CN113825740A - 衣康酸衍生物和其于治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的用途 - Google Patents

衣康酸衍生物和其于治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的用途 Download PDF

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D·卡森
M·C·T·法伊夫
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S·M·通
T·M·沃夫
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Abstract

本发明涉及式(IW‑1)化合物和所述化合物于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的用途：
Figure DDA0003328157830000011
其中RA、RB、RC和RD如本文所定义。

Description

衣康酸衍生物和其于治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关 的疾病的用途
技术领域
本发明有关于化合物和其于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的用途，且有关于相关组合物、方法和中间化合物。
背景技术
慢性发炎性疾病例如类风湿性关节炎、全身性红斑狼疮(SLE)、多发性硬化症、牛皮癣、克隆氏病(Crohn's disease)、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、葡萄膜炎和慢性阻塞性肺病(COPD)因为终生使人衰弱的疾病、增加的死亡率和高治疗和护理费用而成为社会的重大负担(Straub R.H.和Schradin C.,2016)。非类固醇抗发炎药(NSAID)是用于治疗发炎性病症的最广泛的药物，但这些药剂不能防止发炎的发展且只能治疗伴随的症状。糖皮质素是有效的抗发炎剂，使其成为急性发炎发红的紧急治疗方法，但长期服用后，这些药物会引起过多的不良副作用，且还可能会对个体产生抗性(Straub R.H.和Cutolo M.,2016)。因此，对于发炎性病症的治疗仍然存在相当大的医疗需求，并且正在努力寻找减轻这些疾病负担的新药(Hanke T.等人,2016)。
富马酸二甲酯(DMF)(柠檬酸循环(CAC)中间富马酸的二酯)用作治疗牛皮癣(Brück J.等人,2018)和多发性硬化症(Mills E.A.等人,2018)的口服疗法。重要的是，口服投予后，血浆中均未检测到此药剂(Dibbert S.等人,2013)，观察到的唯一与药物相关的化合物为亲体(DMF)和代谢物(MMF)二者的水解产物富马酸单甲酯(MMF)和谷胱甘肽(GSH)结合物。DMF的作用机制复杂且有争议。此化合物的效用归因于多种不同现象，涉及蛋白质的共价修饰和“前药”DMF转化为MMF。特别地，强调以下路径为与DMF的抗发炎作用有关：1)抗氧化抗发炎的类核因子(红系衍生2)2(NRF2)路径的活化，此为亲电性α,β-不饱和酯部分与kelch样ECH相关蛋白1(KEAP1)上的亲核性半胱氨酸残基反应的结果(Brennan M.S.等人,2015)；2)活化转录因子3(ATF3)的诱导，导致抑制促发炎细胞因子白介素(IL)-6和IL-8(Müller S.等人,2017)；3)经由催化性半胱氨酸残基与Michael接受的不饱和酯的琥珀酸酯化而使糖类分解酶甘油醛3-磷酸盐去氢酶(GAPDH)失活(Kornberg M.D.等人,2018；AngiariS.和O'Neill L.A.,2018)；4)抑制核因子-κB(NF-κB)驱动的细胞因子产生(Gillard G.O.等人,2015)；5)预防PKCθ与共刺激受体CD28的缔合以减少IL-2的产生并阻断T细胞活化(Blewett M.M.等人,2016)；6)亲电性的α,β-不饱和酯与抗氧化剂GSH的亲核性硫醇基的反应，影响细胞对氧化应激的反应(Lehmann J.C.U.等人,2007)；7)通过经由DMF水解体内产生的MMF进行的羟基羧酸受体2(HCA2)的激动作用(von Glehn F.等人,2018)；8)p90核糖体S6激酶的异位共价抑制(Andersen J.L.等人,2018)；9)缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)和其靶基因例如IL-8的表现和功能的抑制(Zhao G.等人,2014)；和10)Toll样受体(TLR)诱导的M1和K63泛素链形成的抑制(McGuire V.A.等人,2016)。通常，除HCA2激动作用外(Tang H.等人,2008)，与其单酯对应物MMF比较，膜可渗透性二酯DMF在细胞中倾向于呈现更重大的生物效应。然而，体内缺乏DMF的全身暴露导致一些研究人员断言：MMF实际上是口服DMF投予后的主要活性成分(Mrowietz U.等人,2018)。因此，很明显，由于DMF在体内水解为MMF，因此丧失DMF在细胞中所发挥的一些重大的生物效应。
最近，已经发现，在发炎性巨噬细胞活化期间，CAC变得回补(anaplerotic)并转移，使得产生不饱和二酸衣康酸(itaconic acid)，“衣康酸酯”(Murphy M.P.和O'NeillL.A.J.,2018；O'Neill L.A.J.和Artyomov M.N.,2019；Yu X.-H.等人,2019)。以乌头酸酯水合酶代替水合成异柠檬酸酯，CAC中间乌头酸酯通过免疫应答基因1(IRG1)(促发炎条件下巨噬细胞中最高上调基因之一，随后被称为乌头酸酯脱羧酶1)的蛋白质产物脱除羧基，得到衣康酸(Michelucci A.等人,2013)。此不饱和二酸为细菌酶异柠檬酸酯解离酶的抑制剂，且因此，其发挥抗菌活性。此外，衣康酸已显示抑制CAC琥珀酸酯去氢酶(SDH)(Ackermann等人,1949)，因此导致琥珀酸酯积累(Cordes T.等人,2016)。通过抑制SDH(一种对发炎反应至关重要的酶)(E.L.Mills等人,2016)，衣康酸酯可在巨噬细胞活化和缺血再灌注损伤期间改善体内和体外的发炎(Lampropoulou V.等人,2016)。
像富马酸一样，衣康酸为α,β-不饱和羧酸。因此，其为Michael接受体，其诱导整体的亲电性应激反应。在此方面，衣康酸二酯衣康酸二甲酯(DMI)(如DMF)产生抗发炎反应，降低脂多糖(LPS)刺激的骨髓来源巨噬细胞中促发炎细胞因子IL-1β、IL-6、IL-12和IL-18的表达量(WO2017/142855A1，以引用方式并入本文中)。此反应似乎部分是由NRF2活化介导，经由亲电性α,β-不饱和酯部分对KEAP1半胱氨酸残基的烷基化(Mills E.L.等人,2018)，其增强具有抗氧化和抗发炎能力的下游基因的表达。然而，并非由DMI产生的所有明显的免疫调节效应都可归因于NRF2活化。特别地，DMI对IκBζ的调节与NRF2无关，且经由ATF3(免疫活化的总体负调节剂，其下调各种细胞因子例如IL-6)的上调来介导(Bambouskova M.等人,2018)。而且，通过抑制IκBζ蛋白产生，DMI改善IL-17介导的病理，突显此调节路径的治疗可能性(WO2019/036509A1，以引用方式并入本文中)。进一步突显其药理可能性，DMI最近已报导1)证明对脑缺血/再灌注损伤具有保护作用，从而为治疗缺血性中风提供可能性(ZhangD.等人,2019)；2)防止阿霉素(doxorubicin)的心脏毒性作用(Shan Q.等人,2019)；和3)在小鼠中通过活化MAPK和NRFrf2同时抑制NF-κB信号传导路径来防止脂多糖引起的乳腺炎(Zhao C.等人,2019)。此外，据说DMI在预防和治疗溃疡性结肠炎和其癌化中具有效用(CN110731955,中山大学肿瘤防治中心(Sun Yat-sen University Cancer Center))；且据报导可通过活化NRF2/HO-1信号传导路径来防止真菌性角膜炎(Gu L.等人,2020)。尽管如此，应该注意的是DMI不会在细胞内代谢为衣康酸(ElAzzouny M.等人,2017)。其它α,β-不饱和酯在巨噬细胞中通过抑制NLRP3发炎体(inflammasome)而呈现IL-1β降低效应(CoccoM.等人,2017和2014)，并已被证明抑制TLR4途径，最终导致LPS引起的对NF-κB、肿瘤坏死因子(TNF)-α、IL-1β和一氧化氮释放的刺激被抑制(Zhang S.等人,2012)。
其它衣康酸衍生物已证明具有抗发炎作用(Bagavant G.等人,1994)。值得注意的实例为4-辛基衣康酸(4OI)，一种具有改良细胞摄取的衣康酸酯衍生物。因为α,β-不饱和羧酸在4OI中没有被酯化，所以此亲电子剂显示与生物硫醇的低反应性(Schmidt T.J.等人,2007)，就像衣康酸本身遇到的情况一样。由于其低反应性/亲电性，4OI的NRF2活化作用不会被GSH减弱，此与更高反应性的DMI的发现相反。在后一种情况下，α,β-不饱和羧酸被酯化，结果，DMI的IL-6降低和NRF2活化作用分别被硫醇N-乙酰半胱氨酸和GSH逆转。经由与KEAP1的反应和所产生的NRF2活化，以及GAPDH抑制(Liao S.-T.等人,2019)，已证明4OI产生范围广泛的有趣生物学效应，包括：1)防止神经细胞受过氧化氢影响(Liu H.等人,2018)；2)抑制SLE患者的末稍血液单核细胞中促发炎细胞因子的产生(Tang C.等人,2018)；和3)防止人脐静脉内皮细胞受高血糖影响(Tang C.等人,2019)；4)通过抑制E3泛素连接酶Hrd1和活化NRF2信号传导来抑制破骨细胞生成(Sun X.等人,2019)；5)在来自患有STING依赖性干扰素病的患者的细胞中诱导NRF2抑制STING和I型IFN产生(Olagnier D.等人,2018)；6)经由抑制TGF-β/Smad路径、自噬和减少活性氧物质的产生来防止肾脏纤维化(Tian F.等人,2020)；7)降低Zika病毒颅内注射小鼠的脑病毒负荷(Daniels B.P.等人2019)；和8)防止肝脏缺血再灌注损伤(Yi F.等人2020)。此外，据报导衣康酸酯调节三羧酸和氧化还原代谢以减轻再灌注损伤(Cordes T.等人,2020)。另外，血浆衣康酸酯含量升高证明与用习知疾病改善抗风湿药(cDMARD)治疗开始治疗后的类风湿关节炎疾病活性评分的降低明显相关(Daly R.等人2019)。
Artyomov等人(WO2017/142855；WO2019/036509)公开衣康酸酯、丙二酸酯或其衍生物作为免疫调节剂的用途。
尽管有上述发现，但仍需要鉴定和开发相较于目前市场上出售的抗发炎剂(例如DMF)具有增强性质的新颖衣康酸酯衍生物。本发明人现己惊奇地发现：某些衣康酸酯二酯在减少细胞中细胞因子的释放和/或活化NRF2驱动的作用方面是高度有效的。这些性质以及其它性质使其可能比DMI和/或富马酸二甲酯更有效。因此，此类化合物具有优异的抗发炎性质。
发明内容
在第一方面中，本发明提供一种式(IW-1)化合物：
Figure BDA0003328157820000041
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000042
和
Figure BDA0003328157820000043
Figure BDA0003328157820000044
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA0003328157820000045
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA0003328157820000046
和/或
Figure BDA0003328157820000047
取代；
Figure BDA0003328157820000048
和
Figure BDA0003328157820000049
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure BDA00033281578200000410
和
Figure BDA00033281578200000411
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200000412
和
Figure BDA00033281578200000413
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200000414
和
Figure BDA00033281578200000415
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200000416
和
Figure BDA00033281578200000417
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure BDA00033281578200000418
和
Figure BDA00033281578200000419
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure BDA00033281578200000420
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200000421
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000051
Figure BDA0003328157820000052
Figure BDA0003328157820000053
和
Figure BDA0003328157820000054
Figure BDA0003328157820000055
选自由以下组成的群组：卤基、三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA0003328157820000056
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA0003328157820000057
和/或
Figure BDA0003328157820000058
取代；
Figure BDA0003328157820000059
和
Figure BDA00033281578200000510
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure BDA00033281578200000511
和
Figure BDA00033281578200000512
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200000513
和
Figure BDA00033281578200000514
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200000515
和
Figure BDA00033281578200000516
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200000517
和
Figure BDA00033281578200000518
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure BDA00033281578200000519
和
Figure BDA00033281578200000520
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure BDA00033281578200000521
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200000522
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明提供一种医药组合物，其包含一种式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明提供一种用作药剂的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明提供一种用于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
本发明提供一种式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其用于制造用于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的药剂。
本发明提供一种治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的方法，其包括投予式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
还提供用于制备式(IW-1)化合物的中间化合物。
具体实施方式
式(IW-1)化合物
本文关于式(IW-1)化合物所述的实施例和优先选择同样适用于本发明的医药组合物、使用的化合物、用途和方法方面。
术语“C1-10烷基”是指具有1至10个碳原子的直链或支链完全饱和烃基团。术语包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正庚基、正己基和正辛基。也包括其它支链变体例如庚基-CH(CH3)–和己基-CH(CH3)–。另外的支链变体包括正戊基–CH(CH2CH3)–和(n-Bu)2CH–。其它支链变体包括正戊基-C(CH3)2–或正己基-C(CH3)2–。另一支链变体为-CH(t-Bu)2。其它烷基，例如C1-9烷基、C1-8烷基、C1-7烷基、C1-6烷基、C1-5烷基、C1-4烷基、C1-3烷基、C1-2烷基、C2-10烷基、C2-9烷基、C2-8烷基、C2-7烷基、C2-6烷基、C2-5烷基、C2-4烷基、C2-3烷基、C3-10烷基、C3-9烷基、C3-8烷基、C3-7烷基、C3-6烷基、C3-5烷基、C3-4烷基、C4-10烷基、C4-9烷基、C4-8烷基、C4-7烷基、C4-6烷基、C4-5烷基、C5-10烷基、C5-9烷基、C5-8烷基、C5-7烷基、C5-6烷基、C6-10烷基、C6-9烷基、C6-8烷基、C7-10烷基、C7-9烷基、C7-8烷基、C8-10烷基、C8-9烷基和C9-10烷基如上文所定义但含不同数目的碳原子。术语“C1-10烷基”还包括“C1-10亚烷基”，其为具有1至10个碳原子的双官能直链或支链完全饱和烃基团。实例“C1-10亚烷基”包括亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚正丁基、亚正戊基、亚正庚基、亚正己基和亚正辛基。
术语“C2-10烯基”是指具有2至10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。所述术语包括CH＝CH2、CH2CH＝CH2、CH＝CHCH3、CH2CH2CH＝CH2、CH＝CHCH2CH3、CH2CH＝CHCH3、CH2CH2CH2CH＝CH2、CH＝CHCH2CH2CH3、CH2CH＝CHCH2CH3、CH2CH2CH＝CHCH3、CH＝CHCH＝CHCH3和CH2CH＝CHCH＝CH2。还包括支链变体例如CH(CH3)CH＝CH2和CH＝C(CH3)CH2。其它烯基，例如C2-9烯基、C2-8烯基、C2-7烯基、C2-6烯基、C2-5烯基、C2-4烯基、C2-3烯基、C3-10烯基、C3-9烯基、C3-8烯基、C3-7烯基、C3-6烯基、C3-5烯基、C3-4烯基、C4-10烯基、C4-9烯基、C4-8烯基、C4-7烯基、C4-6烯基、C4-5烯基、C5-10烯基、C5-9烯基、C5-8烯基、C5-7烯基、C5-6烯基、C6-10烯基、C6-9烯基、C6-8烯基、C7-10烯基、C7-9烯基、C7-8烯基、C8-10烯基、C8-9烯基和C9-10烯基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“C1-4烷氧基”是指单独键结至氧的如上文所定义的C1-4烷基(例如C1-3烷基、C1-2烷基或C1烷基)。所述术语包括甲氧基、乙氧基、1-丙氧基和2-丙氧基，且合适地为甲氧基。
术语“C1-4卤烷基”(例如C1-3卤烷基、C1-2卤烷基或C1卤烷基)如本文所用是指含有指定数目的碳原子和至少一个卤素原子(例如氟基或氯基，尤其是氟基)的直链或支链完全饱和烃链。卤烷基的实例为CF3。卤烷基的其它实例为CHF2和CH2CF3。
术语“C1-4卤烷氧基”是指单独键结至氧的如上述所定义的C1-4卤烷基(例如C1-3卤烷基、C1-2卤烷基或C1卤烷基)。C1-4卤烷氧基的实例包括OCF3、OCHF2和OCH2CF3。
术语“C3–10环烷基”是指具有从3至10个碳原子的完全饱和环状烃基团。术语包含环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环癸基以及桥联系统例如双环[1.1.1]戊基、双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基和金刚烷基。其它环烷基，例如C3-9环烷基、C3-8环烷基、C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基、C3-4环烷基、C4-10环烷基、C4-9环烷基、C4-8环烷基、C4-7环烷基、C4-6环烷基、C4-5环烷基、C5-10环烷基、C5-9环烷基、C5-8环烷基、C5-7环烷基、C5-6环烷基、C6-10环烷基、C6-9环烷基、C6-8环烷基、C6-7环烷基、C7-10环烷基、C7-9环烷基、C7-8环烷基、C8-10环烷基、C8-9环烷基和C9-10环烷基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“C5–10螺环烷基”是指其中两个环仅通过一个原子连接的双环环烷基。所述环可为不同或相同。所述术语包括螺[3.3]庚基。其它螺环烷基，例如C5–9螺环烷基、C5–8螺环烷基和C5–7螺环烷基如上文所定义但含有不同数目的碳原子。
术语“4-10元杂环基”是指具有4至10个环原子和至少一个选自N、O、S和B的杂原子的非芳族环状基团。术语“杂环基”可与“杂环”互换。所述术语包括氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基和高吗啉基。其它杂环基，例如4-9元杂环基、4-8元杂环基、4-7元杂环基、4-6元杂环基和4-5元杂环基如上文所定义但含有不同数目的环原子。4-10元(例如4-7元或4-6元)杂环基通常可以被一个或多个氧代基取代。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代。还包括双环杂环化合物，例如以下：
Figure BDA0003328157820000081
术语“6-10元杂螺环基”是指具有6至10个环原子和至少一个选自N、O、S和B的杂原子的双环非芳族基团，其中两个环仅通过一个原子连接。所述术语包括以下基团
Figure BDA0003328157820000082
其它杂螺环基，例如6-9元杂螺环基、6-8元杂螺环基、7-10元杂螺环基、7-9元杂螺环基和7-8元杂螺环基如上文所定义但含有不同数目的环原子。
术语“羟基”(其也可称为“羟基(hydroxyl)”)是指–OH基团。
术语“氧代基”是指＝O取代基，借以氧原子与碳双键键结(例如C＝O)或与另一元素双键键结(例如S＝O、S(＝O)2)。碳或其它元素合适地为烷基、环烷基、螺环烷基或杂环基的原子。
术语“5-6元杂芳基”是指具有5至6个环原子、具有芳族特征的环状基团，所述环原子中的至少一个是独立地选自N、O和S的杂原子。所述术语包括吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、噁唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基(pyradizinyl)和吡嗪基。
如本文所使用的术语“卤基”是指氟、氯、溴或碘。卤基的特定实例为氟和氯，尤其是氟。
当取代基在下文所述的实施例和优先选择中在式(IW-1)、(IW)、(IW-a)、(IW-b)、(IW-c)、(IW-d)、(IW-e)、(IY)、(I)、(IWA)、(IYA)、(IA)、(IWB)、(IYB)、(IB)、(IWC)、(IC)、(IWD-1)、(IYD-1)、(ID-1)、(IWD-2)、(IYD-2)、(ID-2)和(IWE)中被指示为任选地被取代时，除非另有说明，否则所述取代基如给定式中所指定任选地被取代，即使可能的取代未在实施例中明确列出。
在一个实施例中，RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基。
合适地，RA选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基、C5-8螺环烷基、6-9元杂螺环基和4-7元杂环基。合适地，RA选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C3-8环烷基和4-7元杂环基。
合适地，RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基和C5-10螺环烷基。合适地，RA选自由以下组成的群组：C6-10烷基、C2-10烯基、C6-10环烷基和C5-10螺环烷基，例如RA选自由C6-10烷基和C6-10环烷基组成的群组。或者，RA选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-、己基-CH(CH3)-和C8环烷基。
合适地，RA为C1-10烷基，特别是C1-8烷基。
合适地，RA选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基，且特别是选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基和正辛基。
合适地，RA为C6-10烷基，特别是正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-和己基-CH(CH3)-，例如己基-CH(CH3)-。
合适地，RA为正戊基-C(CH3)2-或正己基-C(CH3)2-。
合适地，RA为正己基-CH(CH3)–、正戊基-C(CH3)2–或正己基-C(CH3)2–。
最合适地，RA为己基-CH(CH3)–且具有以下结构：
Figure BDA0003328157820000091
在一个实施例中，RA为C2-10烯基，例如C3-10烯基，特别是CH2CH＝CH2或CH＝CHCH3。或者，RA为C2-8烯基。
在一个实施例中，RA为C3–10环烷基，特别是C3–8环烷基。合适地，RA为C6-10环烷基，特别是C8环烷基。
合适地，RA选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环[2.2.1]庚基；且特别是环丁基、环戊基、环己基、环辛基或双环[2.2.1]庚基。或者，RA选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，且特别是环丁基或环辛基。合适地，RA为环辛基。或者，RA为环丁基。
合适地，RA为1-金刚烷基：
Figure BDA0003328157820000101
在一个实施例中，RA为C5-10螺环烷基，例如C5-8螺环烷基，且特别是螺[3.3]庚基。
在一个实施例中，RA为4-10元杂环基，特别是4-7元或4-6元杂环基，例如4-7元杂环基。合适地，RA为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元杂环基(例如4-7元或4-6元，例如4-7元杂环基)。合适地，RA选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RA选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。合适地，RA为4元杂环基，例如选自由氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基组成的群组。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代。
在一个实施例中，RA为6-10元杂螺环基，例如7-10元杂螺环基或6-9元杂螺环基，例如6-9元杂螺环基，且特别是：
Figure BDA0003328157820000102
在一个实施例中，例如如上文所定义的RA未被取代。合适地，RA为己基-CH(CH3)-并且未被取代。
在另一实施例中，例如如上文所定义的RA被取代。
在一个实施例中，RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000103
Figure BDA0003328157820000104
合适地，一个或多个取代基为
Figure BDA0003328157820000105
合适地，RA被一个
Figure BDA0003328157820000106
取代。或者，RA被两个
Figure BDA0003328157820000107
取代。或者，RA被三个
Figure BDA0003328157820000108
取代。在上述实施例中的任一个中，
Figure BDA0003328157820000109
可相同或不同。
当RA被至少一个
Figure BDA00033281578200001010
基团取代时，所述取代基可取代RA中存在的任何C-H键。当RA被至少两个
Figure BDA00033281578200001011
基团取代时，
Figure BDA00033281578200001012
基团可在同一碳原子或不同碳原子上。当RA为环状基团，例如C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基时，所述基团可以在RA与氧原子的连接点处被取代，从而形成以下结构：
Figure BDA0003328157820000111
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000112
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA0003328157820000113
4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；且特别是选自由以下组成的群组：氟基、甲基、氰基、
Figure BDA0003328157820000114
和苯基。在第二实施例中，
Figure BDA0003328157820000115
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure BDA0003328157820000116
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基。
合适地，
Figure BDA0003328157820000117
为氟基。或者，
Figure BDA0003328157820000118
为甲基。或者，
Figure BDA0003328157820000119
为COOH。或者，
Figure BDA00033281578200001110
为氰基。或者，
Figure BDA00033281578200001111
为
Figure BDA00033281578200001112
或者，
Figure BDA00033281578200001113
为C3-8环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001114
为4-7元杂环基。或者，
Figure BDA00033281578200001115
为苯基。或者，
Figure BDA00033281578200001116
为5-6元杂芳基。
最合适地，
Figure BDA00033281578200001117
选自氟基、甲基、C3-8环烷基和苯基，例如氟基和苯基，尤其是氟基。
在另一实施例中，RA被一个苯基取代。在另一实施例中，RA被三个氟基取代。合适地，三个氟基连接到同一末端碳原子以形成CF3基团。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001118
和
Figure BDA00033281578200001119
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组。合适地，
Figure BDA00033281578200001120
和
Figure BDA00033281578200001121
独立地选自由以下组成的群组：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。在一个实施例中，苯基未被取代。在另一实施例中，苯基被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基。合适地，取代基为C1-4烷基。或者，取代基为C1-4烷氧基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为CO2H。或者，取代基为氰基。或者，取代基为甲磺酰基。或者，取代基为卤基。在一个实施例中，苯基被一个如上文所定义的取代基取代。在一个实施例中，苯基被两个如上文所定义的取代基取代。在一个实施例中，苯基被三个如上文所定义的取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，当
Figure BDA00033281578200001122
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基，例如甲基或苯基时，
Figure BDA00033281578200001123
被
Figure BDA00033281578200001124
和/或
Figure BDA00033281578200001125
取代。合适地，
Figure BDA00033281578200001126
被
Figure BDA00033281578200001127
和
Figure BDA00033281578200001128
取代。或者，
Figure BDA00033281578200001129
被
Figure BDA00033281578200001130
或
Figure BDA00033281578200001131
取代。在一个实施例中，当
Figure BDA00033281578200001132
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基时，
Figure BDA00033281578200001133
不被
Figure BDA00033281578200001134
和/或
Figure BDA00033281578200001135
取代。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001136
被
Figure BDA00033281578200001137
取代，且
Figure BDA00033281578200001138
不存在。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001139
和
Figure BDA00033281578200001140
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；或
Figure BDA00033281578200001141
和
Figure BDA00033281578200001142
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。
合适地，
Figure BDA00033281578200001143
和
Figure BDA00033281578200001144
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基(例如氟基)，例如氧代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基(例如氟基)；或
Figure BDA0003328157820000121
和
Figure BDA0003328157820000122
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000123
和
Figure BDA0003328157820000124
为氟基。在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000125
和
Figure BDA0003328157820000126
为氯基。在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000127
和
Figure BDA0003328157820000128
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基。
合适地，
Figure BDA0003328157820000129
为氧代基。或者，
Figure BDA00033281578200001210
为C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001211
为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，
Figure BDA00033281578200001212
为C1-4卤烷基，例如CF3。或者，
Figure BDA00033281578200001260
为C1-4卤烷氧基，例如OCF3。或者，
Figure BDA00033281578200001213
为羟基。或者，
Figure BDA00033281578200001214
为CO2H。或者，
Figure BDA00033281578200001215
为氰基。或者，
Figure BDA00033281578200001216
为甲磺酰基。或者，
Figure BDA00033281578200001217
为卤基，例如氯基或氟基，例如氯基。在上述实施例中的任一个中，合适地，
Figure BDA00033281578200001218
不存在。最合适地，
Figure BDA00033281578200001219
为卤素，例如氯基或氟基，例如氯基，或C1-4卤烷基，例如CF3，且
Figure BDA00033281578200001220
不存在。
合适地，
Figure BDA00033281578200001221
为氧代基。或者，
Figure BDA00033281578200001222
为C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001223
为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，
Figure BDA00033281578200001224
为C1-4卤烷基，例如CF3。或者，
Figure BDA00033281578200001225
为C1-4卤烷氧基，例如OCF3。或者，
Figure BDA00033281578200001226
为羟基。或者，
Figure BDA00033281578200001227
为CO2H。或者，
Figure BDA00033281578200001228
为氰基。或者，
Figure BDA00033281578200001229
为甲磺酰基。或者，
Figure BDA00033281578200001230
为卤基，例如氯基或氟基，例如氯基。在上述实施例中的任一个中，合适地，
Figure BDA00033281578200001231
不存在。
在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001232
和
Figure BDA00033281578200001233
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。合适地，
Figure BDA00033281578200001234
和
Figure BDA00033281578200001235
形成C3-8环烷基环，例如C3-6环烷基环。合适地，
Figure BDA00033281578200001236
和
Figure BDA00033281578200001237
形成4-7元杂环，例如4-6元杂环。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001238
和
Figure BDA00033281578200001239
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基。合适地，
Figure BDA00033281578200001240
和
Figure BDA00033281578200001241
独立地为H、C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基。
合适地，
Figure BDA00033281578200001242
为H。或者，
Figure BDA00033281578200001243
为C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001244
为C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001245
为苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001246
为甲基或苯基，特别是苯基。
合适地，
Figure BDA00033281578200001247
为H。或者，
Figure BDA00033281578200001248
为C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001249
为C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001250
为苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001251
为甲基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001252
和
Figure BDA00033281578200001253
未被取代。在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001254
和
Figure BDA00033281578200001255
被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001256
如本文所述被取代，且
Figure BDA00033281578200001257
未被取代。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001258
未被取代，且
Figure BDA00033281578200001259
如本文所述被取代。合适地，取代基为C1-8烷基，例如甲基或乙基。或者，取代基为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，取代基为氟基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为氧代基。或者，取代基为-(CH2)qAWA。合适地，
Figure BDA0003328157820000131
和/或
Figure BDA0003328157820000132
被一个取代基取代。或者，
Figure BDA0003328157820000133
和/或
Figure BDA0003328157820000134
被两个取代基取代。或者，
Figure BDA0003328157820000135
和/或
Figure BDA0003328157820000136
被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000137
和
Figure BDA0003328157820000138
形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基。合适地，4-7元杂环未被取代。或者，4-7元杂环被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基。合适地，取代基为C1-2烷基，例如甲基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为氧代基。合适地，4-7元杂环被一个取代基取代。或者，4-7元杂环被两个取代基取代。或者，4-7元杂环被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000139
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基。合适地，
Figure BDA00033281578200001310
为C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基。合适地，
Figure BDA00033281578200001311
为C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001312
为C3-8环烷基，例如C3-5环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001313
为苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001314
为甲基或苯基，特别是苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001315
未被取代。在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001316
被C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA取代。合适地，取代基为C1-8烷基，例如甲基或乙基。或者，取代基为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，取代基为氟基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为氧代基。或者，取代基为-(CH2)qAWA。合适地，
Figure BDA00033281578200001317
被一个取代基取代。或者，
Figure BDA00033281578200001318
被两个取代基取代。合适地，
Figure BDA00033281578200001319
被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基。合适地，WA选自由C3-8环烷基和苯基组成的群组。在一个实施例中，WA未被取代。在另一实施例中，WA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基。合适地，取代基为C1-4烷基，例如甲基或乙基。或者，取代基为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为CO2H。或者，取代基为氰基。或者，取代基为甲磺酰基。或者，取代基为卤基，例如氟基。合适地，WA被一个取代基取代。或者，WA被两个取代基取代。合适地，WA被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，qA为0。在一个实施例中，qA为1。
在一个实施例中，RA含有6个或更多个碳原子，例如6、7、8、9或10个碳原子，例如8、9或10个碳原子。合适地，RA含有6个碳原子。或者，RA含有7个碳原子。或者，RA含有8个碳原子。或者，RA含有9个碳原子。或者，RA含有10个碳原子。
在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基。合适地，RB选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基和4-7元杂环基。合适地，RB选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C3-8环烷基和4-7元杂环基。或者，RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-6环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基。或者，RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基。
在一个实施例中，RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基、C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基。在一个实施例中，RB为C1-2烷基。合适地，RB为C1-10烷基，例如被
Figure BDA0003328157820000141
取代的C1-2烷基。当RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如C1-3烷基，例如C1-2烷基时，合适地，所述烷基为正烷基。
合适地，RB选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基，且特别是选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基，例如甲基和乙基。
在一个实施例中，RB为C2-10烯基，例如C3-10烯基，特别是CH2CH＝CH2或CH＝CHCH3。或者，RB为C2-8烯基。
在一个实施例中，RB为C3-10环烷基，特别是C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。
合适地，RB选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环[2.2.1]庚基；且特别是环丁基、环戊基、环己基、环辛基或双环[2.2.1]庚基。在另一实施例中，RB选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，且特别是环丁基。在另一实施例中，RB选自由环丁基和环己基组成的群组。
在一个实施例中，RB为C5-10螺环烷基，例如C5-8螺环烷基，且特别是螺[3.3]庚基。
在一个实施例中，RB为4-10元杂环基，特别是4-7元或4-6元杂环基，例如4-7元杂环基。合适地，RB为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-10元(例如4-7元或4-6元)杂环基。或者，RB为含有一个N原子的4-10元(例如4-7元或4-6元)杂环基。或者，RB为含有一个O原子的4-10元(例如4-7元或4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个S原子的4-10元(例如4-7元或4-6元)杂环基。合适地，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。合适地，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。合适地，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。合适地，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，RB未被取代。在另一实施例中，RB被取代。合适地，RB被
Figure BDA0003328157820000151
取代。或者，RB被
Figure BDA0003328157820000152
取代。合适地，RB被一个
Figure BDA0003328157820000153
取代。或者，RB被两个
Figure BDA0003328157820000154
取代。或者，RB被三个
Figure BDA0003328157820000155
取代。在上述实施例中的任一个中，
Figure BDA0003328157820000156
可相同或不同。
当RB被至少一个
Figure BDA0003328157820000157
基团取代时，所述取代基可取代RB中存在的任何C-H键。当RB被至少两个
Figure BDA0003328157820000158
基团取代时，
Figure BDA0003328157820000159
基团可在同一碳原子或不同碳原子上。当RB为环状基团，例如C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基时，所述基团可以在RB与氧原子的连接点处被取代，从而形成以下结构：
Figure BDA00033281578200001510
当RB为正C1-10烷基，特别是正C1-8烷基，例如正C1-4烷基，例如正C1-3烷基，例如正C1-2烷基，且被至少一个(例如一个)
Figure BDA00033281578200001511
取代时，合适地，至少一个(例如一个)
Figure BDA00033281578200001512
连接到末端碳，即从而形成以下部分：
Figure BDA00033281578200001513
其中p为1至10，特别是1至8，例如1至4，例如1至3，例如1至2。
当RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如C1-3烷基，例如C1-2烷基，且被至少一个(例如一个)
Figure BDA00033281578200001514
取代时，合适地，与酯氧原子相邻的RB的碳原子还连接到至少一个(例如一个)氢原子，即从而形成以下部分：
Figure BDA0003328157820000161
其中p为0至9，特别是0至7，例如0至3，例如0至2，例如0至1。
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000162
选自由以下组成的群组：卤素、三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA0003328157820000163
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基。合适地，
Figure BDA0003328157820000164
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；且特别是选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、C3-4环烷基和苯基，且合适地为三氟甲基、CO2H、氰基或环丙基。
合适地，
Figure BDA0003328157820000165
为卤基，例如氟基。或者，
Figure BDA0003328157820000166
为三氟甲基。或者，
Figure BDA0003328157820000167
为甲基。或者，
Figure BDA0003328157820000168
为CO2H。或者，
Figure BDA0003328157820000169
为氰基。或者，
Figure BDA00033281578200001610
为
Figure BDA00033281578200001611
或者，
Figure BDA00033281578200001612
为C3-8环烷基，例如C3-5环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001613
为4-7元杂环基，例如6元杂环基，例如哌啶基。或者，
Figure BDA00033281578200001614
为苯基。或者，
Figure BDA00033281578200001615
为5-6元杂芳基，特别是四唑基，例如5-四唑基。
最合适地，
Figure BDA00033281578200001616
为CO2H。在一个实施例中，RB为C1烷基，且
Figure BDA00033281578200001617
为CO2H。合适地，RB为C1烷基，
Figure BDA00033281578200001618
为CO2H，且与酯氧原子相邻的C1烷基的碳原子还连接到至少一个(例如一个)氢原子。在另一实施例中，RB为C2烷基，且
Figure BDA00033281578200001619
为CO2H。合适地，RB为C2烷基，且
Figure BDA00033281578200001620
为CO2H，且与酯氧原子相邻的RB的碳原子还连接到至少一个(例如一个)氢原子。在这些实施例中的任一个中，合适地，RB未被进一步取代。
在一个实施例中，RB(特别是当RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基、C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基，例如C1-2烷基时)被CO2H取代。合适地，RB(特别是当RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基、C1-4烷基、C1-3烷基或C1-2烷基，例如C1-2烷基时)被CO2H和至少一个选自由以下组成的群组的其它取代基取代：卤基、三氟甲基、甲基、氰基、
Figure BDA00033281578200001623
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，例如卤基、三氟甲基和甲基。合适地，RB被CO2H和另外一个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基(例如氟基)、三氟甲基、甲基、氰基、
Figure BDA00033281578200001621
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，例如卤基(例如氟基)、三氟甲基和甲基，例如甲基和三氟甲基，例如三氟甲基。合适地，CO2H连接到烷基的末端碳，且另外一个取代基连接到与酯氧原子相邻的RB的碳原子。合适地，RB被CO2H和另外两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基(例如氟基)、三氟甲基、氰基、
Figure BDA00033281578200001622
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，例如卤基(例如氟基)和三氟甲基。合适地，CO2H连接到烷基的末端碳，且另外两个取代基中的一个连接到与酯氧原子相邻的RB的碳原子。
术语“另外一个取代基连接到与酯氧原子相邻的RB的碳原子”意味着形成以下部分：
Figure BDA0003328157820000171
例如
Figure BDA0003328157820000172
其中p为0至9，特别是0至7，例如0至3，例如0至2，例如0至1。
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000173
和
Figure BDA0003328157820000174
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组。合适地，
Figure BDA0003328157820000175
Figure BDA0003328157820000176
和
Figure BDA0003328157820000177
