｒ８Ａが、ハロ、例えば、クロロまたはフルオロ、例えば、クロロである。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、好適には、Ｒ７Ａが、存在しない。
別の実施形態では、一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成する。好適には、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキル環、例えば、Ｃ３－６シクロアルキル環を形成する。好適には、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、４～７員複素環、例えば、４～６員複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。好適には、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。
好適には、Ｒ２Ａが、Ｈである。代替的に、Ｒ２Ａが、Ｃ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ２Ａが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルである。代替的に、Ｒ２Ａが、フェニルである。
一実施形態では、Ｒ２Ａが、メチルまたはフェニル、特にフェニルである。
好適には、Ｒ３Ａが、Ｈである。代替的に、Ｒ３Ａが、Ｃ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ３Ａが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルである。代替的に、Ｒ３Ａが、フェニルである。
一実施形態では、Ｒ３Ａが、メチルである。
一実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、置換されない。別の実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２Ａが、本明細書に記載されるように置換され、Ｒ３Ａが、置換されない。一実施形態では、Ｒ２Ａが、置換されず、Ｒ３Ａが本明細書に記載されるように置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－８アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、置換基が、フルオロである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、オキソである。代替的に、置換基が、－（ＣＨ２）ｑＡＷＡである。好適には、Ｒ２Ａおよび／またはＲ３Ａが、１つの置換基で置換される。代替的に、Ｒ２Ａおよび／またはＲ３Ａが、２つの置換基で置換される。代替的に、Ｒ２Ａおよび／またはＲ３Ａが、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成する。好適には、４～７員複素環は、置換されない。代替的に、４～７員複素環が、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－２アルキルであり、例えば、メチルである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、オキソである。好適には、４～７員複素環が、１つの置換基で置換される。代替的に、４～７員複素環が、２つの置換基で置換される。代替的に、４～７員複素環が、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。好適には、Ｒ９Ａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。好適には、Ｒ９Ａが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ９Ａが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－５シクロアルキルである。代替的に、Ｒ９Ａが、フェニルである。
一実施形態では、Ｒ９Ａが、メチルまたはフェニル、特にフェニルである。
一実施形態では、Ｒ９Ａが、置換されない。別の実施形態では、Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡで置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－８アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、置換基が、フルオロである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、オキソである。代替的に、置換基が、－（ＣＨ２）ｑＡＷＡである。適切には、Ｒ９Ａが、１つの置換基で置換される。代替的に、Ｒ９Ａが、２つの置換基で置換される。適切には、Ｒ９Ａが、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される。好適には、ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＷＡが、置換されない。別の実施形態では、ＷＡが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－４アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、ＣＯ２Ｈである。代替的に、置換基が、シアノである。代替的に、置換基が、メタンスルホニルである。代替的に、置換基が、ハロ、例えば、フルオロである。適切には、ＷＡが、１つの置換基で置換される。代替的に、ＷＡが、２つの置換基で置換される。適切には、ＷＡが、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、ｑＡが、０である。一実施形態では、ｑＡが、１である。
一実施形態では、ＲＡが、６つ以上の炭素原子、例えば、６、７、８、９または１０個の炭素原子、例えば、８、９、または１０個の炭素原子を含む。好適には、ＲＡが、６つの炭素原子を含む。代替的に、ＲＡが、７つの炭素原子を含む。代替的に、ＲＡが、８つの炭素原子を含む。代替的に、ＲＡが、９つの炭素原子を含む。代替的に、ＲＡが、１０個の炭素原子を含む。
一実施形態では、ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されされる。好適には、ＲＢが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。好適には、ＲＢが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される。代替的に、ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されされる。代替的に、ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択されされる。
一実施形態では、ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－２アルキルである。一実施形態では、ＲＢが、Ｃ１－２アルキルである。好適には、ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、例えば、Ｒ１Ｂで置換されるＣ１－２アルキルである。ＲＢがＣ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、Ｃ１－３アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルである場合、好適には、アルキル基は、ｎ－アルキルである。
適切には、ＲＢが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチルからなる群から選択され、特にメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチル、例えば、メチルおよびエチルからなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＢが、Ｃ２－１０アルケニル、例えば、Ｃ３－１０アルケニル、特にＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ３である。代替的に、ＲＢが、Ｃ２－８アルケニルである。
一実施形態では、ＲＢが、Ｃ３－１０シクロアルキル、特にＣ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルである。
好適には、ＲＢが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである。別の実施形態では、ＲＢが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、特にシクロブチルからなる群から選択される。別の実施形態では、ＲＢが、シクロブチルおよびシクロヘキシルからなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＢが、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、例えば、Ｃ５－８スピロシクロアルキルであり、特にスピロ［３．３］ヘプチルである。
一実施形態では、ＲＢが、４～１０員ヘテロシクリル、特に４～７員または４～６員ヘテロシクリル、例えば、４～７員ヘテロシクリルである。好適には、ＲＢが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～１０員（例えば、４～７員または４～６員）ヘテロシクリルである。代替的に、ＲＢが、１つのＮ原子を含む４～１０員（例えば、４～７員または４～６員）ヘテロシクリルである。代替的に、ＲＢが、１つのＯ原子を含む４～１０員（例えば、４～７員または４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＳ原子を含む４～１０員（例えば、４～７員または４～６員）ヘテロシクリルである。好適には、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。好適には、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。好適には、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。好適には、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。好適には、ＲＢが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、ＲＢが、置換されない。別の実施形態では、ＲＢが、置換される。好適には、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂで置換される。代替的に、ＲＢが、Ｒ１Ｂで置換される。好適には、ＲＢが、１つのＲ１Ｂで置換される。代替的に、ＲＢが、２つのＲ１Ｂで置換される。代替的に、ＲＢが、３つのＲ１Ｂで置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、Ｒ１Ｂが、同じであっても異なってもよい。
ＲＢが少なくとも１つのＲ１Ｂ基で置換される場合、置換基は、ＲＢに存在する任意のＣ－Ｈ結合を置き換え得る。ＲＢが少なくとも２つのＲ１Ｂ基で置換される場合、Ｒ１Ｂ基は、同じ炭素原子または異なる炭素原子上にあり得る。ＲＢが、環状基、例えば、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルである場合、基は、酸素原子とＲＢの結合する点で、以下の構造が形成されるように置換され得る：
Figure 2022530985000009
 。
ＲＢが、ｎ－Ｃ１－１０アルキル、特にｎ－Ｃ１－８アルキル、例えば、ｎ－Ｃ１－４アルキル、例えば、ｎ－Ｃ１－３アルキル、例えば、ｎ－Ｃ１－２アルキルであり、少なくとも１つ（例えば、１つ）のＲ１Ｂで置換される場合、好適には、少なくとも１つ（例えば、１つ）のＲ１Ｂが、末端炭素と結合しており、すなわち、以下の部分が形成され、
Figure 2022530985000010
 式中、ｐが、１～１０、特に１～８、例えば、１～４、例えば、１～３、例えば、１～２である。
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、Ｃ１－３アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルであり、少なくとも１つ（例えば、１つ）のＲ１Ｂで置換される場合、好適には、エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子はさらに、少なくとも１つ（例えば、１つ）の水素原子と結合しており、すなわち、以下の部分が形成され、
Figure 2022530985000011
 式中、ｐが、０～９、特に０～７、例えば、０～３、例えば、０～２、例えば、０～１である。
一実施形態では、Ｒ１Ｂが、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される。好適には、Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、特にトリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ３－４シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、好適にはトリフルオロメチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、またはシクロプロピルである。
好適には、Ｒ１Ｂが、ハロ、例えば、フルオロである。代替的に、Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチルである。代替的に、Ｒ１Ｂが、メチルである。代替的に、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである。代替的に、Ｒ１Ｂが、シアノである。代替的に、Ｒ１Ｂが、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂである。代替的に、Ｒ１Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－５シクロアルキルである。代替的に、Ｒ１Ｂが、４～７員ヘテロシクリル、例えば、６員ヘテロシクリル、例えば、ピペリジニルである。代替的に、Ｒ１Ｂが、フェニルである。代替的に、Ｒ１Ｂが、５～６員ヘテロアリール、特にテトラゾリル、例えば、５－テトラゾリルである。
最も好適には、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである。一実施形態では、ＲＢが、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである。好適には、ＲＢが、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈであり、エステル酸素原子と隣接するＣ１アルキルの炭素原子はさらに、少なくとも１つ（例えば、１つ）の水素原子と結合する。別の実施形態では、ＲＢが、Ｃ２アルキルであり、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである。好適には、ＲＢが、Ｃ２アルキルであり、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈであり、エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子はさらに、少なくとも１つ（例えば、１つ）の水素原子と結合する。これらの実施形態のいずれか１つにおいて、好適には、ＲＢが、さらに置換されない。
一実施形態では、ＲＢ（特にＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－２アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルである場合）が、ＣＯ２Ｈで置換される。好適には、ＲＢ（特にＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキル、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－３アルキル、またはＣ１－２アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルである場合）が、ＣＯ２Ｈ、ならびにハロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリール、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、およびメチルからなる群から選択される少なくとも１つの他の置換基で置換される。好適には、ＲＢが、ＣＯ２Ｈ、ならびにハロ、例えば、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリール、例えば、フルオロ、トリフルオロメチル、およびメチル、例えば、メチルおよびトリフルオロメチル、例えば、トリフルオロメチルからなる群から選択される１つのさらなる置換基で置換される。好適には、ＣＯ２Ｈが、アルキル基の末端炭素と結合しており、１つのさらなる置換基が、エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子と結合する。好適には、ＲＢが、ＣＯ２Ｈ、ならびにハロ、例えば、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリール、例えば、ハロ、例えば、フルオロおよびトリフルオロメチルからなる群から選択される２つのさらなる置換基で置換される。好適には、ＣＯ２Ｈが、アルキル基の末端炭素と結合しており、２つのうちの１つのさらなる置換基が、エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子と結合する。
「１つのさらなる置換基が、エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子と結合する」という用語は、以下の部分が形成されることを意味し、
Figure 2022530985000012
 式中、ｐが、０～９、特に０～７、例えば、０～３、例えば、０～２、例えば、０～１である。
一実施形態では、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択される。好適には、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびフェニルからなる群から選択される。一実施形態では、フェニル基は、置換されない。別の実施形態では、フェニル基は、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－４アルキルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、ＣＯ２Ｈである。代替的に、置換基が、シアノである。代替的に、置換基が、メタンスルホニルである。代替的に、置換基が、ハロである。一実施形態では、フェニル基が、上記で定義される１つの置換基で置換される。一実施形態では、フェニル基が、上記で定義される２つの置換基で置換される。一実施形態では、フェニル基が、上記で定義される３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、Ｒ１Ｂが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ｂが、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換される。好適には、Ｒ１Ｂが、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂで置換される。代替的に、Ｒ１Ｂが、Ｒ７ＢまたはＲ８Ｂで置換される。一実施形態では、Ｒ１Ｂが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ｂが、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換されない。一実施形態では、Ｒ１Ｂが、Ｒ７Ｂで置換され、Ｒ８Ｂが存在しない。
一実施形態では、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される。適切には、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－２アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロ（例えば、フルオロ）からなる群から選択されるか、または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロ（例えば、フルオロ）からなる群から選択されるか、または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成する。一実施形態では、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、シアノまたはフルオロ、例えば、フルオロである。
好適には、Ｒ７Ｂが、オキソである。代替的に、Ｒ７Ｂが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルおよびエチルである。代替的に、Ｒ７Ｂが、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、Ｒ７Ｂが、ヒドロキシである。代替的に、Ｒ７Ｂが、ＣＯ２Ｈである。代替的に、Ｒ７Ｂが、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、例えば、ＣＯ２（Ｃ１－２アルキル）である。代替的に、Ｒ７Ｂが、シアノである。代替的に、Ｒ７Ｂが、メタンスルホニルである。代替的に、Ｒ７Ｂが、ハロ、例えば、フルオロである。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、好適には、Ｒ８Ｂが、存在しない。
好適には、Ｒ８Ｂが、オキソである。代替的に、Ｒ８Ｂが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルおよびエチルである。代替的に、Ｒ８Ｂが、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、Ｒ８Ｂが、ヒドロキシである。代替的に、Ｒ８Ｂが、ＣＯ２Ｈである。代替的に、Ｒ８Ｂが、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、例えば、ＣＯ２（Ｃ１－２アルキル）である。代替的に、Ｒ８Ｂが、シアノである。代替的に、Ｒ８Ｂが、メタンスルホニルである。代替的に、Ｒ８Ｂが、ハロ、例えば、フルオロである。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、好適には、Ｒ７Ｂが、存在しない。
別の実施形態では、一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成する。好適には、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキル環、例えば、Ｃ３－５シクロアルキル環を形成する。好適には、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、４～７員複素環、例えば、４～６員複素環を形成する。
一実施形態では、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。好適には、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。
一実施形態では、Ｒ２Ｂおよび／またはＲ３Ｂが独立して、メチル、エチル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはフェニルである。
一実施形態では、Ｒ２Ｂおよび／またはＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、特に、任意に、メチル、フルオロ、およびオキソからなる群から選択される、例えば、メチルおよびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
好適には、Ｒ２Ｂが、Ｈである。代替的に、Ｒ２Ｂが、Ｃ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ２Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルである。代替的に、Ｒ２Ｂが、フェニルである。
一実施形態では、ＲＢが、ＯＲ２Ｂで置換され、Ｒ２Ｂが、アセチルである。
一実施形態では、Ｒ２Ｂが、メチルまたはフェニルである。
好適には、Ｒ３Ｂが、Ｈである。代替的に、Ｒ３Ｂが、Ｃ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ３Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルである。代替的に、Ｒ３Ｂが、フェニルである。
一実施形態では、Ｒ３Ｂは、メチルである。
一実施形態では、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、置換されない。別の実施形態では、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。一実施形態では、Ｒ２Ｂが、本明細書に記載されるように置換され、Ｒ３Ｂが、置換されない。一実施形態では、Ｒ２Ｂが、置換されず、Ｒ３Ｂが本明細書に記載されるように置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－８アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、置換基が、フルオロである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、オキソである。代替的に、置換基が、－（ＣＨ２）ｑＢＷＢである。好適には、Ｒ２Ｂおよび／またはＲ３Ｂが、１つの置換基で置換される。代替的に、Ｒ２Ｂおよび／またはＲ３Ｂが、２つの置換基で置換される。代替的に、Ｒ２Ｂおよび／またはＲ３Ｂが、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、４～７員複素環を形成する。
一実施形態では、一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、５員複素環を形成し、例えば、一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、ピロリジンを形成する。一実施形態では一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、６員複素環、例えば、モルホリンを形成する。
一実施形態では、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成する。好適には、４～７員複素環は、置換されない。代替的に、４～７員複素環が、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－２アルキルであり、例えば、メチルである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、オキソである。好適には、４～７員複素環が、１つの置換基で置換される。代替的に、４～７員複素環が、２つの置換基で置換される。代替的に、４～７員複素環が、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである。好適には、Ｒ９Ｂが、Ｃ１－４アルキルまたはフェニル、例えば、メチルまたはフェニルである。好適には、Ｒ９Ｂが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである。代替的に、Ｒ９Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－５シクロアルキルである。代替的に、Ｒ９Ｂが、フェニルである。
一の実施形態では、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、クロロ、ＣＯ２Ｈ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。別の実施形態では、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、特に、任意に、メチル、フルオロ、およびオキソからなる群から選択される、例えば、メチルおよびフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。
一実施形態では、Ｒ９Ｂが、置換されない。別の実施形態では、Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢで置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－８アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、置換基が、フルオロである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、オキソである。代替的に、置換基が、－（ＣＨ２）ｑＢＷＢである。適切には、Ｒ９Ｂが、１つの置換基で置換される。代替的に、Ｒ９Ｂが、２つの置換基で置換される。適切には、Ｒ９Ｂが、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される。好適には、ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＷＢが、置換されない。別の実施形態では、ＷＢが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される。好適には、置換基が、Ｃ１－４アルキルであり、例えば、メチルまたはエチルである。代替的に、置換基が、Ｃ１－４アルコキシ、例えば、メトキシである。代替的に、置換基が、ヒドロキシである。代替的に、置換基が、ＣＯ２Ｈである。代替的に、置換基が、シアノである。代替的に、置換基が、メタンスルホニルである。代替的に、置換基が、ハロ、例えば、フルオロである。適切には、ＷＢが、１つの置換基で置換される。代替的に、ＷＢが、２つの置換基で置換される。適切には、ＷＢが、３つの置換基で置換される。上記の実施形態のいずれか１つにおいて、置換基が、同じであっても異なってもよい。
一実施形態では、ｑＢが、０である。一実施形態では、ｑＢが、１である。
式（ＩＷ－１）の化合物、または本明細書に記載の他の任意の実施形態について、ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである。本発明によれば、ヘテロ原子には、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｐ、Ｂ、およびＳｉが含まれる。炭素および水素原子は、ヘテロ原子ではない。
一実施形態では、ＲＡおよびＲＢのうちの１つが、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｐ、およびＳｉからなる群から選択される、例えば、Ｏ、Ｎ、Ｓ、およびＦからなる群から選択されるヘテロ原子を含む。
一実施形態では、ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも７つ、例えば、７つである。一実施形態では、ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも８つ、例えば、８つである。一実施形態では、ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも９つ、例えば、９つである。
一実施形態では、ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルまたはＣ６－１０シクロアルキルであり、ＲＢが、少なくとも１つのＲ１Ｂ基で置換されるＣ１－４アルキルである。好適には、ＲＡが、Ｃ６－１０アルキル、例えば、Ｃ８アルキルである。代替的に、ＲＡが、Ｃ６－１０アルキル、例えば、シクロオクチルである。好適には、ＲＢが、少なくとも１つのＲ１Ｂ基、例えば、１つのＲ１Ｂ基で置換されるＣ１－２アルキルである。好適には、少なくとも１つの（例えば、１つ）のＲ１Ｂ基が、ＣＯＯＨである。ＲＢが、追加のＲ１Ｂ基、例えばトリフルオロメチルでさらに置換され得る。
一実施形態では、ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択される。好適には、ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択される。
一実施形態では、ＲＣが、Ｈである。一実施形態では、ＲＣが、Ｃ１－２アルキル、特にメチルである。一実施形態では、ＲＣが、ヒドロキシである。一実施形態では、ＲＣが、フルオロである。一実施形態では、ＲＣが、メトキシである。
一実施形態では、ＲＤが、Ｈである。一実施形態では、ＲＤが、Ｃ１－２アルキル、特にメチルである。一実施形態では、ＲＤが、ヒドロキシである。一実施形態では、ＲＤが、フルオロである。一実施形態では、ＲＤが、メトキシである。
一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、またはフルオロであり、ＲＤが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、またはフルオロである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、またはフルオロであり、ＲＤが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、またはフルオロである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、またはフルオロであり、ＲＤが、Ｈ、またはＣ１－２アルキル（特にメチル）である。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、またはフルオロであり、ＲＤが、Ｈ、またはフルオロである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、ヒドロキシ、またはフルオロであり、ＲＤが、Ｈである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈであり、ＲＤが、Ｈ、またはＣ１－２アルキル（特にメチル）である。一実施形態では、ＲＣが、Ｈであり、ＲＤが、Ｈまたはフルオロである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、またはＣ１－２アルキル（特にメチル）であり、ＲＤが、Ｈ、Ｃ１－２アルキル（特にメチル）、またはフルオロである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、またはＣ１－２アルキル（特にメチル）であり、ＲＤが、Ｈ、またはＣ１－２アルキル（特にメチル）である。一実施形態では、ＲＣが、Ｈ、またはＣ１－２アルキル（特にメチル）であり、ＲＤが、Ｈである。一実施形態では、ＲＣが、Ｈであり、ＲＤが、Ｈである。一実施形態では、ＲＣおよびＲＤの両方が、ヒドロキシでない。一実施形態では、ＲＣが、メトキシであり、ＲＤが、Ｈである。
一実施形態では、ＲＢが、２つ以上の炭素原子および４つ以上のヘテロ原子を含む場合、ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含む必要があり、ＲＡにおける炭素原子の数が、ＲＡにおけるヘテロ原子の数を少なくとも３原子超える必要がある。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物の分子量が、１５０Ｄａ～４５０Ｄａである。
好適には、式（ＩＷ）の化合物であって、
Figure 2022530985000013
 式中、
ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
ＲＢ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ－１）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＷ）にも同等に適用される。
好適には、本発明は、式（ＩＷ－ａ）の化合物であって、
Figure 2022530985000014
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ａが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ｑＡが、０または１であり、
ＷＡが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含み、
式中、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ｑＢが、０または１であり、
ＷＢが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ－１）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＷ－ａ）にも同等に適用される。
好適には、本発明は、式（ＩＷ－ｂ）の化合物であって、
Figure 2022530985000015
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ａが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ｑＡが、０または１であり、
ＷＡが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
式中、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ｂが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ｑＢが、０または１であり、
ＷＢが、式（ＩＷ－１）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つであり、
ＲＢが、２つ以上の炭素原子および４つ以上のヘテロ原子を含む場合、ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含む必要があり、ＲＡにおける炭素原子の数が、ＲＡにおけるヘテロ原子の数を少なくとも３原子超える必要がある、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ－１）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＷ－ｂ）にも同等に適用される。
好適には、本発明は、式（ＩＷ－ｃ）の化合物であって、
Figure 2022530985000016
 式中、
ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルおよびＣ６－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲＢが、Ｒ１Ｂで置換されるＣ１－１０アルキルであり、
Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈおよび５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲＣおよびＲＤが、Ｈである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ－１）に関して上記の基ＲＡ、ＲＢ、およびＲ１Ｂに関する実施形態および選択は、式（ＩＷ－ｃ）にも同等に適用される。
好適には、本発明は、式（ＩＷ－ｄ）の化合物であって、
Figure 2022530985000017
 式中、
ＲＡが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
ＲＢが、Ｒ１Ｂで置換されるＣ１－１０アルキルであり、
Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
ＲＣおよびＲＤが、Ｈである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ－１）に関して上記の基ＲＡ、ＲＢ、およびＲ１Ｂに関する実施形態および選択は、式（ＩＷ－ｄ）にも同等に適用される。
好適には、本発明は、式（ＩＷ－ｅ）の化合物であって、
Figure 2022530985000018
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、置換されないか、またはオキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびフェニルが、置換されないか、またはＲ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくはフェニルであるか、
または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、
ＲＢが、ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１－２アルキルであり、任意に、トリフルオロメチルまたはメチルでさらに置換され、
ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択される、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ－１）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、およびＲＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＷ－ｅ）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＹ）の化合物であって、
Figure 2022530985000019
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＹ）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（Ｉ）の化合物であって、
Figure 2022530985000020
 式中、
ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、ＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（Ｉ）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＷＡ）の化合物であって、
Figure 2022530985000021
 式中、
ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－２アルキルであり、それが、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
ＲＢが、４～７員のヘテロシクリルであり、それが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、ｑＢ、ＲＣ、およびＲＤに関する実施形態および選択は、式（ＩＷＡ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＢが、メチルである。一実施形態では、ＲＢが、エチルである。
一実施形態では、ＲＢが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）のヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＮ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＯ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＳ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＢが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＹＡ）の化合物であって、
Figure 2022530985000022
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－２アルキルであり、それが、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
ＲＢが、４～７員のヘテロシクリルであり、それが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＹＡ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＢが、メチルである。一実施形態では、ＲＢが、エチルである。
一実施形態では、ＲＢが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）のヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＮ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＯ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＳ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＢが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物であって、
Figure 2022530985000023
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、ＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－２アルキルであり、それが、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
ＲＢが、４～７員のヘテロシクリルであり、それが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＡ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＢが、メチルである。一実施形態では、ＲＢが、エチルである。
一実施形態では、ＲＢが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）のヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＮ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＯ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、１つのＳ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＢが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＷＢ）の化合物であって、
Figure 2022530985000024
 式中、
ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、または
ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルであり、それが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／もしくはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡ、ＲＱ、ＲＷもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡ、ＲＱ、およびＲＷにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも４つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、ｑＢ、ＲＣ、およびＲＤに関する実施形態および選択は、式（ＩＷＢ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＱが、Ｈまたはメチル、特にＨである。
一実施形態では、ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、またはＲＷが、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、ＲＷが、４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）のヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＮ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＯ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＳ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＷが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＹＢ）の化合物であって、
Figure 2022530985000025
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＱが、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、または
ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルであり、それが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／もしくはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ、ＲＱ、ＲＷもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡ、ＲＱ、およびＲＷにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも４つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＹＢ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＱが、Ｈまたはメチル、特にＨである。
一実施形態では、ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、またはＲＷが、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、ＲＷが、４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）のヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＮ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＯ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＳ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＷが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＢ）の化合物であって、
Figure 2022530985000026
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＱが、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、または
ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルであり、それが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／もしくはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡ、ＲＱ、ＲＷもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡ、ＲＱ、およびＲＷにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも４つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＢ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＱが、Ｈまたはメチル、特にＨである。
一実施形態では、ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、またはＲＷが、４～７員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、ＲＷが、４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが独立して、Ｎ、Ｏ、およびＳから選択される１つまたは２つのヘテロ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）のヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＮ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＯ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、１つのＳ原子を含む４～７員（例えば、４～６員）ヘテロシクリルである。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペラジニル、ピペリジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される。一実施形態では、ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラン、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択され、これらはすべて、任意に、１つ以上のオキソ基で置換される。一実施形態では、ＲＷが、任意に、１つ以上のオキソ基、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニルで置換され、任意に、１つ以上のオキソ基、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルで置換される、オキセタニル、チエタニルからなる群から選択される。好適には、チエタニルは、１つまたは２つのオキソ基で置換される（例えば、Ｓ＝ＯまたはＳ（＝Ｏ）２官能基を含む環を形成する）。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＷＣ）の化合物であって、
Figure 2022530985000027
 ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｅが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
ＲＥが、存在しないか、またはＨ、Ｒ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ｎＥおよびｍＥが独立して、１または２であり、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりである、化合物
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、ｑＢ、ＲＣ、およびＲＤに関する実施形態および選択は、式（ＩＷＣ）にも同等に適用される。
一実施形態では、Ｅが、Ｎ、Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される。一実施形態では、Ｅが、Ｎである。一実施形態では、Ｅが、Ｏである。一実施形態では、Ｅが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２である。一実施形態では、Ｅが、Ｓである。一実施形態では、Ｅが、Ｓ＝Ｏである。一実施形態では、Ｅが、Ｓ（＝Ｏ）２である。
一実施形態では、Ｅが、ＯまたはＳであり、ＲＥが、存在しない。
一実施形態では、ｎＥが、１であり、ｍＥが、１である。一実施形態では、ｎＥが、２であり、ｍＥが、１である。一実施形態では、ｎＥが、１であり、ｍＥが、２である。一実施形態では、ｎＥおよびｍＥの一方が、２であり、他方が、１である。一実施形態では、ｎＥが、２であり、ｍＥが、２である。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＣ）の化合物であって、
Figure 2022530985000028
 ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｅが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
ＲＥが、存在しないか、またはＨ、Ｒ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択され、
Ｒ１Ｂが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｑＢおよびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ｎＥおよびｍＥが独立して、１または２である、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＣ）にも同等に適用される。
一実施形態では、Ｅが、Ｎ、Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される。一実施形態では、Ｅが、Ｎである。一実施形態では、Ｅが、Ｏである。一実施形態では、Ｅが、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、またはＳ（＝Ｏ）２である。一実施形態では、Ｅが、Ｓである。一実施形態では、Ｅが、Ｓ＝Ｏである。一実施形態では、Ｅが、Ｓ（＝Ｏ）２である。
一実施形態では、Ｅが、ＯまたはＳであり、ＲＥが、存在しない。
一実施形態では、ｎＥが、１であり、ｍＥが、１である。一実施形態では、ｎＥが、２であり、ｍＥが、１である。一実施形態では、ｎＥが、１であり、ｍＥが、２である。一実施形態では、ｎＥおよびｍＥの一方が、２であり、他方が、１である。一実施形態では、ｎＥが、２であり、ｍＥが、２である。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＷＤ－１）の化合物であって、
Figure 2022530985000029
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、およびＣ２－１０アルケニルからなる群から選択され、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、フルオロ、シアノ、およびＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａからなる群から選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりに置換されるか、
または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
式中、
ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、ｑＢ、ＲＣ、およびＲＤに関する実施形態および選択は、式（ＩＷＤ－１）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＹＤ－１）の化合物であって、
Figure 2022530985000030
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキルであり、式中、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、フルオロ、シアノ、およびＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａからなる群から選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりに置換されるか、
または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
式中、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｑＢおよびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＹＤ－１）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＤ－１）の化合物であって、
Figure 2022530985000031
 式中、
ＲＡが、Ｃ１－１０アルキルであり、式中、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ａが、フルオロ、シアノ、およびＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａからなる群から選択され、
Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりに置換されるか、
または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
式中、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｑＢおよびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＤ－１）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＷＤ－２）の化合物であって、
Figure 2022530985000032
 式中、
ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
式中、
ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ｑＢ、ＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、ｑＢ、ＲＣ、およびＲＤに関する実施形態および選択は、式（ＩＷＤ－２）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＹＤ－２）の化合物であって、
Figure 2022530985000033
 式中、
ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＹＤ－２）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＤ－２）の化合物であって、
Figure 2022530985000034
 式中、
ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、式（ＩＷ）の化合物について定義されているとおりに置換され、
Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ｑＢおよびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、およびｑＢに関する実施形態および選択は、式（ＩＤ－２）にも同等に適用される。
一実施形態では、式（ＩＷ）の化合物が、式（ＩＷＥ）の化合物であって、
Figure 2022530985000035
 式中、
ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ｑＡ、およびＷＡが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ５－１０スピロシクロアルキルが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＣＯ２Ｈ、もしくはテトラゾリルで置換されるか、または
ＲＢが、４～１０員ヘテロシクリルであり、それが、ＳＯ２Ｒ９ＢもしくはＣＯ２Ｈで置換され、
式中、ＲＢが、任意に、１つ以上のＲ１Ｂで置換され、
Ｒ１Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、ｑＢ、およびＷＢが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりであり、
Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
ＲＣおよびＲＤが、式（ＩＷ）の化合物について定義されるとおりである、化合物
あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
式（ＩＷ）に関して上記の基ＲＡ、Ｒ１Ａ、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａ、ＷＡ、ｑＡ、ＲＢ、Ｒ１Ｂ、Ｒ２Ｂ、Ｒ３Ｂ、Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ｂ、Ｒ７Ｂ、Ｒ８Ｂ、Ｒ９Ｂ、ＷＢ、ｑＢ、ＲＣ、およびＲＤに関する実施形態および選択は、式（ＩＷＥ）にも同等に適用される。
一実施形態では、ＲＡが、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、特にスピロ［３．３］ヘプチルである。
一実施形態では、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＣＯ２Ｈ、もしくはテトラゾリルで置換されるＣ１－１０アルキル、またはＳＯ２Ｒ９ＢもしくはＣＯ２Ｈで置換される４～１０員ヘテロシクリルである。
一実施形態では、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＣＯ２Ｈ、またはテトラゾリルで置換されるＣ１－５アルキルである。好適には、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＣＯ２Ｈ、またはテトラゾリルで置換されるＣ１－２アルキルであり、例えば、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＣＯ２Ｈ、もしくはテトラゾリルで置換されるメチルまたはエチルである。
好適には、テトラゾリルが、５－テトラゾリルである：
Figure 2022530985000036
 。
一実施形態では、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、またはＣＯ２Ｈで置換される４～１０員ヘテロシクリルであり、Ｒ９Ｂが、本明細書の他の場所で定義される。好適には、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、またはＣＯ２Ｈで置換される５～６員ヘテロシクリルであり、Ｒ９Ｂが、本明細書の他の場所で定義される。
一実施形態では、ＲＢが、ＳＯ２Ｒ９Ｂで置換されるＣ１－１０アルキルであり、Ｒ９Ｂが、本明細書の他の場所で定義される。別の実施形態では、ＲＢが、ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１－１０アルキルである。別の実施形態では、ＲＢが、テトラゾリルで置換されるＣ１－１０アルキルである。各実施形態では、好適には、Ｃ１－１０アルキルが、Ｃ１－２アルキルである。
上記の実施形態のいずれか１つでは、好適には、ＲＢが、
Figure 2022530985000037
 である場合、Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、およびＲ８Ａが、本明細書の他の場所で定義されるとおりである。
上記の実施形態のいずれか１つでは、好適には、ＲＢが、
Figure 2022530985000038
 である場合、ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、Ｒ１Ａが、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、ＲＡにおける炭素原子の総数が、少なくとも６であり、Ｒ２Ａ、Ｒ３Ａ、Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、Ｒ６Ａ、Ｒ７Ａ、Ｒ８Ａ、Ｒ９Ａが、本明細書の他の場所で定義されるとおりである。
上記の実施形態のいずれか１つでは、好適には、ＲＡが、
Figure 2022530985000039
 である場合、ＲＡが、非置換である。
上記の実施形態のいずれか１つでは、好適には、ＲＢが、
Figure 2022530985000040
 である場合、ＲＡが、ＲＢと同じものでない。
一実施形態では、
１－（２－シアノエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
４－オクチル１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）２－メチレンサクシネート、
４－オクチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
４－オクチル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
１－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
４－ブチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
１－（２－シアノエチル）４－ブチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－シアノエチル）４－メチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－シアノエチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート、
４－メチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
４－オクチル１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート、
４－ヘキシル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
４－メチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－（３－フェノキシプロピル）２－メチレンサクシネート、
１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
４－イソプロピル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
（Ｓ）－４－オクチル１－（テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－４－オクチル１－（テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
４－オクチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（１－シアノプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－メトキシエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－シアノ－２－メチルプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（１－メトキシプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－メトキシプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－モルホリノエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
４－（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
４－ブチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
４－ヘキシル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
４－ブチル１－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート、
４－オクチル１－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－メチル２－メチレンサクシネート、
１－メチル４－オクチル２－メチレンサクシネート、
ジシクロブチル２－メチレンサクシネート、
ジ（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
１－シクロブチル４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（１－アセトキシエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（メチルスルホンアミド）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
（Ｓ）－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
（Ｓ）－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（３－メチルオキセタン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
４－ヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
４－ヘキシル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート、
２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
（Ｓ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン酸、
３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
（Ｒ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２－トシルエトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（Ｎ－メチル－２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセトアミド）酢酸、
（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｌ－プロリン、
Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）グリシン、
（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）－Ｌ－プロリン、
（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）グリシン、
Ｎ－（２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｎ－メチルグリシン、
（２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｌ－プロリン、
（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）グリシン、
（Ｓ）－（２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）グリシン、
１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（３－モルフォリノ－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（３－（ジエチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（３－エトキシプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－シクロブトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
１－（２－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－オキソエチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート、
４－ヘキシル１－（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）２－メチレンサクシネート、
４－ヘキシル１－（３－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）２－メチレンサクシネート、
２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロパン酸、
２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロパン酸、
（Ｅ）－４－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）ブト－２－エン酸、
３－（（２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）エチル）スルホニル）プロパン酸、
１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
２－（（３－（（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エトキシ）カルボニル）ブト－３－エノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－２－フェニル酢酸、
１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
（Ｓ）－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
１－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロピル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
４－シクロオクチル１－（２－メチル－２－（メチルスルホニル）プロピル）２－メチレンサクシネート、
１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
（２Ｒ，３Ｓ）－２－アセトアミド－３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
４－シクロオクチル１－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
４－（２－（メチルスルホニル）エチル）１－オクチル２－メチル－３－メチレンサクシネート、
１－オクチル４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチル－３－メチレンサクシネート、
１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート、
４－シクロヘキシル１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート、
３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－４，４，４－トリフルオロブタン酸、
２－（４－（シクロヘプチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
２－（２－メチレン－４－（オクタン－３－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
２－（２－メチレン－４－（オクタン－４－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