独立地选自由以下组成的群组：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。在一个实施例中，苯基未被取代。在另一实施例中，苯基被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基。合适地，取代基为C1-4烷基。或者，取代基为C1-4烷氧基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为CO2H。或者，取代基为氰基。或者，取代基为甲磺酰基。或者，取代基为卤基。在一个实施例中，苯基被一个如上文所定义的取代基取代。在一个实施例中，苯基被两个如上文所定义的取代基取代。在一个实施例中，苯基被三个如上文所定义的取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，当
Figure BDA0003328157820000178
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基时，
Figure BDA0003328157820000179
被
Figure BDA00033281578200001710
和/或
Figure BDA00033281578200001711
取代。合适地，
Figure BDA00033281578200001712
被
Figure BDA00033281578200001713
和
Figure BDA00033281578200001714
取代。或者，
Figure BDA00033281578200001715
被
Figure BDA00033281578200001716
或
Figure BDA00033281578200001717
取代。在一个实施例中，当
Figure BDA00033281578200001718
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基时，
Figure BDA00033281578200001719
不被
Figure BDA00033281578200001720
和/或
Figure BDA00033281578200001721
取代。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001722
被
Figure BDA00033281578200001723
取代，且
Figure BDA00033281578200001724
不存在。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001725
和
Figure BDA00033281578200001726
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基。合适地，
Figure BDA00033281578200001727
和
Figure BDA00033281578200001728
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-2烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基(例如氟基)；或
Figure BDA00033281578200001729
和
Figure BDA00033281578200001730
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001731
和
Figure BDA00033281578200001732
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基(例如氟基)；或
Figure BDA00033281578200001733
和
Figure BDA00033281578200001734
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001735
和
Figure BDA00033281578200001736
为氰基或氟基，例如氟基。
合适地，
Figure BDA00033281578200001737
为氧代基。或者，
Figure BDA00033281578200001738
为C1-4烷基，例如甲基和乙基。或者，
Figure BDA00033281578200001739
为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，
Figure BDA00033281578200001740
为羟基。或者，
Figure BDA00033281578200001741
为CO2H。或者，
Figure BDA00033281578200001742
为CO2(C1-6烷基)，例如CO2(C1-2烷基)。或者，
Figure BDA00033281578200001746
为氰基。或者，
Figure BDA00033281578200001743
为甲磺酰基。或者，
Figure BDA00033281578200001744
为卤基，例如氟基。在上述实施例中的任一个中，合适地，
Figure BDA00033281578200001745
不存在。
合适地，
Figure BDA0003328157820000181
为氧代基。或者，
Figure BDA0003328157820000182
为C1-4烷基，例如甲基和乙基。或者，
Figure BDA0003328157820000183
为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，
Figure BDA0003328157820000184
为羟基。或者，
Figure BDA0003328157820000185
为CO2H。或者，
Figure BDA0003328157820000186
为CO2(C1-6烷基)，例如CO2(C1-2烷基)。或者，
Figure BDA0003328157820000187
为氰基。或者，
Figure BDA0003328157820000188
为甲磺酰基。或者，
Figure BDA0003328157820000189
为卤基，例如氟基。在上述实施例中的任一个中，合适地，
Figure BDA00033281578200001810
不存在。
在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001811
和
Figure BDA00033281578200001812
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。合适地，
Figure BDA00033281578200001813
和
Figure BDA00033281578200001814
形成C3-8环烷基环，例如C3-5环烷基环。合适地，
Figure BDA00033281578200001815
和
Figure BDA00033281578200001816
形成4-7元杂环，例如4-6元杂环。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001817
和
Figure BDA00033281578200001818
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基。合适地，
Figure BDA00033281578200001819
和
Figure BDA00033281578200001820
独立地为H、C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001821
和/或
Figure BDA00033281578200001822
独立地为甲基、乙基、叔丁基或苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001823
和/或
Figure BDA00033281578200001824
任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟基和氧代基；且特别是任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：甲基、氟基和氧代基，例如选自由甲基和氟基组成的群组。
合适地，
Figure BDA00033281578200001825
为H。或者，
Figure BDA00033281578200001826
为C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001827
为C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001828
为苯基。
在一个实施例中，RB被
Figure BDA00033281578200001829
取代，其中
Figure BDA00033281578200001830
为乙酰基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001831
为甲基或苯基。
合适地，
Figure BDA00033281578200001832
为H。或者，
Figure BDA00033281578200001833
为C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA00033281578200001834
为C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。或者，
Figure BDA00033281578200001835
为苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001836
为甲基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001837
和
Figure BDA00033281578200001838
未被取代。在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001839
和
Figure BDA00033281578200001840
被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001841
如本文所述被取代，且
Figure BDA00033281578200001842
未被取代。在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001843
未被取代，且
Figure BDA00033281578200001844
如本文所述被取代。合适地，取代基为C1-8烷基，例如甲基或乙基。或者，取代基为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，取代基为氟基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为氧代基。或者，取代基为-(CH2)qBWB。合适地，
Figure BDA00033281578200001845
和/或
Figure BDA00033281578200001846
被一个取代基取代。或者，
Figure BDA00033281578200001847
和/或
Figure BDA00033281578200001848
被两个取代基取代。或者，
Figure BDA00033281578200001849
和/或
Figure BDA00033281578200001850
被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001851
和
Figure BDA00033281578200001852
一起形成4-7元杂环。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001853
和
Figure BDA00033281578200001854
一起形成5元杂环；例如
Figure BDA00033281578200001855
和
Figure BDA00033281578200001856
一起形成吡咯烷。在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000191
和
Figure BDA0003328157820000192
一起形成6元杂环，例如吗啉。
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000193
和
Figure BDA0003328157820000194
形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基。合适地，4-7元杂环未被取代。或者，4-7元杂环被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基。合适地，取代基为C1-2烷基，例如甲基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为氧代基。合适地，4-7元杂环被一个取代基取代。或者，4-7元杂环被两个取代基取代。或者，4-7元杂环被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，
Figure BDA0003328157820000195
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基。合适地，
Figure BDA0003328157820000196
为C1-4烷基或苯基，例如为甲基或苯基。合适地，
Figure BDA0003328157820000197
为C1-4烷基，例如甲基。或者，
Figure BDA0003328157820000198
为C3-8环烷基，例如C3-5环烷基。或者，
Figure BDA0003328157820000199
为苯基。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001910
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB。
Figure BDA00033281578200001911
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟基、氯基、CO2H和氧代基。在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001912
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟基和氧代基；且特别是任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：甲基、氟基和氧代基，例如选自由甲基和氟基组成的群组。
在一个实施例中，
Figure BDA00033281578200001917
未被取代。在另一实施例中，
Figure BDA00033281578200001913
被C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB取代。合适地，取代基为C1-8烷基，例如甲基或乙基。或者，取代基为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，取代基为氟基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为氧代基。或者，取代基为-(CH2)qBWB。合适地，
Figure BDA00033281578200001914
被一个取代基取代。或者，
Figure BDA00033281578200001915
被两个取代基取代。合适地，
Figure BDA00033281578200001916
被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基。合适地，WB选自由C3-8环烷基和苯基组成的群组。在一个实施例中，WB未被取代。在另一实施例中，WB被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基。合适地，取代基为C1-4烷基，例如甲基或乙基。或者，取代基为C1-4烷氧基，例如甲氧基。或者，取代基为羟基。或者，取代基为CO2H。或者，取代基为氰基。或者，取代基为甲磺酰基。或者，取代基为卤基，例如氟基。合适地，WB被一个取代基取代。或者，WB被两个取代基取代。合适地，WB被三个取代基取代。在上述实施例中的任一个中，取代基可相同或不同。
在一个实施例中，qB为0。在一个实施例中，qB为1。
对于式(IW-1)化合物或本文所述的任何其它实施例，当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6。根据本发明，杂原子包括O、N、S、F、Cl、Br、I、P、B和Si。碳和氢原子不是杂原子。
在一个实施例中，RA和RB中的一个含有杂原子，例如选自由O、N、S、F、Cl、P和Si组成的群组，例如选自由O、N、S和F组成的群组。
在一个实施例中，当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为7，例如7。在一个实施例中，当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为8，例如8。在一个实施例中，当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为9，例如9。
在一个实施例中，RA为C6-10烷基或C6-10环烷基，且RB为被至少一个
Figure BDA0003328157820000201
基团取代的C1-4烷基。合适地，RA为C6-10烷基，例如C8烷基。或者，RA为C6-10环烷基，例如环辛基。合适地，RB为被至少一个
Figure BDA0003328157820000205
基团(例如一个
Figure BDA0003328157820000202
基团)取代的C1-2烷基。合适地，至少一个(例如一个)
Figure BDA0003328157820000203
基团为COOH。RB可进一步被另外的
Figure BDA0003328157820000204
基团(例如三氟甲基)取代。
在一个实施例中，RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基。合适地，RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基和氟基。在一个实施例中，RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、甲氧基和氟基。
在一个实施例中，RC为H。在一个实施例中，RC为C1-2烷基，特别是甲基。在一个实施例中，RC为羟基。在一个实施例中，RC为氟基。在一个实施例中，RC为甲氧基。
在一个实施例中，RD为H。在一个实施例中，RD为C1-2烷基，特别是甲基。在一个实施例中，RD为羟基。在一个实施例中，RD为氟基。在一个实施例中，RD为甲氧基。
在一个实施例中，RC为H、C1-2烷基(特别是甲基)、羟基或氟基；且RD为H、C1-2烷基(特别是甲基)或氟基。在一个实施例中，RC为H、C1-2烷基(特别是甲基)、羟基或氟基；且RD为H、C1-2烷基(特别是甲基)或氟基。在一个实施例中，RC为H、C1-2烷基(特别是甲基)、羟基或氟基；且RD为H或C1-2烷基(特别是甲基)。在一个实施例中，RC为H、C1-2烷基(特别是甲基)、羟基或氟基；且RD为H或氟基。在一个实施例中，RC为H、C1-2烷基(特别是甲基)、羟基或氟基；且RD为H。在一个实施例中，RC为H，且RD为H或C1-2烷基(特别是甲基)。在一个实施例中，RC为H，且RD为H或氟基。在一个实施例中，RC为H或C1-2烷基(特别是甲基)；且RD为H、C1-2烷基(特别是甲基)或氟基。在一个实施例中，RC为H或C1-2烷基(特别是甲基)；且RD为H或C1-2烷基(特别是甲基)。在一个实施例中，RC为H或C1-2烷基(特别是甲基)；且RD为H。在一个实施例中，RC为H，且RD为H。在一个实施例中，RC和RD两者均不为羟基。在一个实施例中，RC为甲氧基，且RD为H。
在一个实施例中，当RB含有2个或更多个碳原子和4个或更多个杂原子时，RA必须含有6个或更多个碳原子，并且RA中的碳原子数目必须超过RA中的杂原子数目至少3个原子。
在一个实施例中，式(IW)化合物的分子量为150Da至450Da。
合适地，提供一种式(IW)化合物：
Figure BDA0003328157820000211
其中，
RA、
Figure BDA0003328157820000212
qA和WA如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000213
和
Figure BDA0003328157820000214
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；或
Figure BDA0003328157820000215
和
Figure BDA0003328157820000216
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
其中
RB、
Figure BDA0003328157820000217
qB和WB如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000218
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA0003328157820000219
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA00033281578200002110
和/或
Figure BDA00033281578200002111
取代；
RC和RD如针对式(IW-1)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW-1)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200002112
Figure BDA00033281578200002113
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200002114
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IW)。
合适地，本发明提供一种式(IW-a)化合物：
Figure BDA0003328157820000221
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000222
Figure BDA0003328157820000223
和
Figure BDA0003328157820000224
Figure BDA0003328157820000225
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure BDA0003328157820000226
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA0003328157820000227
和/或
Figure BDA0003328157820000228
取代；
Figure BDA0003328157820000229
和
Figure BDA00033281578200002210
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002211
和
Figure BDA00033281578200002212
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200002213
和
Figure BDA00033281578200002214
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200002215
和
Figure BDA00033281578200002230
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002216
如针对式(IW-1)化合物所定义；
qA为0或1；
WA如针对式(IW-1)化合物所定义；
其中RA含有6个或更多个碳原子；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA00033281578200002217
Figure BDA00033281578200002218
和
Figure BDA00033281578200002219
Figure BDA00033281578200002220
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA00033281578200002221
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA00033281578200002222
和/或
Figure BDA00033281578200002223
取代；
Figure BDA00033281578200002224
和
Figure BDA00033281578200002225
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002226
和
Figure BDA00033281578200002227
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002228
和
Figure BDA00033281578200002229
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000231
如针对式(IW-1)化合物所定义；
qB为0或1；
WB如针对式(IW-1)化合物所定义；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、甲氧基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW-1)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000232
Figure BDA0003328157820000233
WA、qA、RB、
Figure BDA0003328157820000234
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IW-a)。
合适地，本发明提供一种式(IW-b)化合物：
Figure BDA0003328157820000235
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000236
Figure BDA0003328157820000237
和
Figure BDA0003328157820000238
Figure BDA0003328157820000239
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure BDA00033281578200002310
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA00033281578200002311
和/或
Figure BDA00033281578200002312
取代；
Figure BDA00033281578200002313
和
Figure BDA00033281578200002314
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002315
和
Figure BDA00033281578200002316
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200002317
和
Figure BDA00033281578200002318
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200002319
和
Figure BDA00033281578200002320
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002321
如针对式(IW-1)化合物所定义；
qA为0或1；
WA如针对式(IW-1)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-6环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000241
Figure BDA0003328157820000242
和
Figure BDA0003328157820000243
Figure BDA0003328157820000244
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure BDA0003328157820000245
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA0003328157820000246
和/或
Figure BDA0003328157820000247
取代；
Figure BDA0003328157820000248
和
Figure BDA0003328157820000249
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002410
和
Figure BDA00033281578200002411
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002412
和
Figure BDA00033281578200002413
如针对式(IW-1)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002414
如针对式(IW-1)化合物所定义；
qB为0或1；
WB如针对式(IW-1)化合物所定义；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、甲氧基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；且
当RB含有2个或更多个碳原子和4个或更多个杂原子时，RA必须含有6个或更多个碳原子，并且RA中的碳原子数目必须超过RA中的杂原子数目至少3个原子；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW-1)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200002415
Figure BDA00033281578200002416
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200002417
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IW-b)。
合适地，本发明提供一种式(IW-c)化合物：
Figure BDA00033281578200002418
其中：
RA选自由C6-10烷基和C6-10环烷基组成的群组；
RB为被
Figure BDA00033281578200002419
取代的C1-10烷基；
Figure BDA0003328157820000251
选自由CO2H和5-6元杂芳基组成的群组；
RC和RD为H；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW-1)所述的基团RA、RB和
Figure BDA00033281578200002514
的实施例和优先选择同样适用于式(IW-c)。
合适地，本发明提供一种式(IW-d)化合物：
Figure BDA0003328157820000252
其中：
RA选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-、己基-CH(CH3)-和C8环烷基；
RB为被
Figure BDA0003328157820000253
取代的C1-10烷基；
Figure BDA0003328157820000254
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；
RC和RD为H；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW-1)所述的基团RA、RB和
Figure BDA0003328157820000255
的实施例和优先选择同样适用于式(IW-d)。
合适地，本发明提供一种式(IW-e)化合物：
Figure BDA0003328157820000256
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基和C5-10螺环烷基；其中RA未被取代或被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000257
Figure BDA0003328157820000258
和
Figure BDA0003328157820000259
Figure BDA00033281578200002510
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、氰基、
Figure BDA00033281578200002511
C3-8环烷基和苯基；其中甲基、C3-8环烷基和苯基未被取代或被
Figure BDA00033281578200002512
和/或
Figure BDA00033281578200002513
取代；
Figure BDA0003328157820000261
和
Figure BDA0003328157820000262
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；
Figure BDA0003328157820000263
和
Figure BDA0003328157820000264
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA0003328157820000265
和
Figure BDA0003328157820000266
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA0003328157820000267
和
Figure BDA0003328157820000268
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；
或，
Figure BDA0003328157820000269
和
Figure BDA00033281578200002610
一起形成4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200002611
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；且
RB为被CO2H取代的C1-2烷基，且任选地进一步被三氟甲基或甲基取代；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW-1)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200002612
Figure BDA00033281578200002613
和RB的实施例和优先选择同样适用于式(IW-e)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IY)化合物：
Figure BDA00033281578200002614
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA00033281578200002615
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB、
Figure BDA00033281578200002616
和
Figure BDA00033281578200002617
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002618
和
Figure BDA00033281578200002619
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200002620
和
Figure BDA00033281578200002621
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200002622
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200002623
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200002624
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000271
WA、qA、RB、
Figure BDA0003328157820000272
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IY)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(I)化合物：
Figure BDA0003328157820000273
其中，
RA、
Figure BDA0003328157820000274
qA、WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000275
Figure BDA0003328157820000276
和
Figure BDA0003328157820000277
Figure BDA0003328157820000278
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000279
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200002710
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(I)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IWA)化合物，
Figure BDA00033281578200002711
其中，
RA、
Figure BDA0003328157820000281
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
RB为C1-2烷基，其被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000282
Figure BDA0003328157820000283
和
Figure BDA0003328157820000284
或
RB为4-7元杂环基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000285
Figure BDA0003328157820000286
和
Figure BDA0003328157820000287
Figure BDA0003328157820000288
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
RC和RD如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000289
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200002810
WB、qB、RC和RD的实施例和优先选择同样适用于式(IWA)。
在一个实施例中，RB为甲基。在一个实施例中，RB为乙基。
在一个实施例中，RB为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个N原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个O原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个S原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IYA)化合物，
Figure BDA0003328157820000291
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000292
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB为C1-2烷基，其被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000293
Figure BDA0003328157820000294
和
Figure BDA0003328157820000295
或
RB为4-7元杂环基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000296
和
Figure BDA0003328157820000297
Figure BDA0003328157820000298
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000299
和
Figure BDA00033281578200002914
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200002910
和
Figure BDA00033281578200002911
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200002912
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200002913
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000301
WA、qA、RB、
Figure BDA0003328157820000302
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IYA)。
在一个实施例中，RB为甲基。在一个实施例中，RB为乙基。
在一个实施例中，RB为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个N原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个O原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个S原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IA)化合物，
Figure BDA0003328157820000303
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000304
qA、WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB为C1-2烷基，其被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000311
Figure BDA0003328157820000312
和
Figure BDA0003328157820000313
或
RB为4-7元杂环基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000314
和
Figure BDA0003328157820000315
Figure BDA0003328157820000316
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000317
和
Figure BDA0003328157820000318
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA0003328157820000319
和
Figure BDA00033281578200003110
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200003111
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200003112
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200003113
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200003114
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IA)。
在一个实施例中，RB为甲基。在一个实施例中，RB为乙基。
在一个实施例中，RB为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个N原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个O原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB为含有一个S原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IWB)化合物，
Figure BDA0003328157820000321
其中，
RA、
Figure BDA0003328157820000322
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
RW选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003328157820000323
Figure BDA0003328157820000324
和
Figure BDA0003328157820000325
或
RW为4-7元杂环基，其任选地被
Figure BDA0003328157820000326
和/或
Figure BDA0003328157820000327
取代；
Figure BDA0003328157820000328
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
RC和RD如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA、RQ和RW均不含有杂原子时，连在一起的基团RA、RQ和RW中的碳原子总数至少为4；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000329
WA、qA、
Figure BDA00033281578200003210
WB、qB、RC和RD的实施例和优先选择同样适用于式(IWB)。
在一个实施例中，RQ为H或甲基，特别是H。
在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：
Figure BDA00033281578200003211
Figure BDA00033281578200003212
和
Figure BDA00033281578200003213
或RW为4-7元杂环基。
在一个实施例中，RW为4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个N原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个O原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个S原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IYB)化合物，
Figure BDA0003328157820000331
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000332
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RQ为H或C1-2烷基；
RW选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003328157820000333
Figure BDA0003328157820000334
和
Figure BDA0003328157820000335
或
RW为4-7元杂环基，其任选地被
Figure BDA0003328157820000341
和/或
Figure BDA0003328157820000342
取代；
Figure BDA0003328157820000343
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000344
和
Figure BDA0003328157820000345
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA0003328157820000346
和
Figure BDA0003328157820000347
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA0003328157820000348
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA0003328157820000349
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
且其中，
当RA、RQ和RW均不含有杂原子时，连在一起的基团RA、RQ和RW中的碳原子总数至少为4；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200003410
WA、qA、
Figure BDA00033281578200003411
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IYB)。
在一个实施例中，RQ为H或甲基，特别是H。
在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：
Figure BDA00033281578200003412
Figure BDA00033281578200003413
和
Figure BDA00033281578200003414
或RW为4-7元杂环基。
在一个实施例中，RW为4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个N原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个O原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个S原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IB)化合物，
Figure BDA0003328157820000351
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000352
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RQ为H或C1-2烷基；
RW选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003328157820000353
Figure BDA0003328157820000354
和
Figure BDA0003328157820000355
或
RW为4-7元杂环基，其任选地被
Figure BDA0003328157820000356
和/或
Figure BDA0003328157820000357
取代；
Figure BDA0003328157820000358
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000359
和
Figure BDA00033281578200003510
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200003511
和
Figure BDA00033281578200003512
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200003513
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200003514
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
且其中，
当RA、RQ和RW均不含有杂原子时，连在一起的基团RA、RQ和RW中的碳原子总数至少为4；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200003515
WA、qA、
Figure BDA0003328157820000361
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IB)。
在一个实施例中，RQ为H或甲基，特别是H。
在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003328157820000362
Figure BDA0003328157820000363
和
Figure BDA0003328157820000364
或RW为4-7元杂环基。
在一个实施例中，RW为4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个或两个独立地选自N、O和S的杂原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个N原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个O原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW为含有一个S原子的4-7元(例如4-6元)杂环基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基，其中所有者任选地被一个或多个氧代基取代。在一个实施例中，RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、任选地被一个或多个氧代基取代的硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、任选地被一个或多个氧代基取代的吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。合适地，硫杂环丁烷基被一个或两个氧代基取代(例如形成含有S＝O或S(＝O)2官能团的环)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IWC)化合物，
Figure BDA0003328157820000365
RA、
Figure BDA0003328157820000366
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
E选自由以下组成的群组：N、O、S、S＝O和S(＝O)2；
RE不存在或选自由以下组成的群组：
Figure BDA0003328157820000371
和
Figure BDA0003328157820000372
Figure BDA0003328157820000373
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure BDA0003328157820000374
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA0003328157820000375
和/或
Figure BDA0003328157820000376
取代；
Figure BDA0003328157820000377
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
nE和mE独立地为1或2；
RC和RD如针对式(IW)化合物所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000378
WA、qA、
Figure BDA0003328157820000379
WB、qB、RC和RD的实施例和优先选择同样适用于式(IWC)。
在一个实施例中，E选自由以下组成的群组：N、O和S(＝O)2。在一个实施例中，E为N。在一个实施例中，E为O。在一个实施例中，E为S、S＝O或S(＝O)2。在一个实施例中，E为S。在一个实施例中，E为S＝O。在一个实施例中，E为S(＝O)2。
在一个实施例中，E为O或S，且RE不存在。
在一个实施例中，nE为1且mE为1。在一个实施例中，nE为2且mE为1。在一个实施例中，nE为1且mE为2。在一个实施例中，nE和mE中的一个为2且另一个为1。在一个实施例中，nE为2且mE为2。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IC)化合物，
Figure BDA00033281578200003710
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA00033281578200003711
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
E选自由以下组成的群组：N、O、S、S＝O和S(＝O)2；
RE不存在或选自由以下组成的群组：H、
Figure BDA00033281578200003712
和
Figure BDA00033281578200003713
Figure BDA0003328157820000381
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure BDA0003328157820000382
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA0003328157820000383
和/或
Figure BDA0003328157820000384
取代；
Figure BDA0003328157820000385
和
Figure BDA0003328157820000386
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000387
和
Figure BDA0003328157820000388
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA0003328157820000389
和
Figure BDA00033281578200003810
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200003811
和
Figure BDA00033281578200003812
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200003813
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200003814
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