２－（（４－（ヘプタン－４－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（（アダマンタン－２－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（１－シクロヘキシルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（１－シクロヘプチルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．４］オクタン－２－イルオキシ）ブタノイルオキシ）酢酸、
２－（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）ブタノイルオキシ）酢酸、
２－（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ）ブタノイルオキシ）酢酸、
２－（（４－（（２，２－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
ビス（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（オキセパン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
４－（１－ブトキシプロパン－２－イル）１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート、
４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジヒドロキシプロピル）２－メチレンサクシネート水和物、
（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－シクロヘプチル２－メチレンサクシネート、
１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
（Ｓ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
１－（シクロプロピル（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
ジシクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メチル－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｓ）－２－（２－メチレン－４－（オクタン－３－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（（－アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－２－（（４－（ヘプタン－２－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－（ノナン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－（ノナン－５－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（１－（３，５－ジクロロフェニル）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（（１－（３，５－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－２－（２－メチレン－４－（オクタン－３－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（１－シクロヘキシル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（ビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（１，１，１－トリフルオロオクタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（ノナン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－２－（（４－（１－シクロヘキシルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（（３－オキソ－２，３－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート、
（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（３－メチレン－５－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－５－オキソペント－１－エン－２－イルオキシ）酢酸、
２－（（４－（１－シクロヘキシルシクロブトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルオクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルヘプタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－ペンチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，６，６－テトラメチルシクロヘキシル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（４－（１－（３，５－ジクロロフェニル）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（異性体１）、
２－（（４－（１－（３，５－ジクロロフェニル）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（異性体２）、
（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸）、
（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸）、
２－（（４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｓ）－２－（（４－（１－シクロヘキシルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－ペンチルシクロプロポキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、および
３－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン酸からなる群から選択される、式（ＩＷ－１）の化合物、
あるいはそのいずれか１つの薬学的に許容される塩および／または溶媒和物が提供される。
好適には、化合物は、
（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、および
２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
あるいはそのいずれか１つの薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
好適には、化合物は、
（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
（Ｒ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（１，１，１－トリフルオロオクタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、および
２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルオクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
あるいはそのいずれか１つの薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
好適には、化合物は、
（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、および
（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
あるいはそのいずれか１つの薬学的に許容される塩および／または溶媒和物からなる群から選択される。
式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物は、実施例に記載されているように、例えば、一般的な手順１～４に記載されているように調製することができる。
例えば、式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物は、以下の経路を使用して調製することができる：
Figure 2022530985000041
 ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書の他の場所で定義されているとおりである。
ステップ（ｉ）：イタコネート無水物（Ｖ）は、アルコール（ＩＶ）と反応させることができ、ＲＡ’は、トルエンなどの溶媒中のｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏなどの触媒の存在下で、ＲＡまたはその保護誘導体を表し、モノエステル（ＩＩＩ）を得た。
ステップ（ｉｉ）：モノエステル（ＩＩＩ）およびアルコール（ＩＩ）、ＲＢ’は、ＲＢまたはその保護誘導体を表し、一般的な手順２および３に示す標準的なカップリング条件下で縮合して、任意の脱保護ステップに従って式（ＩＷ）の化合物を得ることができる。代替的に、モノエステル（ＩＩＩ）は、化合物（ＩＩ’）と反応させることができ、ＲＢ’は、ＲＢまたはその保護誘導体を表し、Ｘは、炭酸カリウムなどの塩基の存在下で、クロロ、ブロモ、ヨード、アルカンスルホネート、またはアレーンスルホネートなどの脱離基を表し、任意の必要な脱保護ステップの後に式（ＩＷ）の化合物を得た。
式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物は、以下の経路によっても調製することができる：
Figure 2022530985000042
 ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書の他の場所で定義されているとおりである。
ステップ（ｉ）：イタコネート無水物（Ｖ）は、アルコール（ＶＩ）と反応させることができ、ＰＧは、トルエンなどの溶媒中のｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏなどの触媒の存在下で、ＲＢ’に存在する任意の保護基に直交する保護基を表し、モノエステル（ＶＩＩ）を得た。
ステップ（ｉｉ）：モノエステル（ＶＩＩ）およびアルコール（ＩＩ）、ＲＢ’は、ＲＢまたはその保護誘導体を表し、標準的なカップリング条件下で縮合して、式（ＶＩＩＩ）のジエステルを得ることができる。
ステップ（ｉｉｉ）：直交保護基ＰＧは、当業者に即知の条件を使用して除去され、４位に遊離カルボキシル基を有するイタコネート（ＩＸ）を得た。
ステップ（ＩＶ）：イタコネート（ＩＸ）はアルコール（ＩＶ）と結合し、ＲＡ’は、標準的なカップリング条件下で、ＲＡまたはその保護誘導体を表し、任意の必要な脱保護ステップの後にモノエステル（ＩＷ）を得た。
式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物は、以下の経路によってさらに作製することができる：
Figure 2022530985000043
 ＲＡ、ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤは、本明細書の他の場所で定義されているとおりである。
ステップ（ｉ）：アルコール（ＩＶ）は、化合物（Ｘ）と縮合し、Ｘ１およびＸ２は、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、またはヨードなどの脱離基を表し、ＲＡ’は、ＲＡまたはその保護誘導体を表し、モノエステル（ＸＩ）を得た。
ステップ（ｉｉ）：モノエステル（ＸＩ）は、式（ＸＩＩ）のトリアルキルホスホノアセテートと反応し、Ｒ１１およびＲ１２は独立して、任意に、ハロで置換されるＣ１－４アルキルを表し、ＲＢ’は、ＲＢまたはその保護誘導体を表し、式（ＸＩＩＩ）の化合物を提供する。
ステップ（ｉｉｉ）：式（ＸＩＩＩ）の化合物とホルムアルデヒドまたはそのホルムアルデヒド同等物、例えば、パラホルムアルデヒドとの縮合、および任意の脱保護ステップの後の、式（ＩＷ－ａ）、例えば、（ＩＷ）の化合物を提供する。
当業者は、保護基を本明細書に記載の合成スキーム全体で使用して、上記の化合物または一般式のいずれかの保護誘導体を得ることができることを理解するであろう。保護基およびそれらを除去するための手段は、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ Ｉｎｃによって出版されたＴｈｅｏｄｏｒａ Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐｅｔｅｒ Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓによる「Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ」；４ｔｈ Ｒｅｖ Ｅｄ．，２００６，ＩＳＢＮ－１０：０４７１６９７５４０に記載される。窒素保護基の例には、トリチル（Ｔｒ）、ｔｅｒｔ－ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）、アセチル（Ａｃ）、ベンジル（Ｂｎ）およびパラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）が含まれる。酸素保護基の例には、アセチル（Ａｃ）、メトキシメチル（ＭＯＭ）、パラ－メトキシベンジル（ＰＭＢ）、ベンジル、ｔｅｒｔ－ブチル、メチル、エチル、テトラヒドロピラニル（ＴＨＰ）、ならびにシリルエーテルおよびエステル（例えば、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリ－イソプロピルシリルオキシメチル（ＴＯＭ）、ならびにトリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）エーテルおよびエステル）が含まれる。カルボン酸保護基の詳細な例には、アルキルエステル（例えば、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキルエステル）、ベンジルエステル、およびシリルエステルが含まれる。
したがって、一実施形態では、式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩を調製するためのプロセスが提供され、これは式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000044
 式中、ＲＡ’、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩を、
式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000045
 式中、ＲＢ’が、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩と反応させることを含む。
一実施形態では、式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩を調製するためのプロセスが提供され、これは式（ＩＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000046
 式中、ＲＡ’、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩を、
式（ＩＩ’）の化合物であって、
Figure 2022530985000047
 式中、ＲＢ’およびＸが、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩と反応させることを含む。
式（ＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスも提供され、これは、式（Ｖ）の化合物、
Figure 2022530985000048
 またはその塩を、
式（ＩＶ）の化合物であって、
Figure 2022530985000049
 式中、ＲＡ’が、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩と反応させることを含む。
式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩を調製するためのプロセスも提供され、これは式（ＩＸ）の化合物であって、
Figure 2022530985000050
 式中、ＲＢ’、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩を、
式（ＩＶ）の化合物であって、
Figure 2022530985000051
 式中、ＲＡ’が、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩と反応させることを含む。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスも提供され、これは、式（ＶＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000052
 式中、ＰＧ、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩を、
式（ＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000053
 式中、ＲＢ’が、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩と反応させることを含む。
一実施形態では、式（ＩＷ）などの式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩を調製するためのプロセスが提供され、これは式（ＸＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022530985000054
 またはその塩を、
ホルムアルデヒドまたはその同等物と反応させることを含み、
式中、ＲＡ’、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される。
一実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物またはその塩を調製するためのプロセスも提供され、これは、式（ＸＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000055
 式中、ＲＡ’、ＲＣ、ＲＤ、およびＸ２が、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩を、
式（ＸＩＩ）の化合物であって、
Figure 2022530985000056
 式中、ＲＢ’、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される、化合物
またはその塩と反応させることを含む。
一実施形態では、式（ＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022530985000057
 またはその塩が提供され、式中、ＲＡ’、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される。
一実施形態では、式（ＩＸ）の化合物、
Figure 2022530985000058
 またはその塩が提供され、式中、ＲＢ’、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される。好適には、ＲＢ’が、ＣＯ２Ｈで置換され、さらにトリフルオロメチルまたはメチルで置換されるＣ１－２アルキルを表し、例えば、基ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＯ２ＨもしくはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸が保護される対応する基を表す。
一実施形態では、式（ＶＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022530985000059
 またはその塩が提供され、式中、ＰＧ、ＲＢ’、ＲＣ、およびＲＤが、本明細書の他の場所で定義される。好適には、ＲＢ’が、ＣＯ２Ｈで置換され、さらにトリフルオロメチルまたはメチルで置換されるＣ１－２アルキルを表し、例えば、基ＣＨ（ＣＦ３）ＣＨ２ＣＯ２ＨもしくはＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＯ２Ｈ、またはカルボン酸が保護される対応する基を表す。
一実施形態では、式（ＸＩＩＩ）の化合物、
Figure 2022530985000060
 またはその塩が提供され、式中、ＲＡ’、ＲＢ’、ＲＣ、ＲＤ、Ｒ１１、およびＲ１２が、本明細書の他の場所で定義される。
一実施形態では、式（ＸＩ）の化合物、
Figure 2022530985000061
 またはその塩が提供され、式中、ＲＡ’、ＲＣ、ＲＤ、およびＸ２が、本明細書の他の場所で定義される。
特定の中間体は新規であり、本発明の一態様として主張される：
４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、
２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタン酸、
４－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、
４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、
（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸、
（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸、
２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタン酸、
３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸、および
３－メチル－２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタン酸、
またはその塩。
以下の式（ＩＷ－１）の化合物への言及は、本明細書に開示されるすべての式：式（ＩＷ）、（ＩＷ－ａ）、（ＩＷ－ｂ）、（ＩＷ－ｃ）、（ＩＷ－ｄ）、（ＩＷ－ｅ）、（ＩＹ）、（Ｉ）、（ＩＷＡ）、（ＩＹＡ）、（ＩＡ）、（ＩＷＢ）、（ＩＹＢ）、（ＩＢ）、（ＩＷＣ）、（ＩＣ）、（ＩＷＤ－１）、（ＩＹＤ－１）、（ＩＤ－１）、（ＩＷＤ－２）、（ＩＹＤ－２）、（ＩＤ－２）、および（ＩＷＥ）の化合物への言及を含むと解釈される。
式（ＩＷ－１）の化合物の塩を療法において使用するために、薬学的に許容されるべきであることが理解されるであろう。好適な薬学的に許容される塩は、当業者には明らかであろう。薬学的に許容される塩には、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸で形成される酸付加塩が含まれる。有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、酢酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ｐ－トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、ナフタレンスルホン酸、および１，５－ナフタレンジスルホン酸で形成される塩も含まれる。他の塩、例えば、オキサレートまたはホルマートは、例えば、式（ＩＷ－１）の化合物の単離に使用され得、ナトリウム、カリウム、カルシウム、アルミニウム、亜鉛、マグネシウム、および他の金属塩などの塩基性付加塩と同様に、本発明の範囲内に含まれる。
薬学的に許容される塩はまた、例えば、アンモニア、メグルミン、トロメタミン、ピペラジン、アルギニン、コリン、ジエチルアミン、ベンザチン、またはリジンを含む塩基性アミンなどの有機塩基で形成され得る。したがって、一実施形態では、薬学的に許容される塩の形態の式（ＩＷ－１）の化合物が提供される。代替的に、遊離酸の形態の式（ＩＷ－１）の化合物が提供される。化合物が遊離酸と同様に塩基性基を含む場合、それは双性イオン性であり得る。
好適には、式（ＩＷ－１）の化合物は塩ではなく、例えば、薬学的に許容される塩ではない。
カルボン酸基を含む式（ＩＷ－１）の化合物の場合、好適には、薬学的に許容される塩は、第１族金属（例えば、ナトリウムまたはカリウム塩）、第２族金属（例えば、マグネシウムまたはカルシウム塩）、またはナトリウム塩などの塩基性アミンのアンモニウム塩（例えば、ＮＨ４ ＋塩）で形成されるカルボン酸塩などの塩基性付加塩である。
式（ＩＷ－１）の化合物は、結晶性または非結晶性の形態で調製することができ、結晶性の場合、任意に、例えば水和物として溶媒和することができる。本発明は、その範囲内に、化学量論的溶媒和物（例えば、水和物）、ならびに様々な量の溶媒（例えば、水）を含む化合物を含む。好適には、式（ＩＷ－１）の化合物は溶媒和物ではない。
本発明は、式（ＩＷ－１）の化合物の薬学的に許容されるプロドラッグなどの、その薬学的に許容される誘導体にまで及ぶ。カルボン酸を含む式（ＩＷ－１）の化合物の典型的なプロドラッグには、そのエステル（例えば、Ｃ１－６アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキルエステル）誘導体が含まれる。したがって、一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして提供される。別の実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、薬学的に許容されるプロドラッグとして提供されない。
式（ＩＷ－１）の特定の化合物は、ＲＢエステル基の加水分解によってなどの特定の条件下で代謝され得る。式（ＩＷ－１）の化合物の特定の代謝物は、生物学的実施例８に記載されているように、活性を有する。理論に拘束されることを望まないが、式（ＩＷ－１）の化合物の活性代謝物（例えば、インビボ）の形成は、式（ＩＷ－１）の化合物の観察される生物学的活性に寄与することによって有益であり得る。したがって、一実施形態では、例えば、本明細書で言及される疾患の治療または予防のための、式（ＩＷ－１）の化合物の活性代謝物および医薬品としてのその使用が提供される。
本発明は、すべての幾何学的、互変異性、および光学的形態、ならびにそれらの混合物（例えば、ラセミ混合物）を含む、式（ＩＷ－１）（および式（ＩＷ）、（ＩＷ－ａ）、（ＩＷ－ｂ）、（ＩＷ－ｃ）、（ＩＷ－ｄ）、（ＩＹ）、（Ｉ）、（ＩＷＡ）、（ＩＹＡ）、（ＩＡ）、（ＩＷＢ）、（ＩＹＢ）、（ＩＢ）、（ＩＷＣ）、（ＩＣ）、（ＩＷＤ－１）、（ＩＹＤ－１）、（ＩＤ－１）、（ＩＷＤ－２）、（ＩＹＤ－２）、（ＩＤ－２）、および（ＩＷＥ）の化合物）の化合物のすべての異性体を包含することが理解されるべきである。式（ＩＷ－１）の化合物に追加のキラル中心が存在する場合、本発明は、その範囲内に、それらの混合物を含むすべての可能なジアステレオ異性体を含む。異なる異性体形態は、従来の方法によって互いに分離または分解され得るか、または任意の所与の異性体が、従来の合成方法によって、もしくは立体特異的または非対称合成によって取得され得る。
本発明はまた、形態（ｉ）所与の原子番号のすべての原子が、本質的に優勢である質量数（または質量数の混合物）を有する（本明細書では「天然同位体形態」と称される）か、または（ｉｉ）１つ以上の原子が、同じ原子番号を有するが、本質的に優勢である原子の質量数とは異なる質量数を有する原子で置き換えられる（本明細書では「非天然変異体同位体形態」と称される）かどうかにかかわらず、本明細書で提供される化合物のすべての同位体形態を含む。原子は、質量数の混合物として自然に存在し得ることが理解される。「非天然変異体同位体形態」という用語はさらに、自然界ではあまり一般的に見られない質量数を有する所与の原子番号の原子（本明細書では「稀な同位体」と称される）の割合が、自然に発生するものと比較して、例えば、その原子番号の原子の数で＞２０％、＞５０％、＞７５％、＞９０％、＞９５％、または＞９９％のレベルまで増加した実施形態を含む（後の実施形態では、「同位体濃縮異体字形態」と称される）。「非天然変異体同位体形態」という用語はさらに、稀な同位体の割合が、天然に存在するものと比較して減少している実施形態を含む。同位体形態には、放射性形態（すなわち、放射性同位体を組み込んでいる）および非放射性形態が含まれ得る。放射性形態は、通常、同位体濃縮変異形態となる。
したがって、化合物の非天然変異体同位体形態は、１つ以上の原子に重水素（２ＨまたはＤ）、炭素－１１（１１Ｃ）、炭素－１３（１３Ｃ）、炭素－１４（１４Ｃ）、窒素－１３（１３Ｎ）、窒素－１５（１５Ｎ）、酸素－１５（１５Ｏ）、酸素－１７（１７Ｏ）、酸素－１８（１８Ｏ）、リン－３２（３２Ｐ）、硫黄－３５（３５Ｓ）、塩素－３６（３６Ｃｌ）、塩素－３７（３７Ｃｌ）、フッ素－１８（１８Ｆ）、ヨウ素－１２３（１２３Ｉ）、ヨウ素－１２５（１２５Ｉ）などの１つ以上の人工もしくは稀な同位体を含み得るか、または１つ以上の原子に天然で優勢である割合と比較して該同位体の割合を増加させることを含み得る。
放射性同位元素を含む非天然変異同位体形態は、例えば、薬物および／または基質組織分布研究に使用することができる。放射性同位体トリチウム、すなわち３Ｈ、および炭素－１４、すなわち１４Ｃは、それらの組み込みの容易さおよび検出の容易な手段の観点から、この目的に特に有用である。重水素、すなわち２ＨまたはＤを組み込んだ非天然変異同位体は、より高い代謝安定性、例えば、インビボ半減期の増加または必要投薬量の減少に起因するある特定の治療的利益がもたらされ得、それ故に、いくつかの状況では好ましい場合がある。さらに、非天然変異型同位体形態は、１１Ｃ、１８Ｆ、１５Ｏ、および１３Ｎなどの陽電子放出同位体を組み込んで調製することができ、基質受容体占有率を調べるための陽電子放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。
一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、天然同位体形態で提供される。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、非天然変異体同位体形態で提供される。特定の実施形態では、非天然変異体同位体形態は、水素が、式（ＩＷ－１）の化合物の１つの以上の原子に化学構造で指定される重水素（すなわち２ＨまたはＤ）が組み込まれた形態である。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物の原子は、放射性ではない同位体形態である。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物の１つ以上の原子は、放射性である同位体形態である。好適な放射性同位体は、安定同位体である。好適には、非天然変異体同位体形態は、薬学的に許容される形態である。
一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物が提供され、それにより、化合物の単一原子が、非天然変異体同位体形態で存在する。別の実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物が提供され、それにより、２つ以上の原子が、非天然変異体同位体形態で存在する。
非天然同位体変異体形態は、一般に、当業者に即知の従来の技術によって、または本明細書に記載のプロセス、例えば、天然同位体形態を調製するための添付の実施例に記載されるものに類似するプロセスによって調製することができる。したがって、非天然同位体変異体形態は、実施例で使用される通常の試薬の代わりに適切な同位体変異体（または標識された）試薬を使用することによって調製することができる。式（ＩＷ－１）の化合物は、薬学的組成物での使用を意図しているため、それらは各々、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも６０％純粋、より好適には少なくとも７５％純粋、好ましくは少なくとも８５％、特に少なくとも９８％純粋（％は重量ベースの重量である）な形態で提供されることが好ましいことが容易に理解されよう。化合物の不純な調製物は、薬学的組成物で使用されるより純粋な形態を調製するために使用され得る。
治療適応症
式の化合物（ＩＷ－１）は、特に炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための治療に使用される。以下の生物学的実施例１に示されるように、式（ＩＷ－１）の例示的な化合物は、より低いＩＣ５０値によって示されるように、ジメチルイタコネートよりも効果的にサイトカイン放出を減少させた。サイトカインは、それらを標的とする抗体によってもたらされる治療上の利益によって証明されるように、炎症および免疫性疾患の重要なメディエーターである。生物学的実施例２に示されるように、式（ＩＷ－１）の例示的な化合物はまた、ＮＱＯ１酵素活性化アッセイにおいて、ジメチルイタコネートと比較して、より低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示した。ＮＱＯ１は、ＮＲＦ２活性の増加によって上方制御される抗酸化標的遺伝子である。この遺伝子の誘導は、炎症性サイトカイン転写の阻害および炎症応答の抑制を伴う（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｅ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。
したがって、第１の態様では、本発明は、薬剤として使用するための、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物、またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を提供する。さらに、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物、または薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を含む薬学的組成物も提供される。かかる薬学的組成物は、式（ＩＷ－１）の化合物および薬学的に許容される担体または賦形剤を含む。
さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。さらなる態様では、本発明は、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。さらなる態様では、本発明は、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。
本発明のすべての態様では、好適には、化合物は、それを必要とする対象に投与され、対象は、好適には、ヒト対象である。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療に使用するための、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物または薬学的に許容される塩および／もしくはその溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療する方法を提供する。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の予防に使用するための、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物または薬学的に許容される塩および／もしくはその溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患を予防する方法を提供する。
一実施形態では、炎症性疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、炎症性疾の治療または予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、炎症性疾患を治療または予防する方法を提供する。
一実施形態では、望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物または薬学的に許容される塩および／もしくはその溶媒和物が提供される。一実施形態では、本発明は、望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物の使用が提供される。一実施形態では、本発明は、本明細書で定義される式（ＩＷ－１）の化合物またはその薬学的に許容される塩および／もしくは溶媒和物を投与することを含む、望ましくない免疫応答に関連する疾患を治療または予防する方法を提供する。
望ましくない免疫応答は、典型的には、病状を引き起こす免疫応答、すなわち、病的な免疫応答または反応である。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患は、自己免疫疾患である。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、乾癬（慢性プラーク、紅皮症、膿疱性、滴状、逆および爪変異を含む）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎および肺気腫を含む）、心不全（左心室不全を含む）、心筋梗塞、狭心症、他のアテローム性動脈硬化症および／またはアテローム血栓症関連障害（末梢血管疾患および虚血性脳卒中を含む）、ミトコンドリアおよび神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、またはミトコンドリア脳筋症）、自己免疫腫瘍随伴性網膜症、移植拒絶反応（抗体媒介型およびＴ細胞媒介型を含む）、多発性硬化症、横断性脊髄炎、虚血再灌流傷害（例えば、冠状動脈バイパス移植のための心肺バイパスまたは他の心臓手術などの選択的手術中、経皮的冠動脈形成術後、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞または虚血性脳卒中、臓器移植、または急性区画症候群の治療後）、ＡＧＥ誘発性のゲノム損傷、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ＰＳＣ－自己免疫性肝炎重複症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎）、リウマチ性、環状肉芽腫、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、薬剤誘導性ループス、自己免疫性心筋炎または心筋心膜炎、ドレスラー症候群、巨細胞性心筋炎、心膜切開後症候群、薬剤性過敏症症候群（過敏性心筋炎を含む）、湿疹、サルコイドーシス、結節性紅斑、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、視神経脊髄炎スペクトラム障害、ＭＯＧ（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）、抗体関連障害（ＭＯＧ－ＥＭを含む）、視神経炎、ＣＬＩＰＰＥＲＳ（ステロイドに反応する橋血管周囲の増強を伴う慢性リンパ球性炎症）、びまん性脊髄破砕性硬化症、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、他の脊椎関節炎（乾癬、炎症性腸疾患、反応性関節炎または若年発症型に関連する末梢脊椎関節炎を含む）、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、類天疱瘡（水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡または類天疱瘡、眼性瘢痕性類天疱瘡を含む）、線状ＩｇＡ病、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群およびそのサブタイプ（急性炎症性脱髄性多発神経障害、ＡＩＤＰ、急性運動軸索ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、急性運動および感覚軸索ニューロパシー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭－頸部－腕神経叢変異体、ミラーフィッシャー変異体およびビッカースタッフ脳幹脳炎を含む）、進行性炎症性ニューロパチー、橋本病、化膿性汗腺炎、封入体筋炎、壊死性ミオパチー、川崎病、ＩｇＡ腎症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、エヴァンス症候群、間質性膀胱炎、混合性結合組織病、未分化結合組織病、モルフィア、重症筋無力症（ＭｕＳＫ抗体陽性および血清陰性変異体を含む）、ナルコレプシー、神経筋緊張症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られる）、関節リウマチ、パリンドローム性リウマチ、統合失調症、自己免疫（髄膜）脳炎症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ；以前はウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ；以前はチャーグ－ストラウス症候群として知られていた）、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、低補体性蕁麻疹性血管炎、過敏性血管炎、クリオグロブリン血症、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、血管炎、白血球破砕性血管炎、白斑、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパー病、バロ同心硬化症またはマールブルグ病、特発性器質化肺炎（以前は、肺炎を組織化する閉塞性気管支炎として知られていた）、カナバン病、中枢神経系血管炎症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、糖尿病性網膜症、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（急性および慢性形態、ならびに腸ＧＶＨＤを含む）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染または合併症、単純ヘルペスウイルス感染または合併症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または合併症、扁平苔癬、平山病、嚢胞性線維症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ、特発性ＰＡＨを含む）、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、ドライアイ、眼球乾燥症、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、黄斑変性症（乾性および／または湿性加齢性黄斑変性症、ＡＭＤを含む）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部、前部、中間および汎ブドウ膜炎を含む）、虹彩毛様体炎、強膜炎、角膜移植片および角膜細胞移植片拒絶反応、グルテン感受性腸症（セリアック病）、疱疹状皮膚炎、好酸球性食道炎、アカラシア、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性食道炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎および血管周囲炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、（特発性）キャッスルマン病、コーガン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、後腹膜線維症、全身性若年性特発性関節炎（スティル病）を含む若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、木質結膜炎、ムーレン潰瘍、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹（ＰＬＥＶＡ、ムッハ・ハーベルマン病としても知られる）、多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）（連鎖球菌感染症（ＰＡＮＤＡＳ）に関連する小児自己免疫性神経精神障害を含む）、傍腫瘍性症候群（傍腫瘍性小脳変性症、ランバート・イートン筋麻酔症候群、辺縁系脳炎、脳幹脳炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、胸腺腫関連多臓器自己免疫を含む）、静脈周囲脳脊髄炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、精子および精巣自己免疫、スザック症候群、トロサハント症候群、フォークト・小柳・原田症候群、抗シンテターゼ症候群、自己免疫性腸症、免疫調節不全多発性内分泌障害腸症Ｘ連鎖（ＩＰＥＸ）、顕微鏡的大腸炎、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性多腺性自己免疫症候群－カンジダ症－外胚葉性ジストロフィー症候群（ＡＰＥＸ）、痛風、偽痛風、アミロイド（ＡＡまたは続発性アミロイドーシスを含む）、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、プロゲステロン過敏症（プロゲステロン皮膚炎を含む）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ、ＰＡＰＡ（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、重度嚢胞性痒疹）症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、インターロイキン３６受容体アンタゴニスト（ＤＩＴＲＡ）の欠乏、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）（家族性寒冷自己炎症症候群［ＦＣＡＳ］、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器炎症性疾患［ＮＯＭＩＤ］を含む）、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症性疾患（ＮＬＲＰ１２ＡＤ）、周期性熱アフタ性口内炎（ＰＦＡＰＡ）、脂肪異栄養症および高温を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）、マジード症候群、ブラウ症候群（若年性全身性肉芽腫症としても知られる）、マクロファージ活性化症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、家族性寒冷自己炎症症候群、変異型アデノシンデアミナーゼ２および単一遺伝子性インターフェロン症（アイカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、脊椎軟骨異形成症、乳児期に発症するＳＴＩＮＧ［インターフェロン遺伝子の刺激因子］関連血管障害、プロテアソーム関連自己炎症症候群、家族性凍瘡、遺伝性対側性色異常症を含む）、シュニッツラー症候群；家族性円柱腫症、先天性Ｂ細胞リンパ球増加症、ＯＴＵＬＩＮ関連自己炎症性症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満関連の炎症を含む）、アテローム性動脈硬化症（例えば、心筋梗塞、狭心症、虚血性心不全、虚血性腎症、虚血性脳卒中、末梢血管疾患、大動脈瘤）、腎炎症性疾患（例えば、糖尿病性腎症、膜性腎症、微小変化群、半月体形成性糸球体腎炎、急性腎障害、腎移植）からなる群から選択される疾患であるか、またはそれに関連する。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ、ＰＡＰＡ（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、重度嚢胞性痒疹）症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、インターロイキン３６受容体アンタゴニスト（ＤＩＴＲＡ）の欠乏、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）（家族性寒冷自己炎症症候群［ＦＣＡＳ］、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器炎症性疾患［ＮＯＭＩＤ］を含む）、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症性疾患（ＮＬＲＰ１２ＡＤ）、周期性熱アフタ性口内炎（ＰＦＡＰＡ）、脂肪異栄養症および高温を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）、マジード症候群、ブラウ症候群（若年性全身性肉芽腫症としても知られる）、マクロファージ活性化症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、家族性寒冷自己炎症症候群、変異型アデノシンデアミナーゼ２および単一遺伝子性インターフェロン症（アイカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、脊椎軟骨異形成症、乳児期に発症するＳＴＩＮＧ［インターフェロン遺伝子の刺激因子］関連血管障害、プロテアソーム関連自己炎症症候群、家族性凍瘡、遺伝性対側性色異常症を含む）、およびシュニッツラー症候群からなる群から選択される疾患であるか、またはそれに関連する。
一実施形態では、炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、過剰なＮＦ－κＢまたはＮＦ－κＢシグナル伝達経路（非標準的なＮＦ－κＢシグナル伝達を含む）の機能獲得によって媒介される以下の疾患から選択される疾患であり、またはそこからの異常な病因に大きく寄与するか、またはそれに関連する：家族性円柱腫症、先天性Ｂ細胞リンパ球増加症、ＯＴＵＬＩＮ関連自己炎症性症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満関連の炎症を含む）、アテローム性動脈硬化症（例えば、心筋梗塞、狭心症、虚血性心不全、虚血性腎症、虚血性脳卒中、末梢血管疾患、大動脈瘤）、腎炎症性疾患（例えば、糖尿病性腎症、膜性腎症、微小変化群、半月体形成性糸球体腎炎、急性腎障害、腎移植）、喘息、ＣＯＰＤ、１型真性糖尿病、関節リウマチ、多発性硬化症、炎症性腸疾患（潰瘍性大腸炎およびクローン病を含む）、およびＳＬＥ。
一実施形態では、疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、クリオピリン関連周期症候群、マックルウェルズ症候群、若年性特発性関節炎、慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される。
一実施形態では、疾患が、多発性硬化症である。
一実施形態では、疾患が、乾癬である。
一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば、生物学的実施例１に記載されているように、サイトカインアッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＩＣ５０を示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば、生物学的実施例１に記載されているように、サイトカインアッセイで試験した場合、ジメチルフマラートと比較してより低いＩＣ５０を示す。
一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０を示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０およびより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルフマラートと比較してより低いＥＣ５０を示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルフマラートと比較してより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルフマラートと比較してより低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例２に記載されているように、ＮＱＯ１アッセイで試験した場合、ジメチルフマラートと比較してより低いＥＣ５０およびより高いＥｍａｘを示す。
一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例５に記載されているように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０を示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例５に記載されているように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例５に記載されているように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例５に記載されているように、ＮＲＦ２アッセイで試験した場合、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０およびより高いＥｍａｘを示す。
一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば生物学的実施例６に記載されているように、ジメチルイタコネートと比較して、改善された経口全身バイオアベイラビリティを示す。一実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、例えば生物学的実施例６に記載されているように、ジメチルイタコネートと比較して、低下した静脈内投与後の血漿クリアランスを示す。
一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例７に記載されるように、肝細胞安定性アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較して、より低い固有クリアランス（ＣＩｉｎｔ）を示す。一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、例えば生物学的実施例７に記載されるように、肝細胞安定性アッセイで試験した場合、４－オクチルイタコネートと比較して、より長い半減期（Ｔ１／２）を示す。
投与
式の化合物（ＩＷ－１）は通常、薬学的組成物として投与される。したがって、一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物および１つ以上の薬学的に許容される希釈剤または担体を含む薬学的組成物が提供される。
式の化合物（ＩＷ－１）は、例えば、経口、非経口、頬、舌下、鼻、直腸、髄腔内、または経皮投与、およびそれに応じて適合された薬学的組成物によって、任意の便利な方法によって投与することができる。
式の化合物（ＩＷ－１）は、標的器官に局所的に、例えば、眼、肺、鼻、または皮膚に局所的に投与され得る。したがって、本発明は、任意に、１つ以上の局所的に許容される希釈剤または担体と組み合わせた式（ＩＷ－１）の化合物を含む薬学的組成物を提供する。
経口的に与えられた場合に活性である式の化合物（ＩＷ－１）は、液体または固体として、例えば、シロップ、懸濁液、乳濁液、錠剤、カプセル、またはトローチとして製剤化することができる。
液体製剤は、一般に、好適な液体担体（複数可）中の式（ＩＷ－１）の化合物の懸濁液または溶液からなる。好適には、担体は非水性、例えばポリエチレングリコールまたは油である。製剤はまた、懸濁剤、防腐剤、香味料および／または着色剤を含み得る。
錠剤の形態の組成物は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロース、およびセルロースなどの固体製剤を調製するために日常的に使用される任意の好適な薬学的担体（複数可）を使用して調製することができる。
カプセルの形態の組成物は、通常のカプセル化手順を使用して調製することができ、例えば、有効成分を含む例えばペレットは、標準的な担体を使用し、次いで硬質ゼラチンカプセルに充填して調製することができ、代替的に、分散液または懸濁液は、任意の好適な薬学的担体（複数可）、例えば、水性ガム、セルロース、シリケート、または油を使用し、次に分散液または懸濁液を軟質ゼラチンカプセルに充填して調製することができる。
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油、またはゴマ油中の式（ＩＷ－１）の化合物の溶液または懸濁液からなる。代替的に、溶液を凍結乾燥させ、次に投与直前に適切な溶媒で再構成することができる。
経鼻投与用の組成物は、エアロゾル、液滴、ゲル、および粉末として都合よく製剤化することができる。エアロゾル製剤は、通常、薬学的に許容される水性または非水性溶媒中の式（ＩＷ－１）の化合物の溶液または微細懸濁液を含み、通常、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたは詰め替えの形態をとることができる密封容器内に無菌の形態で単回または複数回の量で提示される。代替的に、密封容器は、単回用量鼻吸入器または計量弁を備えたエアロゾルディスペンサーなどの使い捨ての分配装置であり得る。剤形がエアロゾルディスペンサーを含む場合、それは、圧縮ガスエグエアであり得る推進剤、またはクロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの有機推進剤を含むであろう。エアロゾル剤形は、ポンプ噴霧器の形をとることもできる。
肺への局所投与は、エアロゾル製剤を使用することによって達成することができる。エアロゾル製剤は、通常、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）またはヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）などの好適なエアロゾル噴射剤に懸濁または溶解された有効成分を含む。
肺への局所投与はまた、水溶液または懸濁液などの非加圧製剤の使用によって達成することもできる。これらは、例えば、手持ちで持ち運び可能であるか、または家庭もしくは病院で使用する（すなわち、持ち運びできない）ネブライザーによって投与することができる。製剤は、水、緩衝液、張性調整剤、ｐＨ調整剤、界面活性剤、および共溶媒などの賦形剤を含み得る。
肺への局所投与はまた、乾燥粉末製剤の使用によって達成することもできる。製剤は、典型的には、ラクトース、グルコース、またはマンニトール（好ましくはラクトース）などの局所的に許容される希釈剤を含むであろう。
本発明の化合物はまた、例えば、水性または油性溶液ならびに懸濁液および乳濁液および発泡体を含む坐剤または浣腸の形態で直腸投与することもできる。かかる組成物は、当業者に周知である標準的な手順に従って調製される。例えば、坐剤は、有効成分をカカオバターまたは他のグリセリドなどの従来の坐剤ベースと混合することによって調製することができる。この場合、薬物は、常温では固体であるが直腸温度では液体であるため、直腸内で溶融して薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤と混合される。かかる材料は、カカオバターおよびポリエチレングリコールである。
一般に、点眼薬または眼軟膏の形態で眼に局所投与することを意図した組成物の場合、本発明の化合物の総量は、約０．０００１～４．０％未満（ｗ／ｗ）である。
好ましくは、局所眼投与のために、本発明に従って投与される組成物は、溶液、懸濁液、乳濁液、および他の剤形として製剤化されるであろう。
本発明に従って投与される組成物はまた、張性剤、緩衝液、界面活性剤、安定化ポリマー、防腐剤、共溶媒、および粘度構築剤を含むがこれらに限定されない様々な他の成分を含み得る。本発明の適切な薬学的組成物には、張性剤および緩衝液を製剤化した本発明の化合物が含まれる。本発明の薬学的組成物は、任意に、界面活性剤および／または緩和剤および／または安定化ポリマーをさらに含み得る。
組成物の張性を、好ましくは眼科用組成物を自然の涙の張性に調整するために、様々な張性剤を使用することができる。例えば、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、単糖、例えば、デキストロース、フルクトース、ガラクトース、および／または単純なポリオール、例えば、糖アルコールマンニトール、ソルビトール、キシリトール、ラクチトール、イソマルチトール、マルチトール、および水素化デンプン加水分解物を組成物に添加して、生理学的張度に近づけることができる。かかる張性剤の量は、添加される特定の薬剤に応じて変化するであろう。しかしながら、一般に、組成物は、最終組成物が眼科的に許容可能な浸透圧を有するようにするのに十分な量の張性剤を有するであろう（一般に約１５０～４５０ｍＯｓｍ、好ましくは２５０～３５０ｍＯｓｍ、最も好ましくは約２９０ｍＯｓｍ）。一般に、本発明の張性剤は、２～４％ｗ／ｗの範囲で存在するであろう。本発明の好ましい張性剤には、単糖またはＤ－マンニトールなどの糖アルコールが含まれる。
適切な緩衝系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、またはホウ酸）を組成物に添加して、保存条件下でのｐＨドリフトを防ぐことができる。特定の濃度は、使用する薬剤によって異なる。しかしながら、好ましくは、緩衝液は、標的ｐＨをｐＨ５～８の範囲内に、より好ましくはｐＨ５～７の目標ｐＨに維持するように選択されるであろう。
界面活性剤を任意に使用して、本発明のより高濃度の化合物を送達することができる。界面活性剤は、化合物を可溶化し、ミセル溶液、微乳剤、乳剤、懸濁液などのコロイド分散液を安定化するように機能する。任意に使用され得る界面活性剤の例には、ポリソルベート、ポロキサマー、ポリオシル４０ステアレート、ポリオキシルヒマシ油、チロキサポール、トリトン、およびソルビタンモノラウレートが含まれる。本発明で使用される好ましい界面活性剤は、１２．４～１３．２の範囲の親水性／親油性／均衡「ＨＬＢ」を有し、トリトンＸ１１４およびチロキサポールなどの眼科用途に許容可能である。
本発明の化合物の眼科用組成物に添加することができる追加の薬剤は、安定化ポリマーとして機能する粘液である。安定化ポリマーは、局所的な眼の使用に優先するイオン性／荷電の例である必要があり、より詳細には、ポリマーは、表面に負電荷を帯び、物理的安定性のために（－）１０－５０ｍＶのゼータ電位を示し、水に分散させることができる（すなわち水溶性）。本発明の好ましい安定化ポリマーは、０．１～０．５％ｗ／ｗで、高分子電解質、または１つを超える場合、架橋ポリアクリレートのファミリーからの高分子電解質、例えば、カルボマーおよびペムレン（Ｒ）、特にカルボマー９７４ｐ（ポリアクリル酸）である。
他の化合物もまた、担体の粘度を増加させるために、本発明の化合物の眼科用組成物に添加され得る。増粘剤の例には、多糖類、例えば、ヒアルロン酸およびその塩、コンドロイチンスルフェートおよびその塩、デキストラン、セルロースファミリーの様々なポリマー、ビニルポリマー、ならびにアクリル酸ポリマーが含まれるが、これらに限定されない。
局所眼科用製品は、通常、複数回用量形態で包装される。したがって、使用中の微生物汚染を防ぐために防腐剤が必要である。好適な防腐剤には、塩化ベンザルコニウム、クロロブタノール、臭化ベンゾドデシニウム、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデンテート二ナトリウム、ソルビン酸、ポリクアテルニウム－１、または当業者に即知の他の薬剤が含まれる。かかる防腐剤は、通常、０．００１～１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の単位用量組成物は無菌であるが、典型的には非保存性であろう。したがって、かかる組成物は一般に防腐剤を含まないであろう。
口腔内または舌下投与に好適な組成物には、錠剤、ドロップ、およびトローチが含まれ、式（ＩＷ－１）の化合物は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンなどの担体と共に製剤化される。
経皮投与に好適な組成物には、軟膏、ゲル、およびパッチが含まれる。
組成物は、投与方法に応じて、０．１重量％～１００重量％、例えば、１０～６０重量％の式の化合物（ＩＷ－１）を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０重量％～９９重量％、例えば、４０重量％～９０重量％の担体を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、０．０５ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇの式（ＩＷ－１）の化合物を含み得る。組成物は、投与方法に応じて、５０ｍｇ～１０００ｍｇ、例えば、１００ｍｇ～４００ｍｇの担体を含み得る。前述の障害の治療に使用される化合物の用量は、障害の重症度、患者の体重、および他の同様の要因によって通常の方法で変化するであろう。しかしながら、一般的なガイドとして、好適な単位用量は、０．０５～１０００ｍｇ、より好適には、１．０～５００ｍｇ、例えば、１．０ｍｇ～５０ｍｇ、例えば、約１０ｍｇであり得、かかる単位用量は、１日１回を超えて、例えば、１日２回または３回投与され得る。かかる療法は、数週間または数ヶ月におよび得る。
本発明の一実施形態では、式（ＩＷ－１）の化合物は、さらなる療法薬または複数の薬剤と組み合わせて使用される。式の化合物（ＩＷ－１）が他の療法剤と組み合わせて使用される場合、化合物は、任意の好都合な経路によって連続的にまたは同時に投与され得る。代替的に、化合物は別々に投与され得る。
本発明と組み合わせて使用することができる治療剤には、コルチコステロイド（糖質コルチコイド）、レチノイド（例えば、アシトレチン、イソトレチノイン、タザロテン）、アントラリン、ビタミンＤ類似体（例えば、カシトリオール、カルシポトリオール）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）、光線療法または光化学療法（例えば、ソラレン紫外線照射、ＰＵＶＡ）または他の形態の紫外線照射療法、シクロスポリン、チオプリン（例えば、アザチオプリン、６－メルカプトプリン）、メトトレキサート、抗ＴＮＦα剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、およびバイオシミラー）、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、抗ＩＬ－１７剤（例えば、ブロダルマブ、イキセキズマブ、セクキヌマブ）、抗ＩＬ１２／ＩＬ－２３剤（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ）、抗ＩＬ－２３剤（例えば、グセルクマブ、チルドラキズマブ）、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ウパダシチニブ）、血漿交換、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、シクロホスファミド、抗ＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇剤（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ）、アントラサイクリン類似体（例えば、ミトキサントロン）、クラドリビン、スフィンゴシン１－リン酸受容体修飾因子またはスフィンゴシン類似体（例えば、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、エトラシモド）、インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ１ｂ／１ａを含む）、グラチラマー、抗ＣＤ３療法（例えば、ＯＫＴ３）、抗ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、レフルノミド、テリフルノミド、金化合物、ラキニモド、カリウムチャネル遮断剤（例えば、ダルファンプリジン／４－アミノピリジン）、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、プリン類縁物質（例えば、ペントスタチン）、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機械的標的）経路阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、ＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）阻害剤（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ）、抗ＩＬ－６受容体または抗ＩＬ－６剤（例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ウルソデオキシコール酸、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、ＢＬｙＳ、Ｂリンパ球刺激剤としても知られる）阻害剤（例えば、ベリムマブ、ブリシビモド）、ＡＰＲＩＬ（増殖誘導リガンド）およびＢＬｙＳ（例えば、アタシセプト）の両方を標的とする融合タンパク質を含む他のＢ細胞標的療法、汎阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤、またはアイソフォームを含むｐ１１０δおよび／もしくはｐ１１０γを標的とする阻害剤（例えば、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ）、インターフェロンα受容体阻害剤（例えば、アニフロルマブ、シファリムマブ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤（例えば、アバタセプト、ベラタセプト）、サリドマイドおよびその誘導体（例えば、レナリドマイド）、ダプソン、クロファジミン、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、テオフィリン、抗ＩｇＥ療法（例えば、オマリズマブ）、抗ＩＬ－５剤（例えば、メポリズマブ、レスリズマブ）、長時間作用型ムスカリン剤（例えば、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト）、リルゾール、フリーラジカルスカベンジャー（例えば、エダラボン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、Ｃ５に指向するものを含む補体カスケード阻害剤（例えば、エクリズマブ）、免疫吸着剤、抗胸腺細胞グロブリン、５－アミノサリチル酸およびその誘導体（例えば、スルファサラジン、バルサラジド、メサラミン）、α４β１および／またはα４β７インテグリンを標的とするものを含む抗インテグリン剤（例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ）、抗ＣＤ１１－α剤（例えば、エファリズマブ）、サリチラート（例えば、アスピリン）を含む非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、プロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、酢酸（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク）、オキシカム（例えば、メロキシカム）、フェナメート（例えば、メフェナム酸）、選択的または比較性選択的ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトロキシコキシブ、バルデコキシブおよびエトドラク、メロキシカム、ナブメトン）、コルヒチン、ＩＬ－４受容体阻害剤（例えば、デュピルマブ）、局所／接触免疫療法（例えば、ジフェニルシクロプロペノン、スクアリン酸ジブチルエステル）、抗ＩＬ－１受容体療法（例えば、アナキンラ）、ＩＬ－１β阻害剤（例えば、カナキヌマブ）、ＩＬ－１中和療法（例えば、リロナセプト）、クロラムブシル、免疫調節特性および／またはＮＲＦ２を調節する能力有する特定の抗生物質（例えば、ミノサイクリン、クリンダマイシン、マクロライド系抗生物質を含むテトラサイクリン）、抗アンドロゲン療法（例えば、シプロテロン、スピロノラクトン、フィナステリド）、ペントキシフィリン、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、フィブラート、嚢胞性線維症膜コンダクタンス（ＣＦＴＲ）制御因子、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、アフリベルセプト）、ピルフェニドン、ならびにミゾリビンが含まれる。
式（ＩＷ－１）の化合物は、以下の望ましい特性のうちの１つ以上を示し得る：
●細胞からのサイトカイン、例えば、ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－６の放出を阻害するための低いＩＣ５０値、
●酵素ＮＱＯ１またはＮＲＦ２経路を活性化するための低いＥＣ５０および／または高いＥｍａｘ値、
●改善されたカルボン酸エステルの加水分解安定性および／または最大応答の増加を介した増強した有効性、
●改善された薬物動態を介した減少した用量および投薬頻度、
●改善された経口全身バイオアベイラビリティ、
●減少した静脈内投与後の血漿クリアランス、
●例えば、血漿および／または肝細胞における改善された安定性によって示されるような、改善された代謝安定性、
●増加した細胞透過性、
●増強された水溶解度、
●例えば、経口ＤＭＦによって引き起こされる紅潮および／または胃腸の副作用を制限することによる（Ｈｕｎｔ Ｔ．ｅｔ ａｌ．，２０１５；ＷＯ２０１４／１５２４９４Ａ１、参照により本明細書に組み込まれる）、あるいはＨＣＡ２活性を減少または排除することによる、良好な耐容性、
●関連する治療用量での低い傷害性、
●システインプロテオームの異なる標的化をもたらし（ｖａｎ ｄｅｒ Ｒｅｅｓｔ Ｊ．ｅｔ ａｌ．，２０１８）、したがって、遺伝子活性化に対する効果を変更する、様々な求電子性に起因する明確な抗炎症プロファイル、
●グルタチオン－節約作用、
●オンコメタボライトフマル酸の回避（Ｋｕｌｋａｒｎｉ Ｒ．Ａ．ｅｔ ａｌ．，２０１９）。
Figure 2022530985000062
Figure 2022530985000063
Figure 2022530985000064
Figure 2022530985000065
分析装置
ＮＭＲスペクトルは、ＢＢＦＯ ５ｍｍプローブを備えたＢｒｕｋｅｒ ４００ ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ分光計、またはＢｒｕｋｅｒ ５ｍｍ ＳｍａｒｔＰｒｏｂｅＴＭを備えたＢｒｕｋｅｒ ５００ ＭＨｚ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ分光計を使用して記録した。スペクトルは、特に明記されていない限り、２９８Ｋで測定し、溶媒共鳴を基準にして参照した。化学シフトは、１００万分の１で報告した。データをＢｒｕｋｅｒ ＴｏｐＳｐｉｎソフトウェアを使用して取得した。
ＵＰＬＣ／ＭＳ分析は、４０℃の温度に維持され、０．７７ｍＬ／分の一定流量で３または１０分かけて化合物の親油性に適した直線的なアセトニトリル勾配を伴って溶出される、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８またはＢＥＨ Ｃ１８カラム（２．１ｘ３０ｍｍ）のいずれかを使用する、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣシステムで実施した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムは、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＰＤＡ検出器を使用して２１０～４００ｎｍで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化が正イオンモードと負イオンモードの間で切り替わるＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ Ｑｄａ検出器を使用して記録した。試料濃度は、適切なＵＶ応答が得られるように調整した。
ＬＣＭＳ分析は、４０℃の温度に維持され、２．５ｍＬ／分の一定流量で４または１５分かけて化合物の親油性に適した直線的なアセトニトリル勾配を伴って溶出される、Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＣＳＨ Ｃ１８またはＢＥＨ Ｃ１８カラム（４．６ｘ３０ｍｍ）のいずれかを使用する、Ａｇｉｌｅｎｔ ＬＣＭＳシステムで実施した。移動相の水性部分は、０．１％ギ酸（ＣＳＨ Ｃ１８カラム）または１０ｍＭ重炭酸アンモニウム（ＢＥＨ Ｃ１８カラム）のいずれかであった。ＬＣ－ＵＶクロマトグラムは、Ａｇｉｌｅｎｔ ＶＷＤまたはＤＡＤ検出器を使用して２５４ｎｍで記録した。質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化が正イオンモードと負イオンモードの間で切り替わるＡｇｉｌｅｎｔ ＭＳＤ検出器を使用して記録した。試料濃度は、適切なＵＶ応答が得られるように調整した。
代替的に、以下の分析ＬＣＭＳ装置および方法も使用した：
Figure 2022530985000066
市販材料
ジメチルイタコネートは、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈから購入し（製品番号：１０９５３３）、４－オクチルイタコネートは、ＢＯＣ ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓから購入し（製品番号：Ｂ０００１－００７８６６）、４－メチルイタコネートは、Ａｐｏｌｌｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃから購入し（製品番号：ＯＲ１０９６９）、４－ブチルイタコネートは、Ｃｏｍｂｉ－Ｂｌｏｃｋｓから購入した（製品番号：ＱＶ－５９６２）。
一般的な方法
特に明記しない限り、すべての反応物を攪拌した。有機溶液を、無水マグネシウムスルフェートでルーチン的に乾燥させた。水素化は、記載した条件下で、またはガスオートクレーブ（爆弾）内の圧力下で、タレスＨキューブフロー反応器で実行した。
一般的な手順１－モノエステルの合成
Figure 2022530985000067
 トルエン中の無水イタコン酸の懸濁液（１当量）を、ｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（１０ｍｏｌ％）、続いて以下に関連する場合に定義される適切なアルコール（Ｒ－ＯＨ、１当量）で処理した。得られた黄色の溶液を、８０～１１０℃で撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望のモノエステルを得た。
一般的な手順２－ジエステルの合成
Figure 2022530985000068
 ＤＣＭ中の以下に関連する場合に定義される適切なイタコン酸モノエステル（１当量）、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．５当量）、およびＤＭＡＰ（５～２００ｍｏｌ％）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（３当量）および以下に関連する場合に定義される適切なアルコール（Ｒ２－ＯＨ、１．１当量）で処理した。得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をシリカ上で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、所望のジエステルを得た。
一般的な手順３－ジエステルの合成
Figure 2022530985000069
 ＤＣＭ中の以下に関連する場合に定義される適切なアルコール（Ｒ２－ＯＨ、１当量）、ＨＯＢｔ．Ｈ２Ｏ水和物（２当量）、およびＥＤＣ．ＨＣｌ（２当量）の溶液を、以下に関連する場合に定義される適切なイタコン酸モノエステル（１当量）で処理し、続いて室温でＤＩＰＥＡ（３当量）を滴下した。得られた混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を真空中で濃縮し、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ１：１）によって精製して、所望のジエステルを得た。
一般的な手順４－ジエステルの合成
Figure 2022530985000070
 アセトン中の以下に関連する場合に定義される適切なイタコン酸モノエステル（１当量）、炭酸カリウム（１．２当量）、およびヨードメタン（１．２当量）の混合物を、室温で１８時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液をシリカゲル上で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、所望のジエステルを得た。
上記の一般的な手順のいずれか１つにおいて、好適には、Ｒ１は、本明細書の他の場所で定義されるＲＡ’である。
中間体１－４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000071