nE和mE独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200003815
WA、qA、
Figure BDA00033281578200003816
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IC)。
在一个实施例中，E选自由以下组成的群组：N、O和S(＝O)2。在一个实施例中，E为N。在一个实施例中，E为O。在一个实施例中，E为S、S＝O或S(＝O)2。在一个实施例中，E为S。在一个实施例中，E为S＝O。在一个实施例中，E为S(＝O)2。
在一个实施例中，E为O或S，且RE不存在。
在一个实施例中，nE为1且mE为1。在一个实施例中，nE为2且mE为1。在一个实施例中，nE为1且mE为2。在一个实施例中，nE和mE中的一个为2且另一个为1。在一个实施例中，nE为2且mE为2。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IWD-1)化合物：
Figure BDA00033281578200003817
其中，
RA选自由C1-10烷基和C2-10烯基组成的群组；其中RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000391
和
Figure BDA0003328157820000392
Figure BDA0003328157820000393
选自由以下组成的群组：氟基、氰基和
Figure BDA0003328157820000394
Figure BDA0003328157820000395
和
Figure BDA0003328157820000396
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000397
和
Figure BDA0003328157820000398
独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA0003328157820000399
和
Figure BDA00033281578200003910
如针对式(IW)化合物所定义独立任选地被取代；
或，
Figure BDA00033281578200003911
和
Figure BDA00033281578200003912
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure BDA00033281578200003913
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB、
Figure BDA00033281578200003914
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
RC和RD如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200003915
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200003916
WB、qB、RC和RD的实施例和优先选择同样适用于式(IWD-1)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IYD-1)化合物：
Figure BDA00033281578200003917
其中，
RA为C1-10烷基；其中RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA00033281578200003918
和
Figure BDA00033281578200003919
Figure BDA00033281578200003927
选自由以下组成的群组：氟基、氰基和
Figure BDA00033281578200003920
Figure BDA00033281578200003921
和
Figure BDA00033281578200003922
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200003923
和
Figure BDA00033281578200003924
独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200003925
和
Figure BDA00033281578200003926
如针对式(IW)化合物所定义独立任选地被取代；
或，
Figure BDA0003328157820000401
和
Figure BDA0003328157820000402
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure BDA0003328157820000403
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000404
Figure BDA0003328157820000405
和
Figure BDA0003328157820000406
Figure BDA0003328157820000407
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000408
和
Figure BDA0003328157820000409
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200004010
和
Figure BDA00033281578200004011
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200004012
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200004013
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200004014
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200004015
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IYD-1)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(ID-1)化合物：
Figure BDA00033281578200004016
其中，
RA为C1-10烷基；其中RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA00033281578200004017
和
Figure BDA00033281578200004018
Figure BDA00033281578200004019
选自由以下组成的群组：氟基、氰基和
Figure BDA00033281578200004020
Figure BDA0003328157820000411
和
Figure BDA0003328157820000412
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000413
和
Figure BDA0003328157820000414
独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA0003328157820000415
和
Figure BDA0003328157820000416
如针对式(IW)化合物所定义独立任选地被取代；
或，
Figure BDA0003328157820000417
和
Figure BDA0003328157820000418
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure BDA0003328157820000419
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA00033281578200004110
Figure BDA00033281578200004111
和
Figure BDA00033281578200004112
Figure BDA00033281578200004113
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200004114
和
Figure BDA00033281578200004115
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200004116
和
Figure BDA00033281578200004117
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200004118
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200004119
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200004120
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200004121
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(ID-1)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IWD-2)化合物：
Figure BDA00033281578200004122
其中，
RA选自由以下组成的群组：C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000421
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB、
Figure BDA0003328157820000422
qB、WB如针对式(IW)化合物所定义；
RC和RD如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000423
WA、qA、RB、
Figure BDA0003328157820000424
WB、qB、RC和RD的实施例和优先选择同样适用于式(IWD-2)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IYD-2)化合物：
Figure BDA0003328157820000425
其中，
RA选自由以下组成的群组：C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000426
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000427
Figure BDA0003328157820000428
和
Figure BDA0003328157820000429
Figure BDA00033281578200004210
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200004211
和
Figure BDA00033281578200004212
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA0003328157820000431
和
Figure BDA0003328157820000432
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA0003328157820000433
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA0003328157820000434
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000435
WA、qA、RB、
Figure BDA0003328157820000436
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(IYD-2)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(ID-2)化合物：
Figure BDA0003328157820000437
其中，
RA选自由以下组成的群组：C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA如针对式(IW)化合物所定义任选地被取代；
Figure BDA0003328157820000438
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA0003328157820000439
Figure BDA00033281578200004310
和
Figure BDA00033281578200004311
Figure BDA00033281578200004312
和
Figure BDA00033281578200004313
如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA00033281578200004314
和
Figure BDA00033281578200004315
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure BDA00033281578200004316
和
Figure BDA00033281578200004317
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure BDA00033281578200004318
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200004319
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA0003328157820000441
WA、qA、RB、
Figure BDA0003328157820000442
WB和qB的实施例和优先选择同样适用于式(ID-2)。
在一个实施例中，式(IW)化合物为式(IWE)化合物：
Figure BDA0003328157820000443
其中，
RA、
Figure BDA0003328157820000444
qA和WA如针对式(IW)化合物所定义；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基或C5-10螺环烷基；其中C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基或C5-10螺环烷基被
Figure BDA0003328157820000445
CO2H或四唑基取代；或
RB为被
Figure BDA0003328157820000446
或CO2H取代的4-10元杂环基；
其中RB任选地被一个或多个
Figure BDA0003328157820000447
取代；
其中
Figure BDA0003328157820000448
qB和WB如针对式(IW)化合物所定义；
Figure BDA0003328157820000449
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure BDA00033281578200004410
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
RC和RD如针对式(IW)化合物所定义；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
关于上文针对式(IW)所述的基团RA、
Figure BDA00033281578200004411
WA、qA、RB、
Figure BDA00033281578200004412
WB、qB、RC和RD的实施例和优先选择同样适用于式(IWE)。
在一个实施例中，RA为C5-10螺环烷基，特别是螺[3.3]庚基。
在一个实施例中，RB为被
Figure BDA00033281578200004413
CO2H或四唑基取代的C1-10烷基，或被
Figure BDA00033281578200004414
或CO2H取代的4-10元杂环基。
在一个实施例中，RB为被
Figure BDA0003328157820000451
CO2H或四唑基取代的C1-5烷基。合适地，RB为被
Figure BDA0003328157820000452
CO2H或四唑基取代的C1-2烷基，例如RB为被
Figure BDA0003328157820000453
CO2H或四唑基取代的甲基或乙基。
合适地，四唑基为5-四唑基：
Figure BDA0003328157820000454
在一个实施例中，RB为被
Figure BDA0003328157820000455
或CO2H取代的4-10元杂环基，其中
Figure BDA0003328157820000456
在本文别处定义。合适地，RB为被
Figure BDA0003328157820000457
或CO2H取代的5-6元杂环基，其中
Figure BDA0003328157820000458
在本文别处定义。
在一个实施例中，RB为被
Figure BDA0003328157820000459
取代的C1-10烷基，其中
Figure BDA00033281578200004510
在本文别处定义。在另一实施例中，RB为被CO2H取代的C1-10烷基。在另一实施例中，RB为被四唑基取代的C1-10烷基。在各实施例中，合适地，C1-10烷基为C1-2烷基。
在上述实施例中的任一个中，合适地，当RB为：
Figure BDA00033281578200004511
时，
Figure BDA00033281578200004512
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、氰基、
Figure BDA00033281578200004513
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA00033281578200004514
和/或
Figure BDA00033281578200004515
取代，其中
Figure BDA00033281578200004516
和
Figure BDA00033281578200004517
如本文别处所定义。
在上述实施例中的任一个中，合适地，当RB为：
Figure BDA00033281578200004518
时，RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基和C5-10螺环烷基；RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure BDA00033281578200004519
Figure BDA00033281578200004520
和
Figure BDA00033281578200004521
且
Figure BDA00033281578200004522
选自由以下组成的群组：CO2H、氰基、
Figure BDA00033281578200004523
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure BDA00033281578200004524
和/或
Figure BDA00033281578200004525
取代；且RA中的碳原子总数至少为6，其中
Figure BDA00033281578200004526
Figure BDA00033281578200004527
如本文别处所定义。
在上述实施例中的任一个中，合适地，当RA为
Figure BDA00033281578200004528
时，RA未被取代。
在上述实施例中的任一个中，合适地，当RB为：
Figure BDA0003328157820000461
Figure BDA0003328157820000462
时，
Figure BDA0003328157820000463
RA与RB不同。
在一个实施例中，提供一种式(IW-1)化合物，其选自由以下组成的群组：
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(3,3,3-三氟丙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-丁酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-甲酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-己酯；
2-亚甲基琥珀酸4-甲酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-(三氟甲氧基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-甲酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(二甲基氨基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(甲基磺酰基)丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-(3-苯氧基丙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-异丙酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-4-辛酯1-(四氢呋喃-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-辛酯1-(四氢呋喃-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-氰基丙-2-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基-2-甲基丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-甲氧基丙-2-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((1-氰基环丙基)甲基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-吗啉基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(2-甲苯磺酰基乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-甲苯磺酰基乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-甲酯；
2-亚甲基琥珀酸1-甲酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸二环丁酯；
2-亚甲基琥珀酸二(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-环丁酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰氧基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯；
2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-环己酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-己酯；
2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(S)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(R)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(S)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2-甲苯磺酰基乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-(N-甲基-2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰胺基)乙酸；
(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-L-脯氨酸；
N-甲基-N-(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸；
(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)-L-脯氨酸；
(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸；
N-(2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-N-甲基甘氨酸；
(2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-L-脯氨酸；
(S)-N-甲基-N-(2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)甘氨酸；
(S)-(2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)甘氨酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-吗啉基-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(3-乙氧基丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-环丁氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
3-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-氧代乙基)酯4-己酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(3-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)酯；
2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸；
2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸；
(E)-4-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-烯酸；
3-((2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)磺酰基)丙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-环己酯；
2-((3-((2-((3-氯苯基)磺酰基)乙氧基)羰基)丁-3-烯酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-2-苯基乙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环己酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-辛-2-基酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((1H-四唑-5-基)甲基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-辛-2-基酯；
(2R,3S)-2-乙酰胺基-3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-甲基-3-亚甲基琥珀酸4-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯1-辛酯；
2-甲基-3-亚甲基琥珀酸1-辛酯4-((S)-四氢呋喃-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)酯4-((S)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)酯；
3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-4,4,4-三氟丁酸；
2-(4-(环庚氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-(辛-3-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-(辛-4-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-((4-(庚-4-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((金刚烷-2-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-环己基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-环庚基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.4]辛-2-基氧基)丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.5]壬-2-基氧基)丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.5]壬-7-基氧基)丁酰氧基)乙酸；
2-((4-((2,2-二甲基环己基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-亚甲基琥珀酸双((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-(氮杂环庚烷-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-(1-丁氧基丙-2-基)酯1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-螺[3.3]庚-2-基酯1-(3,3,3-三氟-2,2-二羟丙基)酯水合物；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-环庚酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-螺[3.3]庚-2-基酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-辛-2-基酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-((S)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(环丙基(1H-四唑-5-基)甲基)酯4-((S)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸二环己酯；
2-((4-(环辛氧基)-3-甲基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,4,4-四甲基环丁氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-2-(2-亚甲基-4-(辛-3-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-((4-(环辛氧基)-3-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；和
2-((4-((-金刚烷-1-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((4-(庚-2-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-(壬-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-(壬-5-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-(3,5-二氯苯基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((1-(3,5-二氯苯基)丙-2-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-(2-亚甲基-4-(辛-3-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-环己基-2,2,2-三氟乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(双环[3.3.1]壬-9-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((1,1,1-三氟辛-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((2-亚甲基-4-(壬-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((4-(1-环己基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(3,3-二氟环丁基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-((3-氧代-2,3-二氢异噁唑-5-基)甲基)酯；
(R)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
2-((4-(环辛氧基)-3-羟基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-(3-亚甲基-5-(4-甲基庚-4-基氧基)-5-氧代戊-1-烯-2-基氧基)乙酸；
2-((4-(1-环己基环丁氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基庚-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-戊基环丁氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,6,6-四甲基环己基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-(3,5-二氯苯基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(异构体1)；
2-((4-(1-(3,5-二氯苯基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(异构体2)；
(R)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸)；
(S)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸)；
2-((4-(1-环己基环丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-2-((4-(1-环己基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,4,4-四甲基戊-3-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-戊基环丙氧基)丁酰基)氧基)乙酸；和
3-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,4,4-四甲基环丁氧基)丁酰基)氧基)丙酸；
或其任何一个的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
合适地，所述化合物选自由以下组成的群组：
(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；和
2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
或其任何一个的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
合适地，所述化合物选自由以下组成的群组：
(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(S)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((1,1,1-三氟辛-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；和
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
或其任何一个的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
合适地，所述化合物选自由以下组成的群组：
(R)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；和
(S)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
或其任何一个的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)可如实例中所述制备，例如如通用程序1至4中所述。
举例来说，式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)可使用以下途径制备：
Figure BDA0003328157820000541
RA、RB、RC和RD如本文别处所定义。
步骤(i)：在催化剂(例如p-TsOH.H2O)存在下、在溶剂(例如甲苯)中，衣康酸酐(V)可与醇(IV)反应，其中RA′表示RA或其受保护的衍生物，得到单酯(III)。
步骤(ii)：单酯(III)和醇(II)，其中RB′表示RB或其经保护的衍生物，可如一般程序2和3中所示在标准偶合条件下缩合以在任何所需的去保护步骤之后产生式(IW)化合物。或者，单酯(III)可在碱例如碳酸钾存在下与化合物(II′)反应，其中RB′表示RB或其经保护的衍生物和X表示脱离基例如氯基、溴基、碘基、烷磺酸根或芳烃磺酸根，以在任何必要的保护步骤后产生式(IW)化合物。
式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)也可通过以下途径制备：
Figure BDA0003328157820000542
RA、RB、RC和RD如本文别处所定义。
步骤(i)：在催化剂(例如p-TsOH.H2O)存在下、在溶剂(如甲苯)中，衣康酸酐(V)可与醇(VI)反应，其中PG表示与RB′中存在的任何保护基正交的保护基，得到单酯(VII)。
步骤(ii)：单酯(VII)和醇(II)，其中RB′表示RB或其经保护的衍生物，可在标准偶合条件下缩合，得到式(VIII)的二酯。
步骤(iii)：使用本领域技术人员已知的条件，除去正交保护基PG，得到在4-位置上具有游离羧基的衣康酸酯(IX)。
步骤(iv)：使衣康酸酯(IX)与醇(IV)在标准偶合条件下偶合，其中RA′表示RA或其经保护的衍生物，以在任何所需的去保护步骤之后产生单酯(I)。
式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)可另外通过以下途径制备：
Figure BDA0003328157820000551
RA、RB、RC和RD如本文别处所定义。
步骤(i)：使醇(IV)与化合物(X)进行缩合，其中X1和X2表示脱离基，例如卤基例如，氯基、溴基或碘基，和RA′表示RA或其经保护的衍生物，得到单酯(XI)。
步骤(ii)：使单酯(XI)与式(XII)的三烷基膦基乙酸酯反应，其中R11和R12独立地表示视需要经卤基取代的C1–4烷基和RB′表示RB或其经保护的衍生物，以提供一种式(XIII)化合物。
步骤(iii)：式(XIII)化合物与甲醛或其甲醛等同物(例如，聚甲醛)的缩合，和在任何视需要去保护步骤后，提供式(IW-a)化合物(例如式(IW)化合物)。
技术人元将理解保护基可在本文所述的整个合成流程中使用，得到任何上述化合物或通式的保护衍生物。保护基和用于去除所述保护基的方法描述于Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“《有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)》”,约翰威利父子出版公司(John Wiley&Sons Inc)出版；第4修订版,2006,ISBN-10:0471697540中。氮保护基的实例包括三苯甲基(Tr)、叔丁氧羰基(BOC)、9-茀基甲氧羰基(Fmoc)、乙酰基(Ac)、苯甲基(Bn)和对-甲氧基苯甲基(PMB)。氧保护基的实例包括乙酰基(Ac)、甲氧基甲基(MOM)、对甲氧基苯甲基(PMB)、苯甲基、叔丁基、甲基、乙基、四氢哌喃基(THP)、和硅基醚和酯(例如三甲硅基(TMS)、叔丁基二甲硅基(TBDMS)、三-异丙硅基氧基甲基(TOM)和三异丙硅基(TIPS)醚和酯))。羧酸保护基的特定实例包括烷基酯(例如C1-6烷基例如C1-4烷基酯)、苯甲基酯和硅基酯。
因此，在一个实施例中提供一种制备式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)或其盐(例如药学上可接受的盐)的方法，其包含使一种式(III)化合物：
Figure BDA0003328157820000561
其中RA′、RC和RD在本文别处定义，
或其盐；
与一种式(II)化合物：
RB′-oH
(II)
其中RB′在本文别处定义，
或其盐反应。
在一个实施例中提供一种制备式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)或其盐(例如药学上可接受的盐)的方法，其包含使一种式(III)化合物：
Figure BDA0003328157820000562
其中RA′、Rc和RD在本文别处定义，
或其盐；
与一种式(II′)化合物：
RB′-X
(II′)
其中RB′和X在本文别处定义，
或其盐反应。
还提供一种制备式(III)化合物或其盐的方法，其包含使一种式(V)化合物：
Figure BDA0003328157820000571
或其盐；
与一种式(IV)化合物：
RA′-OH
(IV)
其中RA′在本文别处定义，
或其盐反应。
还提供一种制备式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)或其盐(例如药学上可接受的盐)的方法，其包含使一种式(IX)化合物：
Figure BDA0003328157820000572
其中RB′、Rc和RD在本文别处定义，
或其盐；
与一种式(IV)化合物
RA′-OH
(IV)
其中RA′在本文别处定义，
或其盐反应。
在一个实施例中，提供一种制备式(VIII)化合物或其盐的方法，其包含使一种式(VII)化合物：
Figure BDA0003328157820000573
其中PG、RC和RD在本文别处定义，
或其盐；
与一种式(II)化合物：
RB′-OH
(II)
其中RB′在本文别处定义，
或其盐反应。
在一个实施例中，提供一种制备式(IW-1)化合物(例如式(IW)化合物)或其盐(例如药学上可接受的盐)的方法，其包含使一种式(XIII)化合物：
Figure BDA0003328157820000581
或其盐，
与甲醛或其同等物反应；
其中RA′、RB′、RC、RD、R11和R12在本文别处定义。
在一个实施例中，提供一种制备式(XIII)化合物或其盐的方法，其包含使一种式(XI)化合物：
Figure BDA0003328157820000582
其中RA′、RC、RD和X2在本文别处定义，
或其盐；
与一种式(XII)化合物：
Figure BDA0003328157820000583
其中RB′、R11和R12在本文别处定义，
或其盐反应。
在一个实施例中，提供一种式(III)化合物：
Figure BDA0003328157820000591
或其盐，其中RA′、RC和RD在本文别处定义。
在一个实施例中，提供一种式(IX)化合物：
Figure BDA0003328157820000592
或其盐，其中RB′、RC和RD在本文别处定义。合适地，RB′表示被CO2H取代且进一步被三氟甲基或甲基取代的C1-2烷基，且例如表示基团CH(CF3)CH2CO2H或CH(CH3)CH2CO2H、或其中羧酸被保护的对应基团。
在一个实施例中，提供一种式(VIII)化合物：
Figure BDA0003328157820000593
或其盐，其中PG、RB′、RC和RD在本文别处定义。合适地，RB′表示被CO2H取代且进一步被三氟甲基或甲基取代的C1-2烷基，且例如表示基团CH(CF3)CH2CO2H或CH(CH3)CH2CO2H、或其中羧酸被保护的对应基团。
在一个实施例中，提供一种式(XIII)化合物：
Figure BDA0003328157820000594
或其盐，其中RA′、RB′、RC、RD、R11和R12在本文别处定义。
在一个实施例中，提供一种式(XI)化合物：
Figure BDA0003328157820000601
或其盐，其中RA′、RC、RD和X2在本文别处定义。
某些中间物是新颖的，且作为本发明的一个方面要求保护：
4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酸；
4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸；
(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸；
2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酸；
3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸；和
3-甲基-2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酸
或其盐。
下文对式(IW-1)化合物的提及包括对本文所公开的所有式的提及：式(IW)、(IW-a)、(IW-b)、(IW-c)、(IW-d)、(IW-e)、(IY)、(I)、(IWA)、(IYA)、(IA)、(IWB)、(IYB)、(IB)、(IWC)、(IC)、(IWD-1)、(IYD-1)、(ID-1)、(IWD-2)、(IYD-2)、(ID-2)和(IWE)化合物。
应理解为了用于治疗，式(IW-1)化合物的盐应为药学上可接受的。合适的药学上可接受的盐对本领域技术人员来说是显而易见的。药学上可接受的盐包括与无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸或磷酸。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸例如琥珀酸、马来酸、乙酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸和1,5-萘二磺酸。其它盐例如草酸盐或甲酸盐可使用于例如式(IW-1)化合物的分离中且包括在本发明的范围内，作为碱加成盐例如钠、钾、钙、铝、锌、镁和其它金属盐。
药学上可接受的盐也可与有机碱例如碱性胺形成，例如与氨、葡甲胺(meglumine)、缓血酸胺(tromethamine)、哌嗪、精氨酸、胆碱、二乙胺、苄乙二胺或赖氨酸形成。因此，在一个实施例中，提供一种呈药学上可接受的盐形式的式(IW-1)化合物。或者，提供一种呈游离酸形式的式(IW-1)化合物。当化合物含有碱性基团和游离酸时，其可为两性离子。
合适地，式(IW-1)化合物不为盐，例如不为药学上可接受的盐。
对于含有羧酸基团的式(IW-1)化合物，合适地，药学上可接受的盐是碱加成盐，例如与第1族金属(例如钠盐或钾盐)、第2族金属(例如镁盐或钙盐)或碱性胺的铵盐(例如NH4 +盐)，例如钠盐形成的羧酸盐。
式(IW-1)化合物可以结晶或非结晶形式制备，且若结晶，则可视需要地溶剂合，例如呈水合物。本发明在其范围内包括化学计量的溶剂化物(例如水合物)以及含有可变量的溶剂(例如水)的化合物。合适地，式(IW-1)化合物不为溶剂化物。
本发明扩展到其药学上可接受的衍生物，例如式(IW-1)化合物的药学上可接受的前驱药。包含羧酸的式(IW-1)化合物的典型前药包括其酯(例如C1-6烷基例如C1-4烷基酯)衍生物。因此，在一个实施例中，式(IW-1)化合物系以药学上可接受的前药提供。在另一实施例中，式(IW-1)化合物系不以药学上可接受的前药提供。
某些式(IW-1)化合物可在某些条件下代谢，例如通过RB酯基团的水解。如生物实例8中所述，某些式(IW-1)化合物的代谢物具有活性。不希望被理论所束缚，式(IW-1)化合物的活性代谢物的形成(例如体内)可通过促成式(IW-1)化合物的观察到的生物活性而有利。因此，在一个实施例中，提供式(IW-1)化合物的活性代谢物和其在例如用于治疗或预防本文所述疾病的药物的用途。
应理解，本发明包括式(IW-1)化合物(以及式(IW)、(IW-a)、(IW-b)、(IW-c)、(IW-d)、(IY)、(I)、(IWA)、(IYA)、(IA)、(IWB)、(IYB)、(IB)、(IWC)、(IC)、(IWD-1)、(IYD-1)、(ID-1)、(IWD-2)、(IYD-2)、(ID-2)和(IWE)化合物)的所有异构体，包括所有几何、互变异构和光学形式，和其混合物(例如外消旋混合物)。在式(IW-1)化合物中存在另外的手性中心的情况下，本发明在其范围内包括所有可能的非对映异构体，包括其混合物。可通过习知方法将不同的异构形式彼此分离或解析，或者可通过习知的合成方法或通过立体特异性或不对称合成来获得任何给定的异构物。
本发明还包括本文提供的化合物的所有同位素形式，无论呈形式(i)，其中给定原子序的所有原子具有自然界中占优势的质量数(或质量数的混合)(在本文中称为“天然同位素形式”)，或(ii)，其中一个或多个原子被具有相同原子序，但质量数不同于自然界中占优势的原子的质量数的原子置换(在本文中称为“非天然变体同位素形式”)。应理解，原子可以质量数的混合天然地存在。“非天然变体同位素形式”还包括其中具有在自然界中较少发现的质量数的给定原子序的原子(在此称为“罕见同位素”)的比例相对于其天然存在的比例已增加至例如原子序的原子数目的>20％、>50％、>75％、>90％、>95％或>99％的程度的实施例(后一个实施例称为“同位素富集的变体形式”)。术语“非天然变体同位素形式”还包括其中罕见同位素的比例相对于其天然存在的比例已降低的实施例。同位素形式可包括放射性形式(即彼等并入放射性同位素)和非放射性形式。放射性形式通常将为同位素富集的变体形式。
化合物的非天然变体同位素形式因此可一个或多个原子中含有一种或多种人造或罕见的同位素例如氘(2H或D)、碳-11(11C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-15(15N)、氧-15(15O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、磷-32(32P)、硫-35(35S)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、氟-18(18F)、碘-123(123I)、碘-125(125I)，或与自然界中占优势地位的比例比较，一或多个原子中可含有增加比例的所述同位素。
包含放射性同位素的非天然变体同位素形式可以例如用于药物和/或受质组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)鉴于其容易的并入性和现成的检测方法而对此目的特别有用。并入氘(即2H或D)的非天然变体同位素形式可因更高的代谢稳定性(例如，体内半衰期增加或剂量要求降低)而提供某些治疗优点，且因此在一些情况下可为较佳的。另外，可制备掺入正电子发射同位素(例如11C、18F、15O和13N)的非天然变体同位素形式，且将用于正电子发射断层摄影术(PET)研究以检查受质受体占有率。
在一个实施例中，式(IW-1)化合物系以天然同位素形式提供。在一个实施例中，式(IW-1)化合物系以非天然变体同位素形式提供。在一特定实施例中，非天然变体同位素形式为其中指定式(IW-1)化合物的一或多个原子的化学结构中的氢并入氘(即2H或D)的形式。在一个实施例中，式(IW-1)化合物的原子系呈不是放射性的同位素形式。在一个实施例中，式(IW-1)化合物的一或多个原子系呈放射性的同位素形式。适当地，放射性同位素为稳定同位素。适当地非天然变体同位素形式为药学上可接受的形式。
在一个实施例中，提供一种式(IW-1)化合物，借以化合物的单一原子以非天然变体同位素形式存在。在另一实施例中，提供一种式(IW-1)化合物，藉以二或更多个原子以非天然变体同位素形式存在。
非天然同位素变体形式通常可通过熟悉所述项技术者已知的习知技术或通过本文所述的方法(例如与彼等在所附用于制备天然同位素形式的实例中所述者类似的方法)来制备。因此，可通过使用适当同位素变体(或标记的)试剂替代所述实例中使用的正常试剂来制备非天然同位素变体形式。由于式(IW-1)化合物旨在用于医药组合物中，所以应容易理解彼等各自较佳地以实质上纯的形式提供，例如至少60％纯，更适当地至少75％纯且较佳至少85％纯，尤其是至少98％纯(％系以重量为基准的重量)。化合物的不纯制剂可用于制备医药组合物中所使用的更纯形式。
治疗适应症
式(IW-1)化合物可用于治疗，特别是用于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病。如下文生物实例1所示，式(IW-1)化合物的实施例化合物比衣康酸二甲酯更有效地减少细胞因子释放，如以较低的IC50值所证实。细胞因子为发炎和免疫媒介疾病的重要介质，如以靶向彼等的抗体所产生的治疗益处所证明。如生物实例2所示，在NQO1酶活化分析中，与衣康酸二甲酯相比，实例式(IW-1)化合物还表现出较低的EC50和/或较高的Emax。NQO1是通过NRF2活性增加而上调的抗氧化靶基因。此基因的诱导伴随着促发炎细胞因子转录的抑制和发炎反应的抑制(Kobayashi E.H.等人,2016)。
因此，在第一方面中，本发明提供一种用作为药剂的如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。还提供一种医药组合物，其包含一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。此类医药组合物含有式(IW-1)化合物和药学上可接受的载剂或赋形剂。
在一另外方面中，本发明提供一种用于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在一另外方面中，本发明提供一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物的用途，其系用于制造用于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的药剂。在一另外方面中，本发明提供一种治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的方法，其包括投予一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
就本发明的所有方面而言，适当地将所述化合物投予至有需要的个体，其中所述个体当地为人类个体。
在一个实施例中提供一种用于治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本发明的一个实施例中提供一种如本文所定义式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物用于制造用于治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的药剂的用途。在本发明的一个实施例中提供一种治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的方法，其包括投予一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施例中提供一种如用于预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本发明的一个实施例中提供一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物于制造用于预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的药剂的用途。在本发明的一个实施例中提供一种用于预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的方法，其包括投予一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施例中提供一种用于治疗或预防发炎性疾病的如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本发明的一个实施例中提供一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物于制造用于治疗或预防发炎性疾病的药剂的用途。在本发明的一个实施例中提供一种治疗或预防发炎性疾病的方法，其包括投予一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
在一个实施例中提供一种用于治疗或预防与不良免疫反应有关的疾病的如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。在本发明的一个实施例中提供一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物于制造用于治疗或预防与不良免疫反应有关的疾病的药剂的用途。在本发明的一个实施例提供一种治疗或预防与不良免疫反应有关的疾病的方法，其包括投予一种如本文所定义的式(IW-1)化合物或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
不良免疫反应通常为引起病理的免疫反应，即病理性免疫反应或反应。
在一个实施例中，发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为自体免疫疾病。
在一个实施例中，发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为选自由下列所组成群组的疾病，或与的相关：牛皮癣(包括慢性斑块性、红皮性、脓疱、滴状、逆和指甲(nail)变异型)、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)、心脏衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、狭心症、其它动脉粥状硬化和/或动脉粥状硬化相关疾病(包括末梢血管疾病和缺血性中风)、粒线体和神经退化性疾病(例如帕金森氏症、阿兹海默症、杭丁顿氏舞蹈症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、色素性视网膜炎或粒线体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathy))、自体免疫伴肿瘤性视网膜病变(autoimmune paraneoplasticretinopathy)、移植排斥(包括抗体媒介和T细胞媒介的形式)、多发性硬化症、横贯性脊髓炎(transverse myelitis)、缺血再灌注损伤(例如非急需手术期间例如用于冠状动脉绕道手术(coronary artery bypass grafting)的心肺分流或其它心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention)后、急性ST上升型心肌梗塞的治疗(ST-elevation myocardial infarction)或缺血性中风后、器官移植、或急性间隔综合症(compartment syndrome))、AGE-诱导的基因组损伤、发炎性肠道疾病(例如克隆氏病或溃疡性结肠炎(ulcerative colitis))、原发性硬化性胆管炎(PSC)、PSC-自体免疫性肝炎重迭综合症、非酒精性脂肪肝(非酒精性脂肪肝炎)、风湿性多关节炎、环状肉芽肿瘤、红斑性狼疮(CLE)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、药物导致的狼疮、自体免疫心肌炎或心肌心包炎(myopericarditis)、Dressler氏综合症、巨细胞心肌炎、心包膜切开后综合症、药物导致的过敏性综合症(包括过敏性心肌炎)、湿疹、类肉瘤病、结节性红斑、急性弥漫性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders)、MOG(髓鞘寡树突神经胶质细胞糖蛋白质(myelin oligodendrocyte glycoprotein))抗体相关疾病(包括MOG-EM)、视神经炎(optic neuritis)、CLIPPERS(类固醇激素反应性慢性淋巴球性炎症伴桥脑血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontineperivascular enhancement responsive to steroids))、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffusemyelinoclastic sclerosis)、Addison氏病、斑秃、关节粘连性脊椎炎、其它脊椎关节炎(spondyloarthritis)(包括周围型脊椎关节炎(其与牛皮癣有关、发炎性肠道疾病、反应性关节或青少年发病形式))、抗磷脂质抗体综合症、自体免疫溶血性贫血(autoimmunehemolytic anemia)、自体免疫性肝炎、自体免疫性内耳病、类天疱疮(包括大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid)、妊娠疱疹或妊娠期类天疱疮、眼部瘢痕性类天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid))、线状IgA病(linear IgAdisease)、贝赛特氏病(
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disease)、乳糜泻、Chagas氏病、皮肌炎、糖尿病I型、子宫内膜异位症、Goodpasture氏综合症、Graves氏病、格巴二氏综合症(Guillain-Barresyndrome)和其亚型(包括急性发炎去髓鞘型多发性神经病变、AIDP、急性运动轴索神经病变(acute motor axonal neuropathy)(AMAN)、急性运动和感觉轴索型神经病变(acutemotor and sensory axonal neuropathy)(AMSAN)、咽-颈-臂变异型、Miller-Fisher变体和毕氏脑干脑炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis))、进行性发炎神经性病变(progressive inflammatory neuropathy)、桥本氏病、化脓性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)、包涵体肌炎、坏死性肌病、Kawasaki氏病、IgA肾病变(IgA nephropathy)、Henoch-Schonlein二氏紫瘢病、自发性血小板减少紫瘢、栓塞性血小板减少性紫癜病(TTP)、Evans氏综合症、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、混合型结缔组织疾病、未分化型结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease)、局限性硬皮病、重症肌无力症(包括MuSK抗体阳性和血清反应阴性变体)、嗜睡症、神经性肌强直(neuromyotonia)、寻常型天疱疮、恶性贫血(pernicious anaemia)、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis)(也称为原发性胆汁性肝硬化)、类风湿性关节炎、复发性风湿症(palindromic rheumatism)、思觉失调症、自体免疫性(脑膜)脑炎综合症、硬皮症、休格伦氏综合症、僵体综合症、风湿性多肌痛(polymylagiarheumatica)、巨大细胞动脉炎(颞动脉炎(temporal arteritis))、高安氏关节炎(Takayasu arteritis)、结节性多动脉炎、Kawasaki氏病、肉芽肿病伴多发性血管炎(granulomatosis with polyangitis)(GPA；以前称为华格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis))、嗜伊红性肉芽肿病伴多血管炎(EGPA；以前称为Churg-Strauss二氏综合症)、显微多发性动脉炎/多血管炎、低补体型荨麻疹性血管炎(hypocomplementaemicurticarial vasculitis)、过敏性血管炎(hypersensitivity vasculitis)、冷凝球蛋白血症、血栓闭塞性脉管炎(Buerger氏病)、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性弥漫性脑脊髓炎、肾上腺脑白质病、亚历山大氏(Alexander's)病、阿尔珀氏(Alper's)病、巴洛同心性硬化或马堡病毒症(balo concentric sclerosis or Marburg disease)、隐源性组织化肺炎(以前称为阻塞性细支气管炎组织化肺炎)、Canavan病、中枢神经系统血管炎综合症、夏马杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxia with central nervous system hypomyelination)、慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变(CIDP)、糖尿病性视网膜病、球状细胞白血质障碍(克拉培氏病(Krabbe disease))、移植物抗宿主疾病(GVHD)(包括急性和慢性形式，以及肠GVHD)、C型肝炎(HCV)感染或并发症、单纯疱疹病毒感染或并发症、人类免疫不全病毒(HIV)感染或并发症、扁平苔藓、单肢肌萎缩症、囊肿纤维化、肺动脉高压(PAH、包括特发性PAH)、肺类肉瘤病、特发性肺纤维化、小儿气喘、异位性皮肤炎、过敏性皮肤炎、接触性皮肤炎、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、干性角膜结膜炎、干眼症、干眼症(xerophthalmia)、青光眼、黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、黄斑点退化(包括干性和/或湿性年龄相关的黄斑点退化、AMD)、术后白内障发炎、葡萄膜炎(包括后、前、中间和全葡萄膜炎)、虹膜睫状体炎、巩膜炎、角膜移植物和角膜缘细胞移植排斥、麸质过敏性肠病(乳糜泻)、疱疹性皮肤炎、嗜伊红性食道炎、弛缓不能、自体免疫性自主神经机能障碍、自体免疫性脑脊髓炎、自体免疫性卵巢炎、自体免疫性睪丸炎、自体免疫性胰脏炎、主动脉炎和主动脉周围炎(periaortitis)、自体免疫性视网膜病变、自体免疫性荨痲疹、Behcet氏症、(特发性)Castleman氏病、Cogan氏综合症、IgG4相关疾病、腹膜后纤维变性、幼年型特发性关节炎包括系统性幼年型特发性关节炎(Still氏病)、成年发病型Still氏病、木样结膜炎、Mooren氏溃疡、急性痘疮样苔藓样糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformisacuta)(PLEVA、也称为Mucha-Habermann二氏病)、多灶性运动神经病变(MMN)、小儿急性发作神经精神病综合症(PANS)(包括与链球菌感染相关的儿童自体免疫神经精神异常(PANDAS))、伴肿瘤综合症(包括伴肿瘤性小脑变性、Eaton-Lambert二氏肌无力综合症、边缘性脑炎、脑干脑炎、眼阵挛肌阵挛共济失调综合症、抗NMDA受体脑炎、胸腺瘤相关的多器官自体免疫)、静脉周性脑脊髓炎、反射性交感神经失养症、复发性多发性软骨炎、精子和睾丸自体免疫、Susac氏综合症、Tolosa-Hunt综合症、Vogt-Koyanagi-Harada病、抗合成酶综合症、自体免疫性肠病变、X-性联免疫失调多内分泌病变肠病变(IPEX)、显微镜结肠炎、自体免疫性淋巴球增生综合症(ALPS)、自体免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层器官失养综合症(APEX)、痛风、假性痛风类淀粉(包括AA或继发性类淀粉变性)、嗜伊红球性筋膜炎(Shulman综合症)黄体酮过敏(包括黄体酮皮肤炎)、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体-相关的周期性发热综合症(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴有周期性发热综合症(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮症(pyoderma gangrenosum)、严重囊性痤疮)综合症、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、白介素-36-受体拮抗剂缺乏(DITRA)、隐热蛋白相关周期综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)(CAPS)(包括家族性寒冷型自体发炎综合症[FCAS]、穆-韦二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、新生儿发病多系统发炎性疾病[NOMID])、NLRP12-相关的自体发炎病症(NLRP12AD)、周期性发热口疮口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性球性皮肤病伴脂质失养症和体温升高(CANDLE)、Majeed综合症、Blau综合症(也称为青少年全身性肉芽肿病)、巨噬细胞活化综合症、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性寒冷型自体发炎综合症、突变体腺苷去胺酶2和单基因干扰素病(包括Aicardi-Goutières综合症、视网膜血管病变伴有大脑白质脑病、脊椎动脉硬化发育不良、STING[干扰素基因的刺激物]-相关的婴儿期发病的血管病变、蛋白酶体相关的自体发炎综合症、家族性冻疮状狼疮、遗传性对称性色素沉着异常)、Schnitzler综合症；家族性毛发上皮瘤、先天性B淋巴球增多症、OTULIN-相关的自体发炎综合症、第2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合症(包括肥胖相关发炎)、动脉粥样硬化病症(例如心肌梗塞、绞痛症、缺血性心脏衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、末梢血管疾病、主动脉瘤)、肾脏发炎病症(例如糖尿病肾病变、膜性肾病变、微小改变疾病、新月形肾丝球肾炎、急性急性肾损伤、肾脏移植)。
在一个实施例中，发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为选自下列自体发炎疾病的疾病，或与的相关：家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体-相关的周期性发热综合症(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴有周期性发热综合症(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮症(pyoderma gangrenosum)、和严重囊性痤疮)综合症、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、白介素-36-受体拮抗剂缺乏(DITRA)、隐热蛋白相关周期综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)(CAPS)(包括家族性寒冷型自体发炎综合症[FCAS]、穆-韦二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、和新生儿发病多系统发炎性疾病[NOMID])、NLRP12-相关的自体发炎病症(NLRP12AD)、周期性发热口疮口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性球性皮肤病伴脂质失养症和体温升高(CANDLE)、Majeed综合症、Blau综合症(也称为青少年全身性肉芽肿病)、巨噬细胞活化综合症、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性寒冷型自体发炎综合症、突变体腺苷去胺酶2和单基因干扰素病(包括Aicardi-Goutières综合症、视网膜血管病变伴有大脑白质脑病、脊椎动脉硬化发育不良、STING[干扰素基因的刺激物]-相关的婴儿期发病的血管病变、蛋白酶体相关的自体发炎综合症、家族性冻疮状狼疮、遗传性对称性色素沉着异常)和Schnitzler综合症。
在一个实施例中，发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为选自下列由过量的NF-Kb媒介或NF-κB信号通路中的功能的获得或在其中由其促成异常发病机制(包括非正则NF-κB信号)的疾病的疾病，或与的相关：家族性毛发上皮瘤、先天性B淋巴球增多症、OTULIN-相关的自体发炎综合症、第2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合症(包括肥胖相关发炎)、动脉粥样硬化病症(例如心肌梗塞、绞痛症、缺血性心脏衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、末梢血管疾病、主动脉瘤)、肾脏发炎病症(例如糖尿病肾病变、膜性肾病变、微小改变疾病、新月形肾丝球肾炎、急性肾损伤、肾脏移植)、气喘、COPD、第1型糖尿病、类风湿性关节炎、多发性硬化症、发炎性肠道疾病(包括溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)和克隆氏病)、和SLE。
在一个实施例中，疾病选自由以下组成的群组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、全身性红斑性狼疮症、多发性硬化症、牛皮癣、克隆氏病、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、葡萄膜炎、隐热蛋白相关周期综合症(cryopyrin-associatedperiodic syndromes)、穆-韦二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、幼年型特发性关节炎和慢性阻塞性肺病。
在一个实施例中，疾病为多发性硬化症。
在一个实施例中，疾病为牛皮癣。
在一个实施例中，例如如生物实例1中所述，当在细胞因子分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的IC50。在一个实施例中，例如如生物实例1中所述，当在细胞因子分析中测试时，与富马酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的IC50。
在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50和/或较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50和较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与富马酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与富马酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与富马酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50和/或较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例2中所述，当在NQO1分析中测试时，与富马酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50和较高的Emax。
在一个实施例中，例如如生物实例5中所述，当在NRF2分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50。在一个实施例中，例如如生物实例5中所述，当在NRF2分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例5中所述，当在NRF2分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50和/或较高的Emax。在一个实施例中，例如如生物实例5中所述，当在NRF2分析中测试时，与衣康酸二甲酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的EC50和较高的Emax。
在一个实施例中，例如如生物实例6中所述，与衣康酸二甲酯相比，式(I)化合物展现改良的口服全身生物利用度。在一个实施例中，例如如生物实例6中所述，与衣康酸二甲酯相比，式(I)化合物在静脉内给药后展现降低的血浆清除率。
在一个实施例中，例如如生物实例7中所述，当在肝细胞稳定性分析中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(IW-1)化合物展现较低的内在清除率(intrinsic clearance)(CIint)。在一个实施例中，例如如生物实例7中所述，当在肝细胞稳定性分析中测试时，与衣康酸4-辛酯相比，式(IW-1)化合物展现较长半衰期(T1/2)。
投药
式(IW-1)化合物通常以医药组合物投予。因此，在一个实施例中，提供一种医药组合物，其包含式(IW-1)化合物和一或多种药学上可接受的稀释剂或载剂。
式(IW-1)化合物可以任何方便的方法投予，例如以口服、肠胃外、口颊、舌下、经鼻、直肠、鞘内或透皮投予，和医药组合物相应地修改。
式(IW-1)化合物可局部投予至目标器官，例如局部投予至眼睛、肺、鼻或皮肤。因此，本发明提供一种医药组合物，其包含式(IW-1)化合物组合一或多种局部可接受的稀释剂或载剂。
当活性式(IW-1)化合物口服投予时，可配制成液体或固体，例如配制成糖浆、悬浮剂、乳剂、片剂、胶囊或口含锭。
液体配制物通常将由式(IW-1)化合物于适当液态载剂中的悬浮液或溶液组成。适当地，载剂为非水性例如聚乙二醇或油。所述配制物亦可包含悬浮剂、防腐剂、调味剂和/或着色剂。
呈片剂形式的组合物可使用例行用于制备固态配制物的任何适当医药载剂(例如硬脂酸镁、淀粉、乳糖、蔗糖与纤维素)制备。
呈胶囊形式的组合物可使用例行的囊封程序制备，例如含有活性成份的丸剂可使用标准载剂制备和接着填入硬明胶囊中；或者，分散液或悬浮液可使用任何合适医药载剂制备，例如水性胶、纤维素、硅酸盐或油类，和接着由分散液或悬浮液填入软明胶囊中。
典型肠胃外组合物系由式(IW-1)化合物于无菌水性载剂或肠胃外可接受的油(例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油)中的溶液或悬浮液组成。或者，溶液可冻干和接着在即将投予前才使用合适溶剂复原。
供经鼻投予的组合物合宜地配制成气雾剂、滴剂、凝胶与粉剂。气雾剂配制物通常包含式(IW-1)化合物在药学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或细悬浮液，且通常呈无菌型的单一或多重剂量存在于可呈以雾化装置使用的匣或填充物形式的密闭容器中。或者，密封容器可为抛弃式配送装置例如单剂量鼻用吸入器或装配计量阀的气雾剂配送器。其中所述剂型包含气雾剂配送器，其将包含推进剂，其可为压缩气体(例如空气)或有机推进剂(例如氟氯碳化物(CFC)或氢氟碳化物(HFC))。气雾剂剂型亦可呈泵压雾化器型式。
通过使用气雾剂配制物可局部投予至肺部。气雾剂配制物通常包含悬浮或溶解于适当气雾剂推进剂(例如氟氯碳化物(CFC)或氢氟碳化物(HFC))中的活性成份。
亦可使用非加压式配制物例如水溶液或悬浮液达到局部投予至肺部。此等可利用喷雾器的装置投予，例如其可为手持式和可携带式或可家庭用或医院用(即非可携带式)。配制物可包含赋形剂例如水、缓冲剂、张力调整剂、pH调整剂、表面活性剂与共溶剂。
可通过使用干粉配制物达成局部投予至肺。所述配制物通常含有局部可接受的稀释剂例如乳糖、葡萄糖或甘露醇(较佳为乳糖)。
本发明化合物亦可经直肠投予，例如呈栓剂或灌肠剂的型式，其包括水性或油性溶液和悬浮液与乳液和泡沫体。所述组合物系依照本领域技术人员所熟知的标准程序制备。例如栓剂可通过混合活性成份与习知栓剂基质(例如可可脂或其它甘油酯)而制备。在此情况中，药物与适当无刺激性赋形剂混合，所述赋形剂在常温下呈固体，但在直肠温度下则呈液体并因此将于直肠中融化而释出药物。所述物质为可可脂油与聚乙二醇。
通常，欲用于局部投予至眼睛的组合物呈眼滴剂或眼药膏型式，本发明化合物的总量将为约0.0001至低于4.0％(w/w)。
较佳地，用于局部眼睛投予，根据本发明投予的组合物将配制成溶液、悬浮液、乳液与其它剂型。
根据本发明投予的组合物亦可包括各种不同其它成分，包括但不限于张力剂、缓冲剂、表面活性剂、安定聚合物、防腐剂、共溶剂与粘度建造剂(viscosity buildingagent)。本发明适当医药组合物包括以张力剂与缓冲剂配制的本发明化合物。本发明医药组合物可进一步视需要地包括表面活性剂和/或缓和剂和/或安定聚合物。
可使用各种不同张力剂来调整组合物的张力，较佳系将眼用组合物调成天然泪液的张力。例如氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、简单糖类例如右旋糖、果糖、半乳糖、和/或简单多元醇例如糖醇类甘露糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖醇、异麦芽糖醇、麦芽糖醇、和氢化淀粉水解物可加至组合物中至接近生理张力。所述张力剂的量将将取决于所添加的特定药剂而改变。然而，通常组合物将具有张力剂，其量足以使最终组合物具有眼科可接受的渗透压(通常约150-450mOsm，较佳为250-350mOsm，且最佳为约290mOsm)。一般而言，本发明张力剂将以2至4％w/w的范围存在。本发明较佳的张力剂包括简单糖类或糖醇类，例如D-甘露糖醇。
适当缓冲剂系统(例如磷酸钠、乙酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠或硼酸)可加至组合物中，以防止在储存条件下pH偏移。特定浓度将取决于所采用的药剂而改变。然而较佳地，将选择缓冲剂以使目标pH维持在pH 5至8范围内，更佳为pH 5至7的目标pH。
可视需要使用表面活性剂以递送较高浓度的本发明化合物。表面活性剂作用为溶解化合物和安定胶体分散液，例如微胞溶液、微乳液、乳液与悬浮液。可选择性使用的表面活性剂的实例包括聚山梨酸酯、泊洛沙姆(poloxamer)、polyosyl 40硬脂酸酯、聚氧基蓖麻油、四丁酚醇(tyloxapol)、Triton和单月桂酸山梨糖醇酐酯。本发明中所使用的较佳表面活性剂具有范围在12.4至13.2的亲水性/亲脂性/平衡“HLB”，且就眼用而言是可接受的，例如TritonX114和四丁酚醇。
可加至本发明化合物的眼用组合物中的添加剂为缓和剂，其用作为安定聚合物。安定聚合物应为离子性/带电荷的实例，优先用于局部眼部使用，更具体地说，在其表面上带有负电荷的聚合物，其可呈现ζ电位(-)10-50mV的物理安定性，和能够制造在水中的分散液(即水溶性)。本发明的较佳安定聚合物为来自交联聚丙烯酸酯家族的聚电解质或聚电解质类(若超过一种时)，例如卡波姆(carbomer)与Pemulen(R)，具体而言，为0.1-0.5％w/w的Carbomer974p(聚丙烯酸)。
其它化合物亦可加至本发明化合物的眼用组合物中以增加载剂的粘度。增粘剂的实例包括但不限于：多醣类，例如玻尿酸与其盐类、硫酸软骨素与其盐类、葡聚醣、纤维素家族的各种不同聚合物；乙烯基聚合物；和丙烯酸聚合物。
局部眼用产品通常以多剂量形式包装。因此需要防腐剂来预防使用期间的微生物污染。适当防腐剂包括：苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、氯丁醇、苯扎溴铵(benzododecinium bromide)、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯基乙醇、乙二胺四乙酸二钠、山梨酸、聚季铵盐-1(polyquatemium-1)或本领域技术人员己知的其它试剂。所述防腐剂通常以从0.001至1.0％w/v的含量使用。本发明的单位剂量组合物为无菌，但通常不防腐。因此，所述组合物通常将不含防腐剂。
适合于经颊或舌下投予的组合物包括片剂、口含锭和丸粒，其中式(IW-1)化合物与载剂例如糖和阿拉伯胶、黄蓍胶、或明胶和甘油状物的一起配制。
适合于透皮投予的组合物包括软膏、凝胶和贴片。
组合物可含有0.1重量％至100重量％，例如10至60重量％的式(IW-1)化合物，取决于投予的方法。组合物可含有0重量％至99重量％，例如40重量％至90重量％的载剂，取决于投予的方法。组合物可含有0.05mg至1000mg，例如1.0mg至500mg，例如1.0mg至50mg，例如约10mg的式(IW-1)化合物，取决于投予的方法。组合物可含有50mg至1000mg，例如100mg至400mg的载剂，取决于投予的方法。用于治疗上述疾病的化合物的剂量将以通常的方式随疾病的严重程度、患者的体重以及其它类似因素而变化。然而，作为一般指南，适当的单位剂量可为0.05至1000mg，更多适当地为1.0至500mg，例如从1.0mg至50mg，例如约10mg和所述单位剂量可每天投予超过一次，例如一天两次或三次。所述疗法可持续数周或数月。
在本发明的一个实施例中，式(IW-1)化合物与其它治疗剂或剂等结合使用。当式(IW-1)化合物与其它治疗剂结合使用时，可通过任何习知途径依次或同时投予这些化合物。或者，所述化合物可分开投予。
可与本发明结合使用的治疗剂包括：皮质类固醇(醣皮质素)、类视色素(例如阿维A(acitretin)、异维A酸(isotretinoin)、他扎罗汀(tazarotene))、葸酚(anthralin)、维生素D类似物(例如骨化三醇(cacitriol)、钙泊三醇(calcipotriol))、钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素紫外线照射、PUVA)或紫外光照射疗法的其它形式、环孢灵(ciclosporine)、硫嘌呤(thiopurines)(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巯嘌呤)、甲氨蝶呤(methotrexate)、抗TNFα剂(例如英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)和生物相似药(biosimilars))、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制作用(例如阿普司特(apremilast)、克里博罗(crisaborole))、抗IL-17剂(例如布罗达单抗(brodalumab)、伊克珠单抗(ixekizumab)、苏金单抗(secukinumab))、抗IL12/IL-23剂(例如乌斯替单抗(ustekinumab)、贝伐珠单抗(briakinumab))、抗IL-23剂(例如鼓赛库单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab))、JAK(Janus激酶)抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、优帕替尼(upadacitinib))、血浆交换、静脉免疫球蛋白(IVIG)、环磷酰胺、抗CD20 B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗(rituximab)、奥珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab))、蒽环类似物(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、克拉屈滨(cladribine)、神经胺醇1-磷酸盐受体调节物或神经胺醇类似物(例如芬戈莫德(fingolimod)、西波莫德(siponimod)、奥扎尼莫德(ozanimod)、依曲西莫德(ozanimod))、干扰素β制剂(包括干扰素β1b/1a)、格拉替雷(glatiramer)、抗CD3疗法(例如OKT3)、抗CD52靶向剂(例如阿仑单抗(alemtuzumab))、来氟米特(leflunomide)，特立氟胺(teriflunomide)、金化合物、拉喹莫德(laquinimod)、钾通道阻滞剂(例如达伐吡啶(dalfampridine)/4-胺基吡啶)、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、嘌呤类似物(例如喷司他汀(pentostatin))、mTOR(雷帕霉素机制靶(mechanistic target ofrapamycin))路径抑制剂(例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、IL-2受体(CD25)抑制剂(例如巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab))、抗IL-6受体或抗IL-6剂(例如托珠单抗(tocilizumab)、西妥昔单抗(siltuximab))、Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib))、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼(imatinib))、熊去氧胆酸、羟氯喹(hydroxychloroquine)、氯喹(chloroquine)、B细胞活化因子(BAFF、也称为BLyS、B淋巴球刺激物)抑制剂(例如贝利木单抗(belimumab)、布利斯比莫德(blisibimod))、其它B细胞靶向疗法包括靶向APRIL(A增殖诱导配体)和BLyS的融合蛋白(例如阿塞西普(atacicept))、PI3K抑制剂包括泛抑制剂或彼等靶向含同功型的p110δ和/或p110γ者(例如依达利昔布(idelalisib)、库潘利昔布(copanlisib)、杜韦利昔布(duvelisib))、干扰素α受体抑制剂(例如阿尼洛单抗(anifrolumab)、西法木单抗(sifalimumab))、T细胞共刺激阻断剂(例如阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept))、沙利度胺(thalidomide)和其衍生物(例如来那度胺(lenalidomide))、达普松(dapsone)、氯法齐明(clofazimine)、白三烯素(leukotriene)拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast))、茶碱、抗IgE疗法(例如奥马佐单抗(omalizumab))、抗IL-5剂(例如美泊珠单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab))、长效毒蕈碱剂(例如噻托溴铵(tiotropium)、阿地铵(aclidinium)、芜地溴铵(umeclidinium))、PDE4抑制剂(例如roflumilast)、利鲁唑(riluzole)、自由基清除剂(例如依达拉奉(edaravone))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、补体级联抑制剂包括彼等针对C5者(例如依库珠单抗(eculizumab))、免疫吸附剂(immunoadsorbor)，抗胸腺细胞球蛋白、5-胺水杨酸盐和彼等的衍生物(例如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、巴柳氮(balsalazide)、美沙拉明(mesalamine))、抗整合素剂包括彼等靶向α4β1和/或α4β7整合素者(例如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab))、抗CD11-α剂(例如依法珠单抗(efalizumab))、非类固醇抗发炎药(NSAIDs)包括水杨酸酯类(例如阿司匹灵)、丙酸类(例如伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))、乙酸类(例如吲哚美洒辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac))、昔康类(oxicams)(例如美洛昔康(meloxicam))和芬那酸盐(fenamates)(例如甲芬那酸(mefenamic acid))、选择性或相对选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etroxicoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和依托度酸(etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone))、秋水仙素、IL-4受体抑制剂(例如杜比单抗(dupilumab))、局部/接触式免疫疗法(例如二苯基环丙烯酮、方酸二丁酯)、抗IL-1受体疗法(例如阿那白滞素(anakinra))、IL-1β抑制剂(例如卡那单抗(canakinumab))、IL-1中和疗法(例如利纳西普(rilonacept))、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、具有免疫调节性质和/或调节NRF2能力的特定抗生素(例如四环素包括米诺四环素(minocycline)、克林达霉素(clindamycin)、巨环内酯抗生素)、抗雄激素疗法(例如环丙孕酮(cyproterone)、螺内酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride))、己酮可可碱(pentoxifylline)、熊去氧胆酸、奥贝胆酸(obeticholic acid)、贝特类(fibrate)、囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)调节物、VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂(例如贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、哌加他尼(pegaptanib)、阿柏西普(aflibercept))、吡非尼酮(pirfenidone)、和咪唑立宾(mizoribine)。
式(IW-1)化合物可显示下列所需性质中的一或多者：
●抑制细胞因子例如IL-1β和/或IL-6从细胞释放的低IC50值；
●用于活化酶NQO1或NRF2路径的低EC50和/或高Emax值；
●透过改良羧酸酯的水解稳定性和/或增强的最大反应的增强功效；
●透过改良的药物动力学来降低剂量和给药频率；
●改良的口服全身生物利用度；
●静脉内给药后血浆清除率降低；
●改良的代谢稳定性，例如，如以改良的血浆和/或肝细胞的稳定性证实；
●细胞渗透性增强；
●水溶性提高；
●良好的耐受性，例如，通过限制口服DMF引起的潮红和/或胃肠副作用(Hunt T.等人,2015；WO2014/152494A1，以引用方式并入本文)，可能通过减少或消除HCA2活性；
●在相关治疗剂量下的低毒性；
●不同的亲电性导致不同的抗发炎特性，导致胱氨酸蛋白体的不同靶向(van derReest J.等人,2018)，并因此，对基因活化的改良效应；
●谷胱甘肽-防护作用；
●避免癌代谢物(oncometabolite)延胡索酸(Kulkarni R.A.等人,2019)。
缩写
Ac2O 乙酸酐
ADEM 急性弥漫性脑脊髓炎
AIDP 急性发炎去髓鞘型多发性神经病变
ALPS 自体免疫性淋巴球增生综合症
AMAN 急性运动轴索神经病变
AMD 年龄相关的黄斑点退化
AMSAN 急性运动和感觉轴索型神经病变
APEX 自体免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层器官失养综合症
APRIL A增殖诱导配体
aq. 水性
ATF3 活化转录因子3
ATG 抗胸腺细胞
BAFF B细胞活化因子
BBFO 宽带氟观察
BEH 乙烯桥联混成
Boc 叔丁氧羰基
BSA 牛血清白蛋白
BTK Bruton氏酪氨酸激酶
CAC 柠檬酸循环
CANDLE 慢性非典型嗜中性球性皮肤病伴脂质失养症和体温升高
CAPS 隐热蛋白相关周期综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)
CFC 氟氯碳化物
CFTR 囊肿纤维化跨膜传导调节蛋白
CIDP 慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变
CLE 红斑性狼疮
CLIPPERS 类固醇激素反应性慢性淋巴球性炎症伴桥脑血管周围强化症
CLL 慢性淋巴球性白血病
COPD 慢性阻塞性肺病
CRMO 慢性复发性多灶性骨髓炎
CRVO 中心性视网膜静脉阻塞
CSH 带电表面混合
DABCO 1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷
DAD 二极体阵列检测器
DBU 1,8-二吖双环(5.4.0)十一-7-烯
DCC N,N′-二环己基碳二亚胺
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DIRA 白介素-1受体拮抗剂缺乏
DITRA 白介素-36-受体拮抗剂缺乏
DLBCL 弥漫型大B细胞淋巴瘤
DMAP 4-二甲胺基吡啶
DMF 富马酸二甲酯
DMI 衣康酸二甲酯
DMP 戴斯马丁高碘烷(Dess-Martin periodinane)
DMSO 二甲亚砜
EDC 1-乙基-3-(3-二甲胺基丙基)碳二亚胺
EDTA 乙二胺四乙酸
EGPA 嗜伊红性肉芽肿病伴多血管炎
EtOAc 乙酸乙酯
FBS 胎牛血清
FCAS 家族性寒冷型自体发炎综合症
FMF 家族性地中海热
GAPDH 甘油醛3-磷酸盐去氢酶
GPA 肉芽肿病伴多发性血管炎
GSH 谷胱甘肽
GVHD 移植物抗宿主疾病
HATU 1-[双(二甲胺基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
HCA2 羟基羧酸受体2
HCV C型肝炎
HFC 氢氟碳化物
HIF-1α 缺氧诱导因子-1α
HIV 人免疫缺陷病毒
HMDM 人单核细胞衍生的巨噬细胞
HOBt 1-羟基苯并三唑
IL 白介素
IPEX X-性联免疫失调多内分泌病变肠病变
IRG1 免疫应答基因1
IVIG 静脉免疫球蛋白
JAK Janus激酶
KEAP1 kelch样ECH相关蛋白1
LCMS 液相色谱法–质谱法
LDA 二异丙基胺基锂
LPS 脂多糖
MALT 粘膜相关淋巴组织
mCPBA 间氯过氧苯甲酸
M-CSF 巨噬细胞集落刺激因子
MMF 富马酸单甲酯
MMN 多灶性运动神经病变
MOG 髓鞘寡树突神经胶质细胞糖蛋白质(myelin oligodendrocyteglycoprotein)
MS 质谱法
MSD 质量选择检测器
MTBE 甲基叔丁基醚
NLRP12AD NLRP12相关的自体发炎病症
NMM N-甲基吗啉
NMR 核磁共振
NOMID 新生儿发病多系统发炎性疾病
NQO1 NAD(P)H去氢酶[醌]1
NRF2 类核因子(红系衍生2)2
NSAID 非类固醇抗发炎药
O/N 过夜
PAH 肺动脉高压
PANDAS 与链球菌感染相关的儿童自体免疫神经精神异常
PANS 小儿急性发作神经精神病综合症
PAPA 化脓性关节炎、坏疽性脓皮症(pyoderma gangrenosum)、严重囊性痤疮
PMB 4-甲氧基苯甲基
PBMC 原发性末梢血液单核细胞
PBS 磷酸盐缓冲液
PDA 光二极体阵列
PDE4 磷酸二酯酶-4
PET 正电子发射断层摄影术
PFAPA 周期性发热口疮口炎
PLEVA 急性痘疮样苔藓样糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformisacuta)
PMA 巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate)
PSC 原发性硬化性胆管炎
PUVA 补骨脂素紫外线照射
p-TsOH 对甲苯磺酸
4OI 4-辛基衣康酸
RT 室温
sat. 饱和
SDH 琥珀酸酯去氢酶
SFC 超临界流体色谱法
SLE 全身性红斑狼疮
STING 干扰素基因的刺激物
TFA 三氟乙酸
TLR Toll样受体
TNF 肿瘤坏死因子
TRAPS 肿瘤坏死因子受体相关的周期性发热
Trt 三苯甲基、三苯基甲基
TTP 栓塞性血小板减少性紫癜病
UPLC 超效液相色谱法
VEGF 血管内皮生长因子
VWD 可变波长检测器
wt. 重量
实例
分析设备
使用配备Bruker 5mm探针的Bruker 400MHz Avance III光谱仪或配备Bruker5mm SmartProbeTM的Bruker 500MHz Avance III HD光谱仪记录NMR光谱。除非另有说明，否则光谱系在298K下测量，和参考相对于溶剂共振。化学位移以百万分点报告。使用BrukerTopSpin软件获取数据。
在Waters Acquity UPLC系统上进行UPLC/MS分析，其系使用维持在40℃的温度的Waters Acquity CSH C18或BEH C18柱(2.1x30mm)并使用适合于化合物亲脂性的线性乙腈梯度在3或10分钟内以0.77mL/min的恒定流速溶析。流动相的水部分为0.1％甲酸(CSH C18柱)或10mM碳酸氢铵(BEH C18柱)。使用Waters Acquity PDA检测器在210至400nm之间记录LC-UV色谱图。使用在正和负离子模式之间切换的电喷雾电离的Waters Acquity Qda检测器记录质谱。调节样品浓度以产生足够的紫外线反应。
在Waters Acquity UPLC系统上进行LCMS分析，其系使用维持在40℃的温度的Waters Acquity CSH C18或BEH C18柱(4.6x30mm)并使用适合于化合物亲脂性的线性乙腈梯度在4或15分钟内以2.5mL/min的恒定流速溶析。流动相的水部分为0.1％甲酸(CSH C18柱)或10mM碳酸氢铵(BEH C18柱)。使用Agilent VWD或DAD检测器在254nm处记录LC-UV色谱图。使用在正和负离子模式之间切换的电喷雾电离的Agilent MSD检测器记录质谱。调节样品浓度以产生足够的紫外线反应。
或者，还使用以下分析型LCMS设备和方法：
Figure BDA0003328157820000811
商业材料
衣康酸二甲酯是购自西格玛-奥德里奇公司(Sigma-Aldrich)(产品编号：109533)；衣康酸4-辛酯是购自BOC biosciences(产品编号：B0001-007866)；衣康酸4-甲酯是购自Apollo Scientific(产品编号：OR10969)；衣康酸4-丁酯是购自Combi-Blocks(产品编号：QV-5962)。
通用方法
除非另有说明，否则搅拌所有反应。有机溶液通常用无水硫酸镁干燥。在ThalesH-cube流动反应器中在所陈述条件下或在气体高压釜(高压罐(bomb))中在压力下进行氢化反应。
通用程序1-单酯的合成
Figure BDA0003328157820000812
将衣康酸酐(1当量)于甲苯中的悬浮液用p-TsOH.H2O(10mol％)接着用适当的醇(R-OH，1当量)(其在下文相关处定义)处理。将所得黄色溶液在80-110℃下搅拌。将反应混合物浓缩到硅胶上，且粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到所要单酯。
通用程序2-二酯的合成
Figure BDA0003328157820000821
将适当的衣康酸单酯(1当量)(其在下文相关处定义)、EDC.HCl(1.5当量)和DMAP(5-200mol％)于DCM中的溶液用DIPEA(3当量)和适当的醇(R2-OH，1.1当量)(其在下文相关处定义)处理。将所得溶液在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩到二氧化硅上，且粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到所要二酯。
通用程序3-二酯的合成
Figure BDA0003328157820000822
将适当的醇(R2-OH，1当量)(其在下文相关处定义)、HOBt.H2O水合物(2当量)和EDC.HCl(2当量)于DCM中的溶液用适当的衣康酸单酯(1当量)(其在下文相关处定义)处理，接着在室温下逐滴添加DIPEA(3当量)。将所得混合物在室温下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物，且通过硅胶柱色谱法(DCM/EtOAc 1:1)纯化，得到所要二酯。
通用程序4-二酯的合成
Figure BDA0003328157820000823
将适当的衣康酸单酯(1当量)(其在下文相关处定义)、碳酸钾(1.2当量)和碘甲烷(1.2当量)于丙酮中的混合物在室温下搅拌18小时。过滤混合物，并将滤液浓缩到硅胶上。粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/异己烷)纯化，得到所要二酯。
在上述通用程序中的任一个中，合适地，R1为本文别处所定义的RA′。
中间物1-4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000824
根据通用程序1，使用环辛醇作为R-OH来制备中间物1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.59(br.s,1H),6.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.75-5.72(m,1H),4.82(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),3.25(s,2H),1.76-1.40(m,14H)。LCMS m/z 263.2(M+Na)+(ES+)；239.2(M-H)-(ES-)。
中间物2-2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酸
Figure BDA0003328157820000831
根据通用程序1，使用3-苯氧基丙-1-醇作为R-OH来制备中间物2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.65(br.s,1H),7.32-7.26(m,2H),6.95-6.91(m,3H),6.15(d,J＝1.6Hz,1H),5.76(br.s,2H),4.18(t,J＝6.4Hz,2H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.33(br.s,4H),2.01(qu,J＝6.3Hz,2H)。LCMS m/z 287.1(M+Na)+(ES+)；263.1(M-H)-(ES-)。
中间物3-4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000832
根据通用程序1，使用己-1-醇作为R-OH来制备中间物3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.57(br.s,1H),6.15(d,J＝1.6Hz,1H),5.78-5.74(m,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.30(s,2H),1.58-1.51(m,2H),1.35-1.21(m,6H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 237.2(M+H)+(ES+)；213.2(M-H)-(ES-)。
中间物4-4-异丙氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000833
根据通用程序1，使用丙-2-醇作为R-OH来制备中间物4。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.47(d,J＝0.9Hz,1H),5.84(q,J＝1.1Hz,1H),5.05(hept,J＝6.3Hz,1H),3.33(s,2H),1.26(d,J＝6.3Hz,6H)。LCMS m/z 171.1
(M-H)-(ES-)。
中间物5-4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000834
根据通用程序1，使用2-(2-乙氧基乙氧基)乙-1-醇作为R-OH来制备中间物5。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),5.78(q,J＝1.3Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.33(s,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS m/z 269.1(M+Na)+(ES+)。
中间物6-4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000841
根据通用程序1，使用环己醇作为R-OH来制备中间物6。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.44(d,J＝0.9Hz,1H),5.81(d,J＝1.2Hz,1H),4.90-4.69(m,1H),3.32(s,2H),1.83-1.64(m,4H),1.55-1.16(m,6H)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.62(s,1H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),5.78(q,J＝1.3Hz,1H),4.15-4.11(m,2H),3.61-3.58(m,2H),3.54-3.51(m,2H),3.49-3.46(m,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.33(s,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS m/z 210.7(M-H)-(ES-)。
中间物7-4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000842
根据通用程序1，使用(4-氟苯基)甲醇作为R-OH来制备中间物7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.67(s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.23-7.16(m,2H),6.17(d,J＝1.6Hz,1H),5.81-5.77(m,1H),5.09(s,2H),3.38(s,2H)。LCMS m/z 237.3(M-H)-(ES-)。
中间物8-(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000843
根据通用程序1，使用(R)-辛-2-醇作为R-OH来制备中间物8。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ12.58(s,1H),6.13(d,J＝1.6Hz,1H),5.74(d,J＝1.6Hz,1H),4.88-4.58(m,1H),3.26(s,2H),1.54-1.38(m,2H),1.30-1.20(m,8H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H),0.85(t,J＝6.7Hz,3H)。LCMS m/z 241.2(M-H)-(ES-)。
中间物9-(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000844
根据通用程序1，使用(S)-辛-2-醇作为R-OH来制备中间物9。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.58(s,1H),6.14(d,J＝1.6Hz,1H),5.75(d,J＝1.6Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),3.26(s,2H),1.56-1.40(m,2H),1.33-1.20(m,8H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 241.0(M-H)-(ES-)。
中间物10-2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000851
根据通用程序1，使用2,2-二甲基丙-1-醇作为R-OH来制备中间物10。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),6.16(d,J＝1.6Hz,1H),5.77(d,J＝1.4Hz,1H),3.72(s,2H),3.34(s,2H),0.88(s,9H)。LCMS m/z 198.9(M-H)-(ES-)。
中间物11-3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸
Figure BDA0003328157820000852
步骤1
在室温和氮气下，将三氟化硼合二乙醚(1.43mL，11.6mmol)添加到衣康酸酐(10g，89mmol)和2,2,2-三氯乙醇(15.4mL，161mmol)的混合物中。将反应混合物加热到95℃后保持30分钟，然后冷却到室温。残余物用饱和NaHCO3水溶液(400mL)处理，并用EtOAc(3×100mL)洗涤。水相用浓HCl酸化到pH＝2，并且用EtOAc(3×120mL)萃取。将合并的有机层干燥(MgSO4)并浓缩。残余物从甲苯和异己烷(1:1)(300mL)的混合物中再结晶。过滤所得固体，用异己烷洗涤并真空干燥，得到呈白色结晶固体的2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,2-三氯乙氧基)丁酸(13.7g，51.3mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.70(s,1H),6.21(d,J＝1.5Hz,1H),5.86(d,J＝1.3Hz,1H),4.88(s,2H),3.49(s,2H)。
步骤2
在室温下将碳酸钾(4.16g，30.1mmol)逐份添加到2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,2-三氯乙氧基)丁酸(7.50g，28.7mmol)于丙酮(140mL)中的溶液中。5分钟后，逐滴添加溴乙酸叔丁酯(4.45mL，30.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(150mL)稀释并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体的2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(2,2,2-三氯乙基)酯(10.7g，28.5mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.36(d,J＝1.2Hz,1H),6.03(q,J＝1.1Hz,1H),4.89(s,2H),4.62(s,2H),3.58(d,J＝1.0Hz,2H),1.42(s,9H)。
步骤3
经5分钟将锌(11.2g，171mmol)逐份添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(2,2,2-三氯乙基)酯(10.7g，28.5mmol)于乙酸(160mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后用水(100mL)和EtOAc(300mL)稀释。小心地倾析混合物并且分离各相。用EtOAc(3×200mL)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水(3×150mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩，得到呈无色固体的标题化合物(6.07g)。通过从甲苯和异己烷(1:1)中再结晶少量样品(300mg)获得分析纯样品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.35(s,1H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),5.91-5.85(m,1H),4.62(s,2H),3.32(s,2H),1.42(s,9H)。LCMS m/z 267.1(M+Na)+(ES+)。
中间物12-3-甲基-2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酸
Figure BDA0003328157820000861
在-78℃下，将二异丙基氨基锂溶液(2M于THF中，4.3mL，8.6mmol)逐滴添加到衣康酸4-辛酯(1.00g，4.13mmol)于THF(10mL)中的溶液中。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，之后逐滴添加碘甲烷(0.31mL，4.9mmol)于DMF(5mL)中的溶液。将反应混合物在-78℃下搅拌2小时，然后用10％柠檬酸水溶液(20mL)淬灭。用DCM(3×20mL)萃取混合物。使合并的有机相通过疏水相分离器并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈淡黄色油状物的3-甲基-2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酸(611mg，2.34mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),6.17(d,J＝1.0Hz,1H),5.70(d,J＝1.2Hz,1H),4.06-3.84(m,2H),3.57-3.42(m,1H),1.60-1.39(m,2H),1.39-1.01(m,13H),0.86(t,J＝6.6Hz,3H)。LCMS m/z 255.1(M-H)-(ES-)。
实例1-2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000862
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3-羟基丙腈作为R2-OH来制备实例1。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),1.58-1.51(m,2H),1.35-1.21(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 318.2(M+Na)+(ES+)。