 中間体１を、Ｒ－ＯＨとしてシクロオクタノールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５－５．７２（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．７６－１．４０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ２６３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、２３９．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体２－２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタン酸
Figure 2022530985000072
 中間体２を、Ｒ－ＯＨとして３－フェノキシプロパン－１－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．３２－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９５－６．９１（ｍ，３Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７６（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｂｒ．ｓ，４Ｈ）、２．０１（ｑｕ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）、２６３．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体３－４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000073
 中間体３を、Ｒ－ＯＨとしてヘキサン－１－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８－５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）、２１３．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体４－４－イソプロポキシ－２－メチレン－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000074
 中間体４を、Ｒ－ＯＨとしてプロパン－２－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４７（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １７１．１
（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体５－４－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000075
 中間体５を、Ｒ－ＯＨとして２－（２－エトキシエトキシ）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５４－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
中間体６－４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000076
 中間体６を、Ｒ－ＯＨとしてシクロヘキサノールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．９０－４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．８３－１．６４（ｍ，４Ｈ）、１．５５－１．１６（ｍ，６Ｈ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６２（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｑ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１５－４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．６１－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５４－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２１０．７（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体７－４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000077
 中間体７を、Ｒ－ＯＨとして（４－フルオロフェニル）メタノールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６７（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２３－７．１６（ｍ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１－５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２３７．３（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体８－（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000078
 中間体８を、Ｒ－ＯＨとして（Ｒ）－オクタン－２－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ）、６．１３（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８－４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、１．５４－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体９－（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000079
 中間体９を、Ｒ－ＯＨとして（Ｓ）－オクタン－２－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５８（ｓ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、１．５６－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４１．０（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体１０－２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000080
 中間体１０を、Ｒ－ＯＨとして２，２－ジメチルプロパン－１－オールを使用して、一般的な手順１に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ １９８．９（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
中間体１１－３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸
Figure 2022530985000081
 ステップ１
三フッ化ホウ素ジエチルエーテラート（１．４３ｍＬ、１１．６ｍｍｏｌ）を、窒素下、室温で、無水イタコン酸（１０ｇ、８９ｍｍｏｌ）および２，２，２－トリクロロエタノール（１５．４ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を９５℃に３０分間加熱し、次に室温に冷却した。残留物を飽和水性ＮａＨＣＯ３（４００ｍＬ）で処理し、ＥｔＯＡｃ（３×１００ｍＬ）で洗浄した。水相を濃ＨＣｌでｐＨ＝２に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を、トルエンおよびイソ－ヘキサン（１：１）（３００ｍＬ）の混合物から再結晶させた。得られた固体を濾過し、イソ－ヘキサンで洗浄し、真空中で乾燥させ、２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，２－トリクロロエトキシ）ブタン酸（１３．７ｇ、５１．３ｍｍｏｌ）を白色の結晶性固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ）、６．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）。
ステップ２
炭酸カリウム（４．１６ｇ、３０．１ｍｍｏｌ）を、アセトン（１４０ｍＬ）中の２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，２－トリクロロエトキシ）ブタン酸（７．５０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）の溶液に室温で少しずつ加えた。５分後、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（４．４５ｍＬ、３０．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（２，２，２－トリクロロエチル）２－メチレンサクシネート（１０．７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０３（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｓ，２Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．５８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
亜鉛（１１．２ｇ、１７１ｍｍｏｌ）を、酢酸（１６０ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（２，２，２－トリクロロエチル）２－メチレンサクシネート（１０．７ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）の溶液に、５分かけて少しずつ加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物を慎重に移し、相を分離した。水相をＥｔＯＡｃ（３×２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、表題化合物を無色の固体として得た（６．０７ｇ）。分析的に純粋な試料は、トルエンおよびイソヘキサン（１：１）から少量の試料（３００ｍｇ）を再結晶することによって得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３５（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１－５．８５（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
中間体１２－３－メチル－２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタン酸
Figure 2022530985000082
 リチウムジイソプロピルアミド（ＴＨＦ中２Ｍ、４．３ｍＬ、８．６ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、ＤＭＦ（５ｍＬ）中のヨードメタン（０．３１ｍＬ、４．９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下して加えた。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌し、次に１０％水性クエン酸溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を疎水性相分離器に通し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、３－メチル－２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタン酸（６１１ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０６－３．８４（ｍ，２Ｈ）、３．５７－３．４２（ｍ，１Ｈ）、１．６０－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３９－１．０１（ｍ，１３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２５５．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１－１－（２－シアノエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000083
 実施例１を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシプロパンニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２－１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
Figure 2022530985000084
 実施例２を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３－４－オクチル１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000085
 実施例３を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３，３，３－トリフルオロプロパン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３２－４．２９（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．７５－２．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４－４－オクチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000086
 実施例４を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとしてオキセタン－３－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．４６－５．４０（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５－４－オクチル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000087
 実施例５を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５－１．８７（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６－１－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000088
 実施例６を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルプロパンアミドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７－４－ブチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000089
 実施例７を、イタコン酸モノエステルとして４－ブチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７－３．５１（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８－１－（２－シアノエチル）４－ブチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000090
 実施例８を、イタコン酸モノエステルとして４－ブチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシプロパンニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９－１－（２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000091
 実施例９を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２，５－ジオンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．６３（ｓ，４Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０－１－（２－シアノエチル）４－メチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000092
 実施例１０を、イタコン酸モノエステルとして４－メチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシプロパンニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１－１－（２－シアノエチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000093
 実施例１１を、イタコン酸モノエステルとして４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシプロパンニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２７（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．９１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．６０－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．９１－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６８．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２－４－メチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000094
 実施例１２を、イタコン酸モノエステルとして４－メチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１（ｓ，３Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３－４－オクチル１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000095
 実施例１３を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－（トリフルオロメトキシ）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６－４．２９（ｍ，４Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１４－４－ヘキシル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000096
 実施例１４を、イタコン酸モノエステルとして４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４８－４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．９２－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１５－４－メチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000097
 実施例１５を、イタコン酸モノエステルとして４－メチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとしてオキセタン－３－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２０１．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１６－１－（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000098
 実施例１６を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－ヒドロキシ－Ｎ、Ｎ－ジメチルエタン－１－スルホンアミドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４１（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．７８（ｓ，６Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１７－１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000099
 実施例１７を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－（ジメチルアミノ）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４－５．８１（ｍ，１Ｈ）、４．１６（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．５２－２．４７（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，６Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１８－１－（３－（メチルスルホニル）プロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000100
 実施例１８を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－（メチルスルホニル）プロパン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２２－３．１６（ｍ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、２．０８－２．００（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１９－１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000101
 実施例１９を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）プロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３４－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６１（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，８．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．２９－１．２４（ｍ，１０Ｈ）、０．８７（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２０－１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－（３－フェノキシプロピル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000102
 実施例２０を、イタコン酸モノエステルとして２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタン酸（中間体２）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ７．３３－７．２９（ｍ，２Ｈ）、７．００－６．９５（ｍ，１Ｈ）、６．９５－６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、２．１８－２．１１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２１－１－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000103
 実施例２１を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－ヒドロキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９３（ｓ，３Ｈ）、２．８２（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２２－４－イソプロピル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000104
 実施例２２を、イタコン酸モノエステルとして４－イソプロポキシ－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体４）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９－５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．８９（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４７－４．４４（ｍ，２Ｈ）、３．５４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１８（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２３－（Ｓ）－４－オクチル１－（テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000105
 実施例２３を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４－５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６８－３．６４（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．１９－２．１１（ｍ，１Ｈ）、１．９２－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２４－（Ｒ）－４－オクチル１－（テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000106
 実施例２４を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４－５．８２（ｍ，１Ｈ）、５．２９－５．２４（ｍ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，４．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．７７－３．７３（ｍ，２Ｈ）、３．６９－３．６３（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．２０－２．１０（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８５（ｍ，１Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２５－４－シクロオクチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000107
 実施例２５を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９－５．８６（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．７８－１．４０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２６－４－オクチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000108
 実施例２６を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとしてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３－５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．９３（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７８－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．８８－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．５０（ｍ，４Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２７－１－（１－シアノプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000109
 実施例２７を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシブタンニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９－５．０２（ｍ，１Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．９３－２．８９（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、１．２８－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３２．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２８－１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000110
 実施例２８を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．２７－３．１３（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９５－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７２－１．６４（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例２９－１－（２－メトキシエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000111
 実施例２９を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－メトキシエタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２２－４．１８（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７－３．５２（ｍ，２Ｈ）、３．３８－３．３４（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，３Ｈ）、１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３０－１－（２－シアノ－２－メチルプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000112
 実施例３０を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパンニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．５５（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．３５（ｓ，６Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３１－１－（１－メトキシプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000113
 実施例３１を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして１－メトキシプロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３－５．８１（ｍ，１Ｈ）、５．０２－４．９６（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．４５－３．３５（ｍ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、１．１６（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３２－１－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000114
 実施例３２を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして１－（ヒドロキシメチル）シクロプロパン－１－カルボニトリルを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．４６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｓ，２Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ，１０Ｈ）、１．１３－１．０９（ｍ，２Ｈ）、０．９３－０．８８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３３－１－（２－メトキシプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000115
 実施例３３を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－メトキシプロパン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３８（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，４．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１４（ｄｄ，Ｊ＝１１．５，５．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．１０（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．６４－３．５８（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，３Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、１．６８－１．６１（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２６（ｍ，１０Ｈ）、１．２１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．９２－０．８９（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３４－１－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000116
 実施例３４を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－メトキシ－２－メチルプロパン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１－３．９８（ｍ，４Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，３Ｈ）、１．５７－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、１．１２（ｓ，６Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３５－１－（２－モルホリノエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000117
 実施例３５を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－モルホリノエタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７－３．５３（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．４３－２．３９（ｍ，４Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３６－４－（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000118
 実施例３６を、イタコン酸モノエステルとして４－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体５）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタン－１－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４９－４．４３（ｍ，２Ｈ）、４．１６－４．１２（ｍ，２Ｈ）、３．６２－３．５８（ｍ，２Ｈ）、３．５６－３．５１（ｍ，４Ｈ）、３．４９－３．４６（ｍ，２Ｈ）、３．４３（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．１１（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３７－４－ブチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000119
 実施例３７を、イタコン酸モノエステルとして４－ブチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとしてオキセタン－３－オールを使用して、一般的な手順３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４４（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０４（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２７（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３８－４－－ヘキシル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000120
 実施例３８を、イタコン酸モノエステルとして４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）、Ｒ２－ＯＨとしてオキセタン－３－オールを使用して、一般的な手順３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４３（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．２，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．４９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．５，５．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２２（ｍ，６Ｈ）、０．９１－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例３９－４－ブチル１－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000121
 実施例３９を、イタコン酸モノエステルとして４－ブチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－トシルタン－１－オールを使用して、一般的な手順３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８１－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．４８－７．４３（ｍ，２Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５－４．３１（ｍ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．１９（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．５５－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２５（ｍ，２Ｈ）、０．９０－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４０－４－オクチル１－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000122
 実施例４０を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－トシルタン－１－オールを使用して、一般的な手順３に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．７８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、７．４５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、５．７７（ｓ，１Ｈ）、５．７１（ｓ，１Ｈ）、４．３３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．７３（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、２．４１（ｓ，３Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｓ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４１－４－シクロオクチル１－メチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000123
 実施例４１を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）を使用して、一般的な手順４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７２－５．７０（ｍ，１Ｈ）、４．９８（ｔｔ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７９（ｓ，３Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．８７－１．４６（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４２－１－メチル４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000124
 実施例４２を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネートを使用して、一般的な手順４に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．６６－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４３－ジシクロブチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000125
 トルエン中のイタコン酸（０．１０ｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（０．１８６ｇ、２．５８ｍｍｏｌ）、およびｐ－ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２ｍｇ、０．００８ｍｍｏｌ）の混合物を、１１０℃で１８時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製し、次にシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって再精製して、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．１４－４．９７（ｍ，２Ｈ）、３．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．４５－２．３２（ｍ，４Ｈ）、２．１８－２．０３（ｍ，４Ｈ）、１．８９－１．７５（ｍ，２Ｈ）、１．７１－１．５７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４４－ジ（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000126
 ＤＣＭ中のイタコン酸（２００ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥＤＣ．ＨＣｌ（５９０ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）で処理した。ＤＣＭ中のオキセタン－３－オール（０．２ｍＬ、３．１ｍｍｏｌ）の溶液を加え、続いてＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ、４．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌し、次にＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。溶液を、１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、飽和水性ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（水、酸性（０．１％ギ酸）、酸性、水Ｘ－選択調製－Ｃ１８、５μｍ、１９ｘ５０ｍｍカラム、水中５～９５％ＭｅＣＮ）によって精製して、表題化合物を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ６．４２（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｑ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．５１（ｔｔ，Ｊ＝６．３，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．４５（ｔｔ，Ｊ＝６．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０（ｄｄｄ，Ｊ＝７．４，６．３，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝７．７，５．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．６１（ｄｄｄ，Ｊ＝７．６，５．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．４９（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４５－１－シクロブチル４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000127
 オキサリルクロライド（０．１１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ中の４－オクチルイタコネート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、シクロブタノール（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）、およびジメチルホルムアミド（０．１ｍＬ、１．２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加え、相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９２－４．８５（ｍ，１Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．２９－２．２２（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，１Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，３Ｈ）、１．３５－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４６－１－（１－アセトキシエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000128
 １－ブロモエチルアセテート（０．１０３ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７１ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の懸濁液に室温で滴下して加えた。混合物を１６時間撹拌した後、水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４７－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000129
 ＥＤＣ（０．１３ｍＬ、０．７４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（０．１５ｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（４ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）、および３－ヒドロキシチエタン１，１－ジオキシド（０．１１ｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、有機相をブライン（２ｘ１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．７８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．０４（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４４（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．３３－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４８－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000130
 ｔｅｒｔ－ブチルブロモエチルアセテート（０．３７ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）を、アセトン（１０ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（０．５０ｇ、２．１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．３５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を１６時間室温で撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、シリカゲル上で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３４－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例４９－２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000131
 ＴＦＡ（５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（実施例４８、０．６５ｇ、１．８２ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を３０分間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈して、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～４％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２０（ｍ，１０Ｈ）、０．９２－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５０－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000132
 ＤＣＣ（０．２２４ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（０．２５ｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、および１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタノン（０．１４３ｇ、１．２４ｍｍｏｌの混合物に加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、無色の油を得た。油をＤＣＭ／ヘキサン（１：５、３ｍＬ）に取り込み、得られた固体を濾過により除去した。濾液を濃縮し、残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４０．１（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５１－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000133
 実施例５１を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エタノールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３１（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５－２．３１（ｍ，８Ｈ）、２．２９（ｓ，３Ｈ）、１．６７－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５２－１－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000134
 実施例５２を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして４－（２－ヒドロキシエチル）チオモルホリン１，１－ジオキシドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．０９－３．０３（ｍ，４Ｈ）、２．９７（ｄｄ，Ｊ＝６．９，３．５Ｈｚ，４Ｈ）、２．８０（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０４．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５３－１－（２－（メチルスルホンアミド）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000135
 実施例５３を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとしてＮ－（２－ヒドロキシエチル）メタンスルホンアミドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．２６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２３（ｑ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．９２（ｓ，３Ｈ）、１．５４（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．３２－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５４－４－シクロオクチル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000136
 実施例５４を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシチエタン１，１－ジオキシドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔｔ，Ｊ＝７．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７９－４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．２５－４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、１．７８－１．３９（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６７．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５５－（Ｒ）－１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000137
 実施例５５を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタノールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４－４．６３（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５３（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．５４－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７１．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５６－１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000138
 実施例５６を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）プロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、５．３４－５．２１（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６３－３．５４（ｍ，１Ｈ）、３．５０－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３４－３．３２（ｍ，２Ｈ）、２．９８（ｓ，３Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．１９（ｍ，１１Ｈ）、１．１６－１．１０（ｍ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．６（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５７－（Ｒ）－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000139
 実施例５７を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシチエタン１，１－ジオキシドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６－５．２２（ｍ，１Ｈ）、４．８３－４．６６（ｍ，３Ｈ）、４．２３－４．０５（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、１．５３－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５８－（Ｒ）－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000140
 実施例５８を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタノンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１－５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．５３－４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．１９－４．１３（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９８（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６７（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５２－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例５９－４－シクロヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000141
 実施例５９を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）プロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３６－５．１６（ｍ，１Ｈ）、４．６８－４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．７０－３．５５（ｍ，１Ｈ）、３．５１－３．４２（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９９（ｓ，３Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．１３（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６０－４－シクロヘキシル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000142
 実施例６０を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシチエタン１，１－ジオキシドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．３２（ｔｔ，Ｊ＝７．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０－４．６９（ｍ，２Ｈ）、４．７１－４．５８（ｍ，１Ｈ）、４．２６－４．１６（ｍ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．７２（ｍ，２Ｈ）、１．７０－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４４（ｍ，０Ｈ）、１．４４－１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６１－４－シクロヘキシル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000143
 実施例６１を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタノールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．５２（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．０２（ｓ，３Ｈ）、１．７８－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．１２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６２－４－シクロオクチル１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000144
 実施例６２を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）プロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３２（ｓ，１Ｈ）、５．７６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．４９－５．４１（ｍ，１Ｈ）、５．００－４．９４（ｍ，１Ｈ）、３．４７（ｄｄ，Ｊ＝１４．８，６．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３９－３．２９（ｍ，２Ｈ）、３．２４－３．１４（ｍ，１Ｈ）、３．００（ｓ，３Ｈ）、１．８７－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６６－１．４６（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６３－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000145
 実施例６３を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）、Ｒ２－ＯＨとして１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタノンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ６．３９（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、５．２８（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，６．９，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．９８（ｔｔ，Ｊ＝８．３，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．５４－４．４５（ｍ，１Ｈ）、４．３６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，６．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，４．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．０４（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，４．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．８５－１．６６（ｍ，６Ｈ）、１．６０－１．５２（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６４－４－シクロヘキシル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000146
 実施例６４を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとしてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２１（ｓ，１Ｈ）、５．８１（ｓ，１Ｈ）、４．９５－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．７２－４．５０（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７０（ｍ，２Ｈ）、３．５３－３．４５（ｍ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．８８－１．８０（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．１８（ｍ，８Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６５－４－シクロヘキシル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000147
 実施例６５を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとして１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１８（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｓ，１Ｈ）、４．６９－４．５３（ｍ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９３－１．８３（ｍ，２Ｈ）、１．７７－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５４（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３９－１．１５（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６６－（Ｓ）－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000148
 実施例６６を、イタコン酸モノエステルとして（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体９）、Ｒ２－ＯＨとして１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタノンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１－５．１４（ｍ，１Ｈ）、４．８３－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２０－４．１４（ｍ，１Ｈ）、４．０５－４．０１（ｍ，１Ｈ）、３．７７－３．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．４８（ｄｄｄｔ，Ｊ＝１３．７，１０．５，７．６，５．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４０．５（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６７－（Ｓ）－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000149
 実施例６７を、イタコン酸モノエステルとして（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体９）、Ｒ２－ＯＨとして３－ヒドロキシチエタン１，１－ジオキシドを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．３１（ｔｔ，Ｊ＝７．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．７０（ｍ，３Ｈ）、４．２４－４．１７（ｍ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、１．４９（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１９．５，１４．０，７．８，４．７Ｈｚ，２Ｈ）、１．３１－１．１９（ｍ，８Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６８－１－（３－メチルオキセタン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000150
 実施例６８を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３－メチルオキセタン－３－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．５１－４．４１（ｍ，２Ｈ）、４．０２（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．９２－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例６９－４－シクロオクチル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000151
 実施例６９を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９１（ｔｔ，Ｊ＝７．２，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、３．２５（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，７．７，３．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．８，７．４，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８８（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．４３（ｍ，１６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４２４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７０－４－シクロオクチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000152
 実施例７０を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）、Ｒ２－ＯＨとしてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９４（ｔｔ，Ｊ＝８．０，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．５０（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．６，８．２，３．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．８９－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．７６－１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４７．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７１－４－シクロオクチル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000153
 実施例７１を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）、Ｒ２－ＯＨとして１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．２０（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９１（ｄｄｄ，Ｊ＝１５．２，８．１，６．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．４３（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７２－（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000154
 実施例７２を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８１－４．６６（ｍ，１Ｈ）、４．２３－４．１１（ｍ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９５－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７３－（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000155
 実施例７３を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとしてテトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６－４．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８１－４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．７２（ｍ，２Ｈ）、３．５２－３．４４（ｍ，２Ｈ）、３．３５－３．３３（ｍ，２Ｈ）、１．８７－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．３９（ｍ，４Ｈ）、１．２９－１．１９（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７４－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000156
 実施例７４を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとして１－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）エタノンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．２０－５．１１（ｍ，１Ｈ）、４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ）、４．５２－４．４１（ｍ，１Ｈ）、４．２０－４．０９（ｍ，１Ｈ）、４．０６－３．９３（ｍ，１Ｈ）、３．７９－３．６８（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．７０（ｍ，５Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．１２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７５－４－シクロヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000157
 実施例７５を、イタコン酸モノエステルとして４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５－４．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６９－４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、３．２８－３．２１（ｍ，２Ｈ）、３．１９－３．０８（ｍ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、１．９６－１．８２（ｍ，２Ｈ）、１．７８－１．５７（ｍ，６Ｈ）、１．４９－１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９５．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７６－４－ヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000158