实例2-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000863
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例2。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.45(t,J＝5.8Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.38(s,2H),3.03(s,3H),1.59-1.51(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 371.2(M+Na)+(ES+)。
实例3-2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(3,3,3-三氟丙基)酯
Figure BDA0003328157820000871
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3,3,3-三氟丙-1-醇作为R2-OH来制备实例3。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.22(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(q,J＝1.2Hz,1H),4.32-4.29(m,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(d,J＝1.0Hz,2H),2.75-2.64(m,2H),1.57-1.50(m,2H),1.34-1.20(m,10H),0.89-0.83(m,3H)。LCMS m/z 361.3(M+Na)+(ES+)。
实例4-2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000872
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和氧杂环丁烷-3-醇作为R2-OH来制备实例4。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),5.46-5.40(m,1H),4.84-4.80(m,2H),4.49(dd,J＝7.6,5.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(s,2H),1.58-1.51(m,2H),1.33-1.22(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z299.3(M+H)+(ES+)。
实例5-2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000873
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮作为R2-OH来制备实例5。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),3.39-3.32(m,4H),2.20(t,J＝8.1Hz,2H),1.95-1.87(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.33-1.22(m,10H),0.89-0.82(m,3H)。LCMS m/z 354.3(M+H)+(ES+)。
实例6-2-亚甲基琥珀酸1-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000874
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3-羟基-N,N-二甲基丙酰胺作为R2-OH来制备实例6。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.17(d,J＝1.4Hz,1H),5.82(d,J＝1.3Hz,1H),4.28(t,J＝6.6Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.34(s,2H),2.96(s,3H),2.82(s,3H),2.67(t,J＝6.6Hz,2H),1.58-1.50(m,2H),1.33-1.22(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z342.3(M+H)+(ES+)。
实例7-2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000881
根据通用程序2，使用衣康酸4-丁酯作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例7。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),4.03(t,J＝6.6Hz,2H),3.57-3.51(m,2H),3.38(d,J＝1.0Hz,2H),3.03(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.37-1.27(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS m/z 315.2(M+Na)+(ES+)。
实例8-2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-丁酯
Figure BDA0003328157820000882
根据通用程序2，使用衣康酸4-丁酯作为衣康酸单酯和3-羟基丙腈作为R2-OH来制备实例8。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),4.03(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,2H),2.92(t,J＝6.0Hz,2H),1.58-1.51(m,2H),1.37-1.27(m,2H),0.89(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS m/z 240.1(M+H)+(ES+)。
实例9-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000883
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2,5-二酮作为R2-OH来制备实例9。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.16(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(d,J＝1.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.5Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.65(t,J＝5.6Hz,2H),3.32(s,2H),2.63(s,4H),1.57-1.50(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z368.3(M+H)+(ES+)。
实例10-2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-甲酯
Figure BDA0003328157820000884
根据通用程序2，使用衣康酸4-甲酯作为衣康酸单酯和3-羟基丙腈作为R2-OH来制备实例10。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),4.28(t,J＝5.9Hz,2H),3.62(s,3H),3.40(d,J＝1.0Hz,2H),2.92(t,J＝5.9Hz,2H)。LCMS m/z220.1(M+H)+(ES+)。
实例11-2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-己酯
Figure BDA0003328157820000891
根据通用程序2，使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)作为衣康酸单酯和3-羟基丙腈作为R2-OH来制备实例11。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.26(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.27(t,J＝6.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,2H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),1.60-1.51(m,2H),1.34-1.22(m,6H),0.91-0.83(m,3H)。LCMS m/z268.1(M+H)+(ES+)。
实例12-2-亚甲基琥珀酸4-甲酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000892
根据通用程序2，使用衣康酸4-甲酯作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例12。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.46(t,J＝5.8Hz,2H),3.61(s,3H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.39(d,J＝1.0Hz,2H),3.03(s,3H)。LCMS m/z 273.1(M+Na)+(ES+)。
实例13-2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-(三氟甲氧基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000893
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-(三氟甲氧基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例13。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.36-4.29(m,4H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),1.58-1.50(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS m/z 355.3(M+H)+(ES+)。
实例14-2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000894
根据通用程序2，使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例14。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.2Hz,1H),4.48-4.43(m,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.54(t,J＝5.8Hz,2H),3.38(s,2H),3.03(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.34-1.22(m,6H),0.92-0.84(m,3H)。LCMS m/z 343.2(M+Na)+(ES+)。
实例15-2-亚甲基琥珀酸4-甲酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000901
根据通用程序2，使用衣康酸4-甲酯作为衣康酸单酯和氧杂环丁烷-3-醇作为R2-OH来制备实例15。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.31(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(d,J＝1.1Hz,1H),5.44(tt,J＝6.3,5.0Hz,1H),4.82(ddd,J＝7.4,6.3,1.0Hz,2H),4.49(ddd,J＝7.6,5.0,1.0Hz,2H),3.62(s,3H),3.41(s,2H)。LCMS m/z 201.1(M+H)+(ES+)。
实例16-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000902
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-羟基-N,N-二甲基乙-1-磺酰胺作为R2-OH来制备实例16。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.26(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.41(t,J＝6.0Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.45(t,J＝6.0Hz,2H),3.37(s,2H),2.78(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z378.3(M+H)+(ES+)。
实例17-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(二甲基氨基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000903
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-(二甲基氨基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例17。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝1.4Hz,1H),5.84-5.81(m,1H),4.16(t,J＝5.8Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.35(s,2H),2.52-2.47(m,2H),2.17(s,6H),1.58-1.51(m,2H),1.32-1.23(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 314.3(M+H)+(ES+)。
实例18-2-亚甲基琥珀酸1-(3-(甲基磺酰基)丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000904
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3-(甲基磺酰基)丙-1-醇作为R2-OH来制备实例18。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.7Hz,2H),3.38(s,2H),3.22-3.16(m,2H),2.99(s,3H),2.08-2.00(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.33-1.22(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 385.2(M+Na)+(ES+)。
实例19-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000911
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)丙-2-醇作为R2-OH来制备实例19。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),5.34-5.24(m,1H),4.06-3.96(m,2H),3.61(dd,J＝14.8,8.3Hz,1H),3.47(dd,J＝14.8,3.8Hz,1H),3.37(s,2H),2.99(s,3H),1.59-1.51(m,2H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),1.29-1.24(m,10H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 385.2(M+Na)+(ES+)。
实例20-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-(3-苯氧基丙基)酯
Figure BDA0003328157820000912
根据通用程序2，使用2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酸(中间物2)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例20。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.33-7.29(m,2H),7.00-6.95(m,1H),6.95-6.89(m,2H),6.34(s,1H),5.80(d,J＝1.2Hz,1H),4.62(t,J＝5.8Hz,2H),4.33(t,J＝6.3Hz,2H),4.06(t,J＝6.1Hz,2H),3.38(s,2H),3.34(t,J＝5.8Hz,2H),2.98(s,3H),2.18-2.11(m,2H)。LCMS m/z 393.1(M+Na)+(ES+)。
实例21-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000913
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-羟基-N,N-二甲基乙酰胺作为R2-OH来制备实例21。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.84(s,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(s,2H),2.93(s,3H),2.82(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.32-1.22(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 328.2(M+H)+(ES+)。
实例22-2-亚甲基琥珀酸4-异丙酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000914
根据通用程序2，使用4-异丙氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物4)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例22。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.89-5.87(m,1H),4.89(hept,J＝6.3Hz,1H),4.47-4.44(m,2H),3.54(t,J＝5.7Hz,2H),3.34(s,2H),3.03(s,3H),1.18(d,J＝6.3Hz,6H)。LCMS m/z 301.1(M+Na)+(ES+)。
实例23-2-亚甲基琥珀酸(S)-4-辛酯1-(四氢呋喃-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000921
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和(S)-四氢呋喃-3-醇作为R2-OH来制备实例23。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝1.3Hz,1H),5.84-5.82(m,1H),5.29-5.25(m,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.82(dd,J＝10.4,4.6Hz,1H),3.77-3.73(m,2H),3.68-3.64(m,1H),3.36(s,2H),2.19-2.11(m,1H),1.92-1.85(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.31-1.22(m,10H),0.89-0.82(m,3H)。LCMS m/z 313.2(M+H)+(ES+)。
实例24-2-亚甲基琥珀酸(R)-4-辛酯1-(四氢呋喃-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000922
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和(R)-四氢呋喃-3-醇作为R2-OH来制备实例24。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝1.3Hz,1H),5.84-5.82(m,1H),5.29-5.24(m,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.82(dd,J＝10.4,4.7Hz,1H),3.77-3.73(m,2H),3.69-3.63(m,1H),3.36(s,2H),2.20-2.10(m,1H),1.93-1.85(m,1H),1.58-1.51(m,2H),1.31-1.22(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 313.2(M+H)+(ES+)。
实例25-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000923
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例25。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.3Hz,1H),5.89-5.86(m,1H),4.83(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),4.45(t,J＝5.8Hz,2H),3.53(t,J＝5.7Hz,2H),3.33(s,2H),3.03(s,3H),1.78-1.40(m,14H)。LCMS m/z 369.1(M+Na)+(ES+)。
实例26-2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯
Figure BDA0003328157820000931
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和四氢-2H-吡喃-4-醇作为R2-OH来制备实例26。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.22(d,J＝1.4Hz,1H),5.83-5.82(m,1H),4.93(tt,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.01(t,J＝6.5Hz,2H),3.78-3.72(m,2H),3.52-3.46(m,2H),3.38(s,2H),1.88-1.81(m,2H),1.57-1.50(m,4H),1.33-1.22(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z349.2(M+Na)+(ES+)。
实例27-2-亚甲基琥珀酸1-(1-氰基丙-2-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000932
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3-羟基丁腈作为R2-OH来制备实例27。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(q,J＝1.2Hz,1H),5.09-5.02(m,1H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(s,2H),2.93-2.89(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.29(d,J＝6.3Hz,3H),1.28-1.21(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMS m/z 332.5(M+Na)+(ES+)。
实例28-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000933
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇作为R2-OH来制备实例28。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.4Hz,1H),5.85(d,J＝1.4Hz,1H),4.94-4.88(m,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,2H),3.27-3.13(m,4H),2.89(s,3H),1.95-1.88(m,2H),1.72-1.64(m,2H),1.58-1.51(m,2H),1.33-1.21(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 426.3(M+Na)+(ES+)。
实例29-2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000934
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-甲氧基乙-1-醇作为R2-OH来制备实例29。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝1.4Hz,1H),5.85(q,J＝1.2Hz,1H),4.22-4.18(m,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.57-3.52(m,2H),3.38-3.34(m,2H),3.27(s,3H),1.57-1.51(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMS m/z 323.1(M+Na)+(ES+)。
实例30-2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基-2-甲基丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000941
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3-羟基-2,2-二甲基丙腈作为R2-OH来制备实例30。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(q,J＝1.2Hz,1H),4.14(s,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.41(s,2H),1.55(t,J＝7.0Hz,2H),1.35(s,6H),1.31-1.22(m,10H),0.89-0.85(m,3H)。LCMS m/z 346.2(M+Na)+(ES+)。
实例31-2-亚甲基琥珀酸1-(1-甲氧基丙-2-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000942
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和1-甲氧基丙-2-醇作为R2-OH来制备实例31。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.18(d,J＝1.4Hz,1H),5.83-5.81(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.45-3.35(m,2H),3.34(s,2H),3.26(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.33-1.22(m,10H),1.16(d,J＝6.5Hz,3H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z337.2(M+Na)+(ES+)。
实例32-2-亚甲基琥珀酸1-((1-氰基环丙基)甲基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000943
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和1-(羟甲基)环丙烷-1-甲腈作为R2-OH来制备实例32。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.46(d,J＝0.8Hz,1H),5.82(q,J＝1.1Hz,1H),4.18(s,2H),4.12(t,J＝6.8Hz,2H),3.39(s,2H),1.69-1.61(m,2H),1.40-1.37(m,2H),1.36-1.27(m,10H),1.13-1.09(m,2H),0.93-0.88(m,3H)。LCMS m/z 344.2(M+Na)+(ES+)。
实例33-2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000944
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-甲氧基丙-1-醇作为R2-OH来制备实例33。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.38(d,J＝1.0Hz,1H),5.74(q,J＝1.1Hz,1H),4.19(dd,J＝11.5,4.4Hz,1H),4.14(dd,J＝11.5,5.8Hz,1H),4.10(t,J＝6.8Hz,2H),3.64-3.58(m,1H),3.41(s,3H),3.37(s,2H),1.68-1.61(m,2H),1.38-1.26(m,10H),1.21(d,J＝6.4Hz,3H),0.92-0.89(m,3H)。LCMS m/z 337.3(M+Na)+(ES+)。
实例34-2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000951
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-甲氧基-2-甲基丙-1-醇作为R2-OH来制备实例34。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.4Hz,1H),5.84(q,J＝1.2Hz,1H),4.01-3.98(m,4H),3.38(s,2H),3.12(s,3H),1.57-1.51(m,2H),1.30-1.23(m,10H),1.12(s,6H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 351.2(M+Na)+(ES+)。
实例35-2-亚甲基琥珀酸1-(2-吗啉基乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000952
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-吗啉基乙-1-醇作为R2-OH来制备实例35。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(d,J＝1.3Hz,1H),4.20(t,J＝5.8Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.57-3.53(m,4H),3.36(s,2H),2.57(t,J＝5.8Hz,2H),2.43-2.39(m,4H),1.58-1.51(m,2H),1.26(d,J＝5.5Hz,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 356.2(M+H)+(ES+)。
实例36-2-亚甲基琥珀酸4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820000953
根据通用程序2，使用4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物5)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙-1-醇作为R2-OH来制备实例36。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),4.49-4.43(m,2H),4.16-4.12(m,2H),3.62-3.58(m,2H),3.56-3.51(m,4H),3.49-3.46(m,2H),3.43(q,J＝7.0Hz,2H),3.41(s,2H),3.03(s,3H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS m/z 375.1(M+Na)+(ES+)。
实例37-2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000954
根据通用程序3，使用衣康酸4-丁酯作为衣康酸单酯和氧杂环丁烷-3-醇作为R2-OH来制备实例37。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.44(tt,J＝6.3,5.0Hz,1H),4.82(ddd,J＝7.4,6.3,1.0Hz,2H),4.49(ddd,J＝7.6,5.0,1.0Hz,2H),4.04(t,J＝6.5Hz,2H),3.40(s,2H),1.58-1.50(m,2H),1.36-1.27(m,2H),0.88(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS m/z 243.2(M+H)+(ES+)。
实例38-2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000961
根据通用程序3，使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)作为衣康酸单酯和氧杂环丁烷-3-醇作为R2-OH来制备实例38。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.43(tt,J＝6.3,5.0Hz,1H),4.82(ddd,J＝7.4,6.2,1.0Hz,2H),4.49(ddd,J＝7.5,5.0,1.0Hz,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.40(s,2H),1.59-1.51(m,2H),1.33-1.22(m,6H),0.91-0.83(m,3H)。LCMS m/z 271.2(M+H)+(ES+)。
实例39-2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(2-甲苯磺酰基乙基)酯
Figure BDA0003328157820000962
根据通用程序3，使用衣康酸4-丁酯作为衣康酸单酯和2-甲苯磺酰基乙-1-醇作为R2-OH来制备实例39。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.81-7.75(m,2H),7.48-7.43(m,2H),5.76(d,J＝1.4Hz,1H),5.71(d,J＝1.2Hz,1H),4.35-4.31(m,2H),4.00(t,J＝6.5Hz,2H),3.73(dd,J＝6.1,5.1Hz,2H),3.19(s,2H),2.41(s,3H),1.55-1.48(m,2H),1.35-1.25(m,2H),0.90-0.85(m,3H)。LCMS m/z 391.2(M+Na)+(ES+)。
实例40-2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-甲苯磺酰基乙基)酯
Figure BDA0003328157820000963
根据通用程序3，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-甲苯磺酰基乙-1-醇作为R2-OH来制备实例40。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.78(d,J＝8.2Hz,2H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),5.77(s,1H),5.71(s,1H),4.33(t,J＝5.6Hz,2H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.73(t,J＝5.6Hz,2H),3.18(s,2H),2.41(s,3H),1.60-1.47(m,2H),1.25(s,10H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 447.2(M+Na)+(ES+)。
实例41-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-甲酯
Figure BDA0003328157820000964
根据通用程序4，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯来制备实例41。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(d,J＝1.1Hz,1H),5.72-5.70(m,1H),4.98(tt,J＝8.3,3.9Hz,1H),3.79(s,3H),3.32(s,2H),1.87-1.46(m,14H)。LCMS m/z277.2(M+Na)+(ES+)。
实例42-2-亚甲基琥珀酸1-甲酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000971
根据通用程序4，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯来制备实例42。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(d,J＝1.0Hz,1H),5.70(q,J＝1.2Hz,1H),4.08(t,J＝6.7Hz,2H),3.76(s,3H),3.33(s,2H),1.66-1.56(m,2H),1.33-1.23(m,10H),0.90-0.85(m,3H)。LCMSm/z 279.2(M+Na)+(ES+)。
实例43-2-亚甲基琥珀酸二环丁酯
Figure BDA0003328157820000972
将衣康酸(0.10g，0.78mmol)、环丁醇(0.186g，2.58mmol)和p-TsOH.H2O(2mg，0.008mmol)于甲苯中的混合物在110℃下搅拌18小时。将混合物冷却到室温并且浓缩到硅胶上。粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/异己烷)纯化，然后通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)再纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.33(d,J＝1.1Hz,1H),5.70(q,J＝1.2Hz,1H),5.14-4.97(m,2H),3.31(d,J＝1.1Hz,2H),2.45-2.32(m,4H),2.18-2.03(m,4H),1.89-1.75(m,2H),1.71-1.57(m,2H)。LCMS m/z 261.2(M+Na)+(ES+)。
实例44-2-亚甲基琥珀酸二(氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820000973
衣康酸(200mg，1.54mmol)于DCM中的溶液用EDC.HCl(590mg，3.10mmol)和DMAP(38mg，0.31mmol)处理。添加氧杂环丁烷-3-醇(0.2mL，3.1mmol)于DCM中的溶液，接着添加DIPEA(0.8mL，4.6mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时，然后用DCM(10mL)稀释。溶液用1NHCl(10mL)、饱和NaHCO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过制备型HPLC(Waters，酸性(0.1％甲酸)，酸性，Waters X-Select Prep-C18，5μm，19×50mm柱，5-95％MeCN/水)纯化，得到呈透明无色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,MeOD)δ6.42(d,J＝0.9Hz,1H),5.91(q,J＝1.1Hz,1H),5.51(tt,J＝6.3,5.0Hz,1H),5.45(tt,J＝6.4,5.0Hz,1H),4.94(ddd,J＝7.4,6.3,1.0Hz,2H),4.90(ddd,J＝7.4,6.3,1.0Hz,2H),4.65(ddd,J＝7.7,5.0,1.0Hz,2H),4.61(ddd,J＝7.6,5.0,1.0Hz,2H),3.49(s,2H)。LCMS m/z 243.1(M+H)+(ES+)。
实例45-2-亚甲基琥珀酸1-环丁酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000981
将乙二酰氯(0.11mL，1.2mmol)逐滴添加到衣康酸4-辛酯(0.15g，0.62mmol)、环丁醇(0.1mL，1.2mmol)和二甲基甲酰胺(0.1mL，1.2mmol)于DCM中的溶液中。搅拌混合物16小时。添加水(10mL)，分离各相并且用DCM(3×10mL)萃取水相。合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝1.4Hz,1H),5.80(d,J＝1.3Hz,1H),4.92-4.85(m,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),3.33(s,2H),2.29-2.22(m,2H),2.02-1.93(m,2H),1.78-1.69(m,1H),1.63-1.52(m,3H),1.35-1.22(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMS m/z 319.3(M+Na)+(ES+)。
实例46-2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰氧基乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000982
在室温下，将乙酸1-溴乙酯(0.103g，0.62mmol)逐滴添加到衣康酸4-辛酯(0.15g，0.62mmol)和碳酸钾(0.171g，1.24mmol)于二甲基甲酰胺(5mL)中的悬浮液中。将混合物搅拌16小时，之后添加水(10mL)并且用DCM(3×10mL)萃取混合物。合并的有机萃取物用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈黄色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.78(q,J＝5.4Hz,1H),6.24(d,J＝1.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.36(s,2H),2.04(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.44(d,J＝5.4Hz,3H),1.33-1.21(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMSm/z 351.3(M+Na)+(ES+)。
实例47-2-亚甲基琥珀酸1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000983
将EDC(0.13mL，0.74mmol)添加到衣康酸4-辛酯(0.15g，0.62mmol)、DMAP(4mg，0.03mmol)和3-羟基硫杂环丁烷1,1-二氧化物(0.11g，0.93mmol)于二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释。分离各相，且有机相用盐水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.78(q,J＝5.4Hz,1H),6.24(d,J＝1.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.36(s,2H),2.04(s,3H),1.58-1.51(m,2H),1.44(d,J＝5.4Hz,3H),1.33-1.21(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMS m/z 369.2(M+Na)+(ES+)。
实例48-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000991
将溴乙酸叔丁酯(0.37mL，2.5mmol)添加到衣康酸4-辛酯(0.50g，2.1mmol)和碳酸钾(0.35g，2.5mmol)于丙酮(10mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时。混合物用EtOAc(20mL)稀释，过滤并浓缩到硅胶上。粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.3Hz,1H),5.95-5.92(m,1H),4.61(s,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),1.60-1.50(m,2H),1.42(s,9H),1.34-1.21(m,10H),0.90-0.83(m,3H)。LCMS m/z 379.3(M+Na)+(ES+)。
实例49-2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820000992
将TFA(5mL，65mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯(实例48，0.65g，1.82mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30分钟，用甲苯(10mL)稀释并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-4％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(q,J＝1.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),1.60-1.48(m,2H),1.32-1.20(m,10H),0.92-0.82(m,3H)。LCMS m/z 323.2(M+Na)+(ES+)。
实例50-2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820000993
将DCC(0.224g，1.08mmol)添加到衣康酸4-辛酯(0.25g，1.03mmol)、DMAP(6mg，0.05mmol)和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮(0.143g，1.24mmol)于DCM(3mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌16小时，之后通过过滤去除固体。浓缩滤液且通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到无色油状物。将油状物溶解于DCM/己烷(1:5，3mL)中且通过过滤去除所得固体。浓缩滤液，且残余物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.93-5.90(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.47(ddd,J＝9.8,6.7,1.4Hz,1H),4.17(ddd,J＝10.7,6.9,1.4Hz,1H),4.05-3.99(m,3H),3.74(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.40(s,2H),1.77(s,3H),1.58-1.50(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMS m/z 340.1(M+H)+(ES+)。
实例51-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001001
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙醇作为R2-OH来制备实例51。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.31(d,J＝1.0Hz,1H),5.70(q,J＝1.2Hz,1H),4.29(t,J＝6.1Hz,2H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),3.33(s,2H),2.68(t,J＝6.1Hz,2H),2.65-2.31(m,8H),2.29(s,3H),1.67-1.56(m,2H),1.32-1.23(m,10H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 369.3(M+H)+(ES+)。
实例52-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001002
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和4-(2-羟乙基)硫代吗啉1,1-二氧化物作为R2-OH来制备实例52。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.21(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),4.19(t,J＝5.6Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(s,2H),3.09-3.03(m,4H),2.97(dd,J＝6.9,3.5Hz,4H),2.80(t,J＝5.6Hz,2H),1.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.32-1.23(m,10H),0.90-0.83(m,3H)。LCMS m/z 404.2(M+H)+(ES+)。
实例53-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001003
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和N-(2-羟乙基)甲磺酰胺作为R2-OH来制备实例53。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.26(t,J＝6.0Hz,1H),6.30(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(q,J＝1.2Hz,1H),4.12(t,J＝5.7Hz,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),3.23(q,J＝5.7Hz,2H),2.92(s,3H),1.54(q,J＝6.8Hz,2H),1.32-1.23(m,10H),0.90-0.83(m,3H)。LCMS m/z 386.2(M+Na)+(ES+)。
实例54-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820001011
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯和3-羟基硫杂环丁烷1,1-二氧化物作为R2-OH来制备实例54。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(d,J＝1.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),5.32(tt,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.84(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.79-4.69(m,2H),4.25-4.16(m,2H),3.36(s,2H),1.78-1.39(m,14H)。LCMS m/z367.5(M+Na)+(ES+)。
实例55-2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-(辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001012
根据通用程序2，使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙醇作为R2-OH来制备实例55。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.3Hz,1H),4.84-4.63(m,1H),4.44(t,J＝5.8Hz,2H),3.53(t,J＝5.8Hz,2H),3.34(s,2H),3.02(s,3H),1.54-1.38(m,2H),1.31-1.20(m,8H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 371.5(M+Na)+(ES+)。
实例56-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001013
根据通用程序2，使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)丙-2-醇作为R2-OH来制备实例56。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),5.85(s,1H),5.34-5.21(m,1H),4.84-4.69(m,1H),3.63-3.54(m,1H),3.50-3.42(m,1H),3.34-3.32(m,2H),2.98(s,3H),1.52-1.38(m,2H),1.35-1.19(m,11H),1.16-1.10(m,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 385.6(M+Na)+(ES+)。
实例57-2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001021
根据通用程序2，使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)作为衣康酸单酯和3-羟基硫杂环丁烷1,1-二氧化物作为R2-OH来制备实例57。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(d,J＝1.1Hz,1H),5.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.36-5.22(m,1H),4.83-4.66(m,3H),4.23-4.05(m,2H),3.36(s,2H),1.53-1.41(m,2H),1.30-1.20(m,8H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 369.2(M+Na)+(ES+)。
实例58-2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001022
根据通用程序2，使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)作为衣康酸单酯和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮作为R2-OH来制备实例58。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.21-5.11(m,1H),4.85-4.73(m,1H),4.53-4.41(m,1H),4.19-4.13(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.77-3.67(m,1H),3.37(s,2H),1.77(s,3H),1.52-1.39(m,2H),1.30-1.18(m,8H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 362.3(M+Na)+(ES+)。
实例59-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001023
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)丙-2-醇作为R2-OH来制备实例59。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.3Hz,1H),5.86(d,J＝1.3Hz,1H),5.36-5.16(m,1H),4.68-4.58(m,1H),3.70-3.55(m,1H),3.51-3.42(m,1H),3.35(s,2H),2.99(s,3H),1.78-1.69(m,2H),1.66-1.54(m,2H),1.51-1.43(m,1H),1.41-1.13(m,8H)。LCMS m/z 355.2(M+Na)+(ES+)。
实例60-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820001024
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和3-羟基硫杂环丁烷1,1-二氧化物作为R2-OH来制备实例60。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(d,J＝1.3Hz,1H),5.32(tt,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.80-4.69(m,2H),4.71-4.58(m,1H),4.26-4.16(m,2H),3.38(s,2H),1.80-1.72(m,2H),1.70-1.59(m,2H),1.54-1.44(m,0H),1.44-1.19(m,6H)。LCMS m/z 339.2(M+Na)+(ES+)。
实例61-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820001031
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙醇作为R2-OH来制备实例61。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.44(t,J＝5.8Hz,2H),3.52(t,J＝5.8Hz,2H),3.35(s,2H),3.02(s,3H),1.78-1.69(m,2H),1.65-1.56(m,2H),1.50-1.41(m,1H),1.38-1.12(m,5H)。LCMS m/z 341.2(M+Na)+(ES+)。
实例62-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001032
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)丙-2-醇作为R2-OH来制备实例62。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.32(s,1H),5.76(d,J＝1.1Hz,1H),5.49-5.41(m,1H),5.00-4.94(m,1H),3.47(dd,J＝14.8,6.6Hz,1H),3.39-3.29(m,2H),3.24-3.14(m,1H),3.00(s,3H),1.87-1.66(m,6H),1.66-1.46(m,11H)。LCMS m/z 383.5(M+Na)+(ES+)。
实例63-2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-环辛酯
Figure BDA0003328157820001033
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮作为R2-OH来制备实例63。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.39(s,1H),5.80(s,1H),5.28(ddd,J＝11.1,6.9,4.1Hz,1H),4.98(tt,J＝8.3,3.9Hz,1H),4.54-4.45(m,1H),4.36(dd,J＝11.2,6.9Hz,1H),4.12(dd,J＝9.8,4.1Hz,1H),4.04(dd,J＝11.2,4.3Hz,1H),3.34(s,2H),1.91(s,3H),1.85-1.66(m,6H),1.60-1.52(m,8H)。LCMS m/z 360.3(M+Na)+(ES+)。
实例64-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯
Figure BDA0003328157820001041
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和四氢-2H-吡喃-4-醇作为R2-OH来制备实例64。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.21(s,1H),5.81(s,1H),4.95-4.88(m,1H),4.72-4.50(m,1H),3.79-3.70(m,2H),3.53-3.45(m,2H),3.35(s,2H),1.88-1.80(m,2H),1.76-1.68(m,2H),1.66-1.59(m,2H),1.57-1.18(m,8H)。LCMS m/z 319.2(M+Na)+(ES+)。
实例65-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820001042
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮作为R2-OH来制备实例65。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.18(s,1H),5.83(s,1H),4.69-4.53(m,1H),4.18(t,J＝5.5Hz,2H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.37(t,J＝7.0Hz,2H),3.32(s,2H),2.19(t,J＝8.1Hz,2H),1.93-1.83(m,2H),1.77-1.68(m,2H),1.65-1.54(m,2H),1.49-1.42(m,1H),1.39-1.15(m,5H)。LCMS m/z 346.3(M+Na)+(ES+)。
实例66-2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001043
根据通用程序2，使用(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物9)作为衣康酸单酯和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮作为R2-OH来制备实例66。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),5.21-5.14(m,1H),4.83-4.76(m,1H),4.47(ddd,J＝9.8,6.7,1.4Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.05-4.01(m,1H),3.77-3.69(m,1H),3.37(s,2H),1.77(s,3H),1.48(dddt,J＝13.7,10.5,7.6,5.1Hz,2H),1.31-1.20(m,8H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS m/z 340.5(M+H)+(ES+)。
实例67-2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001051
根据通用程序2，使用(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物9)作为衣康酸单酯和3-羟基硫杂环丁烷1,1-二氧化物作为R2-OH来制备实例67。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.1Hz,1H),5.93(d,J＝1.2Hz,1H),5.31(tt,J＝7.7,2.8Hz,1H),4.83-4.70(m,3H),4.24-4.17(m,2H),3.37(s,2H),1.49(dddd,J＝19.5,14.0,7.8,4.7Hz,2H),1.31-1.19(m,8H),1.15(d,J＝6.3Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 369.2(M+Na)+(ES+)。
实例68-2-亚甲基琥珀酸1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001052
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3-甲基氧杂环丁烷-3-醇作为R2-OH来制备实例68。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.61(d,J＝7.1Hz,2H),4.51-4.41(m,2H),4.02(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),1.63(s,3H),1.59-1.50(m,2H),1.31-1.22(m,10H),0.92-0.83(m,3H)。LCMS m/z 313.2(M+H)+(ES+)。
实例69-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯
Figure BDA0003328157820001053
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇作为R2-OH来制备实例69。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(d,J＝1.3Hz,1H),4.91(tt,J＝7.2,3.6Hz,1H),4.83(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.35(s,2H),3.25(ddd,J＝11.7,7.7,3.7Hz,2H),3.17(ddd,J＝11.8,7.4,3.9Hz,2H),2.90(s,3H),1.97-1.88(m,2H),1.76-1.43(m,16H)。LCMS m/z 424.2(M+Na)+(ES+)。
实例70-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯
Figure BDA0003328157820001054
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯和四氢-2H-吡喃-4-醇作为R2-OH来制备实例70。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.21(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(d,J＝1.4Hz,1H),4.94(tt,J＝8.0,4.0Hz,1H),4.83(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.76(ddd,J＝10.7,6.2,3.9Hz,2H),3.50(ddd,J＝11.6,8.2,3.3Hz,2H),3.34(s,2H),1.89-1.81(m,2H),1.76-1.60(m,6H),1.58-1.42(m,10H)。LCMS m/z 347.5(M+Na)+(ES+)。
实例71-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820001061
根据通用程序2，使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)作为衣康酸单酯和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮作为R2-OH来制备实例71。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.18(d,J＝1.3Hz,1H),5.82(d,J＝1.3Hz,1H),4.83(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.19(t,J＝5.4Hz,2H),3.45(t,J＝5.4Hz,2H),3.38(t,J＝7.0Hz,2H),3.31(s,2H),2.20(t,J＝8.1Hz,2H),1.91(ddd,J＝15.2,8.1,6.8Hz,2H),1.77-1.43(m,14H)。LCMS m/z 374.4(M+Na)+(ES+)。
实例72-2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820001062
根据通用程序2，使用2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯(中间物8)作为衣康酸单酯和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮作为R2-OH来制备实例72。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.17(d,J＝1.3Hz,1H),5.82(d,J＝1.4Hz,1H),4.81-4.66(m,1H),4.23-4.11(m,2H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.37(t,J＝7.0Hz,2H),3.31(s,2H),2.19(t,J＝8.1Hz,2H),1.95-1.84(m,2H),1.52-1.40(m,2H),1.27-1.18(m,8H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 354.3(M+H)+(ES+)。
实例73-2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯
Figure BDA0003328157820001063
根据通用程序2，使用2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯(中间物8)作为衣康酸单酯和四氢-2H-吡喃-4-醇作为R2-OH来制备实例73。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.21(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(d,J＝1.4Hz,1H),4.96-4.88(m,1H),4.81-4.72(m,1H),3.79-3.72(m,2H),3.52-3.44(m,2H),3.35-3.33(m,2H),1.87-1.78(m,2H),1.59-1.39(m,4H),1.29-1.19(m,8H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 349.3(M+H)+(ES+)。
实例74-2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-环己酯
Figure BDA0003328157820001071
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和1-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)乙酮作为R2-OH来制备实例74。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),5.20-5.11(m,1H),4.70-4.62(m,1H),4.52-4.41(m,1H),4.20-4.09(m,1H),4.06-3.93(m,1H),3.79-3.68(m,1H),3.38(s,2H),1.80-1.70(m,5H),1.65-1.58(m,2H),1.49-1.12(m,6H)。LCMS m/z 310.3(M+H)+(ES+)。
实例75-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯
Figure BDA0003328157820001072
根据通用程序2，使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇作为R2-OH来制备实例75。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.4Hz,1H),4.95-4.86(m,1H),4.69-4.58(m,1H),3.37(s,2H),3.28-3.21(m,2H),3.19-3.08(m,2H),2.89(s,3H),1.96-1.82(m,2H),1.78-1.57(m,6H),1.49-1.19(m,6H)。LCMS m/z 395.9(M+Na)+(ES+)。
实例76-2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯
Figure BDA0003328157820001073
根据通用程序2，使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)作为衣康酸单酯和1-(甲基磺酰基)哌啶-4-醇作为R2-OH来制备实例76。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.24(d,J＝1.4Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.95-4.79(m,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),3.27-3.10(m,4H),2.88(s,3H),1.97-1.84(m,2H),1.73-1.60(m,2H),1.58-1.44(m,2H),1.37-1.17(m,6H),0.86(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS m/z 398.4(M+Na)+(ES+)。
实例77-2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯
Figure BDA0003328157820001074
根据通用程序2，使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)作为衣康酸单酯和1-(2-羟乙基)吡咯烷-2-酮作为R2-OH来制备实例77。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.19(d,J＝1.3Hz,1H),5.84(d,J＝1.3Hz,1H),4.18(t,J＝5.4Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.44(t,J＝5.4Hz,2H),3.39-3.34(m,4H),2.19(t,J＝8.1Hz,2H),1.97-1.81(m,2H),1.60-1.47(m,2H),1.37-1.19(m,6H),0.93-0.71(m,3H)。LCMS m/z 348.3(M+H)+(ES+)。
实例78-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-己酯
Figure BDA0003328157820001081
根据通用程序2，使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)作为衣康酸单酯和2-(1H-四唑-5-基)乙醇作为R2-OH来制备实例78。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.13(d,J＝1.3Hz,1H),5.81(d,J＝1.2Hz,1H),4.45(t,J＝6.3Hz,2H),3.94(t,J＝6.6Hz,2H),3.31(s,2H),3.27(t,J＝6.3Hz,2H),1.59-1.47(m,2H),1.30-1.21(m,6H),0.90-0.83(m,3H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 311.0(M+H)+(ES+)。
实例79-2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001082
步骤1
将2-溴丙酸叔丁酯(1.03g，4.95mmol)添加到衣康酸4-辛酯(1.00g，4.13mmol)和碳酸钾(0.696g，5.03mmol)于丙酮(20mL)中的悬浮液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时，然后加热到50℃并且再搅拌5小时。反应混合物用乙酸乙酯(40mL)稀释，过滤并浓缩，得到2-亚甲基琥珀酸1-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)酯4-辛酯(1.7g，3.07mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.95-5.88(m,1H),4.88(q,J＝7.0Hz,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.41-3.32(m,2H),1.59-1.51(m,2H),1.43-1.35(m,12H),1.32-1.18(m,10H),0.89-0.84(m,3H)。LCMS m/z 393.2(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将TFA(11mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(1-(叔丁氧基)-1-氧代丙-2-基)酯4-辛酯(1.53g，4.13mmol)于DCM(11mL)中的溶液中，且将混合物在室温下搅拌30分钟。反应物用甲苯(20mL)稀释并浓缩。将残余物溶解于乙酸乙酯(40mL)中并用水(10×25mL)洗涤。将有机相干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(1.00g，3.15mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(d,J＝1.3Hz,1H),4.96(q,J＝7.1Hz,1H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.36(s,2H),1.59-1.50(m,2H),1.42(d,J＝7.0Hz,3H),1.31-1.22(m,10H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 337.2(M+Na)+(ES+)。
实例80-3-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001091
步骤1
将衣康酸4-辛酯(2.00g，8.25mmol)、3-羟基丙酸叔丁酯(1.49mL，9.90mmol)、N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(3.16g，16.5mmol)和DMAP(0.101g，0.83mmol)于DCM(60mL)中的溶液用DIPEA(2.88mL，16.5mmol)处理。将所得溶液在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩到硅胶上，且粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/DCM或0-20％EtOAc/DCM)纯化，得到呈透明无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯(1.56g，4.13mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.30(d,J＝1.0Hz,1H),5.70(d,J＝1.2Hz,1H),4.39(t,J＝6.5Hz,2H),4.08(t,J＝6.8Hz,2H),3.32(s,2H),2.59(t,J＝6.5Hz,2H),1.63-1.51(m,2H),1.45(s,9H),1.32-1.13(m,10H),0.88(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS m/z 392.9(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将TFA(15mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯(1.56g，4.21mmol)于DCM(15mL)中的溶液中，且将混合物在室温下搅拌2小时。反应物用甲苯(50mL)稀释并浓缩。残余物与甲苯(2×20mL)共蒸发并真空干燥，得到呈无色固体的标题化合物(1.546g，4.87mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),6.16(d,J＝1.3Hz,1H),5.82(d,J＝1.4Hz,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.32(s,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),1.58-1.47(m,2H),1.36-1.16(m,10H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMSm/z 337.2(M+Na)+(ES+)。
实例81-3-((4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001101
根据实例80的程序，但使用4-异丙氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物7)代替衣康酸4-辛酯来制备实例81。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(br s,1H),7.44-7.38(m,2H),7.25-7.17(m,2H),6.18(d,J＝1.3Hz,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),5.08(s,2H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),3.41(s,2H),2.57(t,J＝6.2Hz,2H)。LCMS m/z 333.3(M+Na)+(ES+)。
实例82-3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001102
根据实例80的程序，但使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)代替衣康酸4-辛酯来制备实例82。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),6.15(d,J＝1.4Hz,1H),5.85-5.74(m,1H),4.83(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),3.30(s,2H),2.60(t,J＝6.2Hz,2H),1.77-1.41(m,14H)。LCMS m/z 335.3(M+Na)+(ES+)。
实例83-3-((2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001103
根据实例80的程序，但使用2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酸(中间物10)代替衣康酸4-辛酯来制备实例83。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),6.18(d,J＝1.4Hz,1H),5.88-5.82(m,1H),4.26(t,J＝6.2Hz,2H),3.72(s,2H),3.38(s,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),0.88(s,9H)。LCMS m/z 295.7(M+Na)+(ES+)。
实例84-(S)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001104
根据实例80的程序，但使用(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物9)代替衣康酸4-辛酯来制备实例84。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),6.15(d,J＝1.3Hz,1H),5.81(d,J＝1.3Hz,1H),4.84-4.70(m,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.30(s,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),1.54-1.37(m,2H),1.25(dd,J＝10.7,5.2Hz,8H),1.13(d,J＝6.2Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 336.9(M+Na)+(ES+)。
实例85-3-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001111
根据实例80的程序，但使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)代替衣康酸4-辛酯来制备实例85。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.39(s,1H),6.16(d,J＝1.4Hz,1H),5.82(d,J＝1.3Hz,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),1.61-1.47(m,2H),1.32-1.19(m,6H),0.93-0.78(m,3H)。LCMS m/z309.7(M+Na)+(ES+)。
实例86-3-((2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001112
根据实例80的程序，但使用2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酸(中间物2)代替衣康酸4-辛酯来制备实例86。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(s,1H),7.35-7.24(m,2H),6.99-6.88(m,3H),6.17(d,J＝1.3Hz,1H),5.83(q,J＝1.2Hz,1H),4.24(t,J＝6.2Hz,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.3Hz,2H),3.37(s,2H),2.58(t,J＝6.2Hz,2H),2.06-1.97(m,2H)。LCMS m/z 359.3(M+Na)+(ES+)。
实例87-3-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001113
根据实例80的程序，但使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)代替衣康酸4-辛酯来制备实例87。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.40(s,1H),6.15(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(d,J＝1.3Hz,1H),4.70-4.59(m,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.31(s,2H),2.59(t,J＝6.2Hz,2H),1.77-1.70(m,2H),1.65-1.55(m,2H),1.49-1.16(m,6H)。LCMS m/z307.4(M+Na)+(ES+)。
实例88-(R)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001114
根据实例80的程序，但使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)代替衣康酸4-辛酯来制备实例88。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.38(s,1H),6.15(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(d,J＝1.4Hz,1H),4.83-4.72(m,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),3.30(s,2H),2.59(t,J＝6.3Hz,2H),1.54-1.39(m,2H),1.29-1.16(m,8H),1.13(d,J＝6.3Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 337.4(M+Na)+(ES+)。
实例89-(S)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001121
步骤1
将(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物9，1g，4.13mmol)、溴乙酸叔丁酯(0.64mL，4.3mmol)和碳酸钾(0.684g，4.95mmol)于丙酮(20mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。浓缩反应混合物，且将残余物分配于水(20mL)与EtOAc(10mL)之间。分离各相，且用EtOAc(10mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-辛-2-基酯(1.56g，4.07mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(s,1H),5.92(s,1H),4.82-4.75(m,1H),4.60(s,2H),3.35(s,2H),1.42(s,9H),1.31-1.20(m,10H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.88-0.84(m,3H)。
步骤2
将TFA(7.5mL)添加到2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-辛-2-基酯(1.5g，3.79mmol)于DCM(7.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，分配于EtOAc(50mL)与水(50mL)之间且分离各相。有机相用水(2×20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。将残余物再溶解于DCM(10mL)中，用水(2×10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(0.922g，3.04mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(br.s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.3Hz,1H),4.83-4.74(m,1H),4.64(s,2H),3.35(s,2H),1.55-1.40(m,2H),1.31-1.18(m,8H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS m/z 323.2(M+H)+(ES+)。
实例90-2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001131
根据实例89的程序，但使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例90。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.11(s,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.4Hz,1H),4.82(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),4.63(s,2H),3.33(s,2H),1.75-1.42(m,14H)。LCMS m/z 321.3(M+Na)+(ES+)。
实例91-2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001132
根据实例89的程序，但使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例91。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),4.68-4.59(m,3H),3.35(s,2H),1.77-1.70(m,2H),1.65-1.58(m,2H),1.50-1.17(m,6H)。LCMS m/z 293.6(M+Na)+(ES+)。
实例92-2-((2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001133
根据实例89的程序，但使用2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酸(中间物10)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例92。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.95(d,J＝1.2Hz,1H),4.64(s,2H),3.73(s,2H),3.42(s,2H),0.88(s,9H)。LCMS m/z 280.7(M+Na)+(ES+)。
实例93-2-((4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001134
根据实例89的程序，但使用4-异丙氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物7)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例93。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br.s,1H),7.44-7.37(m,2H),7.25-7.17(m,2H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.95(d,J＝1.2Hz,1H),5.09(s,2H),4.63(s,2H),3.45(s,2H)。LCMS m/z 297.3(M+H)+(ES+)。
实例94-2-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001141
根据实例89的程序，但使用4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物3)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例94。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),4.63(s,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.37(s,2H),1.58-1.42(m,2H),1.31-1.11(m,6H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMSm/z 295.3(M+Na)+(ES+)。
实例95-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001142
根据实例89的程序，但使用2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酸(中间物2)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例95。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),7.33-7.25(m,2H),6.98-6.90(m,3H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.97-5.90(m,1H),4.62(s,2H),4.19(t,J＝6.4Hz,2H),4.01(t,J＝6.3Hz,2H),3.41(s,2H),2.07-1.97(m,2H)。LCMS m/z 345.3(M+Na)+(ES+)。
实例96-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001143
步骤1
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.471g，2.46mmol)添加到3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸(中间物11，0.400g，1.64mmol)、螺[3.3]庚-2-醇(0.220g，1.97mmol)和DMAP(0.300g，2.46mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。浓缩反应混合物，且粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/DCM)纯化，得到不纯产物。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-螺[3.3]庚-2-基酯(146mg，0.41mmol)。
步骤2
将TFA(1mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-螺[3.3]庚-2-基酯(146mg，0.41mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，用甲苯(5mL)稀释并浓缩。将残余物溶解于EtOAc(10mL)中，用盐水(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈无色油状物的标题化合物(90mg，0.316mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(br.s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.2Hz,1H),4.82-4.73(m,1H),4.64(s,2H),3.34(s,2H),2.43-2.34(m,2H),2.02-1.90(m,6H),1.85-1.74(m,2H)。LCMS m/z 305.3(M+Na)+(ES+)。
实例97-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2-甲苯磺酰基乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001151
步骤1
将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.447g，2.33mmol)添加到3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸(中间物11，0.475g，1.95mmol)于DCM(8mL)中的溶液中，添加2-甲苯磺酰基乙醇(0.47g，2.33mmol)、DMAP(0.024g，0.19mmol)，接着添加DIPEA(0.41mL，2.33mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时，然后浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc:DCM)纯化，得到不纯产物。粗物质通过RP Flash C18色谱法(0-100％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到呈透明无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(2-甲苯磺酰基乙基)酯(0.116g，0.26mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.82-7.76(m,2H),7.50-7.44(m,2H),6.26(d,J＝1.1Hz,1H),5.84(d,J＝1.2Hz,1H),4.61(s,2H),4.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.67(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(s,2H),2.43(s,3H),1.41(s,9H)。LCMS m/z 449.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将TFA(0.75mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(2-甲苯磺酰基乙基)酯(0.116g，0.27mmol)于DCM(0.75mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用甲苯(10mL)稀释并浓缩。残余物与甲苯(2×10mL)共蒸发，得到呈无色油状物的标题化合物(0.054g，0.14mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),7.82-7.75(m,2H),7.50-7.45(m,2H),6.25(d,J＝1.1Hz,1H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),4.64(s,2H),4.26(t,J＝5.9Hz,2H),3.68(t,J＝5.9Hz,2H),3.12(s,2H),2.43(s,3H)。LCMS m/z 393.3(M+Na)+(ES+)。
实例98-2-(N-甲基-2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰胺基)乙酸
Figure BDA0003328157820001161
步骤1
将HATU(0.209g，0.55mmol)添加到2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例49，0.15g，0.50mmol)、2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐(0.100g，0.549mmol)和N-甲基吗啉(0.15mL，1.36mmol)于二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中。搅拌混合物2小时，然后添加1M HCl(10mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯(184mg，0.43mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.93-5.90(m,1H),5.21-5.15(m,1H),4.47(ddd,J＝9.8,6.7,1.4Hz,1H),4.17(ddd,J＝10.7,6.9,1.4Hz,1H),4.05-3.99(m,3H),3.74(dd,J＝10.8,4.0Hz,1H),3.40(s,2H),1.77(s,3H),1.58-1.50(m,2H),1.32-1.21(m,10H),0.90-0.84(m,3H)。LCMS m/z 450.1(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将TFA(1mL，13mmol))添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)(甲基)氨基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯(184mg，0.43mmol)于DCM(1mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，用甲苯(10mL)稀释并浓缩。残余物与甲苯(2×5mL)共蒸发并真空干燥，得到呈无色油状物的2-(N-甲基-2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰胺基)乙酸(123mg，0.33mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,373K)δ12.37(br.s,1H),6.28(s,1H),5.86(t,J＝1.2Hz,1H),4.86(br m,2H),4.12-3.96(m,4H),3.36(s,2H),3.01(br.m,3H),1.65-1.53(m,2H),1.38-1.23(m,10H),0.89(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 372.2(M+H)+(ES+)。
实例99-(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-L-脯氨酸
Figure BDA0003328157820001171
根据实例98中所述的程序，但使用L-脯氨酸叔丁酯代替2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐来制备实例99。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.55(br.s,1H),6.29-6.25(m,1H),5.93-5.87(m,1H),4.90-4.76(m,2H),4.58-4.20(m,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.58-3.36(m,4H),2.27-2.08(m,1H),1.97-1.65(m,3H),1.60-1.50(m,2H),1.34-1.21(m,10H),0.91-0.81(m,3H)。LCMS m/z 398.2(M+H)+(ES+)。
实例100-N-甲基-N-(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸
Figure BDA0003328157820001172
使用与实例98中所述相同的程序，但使用2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸(实例79)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸来制备实例100。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,363K)δ12.30(br.s,1H),6.25(s,1H),5.88-5.80(m,1H),5.49(s,1H),4.18-3.80(m,4H),2.89(s,5H),1.65-1.52(m,2H),1.40-1.27(m,13H),0.92-0.85(m,3H)。LCMS m/z 386.2(M+H)+(ES+)。
实例101-(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)-L-脯氨酸
Figure BDA0003328157820001173
使用与实例98中所述相同的程序，但使用2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸(实例79)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸且使用L-脯氨酸叔丁酯代替2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐来制备实例101。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.42(br.s,1H),6.28-6.22(m,1H),5.92-5.86(m,1H),5.37-4.61(m,1H),4.27-4.17(m,1H),4.05-3.96(m,2H),3.67-3.39(m,2H),3.36(s,1H),2.24-2.06(m,1H),2.05-1.66(m,3H),1.60-1.48(m,2H),1.37-1.21(m,14H),0.92-0.82(m,3H)。LCMS m/z 412.3(M+H)+(ES+)。
实例102-(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸
Figure BDA0003328157820001174
使用与实例98中所述相同的程序，但使用2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸(实例79)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸且使用甘氨酸叔丁酯代替2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐来制备实例102。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ12.57(s,1H),8.25(t,J＝5.9Hz,1H),6.32(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),5.07(q,J＝6.8Hz,1H),4.01(td,J＝6.6,1.6Hz,2H),3.82-3.71(m,2H),3.46-3.35(m,2H),1.59-1.50(m,2H),1.36(d,J＝6.8Hz,3H),1.30-1.22(m,10H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMSm/z 372.4(M+H)+(ES+)。
实例103-N-(2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-N-甲基甘氨酸
Figure BDA0003328157820001181
使用与实例98中所述相同的程序，但使用2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例90)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸来制备实例103。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,363K)δ12.70(s,1H),6.27-6.23(m,1H),5.89-5.83(m,1H),4.94-4.75(m,3H),4.15-3.96(m,2H),3.33(s,2H),3.01-2.79(m,3H),1.77-1.40(m,14H)。LCMS m/z392.2(M+H)+(ES+)。
实例104-(2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-L-脯氨酸
Figure BDA0003328157820001182
使用与实例98中所述相同的程序，但使用2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例90)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸且使用L-脯氨酸叔丁酯代替2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐来制备实例104。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,363K)δ12.47(s,1H),6.27-6.23(m,1H),5.91-5.84(m,1H),4.91-4.57(m,3H),4.54-4.17(m,1H),3.57-3.36(m,3H),2.23-1.80(m,5H),1.76-1.43(m,14H)。LCMS m/z418.2(M+Na)+(ES+)。
实例105-(S)-N-甲基-N-(2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)甘氨酸
Figure BDA0003328157820001183
使用与实例98中所述相同的程序，但使用(S)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例89)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸来制备实例105。1H NMR(500MHz,DMSO-d6,363K)δ6.28(s,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),4.93-4.74(br.m,3H),4.03(br.s,2H),3.33(s,2H),3.08-2.83(br.m,3H),1.59-1.43(m,2H),1.35-1.24(m,8H),1.17(d,J＝6.3Hz,3H),0.89(t,J＝6.7Hz,3H),1个可交换质子不可见。LCMS m/z 394.4(M+Na)+(ES+)。
实例106-(S)-(2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)甘氨酸
Figure BDA0003328157820001191
使用与实例98中所述相同的程序，但使用(S)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例89)代替2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸且使用甘氨酸叔丁酯代替2-(甲基氨基)乙酸叔丁酯盐酸盐来制备实例106。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.30(t,J＝5.7Hz,1H),6.34(d,J＝1.2Hz,1H),5.91(d,J＝1.4Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.59(s,2H),3.80(d,J＝5.8Hz,2H),3.38(s,2H),1.56-1.39(m,2H),1.25(d,J＝10.8Hz,8H),1.14(d,J＝6.2Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H),1个可交换质子不可见。LCMS m/z 380.3(M+Na)+(ES+)。
实例107-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001192
将HATU(0.139g，0.37mmol)添加到2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例49，0.10g，0.33mmol)、1-甲基哌嗪(0.041mL，0.37mmol)和N-甲基吗啉(0.1mL，0.91mmol)于二甲基甲酰胺(2.5mL)中的混合物中。搅拌混合物2小时，然后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。用EtOAc(2×10mL)萃取混合物。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(70mg，0.174mmol)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.3Hz,1H),5.90(q,J＝1.2Hz,1H),4.86(s,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.46-3.34(m,6H),2.34-2.24(m,4H),2.19(s,3H),1.59-1.51(m,2H),1.26(m,10H),0.89-0.83(m,3H)。LCMS m/z 383.2(M+H)+(ES+)。
实例108-2-亚甲基琥珀酸1-(3-吗啉基-3-氧代丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001193
使用与实例107中所述相同的程序，但使用吗啉代替1-甲基哌嗪来制备实例108。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.16(d,J＝1.4Hz,1H),5.82(t,J＝1.3Hz,1H),4.29(t,J＝6.6Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.55(dt,J＝12.8,4.9Hz,4H),3.46-3.40(m,4H),3.33(s,2H),2.73-2.67(m,2H),1.57-1.49(m,2H),1.31-1.22(m,10H),0.86(t,J＝6.9Hz,3H)。LCMS m/z 384.3(M+H)+(ES+)。