 実施例７６を、イタコン酸モノエステルとして４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）、Ｒ２－ＯＨとして１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５－４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．２７－３．１０（ｍ，４Ｈ）、２．８８（ｓ，３Ｈ）、１．９７－１．８４（ｍ，２Ｈ）、１．７３－１．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．４４（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．１７（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７７－４－ヘキシル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000159
 実施例７７を、イタコン酸モノエステルとして４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）、Ｒ２－ＯＨとして１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－２－オンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．１８（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４４（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９－３．３４（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．９７－１．８１（ｍ，２Ｈ）、１．６０－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．９３－０．７１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７８－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000160
 実施例７８を、イタコン酸モノエステルとして４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）、Ｒ２－ＯＨとして２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．９４（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２１（ｍ，６Ｈ）、０．９０－０．８３（ｍ，３Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは見られない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１１．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例７９－２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000161
 ステップ１
ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモプロパノエート（１．０３ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（１．００ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．６９６ｇ、５．０３ｍｍｏｌ）の懸濁液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌し、次に５０℃に加熱して、さらに５時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル（４０ｍＬ）で希釈し、濾過し、濃縮して、１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（１．７ｇ、３．０７ｍｍｏｌ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８８（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．３５（ｍ，１２Ｈ）、１．３２－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＦＡ（１１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－オキソプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（１．５３ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。反応物をトルエン（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物を酢酸エチル（４０ｍＬ）に溶解し、水（１０ｘ２５ｍＬ）で洗浄した。有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０６（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８０－３－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000162
 ステップ１
ＤＣＭ（６０ｍＬ）中の４－オクチルイタコネート（２．００ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシプロパノエート（１．４９ｍＬ、９．９０ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（３．１６ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．１０１ｇ、０．８３ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＩＰＥＡ（２．８８ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）で処理した。得られた溶液を、室温で２０時間撹拌した。反応混合物をシリカゲル上で濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭまたは０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（１．５６ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３０（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．７０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．３９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．０８（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．６３－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）、１．３２－１．１３（ｍ，１０Ｈ）、０．８８（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＦＡ（１５ｍＬ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の１－（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（１．５６ｇ、４．２１ｍｍｏｌ）の溶液に加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物をトルエン（５０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をトルエン（２×２０ｍＬ）と共蒸発させ、真空で乾燥させて、表題化合物（１．５４６ｇ、４．８７ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３７（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．１６（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８１－３－（（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000163
 実施例８１を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに４－イソプロポキシ－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体７）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｂｒ ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｓ，２Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８２－３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000164
 実施例８２を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５－５．７４（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．６０（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．４１（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８３－３－（（２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000165
 実施例８３を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体１０）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８－５．８２（ｍ，１Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．７（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８４－（Ｓ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000166
 実施例８４を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりにＳ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体９）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４－４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．７，５．２Ｈｚ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３６．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８５－３－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000167
 実施例８５を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３９（ｓ，１Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．６１－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．９３－０．７８（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．７（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８６－３－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000168
 実施例８６を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタン酸（中間体２）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｓ，１Ｈ）、７．３５－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９９－６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２４（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、２．５８（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．０６－１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８７－３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000169
 実施例８７を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４０（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０－４．５９（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．４９－１．１６（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８８－（Ｒ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000170
 実施例８８を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３８（ｓ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、１．５４－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．１６（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例８９－（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000171
 ステップ１
アセトン（２０ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体９、１ｇ、４．１３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルブロモアセテート（０．６４ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（０．６８４ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を水（２０ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、（Ｓ）－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート（１．５６ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｓ，１Ｈ）、４．８２－４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．６０（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．３１－１．２０（ｍ，１０Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８８－０．８４（ｍ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＦＡ（７．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（７．５ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート（１．５ｇ、３．７９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配し、相を分離した。有機相を水（２ｘ２０ｍＬ）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物をＤＣＭ（１０ｍＬ）中に再溶解し、水（２×１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（０．９２２ｇ、３．０４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．５５－１．４０（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９０－２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000172
 実施例９０を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１１（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．７５－１．４２（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９１－２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000173
 実施例９１を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８－４．５９（ｍ，３Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．７７－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６５－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．１７（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９３．６（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９２－２－（（２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000174
 実施例９２を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体１０）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，２Ｈ）、３．４２（ｓ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２８０．７（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９３－２－（（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000175
 実施例９３を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに４－イソプロポキシ－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体７）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．３７（ｍ，２Ｈ）、７．２５－７．１７（ｍ，２Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．０９（ｓ，２Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９４－２－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000176
 実施例９４を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体３）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３７（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．４２（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１１（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９５－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000177
 実施例９５を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタン酸（中間体２）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ）、７．３３－７．２５（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．９０（ｍ，３Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７－５．９０（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．１９（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．０７－１．９７（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９６－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000178
 ステップ１
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．４７１ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（中間体１１、０．４００ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）、スピロ［３．３］ヘプタノール－２－オール（０．２２０ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．３００ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、不純な生成物を得た。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル２－メチレンサクシネート（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。
ステップ２
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル２－メチレンサクシネート（１４６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）に取り込み、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（９０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２－４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、２．４３－２．３４（ｍ，２Ｈ）、２．０２－１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．８５－１．７４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９７－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２－トシルエトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000179
 ステップ１
Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．４４７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（中間体１１、０．４７５ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液、２－トシルエタノール（０．４７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２４ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（０．４１ｍＬ、２．３３ｍｍｏｌ）に加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ：ＤＣＭ）によって精製して、不純な生成物を得た。粗物質をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（０～１００％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーによって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート（０．１１６ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を透明な無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８２－７．７６（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４４（ｍ，２Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６７（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４４９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＦＡ（０．７５ｍＬ）を、ＤＣＭ（０．７５ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート（０．１１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をトルエン（２×１０ｍＬ）と共蒸発させて、表題化合物（０．０５４ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ）、７．８２－７．７５（ｍ，２Ｈ）、７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、６．２５（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．２６（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．６８（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）、３．１２（ｓ，２Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９８－２－（Ｎ－メチル－２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセトアミド）酢酸
Figure 2022530985000180
 ステップ１
ＨＡＴＵ（０．２０９ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例４９、０．１５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートハイドロクロライド（０．１００ｇ、０．５４９ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチルモルホリン（０．１５ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、１－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．２１－５．１５（ｍ，１Ｈ）、４．４７（ｄｄｄ，Ｊ＝９．８，６．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．１７（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．７，６．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．０５－３．９９（ｍ，３Ｈ）、３．７４（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、１．７７（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３２－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９０－０．８４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＦＡ（１ｍＬ、１３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－（２－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、トルエン（１０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をトルエン（２×５ｍＬ）と共蒸発させ、真空で乾燥させて、２－（Ｎ－メチル－２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセトアミド）酢酸（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３７３Ｋ）δ １２．３７（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｂｒ ｍ，２Ｈ）、４．１２－３．９６（ｍ，４Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、３．０１（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、１．６５－１．５３（ｍ，２Ｈ）、１．３８－１．２３（ｍ，１０Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例９９－（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｌ－プロリン
Figure 2022530985000181
 実施例９９を、実施例９８に記載の手順に従って調製したが、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートハイドロクロライドの代わりにＬ－プロリンｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２９－６．２５（ｍ，１Ｈ）、５．９３－５．８７（ｍ，１Ｈ）、４．９０－４．７６（ｍ，２Ｈ）、４．５８－４．２０（ｍ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８－３．３６（ｍ，４Ｈ）、２．２７－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９７－１．６５（ｍ，３Ｈ）、１．６０－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、０．９１－０．８１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９８．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１００－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）グリシン
Figure 2022530985000182
 実施例１００を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸（実施例７９）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）δ １２．３０（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．８８－５．８０（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，１Ｈ）、４．１８－３．８０（ｍ，４Ｈ）、２．８９（ｓ，５Ｈ）、１．６５－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４０－１．２７（ｍ，１３Ｈ）、０．９２－０．８５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０１－（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）－Ｌ－プロリン
Figure 2022530985000183
 実施例１０１を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸（実施例７９）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートハイドロクロライドの代わりにＬ－プロリンｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．２８－６．２２（ｍ，１Ｈ）、５．９２－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．３７－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．２７－４．１７（ｍ，１Ｈ）、４．０５－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．６７－３．３９（ｍ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、２．２４－２．０６（ｍ，１Ｈ）、２．０５－１．６６（ｍ，３Ｈ）、１．６０－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．３７－１．２１（ｍ，１４Ｈ）、０．９２－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１２．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０２－（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）グリシン
Figure 2022530985000184
 実施例１０２を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸（実施例７９）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートハイドロクロライドの代わりにグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．５７（ｓ，１Ｈ）、８．２５（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０７（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．８２－３．７１（ｍ，２Ｈ）、３．４６－３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．５９－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３６（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１．３０－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０３－Ｎ－（２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｎ－メチルグリシン
Figure 2022530985000185
 実施例１０３を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例９０）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）δ １２．７０（ｓ，１Ｈ）、６．２７－６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．８９－５．８３（ｍ，１Ｈ）、４．９４－４．７５（ｍ，３Ｈ）、４．１５－３．９６（ｍ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．０１－２．７９（ｍ，３Ｈ）、１．７７－１．４０（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０４－（２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｌ－プロリン
Figure 2022530985000186
 実施例１０４を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例９０）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートハイドロクロライドの代わりにＬ－プロリンｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）δ １２．４７（ｓ，１Ｈ）、６．２７－６．２３（ｍ，１Ｈ）、５．９１－５．８４（ｍ，１Ｈ）、４．９１－４．５７（ｍ，３Ｈ）、４．５４－４．１７（ｍ，１Ｈ）、３．５７－３．３６（ｍ，３Ｈ）、２．２３－１．８０（ｍ，５Ｈ）、１．７６－１．４３（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４１８．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０５－（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）グリシン
Figure 2022530985000187
 実施例１０５を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例８９）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３６３Ｋ）δ ６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９３－４．７４（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、４．０３（ｂｒ．ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．０８－２．８３（ｂｒ．ｍ，３Ｈ）、１．５９－１．４３（ｍ，２Ｈ）、１．３５－１．２４（ｍ，８Ｈ）、１．１７（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１つの交換可能なプロトンは可視でない．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９４．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０６－（Ｓ）－（２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）グリシン
Figure 2022530985000188
 実施例１０６を、実施例９８に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに（Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例８９）を使用し、ｔｅｒｔ－ブチル２－（メチルアミノ）アセテートハイドロクロライドの代わりにグリシンｔｅｒｔ－ブチルエステルを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３０（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．５９（ｓ，２Ｈ）、３．８０（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．５６－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．２５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）、１つの交換可能なプロトンは可視でない．ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０７－１－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000189
 ＨＡＴＵ（０．１３９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２．５ｍＬ）中の２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例４９、０．１０ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、１－メチルピペラジン（０．０４１ｍＬ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＮ－メチルモルホリン（０．１ｍＬ、０．９１ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１０ｍＬ）を加えた。混合物をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（２ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（７０ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｑ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８６（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．４６－３．３４（ｍ，６Ｈ）、２．３４－２．２４（ｍ，４Ｈ）、２．１９（ｓ，３Ｈ）、１．５９－１．５１（ｍ，２Ｈ）、１．２６（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０８－１－（３－モルフォリノ－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000190
 実施例１０８を、実施例１０７に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、１－メチルピペラジンの代わりにモルホリンを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１６（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｔ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，４．９Ｈｚ，４Ｈ）、３．４６－３．４０（ｍ，４Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．７３－２．６７（ｍ，２Ｈ）、１．５７－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２２（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８４．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１０９－１－（３－（ジエチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000191
 実施例１０９を、実施例１０７に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、１－メチルピペラジンの代わりにジエチルアミンを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．３０（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．５９－１．４６（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．２１（ｍ，１０Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．０１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１０－１－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000192
 実施例１１０を、実施例１０７に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、１－メチルピペラジンの代わりにメチルアミンを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．９９（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．５７（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ）、２．４２（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５７－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１８（ｍ，１０Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５０．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１１－２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000193
 実施例１１１を、実施例７９に記載されたのと同じ手順を使用して調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０３（ｓ，１Ｈ）、６．２６（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｄｑ，Ｊ＝８．６，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．２９（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６４（ｄｄｄ，Ｊ＝１３．０，６．９，３．９Ｈｚ，２Ｈ）、１．４２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）、１．５２－１．１９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０７．６（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１２－（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000194
 実施例１１２を、実施例８９の手順に従って調製したが、（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸の代わりに（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０９（ｓ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．５８－１．３９（ｍ，２Ｈ）、１．３１－１．１８（ｍ，８Ｈ）、１．１４（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．９１－０．８２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３２３．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１２のナトリウム塩を以下のように作製した：
実施例１１２ａ：（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸ナトリウム塩
Figure 2022530985000195
 ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（１．０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の溶液に、水（０．５Ｍ、６．２７ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ）中のＮａＨＣＯ３の溶液を加え、混合物を室温で１０分間撹拌した。次に、混合物を減圧下で３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残りの水性溶液をＭＴＢＥで洗浄した。次に水性溶液を減圧下３０℃で濃縮して、残留溶解ＭＴＢＥを除去し、最後に凍結乾燥して、（Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸ナトリウム塩（１．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ、９４％収率）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．１８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２－４．７４（ｍ，１Ｈ）、４．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１１３－２－（（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000196
 実施例１１３を、実施例９６の手順に従って調製したが、スピロ［３．３］ヘプタノール－２－オールの代わりに４，４－ジフルオロシクロヘキサノールを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．９２（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、２．０７－１．９３（ｍ，２Ｈ）、１．８９－１．６８（ｍ，５Ｈ）、１．２８－１．１４（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３１９．１（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１１４－２－（（４－（３－エトキシプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000197
 ステップ１
ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３７１ｇ、１．９３５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（中間体１１、０．３５ｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３－エトキシプロパン－１－オール（０．１８ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０１６ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３ｘ２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、相分離器に通し、真空で濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、不純な生成物を得た。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（３－エトキシプロピル）２－メチレンサクシネート（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．９２（ｍ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．０７（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４３－３．３５（ｍ，６Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＦＡ（２．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（２．５ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（３－エトキシプロピル）２－メチレンサクシネート（２６０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物をＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィー、続いてシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．０１５ｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）を透明の無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２１（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．８２－５．７７（ｍ，１Ｈ）、４．２０（ｓ，２Ｈ）、４．０６（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５－３．３６（ｍ，４Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．８２－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．１０（ｔ，Ｊ＝７．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１５－２－（（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000198
 実施例１１５を、実施例１１４の手順に従って調製したが、３－エトキシプロパン－１－オールの代わりにビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－オールを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．１０（ｓ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６－５．８６（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、４．５５－４．４７（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、２．２９－２．１７（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．６１（ｍ，１Ｈ）、１．５２－１．２９（ｍ，４Ｈ）、１．１６－１．０３（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１６－２－（（４－シクロブトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000199
 実施例１１６を、実施例１１４の手順に従って調製したが、３－エトキシプロパン－１－オールの代わりにシクロブタノールを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０８（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．８９（ｐ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．３０－２．１９（ｍ，２Ｈ）、２．０６－１．９２（ｍ，２Ｈ）、１．７９－１．６８（ｍ，１Ｈ）、１．６５－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２６５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１７－３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸
Figure 2022530985000200
 ステップ１
１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１ｍＬ、７．４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（４０ｍＬ）中の３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパン酸（１．００ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．７６ｇ、８．４７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に７０℃に２時間加熱し、次に室温に冷却し、１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－メトキシベンジル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（１．４５ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３２－７．２７（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．９０（ｍ，２Ｈ）、５．０１（ｓ，２Ｈ）、４．８５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４２（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．０８（ｓ，６Ｈ）。
ステップ２
ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．２４８ｇ、１．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、２５０ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジル３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロパノエート（３３７ｍｇ、１． ）、ＤＭＡＰ（０．０１４ｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．３１ｍＬ、１．７７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－シクロヘキシル１－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）２－メチレンサクシネート（２１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３１－７．２４（ｍ，２Ｈ）、６．９４－６．８９（ｍ，２Ｈ）、６．０８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．６８－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．１１（ｓ，２Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、１．７８－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４１（ｍ，１Ｈ）、１．４０－１．２１（ｍ，５Ｈ）、１．１７（ｓ，６Ｈ）。
ステップ３
ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－シクロヘキシル１－（３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２，２－ジメチル－３－オキソプロピル）２－メチレンサクシネート（２１３ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（８７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４５（ｓ，１Ｈ）、６．１８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６５（ｔｄ，Ｊ＝８．５，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．０８（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．１７（ｍ，６Ｈ）、１．１４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１８－１－（２－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－オキソエチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000201
 ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の２－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例９４、４９８ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６４ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルファミド（２７３ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で１６時間撹拌した。水（５０ｍＬ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（２２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６８（ｓ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、２．７９（ｓ，６Ｈ）、１．５９－１．４７（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１５（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０１．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１１９－４－ヘキシル１－（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000202
 ＤＣＭ（１３ｍＬ）中の２－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（実施例９４、４７７ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＨＡＴＵ（６６６ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いてジメチルスルファミド（２００ｍｇ、２．１０ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を、室温で７２時間撹拌した。水を加え、混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（２２１ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．０６（ｓ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０（ｓ，２Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、３．２４（ｓ，３Ｈ）、１．５８－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１９（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２０－４－ヘキシル１－（３－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000203
 実施例１２０を、実施例１１９の手順に従って調製したが、２－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸の代わりに３－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸（実施例８５）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．８３（ｓ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．２８（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、３．２２（ｓ，３Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１８（ｍ，６Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２１－２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロパン酸
Figure 2022530985000204
 ステップ１
１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．９０ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（３０ｍＬ）中の３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパン酸（１．００ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２６ｇ、６．９４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次に７０℃に２時間加熱し、次に室温に冷却し、１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－メトキシベンジル３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノエート（６４０ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３６－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．１４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ）、５．２２－５．１４（ｍ，２Ｈ）、４．９２－４．８３（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．３４８ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、０．３５ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジル３，３，３－トリフルオロ－２－ヒドロキシプロパノエート（０．５２３ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．０２０ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（０．４３ｍＬ、２．４７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、７２時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～２０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－シクロヘキシル１－（１，１，１－トリフルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－オキソプロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート（３０２ｍｇ、０．５９３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４－７．２９（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．９２（ｍ，２Ｈ）、６．３６（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．１５（ｑ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．２３（ｓ，２Ｈ）、４．７０－４．６１（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５９（ｍ，２Ｈ）、１．５４－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．２１（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＦＡ（１ｍＬ）を、ＤＣＭ（２ｍＬ）中の４－シクロヘキシル１－（１，１，１－トリフルオロ－３－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－３－オキソプロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート（３０２ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を１時間撹拌し、トルエン（５ｍＬ）で希釈し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～６０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（３８ｍｇ、０．１０７ｍｍｏｌ、１６．２０％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．４９（ｂｒ．ｓ，１Ｈ）、６．３５（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ）、６．０４（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．７０－４．６０（ｍ，１Ｈ）、３．４７－３．３５（ｍ，２Ｈ）、１．８０－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６９－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５２－１．４３（ｍ，１Ｈ）、１．４２－１．１８（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ－Ｈ）－（ＥＳ－）。
実施例１２２－２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロパン酸
Figure 2022530985000205
 実施例１２２を、実施例１２１の手順に従って調製したが、４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸の代わりに４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １４．４７（ｓ，１Ｈ）、６．３４（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０－１．３２（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９０．０（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２３－（Ｅ）－４－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）ブト－２－エン酸
Figure 2022530985000206
 ステップ１
ＤＣＣ（１．８７ｇ、９．０６ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－ブロモブト－２－エン酸（１．００ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジルアルコール（０．９０ｍＬ、７．２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０７４ｇ、０．６１ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～１００％ＤＣＭ／イソヘキサン）によって精製して、（Ｅ）－４－メトキシベンジル４－ブロモブト－２－エノエート（１．０７ｇ、３．４９ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．３０（ｍ，２Ｈ）、７．００－６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．２３－６．１５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．３２－４．２３（ｍ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
（Ｅ）－４－メトキシベンジル４－ブロモブト－２－エノエート（１．００ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）を、アセトン（２０ｍＬ）中の４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、０．９２３ｇ、３．９１ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．５８６ｇ、４．２４ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次に真空で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）に取り込み、次にＮａＨＣＯ３の飽和溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、（Ｅ）－４－シクロヘキシル１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブト－２－エン－１－イル）２－メチレンサクシネート（１．５７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ、８５％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．９９－６．８８（ｍ，３Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．０６－５．９７（ｍ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．１０（ｓ，２Ｈ）、４．８７－４．８１（ｍ，２Ｈ）、４．６９－４．５９（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、１．７６－１．６５（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５２（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．１４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４３９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＦＡ（０．８ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３０ｍＬ）中の（Ｅ）－４－シクロヘキシル１－（４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブト－２－エン－１－イル）２－メチレンサクシネート（１．５７ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温に温め、２０時間撹拌し、次に真空で濃縮した。粗生成物を、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．５４ｇ、１．７３ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４７（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、６．８８－６．７８（ｍ，１Ｈ）、６．２８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．９０－５．８８（ｍ，１Ｈ）、４．８４－４．８０（ｍ，２Ｈ）、４．７０－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、１．８１－１．６９（ｍ，２Ｈ）、１．６８－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．４１－１．１６（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２４－３－（（２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）エチル）スルホニル）プロパン酸
Figure 2022530985000207
 ステップ１
Ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（４．５０ｍＬ、３０．７ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（２４ｍＬ）中の２－メルカプトエタノール（１．７９ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１７７ｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で滴下して加えた。反応混合物を室温に温め、４８時間撹拌した。反応物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）でクエンチし、水層をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を疎水性相分離器に通し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）プロパノエート（５．８０ｇ、２３．３ｍｍｏｌ、９１％収率）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ４．７５（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６－３．４６（ｍ，２Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．５６（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ）、２．５０－２．４４（ｍ，２Ｈ）、１．４０（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
３－クロロベンゾペルオキソ酸（（ｍＣＰＢＡ）８．１５ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ヒドロキシエチル）チオ）プロパノエート（３．００ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で少しずつ加えた。混合物を室温に温め、２０時間撹拌した。反応物を０℃に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＤＣＭ（３ｘ８０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ５（１２０ｍＬ）で洗浄し、疎水性相分離器に通して濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）プロパノエート（１．６０ｇ、６．１８ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ５．１３（ｔ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７８（ｑ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８－３．３２（ｍ，２Ｈ）、３．２４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、２．６５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，９Ｈ）。