实例109-2-亚甲基琥珀酸1-(3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001201
使用与实例107中所述相同的程序，但使用二乙胺代替1-甲基哌嗪来制备实例109。1HNMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.15(d,J＝1.4Hz,1H),5.82(d,J＝1.4Hz,1H),4.30(t,J＝6.5Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,2H),3.30-3.24(m,4H),2.65(t,J＝6.5Hz,2H),1.59-1.46(m,2H),1.31-1.21(m,10H),1.10(t,J＝7.1Hz,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 370.3(M+H)+(ES+)。
实例110-2-亚甲基琥珀酸1-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001202
使用与实例107中所述相同的程序，但使用甲胺代替1-甲基哌嗪来制备实例110。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.15(d,J＝1.4Hz,1H),5.81(d,J＝1.4Hz,1H),4.25(t,J＝6.4Hz,2H),3.99(t,J＝6.6Hz,2H),3.32(s,2H),2.57(d,J＝4.6Hz,3H),2.42(t,J＝6.4Hz,2H),1.57-1.47(m,2H),1.31-1.18(m,10H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 350.3(M+Na)+(ES+)。
实例111-2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001203
使用与实例79中所述相同的程序，但使用4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6)代替衣康酸4-辛酯来制备实例111。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),6.26(d,J＝1.3Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.96(q,J＝7.0Hz,1H),4.65(dq,J＝8.6,4.0Hz,1H),3.40-3.29(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.64(ddd,J＝13.0,6.9,3.9Hz,2H),1.42(d,J＝7.1Hz,3H),1.52-1.19(m,6H)。LCMS m/z 307.6(M+Na)+(ES+)。
实例112-(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001211
根据实例89的程序，但使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)代替(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸来制备实例112。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),4.84-4.74(m,1H),4.64(s,2H),3.35(s,2H),1.58-1.39(m,2H),1.31-1.18(m,8H),1.14(d,J＝6.3Hz,3H),0.91-0.82(m,3H)。LCMS m/z 323.0(M+Na)+(ES+)。
实例112的钠盐如下制备：
实例112a：(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸钠盐
Figure BDA0003328157820001212
向(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(1.0g，3.3mmol)于MeCN(10mL)中的溶液中添加NaHCO3于水中的溶液(0.5M，6.27mL，3.14mmol)，且将混合物在室温下搅拌10分钟。然后在30℃下减压浓缩混合物以去除MeCN，且剩余水溶液用MTBE洗涤。然后在30℃下减压浓缩水溶液以去除残留的所溶解MTBE，且最后冻干，得到呈白色固体的(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸钠盐(1.0g，3.1mmol，94％产率)。LCMS(系统2，方法B)m/z 323.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.18(d,J＝0.8Hz,1H),5.75(d,J＝0.8Hz,1H),4.82-4.74(m,1H),4.14(d,J＝1.2Hz,2H),3.25(s,2H),1.52-1.38(m,2H),1.27-1.23(m,8H),1.13(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。
实例113-2-((4-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001213
根据实例96的程序，但使用4,4-二氟环己醇代替螺[3.3]庚-2-醇来制备实例113。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.94(d,J＝1.3Hz,1H),4.65(s,2H),3.92(d,J＝6.1Hz,2H),3.41(s,2H),2.07-1.93(m,2H),1.89-1.68(m,5H),1.28-1.14(m,2H)。LCMS m/z 319.1(M-H)-(ES-)。
实例114-2-((4-(3-乙氧基丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001221
步骤1
将EDC.HCl(0.371g，1.935mmol)添加到3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸(中间物11，0.35g，1.29mmol)、3-乙氧基丙-1-醇(0.18mL，1.56mmol)、DMAP(0.016g，0.13mmol)和DIPEA(0.34mL，1.95mmol)于DCM(10mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。反应混合物用水(50mL)稀释且用DCM(3×20mL)萃取。合并有机层，且使其通过相分离器并真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/DCM)纯化，得到不纯产物。粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/DCM)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(3-乙氧基丙基)酯(260mg，0.71mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.95-5.92(m,1H),4.62(s,2H),4.07(t,J＝6.5Hz,2H),3.43-3.35(m,6H),1.82-1.71(m,2H),1.42(s,9H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMSm/z 353.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将TFA(2.5mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(3-乙氧基丙基)酯(260mg，0.71mmol)于DCM(2.5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌2小时，然后浓缩。粗产物通过RP Flash C18色谱法(5-75％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，接着通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈透明且无色胶状物的标题化合物(0.015g，0.052mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.21(d,J＝1.5Hz,1H),5.82-5.77(m,1H),4.20(s,2H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),3.45-3.36(m,4H),3.34(s,2H),1.82-1.71(m,2H),1.10(t,J＝7.0Hz,3H)。LCMS m/z 275.3(M+H)+(ES+)。
实例115-2-((4-(双环\[2.2.1]庚-2-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001222
根据实例114的程序，但使用双环[2.2.1]庚-2-醇代替3-乙氧基丙-1-醇来制备实例115。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(s,1H),6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.96-5.86(m,1H),4.64(s,2H),4.55-4.47(m,1H),3.33(s,2H),2.29-2.17(m,2H),1.69-1.61(m,1H),1.52-1.29(m,4H),1.16-1.03(m,3H)。LCMS m/z 305.2(M+Na)+(ES+)。
实例116-2-((4-环丁氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001231
根据实例114的程序，但使用环丁醇代替3-乙氧基丙-1-醇来制备实例116。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),6.29(s,1H),5.92(d,J＝1.5Hz,1H),4.89(p,J＝7.4Hz,1H),4.65(s,2H),3.36(s,2H),2.30-2.19(m,2H),2.06-1.92(m,2H),1.79-1.68(m,1H),1.65-1.50(m,1H)。LCMS m/z 265.1(M+Na)+(ES+)。
实例117-3-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸
Figure BDA0003328157820001232
步骤1
将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1mL，7.4mmol)添加到3-羟基-2,2-二甲基丙酸(1.00g，8.47mmol)和碳酸铯(2.76g，8.47mmol)于二甲基甲酰胺(40mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加热到70℃后保持2小时，然后冷却到室温并搅拌18小时。将混合物倒在水(50mL)上且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的3-羟基-2,2-二甲基丙酸4-甲氧基苯甲酯(1.45g，5.78mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32-7.27(m,2H),6.97-6.90(m,2H),5.01(s,2H),4.85(t,J＝5.5Hz,1H),3.76(s,3H),3.42(d,J＝5.5Hz,2H),1.08(s,6H)。
步骤2
将EDC.HCl(0.248g，1.30mmol)添加到4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，250mg，1.18mmol)、3-羟基-2,2-二甲基丙酸4-甲氧基苯甲酯(337mg，1.41mmol)、DMAP(0.014g，0.12mmol)和DIPEA(0.31mL，1.77mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌18小时。用1M HCl(30mL)稀释反应混合物。分离各相，且用DCM(10mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)酯(213mg，0.47mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.31-7.24(m,2H),6.94-6.89(m,2H),6.08(d,J＝1.4Hz,1H),5.78(d,J＝1.3Hz,1H),5.04(s,2H),4.68-4.61(m,1H),4.11(s,2H),3.75(s,3H),3.28(s,2H),1.78-1.70(m,2H),1.66-1.57(m,2H),1.51-1.41(m,1H),1.40-1.21(m,5H),1.17(s,6H)。
步骤3
将TFA(1.5mL)添加到2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2,2-二甲基-3-氧代丙基)酯(213mg，0.47mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，用甲苯(5mL)稀释并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(87mg，0.28mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.45(s,1H),6.18(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(d,J＝1.3Hz,1H),4.65(td,J＝8.5,3.9Hz,1H),4.08(s,2H),3.33(s,2H),1.80-1.70(m,2H),1.69-1.57(m,2H),1.52-1.17(m,6H),1.14(s,6H)。LCMS m/z 335.3(M+Na)+(ES+)。
实例118-2-亚甲基琥珀酸1-(2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-氧代乙基)酯4-己酯
Figure BDA0003328157820001241
向2-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例94，498mg，1.83mmol)于DCM(13mL)中的溶液中添加HATU(696mg，1.83mmol)、DIPEA(0.64mL，3.66mmol)，接着添加二甲基磺酰胺(273mg，2.20mmol)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。添加水(50mL)，且用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(221mg，0.53mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.70(s,1H),6.29(d,J＝1.2Hz,1H),5.93(d,J＝1.2Hz,1H),4.68(s,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),2.79(s,6H),1.59-1.47(m,2H),1.33-1.15(m,6H),0.86(t,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 401.4(M+Na)+(ES+)。
实例119-2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)酯
Figure BDA0003328157820001242
向2-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(实例94，477mg，1.75mmol)于DCM(13mL)中的溶液中添加HATU(666mg，1.75mmol)、DIPEA(0.61mL，3.50mmol)，接着添加甲磺酰胺(200mg，2.10mmol)。将所得溶液在室温下搅拌72小时。添加水(50mL)，且用EtOAc(3×20mL)萃取混合物。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(221mg，0.53mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.06(s,1H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.94(d,J＝1.2Hz,1H),4.70(s,2H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.39(s,2H),3.24(s,3H),1.58-1.45(m,2H),1.33-1.19(m,6H),0.86(t,J＝6.2Hz,3H)。LCMS m/z 372.3(M+Na)+(ES+)。
实例120-2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(3-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)酯
Figure BDA0003328157820001251
根据实例119的程序，但使用3-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸(实例85)代替2-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸来制备实例120。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.83(s,1H),6.17(d,J＝1.4Hz,1H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),4.28(t,J＝6.1Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.33(s,2H),3.22(s,3H),2.65(t,J＝6.1Hz,2H),1.58-1.49(m,2H),1.34-1.18(m,6H),0.86(t,J＝6.0Hz,3H)。LCMS m/z 386.3(M+H)+(ES+)。
实例121-2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸
Figure BDA0003328157820001252
步骤1
将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.90mL，6.64mmol)添加到3,3,3-三氟-2-羟基丙酸(1.00g，6.94mmol)和碳酸铯(2.26g，6.94mmol)于二甲基甲酰胺(30mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌3小时，然后加热到70℃后保持2小时，然后冷却到室温并搅拌18小时。将混合物倒在水(50mL)上且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的3,3,3-三氟-2-羟基丙酸4-甲氧基苯甲酯(640mg，2.30mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36-7.30(m,2H),7.14(d,J＝7.4Hz,1H),7.00-6.91(m,2H),5.22-5.14(m,2H),4.92-4.83(m,1H),3.76(s,3H)。
步骤2
在0℃下，将EDC.HCl(0.348g，1.81mmol)添加到4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，0.35g，1.65mmol)、3,3,3-三氟-2-羟基丙酸4-甲氧基苯甲酯(0.523g，1.98mmol)、DMAP(0.020g，0.17mmol)和DIPEA(0.43mL，2.47mmol)于DCM(8mL)中的溶液中。使反应混合物升温到室温并搅拌72小时。用1M HCl(30mL)稀释反应混合物。分离各相，且用DCM(10mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-20％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1,1,1-三氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-氧代丙-2-基)酯(302mg，0.593mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.29(m,2H),6.98-6.92(m,2H),6.36(d,J＝0.9Hz,1H),6.15(q,J＝7.3Hz,1H),6.06(d,J＝1.1Hz,1H),5.23(s,2H),4.70-4.61(m,1H),3.76(s,3H),3.41(s,2H),1.79-1.71(m,2H),1.68-1.59(m,2H),1.54-1.42(m,1H),1.41-1.21(m,5H)。LCMS m/z481.3(M+Na)+(ES+)。
步骤3
将TFA(1mL)添加到2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1,1,1-三氟-3-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-3-氧代丙-2-基)酯(302mg，0.659mmol)于DCM(2mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1小时，用甲苯(5mL)稀释并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-60％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(38mg，0.107mmol，16.20％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.49(br.s,1H),6.35(d,J＝0.9Hz,1H),6.04(d,J＝1.1Hz,1H),5.87(q,J＝7.6Hz,1H),4.70-4.60(m,1H),3.47-3.35(m,2H),1.80-1.71(m,2H),1.69-1.58(m,2H),1.52-1.43(m,1H),1.42-1.18(m,5H)。LCMS m/z 337.2(M-H)-(ES-)。
实例122-2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸
Figure BDA0003328157820001261
根据实例121的程序，但使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)代替4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸来制备实例122。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ14.47(s,1H),6.34(s,1H),6.03(s,1H),5.86(q,J＝7.6Hz,1H),4.82(tt,J＝8.2,4.0Hz,1H),3.37(d,J＝2.1Hz,2H),1.80-1.32(m,12H)。LCMS m/z 390.0(M+H)+(ES+)。
实例123-(E)-4-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-烯酸
Figure BDA0003328157820001271
步骤1
在0℃下，将DCC(1.87g，9.06mmol)添加到(E)-4-溴丁-2-烯酸(1.00g，6.06mmol)、4-甲氧基苯甲醇(0.90mL，7.2mmol)和DMAP(0.074g，0.61mmol)于DCM(30mL)中的搅拌溶液中。使混合物升温到室温并搅拌18小时。通过过滤去除沉淀物且浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％DCM/异己烷)纯化，得到呈无色胶状物的4-溴丁-2-烯酸(E)-4-甲氧基苯甲酯(1.07g，3.49mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.30(m,2H),7.00-6.88(m,3H),6.23-6.15(m,1H),5.10(s,2H),4.32-4.23(m,2H),3.76(s,3H)。
步骤2
将4-溴丁-2-烯酸(E)-4-甲氧基苯甲酯(1.00g，3.26mmol)添加到4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，0.923g，3.91mmol)和碳酸钾(0.586g，4.24mmol)于丙酮(20mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌20小时，然后真空浓缩。将残余物溶解于EtOAc(80mL)中，然后用饱和NaHCO3溶液(3×50mL)洗涤。将有机层干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸(E)-4-环己酯1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)酯(1.57g，3.26mmol，85％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(d,J＝8.2Hz,2H),6.99-6.88(m,3H),6.28(s,1H),6.06-5.97(m,1H),5.88(s,1H),5.10(s,2H),4.87-4.81(m,2H),4.69-4.59(m,1H),3.76(s,3H),3.39(s,2H),1.76-1.65(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.48-1.39(m,1H),1.38-1.14(m,5H)。LCMS m/z 439.3(M+Na)+(ES+)。
步骤3
在0℃下，将TFA(0.8mL，10.4mmol)逐滴添加到2-亚甲基琥珀酸(E)-4-环己酯1-(4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-烯-1-基)酯(1.57g，3.26mmol)于DCM(30mL)中的溶液中。使混合物升温到室温并搅拌20小时，然后真空浓缩。粗产物通过RP Flash C18色谱法(5-75％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到呈白色固体的标题化合物(0.54g，1.73mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.47(s,br.1H),6.88-6.78(m,1H),6.28(d,J＝1.2Hz,1H),5.96-5.90(m,1H),5.90-5.88(m,1H),4.84-4.80(m,2H),4.70-4.62(m,1H),3.39(s,2H),1.81-1.69(m,2H),1.68-1.57(m,2H),1.51-1.42(m,1H),1.41-1.16(m,5H)。LCMS m/z 297.3(M+H)+(ES+)。
实例124-3-((2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)磺酰基)丙酸
Figure BDA0003328157820001281
步骤1
在0℃下，将丙烯酸叔丁酯(4.50mL，30.7mmol)逐滴添加到2-巯基乙醇(1.79mL，25.6mmol)和碳酸钾(0.177g，1.28mmol)于DCM(24mL)中的混合物中。使反应混合物升温到室温并搅拌48小时。用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应物，且用DCM(3×50mL)萃取水层。使合并的有机层通过疏水相分离器并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的3-((2-羟乙基)硫基)丙酸叔丁酯(5.80g，23.3mmol，91％产率)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ4.75(t,J＝5.5Hz,1H),3.56-3.46(m,2H),2.68(t,J＝6.7Hz,2H),2.56(t,J＝6.9Hz,2H),2.50-2.44(m,2H),1.40(s,9H)。LCMS m/z 229.2(M+Na)+(ES+)。
步骤2
在0℃下，将3-氯苯并过氧酸((mCPBA)8.15g，36.4mmol)逐份添加到3-((2-羟乙基)硫基)丙酸叔丁酯(3.00g，14.5mmol)于DCM(100mL)中的溶液中。使混合物升温到室温并搅拌20小时。将反应物冷却到0℃且用饱和NaHCO3水溶液(300mL)淬灭。用DCM(3×80mL)萃取水层。合并的有机层用饱和Na2S2O5水溶液(120mL)洗涤，使其通过疏水相分离器并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的3-((2-羟乙基)磺酰基)丙酸叔丁酯(1.60g，6.18mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ5.13(t,J＝5.0Hz,1H),3.78(q,J＝5.4Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),3.24(t,J＝5.7Hz,2H),2.65(t,J＝7.5Hz,2H),1.41(d,J＝1.2Hz,9H)。
步骤3
将EDC.HCl(1.20g，6.3mmol)添加到4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，663mg，3.12mmol)、3-((2-羟乙基)磺酰基)丙酸叔丁酯(809mg，3.12mmol)、DMAP(38mg，0.31mmol)和DIPEA(1.1mL，6.3mmol)于DCM(16mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时。将反应混合物浓缩到二氧化硅上，且通过硅胶色谱法(0-30％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)磺酰基)乙基)酯4-环己酯(405mg，0.84mmol，90％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.22(d,J＝1.3Hz,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.71-4.56(m,1H),4.44(t,J＝6.2,5.2,4.4Hz,2H),3.57(t,J＝5.7Hz,2H),3.41-3.32(m,4H),2.67(t,J＝7.5Hz,2H),1.80-1.68(m,2H),1.66-1.58(m,2H),1.53-1.09(m,15H)。LCMS m/z 455.3(M+Na)+(ES+)。
步骤4
在室温下，将TFA(3.0mL，39mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-(叔丁氧基)-3-氧代丙基)磺酰基)乙基)酯4-环己酯(405mg，0.84mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将混合物搅拌1小时，用甲苯(20mL)稀释并浓缩。将残余物溶解于EtOAc(50mL)中，用盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩，得到呈黄色胶状物的标题化合物(278mg，0.716mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.69-4.61(m,1H),4.44(t,J＝5.7Hz,2H),3.58(t,J＝5.7Hz,2H),3.45-3.32(m,4H),2.68(t,J＝7.5Hz,2H),1.79-1.71(m,2H),1.66-1.55(m,2H),1.50-1.16(m,6H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z375.3(M+Na)+(ES+)。
实例125-2-亚甲基琥珀酸1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-环己酯
Figure BDA0003328157820001291
步骤1
向(2H-四唑-5-基)甲醇(0.50g，5.0mmol)于DCM(10mL)和DMF(2.5mL)中的溶液中添加三乙胺(0.78mL，5.6mmol)和三苯甲基氯(1.39g，5.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时，用水(50mL)稀释，且用DCM(3×40mL)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(1.40g，3.76mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.48-7.33(m,10H),7.09-6.95(m,5H),5.66(t,J＝6.0Hz,1H),4.71(d,J＝5.9Hz,2H)。
步骤2
在0℃下，将DCC(0.583g，2.83mmol)添加到4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，0.400g，1.88mmol)、(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(0.772g，2.07mmol)和DMAP(0.023g，0.19mmol)于DCM(12mL)中的搅拌溶液中。使混合物升温到室温并搅拌18小时。通过过滤去除沉淀物且浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色胶状物的2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯(0.16g，0.27mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.41(m,10H),7.04-6.98(m,5H),6.22(d,J＝1.2Hz,1H),5.90-5.86(m,1H),5.46(s,2H),4.58(m,1H),3.32(s,2H),1.60(m,5H),1.48-1.35(m,1H),1.32-1.08(m,4H)。LCMS m/z 559.2(M+Na)+(ES+)。
步骤3
在0℃下，将TFA(0.55mL，7.1mmol)逐滴添加到2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯(0.16g，0.27mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时，之后添加含4N HCl的1,4-二噁烷(0.2mL，0.8mmol)，且将反应混合物再搅拌18小时，然后浓缩。粗产物通过RP Flash C18色谱法(5-75％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.31(d,J＝1.2Hz,1H),5.95-5.90(m,1H),5.49(s,2H),4.70-4.53(m,1H),3.38(s,2H),1.74-1.52(m,4H),1.51-1.39(m,1H),1.35-1.16(m,5H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 295.2(M+H)+(ES+)。
实例126-2-((3-((2-((3-氯苯基)磺酰基)乙氧基)羰基)丁-3-烯酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001301
步骤1
将(4-甲氧基苯基)甲醇(17.3g，125mmol)和衣康酸酐(16.8g，150mmol)于甲苯/异己烷(1:1，300mL)中的混合物在70℃下加热16小时。将混合物冷却到室温且过滤沉淀物。将固体溶解于EtOAc(200mL)中，且用水(3×100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物从甲苯/异己烷(200mL/200mL)的混合物中再结晶，得到呈无色固体的4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(19.1g，73.4mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.63(s,1H),7.29(d,J＝8.7Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),6.16(d,J＝1.6Hz,1H),5.77(d,J＝1.4Hz,1H),5.02(s,2H),3.76(s,3H),3.34(s,2H)。LCMS m/z 272.9(M+Na)+(ES+)。
步骤2
在0℃下，将EDC.HCl(0.920g，4.80mmol)于DCM(1mL)中的浆液逐滴添加到4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(1.00g，4.00mmol)、2-((3-氯苯基)磺酰基)乙醇(1.06g，4.80mmol)和DMAP(0.586g，4.80mmol)于DCM(6mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温到室温并搅拌16小时。将反应混合物倒入1M HCl(5mL)中且用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％EtOAc/DCM)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)乙基)酯4-(4-甲氧基苯甲基)酯(0.439g，0.960mmol)。LCMS m/z 475.1(M+Na)+(ES+)。
步骤3
在0℃下，将TFA(0.22mL，2.9mmol)逐滴添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)乙基)酯4-(4-甲氧基苯甲基)酯(0.439g，0.97mmol)于DCM(11mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温到室温并搅拌16小时。去除溶剂，且残余物与甲苯(2×10mL)共蒸发。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色油状物的3-((2-((3-氯苯基)磺酰基)乙氧基)羰基)丁-3-烯酸(0.274g，0.81mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.33(s,1H),7.96(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz,1H),7.68(t,J＝7.9Hz,1H),5.71(d,J＝1.3Hz,1H),5.67(d,J＝1.3Hz,1H),4.42-4.35(m,2H),3.93-3.86(m,2H),3.13-3.08(m,2H)。LCMS m/z 355.1(M+Na)+(ES+)。
步骤4
将溴乙酸叔丁酯(0.13mL，0.87mmol)逐滴添加到3-((2-((3-氯苯基)磺酰基)乙氧基)羰基)丁-3-烯酸(0.274g，0.82mmol)和碳酸钾(0.12g，0.87mmol)于丙酮(3.5mL)中的混合物中。将反应物在室温下搅拌16小时。过滤混合物并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)乙基)酯(0.294g，0.65mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.1,2.1,1.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),5.81-5.76(m,1H),4.52(s,2H),4.42-4.36(m,2H),3.94-3.87(m,2H),3.27(s,2H),1.41(s,9H)。LCMS m/z 469.1(M+Na)+(ES+)。
步骤5
将TFA(1.8mL)添加到2-亚甲基琥珀酸4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)乙基)酯(0.294g，0.65mmol)于DCM(1.8mL)中的溶液中。搅拌混合物30分钟。去除溶剂，且残余物与甲苯(2×10mL)共蒸发。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(0.132g，0.33mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),7.96(t,J＝1.9Hz,1H),7.88(ddd,J＝7.8,1.7,1.0Hz,1H),7.83(ddd,J＝8.1,2.2,1.0Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),5.83(d,J＝1.2Hz,1H),5.81-5.77(m,1H),4.56(s,2H),4.41-4.35(m,2H),3.93-3.87(m,2H),3.25(s,2H)。LCMS m/z 389.0(M-Na)-(ES-)。
实例127-(R)-2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-2-苯基乙酸
Figure BDA0003328157820001321
步骤1
在0℃下，将碳酸铯(1.07g，3.29mmol)添加到(R)-扁桃酸(1.00g，6.57mmol)于甲醇(8mL)中的溶液中。将悬浮液在0℃下搅拌1小时，然后浓缩。添加二甲基甲酰胺(4mL)，且将混合物冷却到0℃，逐滴添加4-甲氧基苯甲基氯(1.1mL，8.1mmol)。使混合物升温到室温并搅拌18小时。添加EtOAc(100mL)，且有机层用饱和NH4Cl水溶液(2×100mL)、接着用饱和NaHCO3水溶液(100mL)洗涤。将有机层干燥(相分离器)并浓缩。所得油状物在冰浴中冷却，开始沉淀出白色固体。添加异己烷(50mL)且过滤所得悬浮液。将固体用异己烷(3×20mL)洗涤并干燥，得到呈白色固体的2-羟基-2-苯基乙酸(R)-4-甲氧基苯甲酯(1.61g，5.32mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.26(m,5H),7.25-7.15(m,2H),6.92-6.85(m,2H),6.11-6.04(m,1H),5.16(d,J＝5.4Hz,1H),5.04(q,J＝12.1Hz,2H),3.74(s,3H)。
步骤2
在0℃下，将DCC(0.583g，2.83mmol)添加到2-羟基-2-苯基乙酸(R)-4-甲氧基苯甲酯(0.570g，1.89mmol)、4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，0.40g，1.89mmol)和DMAP(0.023g，0.19mmol)于DCM(10mL)中的搅拌溶液中。使混合物升温到室温并搅拌18小时。过滤混合物，用甲苯(3×5mL)洗涤且浓缩滤液。将残余物悬浮于甲苯(20mL)中并过滤，用甲苯(3×5mL)洗涤且浓缩滤液。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，接着用RP Flash C18色谱法(5-75％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸(R)-4-环己酯1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)酯(0.47g，0.85mmol，84％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50-7.45(m,2H),7.44-7.38(m,3H),7.21-7.14(m,2H),6.90-6.84(m,2H),6.34(d,J＝1.2Hz,1H),6.06(s,1H),5.97-5.92(m,1H),5.15-5.01(m,2H),4.63-4.53(m,1H),3.74(s,3H),3.39(s,2H),1.73-1.51(m,3H),1.49-1.37(m,1H),1.34-1.13(m,6H)。LCMS m/z 489.1(M+Na)+(ES+)。
步骤3
在0℃下，将TFA(0.15mL，1.9mmol)逐滴添加到2-亚甲基琥珀酸(R)-4-环己酯1-(2-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-2-氧代-1-苯基乙基)酯(0.47g，0.85mmol)于DCM(8mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌20小时，然后浓缩。粗产物通过RP Flash C18色谱法(5-75％MeCN/水+0.1％甲酸)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(0.209g，0.54mmol)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.29(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.46-7.39(m,3H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),5.95-5.91(m,1H),5.89(s,1H),4.64-4.52(m,1H),3.39(s,2H),1.74-1.51(m,4H),1.51-1.38(m,1H),1.34-1.13(m,5H)。LCMS m/z 369.1(M+Na)+(ES+)。
实例128-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环己酯
Figure BDA0003328157820001331
在0℃下，将EDC.HCl(297mg，1.55mmol)于DCM(3mL)中的浆液缓慢添加到4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物6，219mg，1.03mmol)、2-(1H-四唑-5-基)乙醇(141mg，1.24mmol)和DMAP(189mg，1.55mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温到室温并搅拌16小时。反应混合物用1M HCl(5mL)稀释，且分离各相。用DCM(2×5mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(77mg，0.25mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.13(d,J＝1.3Hz,1H),5.81(d,J＝1.3Hz,1H),4.64-4.56(m,1H),4.45(t,J＝6.4Hz,2H),3.30(s,2H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),1.77-1.57(m,4H),1.51-1.42(m,1H),1.38-1.19(m,5H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 309.2(M+H)+(ES+)。
实例129-2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-辛-2-基酯
Figure BDA0003328157820001341
根据实例128的程序，但使用(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物9)代替4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸来制备实例129。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.12(d,J＝1.3Hz,1H),5.80(d,J＝1.3Hz,1H),4.78-4.68(m,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.30-3.24(m,4H),1.52-1.37(m,2H),1.30-1.15(m,8H),1.10(d,J＝6.3Hz,3H),0.89-0.81(m,3H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 339.2(M+H)+(ES+)。
实例130-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环辛酯
Figure BDA0003328157820001342
根据实例128的程序，但使用4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)代替4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸来制备实例130。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.12(d,J＝1.4Hz,1H),5.80(d,J＝1.2Hz,1H),4.80-4.73(m,1H),4.45(t,J＝6.3Hz,2H),3.30-3.25(m,4H),1.73-1.38(m,14H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 337.2(M+H)+(ES+)。
实例131-2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙基)酯4-环辛酯
Figure BDA0003328157820001343
步骤1
将3-氯苯-1-磺酰氯(0.67mL，4.76mmol)添加到亚硫酸钠(1.237g，9.52mmol)和2MNaOH(水溶液)(4.8mL，9.6mmol)于水(25mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物加热到100℃且搅拌30分钟，将其冷却到室温并浓缩。将残余物悬浮于DMF(10mL)中，且添加吡啶(0.85mL，10.5mmol)和2-溴-2-甲基丙酸甲酯(2.5mL，19.3mmol)。将混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物冷却到室温且用盐水(100mL)稀释。混合物用DCM(3×80mL)萃取，干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙酸甲酯(0.70g，2.28mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96-7.89(m,1H),7.81-7.77(m,2H),7.76-7.69(m,1H),3.62(s,3H),1.53(s,6H)。LCMS m/z 299.2(M+Na)+(ES+)。
步骤2
在0℃下，将硼氢化锂(4M于THF中，1mL，4mmol)添加到2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙酸甲酯(0.60g，1.95mmol)于THF(15mL)中的溶液中。使混合物升温到室温并搅拌18小时。将反应物用乙酸(20mL)淬灭并浓缩。将残余物分配于DCM(50mL)与水(50mL)之间。分离各相，且用DCM(3×50mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈白色固体的2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(0.57g，2.11mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.87-7.79(m,3H),7.71-7.65(m,1H),5.10(t,J＝5.8Hz,1H),3.55-3.50(m,2H),1.22(s,6H)。LCMS m/z249.2(M+H)+(ES+)。
步骤3
在0℃下，将EDC.HCl(0.106g，0.555mmol)添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1，0.089g，0.37mmol)、2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙-1-醇(0.1g，0.37mmol)和DMAP(0.068g，0.56mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。使反应物升温到室温并搅拌18小时。混合物用1M HCl(20mL)稀释且用DCM(3×20mL)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色胶状物的标题化合物(0.046g，0.093mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92-7.86(m,1H),7.84-7.79(m,2H),7.75-7.67(m,1H),5.91(d,J＝1.3Hz,1H),5.77-5.73(m,1H),4.85-4.75(m,1H),4.24(s,2H),3.18(s,2H),1.76-1.37(m,14H),1.34(s,6H)。LCMS m/z 493.2/495.2(M+Na)+(ES+)。
实例132-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基)酯
Figure BDA0003328157820001361
在0℃下，将含EDC.HCl(0.156g，0.812mmol)的DCM(1.1mL)添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1，0.13g，0.54mmol)、2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙-1-醇(0.099g，0.65mmol)和DMAP(0.099g，0.81mmol)于DCM(1.1mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温到室温并搅拌16小时。将混合物倒入1M HCl(5mL)中且用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(0.048g，0.13mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.27(d,J＝1.2Hz,1H),5.88(d,J＝1.2Hz,1H),4.83(tt,J＝8.1,4.0Hz,1H),4.29(s,2H),3.36(s,2H),2.97(s,3H),1.79-1.36(m,10H),1.33(s,6H)。LCMS m/z 397.3(M+Na)+(ES+)。
实例133-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环辛酯
Figure BDA0003328157820001362
步骤1
将三苯甲基-Cl(0.641g，2.30mmol)添加到1-(1H-四唑-5-基)乙醇(0.25g，2.19mmol)和三乙胺(0.35mL，2.5mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。搅拌混合物2小时，然后用水(10mL)稀释。分离各相，且用EtOAc(2×10mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(746mg，1.67mmol)，其在静置时固化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.46-7.35(m,9H),7.08-6.98(m,6H),5.69(d,J＝5.4Hz,1H),5.02(qd,J＝6.6,5.3Hz,1H),1.48(d,J＝6.6Hz,3H)。LCMS m/z 243.2(三苯甲基)+(ES+)。
步骤2
在0℃下，将EDC.HCl(0.50g，2.6mmol)于DCM(3mL)中的浆液缓慢添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1，0.419g，1.74mmol)、1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙醇(0.746g，2.09mmol)、DIPEA(0.46mL，2.6mmol)和DMAP(0.021g，0.17mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温到室温并搅拌3天。用水(5mL)稀释混合物，且分离各相。用DCM(2×5mL)萃取水相。将合并的有机相干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色胶状物的2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙基)酯(402mg，0.59mmol，85％纯度)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.36(m,9H),7.03-6.97(m,6H),6.20(d,J＝1.3Hz,1H),6.16(q,J＝6.7Hz,1H),5.85(d,J＝1.3Hz,1H),4.76(tt,J＝8.0,3.9Hz,1H),3.31(s,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H),1.62-1.31(m,14H)。LCMS m/z 601.1(M+Na)+(ES+)。
步骤3
将HCl(4M于1,4-二噁烷中，1.5mL，6.00mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙基)酯(402mg，0.59mmol，85％纯度)于DCM(3.5mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌18小时。浓缩混合物。粗产物通过硅胶色谱法(0-5％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色油状物的标题化合物(152mg，0.45mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.29(d,J＝1.2Hz,1H),6.20(q,J＝6.7Hz,1H),5.90(d,J＝1.2Hz,1H),4.78(tt,J＝7.8,3.8Hz,1H),3.35(s,2H),1.64(d,J＝6.7Hz,3H),1.63-1.30(m,14H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 359.3(M+Na)+(ES+)。
实例134-2-亚甲基琥珀酸1-((1H-四唑-5-基)甲基)酯4-环辛酯
Figure BDA0003328157820001371