ステップ３
ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．２０ｇ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１６ｍＬ）中の４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、６６３ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２－ヒドロキシエチル）スルホニル）プロパノエート（８０９ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（３８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応混合物をシリカ上で濃縮し、シリカゲルでのクロマトグラフィー（０～３０％ＥｔＯＡｃ／イソ－ヘキサン）によって精製して、１－（２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）スルホニル）エチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート（４０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ、９０％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．２，５．２，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．５７（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４１－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．８０－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５８（ｍ，２Ｈ）、１．５３－１．０９（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＴＦＡ（３．０ｍＬ、３９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の１－（２－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロピル）スルホニル）エチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート（４０５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の溶液に室温で加えた。混合物を１時間撹拌し、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）に取り込み、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、表題化合物（２７８ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）を黄色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６９－４．６１（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．５８（ｔ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，２Ｈ）、３．４５－３．３２（ｍ，４Ｈ）、２．６８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，２Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，２Ｈ）、１．６６－１．５５（ｍ，２Ｈ）、１．５０－１．１６（ｍ，６Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２５－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000208
 ステップ１
ＤＣＭ（１０ｍＬ）およびＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（０．５０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．７８ｍＬ、５．６ｍｍｏｌ）およびトリチルクロライド（１．３９ｇ、５．００ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を室温で１時間撹拌し、水（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１．４０ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４８－７．３３（ｍ，１０Ｈ）、７．０９－６．９５（ｍ，５Ｈ）、５．６６（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ）。
ステップ２
ＤＣＣ（０．５８３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中の４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、０．４００ｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（０．７７２ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。沈殿物を濾過により除去し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－シクロヘキシル１－（（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４１（ｍ，１０Ｈ）、７．０４－６．９８（ｍ，５Ｈ）、６．２２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０－５．８６（ｍ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．５８（ｍ，１Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、１．６０（ｍ，５Ｈ）、１．４８－１．３５（ｍ，１Ｈ）、１．３２－１．０８（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５５９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＦＡ（０．５５ｍＬ、７．１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－シクロヘキシル１－（（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート（０．１６ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した後、１，４－ジオキサン（０．２ｍＬ、０．８ｍｍｏｌ）中の４Ｎ ＨＣｌを加え、反応混合物をさらに１８時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３１（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．４９（ｓ，２Ｈ）、４．７０－４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．７４－１．５２（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．３９（ｍ，１Ｈ）、１．３５－１．１６（ｍ，５Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２６－２－（（３－（（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エトキシ）カルボニル）ブト－３－エノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000209
 ステップ１
トルエン／イソ－ヘキサン（１：１、３００ｍＬ）中の（４－メトキシフェニル）メタノール（１７．３ｇ、１２５ｍｍｏｌ）および無水イタコン酸（１６．８ｇ、１５０ｍｍｏｌ）の混合物を、７０℃で１６時間加熱した。混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過した。固体をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に取り込み、水（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をトルエン／イソ－ヘキサン（２００ｍＬ／２００ｍＬ）の混合物から再結晶化して、４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（１９．１ｇ、７３．４ｍｍｏｌ）を無色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．６３（ｓ，１Ｈ）、７．２９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ）、６．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ）、６．１６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｓ，２Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２７２．９（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＤＣＭ（１ｍＬ）中のＥＤＣ．ＨＣｌ（０．９２０ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＤＣＭ（６ｍＬ）中の４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（１．００ｇ、４．００ｍｍｏｌ）、２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エタノール（１．０６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．５８６ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、１－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エチル）４－（４－メトキシベンジル）２－メチレンサクシネート（０．４３９ｇ、０．９６０ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４７５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＦＡ（０．２２ｍＬ、２．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１１ｍＬ）中の１－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エチル）４－（４－メトキシベンジル）２－メチレンサクシネート（０．４３９ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、３－（（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（０．２７４ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．３３（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｔ，Ｊ＝７．８，１．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．７１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．６７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．４２－４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９３－３．８６（ｍ，２Ｈ）、３．１３－３．０８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
Ｔｅｒｔ－ブチルブロモエチルアセテート（０．１３ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を、アセトン（３．５ｍＬ）中の３－（（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（０．２７４ｇ、０．８２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（０．１２ｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の混合物に滴下して加えた。反応物を室温で１６時間撹拌した。混合物を濾過して濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）１－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート（０．２９４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．８，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．１，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１－５．７６（ｍ，１Ｈ）、４．５２（ｓ，２Ｈ）、４．４２－４．３６（ｍ，２Ｈ）、３．９４－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、１．４１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
ＴＦＡ（１．８ｍＬ）を、ＤＣＭ（１．８ｍＬ）中の４－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）１－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート（０．２９４ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を３０分間撹拌した。溶媒を除去し、残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．１３２ｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．０７（ｓ，１Ｈ）、７．９６（ｔ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ）、７．８８（ｄｄｄ，Ｊ＝７．８，１．７，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．８３（ｄｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２，１．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．６９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１－５．７７（ｍ，１Ｈ）、４．５６（ｓ，２Ｈ）、４．４１－４．３５（ｍ，２Ｈ）、３．９３－３．８７（ｍ，２Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８９．０（Ｍ－Ｎａ）－（ＥＳ－）。
実施例１２７－（Ｒ）－２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－２－フェニル酢酸
Figure 2022530985000210
 ステップ１
炭酸セシウム（１．０７ｇ、３．２９ｍｍｏｌ）を、メタノール（８ｍＬ）中の（Ｒ）－マンデル酸（１．００ｇ、６．５７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。懸濁液を０℃で１時間撹拌し、次に濃縮した。ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）を加え、混合物を０℃に冷却し、４－メトキシベンジルクロライド（１．１ｍＬ、８．１ｍｍｏｌ）を滴下して加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を加え、有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ（２×１００ｍＬ）、続いて飽和水性ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。得られた油を氷浴で冷却し、それが白色固体の沈殿を開始した。イソヘキサン（５０ｍＬ）を加え、得られた懸濁液を濾過した。固体をイソヘキサン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させて、（Ｒ）－４－メトキシベンジル２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート（１．６１ｇ、５．３２ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．２６（ｍ，５Ｈ）、７．２５－７．１５（ｍ，２Ｈ）、６．９２－６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．１１－６．０４（ｍ，１Ｈ）、５．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｑ，Ｊ＝１２．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ＤＣＣ（０．５８３ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４－メトキシベンジル２－ヒドロキシ－２－フェニルアセテート（０．５７０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、０．４０ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２３ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を濾過し、トルエン（３ｘ５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、トルエン（３×５ｍＬ）で洗浄して、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）、続いてＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーによって精製して、（Ｒ）－４－シクロヘキシル１－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）２－メチレンサクシネート（０．４７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ、８４％純度）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．５０－７．４５（ｍ，２Ｈ）、７．４４－７．３８（ｍ，３Ｈ）、７．２１－７．１４（ｍ，２Ｈ）、６．９０－６．８４（ｍ，２Ｈ）、６．３４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．９７－５．９２（ｍ，１Ｈ）、５．１５－５．０１（ｍ，２Ｈ）、４．６３－４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．５１（ｍ，３Ｈ）、１．４９－１．３７（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．１３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４８９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＦＡ（０．１５ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（８ｍＬ）中の（Ｒ）－４－シクロヘキシル１－（２－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－２－オキソ－１－フェニルエチル）２－メチレンサクシネート（０．４７ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴下して加えた。混合物を室温で２０時間撹拌し、次に濃縮した。粗生成物を、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～７５％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸）でのクロマトグラフィーによって精製して、表題化合物（０．２０９ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １３．２９（ｓ，１Ｈ）、７．５３－７．４６（ｍ，２Ｈ）、７．４６－７．３９（ｍ，３Ｈ）、６．３３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．９１（ｍ，１Ｈ）、５．８９（ｓ，１Ｈ）、４．６４－４．５２（ｍ，１Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、１．７４－１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．３８（ｍ，１Ｈ）、１．３４－１．１３（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６９．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２８－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000211
 ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＥＤＣ．ＨＣｌ（２９７ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体６、２１９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノール（１４１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１８９ｍｇ、１．５５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。反応混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（７７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１３（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．６４－４．５６（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．５７（ｍ，４Ｈ）、１．５１－１．４２（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．１９（ｍ，５Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１２９－（Ｓ）－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000212
 実施例１２９を、実施例１２８の手順に従って調製したが、４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸の代わりに（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体９）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８－４．６８（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０－３．２４（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１５（ｍ，８Ｈ）、１．１０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９－０．８１（ｍ，３Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３０－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000213
 実施例１３０を、実施例１２８の手順に従って調製したが、４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸の代わりに４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０－４．７３（ｍ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，２Ｈ）、３．３０－３．２５（ｍ，４Ｈ）、１．７３－１．３８（ｍ，１４Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３７．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３１－１－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロピル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000214
 ステップ１
３－クロロベンゼン－１－スルホニルクロライド（０．６７ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を、水（２５ｍＬ）中の亜硫酸ナトリウム（１．２３７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）および２Ｍ ＮａＯＨ（水性）（４．８ｍＬ、９．６ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に加えた。反応混合物を１００℃に加熱し、３０分間撹拌し、室温に冷却して、濃縮した。残留物をＤＭＦ（１０ｍＬ）およびピリジン（０．８５ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ）に懸濁し、メチル２－ブロモ－２－メチルプロパノエート（２．５ｍＬ、１９．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を室温に冷却し、ブライン（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭ（３×８０ｍＬ）で抽出し、乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、メチル２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロパノエート（０．７０ｇ、２．２８ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９６－７．８９（ｍ，１Ｈ）、７．８１－７．７７（ｍ，２Ｈ）、７．７６－７．６９（ｍ，１Ｈ）、３．６２（ｓ，３Ｈ）、１．５３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２９９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
水素化ホウ素リチウム（ＴＨＦ中４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のメチル２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロパノエート（０．６０ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応を酢酸（２０ｍＬ）でクエンチし、濃縮した。残留物をＤＣＭ（５０ｍＬ）および水（５０ｍＬ）の間で分配した。相を分離し、水相をＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．５７ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．８７－７．７９（ｍ，３Ｈ）、７．７１－７．６５（ｍ，１Ｈ）、５．１０（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５－３．５０（ｍ，２Ｈ）、１．２２（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１０６ｇ、０．５５５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１、０．０８９ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロパン－１－オール（０．１ｇ、０．３７ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０６８ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（０．０４６ｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９２－７．８６（ｍ，１Ｈ）、７．８４－７．７９（ｍ，２Ｈ）、７．７５－７．６７（ｍ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．７７－５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．８５－４．７５（ｍ，１Ｈ）、４．２４（ｓ，２Ｈ）、３．１８（ｓ，２Ｈ）、１．７６－１．３７（ｍ，１４Ｈ）、１．３４（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４９３．２／４９５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３２－４－シクロオクチル１－（２－メチル－２－（メチルスルホニル）プロピル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000215
 ＤＣＭ（１．１ｍＬ）のＥＤＣ．ＨＣｌ（０．１５６ｇ、０．８１２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１．１ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１、０．１３ｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、２－メチル－２－（メチルスルホニル）プロパン－１－オール（０．０９９ｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０９９ｇ、０．８１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、１６時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（５ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（０．０４８ｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３（ｔｔ，Ｊ＝８．１，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．２９（ｓ，２Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、２．９７（ｓ，３Ｈ）、１．７９－１．３６（ｍ，１０Ｈ）、１．３３（ｓ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３９７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３３－１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000216
 ステップ１
トリチル－Ｃｌ（０．６４１ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノール（０．２５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．５ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、１－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノール（７４６ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を無色の油として得、静置すると固化した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４６－７．３５（ｍ，９Ｈ）、７．０８－６．９８（ｍ，６Ｈ）、５．６９（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．０２（ｑｄ，Ｊ＝６．６，５．３Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ２４３．２（トリチル）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＤＣＭ（３ｍＬ）中のＥＤＣ．ＨＣｌ（０．５０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＤＣＭ（３ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１、０．４１９ｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、１－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノール（０．７４６ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０２１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、３日間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、相を分離した。水相をＤＣＭ（２ｘ５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－シクロオクチル１－（１－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）２－メチレンサクシネート（４０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８５％純度）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．４５－７．３６（ｍ，９Ｈ）、７．０３－６．９７（ｍ，６Ｈ）、６．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、６．１６（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６（ｔｔ，Ｊ＝８．０，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．６２－１．３１（ｍ，１４Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ６０１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＨＣｌ（１，４－ジオキサン中４Ｍ、１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（３．５ｍＬ）中の４－シクロオクチル１－（１－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）２－メチレンサクシネート（４０２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、８５％純度）の溶液に加えた。混合物を１８時間室温で撹拌した。混合物を濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（１５２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を淡黄色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２９（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、６．２０（ｑ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．９０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８（ｔｔ，Ｊ＝７．８，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．６４（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，３Ｈ）、１．６３－１．３０（ｍ，１４Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３４－１－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000217
 実施例１３４を、実施例１３３の手順に従って調製したが、ステップ２において、１－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノールの代わりに（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノールを使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３１（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．４８（ｓ，２Ｈ）、４．８３－４．７４（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．７２－１．３６（ｍ，１４Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３５－（Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000218
 実施例１３５を、実施例１３３の手順に従って調製したが、１－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノールの代わりに２－（１－トリチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタノール、ステップ２において４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸の代わりに（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．７８－４．６９（ｍ，１Ｈ）、４．４４（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．５２－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．１６（ｍ，８Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ）、０．８９－０．８２（ｍ，３Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３９．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３６－（２Ｒ，３Ｓ）－２－アセトアミド－３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸
Figure 2022530985000219
 ステップ１
１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．８５ｍＬ、６．２４ｍｍｏｌ）を、ジメチルホルムアミド（２０ｍＬ）中の（２Ｓ，３Ｒ）－２－アセトアミド－３－ヒドロキシブタン酸（１．００ｇ、６．２１ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．２２ｇ、６．８１ｍｍｏｌ）の混合物に０℃で加えた。混合物を室温で４２時間撹拌した。混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ（相分離器）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、（２Ｓ，３Ｒ）－４－メトキシベンジル２－アセトアミド－３－ヒドロキシブタノエート（０．９５ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）、７．３５－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９７－６．８９（ｍ，２Ｈ）、５．１１－４．９９（ｍ，２Ｈ）、４．９５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ）、４．３４－４．２３（ｍ，１Ｈ）、４．１６－４．０５（ｍ，１Ｈ）、３．７６（ｓ，３Ｈ）、１．９１（ｓ，３Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０４．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＤＣＣ（０．４７５ｇ、２．３０ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（０．３６９ｇ、１．５３６ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，３Ｒ）－４－メトキシベンジル２－アセトアミド－３－ヒドロキシブタノエート（０．４８ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０１９ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、１８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、トルエン（３×５ｍＬ）で洗浄し、濾液を濃縮した。残留物をトルエン（２０ｍＬ）に懸濁し、濾過し、トルエン（３×５ｍＬ）で洗浄して、濾液を濃縮した。粗生成物を、ＲＰ Ｆｌａｓｈ Ｃ１８（５～１００％ＭｅＣＮ／水０．１％ギ酸、１００％で溶出）でのクロマトグラフィーによって精製して、トルエン（２０ｍＬ）で処理した残留物を得た。固体を濾過により除去し、濾液を濃縮して、１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブタン－２－イル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート（０．２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を無色のガムとして得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．３４（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ）、７．３０－７．２３（ｍ，２Ｈ）、６．９４－６．８６（ｍ，２Ｈ）、６．２４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１－５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．３２－５．２３（ｍ，１Ｈ）、５．０７－４．９６（ｍ，２Ｈ）、４．８７－４．７７（ｍ，１Ｈ）、４．７５－４．６８（ｍ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、１．９６（ｓ，３Ｈ）、１．８０－１．３４（ｍ，１４Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２６．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の１－（（２Ｓ，３Ｒ）－３－アセトアミド－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブタン－２－イル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート（０．２３ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。反応混合物を２０時間撹拌し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製して、表題化合物（０．０４４ｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を淡黄色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．９１（ｓ，ｂｒ．１Ｈ）、８．１８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ）、６．３２（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６－５．７７（ｍ，１Ｈ）、５．３４－５．２０（ｍ，１Ｈ）、４．８８－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６４－４．５３（ｍ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．９５（ｓ，３Ｈ）、１．７９－１．３５（ｍ，１４Ｈ）、１．１５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０６．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３７－４－シクロオクチル１－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000220
 １－クロロ－Ｎ，Ｎ，２－トリメチルプロプ－１－エン－１－アミン（０．２７ｍＬ、２．０１ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１、０．４４ｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に加えた。混合物を２時間撹拌し、濃縮した。残留物をＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、ＤＣＭ（３ｍＬ）中のエチル２－（３－ヒドロキシオキセタン－３－イル）アセテート（０．３２３ｇ、２．０１ｍｍｏｌ）、およびＮＭＭ（０．２８ｍＬ、２．６ｍｍｏｌ）の溶液に滴下して加えた。混合物を室温で１６時間撹拌し、次に水（１０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、表題化合物（０．０７２ｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２０（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、５．８７（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．８４（ｔｔ，Ｊ＝８．２，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、４．７１－４．６５（ｍ，２Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，２Ｈ）、４．０６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、３．２０（ｓ，２Ｈ）、１．７９－１．４２（ｍ，１４Ｈ）、１．１６（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３８－４－（２－（メチルスルホニル）エチル）１－オクチル２－メチル－３－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000221
 実施例１３８を、イタコン酸モノエステルとして３－メチル－２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体１２）、Ｒ２－ＯＨとして２－（メチルスルホニル）エタノールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．４５（ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，２Ｈ）、４．００（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．６１－３．５２（ｍ，３Ｈ）、３．０３（ｓ，３Ｈ）、１．５５－１．４９（ｍ，２Ｈ）、１．３０－１．２３（ｍ，１３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３８５．５（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１３９－１－オクチル４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチル－３－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000222
 実施例１３９を、イタコン酸モノエステルとして３－メチル－２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体１２）、Ｒ２－ＯＨとして（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．７９（ｓ，１Ｈ）、５．２９－５．２５（ｍ，１Ｈ）、３．９８（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ）、３．８４－３．７２（ｍ，３Ｈ）、３．６５（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，３．７Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ）、２．２０－２．０８（ｍ，１Ｈ）、１．９３－１．８４（ｍ，１Ｈ）、１．５７－１．４８（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２３（ｍ，１３Ｈ）、０．８６（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３４９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１４０－１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000223
 実施例１４０を、イタコン酸モノエステルとして中間体８、Ｒ２－ＯＨとして１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．３０－５．１３（ｍ，１Ｈ）、４．７５（ｈ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３７－３．１３（ｍ，４Ｈ）、１．５４－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３４－１．１６（ｍ，１１Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．３，２．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１４１－１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000224
 実施例１４１を、イタコン酸モノエステルとして中間体９、Ｒ２－ＯＨとして１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．１１（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．７８（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．２１（ｈ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、４．７５（ｈ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．４０－３．１３（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．３５（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１６（ｍ，１１Ｈ）、１．１１（ｄｄ，Ｊ＝６．２，２．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，３Ｈ）（１つの交換可能なプロトンは可視でない）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３７５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１４２－４－シクロヘキシル１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000225
 実施例１４２を、実施例１３０の手順に従って調製したが、４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）の代わりに中間体６を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１－５．８７（ｍ，１Ｈ）、５．４１（ｓ，２Ｈ）、４．６９－４．５７（ｍ，１Ｈ）、４．３８（ｓ，３Ｈ）、３．３６（ｓ，２Ｈ）、１．７６－１．５５（ｍ，４Ｈ）、１．５２－１．４０（ｍ，１Ｈ）、１．３８－１．１４（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１４３－４－シクロヘキシル１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000226
 実施例１４２を、実施例１３０の手順に従って調製したが、４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（中間体１）の代わりに中間体６を使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９５－５．９０（ｍ，１Ｈ）、５．５２（ｓ，２Ｈ）、４．６６－４．５４（ｍ，１Ｈ）、４．１０（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、１．７３－１．４０（ｍ，５Ｈ）、１．３７－１．１２（ｍ，５Ｈ）。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３０９（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
実施例１４４－３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－４，４，４－トリフルオロブタン酸
Figure 2022530985000227
 ステップ１
１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（０．８６ｍＬ、６．３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２７ｍＬ）中の４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸（１．００ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（２．０６ｇ、６．３３ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次に７０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、１８時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（３ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～１００％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－メトキシベンジル４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノエート（０．２８３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３７－７．２６（ｍ，２Ｈ）、６．９８－６．８７（ｍ，２Ｈ）、６．５８（ｄ，Ｊ＝６．７Ｈｚ，１Ｈ）、５．０８（ｄ，Ｊ＝１３．５Ｈｚ，１Ｈ）、５．０５（ｄ，Ｊ＝１３．６Ｈｚ，１Ｈ）、４．３５（ｄｔｔ，Ｊ＝１７．３，７．２，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、２．７７（ｄｄ，Ｊ＝１５．８，３．３Ｈｚ，１Ｈ）、２．５７－２．５２（ｍ，１Ｈ）。
ステップ２
ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中のＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドハイドロクロライド（０．２８ｇ、１．５ｍｍｏｌ）のスラリーを、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（０．２３３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジル４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノエート（０．２８３ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ、１．５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（０．０１２ｇ、０．０９７ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でゆっくりと加えた。混合物をゆっくりと室温に温め、１８時間撹拌した。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／イソヘキサン）によって精製して、４－シクロオクチル１－（１，１，１－トリフルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（０．３０４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ５２３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．３４－７．２２（ｍ，２Ｈ）、６．９６－６．８５（ｍ，２Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．９３（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．８１（ｄｑｄ，Ｊ＝１０．３，６．７，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、５．０４（ｓ，２Ｈ）、４．８０（ｔｔ，Ｊ＝８．２，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．７５（ｓ，３Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、２．８７（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．５Ｈｚ，１Ｈ）、１．７８－１．３３（ｍ，１４Ｈ）。
ステップ３
トリフルオロ酢酸（１．４ｍＬ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－シクロオクチル１－（１，１，１－トリフルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（０．３０４ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を室温に温め、３０分間撹拌し、濃縮した。残留物をトルエン（２ｘ１０ｍＬ）と共蒸発させた。粗生成物をシリカゲルでのクロマトグラフィー（０～５０％ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ）によって精製して、３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－４，４，４－トリフルオロブタン酸（０．１２７ｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４０３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．８４（ｓ，１Ｈ）、６．２９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８３－５．７１（ｍ，１Ｈ）、４．８２（ｔｔ，Ｊ＝８．１，３．９Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、２．９６（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，３．８Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．９，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．７９－１．３４（ｍ，１４Ｈ）。
実施例１４５－２－（４－（シクロヘプチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸
Figure 2022530985000228
 ステップ１
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の３－（（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（２３４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、シクロヘプタノール（１１０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１１７ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（２７６ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を水性ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×３ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）４－シクロヘプチル２－メチレンサクシネート（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ、４０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３６３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ、１２ｍｍｏｌ）中の１－（２－ｔｅｒｔ－ブトキシ－２－オキソエチル）４－シクロヘプチル２－メチレンサクシネート（１３０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ溶液の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：１５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（４－（シクロヘプチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸（７６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、７０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３０７．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０６（ｂｒ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．８３－４．７８（ｍ，１Ｈ）、４．６３（ｓ，２Ｈ）、３．３３（ｓ，２Ｈ）、１．８３－１．７６（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５１（ｍ，４Ｈ）、１．５０－１．４８（ｍ，４Ｈ）、１．４２－１．３７（ｍ，２Ｈ）。
以下の化合物を、同様の手順を使用して作製した：
Figure 2022530985000229
Figure 2022530985000230
Figure 2022530985000231
Figure 2022530985000232
Figure 2022530985000233
実施例１５６－ビス（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000234
 ステップ１
ＴＨＦ（４０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１０ｍＬ）中の混合物中の（エンド）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オールハイドロクロライド（３．８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｎａ２ＣＯ３（７．３８ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）を加え、続いてＢｏｃ２Ｏ（１０．１ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を０℃で少しずつ加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（１００ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥで抽出した。分離した有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（エンド）－８－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（４．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、８９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０３（ｔ，ｄ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６７（ｄ，ｄ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５４（ｄ，ｄ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．３３（ｄｄ，ｄ＝３２．８，１２．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．０１（ｄ，ｄ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０－１．５４（ｍ，４Ｈ）、１．４３（ｓ，９Ｈ）。
ステップ２
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（エンド）－８－ヒドロキシ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（４．７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（６．３ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）および無水酢酸（６．３ｇ、６２．１ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で３時間撹拌し、次に水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３０℃で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（エンド）－８－アセトキシ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、９９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２１４．４（Ｍ－５６＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７７（ｔ，ｄ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．７０（ｄ，ｄ＝１２．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，ｄ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．１５（ｄｄ，ｄ＝２９．２，１２．８Ｈｚ，２Ｈ）、２．２０（ｄ，ｄ＝２０．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、１．７３－１．７０（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．４５（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（エンド）－８－アセトキシ－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－３－カルボキシレート（５．５ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（３Ｍ、２０．４ｍＬ、６１．２ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を加え、反応混合物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下４０℃で濃縮して、（エンド）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルアセテートハイドロクロライド（４．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ、９８％）を淡黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ １７０．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中の（エンド）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルアセテートハイドロクロライド（４．２ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）、およびトリエチルアミン（６．２ｇ、６１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、メタンスルホニルクロライド（４．７ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を水（２×５０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下３０℃で濃縮して、（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルアセテート（４．８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ、９５％）を淡褐色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２４８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．８２（ｔ，ｄ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．６５（ｄｄ，ｄ＝１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１３（ｄ，ｄ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．８０（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１２（ｓ，３Ｈ）、１．７８（ｄ，ｄ＝１．６Ｈｚ，４Ｈ）。
ステップ５
（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルアセテート（４．８ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）および１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）の混合物に、水性ＮａＯＨ溶液（２．５Ｍ、１９．４ｍＬ、４８．５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で５時間撹拌した。次に、反応混合物を濃水性ＨＣｌでｐＨ約７に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オール（４ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、１００％）を淡褐色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム１、方法Ａ）ｍ／ｚ ２０６．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．０７（ｔ，ｄ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、３．３１（ｄ，ｄ＝２．４Ｈｚ，４Ｈ）、２．７９（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｑ，ｄ＝２．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，４Ｈ）。
ステップ６
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（４－メトキシベンジルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（１．７０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オール（１．４０ｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（８３２ｍｇ、６．８２ｍｍｏｌ）、およびＤＩＰＥＡ（２．６４ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１．９６ｇ、１０．２３ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた淡黄色の混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、３０～６０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（４－メトキシベンジル）１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート（２．４０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４６０．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
１，４－ジオキサン（４Ｍ、５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（５ｍＬ）中の４－（４－メトキシベンジル）１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート（２．４０ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、およびＨＣｌ溶液の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；４０～７５％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭ ＨＣｌ／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、３－（（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルオキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（１．００ｇ、３．１５ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３１８．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ８
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルオキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（２００ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オール（１２９ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（７６ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１８２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた無色透明の混合物を室温で２時間撹拌した。次に、混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、ビス（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート（１４５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、４５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ５０５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．３６（ｓ，１Ｈ）、５．９５（ｓ，１Ｈ）、４．８２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，１Ｈ）、３．５５（ｓ，２Ｈ）、３．１７－３．０９（ｍ，６Ｈ）、３．０１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ）、２．９０（ｓ，３Ｈ）、２．８６（ｓ，３Ｈ）、２．２９－２．２６（ｍ，４Ｈ）、１．７６－１．７０（ｍ，４Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ，４Ｈ）。
以下の化合物を、同様の手順を使用して作製した：
Figure 2022530985000235
実施例１６０－４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジヒドロキシプロピル）２－メチレンサクシネート水和物
Figure 2022530985000236
 ステップ１
トルエン（９０ｍＬ）中の３－メチレンジヒドロフラン－２，５－ジオン（３００ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）、スピロ［３．３］ヘプタノール－２－オール（２５０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温に冷却し、減圧下５０℃で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；５０～８０％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭ ＨＣｌ／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、１Ｈ ＮＭＲで測定した場合に、８％の位置異性体３－（（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸を含む２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）ブタン酸（４５０ｍｇ、９０％）を白色の固体として得た。固体をｎ－ヘキサン（５ｍＬ）およびＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）の混合物中で室温で一晩撹拌し、次に濾過し、湿ったフィルターケーキを減圧下４０℃で乾燥させて、純粋な２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）ブタン酸（４００ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、８０％）を得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２４７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．６０（ｂｒ，１Ｈ）、６．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７４（ｓ，１Ｈ）、４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．２５（ｓ，２Ｈ）、２．４０－２．３５（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．８９（ｍ，６Ｈ）、１．８１－１．７４（ｍ，２Ｈ）。
ステップ２
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）ブタン酸（２００ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次に３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた黄色の懸濁液を室温で６時間撹拌した。さらに炭酸カリウム（５５ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）および３－ブロモ－１，１，１－トリフルオロプロパン－２－オン（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈し、相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×５ｍＬ）で抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：４５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジヒドロキシプロピル）２－メチレンサクシネート水和物（１３１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、４１％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３７５．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３７（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．７９－４．７２（ｍ，１Ｈ）、４．１５（ｓ，２Ｈ）、３．３２（ｓ，２Ｈ）、２．３９－２．３３（ｍ，２Ｈ）、１．９９－１．９０（ｍ，６Ｈ）、１．８１－１．７３（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６１－（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000237
 ステップ１
乾燥ＤＣＭ（８０ｍＬ）中の５－（クロロメチル）－２Ｈ－テトラゾール（５．５ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．８ｇ、１３９．８ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（７．３ｇ、４６．６ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物をＮ２大気下、室温で１６時間撹拌し、次にＤＣＭ（４×３０ｍＬ）およびブライン（４５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、５－（クロロメチル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール（１．２５ｇ、５．２ｍｍｏｌ、１１％）を黄色の固体として、５－（クロロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ、９％）を黄色の固体として得た。
５－（クロロメチル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．８４（ｓ，２Ｈ）、４．９７（ｓ，２Ｈ）３．７２（ｓ，３Ｈ）。
５－（クロロメチル）－１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール：１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．６３（ｓ，２Ｈ）、５．２０（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
乾燥ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（４－メトキシベンジルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（１．３３ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（７３１ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３０分間撹拌し、次に５－（クロロメチル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール（１．２５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をＮ２大気下、室温で１６時間撹拌し、次に水（４５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（４×３０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、４－（４－メトキシベンジル）１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル２－メチレンサクシネート（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ、８１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、７．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９０（ｍ，４Ｈ）、６．２０（ｓ，１Ｈ）、５．８７（ｓ，１Ｈ）、５．８３（ｍ，２Ｈ）、５．３６（ｓ，２Ｈ）、４．９３（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）。
ステップ３
乾燥ＤＣＭ（２０ｍＬ）中の４－（４－メトキシベンジル）１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル２－メチレンサクシネート（１．９ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４２ｍＬ、１６８ｍｍｏｌ）中のＨＣｌ溶液を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。次に、混合物を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；０～６０％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭ ＨＣｌ／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、３－（（（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）－カルボニル）ブト－３－エン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ、７５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３３．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．４８（ｓ，１Ｈ）、７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８４（ｓ，３Ｈ）、５．３９（ｓ，２Ｈ）、３．７３（ｓ，３Ｈ）、３．２９（ｓ，２Ｈ）。
ステップ４
０℃でのＤＣＭ（３ｍＬ）中の３－（（（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（１８０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－オクタン－２－オール（７０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６６ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（１５６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色透明の混合物を、室温で２時間撹拌した。次に、混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２７％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、（Ｒ）－１－（（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、５４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
ＴＦＡ（４ｍＬ）中の（Ｒ）－１－（（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（１３０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で２時間撹拌し、次に減圧下４０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、（Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（６５ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、６８％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１６．７５（ｂｒ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、５．４６（ｓ，２Ｈ）、４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．４３－１．３７（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１９（ｍ，８Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物を、同様の手順を使用して作製した：
Figure 2022530985000238
実施例１６４－（Ｓ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000239
 ステップ１
ＤＭＦ（２ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（１５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（８６ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で３０分間撹拌した。５－（クロロメチル）－２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール（１４８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で２時間撹拌し、次にＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）で希釈した。相を分離し、水相をＥｔＯＡｃ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、（Ｓ）－１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ、８０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４４５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（１ｍＬ）中の（Ｓ）－１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート（２２０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の混合物を、４５℃で４時間撹拌し、次に減圧下４０℃で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；５０～８０％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭ ＨＣｌ／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して固体（１１６ｍｇ）を得、これをｎ－ヘキサン（４ｍＬ）およびＭＴＢＥ（０．５ｍＬ）の混合物中で２回粉砕し、（Ｓ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート（９０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、５７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１６．７５（ｂｒ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．４５（ｓ，２Ｈ）、４．７４－４．６９（ｍ，１Ｈ）、３．３４（ｓ，２Ｈ）、１．４３－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１９（ｍ，８Ｈ）、１．０５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８３（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６５－１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000240
 ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（４．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（５．１ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、エチル２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（２．１ｇ、８．０ｍｍｏｌ、２５％）を白色固体として、エチル２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレートおよびエチル１－（４－メトキシベンジル）－１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２６％）の混合物（２．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ、２６％）を白色の固体として得た。
エチル２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート：ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２８５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、４．３７（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．７１（ｓ，３Ｈ）、１．３０（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ２
０℃でのメタノール（４０ｍＬ）中のエチル２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（１．４ｇ、５．３５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の水素化ホウ素リチウム溶液（２Ｍ、５．３５ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、減圧下３５℃で濃縮して、メタノールを除去した。水性残留物をＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～６０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２４３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、５．７９（ｓ，２Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ３
ジクロロメタン（２０ｍＬ）中の（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（８００ｍｇ、３．６３ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．３１ｇ、５．４５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３混合物（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次にＤＣＭ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を濃縮して、粗２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルバルデヒド（７５０ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ、９４％）を黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２５９．３ ２（Ｍ＋Ｈ２Ｏ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１０．０８（ｓ，１Ｈ）、７．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、６．９４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ）、５．９７（ｓ，２Ｈ）、３．７２（ｓ，３Ｈ）。
ステップ４
－４０℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ（１Ｍ、５．４６ｍＬ、５．４６ｍｍｏｌ）中の臭化メチルマグネシウムの溶液を加え、得られた混合物を室温で２時間撹拌した。次に、反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～５０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、粗１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、７０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２３５．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．３４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ）、６．９５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，３Ｈ）、５．８１（ｓ，２Ｈ）、４．９６（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、３．７４（ｓ，３Ｈ）、１．４５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ５
０℃でのＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エタン－１－オール（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１５６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３６９ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）を加え、得られた無色透明の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１ｍＬ）でクエンチし、相を分離し、水相をＤＣＭ（２×２ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ、６８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
ＴＦＡ（８ｍＬ）中１－（１－（２－（４－メトキシベンジル）－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（４００ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の溶液を、４５℃で２時間撹拌し、次に減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：３０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、１－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（１２０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、４０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３９．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１６．７５（ｂｒ，１Ｈ）、６．２９（ｓ，１Ｈ）、６．１９（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）、５．９１（ｓ，１Ｈ）、４．７６－４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．６３（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、１．４４－１．４１（ｍ，２Ｈ）、１．２５－１．１９（ｍ，８Ｈ）、１．０８（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１６６－１－（シクロプロピル（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000241
 ステップ１
ＤＭＦ（５０ｍＬ）中のエチル１Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（４．６ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、トリフェニルメチルクロライド（９．０ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）、および炭酸カリウム（４．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留固体を石油エーテル（３０ｍＬ）および酢酸エチル（３ｍｌ）の混合物中で粉砕することによって精製して、エチル２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（６．４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ４０７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
０℃でのＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルボキシレート（２．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）の溶液に、水素化アルミニウムリチウム（４１６ｍｇ、１０．９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２ＳＯ４．１０Ｈ２Ｏ（２．１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えることによってクエンチし、次に混合物を濾過し、濾液を減圧下３５℃で濃縮して、（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ、７５％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ３６５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
０℃でのＤＣＭ（１ｍＬ）中の（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（１．４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の溶液に、デス・マーチンペルヨージナン（２．６ｇ、６．１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で０．５時間撹拌した。反応混合物を、水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３／ＮａＨＣＯ３混合物（２０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、次にＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（１２０ｇシリカ、０～５％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルバルデヒド（７２０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、５１％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １０．１５（ｓ，１Ｈ）、７．４４－７．４１（ｍ，９Ｈ）、７．０８－７．０５（ｍ，６Ｈ）。
ステップ４
０℃でのＴＨＦ（２０ｍＬ）中の２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－カルバルデヒド（７２０ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中の臭化シクロプロピルマグネシウム溶液（１Ｍ、３．２ｍＬ、３．２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を０℃で１時間撹拌した。反応混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（３０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物を塩基性シリカフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～１０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して、シクロプロピル（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（５４０ｍｇ、６８％）を黄色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ４０５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：７．１９－７．１５（ｍ，９Ｈ）、６．８０－６．７６（ｍ，６Ｈ）、５．５２（ｂｒ，１Ｈ）、４．１０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．０８－１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．２９－０．２６（ｍ，１Ｈ）、０．１８－０．１２（ｍ，２Ｈ）、０．０１－０．００（ｍ，１Ｈ）。
ステップ５
０℃でのＤＣＭ（７ｍＬ）中の（Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（１２６ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、シクロプロピル（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メタノール（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（６３ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（１５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～４０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（シクロプロピル（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ、７６％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ６２９．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
ＤＣＭ（４ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（４Ｍ、１ｍＬ、４ｍｍｏｌ）中の１－（シクロプロピル（２－トリチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（２００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液の混合物を、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下３０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～４０％酢酸エチル／石油エーテル）によって精製して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：３０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によってさらに精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、１－（シクロプロピル（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（２７ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ、２２％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９０（ｓ，１Ｈ）、５．５８（ｄ，Ｊ＝９．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．７６－４．７３（ｍ，１Ｈ）、３．４１（ｓ，２Ｈ）、１．５０－１．４１（ｍ，３Ｈ）、１．２６（ｍ，９Ｈ）、１．０９（ｄｄ，Ｊ＝９．６，６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，３Ｈ）、０．６２－０．５８（ｍ，２Ｈ）、０．４７（ｍ，２Ｈ）。
実施例１６７－ジシクロヘキシル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000242
 トルエン（３０ｍＬ）中の３－メチレンジヒドロフラン－２，５－ジオン（３．００ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）、シクロヘキサノール（２．４４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、およびｐ－トルエンスルホン酸一水和物（２５５ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌し、次に室温に冷却して、減圧下５０℃で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；５０～７０％次に８０～９０％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭ ＨＣｌ／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。
収集した画分の第１のセットを減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、約５％（１Ｈ－ＮＭＲによる）の位置異性体３－（（シクロヘキシルオキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸（３．００ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、５８％）を含む４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸を白色の固体として得た。
収集した画分の第２のセットを減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して粗生成物を得、これを分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：７０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によってさらに精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、ジシクロヘキシル２－メチレンサクシネート（８２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１％）を淡黄色の油として得た。
ジシクロヘキシル２－メチレンサクシネート：ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２９５．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．１７（ｓ，１Ｈ）、５．７８（ｓ，１Ｈ）、４．７５－４．７０（ｍ，１Ｈ）、４．６７－４．６２（ｍ，１Ｈ）、３．３３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．７３－１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６３－１．６１（ｍ，４Ｈ）、１．４６－１．３７（ｍ，４Ｈ）、１．３５－１．２２（ｍ，８Ｈ）。
実施例１６８－２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メチル－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000243
 ステップ１
－７８℃でのＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸（５７０ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ／ｎ－ヘプタン／エチルベンゼン中のＬＤＡの溶液（２Ｍ、２．３８ｍＬ、４．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を－７８℃で１時間撹拌した。次にヨードメタン（３３８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を－７８℃で加え、反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、２０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下３５℃で濃縮して、粗４－（シクロオクチルオキシ）－３－メチル－２－メチレン－４－オキソブタン酸（５５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ、９１％）を無色の油として得、これを精製せずに次のステップで使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２７７．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
アセトン（１０ｍＬ）中の４－（シクロオクチルオキシ）－３－メチル－２－メチレン－４－オキソブタン酸（５５０ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（３２９ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（４６４ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－シクロオクチル３－メチル－２－メチレンサクシネート（３８０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４８％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３９１．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－シクロオクチル３－メチル－２－メチレンサクシネート（１８０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液の混合物を、室温で４時間撹拌し、次に減圧下４０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：３０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メチル－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（１１７ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、７７％）を淡黄色の油として得た。
ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．１０（ｂｒ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．８５（ｓ，１Ｈ）、４．８２－４．７６（ｍ，１Ｈ）、４．６４（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．５１（ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ）、１．７０－１．６２（ｍ，６Ｈ）、１．５５－１．４１（ｍ，８Ｈ）、１．２７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１７１－２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000244
 ステップ１
トルエン（４０ｍＬ）中の（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシコハク酸（３ｇ、２０ｍｍｏｌ）、シクロオクタノール（７．７ｇ、６０ｍｍｏｌ）、無水ｐ－トルエンスルホン酸（３４４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、および無水Ｎａ２ＳＯ４（６ｇ、４２．２ｍｍｏｌ）の混合物を、８０℃で１６時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、濾過した。濾液を減圧下４５℃で濃縮し、残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；５０～７０％ＭｅＣＮ／（１０ｍＭ ＨＣｌ／水）；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、ジシクロオクチル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシサクシネート（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ、４７％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．３８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）、４．９０－４．８６（ｍ，２Ｈ）、４．３２（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．７７－１．６５（ｍ，１２Ｈ）、１．５８－１．４９（ｍ，１６Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ：Ｈ２Ｏ（２：１、４０ｍＬ）中のジシクロオクチル（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシサクシネート（３．５ｇ、９．４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＮａＩＯ４（２．３ｇ、１８．８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈し、飽和水性Ｎａ２Ｓ２Ｏ３でクエンチして分離した。有機層を飽和水性ＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、粗シクロオクチル２－オキソアセテート（３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ、８７％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：９．３９（ｓ，１Ｈ）、５．０８－５．０３（ｍ，１Ｈ）、１．９１－１．６８（ｍ，６Ｈ）、１．６０－１．５８（ｍ，８Ｈ）。
ステップ３
１，４－ジオキサン／ＤＭＳＯ／Ｈ２Ｏの溶媒混合物（２０ｍＬ、８／２／１）中のシクロオクチル２－オキソアセテート（３ｇ、１６．３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチルアクリレート（３．１ｇ、２４．４ｍｍｏｌ）、およびＤＡＢＣＯ（９１４ｍｇ、８．１ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で４８時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下５０℃で濃縮した。残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（１２０ｇ Ｃ１８シリカ；流量：４０ｍＬ／分；５０～７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。収集した画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－ヒドロキシ－２－メチレンサクシネート（２．３ｇ、７．４ｍｍｏｌ、４５％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＤＣＭ（１ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－ヒドロキシ－２－メチレンサクシネート（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）およびＡｇ２Ｏ（４４５ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）の混合物に、ヨウ化メチル（８１８ｍｇ、５．７６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を４０℃で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮して、それぞれ１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－メトキシ－２－メチレンサクシネートおよび１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－メトキシ－２－メチルフマレートの５：１混合物として粗生成物を得た。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、純粋な１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－メトキシ－２－メチレンサクシネート（２５０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ、７９％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３４９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８８（ｓ，１Ｈ）、５．０２－４．９８（ｍ，１Ｈ）、４．５８（ｓ，１Ｈ）、３．４４（ｓ，３Ｈ）、１．８６－１．６４（ｍ，６Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，８Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）。
ステップ５
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－メトキシ－２－メチレンサクシネート（２３０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮して、粗４－（シクロオクチルオキシ）－３－メトキシ－２－メチレン－４－オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、＞１００％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２９３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
アセトン（５ｍＬ）中の粗４－（シクロオクチルオキシ）－３－メトキシ－２－メチレン－４－オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（１１０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌した。次にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１７１ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－シクロオクチル３－メトキシ－２－メチレンサクシネート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ、７３％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４０７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－シクロオクチル３－メトキシ－２－メチレンサクシネート（２００ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：４５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（１４４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、８４％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３５１．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．９７（ｂｒ，１Ｈ）、６．４０（ｓ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．９０－４．８４（ｍ，１Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．６０（ｓ，１Ｈ）、３．３３（ｓ，３Ｈ）、１．７７－１．５４（ｍ，６Ｈ）、１．４９－１．３８（ｍ，８Ｈ）。
実施例１７２－２－（（４－（（－アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000245
 ステップ１
トルエン（１００ｍＬ）中のアダマンタン－１－オール（３．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ブロモ酢酸（５．５ｇ、４０ｍｍｏｌ）、および無水ｐ－トルエンスルホン酸（１７２ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の混合物を一晩加熱還流した。反応混合物を室温に冷却し、飽和水性ＮａＨＣＯ３で希釈し、分離して、水層をＥｔＯＡｃ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、アダマンタン－１－イル２－ブロモアセテート（４．５ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、８３％）を白色の固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．０２（ｓ，２Ｈ）、２．５０（ｍ，３Ｈ）、２．０５（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，６Ｈ）、１．６２（ｔ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のエチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油（６０重量％、２３６ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）中のＮａＨ懸濁液を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次にアダマンタン－１－イル２－ブロモアセテート（１．６１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で４時間撹拌し、次にそれを希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）を加えることによりクエンチし、ｐＨ＝５に調整して、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、粗４－（アダマンタン－１－イル）１－エチル２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ、９０％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４１７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．１３－４．００（ｍ，６Ｈ）、３．３７－３．３２（ｍ，１Ｈ）、２．７５－２．７２（ｍ，１Ｈ）、２．６３－２．６０（ｍ，１Ｈ）、２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｓ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，６Ｈ）、１．２６－１．１７（ｍ，９Ｈ）。
ステップ３
ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の４－（アダマンタン－１－イル）１－エチル２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のホルムアルデヒド溶液（３７重量％、７．８ｍＬ、９６ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（アダマンタン－１－イル）１－エチル２－メチレンサクシネート（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ、５７％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３１５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：６．１４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．７５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．１３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．２６（ｓ，２Ｈ）、２．１１（ｍ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０（ｓ，６Ｈ）、１．２１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，３Ｈ）。
ステップ４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４－（アダマンタン－１－イル）１－エチル２－メチレンサクシネート（８００ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、４．５ｍＬ、９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下３０℃で濃縮してＴＨＦを除去した。残留物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で洗浄した。希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）を使用して水層をｐＨ＝３に調整し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせたＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、４－（（アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸および４－（（アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸の１：１混合物（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ、３８％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２８７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
アセトン（１０ｍＬ）中の４－（（アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸および４－（（アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸の１：１混合物（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（１５７ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリクロロエチル２－ブロモアセテート（３５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（アダマンタン－１－イル）１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５４％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４７５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４－（アダマンタン－１－イル）１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート（２７０ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（１９５ｍｇ、３ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下４５℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（（－アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（７２ｍｇ、３７％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３４５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０７（ｂｒ，１Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）、５．８６（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、３．２７（ｓ，２Ｈ）、２．１０（ｓ，３Ｈ）、２．０１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，６Ｈ）、１．６０（ｍ，６Ｈ）。
実施例１８５－１－（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000246
 実施例１８５を、イタコン酸モノエステルとして４－オクチルイタコネート、Ｒ２－ＯＨとして３，３－ジフルオロシクロブタノールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３３３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．２５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ）、４．９５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１２．３，７．６，４．７，２．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．０１（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．３８（ｓ，２Ｈ）、３．１５－３．０５（ｍ，２Ｈ）、２．７２－２．６０（ｍ，２Ｈ）、１．５８－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．３３－１．１９（ｍ，１０Ｈ）、０．８９－０．８３（ｍ，３Ｈ）。
実施例１８６－１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000247
 実施例１８６を、イタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－オールを使用して、一般的な手順２に従って調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ４５２．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ６．３１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．８０－４．７５（ｍ，２Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、３．１７（ｄｄ，Ｊ＝１１．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ）、３．１０（ｄｄ，Ｊ＝１０．８，４．４Ｈｚ，２Ｈ）、２．８９（ｓ，３Ｈ）、２．３０（ｓ，２Ｈ）、１．７６－１．７４（ｍ，２Ｈ）、１．６２－１．５７（ｍ，２Ｈ）、１．４８－１．４５（ｍ，２Ｈ）、１．２７－１．２３（ｍ，８Ｈ）、１．１３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
実施例１８７－（Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（（３－オキソ－２，３－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート
Figure 2022530985000248
 実施例１８７を、イタコン酸モノエステルとしてイタコン酸モノエステルとして（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（中間体８）、Ｒ２－ＯＨとして５－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オンを使用して、一般的な手順２に従って調製した。ＬＣＭＳ ｍ／ｚ ３６２．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．４２（ｂｒ，１Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．０６（ｓ，１Ｈ）、５．８９（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，２Ｈ）、４．８０－４．７２（ｍ，１Ｈ）、３．３６（ｓ，１Ｈ）、３．３１（ｓ，１Ｈ）１．４５（ｂｓ，２Ｈ）、１．２２（ｔ，８Ｈ）、１．１１（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
５－（ヒドロキシメチル）イソオキサゾール－３（２Ｈ）－オンを、対応するメチルエステルをＴＨＦ中のＬｉＡｌＨ４を還元することを介して調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：５．１８（ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、５．１５（ｓ，１Ｈ）、４．１６（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ）、３．１７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１８８－（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸
Figure 2022530985000249
 ステップ１
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸（３００ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３１５ｍｇ、２．２８ｍｍｏｌ）の混合物に、０℃でＰＭＢＣｌ（３２７ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（８０ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－メトキシベンジル（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノエート（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、６１％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３０１．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
ＤＣＭ（３ｍＬ）中の（Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸（２２８ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、４－メトキシベンジル（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタノエート（３２０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、およびＤＭＡＰ（１４０ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（３３１ｍｇ、１．７２５ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた淡黄色の混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ溶液（１ｍＬ）でクエンチし、分離して、有機相をＤＣＭ（２ｘ２ｍＬ）で抽出した。分離した有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１５％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、５２％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ５２５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
１，４－ジオキサン（４Ｍ、３ｍＬ）中のＨＣｌ溶液中の４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）１－（（Ｒ）－１，１，１－トリフルオロ－４－（（４－メトキシベンジル）オキシ）－４－オキソブタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下３０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：６０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、（Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、５９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４０５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１２．８５（ｂｒ，１Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、５．９６（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．７９－５．７３（ｍ，１Ｈ）、４．８０－４．７５（ｍ，１Ｈ）、３．４０（ｓ，２Ｈ）、２．９５（ｄｄ，Ｊ＝２２．８，４．０Ｈｚ，１Ｈ）、２．７４（ｄｄ，Ｊ＝１６．８，９．２Ｈｚ，１Ｈ）、１．４８－１．３３（ｍ，２Ｈ）、１．２９－１．２３（ｍ，８Ｈ）、１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）、０．８５（ｔ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，３Ｈ）。
以下の化合物を、同様の手順を使用して合成したが、（Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－ヒドロキシブタン酸から開始した：
Figure 2022530985000250
実施例１８９－２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000251
 ステップ１
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１，４－ジオキサン（４Ｍ、２ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－シクロオクチル３－ヒドロキシ－２－メチレンサクシネート（２００ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）およびＨＣｌ溶液の混合物を、室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮して、粗２－（クロロメチル）－４－（シクロオクチルオキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、＞１００％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ３１５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ２
アセトン（５ｍＬ）中の粗２－（クロロメチル）－４－（シクロオクチルオキシ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン酸（２００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、炭酸カリウム（９４ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で３０分間撹拌し、次にｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１５８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮し、残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－シクロオクチル３－ヒドロキシ－２－メチレンサクシネート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ、７９％）を黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３９３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．４７（ｓ，１Ｈ）、６．００（ｓ，１Ｈ）、５．３０（ｍ，１Ｈ）、４．８５（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．６６（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、４．５２（ｄ，Ｊ＝１６．０Ｈｚ，１Ｈ）、３．５６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）、１．８６－１．６５（ｍ，６Ｈ）、１．６３－１．５２（ｍ，８Ｈ）、１．４２（ｓ，９Ｈ）。
ステップ３
ＤＣＭ（２ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－シクロオクチル３－ヒドロキシ－２－メチレンサクシネート（２００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：３５～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（９９ｍｇ、５８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．１０（ｂｒ，１Ｈ）、６．３０（ｓ，１Ｈ）、６．０７（ｍ，１Ｈ）、６．０３（ｓ，１Ｈ）、４．８５－４．７９（ｍ，１Ｈ）、４．８３（ｓ，１Ｈ）、４．６４（ｓ，２Ｈ）、１．７１－１．５３（ｍ，６Ｈ）、１．４９－１．３６（ｍ，８Ｈ）。
実施例１９０－２－（３－メチレン－５－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－５－オキソペント－１－エン－２－イルオキシ）酢酸
Figure 2022530985000252
 ステップ１
１－メチル－２－ピロリジノン（２５ｍＬ）中の４－メチルヘプタン－４－オール（１．５０ｇ、１１．５２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．６２ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、２－臭化ブロモアセチル（３．４９ｇ、１７．２８ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、層を分離し、水層をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～３％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－メチルヘプタン－４－イル２－ブロモアセテート（２．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ、６９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７５（ｓ，２Ｈ）、１．８６－１．７８（ｍ，２Ｈ）、１．７４－１．６７（ｍ，２Ｈ）、１．４２（ｓ，３Ｈ）、１．３６－１．２６（ｍ，４Ｈ）、０．９１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．５２ｇ、７．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油（６０重量％、２９０ｍｇ、７．９６ｍｍｏｌ）中のＮａＨ懸濁液を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。４－メチルヘプタン－４－イル２－ブロモアセテート（２．００ｇ、７．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に、反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ、１０ｍＬ）でｐＨ＝５にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、１：４－１：２ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－メチル４－（４－メチルヘプタン－４－イル）２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（２．３０ｇ、６．０ｍｍｏｌ、８３％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ４０３．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の１－メチル４－（４－メチルヘプタン－４－イル）２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（１．３０ｇ、３．４２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９４５ｍｇ、６．８４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のホルムアルデヒド溶液（３７重量％、５．５ｍＬ、６８．４０ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－メチル４－（４－メチルヘプタン－４－イル）２－メチレンサクシネート（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２７９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の１－メチル４－（４－メチルヘプタン－４－イル）２－メチレンサクシネート（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、４．７ｍＬ、９．３６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、２－メチレン－４－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－４－オキソブタン酸および２－メチル－４－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－４－オキソブト－２－エン酸の５：１混合物（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２６５．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
アセトン（１０ｍＬ）中の２－メチレン－４－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－４－オキソブタン酸および２－メチル－４－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－４－オキソブト－２－エン酸の５：１混合物（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（３１３ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリクロロエチル２－ブロモアセテート（５５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（４－メチルヘプタン－４－イル）１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、４８％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４５５．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の４－（４－メチルヘプタン－４－イル）１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート（４３０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（３２５ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．１％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（３－メチレン－５－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－５－オキソペント－１－エン－２－イルオキシ）酢酸（７２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３２３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０９（ｂｒ，１Ｈ）、６．２３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、３．２８（ｓ，２Ｈ）、１．７６－１．６８（ｍ，２Ｈ）、１．６４－１．５６（ｍ，２Ｈ）、１．３０（ｓ，３Ｈ）、１．２８－１．１８（ｍ，４Ｈ）、０．８５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，６Ｈ）。
以下の化合物を、同様の手順を使用して作製した：
Figure 2022530985000253
Figure 2022530985000254
２－メチルスピロ［３．５］ノナン－２－オールは、ＴＨＦ中の対応する市販のケトンにＭｅＭｇＢｒを加えることにより作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．９２（ｄ，Ｊ＝１４．６Ｈｚ，２Ｈ）、１．８９（ｄ，Ｊ＝１４．４Ｈｚ，２Ｈ）、１．７１（ｍ，１Ｈ）、１．５３－１．５０（ｍ，２Ｈ）、１．４３－１．３４（ｍ，８Ｈ）、１．３９（ｓ，３Ｈ）。
実施例１９６－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000255
 ステップ１
１－メチル－２－ピロリジノン（２０ｍＬ）中の（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタノール－２－オール（ＣＡＳ番号１２４－７６－５）（１．００ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（１．４８ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）の溶液に、２－臭化ブロモアセチル（１．９７ｇ、９．７４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、水層をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、０～３％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル２－ブロモアセテート（１．５ｇ、５．１１ｍｍｏｌ、７９％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．７４－４．７１（ｍ，１Ｈ）、３．８０（ｓ，２Ｈ）、１．８６－１．６８（ｍ，４Ｈ）、１．６１－１．５４（ｍ，１Ｈ）、１．１８－１．０８（ｍ，２Ｈ）、１．００（ｓ，３Ｈ）、０．８０（ｓ，３Ｈ）、０．７７（ｓ，３Ｈ）。
ステップ２
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．２９ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油（６０重量％、２２５ｍｇ、５．６２ｍｍｏｌ）中のＮａＨ懸濁液を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、次に（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル２－ブロモアセテート（１．５０ｇ、５．１１ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で一晩撹拌し、次に希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝５にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（４０ｇシリカ、１：４－１：２ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（１．６０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ、７０％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ４６９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ３
ＤＭＦ（１０ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（１．６０ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（９９０ｍｇ、７．１７ｍｍｏｌ）の混合物に、水中のホルムアルデヒド溶液（３７重量％、２．９ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（８５０ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、７３％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ３４５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＤＣＭ（８ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）の溶液に、１，４－ジオキサン（４Ｍ、４．０ｍＬ）中のＨＣｌ溶液を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を減圧下４０℃で濃縮して、２－メチレン－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタン酸（ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２８９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋））、２－メチル－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブト－２－エン酸（ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２８９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋））、および２－（クロロメチル）－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタン酸（ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ３２５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋））（４００ｍｇ）の粗３３：２０：４７混合物を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。
ステップ５
アセトン（１０ｍＬ）中の２－メチレン－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタン酸、２－メチル－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブト－２－エン酸、および２－（クロロメチル）－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタン酸（４００ｍｇ）の粗３３：２０：４７混合物ならびに炭酸カリウム（３４２ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（３３１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。次に混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）４－（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（２ステップで４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ、８０％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ４７７．０（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
ＡｃＯＨ（５ｍＬ）中の１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）４－（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）２－メチレンサクシネート（４５０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（３２２ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：４０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸（７７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、２４％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３４７．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：１３．０６（ｂｒ，１Ｈ）、６．２７（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、５．９２（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．６１（ｓ，２Ｈ）、４．５４（ｄｄ，Ｊ＝８．０，３．６Ｈｚ，１Ｈ）、３．３５（ｓ，２Ｈ）、１．７４－１．６０（ｍ，４Ｈ）、１．５３－１．４７（ｍ，１Ｈ）、１．１３－１．０１（ｍ，２Ｈ）、０．８８（ｓ，３Ｈ）、０．７９（ｓ，３Ｈ）、０．７５（ｓ，３Ｈ）。
以下の化合物を、同様の手順を使用して作製した：
Figure 2022530985000256
２，２，６，６－テトラメチルシクロヘキサン－１－オールは、ＭｅＯＨ中のＮａＢＨ４と対応する市販のケトンの還元によって作製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ：４．４０（ｂｒ，１Ｈ）、２．８３（ｓ，１Ｈ）、１．５６－１．４８（１Ｈ，ｍ）、１．４７－１．３８（ｍ，２Ｈ）、１．３６－１．２８（ｍ，１Ｈ）、１．２２－１．１１（ｍ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，６Ｈ）、０．８８（ｓ，６Ｈ）。
以下の実施例を、実施例１１４の手順に従って調製したが、３－エトキシプロパン－１－オールの代わりに以下に記載されるアルコールを使用した：
Figure 2022530985000257
Figure 2022530985000258
１－（３，５－ジクロロフェニル）エタン－１－オール（異性体１）を、以下の方法で調製し、ラセミ体１－（３，５－ジクロロフェニル）エタン－１－オールを、キラルＳＦＣを使用して分離した（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ－３ ４．６ｘ１００ｍｍ；流量：２ｍＬ／分；溶媒系：１０％ＩＰＡ／ＣＯ２；収集波長：２１４ｎｍ）。異性体１は、１．３４分での第１の溶出ピークであった。
１－（３，５－ジクロロフェニル）エタン－１－オール（異性体２）を、以下の方法で調製し、ラセミ体１－（３，５－ジクロロフェニル）エタン－１－オールを、キラルＳＦＣを使用して分離した（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＹ－３ ４．６ｘ１００ｍｍ；流量：２ｍＬ／分；溶媒系：１０％ＩＰＡ／ＣＯ２；収集波長：２１４ｎｍ）。異性体２は、１．５３分での第２の溶出ピークであった。
実施例２０２－２－（（４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000259
 ステップ１
０℃でのＴＨＦ（６０ｍＬ）中のメチルシクロヘキサンカルボキシレート（４．２６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびテトライソプロポキシドチタン（１１．９３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の溶液に、ジエチルエーテル中の臭化メチルマグネシウムの溶液（３Ｍ、３０ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（６０ｍＬ）でクエンチし、灰色の沈殿物が形成されるまで１時間撹拌し、次に濾過した。濾液をＭＴＢＥ（３ｘ４０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（０～３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、１－シクロヘキシルシクロプロパン－１－オール（２．５０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、６０％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１．８０－１．７５（ｍ，４Ｈ）、１．６９－１．６６（ｍ，１Ｈ）、１．２６－１．１７（ｍ，５Ｈ）、０．９４－０．９２（ｍ，１Ｈ）、０．７０－０．６７（ｍ，２Ｈ）、０．４５－０．４２（ｍ，２Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
ステップ２
１－メチル－２－ピロリジノン（２０ｍＬ）中の１－シクロヘキシルシクロプロパン－１－オール（１．５０ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．４３ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）の溶液に、２－臭化ブロモアセチル（３．２４ｇ、１６．０５ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、水層をＭＴＢＥ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～３％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－シクロヘキシルシクロプロピル２－ブロモアセテート（１．７０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ、６１％）を無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．７４（ｓ，２Ｈ）、１．８０－１．７３（ｍ，５Ｈ）、１．６７－１．６４（ｍ，１Ｈ）、１．２４－１．０８（ｍ，３Ｈ）、０．９５－０．７９（ｍ，２Ｈ）、０．７０－０．６７（ｍ，４Ｈ）。
ステップ３
ＴＨＦ（３０ｍＬ）中のメチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．３６ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油（６０重量％、２６１ｍｇ、６．５１ｍｍｏｌ）中のＮａＨ懸濁液を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、１－シクロヘキシルシクロプロピル２－ブロモアセテート（１．７０ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝５にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、４－（１－シクロヘキシルシクロプロピル）１－メチル２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（２．７０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ、＞１００％）を無色の油として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４１３．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の４－（１－シクロヘキシルシクロプロピル）１－メチル２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（２．７０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１．８３ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、水中のホルムアルデヒド溶液（３７重量％、１１．２ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１５ｍＬ）およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（１－シクロヘキシルシクロプロピル）１－メチル２－メチレンサクシネート（１．２０ｇ、４．５１ｍｍｏｌ、６５％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ２６７．３（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ５
ＴＨＦ（８ｍＬ）中の４－（１－シクロヘキシルシクロプロピル）１－メチル２－メチレンサクシネート（６００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）の溶液に、水中のＬｉＯＨ溶液（２Ｍ、３．４ｍＬ、６．７５ｍｍｏｌ）を加え、そして反応物を混合物を室温で７時間撹拌した（約２４％の開始物質が残存した）。反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（２×１０ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸および４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸の２：１混合物（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、８８％）を淡黄色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２５３．４（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
アセトン（１０ｍＬ）中の４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸および４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチル－４－オキソブト－２－エン酸の２：１混合物（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（３２８ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の溶液に、２，２，２－トリクロロエチル２－ブロモアセテート（５３０ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～１０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、４－（１－シクロヘキシルシクロプロピル）１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート（３００ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ、３４％）を淡黄色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４６３．１（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
ＴＨＦ（２ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の４－（１－シクロヘキシルシクロプロピル）１－（２－オキソ－２－（２，２，２－トリクロロエトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、亜鉛粉末（７１ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（９０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下３０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：３０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下３０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（６ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、９％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３１１．２（Ｍ＋Ｈ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．４３（ｓ，１Ｈ）、５．８０（ｓ，１Ｈ）、４．７４（ｓ，２Ｈ）、３．３１（ｓ，２Ｈ）、１．７９－１．７１（ｍ，５Ｈ）、１．６６－１．６３（ｍ，１Ｈ）、１．２５－１．１５（ｍ，２Ｈ）、１．１１－１．０５（ｍ，１Ｈ）、０．９２－０．８３（ｍ，２Ｈ）、０．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，４Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
実施例２０４－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸
Figure 2022530985000260
 ステップ１
乾燥ＴＨＦ（４０ｍＬ）中の２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－オン（１．５ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬｉＡｌＨ４（８０２ｍｇ、２１．１ｍｍｏｌ）を０℃で加え、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物に水（１ｍＬ）、水性ＮａＯＨ（１５重量％、１ｍＬ）、水（２．５ｍＬ）、およびＮａ２ＳＯ４（２０ｇ）を順次加え、混合物を室温で２０分間撹拌し、濾過し、減圧下３５℃で濃縮して、２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－オール（１．４ｇ、９．７０ｍｍｏｌ、９０％）を無色の結晶として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：３．１２（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ）、１．２３（ｓ，１８Ｈ）。１つの交換可能なプロトンは観察されない。
ステップ２
１－メチル－２－ピロリジノン（４５ｍＬ）中の２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－オール（１．３ｇ、９．０２ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（２．７４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）の溶液に、２－臭化ブロモアセチル（３．６４ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を０℃でゆっくりと滴下して加え、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を水（１０ｍＬ）およびＭＴＢＥ（２０ｍＬ）で希釈し、分離し、水層をＭＴＢＥ（２×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（５０ｇシリカ、０～１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）によって精製して、２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル２－ブロモアセテート（１．５０ｇ、５．６８ｍｍｏｌ、６２％）無色の油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：４．６３（ｓ，１Ｈ）、３．８７（ｓ，２Ｈ）、１．０４（ｓ，１８Ｈ）。
ステップ３
ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（１．４３ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で鉱油（６０重量％、２２７ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）中のＮａＨ懸濁液を加え、反応混合物を０℃で０．５時間撹拌した。次に、２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル２－ブロモアセテート（１．５ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を希水性ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝５にクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮して、粗１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（３．００ｇ、６．８７ｍｍｏｌ、＞１００％）を無色の油として得た。粗生成物を次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ４５９．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ４
ＴＨＦ（２４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（６ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）２－（ジエトキシホスホリル）サクシネート（３．００ｇ、約６．８７ｍｍｏｌ、粗製）および炭酸カリウム（１．９０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）の混合物に、水中のホルムアルデヒド溶液（３７重量％、１１．１５ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を室温で加え、反応混合物を室温で４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＭＴＢＥ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２×１０ｍＬ）およびブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）２－メチレンサクシネート（１．４５ｇ、４．６４ｍｍｏｌ、６８％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３５．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：６．２４（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．６３（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．５７（ｓ，１Ｈ）、３．３５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ）、１．４８（ｓ，９Ｈ）、０．９８（ｓ，１８Ｈ）。
ステップ５
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２：１、７ｍＬ）中の１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）２－メチレンサクシネート（４５０ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）の溶液を室温で４時間撹拌した。混合物を減圧下４０℃で濃縮して、２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）オキシ）ブタン酸（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、＞１００％）を無色の油として得、これを次のステップで直接使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ２７９．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ６
アセトン（１０ｍＬ）中の２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）オキシ）ブタン酸（４００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）ならびに炭酸カリウム（６４５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（６０８ｍｇ、３．１２ｍｍｏｌ）を加え、反応混合物を室温で２日間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５ｇシリカ、０～２０％ＭＴＢＥ／石油エーテル）によって精製して、１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）２－メチレンサクシネート（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、８１％）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｃ）ｍ／ｚ ３９３．４（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。
ステップ７
ＴＦＡ／ＤＣＭ（２：１、６ｍＬ）中の１－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）２－メチレンサクシネート（４３０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で１時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾液を減圧下４０℃で濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｘ－Ｂｒｉｄｇｅ Ｃ１８ ＯＢＤ １０μｍ １９ｘ２５０ｍｍ；流量：２０ｍＬ／分；溶媒系：ＭｅＣＮ／（０．０５％ＴＦＡ／水）；勾配：５０～９５％ＭｅＣＮ；収集波長：２１４ｎｍ）によって精製した。画分を減圧下４０℃で濃縮してＭｅＣＮを除去し、残留物を凍結乾燥して、２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸（３０２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ、８３％）を白色の固体として得た。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３７．３（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ：１３．０１（ｂｒ，１Ｈ）、６．３０（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．９７（ｓ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、４．６２（ｓ，２Ｈ）、４．４５（ｓ，１Ｈ）、３．４５（ｓ，２Ｈ）、０．９３（ｓ，１８Ｈ）。
実施例２０７－３－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン酸
Figure 2022530985000261
 実施例２０７を、実施例８０の手順に従って調製したが、４－オクチルイタコネートの代わりに２，２，４，４－テトラメチルシクロブタン－１－オールを使用した。ＬＣＭＳ（システム２、方法Ｂ）ｍ／ｚ ３３５．２（Ｍ＋Ｎａ）＋（ＥＳ＋）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １２．４１（ｂｒ，１Ｈ）、６．１７（ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ）、５．８５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ）、４．３６（ｓ，１Ｈ）、４．２５（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、３．３９（ｓ，２Ｈ）、２．５９（ｔ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ）、１．５１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．４１（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ）、１．１０（ｓ，６Ｈ）、１．００（ｓ，６Ｈ）。
生物学的実施例１－ＴＨＰ－１ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＩＬ－１βおよびＩＬ－６サイトカインアッセイ
ＴＨＰ－１からのＩＬ－１βおよびＩＬ－６サイトカイン出力に対する阻害効果の測定
式（ＩＷ－１）の化合物のサイトカイン阻害プロファイルを、分化ＴＨＰ－１細胞アッセイで決定した。すべてのアッセイは、特に明記されていない限り、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ；Ｇｉｂｃｏ）、１％ペニシリン－ストレプトマイシン、および１％ピルビン酸ナトリウムを補充したＲＰＭＩ－１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）中で実施した。ＩＬ－１βおよびＩＬ－６サイトカイン阻害アッセイはそれぞれ、以下に記載されるように、分化ＴＨＰ－１細胞のバックグラウンドで実行した。記載されているすべての試薬は、特に明記されていない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈからである。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして調製した。
アッセイ手順
ＴＨＰ－１細胞は、適切な増殖培地で最大８０％のコンフルエントまで懸濁液として増殖させた。細胞を回収し、懸濁して、適切な濃度のホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）で７２時間（３７℃／５％ＣＯ２）処理した。
ＴＨＰ－１細胞を７２時間培養した後、細胞培地を除去し、１％のＦＢＳを含む新鮮な増殖培地と交換した。化合物の作業濃度は、１０％ＦＢＳ処理増殖培地で個別に調製し、細胞と３０分間プレインキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。３０分間の化合物のプレインキュベーションの後、ＴＨＰ－１を適切な濃度のＬＰＳで処理し、続いてＴＨＰ－１を２４時間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。次に、適切な最終濃度のニゲリシンをＴＨＰ－１プレートに分注し、１時間インキュベートした後（３７℃／５％ＣＯ２）、ＴＨＰ－１上清を回収して、個別のポリプロピレン９６ウェル保持プレートに収集した。
ＩＬ－１βおよびＩＬ－６市販キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の各々からの試薬を調製し、製造元の指示に従って実行した。その後、マイクロプレートリーダーでの蛍光シグナル検出を測定した（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）。
阻害率は、サンプルデータを各プレート内で使用される高および低対照（それぞれ＋／－ＬＰＳ）に正規化することにより、サイトカインごとに計算した。次に、阻害率を化合物濃度に対してプロットし、得られた濃度－応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
式（ＩＷ－１）のいくつかの例示的な化合物を試験し、結果を以下の表１に示す。ジメチルイタコネートおよびジメチルフマラートが比較化合物として含まれる。表１に示される式（ＩＷ－１）のすべての化合物は、ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－６について、イタコン酸ジメチルおよび／またはフマル酸ジメチルと比較して、同等または改善されたサイトカイン低下効力を示した。表１に示される特定の化合物は、ＩＬ－１βおよび／またはＩＬ－６について、ジメチルイタコネートおよび／またはジメチルフマラートと比較して、改善されたサイトカイン低下効力を示した。
Figure 2022530985000262
Figure 2022530985000263
Figure 2022530985000264
Figure 2022530985000265
Figure 2022530985000266
Figure 2022530985000267
生物学的実施例２－ＮＱＯ１酵素活性化アッセイ
ＴＨＰ－１細胞バックグラウンドにおけるＮＲＦ２活性化の読み取りとしてのＮＱＯ１酵素活性化アッセイ
ＮＡＤ（Ｐ）Ｈデヒドロゲナーゼ［キノン］１（ＮＱＯ１）は、ＮＲＦ２活性の増加によって上方制御される抗酸化標的遺伝子である。この遺伝子の誘導は、炎症性サイトカイン転写の阻害および炎症応答の抑制を伴う（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｅ．Ｈ．ｅｔ ａｌ．，２０１６）。式（ＩＷ－１）の化合物のＮＱＯ１酵素活性化活性は、細胞系ＮＱＯ１活性化アッセイ（Ａｂｃａｍ）を使用して決定した。ＮＱＯ１活性化アッセイは、以下に記載するように、分化したＴＨＰ－１細胞（ヒト単球様細胞株）で実行した。記載されているすべての試薬は、特に明記されていない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈからである。化合物を１０ｍＭ ＤＭＳＯストックとして調製した。
アッセイ手順
ＴＨＰ－１細胞は、適切な増殖培地で最大８０％のコンフルエントまで懸濁液として増殖させた。細胞を回収し、懸濁して、ホルボール１２－ミリステート１３－アセテート（ＰＭＡ）で処理し、７２時間（３７℃／５％ＣＯ２）で各プレートフォーマットに必要な細胞密度に従ってプレーティングした。
ＴＨＰ－１細胞を７２時間培養した後、細胞培地を除去し、新しい培地と交換した。化合物の作業濃度を調製し、３０分間プレインキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。次に、化合物処理をＰＭＡ処理ＴＨＰ－１細胞プレートに適用し、続いてＬＰＳ処理を行った。「低」（ＤＭＳＯビヒクルのみ）対照および「高」（ジメチルフマラートの指定濃度）を、化合物処理の時点で各プレートに適用した。続いて細胞を４８時間（３７℃／５％ＣＯ２）インキュベートした後、すべてのＮＱＯ１アッセイ試薬を製造元の指示に従って調製した。ＮＱＯ１抽出緩衝液をＰＢＳで洗浄したＴＨＰ－１細胞に適用し、氷上で１５分間インキュベートして、ＮＱＯ１活性アッセイ用のＴＨＰ－１ライセートを調製した。ＴＨＰ－１ライセートをＰＢＳで１：５に希釈し、１：１体積のキット調製ＮＱＯ１反応緩衝液で処理した。続いて、吸光度を適切な読み取りで６分間にわたって速度論的に測定した。
活性化の決定では、以下に示すように、ウェルあたりの応答の倍率変化は、最初にビヒクル対照について平均ＮＱＯ１活性化データを計算し、次に個々のウェル応答をビヒクル対照について平均ＮＱＯ１応答で割ることによって決定した：
倍率変化＝（試料値）／平均最小
式中、「最小」＝ビヒクル対照のみ
相対的な５０％活性化濃度（ＥＣ５０）は、得られた倍率変化応答曲線から決定した。最大有効性（Ｅｍａｘ）は、適用された滴定で使用した化合物の最高濃度で計算された活性化の割合として報告した。完全な曲線が得られず、正しい曲線適用ができない場合は、既存の曲線データを使用してＥｍａｘ値を推定した。すべての割合活性化データは、ＤＭＦおよびビヒクル対照に対して正規化し、すなわちＥｍａｘは、ＤＭＦによって達成される阻害と比較した（「高」対照として設定されているため、１００％活性化を表す）、特定の濃度の化合物によって達成される阻害の割合を表すことを意味する。
式（ＩＷ－１）のいくつかの化合物を試験し、結果を以下の表２に示す。ジメチルイタコネートおよびジメチルフマラートが比較化合物として含まれる。表２に示される式（ＩＷ－１）のすべての化合物（実施例１８５を除く）は、ジメチルイタコネートおよび／またはジメチルフマラートと比較して、より低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示した。
Figure 2022530985000268
生物学的実施例３－初代ヒト単球ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＩＬ－１βおよびＩＬ－６サイトカインアッセイ
単離初代ヒト単球からのＩＬ－１βおよびＩＬ－６サイトカイン出力に対する阻害効果の測定
式（ＩＷ－１）の化合物のサイトカイン阻害プロファイルを、ＣＤ１４＋単離初代ヒト単球細胞アッセイで決定した。すべてのアッセイは、特に明記されていない限り、熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン－ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ－１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）で実施した。ＩＬ－１βおよびＩＬ－６サイトカイン阻害アッセイはそれぞれ、以下に記載されるように、単離初代ヒト単球のバックグラウンドで実行した。記載されているすべての試薬は、特に明記されていない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈからである。化合物を１００ｍＭ ＤＭＳＯストックとして調製した。
アッセイ手順
初代末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒト全血から単離した。ＰＢＭＣ単離後、ＣＤ１４＋単球単離ステップを実施し、ＣＤ１４＋磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を、氷冷Ｔ細胞単離緩衝液（ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡ、２ｍＭ ＥＤＴＡ）で前処理したＰＢＭＣ懸濁液と１５分間インキュベートした。ビーズインキュベーション後、処理した細胞懸濁液を、磁気標識細胞を積極的に選択するように設計された磁気分離カラムを通過させた。続いて、単離したＣＤ１４＋単球を、プレーティング日の化合物処理の前に、アッセイに適切な細胞密度でプレーティングした。化合物の作業濃度は、ＲＰＭＩ－１６４０のみの増殖培地で個別に調製し、細胞と３０分間プレインキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。３０分間の化合物のプレインキュベーションの後、初代単球を適切な濃度のＬＰＳで処理し、続いて２４時間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。次に、適切な最終濃度のニゲリシンを初代単球プレートに分注し、１時間インキュベートした後（３７℃／５％ＣＯ２）、単球上清を回収して、ＡｌｐｈａＬＩＳＡサイトカインアッセイを開始する前に個別のポリプロピレン９６ウェル保持プレートに収集した。
ＩＬ－１βおよびＩＬ－６市販キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の各々からの試薬を調製し、製造元の指示に従って実行した。続いて、蛍光シグナルを、マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。
阻害率は、サンプルデータを各プレート内で使用される高および低対照（それぞれ＋／－ＬＰＳ）に正規化することにより、サイトカインごとに計算した。次に、阻害率を化合物濃度に対してプロットし、得られた濃度－応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
式（ＩＷ－１）のいくつかの例示的な化合物を試験し、結果を以下の表３に示す。ジメチルフマラートおよび４－オクチルイタコネートが比較化合物として含まれる。実施例２、３、および９が、ジメチルフマラートよりも低いＩＣ５０を示した。試験したすべての化合物が、４－オクチルイタコネートよりも低いＩＣ５０を示した。
Figure 2022530985000269
生物学的実施例４－初代ヒト単球由来マクロファージ（ＨＭＤＭ）ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＩＬ－１βサイトカインアッセイ
単離初代ＨＭＤＭからのＩＬ－１βサイトカイン出力に対する阻害効果の測定
式（ＩＷ－１）の化合物のサイトカイン阻害プロファイルを、単球分化マクロファージ細胞アッセイで決定した。すべてのアッセイは、特に明記されていない限り、熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）および１％ペニシリン－ストレプトマイシンを補充したＲＰＭＩ－１６４０増殖培地（Ｇｉｂｃｏ）で実施した。ＩＬ－１βサイトカイン阻害アッセイは、以下に記載されるように、単離初代ＨＭＤＭ細胞のバックグラウンドで実行した。記載されているすべての試薬は、特に明記されていない限り、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈからである。化合物を１００ｍＭ ＤＭＳＯストックとして調製した。
アッセイ手順
初代末梢血単核細胞（ＰＢＭＣ）を、ヒト全血から単離した。ＰＢＭＣ単離後、ＣＤ１４＋単球単離ステップを実施し、ＣＤ１４＋磁気ビーズ（Ｍｉｌｔｅｎｙｉ Ｂｉｏｔｅｃ）を、氷冷Ｔ細胞単離緩衝液（ＰＢＳ、０．５％ＢＳＡ、２ｍＭ ＥＤＴＡ）で前処理したＰＢＭＣ懸濁液と１５分間インキュベートした。ビーズインキュベーション後、処理した細胞懸濁液を、磁気標識細胞を積極的に選択するように設計された磁気分離カラムを通過させた。続いて、単離ＣＤ１４＋単球を、適切な細胞密度でプレーティングし、マクロファージ分化を駆動するためにＭ－ＣＳＦ（ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）で７日間処理した。分化期間の後、化合物の作業濃度は、ＲＰＭＩ－１６４０のみの増殖培地で個別に調製し、細胞と３０分間プレインキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。３０分間の化合物のプレインキュベーションの後、初代ＨＭＤＭを適切な濃度のＬＰＳで処理し、続いて２４時間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。ニゲリシンを添加して１時間インキュベートした後、初代ＨＭＤＭ上清を回収し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡサイトカインアッセイを開始する前に個別のポリプロピレン９６ウェル保持プレートに収集した。
ＩＬ－１β市販キット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）の試薬を調製し、製造元の指示に従って実行した。続いて、蛍光シグナルを、マイクロプレートリーダー（ＥｎＶｉｓｉｏｎ（登録商標）Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ，Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）で測定した。
阻害率は、サンプルデータを各プレート内で使用される高および低対照（それぞれ＋／－ＬＰＳ）に正規化することにより、サイトカインごとに計算した。次に、阻害率を化合物濃度に対してプロットし、得られた濃度－応答曲線から５０％阻害濃度（ＩＣ５０）を決定した。
式（ＩＷ－１）のいくつかの例示的な化合物を試験し、結果を以下の表４に示す。ジメチルフマラートが比較化合物として含まれる。表４に示される式（ＩＷ－１）のすべての化合物は、比較化合物よりも低いＩＣ５０を示した。
Figure 2022530985000270
生物学的実施例５－ＮＲＦ２＋／－ＧＳＨ活性化アッセイ
ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＲＦ２転座キットでの抗炎症性転写因子ＮＲＦ２に対する化合物活性化効果の測定
ＮＲＦ２（核因子赤芽球２関連因子２）を活性化する目的の標的に対する式（ＩＷ－１）の化合物の効力および有効性を、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＲＦ２転座キット（ＤｉｓｃｏｖｅｒＸ）を使用して決定した。ＮＲＦ２転座アッセイは、酵素断片相補性を利用して、Ｋｅａｐ１－ＮＲＦ２タンパク質複合体の活性化と、それに続くＮＲＦ２の核への転座を決定する、操作された組換え細胞株を使用して実行した。酵素活性は、ＰＫタグ付きＮＲＦ２の核への移行時に機能性酵素が形成された後に消費される化学発光基質を使用して定量化した。
アッセイは、＋／－ＧＳＨ（グルタチオン）条件下のいずれかで実行し、標的化合物に対するＧＳＨの減衰活性を決定した。
さらに、定義した濃度のジメチルフマラートを「高」対照として使用して、試験化合物の活性化応答を正規化した。
アッセイ手順
Ｕ２ＯＳ ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ｅＸｐｒｅｓｓ細胞を、プレーティング前に凍結から解凍した。プレーティング後、Ｕ２ＯＳ細胞を市販のキット提供細胞培地で２４時間インキュベートした（３７℃／５％ＣＯ２）。
Ｕ２ＯＳインキュベーションの２４時間後、細胞を適切な最終濃度の化合物で直接処理し、－ＧＳＨ条件、または＋ＧＳＨ条件について、６倍の作業濃度の化合物ストックを含む中間プレートを、６ｍＭの作業濃度のＧＳＨ溶液（滅菌ＰＢＳに可溶化）で調製した。＋ＧＳＨ処理のための３０分間の化合物－ＧＳＨプレインキュベーション（３７℃／５％ＣＯ２）後、プレーティングしたＵ２ＯＳ細胞を、適切な最終濃度の化合物およびＧＳＨとインキュベートした。
化合物（＋／－ＧＳＨ）処理後、Ｕ２ＯＳプレートをさらに６時間（３７℃／５％ＣＯ２）インキュベートした後、ＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ ＮＲＦ２市販キットの検出試薬を調製し、製造元の指示に従って試験プレートに追加した。続いて、マイクロプレートリーダー（ＰＨＥＲＡｓｔａｒ（登録商標）、ＢＭＧ Ｌａｂｔｅｃｈ）での発光シグナル検出を測定した。
活性化率は、サンプルデータを各プレート内で使用される高および低対照（＋／－ＤＭＦ）に正規化することにより計算した。次に、活性化／応答率を化合物濃度に対してプロットし、プロットされた濃度－応答曲線から５０％活性化濃度（ＥＣ５０）を決定した。
式（ＩＷ－１）のいくつかの化合物を試験し、結果を以下の表５に示す。ジメチルイタコネートおよびジメチルフマラートが比較化合物として含まれる。表５に示される式（ＩＷ－１）の特定の化合物は、ジメチルイタコネートおよび／またはジメチルフマラートと比較して、より低いまたは同等のより低いＥＣ５０および／またはより高いＥｍａｘを示した。
Figure 2022530985000271
Figure 2022530985000272
生物学的実施例６－マウス薬物動態研究
薬物動態研究は、食物および水を自由に摂取できる６～８週齢の雄のＣ５７ＢＬ／６マウスで実施した。静脈内投薬は、尾静脈注入を介して１０ｍｇ／ｋｇ（５ｍＬ／ｋｇ；ビヒクル：１０％ ＤＭＳＯ－９０％（水中２５％ ＨＰ－β－ＣＤ））で実施し、血漿の半連続出血を使用して、３分、８分、１５分、３０分、１、２、４、６、および８時間、すなわち合計９時点（Ｎ＝３／時点）でサンプリングした。経口化合物投与は、胃管栄養法を介して１００ｍｇ／ｋｇ（１０ｍＬ／ｋｇ；ビヒクル：５％ ＤＭＳＯ－９５％（水中０．５％ ＨＰＭＣ＋０．１％ Ｔｗｅｅｎ ８０））で実施し、血漿の半連続出血を使用して、５分、１５分、３０分、１、２、４、６、８、および２４時間、すなわち合計９時点（Ｎ＝３／時点）でサンプリングした。
静脈内および経口経路の両方で、指定した時点でマウスを手動で拘束し、顔面静脈を介して約１１０μＬの血液をＫ２ＥＤＴＡチューブに採取した。血液試料を氷上に置き、遠心分離して血漿試料を取得し、そこから各時点での濃度をＬＣ－ＭＳ／ＭＳで測定した。
式（ＩＷ－１）のいくつかの化合物を試験し、結果を以下の表６および７に示す。ジメチルイタコネートが比較化合物として含まれる。式（ＩＷ－１）のすべての化合物は、静脈内投薬後の１つの時点でのみ定量可能であり、経口投与後のすべての時点で定量限界を下回るジメチルイタコネートよりも高い全身曝露を示した。
Figure 2022530985000273
Figure 2022530985000274
これらの結果は、本発明の化合物が、このアッセイにおける特定の式（ＩＷ－１）の化合物の血漿濃度によって示されるように、改善された全身曝露を示すことを明らかにしている。表６に示されるすべての式（ＩＷ－１）の化合物は、静脈内投与した場合、ジメチルイタコネートと比較してより高い全身曝露を示し、表７に示されるすべての式（ＩＷ－１）の化合物は、経口投与した場合、ジメチルイタコネートと比較してより高い全身曝露を示した。
生物学的実施例７－肝細胞安定性アッセイ
解凍した凍結保存肝細胞（生存率＞７０％）は、固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ；血流および細胞結合の非存在下での肝臓からの化合物の除去の尺度）の計算を介して化合物の代謝安定性を決定するために使用したクリアランスデータは、薬物の半減期および経口バイオアベイラビリティを予測するためにインビボデータと組み合わせて使用できるため、インビトロ作業にとって特に重要である。
肝細胞アッセイにおける代謝安定性には、陽性および陰性対照の両方を使用する時間依存反応が含まれる。細胞を３７℃でプレインキュベートしてから、次に試験化合物（および陽性対照）を添加する必要があり、所定の時間間隔で採取した試料を分析して、６０分間にわたる初期薬物化合物の濃度の変化をモニタリングする。緩衝液インキュベーション反応（肝細胞が存在しない）は陰性対照として機能し、既知の高および低クリアランス値を有する化合物（ベラパミル／７－ヒドロキシクマリンおよびプロプラノロール／ジルチアゼム）を含む２つのカクテル溶液は陽性対照として機能する。
１．アッセイは、Ｌｅｉｂｏｖｉｔｚ緩衝液中の０．５ｘ１０６細胞／ｍＬの細胞濃度で実行した。
２．すべての化合物および対照は、重複して実行した。
３．化合物濃度は、１０μＭである。
４．すべての化合物および対照は、細胞および緩衝液の両方とインキュベートして、代謝回転が肝代謝によるものであることを示す。
５．インキュベーションプレートのすべてのウェルには、３２６．７μＬの細胞または緩衝液のいずれかが追加されるであろう。
６．アッセイの前に、細胞および緩衝液のみのインキュベーションプレートは、３７℃で１０分間プレインキュベートした。
７．アッセイは、最終ＤＭＳＯ濃度が０．１％である、１０％ＤＭＳＯ－９０％緩衝液中の３．３μＬの１ｍＭの化合物を加えることによって開始した。
８．試料は、６０分までの定期的な時点（０、５、１０、２０、４０、６０分）で取得した。
９．試料体積は４０μＬであり、１６０μＬのクラッシュ溶媒（内部標準を含むアセトニトリル）に加え、氷上で保存した。
１０．アッセイの最後に、クラッシュプレートを３５００ｒｐｍで２０分間４℃で遠心分離した。
１１．ＬＣ－ＭＳ／ＭＳで分析する前に、８０μＬの透明な上清を除去し、８０μＬの脱イオン水と混合した。
生のＬＣ－ＭＳ／ＭＳデータは、固有クリアランスを決定するためにＭｉｃｒｏｓｏｆｔ Ｅｘｃｅｌにエクスポートして分析した。化合物の残存率は、初期濃度のピーク面積を１００％としてモニタリングした。固有クリアランスおよび半減期の値は、残存率の自然対数対反応時間（分）のグラフを使用して計算した。半減期（分）および固有クリアランス（μＬ 分－１ １０－６細胞におけるＣｌｉｎｔ）の値は、グラフの勾配（排除速度定数、ｋ）および式１および２を使用して計算した。
Figure 2022530985000275
Figure 2022530985000276
生物学的実施例６で試験したいくつかの式（ＩＷ－１）の化合物をこのアッセイで試験し、結果を以下の表８に示す。４－オクチルジメチルイタコネートが比較化合物として含まれる。
Figure 2022530985000277
Figure 2022530985000278
これらの結果は、本発明の化合物、少なくとも表８のそれらが、このアッセイでの固有クリアランス（ＣＩｉｎｔ）および半減期（Ｔ１／２）値によって示されるように、許容可能なまたは改善された代謝安定性があると予想されることが明らかである。表８に示したすべての式（ＩＷ－１）の化合物が、より安定性であり、すなわち、少なくともヒトまたはマウス種において、４－オクチルイタコネートと比較して、より低い固有クリアランス（ＣＩｉｎｔ）およびより長い半減期（Ｔ１／２）値を示した。好ましい化合物は、ヒトおよびマウス種の両方において、４－オクチルイタコネートと比較して、より低い固有クリアランス（ＣＩｉｎｔ）およびより長い半減期（Ｔ１／２）値を示した。
生物学的実施例８－式（ＩＷ－１）の化合物の代謝物
Figure 2022530985000279
 実施例１１２は、生物学的実施例６に概説したプロトコルに従って実施したマウス薬物動態研究によって証明されるように、インビボで加水分解を受けて中間体８を形成し、そのデータを表９に示した。
Figure 2022530985000280
中間体８を、生物学的実施例１および５に記載されるアッセイで試験し、結果を表１０に示した。実施例１１２はまた、比較化合物として使用したジメチルフマラートおよびジメチルイタコネートも同様に示した。
Figure 2022530985000281
表１０に示されるように、中間体８（実施例１１２の代謝産物である）は、ＩＬ－１βおよびＩＬ－６についてジメチルイタコネートと比較して改善されたサイトカイン低下能力、ジメチルイタコネートと比較してより低いＥＣ５０およびより高いＥｍａｘを示した。中間体８は、ジメチルフマラートと比較してより高いＥｍａｘも示した。
参考文献
本明細書で引用される以下の刊行物は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
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Ｏｌａｇｎｉｅｒ Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，９，３５０６．
Ｓｃｈｍｉｄｔ Ｔ．Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，１５，３３３－３４２．
Ｓｈａｎ Ｑ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９，５１７，５３８－５４４．
Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｓｃｈｒａｄｉｎ Ｃ．Ｅｖｏｌ．Ｍｅｄ．Ｐｕｂｌｉｃ Ｈｅａｌｔｈ ２０１６，１，３７－５１Ｓ．
Ｓｔｒａｕｂ Ｒ．Ｈ．ａｎｄ Ｃｕｔｏｌｏ Ｍ．Ｒｈｅｕｍａｔｏｌｏｇｙ ２０１６，５５（Ｓｕｐｐｌ．２），ｉｉ６－ｉｉ１４．
Ｓｕｎ Ｘ．ｅｔ ａｌ．，ＦＡＳＥＢ Ｊ．２０１９，３３，１２９２９－１２９４０．
Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｃｅｌｌ Ｐｈｙｓｉｏｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．２０１８，５１，９７９－９９０．
Ｔａｎｇ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１９，５０８，９２１－９２７．
Ｔａｎｇ Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２００８，３７５，５６２－５６５．
Ｔｉａｎ ｅｔ ａｌ．Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０２０，８７３，１７２９８９．
ｖａｎ ｄｅｒ Ｒｅｅｓｔ Ｊ．ｅｔ ａｌ．Ｎａｔ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１８，９，１５８１．
ｖｏｎ Ｇｌｅｈｎ Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｍｕｌｔ．Ｓｃｌｅｒ．Ｒｅｌａｔ．Ｄｉｓｏｒｄ．２０１８，２３，４６－５０．
Ｙｉ Ｆ．ｅｔ ａｌ．Ｈｅｐａｔｏｌｏｇｙ ２０２０，８７３，１７２９８９．
Ｙｕ Ｘ．－Ｈ．ｅｔ ａｌ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．２０１９，９７，１３４－１４１．
Ｚｈａｎｇ Ｓ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１２，２０，６０７３－６０７９．
Ｚｈａｎｇ Ｄ．ｅｔ ａｌ．Ｉｎｔ．Ｉｍｍｕｎｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．２０１９，７７，１０５９２４．
Ｚｈａｏ Ｃ．ｅｔ ａｌ．Ｍｉｃｒｏｂ．Ｐａｔｈｏｇｅｎ．２０１９，１３３，１０３５４１．
Ｚｈａｏ Ｇ．ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ．２０１４，４４８，３０３－３０７．
その他
特許および特許出願を含む、本出願で言及されるすべての参考文献は、可能な限り最大限に参照することにより本明細書に組み込まれる。
明細書および以下の特許請求の範囲を通じて、文脈上別段の定めがない限り、「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅ）」という単語、ならびに「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｅｓ）」および「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」などの変形は、記載された整数、ステップ、整数の群、またはステップの群を含むことを意味すると理解されるが、任意の他の整数、ステップ、整数の群、またはステップの群を除外しない。
この記載および特許請求が一部を構成する出願は、その後の出願に関する優先権の基礎として使用され得る。かかる後続の出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴または特徴の組み合わせに指向され得る。それらは、生成物、組成物、プロセス、または使用クレームの形態を取ることができ、例として、これらに限定されないが、以下の特許請求を含み得る。

Claims (200)

  1. 式（ＩＷ－１）の化合物であって、
    Figure 2022530985000282
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、ハロ、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物。
  2. 式（ＩＷ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000283
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  3. 式（ＩＷ－ａ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000284
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され
    Ｒ１Ａが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含み、
    式中、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  4. 式（ＩＷ－ｂ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000285
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つであり、
    ＲＢが、２つ以上の炭素原子および４つ以上のヘテロ原子を含む場合、ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含む必要があり、ＲＡにおける炭素原子の数が、ＲＡにおけるヘテロ原子の数を少なくとも３原子超える必要がある、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  5. 前記化合物が、式（ＩＷ－ｃ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000286
     式中、
    ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルおよびＣ６－１０シクロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＢが、Ｒ１Ｂで置換されるＣ１－１０アルキルであり、
    Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈおよび５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ＲＣおよびＲＤが、Ｈである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  6. 前記化合物が、式（ＩＷ－ｄ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000287
     式中、
    ＲＡが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびＣ８シクロアルキルからなる群から選択され、
    ＲＢが、Ｒ１Ｂで置換されるＣ１－１０アルキルであり、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、
    ＲＣおよびＲＤが、Ｈである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  7. 式（ＩＷ－ｅ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000288
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、ＲＡが、置換されないか、またはオキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびフェニルが、置換されないか、またはＲ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくはフェニルであるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが、４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、
    ＲＢが、ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１－２アルキルであり、任意に、トリフルオロメチルまたはメチルでさらに置換され、
    ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、メトキシ、およびフルオロからなる群から選択される、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  8. 前記化合物が、式（ＩＹ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000289
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  9. 前記化合物が、式（Ｉ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000290
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＢが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  10. ＲＡが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、Ｃ５－８スピロシクロアルキル、６～９員ヘテロスピロシクリル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  11. ＲＡが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  12. ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、およびＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  13. ＲＡが、Ｃ６－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ６－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  14. ＲＡが、Ｃ６－１０アルキル、およびＣ６－１０シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  15. ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルである、請求項１４に記載の化合物。
  16. ＲＡが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびＣ８シクロアルキルからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  17. ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  18. ＲＡが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチルからなる群から選択され、特にメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｎ－ヘキシル、およびｎ－オクチルからなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  19. ＲＡが、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、例えば、ｎ－ヘプチル、ｎ－オクチル、ヘプチル－ＣＨ（ＣＨ３）－、およびヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、例えば、ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  20. ＲＡが、以下の構造：
    Figure 2022530985000291
     を有する、請求項１９に記載の化合物。
  21. ＲＡが、ｎ－ペンチル－Ｃ（ＣＨ３）２－およびｎ－ヘキシル－Ｃ（ＣＨ３）２－からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  22. ＲＡが、ｎ－ヘキシル－ＣＨ（ＣＨ３）－、ｎ－ペンチル－Ｃ（ＣＨ３）２－、およびｎ－ヘキシル－Ｃ（ＣＨ３）２－からなる群から選択される、請求項１７に記載の化合物。
  23. ＲＡが、Ｃ２－１０アルケニル、例えば、Ｃ３－１０アルケニル、特にＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ３である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  24. ＲＡが、Ｃ２－８アルケニルである、請求項２３に記載の化合物。
  25. ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、特にＣ３－８シクロアルキルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  26. ＲＡが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである、請求項２５に記載の化合物。
  27. ＲＡが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、特にシクロブチル、またはシクロオクチルからなる群から選択される、請求項２５に記載の化合物。
  28. ＲＡが、シクロオクチルである、請求項２７に記載の化合物。
  29. ＲＡが、シクロブチルである、請求項２７に記載の化合物。
  30. ＲＡが、Ｃ６－１０シクロアルキルである、請求項２５に記載の化合物。
  31. ＲＡが、１－アダマンチルである、請求項２５に記載の化合物。
  32. ＲＡが、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、特にスピロ［３．３］ヘプチルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  33. ＲＡが、６～１０員ヘテロスピロシクリル、例えば、７～１０または６～９員ヘテロスピロシクリルであり、特に
    Figure 2022530985000292
     である、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  34. ＲＡが、４～１０員ヘテロシクリル、特に４～７員ヘテロシクリルである、請求項１～９のいずれか一項に記載の化合物。
  35. ＲＡが、アゼチジニル、オキセタニル、およびチエタニルからなる群から選択される、請求項３４に記載の化合物。
  36. ＲＡが、置換されない、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  37. ＲＡが、置換される、請求項１～３５のいずれか一項に記載の化合物。
  38. ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａ、例えば、Ｒ１Ａで置換される、請求項３６に記載の化合物。
  39. ＲＡが、１つのＲ１Ａで置換される、請求項３７に記載の化合物。
  40. ＲＡが、２つのＲ１Ａで置換される、請求項３７に記載の化合物。
  41. ＲＡが、３つのＲ１Ａで置換される、請求項３７に記載の化合物。
  42. 各Ｒ１Ａが、同じである、請求項３７、３９、または４０に記載の化合物。
  43. 各Ｒ１Ａが、異なる、請求項３７、３９、または４０に記載の化合物。
  44. Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、特に、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、およびフェニルからなる群から選択される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  45. Ｒ１Ａが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項１～４２のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ１Ａが、フルオロである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  48. ＲＡが、３つのフルオロ基で置換され、前記３つのフルオロ基が、同じ末端炭素原子と結合してＣＦ３基を形成する、請求項４６に記載の化合物。
  49. Ｒ１Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ１Ａが、フェニルである、請求項１～４５のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ１Ａが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ａが、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換されない、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ１Ａが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、または５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ａが、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換される、請求項１～３８のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ１Ａが、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａで置換される、請求項５２に記載の化合物。
  54. Ｒ１Ａが、Ｒ７ＡまたはＲ８Ａで置換される、請求項５２に記載の化合物。
  55. Ｒ１Ａが、Ｒ７Ａで置換され、Ｒ８Ａが、存在しない、請求項５２に記載の化合物。
  56. Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキル、もしくは４～７員複素環を形成する、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル（例えば、メチルおよびエチル）、Ｃ１－４アルコキシ（例えば、メトキシ）、ヒドロキシ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロ（例えば、フルオロ）からなる群から選択される、請求項１～５５のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ７Ａが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ７Ａが、Ｃ１－４ハロアルキル、例えば、ＣＦ３である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ７Ａが、Ｃ１－４ハロアルコキシ、例えば、ＯＣＦ３である、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ７Ａが、ヒドロキシである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ７Ａが、ハロ、例えば、クロロまたはフルオロ、例えば、クロロである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の化合物。
  63. Ｒ８Ａが、Ｃ１－４アルキル、例えば、メチルである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  64. Ｒ８Ａが、ハロ、例えば、クロロまたはフルオロ、例えば、クロロである、請求項１～６２のいずれか一項に記載の化合物。
  65. 一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルまたは４～７員複素環を形成する、請求項１～５６のいずれか一項に記載の化合物。
  66. Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、メチル、エチル、イソ－プロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項１～６５のいずれか一項に記載の化合物。
  67. Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである、請求項１～６６のいずれか一項に記載の化合物。
  68. Ｒ２Ａが、メチルまたはフェニル、特にフェニルである、請求項６７に記載の化合物。
  69. Ｒ３Ａが、メチルである、請求項６７または請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ９Ａが、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、特にメチルまたはフェニルである、請求項１～６９のいずれか一項に記載の化合物。
  71. ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１～７０のいずれか一項に記載の化合物。
  72. ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含む、請求項１～７１のいずれか一項に記載の化合物。
  73. ＲＡが、６つの炭素原子を含む、請求項７２に記載の化合物。
  74. ＲＡが、７つの炭素原子を含む、請求項７２に記載の化合物。
  75. ＲＡが、８つの炭素原子を含む、請求項７２に記載の化合物。
  76. ＲＡが、９つの炭素原子を含む、請求項７２に記載の化合物。
  77. ＲＡが、１０個の炭素原子を含む、請求項７２に記載の化合物。
  78. ＲＢが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ２－８アルケニル、Ｃ３－８シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  79. ＲＢが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、および４～７員ヘテロシクリルからなる群から選択される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  80. ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキルまたはＣ１－４アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  81. ＲＢが、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル、ｎ－ヘプチル、およびｎ－オクチルからなる群から選択され、特にメチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、およびｔｅｒｔ－ブチルからなる群から選択される、請求項８０に記載の化合物。
  82. ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－６シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリル、例えば、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－２アルキルである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  83. ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリル、例えば、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－２アルキルからなる群から選択される、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  84. ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、特にＣ１－８アルキル、例えば、Ｃ１－４アルキル、例えば、Ｃ１－３アルキル、例えば、Ｃ１－２アルキルである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  85. 前記アルキル基が、ｎ－アルキルである、請求項８４に記載の化合物。
  86. ＲＢが、Ｃ２－１０アルケニル、例えば、Ｃ３－１０アルケニル、特にＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２またはＣＨ＝ＣＨＣＨ３である、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  87. ＲＢが、Ｃ３－１０シクロアルキル、特にＣ３－８シクロアルキル、例えば、Ｃ３－６シクロアルキルである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  88. ＲＢが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、およびビシクロ［２．２．１］ヘプチルからなる群から選択され、特にシクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチル、またはビシクロ［２．２．１］ヘプチルである、請求項８７に記載の化合物。
  89. ＲＢが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロオクチル、例えば、シクロブチル、およびシクロヘキシル、特にシクロブチルからなる群から選択される、請求項８７に記載の化合物。
  90. ＲＢが、４～１０員ヘテロシクリル、特に４～７員ヘテロシクリルである、請求項１～７７のいずれか一項に記載の化合物。
  91. ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項９０に記載の化合物。
  92. ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項９１に記載の化合物。
  93. チエタニルが、１つ以上のオキソ基で置換される、請求項９２に記載の化合物。
  94. ＲＢが、置換されない、請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  95. ＲＢが、置換される、請求項１～９３のいずれか一項に記載の化合物。
  96. ＲＢが、Ｒ１Ｂで置換される、請求項９５に記載の化合物。
  97. ＲＢが、１つのＲ１Ｂで置換される、請求項９６に記載の化合物。
  98. ＲＢが、２つのＲ１Ｂで置換される、請求項９６に記載の化合物。
  99. ＲＢが、３つのＲ１Ｂで置換される、請求項９６に記載の化合物。
  100. 各Ｒ１Ｂが、同じである、請求項９６、９８、または９９のいずれか一項に記載の化合物。
  101. 各Ｒ１Ｂが、異なる、請求項９６、９８、または９９のいずれか一項に記載の化合物。
  102. Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、特にトリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、Ｃ３－４シクロアルキル、およびフェニルからなる群から選択され、好適にはトリフルオロメチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、またはシクロプロピルである、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  103. Ｒ１Ｂが、ハロ、例えば、フルオロである、請求項１～１０１のいずれか一項に記載の化合物。
  104. Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである、請求項１０２に記載の化合物。
  105. ＲＢが、ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１－４アルキルである、請求項１０４に記載の化合物。
  106. ＲＢが、ＣＯ２Ｈで置換されるＣ１－２アルキルである、請求項１０５に記載の化合物。
  107. ＲＢが、Ｃ１アルキルであり、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである、請求項１０６に記載の化合物。
  108. ＲＢが、Ｃ２アルキルであり、Ｒ１Ｂが、ＣＯ２Ｈである、請求項１０６に記載の化合物。
  109. Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチルである、請求項１０２に記載の化合物。
  110. Ｒ１Ｂが、４～７員ヘテロシクリルである、請求項１０２に記載の化合物。
  111. Ｒ１Ｂが、５～６員ヘテロアリール、例えば、５－テトラゾリルである、請求項１０２に記載の化合物。
  112. ＲＢが、ＣＯ２Ｈ、ならびにハロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリール、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、およびメチルからなる群から選択される少なくとも１つの他の置換基で置換される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  113. ＲＢが、ＣＯ２Ｈ、ならびにハロ、トリフルオロメチル、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリール、例えば、ハロ、トリフルオロメチル、およびメチルからなる群から選択される１つの置換基で置換される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  114. ＲＢが、ＣＯ２Ｈ、ならびにハロ、トリフルオロメチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリール、例えば、ハロ、およびトリフルオロメチルからなる群から選択される２つの置換基で置換される、請求項１～１０２のいずれか一項に記載の化合物。
  115. エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子はさらに、少なくとも１つ（例えば、１つ）の水素原子と結合する、請求項７８～１１４のいずれか一項に記載の化合物。
  116. ＲＢが、ｎ－Ｃ１－１０アルキル、特にｎ－Ｃ１－８アルキル、例えば、ｎ－Ｃ１－４アルキル、例えば、ｎ－Ｃ１－３アルキル、例えば、ｎ－Ｃ１－２アルキルであり、少なくとも１つ（例えば、１つ）のＲ１Ｂで置換され、前記少なくとも１つ（例えば、１つ）のＲ１Ｂが、末端炭素と結合する、請求項９５～１１５のいずれか一項に記載の化合物。
  117. Ｒ１Ｂが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ｂが、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換されない、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  118. Ｒ１Ｂが、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールである場合、Ｒ１Ｂが、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換される、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  119. Ｒ１Ｂが、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂで置換される、請求項１１８に記載の化合物。
  120. Ｒ１Ｂが、Ｒ７ＢまたはＲ８Ｂで置換される、請求項１１８に記載の化合物。
  121. Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、メチル、エチル、メトキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－２アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロ（例えば、フルオロ）からなる群から選択される、請求項１～１２０のいずれか一項に記載の化合物。
  122. 一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルまたは４～７員複素環を形成する、請求項１～１１６のいずれか一項に記載の化合物。
  123. Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、およびフェニルからなる群から選択される、請求項１～１２２のいずれか一項に記載の化合物。
  124. Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルである、請求項１～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  125. 一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、４～７員複素環を形成する、請求項１～１２３のいずれか一項に記載の化合物。
  126. 一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、５員複素環を形成し、任意に、独立して、１つ以上のオキソ置換基で置換され、例えば、一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが、ピロリジンを形成する、請求項１２５に記載の化合物。
  127. Ｒ２Ｂが、メチルまたはフェニルである、請求項１２４に記載の化合物。
  128. Ｒ２Ｂが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、特に、任意に、メチルまたはフルオロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、請求項１２４～１２７のいずれか一項に記載の化合物。
  129. Ｒ３Ｂが、メチルである、請求項１２４に記載の化合物。
  130. Ｒ９Ｂが、Ｃ１－４アルキルまたはフェニル、例えば、メチルまたはフェニルである、請求項１～１２９のいずれか一項に記載の化合物。
  131. ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキルおよびフェニルからなる群から選択される、請求項１～１３０のいずれか一項に記載の化合物。
  132. ＲＢが、２つ以上の炭素原子および４つ以上のヘテロ原子を含む場合、ＲＡが、６つ以上の炭素原子を含む必要があり、ＲＡにおける炭素原子の数が、ＲＡにおけるヘテロ原子の数を少なくとも３原子超える必要がある、請求項１～１３１のいずれか一項に記載の化合物。
  133. ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルまたはＣ６－１０シクロアルキルであり、ＲＢが、少なくとも１つのＲ１Ｂ基で置換されるＣ１－４アルキルである、請求項１～１３２のいずれか一項に記載の化合物。
  134. ＲＡが、Ｃ６－１０アルキルである、請求項１３３に記載の化合物。
  135. ＲＡが、Ｃ６－１０シクロアルキルである、請求項１３３に記載の化合物。
  136. ＲＢが、少なくとも１つのＲ１Ｂ基で置換されるＣ１－２アルキルである、請求項１３３～１３５のいずれか一項に記載の化合物。
  137. 前記少なくとも１つのＲ１Ｂ基が、ＣＯＯＨである、請求項１３６に記載の化合物。
  138. ＲＢが、追加のＲ１Ｂ基、例えば、トリフルオロメチルまたはメチル、特にトリフルオロメチルでさらに置換される、請求項１３７に記載の化合物。
  139. 前記トリフルオロメチル基が、エステル酸素原子と隣接するＲＢの炭素原子と結合する、請求項１３８に記載の化合物。
  140. ＲＣが、Ｈである、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  141. ＲＣが、Ｃ１－２アルキル、特にメチルである、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  142. ＲＣが、ヒドロキシである、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  143. ＲＣが、フルオロである、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  144. ＲＣが、メトキシである、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  145. ＲＤが、Ｈである、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  146. ＲＤが、Ｃ１－２アルキル、特にメチルである、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  147. ＲＤが、ヒドロキシである、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  148. ＲＤが、フルオロである、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  149. ＲＤが、メトキシである、請求項１～１４４のいずれか一項に記載の化合物。
  150. ＲＣおよびＲＤが独立して、Ｈ、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびフルオロからなる群から選択される、請求項１～１３９のいずれか一項に記載の化合物。
  151. 前記化合物が、式（ＩＷＡ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000293
     式中、
    ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＢが、Ｃ１－２アルキルであり、それが、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
    ＲＢが、４～７員のヘテロシクリルであり、それが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  152. 前記化合物が、式（ＩＹＡ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000294
     式中、
    ＲＡが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＢが、Ｃ１－２アルキルであり、それが、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
    ＲＢが、４～７員のヘテロシクリルであり、それが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  153. 前記式（ＩＹＡ）の化合物が、式（ＩＡ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000295
     式中、
    ＲＡが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＢが、Ｃ１－２アルキルであり、それが、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、または
    ＲＢが、４～７員のヘテロシクリルであり、それが、任意に、オキソ、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１５２に記載の化合物。
  154. ＲＢが、メチルである、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  155. ＲＢが、エチルである、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  156. ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項１５１～１５３のいずれか一項に記載の化合物。
  157. ＲＢが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項１５６に記載の化合物。
  158. チエタニルが、１つ以上のオキソ基で置換される、請求項１５７に記載の化合物。
  159. 前記式（ＩＷＡ）の化合物が、式（ＩＷＢ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000296
     式中、
    ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＱが、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
    ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、ＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳＯ２Ｒ９Ｂ、およびＣ（Ｏ）ＮＨＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、または
    ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルであり、それが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／もしくはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡ、ＲＱ、ＲＷもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡ、ＲＱ、およびＲＷにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも４つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１５１に記載の化合物。
  160. 前記式（ＩＹＡ）の化合物が、式（ＩＹＢ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000297
     式中、
    ＲＡが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＱが、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
    ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、または
    ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルであり、それが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／もしくはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡ、ＲＱ、ＲＷもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡ、ＲＱ、およびＲＷにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも４つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１５２に記載の化合物。
  161. 前記式（ＩＹＢ）の化合物が、式（ＩＢ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000298
     式中、
    ＲＡが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＱが、ＨまたはＣ１－２アルキルであり、
    ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＲ２Ｂ、ＳＯＲ９Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択されるか、または
    ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルであり、それが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／もしくはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ＲＡ、ＲＱ、ＲＷもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡ、ＲＱ、およびＲＷにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも４つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１６０に記載の化合物。
  162. ＲＱが、Ｈまたはメチル、特にＨである、請求項１５９～１６１のいずれか一項に記載の化合物。
  163. ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＮＲ２ＢＳＯ２Ｒ９Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される、請求項１５９～１６２のいずれか一項に記載の化合物。
  164. ＲＷが、Ｒ１Ｂ、ＯＲ２Ｂ、ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択される、請求項１６３に記載の化合物。
  165. ＲＷが、４～７員ヘテロシクリルである、請求項１５９～１６２のいずれか一項に記載の化合物。
  166. ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、ピペラジニル、チオモルホリニル、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項１６５に記載の化合物。
  167. ＲＷが、オキセタニル、チエタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、およびモルホリニルからなる群から選択される、請求項１６６に記載の化合物。
  168. チエタニルが、１つ以上のオキソ基で置換される、請求項１６７に記載の化合物。
  169. 前記式（ＩＷＡ）の化合物が、式（ＩＷＣ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000299
     ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    式中、
    Ｅが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
    ＲＥが、存在しないか、またはＨ、Ｒ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択され、
    Ｒ１Ｂが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｎＥおよびｍＥが独立して、１または２である、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１５１に記載の化合物。
  170. 前記式（ＩＹＡ）の化合物が、式（ＩＣ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000300
     式中、
    ＲＡが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    Ｅが、Ｎ、Ｏ、Ｓ、Ｓ＝Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択され、
    ＲＥが、存在しないか、またはＨ、Ｒ１Ｂ、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＳＯ２ＮＲ２ＢＲ３Ｂ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ｂ、およびＣＯＮＲ２ＢＲ３Ｂからなる群から選択され、
    Ｒ１Ｂが、メチル、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＢおよびＲ３Ｂが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｎＥおよびｍＥが独立して、１または２である、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１５２に記載の化合物。
  171. Ｅが、Ｎ、Ｏ、およびＳ（＝Ｏ）２からなる群から選択される、請求項１６９または請求項１７０に記載の化合物。
  172. Ｅが、ＯまたはＳであり、ＲＥが、存在しない、請求項１７１に記載の化合物。
  173. ｎＥが、１であり、ｍＥが、１である、請求項１６９～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  174. ｎＥおよびｍＥの一方が２であり、他方が１である、請求項１６９～１７２のいずれか一項に記載の化合物。
  175. 前記化合物が、式（ＩＷＤ－１）の化合物であって、
    Figure 2022530985000301
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキル、およびＣ２－１０アルケニルからなる群から選択され、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、シアノ、およびＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａからなる群から選択され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  176. 前記化合物が、式（ＩＹＤ－１）の化合物であって、
    Figure 2022530985000302
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキルであり、式中、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、シアノ、およびＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａからなる群から選択され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  177. 前記化合物が、式（ＩＤ－１）の化合物であって、
    Figure 2022530985000303
     式中、
    ＲＡが、Ｃ１－１０アルキルであり、式中、ＲＡが、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、シアノ、およびＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａからなる群から選択され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  178. 前記化合物が、式（ＩＷＤ－２）の化合物であって、
    Figure 2022530985000304
     式中、
    ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、６～１０員ヘテロスピロシクリル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢ、ＲＣ、およびＲＤが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  179. 前記化合物が、式（ＩＹＤ－２）の化合物であって、
    Figure 2022530985000305
     式中、
    ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  180. 前記化合物が、式（ＩＤ－２）の化合物であって、
    Figure 2022530985000306
     式中、
    ＲＡが、Ｃ３－１０シクロアルキル、Ｃ５－１０スピロシクロアルキル、および４～１０員ヘテロシクリルからなる群から選択され、ＲＡが、任意に、オキソ、Ｒ１Ａ、ＯＲ２Ａ、ＮＲ２ＡＲ３Ａ、ＳＲ２Ａ、ＳＯＲ９Ａ、ＳＯ２Ｒ９Ａ、ＳＯ２ＮＲ２ＡＲ３Ａ、Ｃ（Ｏ）Ｒ２Ａ、およびＣＯＮＲ２ＡＲ３Ａからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ１Ａが、フルオロ、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＡＲ５ＡＲ６Ａ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ａおよび／またはＲ８Ａで置換され、
    Ｒ４Ａ、Ｒ５Ａ、およびＲ６Ａが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＡおよびＲ８Ａが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、Ｈ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されるか、
    または一緒になって、Ｒ２ＡおよびＲ３Ａが独立して、任意に、Ｃ１－２アルキル、ヒドロキシ、およびオキソからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ａが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ａが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、フルオロ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＡＷＡからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＡが、０または１であり、
    ＷＡが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＡが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    式中、
    ＲＢが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＡもＲＢもヘテロ原子を含まない場合、基ＲＡおよびＲＢにおける炭素原子の総数が、一緒になって、少なくとも６つである、化合物、
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  181. 前記化合物が、式（ＩＷＥ）の化合物であって、
    Figure 2022530985000307
     式中、
    ＲＡ、ＲＣ、およびＲＤが、前述の請求項のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＢが、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ５－１０スピロシクロアルキルからなる群から選択され、Ｃ１－１０アルキル、Ｃ２－１０アルケニル、Ｃ３－１０シクロアルキル、またはＣ５－１０スピロシクロアルキルが、ＳＯ２Ｒ９Ｂ、ＣＯ２Ｈ、もしくはテトラゾリルで置換されるか、または
    ＲＢが、４～１０員ヘテロシクリルであり、それが、ＳＯ２Ｒ９ＢもしくはＣＯ２Ｈで置換され、
    式中、ＲＢが、任意に、１つ以上のＲ１Ｂで置換され、
    Ｒ１Ｂが、トリフルオロメチル、メチル、ＣＯ２Ｈ、シアノ、ＳｉＲ４ＢＲ５ＢＲ６Ｂ、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、メチル、Ｃ３－８シクロアルキル、４～７員ヘテロシクリル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールが、任意に、Ｒ７Ｂおよび／またはＲ８Ｂで置換され、
    Ｒ４Ｂ、Ｒ５Ｂ、およびＲ６Ｂが独立して、Ｃ１－４アルキルおよびフェニルからなる群から選択され、フェニルが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが独立して、オキソ、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２（Ｃ１－６アルキル）、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択されるか、
    または一緒になって、Ｒ７ＢおよびＲ８Ｂが、Ｃ３－８シクロアルキルもしくは４～７員複素環を形成し、
    Ｒ９Ｂが、Ｃ１－８アルキル、Ｃ３－８シクロアルキル、またはフェニルであり、Ｒ９Ｂが、任意に、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ハロ、ＣＯ２Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、および－（ＣＨ２）ｑＢＷＢからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換され、
    ｑＢが、０または１であり、
    ＷＢが、Ｃ３－８シクロアルキル、フェニル、および５～６員ヘテロアリールからなる群から選択され、ＷＢが、任意に、Ｃ１－４アルキル、Ｃ１－４アルコキシ、ヒドロキシ、ＣＯ２Ｈ、シアノ、メタンスルホニル、およびハロからなる群から選択される１つ以上の置換基で置換される、化合物
    あるいはその薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、先行請求項のいずれか一項に記載の化合物。
  182. １－（２－シアノエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－オクチル１－（３，３，３－トリフルオロプロピル）２－メチレンサクシネート、
    ４－オクチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－オクチル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    １－（３－（ジメチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－ブチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    １－（２－シアノエチル）４－ブチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－シアノエチル）４－メチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－シアノエチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート、
    ４－メチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－オクチル１－（２－（トリフルオロメトキシ）エチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ヘキシル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－メチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（ジメチルアミノ）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（３－（メチルスルホニル）プロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－（３－フェノキシプロピル）２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（ジメチルアミノ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－イソプロピル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｓ）－４－オクチル１－（テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－４－オクチル１－（テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－オクチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（１－シアノプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－メトキシエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－シアノ－２－メチルプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（１－メトキシプロパン－２－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（（１－シアノシクロプロピル）メチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－メトキシプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－メトキシ－２－メチルプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－モルホリノエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－（２－（２－エトキシエトキシ）エチル）１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ブチル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ヘキシル１－（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ブチル１－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－オクチル１－（２－トシルエチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－メチル２－メチレンサクシネート、
    １－メチル４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ジシクロブチル２－メチレンサクシネート、
    ジ（オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－シクロブチル４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（１－アセトキシエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    １－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（１，１－ジオキシドチオモルホリノ）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（メチルスルホンアミド）エチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－１－（２－（メチルスルホニル）エチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（２－（メチルスルホニル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（１－（メチルスルホニル）プロパン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｓ）－１－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｓ）－１－（１，１－ジオキシドチエタン－３－イル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（３－メチルオキセタン－３－イル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（１－アセチルアゼチジン－３－イル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ヘキシル１－（１－（メチルスルホニル）ピペリジン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ヘキシル１－（２－（２－オキソピロリジン－１－イル）エチル）２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート、
    ２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    （Ｓ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    ３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    （Ｒ）－３－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    （Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（ヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．３］ヘプタン－２－イルオキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２－トシルエトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（Ｎ－メチル－２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセトアミド）酢酸、
    （２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｌ－プロリン、
    Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）グリシン、
    （２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）－Ｌ－プロリン、
    （２－（（２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパノイル）グリシン、
    Ｎ－（２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｎ－メチルグリシン、
    （２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）－Ｌ－プロリン、
    （Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）グリシン、
    （Ｓ）－（２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）アセチル）グリシン、
    １－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－２－オキソエチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（３－モルフォリノ－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（３－（ジエチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（３－（メチルアミノ）－３－オキソプロピル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    ２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）プロパン酸、
    （Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（（４，４－ジフルオロシクロヘキシル）メトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（３－エトキシプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（ビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－シクロブトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ３－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン酸、
    １－（２－（（Ｎ，Ｎ－ジメチルスルファモイル）アミノ）－２－オキソエチル）４－ヘキシル２－メチレンサクシネート、
    ４－ヘキシル１－（２－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－ヘキシル１－（３－（メチルスルホンアミド）－２－オキソエチル）２－メチレンサクシネート、
    ２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロパン酸、
    ２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－３，３，３－トリフルオロプロパン酸、
    （Ｅ）－４－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）ブト－２－エン酸、
    ３－（（２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）エチル）スルホニル）プロパン酸、
    １－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
    ２－（（３－（（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）エトキシ）カルボニル）ブト－３－エノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｒ）－２－（（４－（シクロヘキシルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－２－フェニル酢酸、
    １－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
    （Ｓ）－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２－（（３－クロロフェニル）スルホニル）－２－メチルプロピル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロオクチル１－（２－メチル－２－（メチルスルホニル）プロピル）２－メチレンサクシネート、
    １－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－シクロオクチル２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－１－（２－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
    （２Ｒ，３Ｓ）－２－アセトアミド－３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
    ４－シクロオクチル１－（３－（２－エトキシ－２－オキソエチル）オキセタン－３－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－（２－（メチルスルホニル）エチル）１－オクチル２－メチル－３－メチレンサクシネート、
    １－オクチル４－（（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－イル）２－メチル－３－メチレンサクシネート、
    １－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）プロパン－２－イル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（（２－メチル－２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート、
    ４－シクロヘキシル１－（（１－メチル－１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート、
    ３－（（４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）－４，４，４－トリフルオロブタン酸、
    ２－（４－（シクロヘプチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（２－メチレン－４－（オクタン－３－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（２－メチレン－４－（オクタン－４－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（（４－（ヘプタン－４－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（（アダマンタン－２－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（１－シクロヘキシルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（１－シクロヘプチルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．４］オクタン－２－イルオキシ）ブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．５］ノナン－２－イルオキシ）ブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（２－メチレン－４－オキソ－４－（スピロ［３．５］ノナン－７－イルオキシ）ブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（（４－（（２，２－ジメチルシクロヘキシル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ビス（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（２－オキサスピロ［３．３］ヘプタン－６－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（オキセパン－４－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－（１－ブトキシプロパン－２－イル）１－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）２－メチレンサクシネート、
    ４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル１－（３，３，３－トリフルオロ－２，２－ジヒドロキシプロピル）２－メチレンサクシネート水和物、
    （Ｒ）－１－（（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－シクロヘプチル２－メチレンサクシネート、
    １－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－スピロ［３．３］ヘプタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
    （Ｓ）－１－（２Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル４－オクタン－２－イル２－メチレンサクシネート、
    １－（１－（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）エチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    １－（シクロプロピル（１Ｈ－テトラゾール－５－イル）メチル）４－（（Ｓ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    ジシクロヘキシル２－メチレンサクシネート、
    ２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メチル－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｓ）－２－（２－メチレン－４－（オクタン－３－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－メトキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、および
    ２－（（４－（（－アダマンタン－１－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｒ）－２－（（４－（ヘプタン－２－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－（ノナン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－（ノナン－５－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（１－（３，５－ジクロロフェニル）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（（１－（３，５－ジクロロフェニル）プロパン－２－イル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｒ）－２－（２－メチレン－４－（オクタン－３－イルオキシ）－４－オキソブタノイルオキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（（１Ｒ，２Ｓ，４Ｒ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（１－シクロヘキシル－２，２，２－トリフルオロエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（ビシクロ［３．３．１］ノナン－９－イルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（１，１，１－トリフルオロオクタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－（ノナン－２－イルオキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｒ）－２－（（４－（１－シクロヘキシルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    １－（３，３－ジフルオロシクロブチル）４－オクチル２－メチレンサクシネート、
    １－（（エンド）－３－（メチルスルホニル）－３－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イル）４－（（Ｒ）－オクタン－２－イル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－４－（オクタン－２－イル）１－（（３－オキソ－２，３－ジヒドロイソキサゾール－５－イル）メチル）２－メチレンサクシネート、
    （Ｒ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
    ２－（（４－（シクロオクチルオキシ）－３－ヒドロキシ－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（３－メチレン－５－（４－メチルヘプタン－４－イルオキシ）－５－オキソペント－１－エン－２－イルオキシ）酢酸、
    ２－（（４－（１－シクロヘキシルシクロブトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルオクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルヘプタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－ペンチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－（（２－メチルスピロ［３．５］ノナン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（（エキソ）－１，７，７－トリメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタン－２－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，６，６－テトラメチルシクロヘキシル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（４－（１－（３，５－ジクロロフェニル）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（異性体１）、
    ２－（（４－（１－（３，５－ジクロロフェニル）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸（異性体２）、
    （Ｒ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸）、
    （Ｓ）－２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－（４－（トリフルオロメチル）フェニル）エトキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸）、
    ２－（（４－（１－シクロヘキシルシクロプロポキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｓ）－２－（（４－（１－シクロヘキシルエトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタノイル）オキシ）酢酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（（２，２，４，４－テトラメチルペンタン－３－イル）オキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、
    （Ｓ）－４，４，４－トリフルオロ－３－（（２－メチレン－４－（（（Ｒ）－オクタン－２－イル）オキシ）－４－オキソブタノイル）オキシ）ブタン酸、
    ２－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（１－ペンチルシクロプロポキシ）ブタノイル）オキシ）酢酸、および
    ３－（（２－メチレン－４－オキソ－４－（２，２，４，４－テトラメチルシクロブトキシ）ブタノイル）オキシ）プロパン酸からなる群から選択される化合物、
    あるいはそのいずれか１つの薬学的に許容される塩および／または溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
  183. 請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
  184. 薬剤として使用するための、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８３に記載の薬学的組成物。
  185. 炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防に使用するための、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８３に記載の薬学的組成物。
  186. 炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための薬剤の製造における、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８３に記載の薬学的組成物の使用。
  187. 炎症性疾患もしくは望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための方法であって、請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物または請求項１８３に記載の薬学的組成物を投与することを含む、方法。
  188. 炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療のための、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  189. 炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患の予防のための、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  190. 炎症性疾患の治療または予防のための、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  191. 望ましくない免疫応答に関連する疾患の治療または予防のための、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  192. 前記炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、乾癬（慢性プラーク、紅皮症、膿疱性、滴状、逆および爪変異を含む）、喘息、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ、慢性気管支炎および肺気腫を含む）、心不全（左心室不全を含む）、心筋梗塞、狭心症、他のアテローム性動脈硬化症および／またはアテローム血栓症関連障害（末梢血管疾患および虚血性脳卒中を含む）、ミトコンドリアおよび神経変性疾患（例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、網膜色素変性症、またはミトコンドリア脳筋症）、自己免疫腫瘍随伴性網膜症、移植拒絶反応（抗体媒介型およびＴ細胞媒介型を含む）、多発性硬化症、横断性脊髄炎、虚血再灌流傷害（例えば、冠状動脈バイパス移植のための心肺バイパスまたは他の心臓手術などの選択的手術中、経皮的冠動脈形成術後、急性ＳＴ上昇型心筋梗塞または虚血性脳卒中、臓器移植、または急性区画症候群の治療後）、ＡＧＥ誘発性のゲノム損傷、炎症性腸疾患（例えば、クローン病または潰瘍性大腸炎）、原発性硬化性胆管炎（ＰＳＣ）、ＰＳＣ－自己免疫性肝炎重複症候群、非アルコール性脂肪性肝疾患（非アルコール性脂肪性肝炎）、リウマチ性、環状肉芽腫、皮膚エリテマトーデス（ＣＬＥ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、ループス腎炎、薬剤誘導性ループス、自己免疫性心筋炎または心筋心膜炎、ドレスラー症候群、巨細胞性心筋炎、心膜切開後症候群、薬剤性過敏症症候群（過敏性心筋炎を含む）、湿疹、サルコイドーシス、結節性紅斑、急性散在性脳脊髄炎（ＡＤＥＭ）、視神経脊髄炎スペクトラム障害、ＭＯＧ（ミエリンオリゴデンドロサイト糖タンパク質）、抗体関連障害（ＭＯＧ－ＥＭを含む）、視神経炎、ＣＬＩＰＰＥＲＳ（ステロイドに反応する橋血管周囲の増強を伴う慢性リンパ球性炎症）、びまん性脊髄破砕性硬化症、アジソン病、円形脱毛症、強直性脊椎炎、他の脊椎関節炎（乾癬、炎症性腸疾患、反応性関節炎または若年発症型に関連する末梢脊椎関節炎を含む）、抗リン脂質抗体症候群、自己免疫性溶血性貧血、自己免疫性肝炎、自己免疫性内耳疾患、類天疱瘡（水疱性類天疱瘡、粘膜類天疱瘡、瘢痕性類天疱瘡、妊娠性類天疱瘡または類天疱瘡、眼性瘢痕性類天疱瘡を含む）、線状ＩｇＡ病、ベーチェット病、セリアック病、シャーガス病、皮膚筋炎、Ｉ型糖尿病、子宮内膜症、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギランバレー症候群およびそのサブタイプ（急性炎症性脱髄性多発神経障害、ＡＩＤＰ、急性運動軸索ニューロパシー（ＡＭＡＮ）、急性運動および感覚軸索ニューロパシー（ＡＭＳＡＮ）、咽頭－頸部－腕神経叢変異体、ミラーフィッシャー変異体およびビッカースタッフ脳幹脳炎を含む）、進行性炎症性ニューロパチー、橋本病、化膿性汗腺炎、封入体筋炎、壊死性ミオパチー、川崎病、ＩｇＡ腎症、ヘノッホシェーンライン紫斑病、特発性血小板減少性紫斑病、血栓性血小板減少性紫斑病（ＴＴＰ）、エヴァンス症候群、間質性膀胱炎、混合性結合組織病、未分化結合組織病、モルフィア、重症筋無力症（ＭｕＳＫ抗体陽性および血清陰性変異体を含む）、ナルコレプシー、神経筋緊張症、尋常性天疱瘡、悪性貧血、乾癬性関節炎、多発性筋炎、原発性胆汁性胆管炎（原発性胆汁性肝硬変としても知られる）、関節リウマチ、パリンドローム性リウマチ、統合失調症、自己免疫（髄膜）脳炎症候群、強皮症、シェーグレン症候群、全身硬直症候群、リウマチ性多発筋痛、巨細胞性動脈炎（側頭動脈炎）、高安動脈炎、結節性多発動脈炎、川崎病、多発血管炎性肉芽腫症（ＧＰＡ；以前はウェゲナー肉芽腫症として知られていた）、多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症（ＥＧＰＡ；以前はチャーグ－ストラウス症候群として知られていた）、顕微鏡的多発動脈炎／多発血管炎、低補体性蕁麻疹性血管炎、過敏性血管炎、クリオグロブリン血症、閉塞性血栓血管炎（バージャー病）、血管炎、白血球破砕性血管炎、白斑、急性散在性脳脊髄炎、副腎白質ジストロフィー、アレキサンダー病、アルパー病、バロ同心硬化症またはマールブルグ病、特発性器質化肺炎（以前は、肺炎を組織化する閉塞性気管支炎として知られていた）、カナバン病、中枢神経系血管炎症候群、シャルコー・マリー・トゥース病、中枢神経系髄鞘形成不全を伴う小児運動失調、慢性炎症性脱髄性多発神経障害（ＣＩＤＰ）、糖尿病性網膜症、グロボイド細胞白質ジストロフィー（クラッベ病）、移植片対宿主病（ＧＶＨＤ）（急性および慢性形態、ならびに腸ＧＶＨＤを含む）、Ｃ型肝炎（ＨＣＶ）感染または合併症、単純ヘルペスウイルス感染または合併症、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）感染または合併症、扁平苔癬、平山病、嚢胞性線維症、肺動脈性肺高血圧症（ＰＡＨ、特発性ＰＡＨを含む）、肺サルコイドーシス、特発性肺線維症、小児喘息、アトピー性皮膚炎、アレルギー性皮膚炎、接触性皮膚炎、アレルギー性鼻炎、鼻炎、副鼻腔炎、結膜炎、アレルギー性結膜炎、乾性角結膜炎、ドライアイ、眼球乾燥症、緑内障、黄斑浮腫、糖尿病性黄斑浮腫、網膜中心静脈閉塞症（ＣＲＶＯ）、黄斑変性症（乾性および／または湿性加齢性黄斑変性症、ＡＭＤを含む）、術後白内障炎症、ブドウ膜炎（後部、前部、中間および汎ブドウ膜炎を含む）、虹彩毛様体炎、強膜炎、角膜移植片および角膜細胞移植片拒絶反応、グルテン感受性腸症（セリアック病）、疱疹状皮膚炎、好酸球性食道炎、アカラシア、自己免疫性自律神経失調症、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性食道炎、自己免疫性精巣炎、自己免疫性膵炎、大動脈炎および血管周囲炎、自己免疫性網膜症、自己免疫性蕁麻疹、ベーチェット病、（特発性）キャッスルマン病、コーガン症候群、ＩｇＧ４関連疾患、後腹膜線維症、全身性若年性特発性関節炎（スティル病）を含む若年性特発性関節炎、成人発症スティル病、木質結膜炎、ムーレン潰瘍、急性痘瘡状苔癬状粃糠疹（ＰＬＥＶＡ、ムッハ・ハーベルマン病としても知られる）、多巣性運動ニューロパシー（ＭＭＮ）、小児急性発症神経精神症候群（ＰＡＮＳ）（連鎖球菌感染症（ＰＡＮＤＡＳ）に関連する小児自己免疫性神経精神障害を含む）、傍腫瘍性症候群（傍腫瘍性小脳変性症、ランバート・イートン筋麻酔症候群、辺縁系脳炎、脳幹脳炎、眼球クローヌス・ミオクローヌス運動失調、抗ＮＭＤＡ受容体脳炎、胸腺腫関連多臓器自己免疫を含む）、静脈周囲脳脊髄炎、反射性交感神経性ジストロフィー、再発性多発性軟骨炎、精子および精巣自己免疫、スザック症候群、トロサハント症候群、フォークト・小柳・原田症候群、抗シンテターゼ症候群、自己免疫性腸症、免疫調節不全多発性内分泌障害腸症Ｘ連鎖（ＩＰＥＸ）、顕微鏡的大腸炎、自己免疫性リンパ増殖症候群（ＡＬＰＳ）、自己免疫性多腺性自己免疫症候群－カンジダ症－外胚葉性ジストロフィー症候群（ＡＰＥＸ）、痛風、偽痛風、アミロイド（ＡＡまたは続発性アミロイドーシスを含む）、好酸球性筋膜炎（シュルマン症候群）、プロゲステロン過敏症（プロゲステロン皮膚炎を含む）、家族性地中海熱（ＦＭＦ）、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）受容体関連周期性発熱症候群（ＴＲＡＰＳ）、周期性発熱症候群（ＨＩＤＳ）を伴う高免疫グロブリン血症Ｄ、ＰＡＰＡ（化膿性関節炎、壊疽性膿皮症、重度嚢胞性痒疹）症候群、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＤＩＲＡ）の欠乏、インターロイキン３６受容体アンタゴニスト（ＤＩＴＲＡ）の欠乏、クリオピリン関連周期症候群（ＣＡＰＳ）（家族性寒冷自己炎症症候群［ＦＣＡＳ］、マックルウェルズ症候群、新生児期発症多臓器炎症性疾患［ＮＯＭＩＤ］を含む）、ＮＬＲＰ１２関連自己炎症性疾患（ＮＬＲＰ１２ＡＤ）、周期性熱アフタ性口内炎（ＰＦＡＰＡ）、脂肪異栄養症および高温を伴う慢性非定型好中球性皮膚症（ＣＡＮＤＬＥ）、マジード症候群、ブラウ症候群（若年性全身性肉芽腫症としても知られる）、マクロファージ活性化症候群、慢性再発性多発性骨髄炎（ＣＲＭＯ）、家族性寒冷自己炎症症候群、変異型アデノシンデアミナーゼ２および単一遺伝子性インターフェロン症（アイカルディ・グティエール症候群、脳白質ジストロフィーを伴う網膜血管障害、脊椎軟骨異形成症、乳児期に発症するＳＴＩＮＧ［インターフェロン遺伝子の刺激因子］関連血管障害、プロテアソーム関連自己炎症症候群、家族性凍瘡、遺伝性対側性色異常症を含む）、シュニッツラー症候群；家族性円柱腫症、先天性Ｂ細胞リンパ球増加症、ＯＴＵＬＩＮ関連自己炎症性症候群、２型糖尿病、インスリン抵抗性およびメタボリックシンドローム（肥満関連の炎症を含む）、アテローム性動脈硬化症（例えば、心筋梗塞、狭心症、虚血性心不全、虚血性腎症、虚血性脳卒中、末梢血管疾患、大動脈瘤）、腎炎症性疾患（例えば、糖尿病性腎症、膜性腎症、微小変化群、半月体形成性糸球体腎炎、急性腎障害、腎移植）からなる群から選択される疾患であるか、またはそれに関連する、請求項１～１８７のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  193. 前記炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、関節リウマチ、乾癬性関節炎、強直性脊椎炎、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、乾癬、クローン病、潰瘍性大腸炎、ブドウ膜炎、クリオピリン関連周期症候群、マックルウェルズ症候群、若年性特発性関節炎、および慢性閉塞性肺疾患からなる群から選択される、請求項１９２に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  194. 前記炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、多発性硬化症である、請求項１９３に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  195. 前記炎症性疾患または望ましくない免疫応答に関連する疾患が、乾癬である、請求項１９３に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  196. 前記化合物が、ヒト対象への投与用である、請求項１～１９５のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  197. さらなる治療剤、例えば、コルチコステロイド（糖質コルチコイド）、レチノイド（例えば、アシトレチン、イソトレチノイン、タザロテン）、アントラリン、ビタミンＤ類似体（例えば、カシトリオール、カルシポトリオール）、カルシニューリン阻害剤（例えば、タクロリムス、ピメクロリムス）、光線療法または光化学療法（例えば、ソラレン紫外線照射、ＰＵＶＡ）または他の形態の紫外線照射療法、シクロスポリン、チオプリン（例えば、アザチオプリン、６－メルカプトプリン）、メトトレキサート、抗ＴＮＦα剤（例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ、セルトリズマブ、ゴリムマブ、またはバイオシミラー）、ホスホジエステラーゼ－４（ＰＤＥ４）阻害剤（例えば、アプレミラスト、クリサボロール）、抗ＩＬ－１７剤（例えば、ブロダルマブ、イキセキズマブ、セクキヌマブ）、抗ＩＬ１２／ＩＬ－２３剤（例えば、ウステキヌマブ、ブリアキヌマブ）、抗ＩＬ－２３剤（例えば、グセルクマブ、チルドラキズマブ）、ＪＡＫ（ヤヌスキナーゼ）阻害剤（例えば、トファシチニブ、ルキソリチニブ、バリシチニブ、フィルゴチニブ、ウパダシチニブ）、血漿交換、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、シクロホスファミド、抗ＣＤ２０ Ｂ細胞枯渇剤（例えば、リツキシマブ、オクレリズマブ、オファツムマブ、オビヌツズマブ）、アントラサイクリン類似体（例えば、ミトキサントロン）、クラドリビン、スフィンゴシン１－リン酸受容体修飾因子またはスフィンゴシン類似体（例えば、フィンゴリモド、シポニモド、オザニモド、エトラシモド）、インターフェロンベータ製剤（インターフェロンベータ１ｂ／１ａを含む）、グラチラマー、抗ＣＤ３療法（例えば、ＯＫＴ３）、抗ＣＤ５２標的剤（例えば、アレムツズマブ）、レフルノミド、テリフルノミド、金化合物、ラキニモド、カリウムチャネル遮断剤（例えば、ダルファンプリジン／４－アミノピリジン）、ミコフェノール酸、ミコフェノール酸モフェチル、プリン類縁物質（例えば、ペントスタチン）、ｍＴＯＲ（ラパマイシンの機械的標的）経路阻害剤（例えば、シロリムス、エベロリムス）、抗胸腺細胞グロブリン（ＡＴＧ）、ＩＬ－２受容体（ＣＤ２５）阻害剤（例えば、バシリキシマブ、ダクリズマブ）、抗ＩＬ－６受容体または抗ＩＬ－６剤（例えば、トシリズマブ、シルツキシマブ）、ブルトン型チロシンキナーゼ（ＢＴＫ）阻害剤（例えば、イブルチニブ）、チロシンキナーゼ阻害剤（例えば、イマチニブ）、ウルソデオキシコール酸、ヒドロキシクロロキン、クロロキン、Ｂ細胞活性化因子（ＢＡＦＦ、ＢＬｙＳ、Ｂリンパ球刺激剤としても知られる）阻害剤（例えば、ベリムマブ、ブリシビモド）、ＡＰＲＩＬ（増殖誘導リガンド）およびＢＬｙＳ（例えば、アタシセプト）の両方を標的とする融合タンパク質を含む他のＢ細胞標的療法、汎阻害剤を含むＰＩ３Ｋ阻害剤、またはアイソフォームを含むｐ１１０δおよび／もしくはｐ１１０γを標的とする阻害剤（例えば、イデラリシブ、コパンリシブ、デュベリシブ）、インターフェロンα受容体阻害剤（例えば、アニフロルマブ、シファリムマブ）、Ｔ細胞共刺激遮断剤（例えば、アバタセプト、ベラタセプト）、サリドマイドおよびその誘導体（例えば、レナリドマイド）、ダプソン、クロファジミン、ロイコトリエンアンタゴニスト（例えば、モンテルカスト）、テオフィリン、抗ＩｇＥ療法（例えば、オマリズマブ）、抗ＩＬ－５剤（例えば、メポリズマブ、レスリズマブ）、長時間作用型ムスカリン剤（例えば、チオトロピウム、アクリジニウム、ウメクリジニウム）、ＰＤＥ４阻害剤（例えば、ロフルミラスト）、リルゾール、フリーラジカルスカベンジャー（例えば、エダラボン）、プロテアソーム阻害剤（例えば、ボルテゾミブ）、Ｃ５に指向するものを含む補体カスケード阻害剤（例えば、エクリズマブ）、免疫吸着剤、抗胸腺細胞グロブリン、５－アミノサリチル酸およびその誘導体（例えば、スルファサラジン、バルサラジド、メサラミン）、α４β１および／またはα４β７インテグリンを標的とするものを含む抗インテグリン剤（例えば、ナタリズマブ、ベドリズマブ）、抗ＣＤ１１－α剤（例えば、エファリズマブ）、サリチラート（例えば、アスピリン）を含む非ステロイド性抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、プロピオン酸（例えば、イブプロフェン、ナプロキセン）、酢酸（例えば、インドメタシン、ジクロフェナク、エトドラク）、オキシカム（例えば、メロキシカム）、フェナメート（例えば、メフェナム酸）、選択的または比較性選択的ＣＯＸ－２阻害剤（例えば、セレコキシブ、エトロキシコキシブ、バルデコキシブおよびエトドラク、メロキシカム、ナブメトン）、コルヒチン、ＩＬ－４受容体阻害剤（例えば、デュピルマブ）、局所／接触免疫療法（例えば、ジフェニルシクロプロペノン、スクアリン酸ジブチルエステル）、抗ＩＬ－１受容体療法（例えば、アナキンラ）、ＩＬ－１β阻害剤（例えば、カナキヌマブ）、ＩＬ－１中和療法（例えば、リロナセプト）、クロラムブシル、免疫調節特性および／またはＮＲＦ２を調節する能力有する特定の抗生物質（例えば、ミノサイクリン、クリンダマイシン、マクロライド系抗生物質を含むテトラサイクリン）、抗アンドロゲン療法（例えば、シプロテロン、スピロノラクトン、フィナステリド）、ペントキシフィリン、ウルソデオキシコール酸、オベチコール酸、フィブラート、嚢胞性線維症膜コンダクタンス（ＣＦＴＲ）制御因子、ＶＥＧＦ（血管内皮増殖因子）阻害剤（例えば、ベバシズマブ、ラニビズマブ、ペガプタニブ、アフリベルセプト）、ピルフェニドン、またはミゾリビンと組み合わせて使用するための、請求項１～１９６のいずれか一項に記載の化合物、薬学的組成物、使用のための化合物、使用、または方法。
  198. Figure 2022530985000308
     からなる群から選択される化合物であって、
    式中、
    ＲＡ’が、ＲＡまたはその保護誘導体であり、
    ＲＡが、請求項１～１８２のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＢ’が、ＲＢまたはその保護誘導体であり、
    ＲＢが、請求項１～１８２のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＣおよびＲＤが、請求項１～１８２のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＰＧが、酸素保護基であり、
    Ｒ１１が、任意に、ハロで置換されるＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１２が、任意に、ハロで置換されるＣ１－４アルキルであり、
    Ｘ２が、脱離基、例えば、ハロ、例えば、クロロ、ブロモ、もしくはヨードである、化合物、
    またはその塩。
  199. ４－（シクロオクチルオキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、
    ２－メチレン－４－オキソ－４－（３－フェノキシプロポキシ）ブタン酸、
    ４－（２－（２－エトキシエトキシ）エトキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、
    ４－（（４－フルオロベンジル）オキシ）－２－メチレン－４－オキソブタン酸、
    （Ｒ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸、
    （Ｓ）－２－メチレン－４－（オクタン－２－イルオキシ）－４－オキソブタン酸、
    ２－メチレン－４－（ネオペンチルオキシ）－４－オキソブタン酸、
    ３－（（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－２－オキソエトキシ）カルボニル）ブト－３－エン酸、および
    ３－メチル－２－メチレン－４－（オクチルオキシ）－４－オキソブタン酸からなる群から選択される請求項１９８に記載の化合物、
    またはその塩。
  200. 請求項１～１８２のいずれか一項に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩などの塩を調製するための方法であって、
    （ａ）式（ＩＩＩ）の化合物、
    Figure 2022530985000309
     またはその塩を
    式（ＩＩ）の化合物、
    Figure 2022530985000310
     またはその塩と反応させること、
    （ｂ）式（ＩＩＩ）の化合物、
    Figure 2022530985000311
     またはその塩を
    式（ＩＩ’）の化合物、
    Figure 2022530985000312
     またはその塩と反応させること、
    （ｃ）式（ＩＸ）の化合物、
    Figure 2022530985000313
     またはその塩を
    式（ＩＶ）の化合物、
    Figure 2022530985000314
     またはその塩と反応させること、あるいは
    （ｄ）式（ＸＩＩＩ）の化合物、
    Figure 2022530985000315
     またはその塩を
    ホルムアルデヒドまたはその同等物と反応させることを含み、
    式中、
    ＲＡ’が、ＲＡまたはその保護誘導体であり、
    ＲＡが、請求項１～１８２のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＢ’が、ＲＢまたはその保護誘導体であり、
    ＲＢが、請求項１～１８２のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    ＲＣおよびＲＤが、請求項１～１８２のいずれか一項に定義されているとおりであり、
    Ｘが、脱離基であり、
    Ｒ１１が、任意に、ハロで置換されるＣ１－４アルキルであり、
    Ｒ１２が、任意に、ハロで置換されるＣ１－４アルキルである、方法。
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