根据实例133的程序，但在步骤2中使用(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)甲醇代替1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙醇来制备实例134。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.31(d,J＝1.1Hz,1H),5.92(d,J＝1.2Hz,1H),5.48(s,2H),4.83-4.74(m,1H),3.35(s,2H),1.72-1.36(m,14H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 345.3(M+Na)+(ES+)。
实例135-2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-辛-2-基酯
Figure BDA0003328157820001372
根据实例133的程序，但在步骤2中使用2-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙醇代替1-(1-三苯甲基-1H-四唑-5-基)乙醇且使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)代替4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸来制备实例135。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.12(d,J＝1.3Hz,1H),5.81(d,J＝1.3Hz,1H),4.78-4.69(m,1H),4.44(t,J＝6.4Hz,2H),3.29(s,2H),3.27(t,J＝6.4Hz,2H),1.52-1.38(m,2H),1.30-1.16(m,8H),1.11(d,J＝6.2Hz,3H),0.89-0.82(m,3H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 339.2(M+H)+(ES+)。
实例136-(2R,3S)-2-乙酰胺基-3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸
Figure BDA0003328157820001381
步骤1
在0℃下，将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.85mL，6.24mmol)添加到(2S,3R)-2-乙酰胺基-3-羟基丁酸(1.00g，6.21mmol)和碳酸铯(2.22g，6.81mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌42小时。将混合物倒在水(100mL)上且用DCM(3×50mL)萃取。将合并的有机相干燥(相分离器)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈白色固体的2-乙酰胺基-3-羟基丁酸(2S,3R)-4-甲氧基苯甲酯(0.95g，3.21mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(d,J＝8.4Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),6.97-6.89(m,2H),5.11-4.99(m,2H),4.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.34-4.23(m,1H),4.16-4.05(m,1H),3.76(s,3H),1.91(s,3H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 304.2(M+Na)+(ES+)。
步骤2
在0℃下，将DCC(0.475g，2.30mmol)添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(0.369g，1.536mmol)、2-乙酰胺基-3-羟基丁酸(2S,3R)-4-甲氧基苯甲酯(0.48g，1.54mmol)、DMAP(0.019g，0.15mmol)于DCM(15mL)中的溶液中。使反应混合物升温到室温并搅拌18小时。过滤反应混合物，用甲苯(3×5mL)洗涤且浓缩滤液。将残余物悬浮于甲苯(20mL)中并过滤，用甲苯(3×5mL)洗涤且浓缩滤液。粗产物通过RP Flash C18色谱法(5-100％MeCN/水+0.1％甲酸，在100％下洗脱)纯化，得到残余物，将其用甲苯(20mL)处理。通过过滤去除固体且浓缩滤液，得到呈无色胶状物的2-亚甲基琥珀酸1-((2S,3R)-3-乙酰胺基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-基)酯4-环辛酯(0.23g，0.41mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.34(d,J＝9.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),6.94-6.86(m,2H),6.24(d,J＝1.4Hz,1H),5.81-5.77(m,1H),5.32-5.23(m,1H),5.07-4.96(m,2H),4.87-4.77(m,1H),4.75-4.68(m,1H),3.75(s,3H),3.28(s,2H),1.96(s,3H),1.80-1.34(m,14H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z526.3(M+Na)+(ES+)。
步骤3
将TFA(0.2mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-((2S,3R)-3-乙酰胺基-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-基)酯4-环辛酯(0.23g，0.41mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20小时并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-10％MeOH/DCM)纯化，得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.044g，0.11mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,br.1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),6.32(d,J＝1.4Hz,1H),5.86-5.77(m,1H),5.34-5.20(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.64-4.53(m,1H),3.31(s,2H),1.95(s,3H),1.79-1.35(m,14H),1.15(d,J＝6.4Hz,3H)。LCMS m/z 406.2(M+Na)+(ES+)。
实例137-2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基)酯
Figure BDA0003328157820001391
将1-氯-N,N,2-三甲基丙-1-烯-1-胺(0.27mL，2.01mmol)添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1，0.44g，1.83mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。将混合物搅拌2小时并浓缩。将残余物溶解于DCM(2mL)中，且逐滴添加到2-(3-羟基氧杂环丁烷-3-基)乙酸乙酯(0.323g，2.01mmol)和NMM(0.28mL，2.6mmol)于DCM(3mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌16小时，然后倒入水(10mL)中且用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机萃取物用盐水(20mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的标题化合物(0.072g，0.19mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.20(d,J＝1.3Hz,1H),5.87(d,J＝1.3Hz,1H),4.84(tt,J＝8.2,3.9Hz,1H),4.71-4.65(m,2H),4.64(d,J＝7.7Hz,2H),4.06(q,J＝7.1Hz,2H),3.32(s,2H),3.20(s,2H),1.79-1.42(m,14H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H)。LCMS m/z 383.3(M+H)+(ES+)。
实例138-2-甲基-3-亚甲基琥珀酸4-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯1-辛酯
Figure BDA0003328157820001392
根据通用程序2，使用3-甲基-2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酸(中间物12)作为衣康酸单酯和2-(甲基磺酰基)乙醇作为R2-OH来制备实例138。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.28(s,1H),5.85(s,1H),4.45(t,J＝5.8Hz,2H),4.00(t,J＝6.6Hz,2H),3.61-3.52(m,3H),3.03(s,3H),1.55-1.49(m,2H),1.30-1.23(m,13H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z385.5(M+Na)+(ES+)。
实例139-2-甲基-3-亚甲基琥珀酸1-辛酯4-((S)-四氢呋喃-3-基)酯
Figure BDA0003328157820001401
根据通用程序2，使用3-甲基-2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酸(中间物12)作为衣康酸单酯和(S)-四氢呋喃-3-醇作为R2-OH来制备实例139。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.23(s,1H),5.79(s,1H),5.29-5.25(m,1H),3.98(t,J＝6.5Hz,2H),3.84-3.72(m,3H),3.65(dd,J＝10.5,3.7Hz,1H),3.56(q,J＝7.2Hz,1H),2.20-2.08(m,1H),1.93-1.84(m,1H),1.57-1.48(m,2H),1.29-1.23(m,13H),0.86(t,J＝6.8Hz,3H)。LCMS m/z 349.2(M+Na)+(ES+)。
实例140-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001402
根据通用程序2，使用中间物8作为衣康酸单酯和1-(1H-四唑-5-基)丙-2-醇作为R2-OH来制备实例140。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.11(d,J＝1.4Hz,1H),5.78(d,J＝1.4Hz,1H),5.30-5.13(m,1H),4.75(h,J＝6.2Hz,1H),3.37-3.13(m,4H),1.54-1.35(m,2H),1.34-1.16(m,11H),1.11(dd,J＝6.3,2.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 353.4(M+H)+(ES+)。
实例141-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)酯4-((S)-辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001403
根据通用程序2，使用中间物9作为衣康酸单酯和1-(1H-四唑-5-基)丙-2-醇作为R2-OH来制备实例141。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.11(d,J＝1.4Hz,1H),5.78(d,J＝1.4Hz,1H),5.21(h,J＝6.7Hz,1H),4.75(h,J＝6.3Hz,1H),3.40-3.13(m,4H),1.53-1.35(m,2H),1.33-1.16(m,11H),1.11(dd,J＝6.2,2.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.6Hz,3H)(1个可交换质子不可见)。LCMS m/z 375.4(M+Na)+(ES+)。
实例142-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯
Figure BDA0003328157820001411
根据实例130的程序，但使用中间物6代替4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)来制备实例142。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.91-5.87(m,1H),5.41(s,2H),4.69-4.57(m,1H),4.38(s,3H),3.36(s,2H),1.76-1.55(m,4H),1.52-1.40(m,1H),1.38-1.14(m,5H)。LCMS m/z 309(M+H)+(ES+)。
实例143-2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)酯
Figure BDA0003328157820001412
根据实例130的程序，但使用中间物6代替4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(中间物1)来制备实例142。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.30(d,J＝1.1Hz,1H),5.95-5.90(m,1H),5.52(s,2H),4.66-4.54(m,1H),4.10(s,3H),3.38(s,2H),1.73-1.40(m,5H),1.37-1.12(m,5H)。LCMS m/z 309(M+H)+(ES+)。
实例144-3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-4,4,4-三氟丁酸
Figure BDA0003328157820001413
步骤1
将1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.86ml，6.3mmol)添加到4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(1.00g，6.33mmol)和碳酸铯(2.06g，6.33mmol)于DMF(27mL)中的混合物中。将混合物在室温下搅拌1小时，然后将其加热到70℃后保持2小时。将混合物冷却到室温并搅拌18小时。将混合物倒在水(50mL)上且用EtOAc(3？50mL)萃取。合并的有机相用盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-100％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的4,4,4-三氟-3-羟基丁酸4-甲氧基苯甲酯(0.283g，0.97mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.26(m,2H),6.98-6.87(m,2H),6.58(d,J＝6.7Hz,1H),5.08(d,J＝13.5Hz,1H),5.05(d,J＝13.6Hz,1H),4.35(dtt,J＝17.3,7.2,3.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.77(dd,J＝15.8,3.3Hz,1H),2.57-2.52(m,1H)。
步骤2
在0℃下，将N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳化二亚胺盐酸盐(0.28g，1.5mmol)于DCM(1.6mL)中的浆液缓慢添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(0.233g，0.97mmol)、4,4,4-三氟-3-羟基丁酸4-甲氧基苯甲酯(0.283g，0.97mmol)、DIPEA(0.25mL，1.5mmol)和DMAP(0.012g，0.097mmol)于DCM(1.6mL)中的溶液中。使混合物缓慢升温到室温并搅拌18小时。混合物用1M HCl(10mL)稀释且用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并浓缩。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/异己烷)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1,1,1-三氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-基)酯(0.304g，0.56mmol)。LCMS m/z 523.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.34-7.22(m,2H),6.96-6.85(m,2H),6.23(d,J＝1.0Hz,1H),5.93(d,J＝1.1Hz,1H),5.81(dqd,J＝10.3,6.7,3.6Hz,1H),5.04(s,2H),4.80(tt,J＝8.2,4.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.31(s,2H),3.10(dd,J＝16.8,3.6Hz,1H),2.87(dd,J＝16.8,9.5Hz,1H),1.78-1.33(m,14H)。
步骤3
在0℃下，将三氟乙酸(1.4mL)添加到2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1,1,1-三氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-基)酯(0.304g，0.56mmol)于DCM(5mL)中的溶液中。使反应混合物升温到室温，搅拌30分钟并浓缩。残余物与甲苯(2×10mL)共蒸发。粗产物通过硅胶色谱法(0-50％EtOAc/DCM)纯化，得到呈无色油状物的3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-4,4,4-三氟丁酸(0.127g，0.32mmol)。LCMS m/z 403.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),6.29(d,J＝1.1Hz,1H),5.96(d,J＝1.2Hz,1H),5.83-5.71(m,1H),4.82(tt,J＝8.1,3.9Hz,1H),3.35(s,2H),2.96(dd,J＝16.9,3.8Hz,1H),2.74(dd,J＝16.9,9.2Hz,1H),1.79-1.34(m,14H)。
实例145-2-(4-(环庚氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001431
步骤1
在0℃下，向3-((2-叔丁氧基-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸(234mg，0.96mmol)、环庚醇(110mg，0.96mmol)和DMAP(117mg，0.96mmol)于DCM(4mL)中的溶液中添加EDC.HCl(276mg，1.44mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌1小时。用NH4Cl水溶液(2mL)淬灭混合物，分离各相，且用DCM(2×3mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)酯4-环庚酯(130mg，0.38mmol，40％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 363.3(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将2-亚甲基琥珀酸1-(2-叔丁氧基-2-氧代乙基)酯4-环庚酯(130mg，0.38mmol)和于1,4-二噁烷中的HCl溶液(4M，3mL，12mmol)于DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。在40℃下减压浓缩混合物，且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD10μm19×250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：15-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈浅黄色油状物的2-(4-(环庚氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰氧基)乙酸(76mg，0.27mmol，70％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 307.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.06(br,1H),6.27(d,J＝0.8Hz,1H),5.91(d,J＝0.8Hz,1H),4.83-4.78(m,1H),4.63(s,2H),3.33(s,2H),1.83-1.76(m,2H),1.62-1.51(m,4H),1.50-1.48(m,4H),1.42-1.37(m,2H)。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0003328157820001441
Figure BDA0003328157820001451
Figure BDA0003328157820001461
Figure BDA0003328157820001471
Figure BDA0003328157820001481
实例156-2-亚甲基琥珀酸双((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯
Figure BDA0003328157820001482
步骤1
向(内)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇盐酸盐(3.8g，23.2mmol)于THF(40mL)和H2O(10mL)的混合物中的溶液中添加Na2CO3(7.38g，69.7mmol)，接着在0℃下逐份添加Boc2O(10.1g，46.4mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(100mL)稀释并用MTBE萃取。分离的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在30℃下减压浓缩滤液，且残余物通过快速柱色谱法(120g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的(内)-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(4.7g，20.7mmol，89％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.03(t,d＝5.2Hz,1H),3.67(d,d＝12.0Hz,1H),3.54(d,d＝12.0Hz,1H),3.33(dd,d＝32.8,12.4Hz,2H),2.01(d,d＝20.0Hz,1H),1.70-1.54(m,4H),1.43(s,9H)。
步骤2
在0℃下，向(内)-8-羟基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(4.7g，20.7mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加三乙胺(6.3g，62.1mmol)和乙酸酐(6.3g，62.1mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用水(2×50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在30℃下减压浓缩滤液，得到呈浅黄色油状物的(内)-8-乙酰氧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(5.5g，20.4mmol，99％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 214.4(M-56+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.77(t,d＝4.8Hz,1H),3.70(d,d＝12.8Hz,1H),3.56(d,d＝12.0Hz,1H),3.15(dd,d＝29.2,12.8Hz,2H),2.20(d,d＝20.0Hz,1H),2.10(s,3H),1.73-1.70(m,2H),1.62-1.56(m,2H),1.45(s,9H)。
步骤3
向(内)-8-乙酰氧基-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-甲酸叔丁酯(5.5g，20.4mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加于1,4-二噁烷中的HCl溶液(3M，20.4mL，61.2mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌3小时。然后在40℃下减压浓缩反应混合物，得到呈浅黄色固体的乙酸(内)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基酯盐酸盐(4.2g，20.4mmol，98％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 170.3(M+H)+(ES+)。
步骤4
在0℃下，向乙酸(内)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基酯盐酸盐(4.2g，20.4mmol)和三乙胺(6.2g，61.2mmol)于DCM(50mL)中的混合物中添加甲磺酰氯(4.7g，40.8mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后反应混合物用水(2×50mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在30℃下减压浓缩滤液，得到呈浅棕色油状物的乙酸(内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基酯(4.8g，19.4mmol，95％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 248.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.82(t,d＝5.2Hz,1H),3.65(dd,d＝11.6,3.6Hz,2H),3.13(d,d＝11.2Hz,2H),2.80(s,3H),2.33(s,2H),2.12(s,3H),1.78(d,d＝1.6Hz,4H)。
步骤5
在0℃下，向乙酸(内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基酯(4.8g，19.4mmol)和1,4-二噁烷(50mL)的混合物中添加NaOH水溶液(2.5M，19.4mL，48.5mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌5小时。然后将反应混合物用浓HCl水溶液酸化到pH约7且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩，得到呈浅棕色固体的(内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇(4g，19.5mmol，100％)。LCMS(系统1，方法A)m/z 206.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.07(t,d＝5.2Hz,1H),3.31(d,d＝2.4Hz,4H),2.79(s,3H),2.33(s,2H),2.11(q,d＝2.4Hz,3H),1.79-1.71(m,4H)。
步骤6
在0℃下，向4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(1.70g，6.82mmol)、(内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇(1.40g，6.82mmol)、DMAP(832mg，6.82mmol)和DIPEA(2.64g，20.46mmol)于DCM(20mL)中的溶液中添加EDC.HCl(1.96g，10.23mmol)，且将所得浅黄色混合物在室温下搅拌过夜。然后用稀HCl水溶液(0.5M，10mL)淬灭混合物，分离各相，且用DCM(2×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过快速柱色谱法(80g二氧化硅，30-60％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(4-甲氧基苯甲基)酯1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯(2.40g，5.49mmol，80％)。LCMS(系统2，方法B)m/z460.1(M+Na)+(ES+)。
步骤7
将2-亚甲基琥珀酸4-(4-甲氧基苯甲基)酯1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯(2.40g，5.49mmol)、于1,4-二噁烷中的HCl溶液(4M，5mL，20mmol)和DCM(5mL)的混合物在室温下搅拌2小时。然后在40℃下减压浓缩混合物，且残余物通过逆相柱色谱法(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；40-75％MeCN/(10mM HCl/水)；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈白色固体的3-(((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基氧基)羰基)丁-3-烯酸(1.00g，3.15mmol，57％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 318.3(M+H)+(ES+)。
步骤8
在0℃下，向3-(((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基氧基)羰基)丁-3-烯酸(200mg，0.63mmol)、(内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇(129mg，0.63mmol)和DMAP(76mg，0.63mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加EDC.HCl(182mg，0.94mmol)，且将所得透明无色混合物在室温下搅拌2小时。然后用稀HCl水溶液(0.5M，1mL)淬灭混合物，分离各相，且用DCM(2×2mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-BridgeC18OBD 10μm 19×250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：50-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈白色固体的2-亚甲基琥珀酸双((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯(145mg，0.29mmol，45％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 505.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.36(s,1H),5.95(s,1H),4.82(t,J＝5.2Hz,1H),4.72(t,J＝4.8Hz,1H),3.55(s,2H),3.17-3.09(m,6H),3.01(d,J＝11.2Hz,2H),2.90(s,3H),2.86(s,3H),2.29-2.26(m,4H),1.76-1.70(m,4H),1.61-1.54(m,4H)。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0003328157820001511
实例160-2-亚甲基琥珀酸4-螺[3.3]庚-2-基酯1-(3,3,3-三氟-2,2-二羟丙基)酯水合物
Figure BDA0003328157820001521
步骤1
将3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮(300mg，2.68mmol)、螺[3.3]庚-2-醇(250mg，2.23mmol)和对甲苯磺酸单水合物(26mg，0.13mmol)于甲苯(90mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。然后将反应混合物冷却到室温且在50℃下减压浓缩。残余物通过逆相柱色谱法(120gC18二氧化硅；流速：40mL/min；50-80％MeCN/(10mM HCl/水)；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈白色固体的2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)丁酸(450mg，90％)，其含有8％的区位异构体3-((螺[3.3]庚-2-基氧基)羰基)丁-3-烯酸，如通过1H NMR所测量。将所述固体在室温下在正己烷(5mL)和MTBE(0.5mL)的混合物中搅拌过夜，然后过滤，且将湿滤饼在40℃下减压干燥，得到纯的2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)丁酸(400mg，1.78mmol，80％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 247.4(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.60(br,1H),6.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.74(s,1H),4.79-4.72(m,1H),3.25(s,2H),2.40-2.35(m,2H),1.99-1.89(m,6H),1.81-1.74(m,2H)。
步骤2
向2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)丁酸(200mg，0.89mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加碳酸钾(110mg，0.89mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后添加3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(171mg，0.89mmol)，且将所得黄色悬浮液在室温下搅拌6小时。添加更多的碳酸钾(55mg，0.45mmol)和3-溴-1,1,1-三氟丙-2-酮(86mg，0.45mmol)，且将混合物在室温下搅拌过夜。然后用EtOAc(10mL)和水(10mL)稀释混合物，分离各相，且用EtOAc(2×5mL)萃取水相。分离的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm19×250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：45-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-螺[3.3]庚-2-基酯1-(3,3,3-三氟-2,2-二羟丙基)酯水合物(131mg，0.37mmol，41％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 375.1(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.37(d,J＝3.2Hz,2H),6.25(s,1H),5.86(s,1H),4.79-4.72(m,1H),4.15(s,2H),3.32(s,2H),2.39-2.33(m,2H),1.99-1.90(m,6H),1.81-1.73(m,2H)。
实例161-2-亚甲基琥珀酸(R)-1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-(辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001531
步骤1
将5-(氯甲基)-2H-四唑(5.5g，46.6mmol)和DIPEA(1.8g，139.8mmol)于无水DCM(80mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且接着添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(7.3g，46.6mmol)。将所得混合物在N2气氛、室温下搅拌16小时，然后用DCM(4×30mL)和盐水(45mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(120g二氧化硅，0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的5-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑(1.25g，5.2mmol，11％)和呈黄色固体的5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑(1.0g，4.2mmol，9％)。
5-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.33(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.84(s,2H),4.97(s,2H)3.72(s,3H)。
5-(氯甲基)-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.31(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.63(s,2H),5.20(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤2
将4-(4-甲氧基苯甲氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(1.33g，5.3mmol)和碳酸钾(731mg，5.3mmol)于无水DMF(20mL)中的溶液在室温下搅拌30分钟，且接着添加5-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑(1.25g，5.3mmol)。将反应混合物在N2气氛、室温下搅拌16小时，然后用水(45mL)淬灭且用EtOAc(4×30mL)萃取。有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(80g二氧化硅，0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的2-亚甲基琥珀酸4-(4-甲氧基苯甲基)酯1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲酯(1.9g，4.2mmol，81％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 453.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(m,4H),6.20(s,1H),5.87(s,1H),5.83(m,2H),5.36(s,2H),4.93(s,2H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.38(s,2H)。
步骤3
向2-亚甲基琥珀酸4-(4-甲氧基苯甲基)酯1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲酯(1.9g，4.2mmol)于无水DCM(20mL)中的溶液中添加于1,4-二噁烷中的HCl溶液(4M，42mL，168mmol)，且将混合物在室温下搅拌4小时。然后在40℃下减压浓缩混合物，且残余物通过逆相柱色谱法(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；0-60％MeCN/(10mM HCl/水)；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈无色油状物的3-(((2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲氧基)-羰基)丁-3-烯酸(1.0g，3.0mmol，75％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 333.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.48(s,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),5.84(s,3H),5.39(s,2H),3.73(s,3H),3.29(s,2H)。
步骤4
在0℃下，向3-(((2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲氧基)羰基)丁-3-烯酸(180mg，0.54mmol)、(R)-辛-2-醇(70mg，0.54mmol)和DMAP(66mg，0.54mmol)于DCM(3mL)中的溶液中添加EDC.HCl(156mg，0.81mmol)，且将所得无色透明混合物在室温下搅拌2小时。然后用稀HCl水溶液(0.5M，1mL)淬灭混合物，分离各相，且用DCM(2×2mL)萃取水相。分离的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-27％MTBE/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸(R)-1-((2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲基)酯4-(辛-2-基)酯(130mg，0.29mmol，54％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 445.3(M+H)+(ES+)。
步骤5
将2-亚甲基琥珀酸(R)-1-((2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲基)酯4-(辛-2-基)酯(130mg，0.29mmol)于TFA(4mL)中的溶液在45℃下搅拌2小时，且然后在40℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19×250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：50-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈白色固体的2-亚甲基琥珀酸(R)-1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-(辛-2-基)酯(65mg，0.20mmol，68％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 325.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:16.75(br,1H),6.29(s,1H),5.91(s,1H),5.46(s,2H),4.74-4.69(m,1H),3.35(s,2H),1.43-1.37(m,2H),1.25-1.19(m,8H),1.05(d,J＝6.0Hz,3H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0003328157820001551
实例164-2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-辛-2-基酯
Figure BDA0003328157820001552
步骤1
向(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(150mg，0.62mmol)于DMF(2mL)中的溶液中添加碳酸钾(86mg，0.62mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加5-(氯甲基)-2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑(148mg，0.62mmol)，且将混合物在室温下搅拌2小时，然后用EtOAc(2mL)和水(2mL)稀释。分离各相，且用EtOAc(2×2mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-40％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲酯4-辛-2-基酯(220mg，0.49mmol，80％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 445.3(M+H)+(ES+)。
步骤2
将2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲酯4-辛-2-基酯(220mg，0.49mmol)于TFA(1mL)和DCM(1mL)中的混合物在45℃下搅拌4小时，然后在40℃下减压浓缩。残余物通过逆相柱色谱法(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；50-80％MeCN/(10mM HCl/水)；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到固体(116mg)，将其在正己烷(4mL)和MTBE(0.5mL)的混合物中湿磨两次，得到呈白色固体的2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-辛-2-基酯(90mg，0.28mmol，57％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 325.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:16.75(br,1H),6.29(s,1H),5.90(s,1H),5.45(s,2H),4.74-4.69(m,1H),3.34(s,2H),1.43-1.38(m,2H),1.25-1.19(m,8H),1.05(d,J＝6.4Hz,3H),0.83(t,J＝6.8Hz,3H)。
实例165-2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-((S)-辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001571
步骤1
将1H-四唑-5-甲酸乙酯(4.6g，32.4mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(5.1g，32.4mmol)和碳酸钾(4.5g，32.4mmol)于DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应混合物用H2O(150mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(120g二氧化硅，0-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(2.1g，8.0mmol，25％)和呈白色固体的2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯与1-(4-甲氧基苯甲基)-1H-四唑-5-甲酸乙酯的混合物(2.2g，8.4mmol，26％)。
2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯：LCMS(系统2，方法B)m/z 285.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.36(d,J＝8.8Hz,2H),6.93(d,J＝8.8Hz,2H),5.93(s,2H),4.37(q,J＝7.2Hz,2H),3.71(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤2
在0℃下，向2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-甲酸乙酯(1.4g，5.35mmol)于甲醇(40mL)中的溶液中添加于THF中的硼氢化锂溶液(2M，5.35mL，10.7mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M，20mL)淬灭，且在35℃下减压浓缩以去除甲醇。用EtOAc(2×20mL)萃取水性残余物，且合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(120g二氧化硅，0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲醇(800mg，3.63mmol，68％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 243.2(M+Na)+(ES+)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.32(d,J＝8.4Hz,2H),6.93(d,J＝8.4Hz,3H),5.79(s,2H),4.61(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤3
在0℃下向(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)甲醇(800mg，3.63mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.31g，5.45mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物通过添加Na2S2O3/NaHCO3水性混合物(20mL)而淬灭，然后用DCM(2×20mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且浓缩滤液，得到呈黄色油状物的粗产物2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-甲醛(750mg，3.44mmol，94％)，其直接用于下一步骤中。
LCMS(系统2，方法B)m/z 259.3 2(M+H2O+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:10.08(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),6.94(d,J＝8.4Hz,2H),5.97(s,2H),3.72(s,3H)。
步骤4
在-40℃下，向2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-甲醛(400mg，1.83mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加甲基溴化镁于THF中的溶液(1M，5.46mL，5.46mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M，10mL)淬灭且用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(120g二氧化硅，0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的粗产物1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)乙-1-醇(300mg，1.28mmol，70％)。LCMS(系统2，方法B)m/z235.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.34(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz,3H),5.81(s,2H),4.96(q,J＝6.4Hz,1H),3.74(s,3H),1.45(d,J＝6.4Hz,3H)。
步骤5
在0℃下，向(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(300mg，1.28mmol)、1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)乙-1-醇(300mg，1.28mmol)和DMAP(156mg，1.28mmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加EDC.HCl(369mg，1.92mmol)，且将所得无色透明混合物在室温下搅拌3小时。用稀HCl水溶液(0.5M，1mL)淬灭混合物，分离各相，且用DCM(2×2mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在40℃下减压浓缩滤液，且残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-40％MTBE/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)酯4-((S)-辛-2-基)酯(400mg，0.87mmol，68％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 459.3(M+H)+(ES+)。
步骤6
将2-亚甲基琥珀酸1-(1-(2-(4-甲氧基苯甲基)-2H-四唑-5-基)乙基)酯4-((S)-辛-2-基)酯(400mg，0.87mmol)于TFA(8mL)中的溶液在45℃下搅拌2小时，然后在40℃下减压浓缩，且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19×250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：30-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-((S)-辛-2-基)酯(120mg，0.35mmol，40％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 339.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:16.75(br,1H),6.29(s,1H),6.19(q,J＝6.4Hz,1H),5.91(s,1H),4.76-4.71(m,1H),3.35(s,2H),1.63(d,J＝6.4Hz,3H),1.44-1.41(m,2H),1.25-1.19(m,8H),1.08(t,J＝5.6Hz,3H),0.85(t,J＝5.6Hz,3H)。
实例166-2-亚甲基琥珀酸1-(环丙基(1H-四唑-5-基)甲基)酯4-((S)-辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001591
步骤1
将1H-四唑-5-甲酸乙酯(4.6g，32.4mmol)、三苯甲基氯(9.0g，32.4mmol)和碳酸钾(4.5g，32.4mmol)于DMF(50mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(150mL)稀释且用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩滤液。残余固体通过在石油醚(30mL)和乙酸乙酯(3ml)的混合物中湿磨来纯化，得到呈白色固体的2-三苯甲基-2H-四唑-5-甲酸乙酯(6.4g，16.6mmol，51％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 407.4(M+Na)+(ES+)。
步骤2
在0℃下，向2-三苯甲基-2H-四唑-5-甲酸酯(2.1g，5.8mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加氢化铝锂(416mg，10.9mmol)，将将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物通过逐份添加Na2SO4.10H2O(2.1g，6.5mmol)而淬灭，然后过滤混合物并在35℃下减压浓缩滤液，得到呈白色固体的(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(1.4g，4.1mmol，75％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 365.4(M+Na)+(ES+)。
步骤3
在0℃下向(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(1.4g，4.1mmol)于DCM(1mL)中的溶液中添加戴斯-马丁高碘烷(2.6g，6.1mmol)，且将反应混合物在室温下搅拌0.5小时。反应混合物通过添加Na2S2O3/NaHCO3水性混合物(20mL)而淬灭，然后用DCM(2×50mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在30℃下减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(120g二氧化硅，0-5％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈白色固体的2-三苯甲基-2H-四唑-5-甲醛(720mg，2.1mmol，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.15(s,1H),7.44-7.41(m,9H),7.08-7.05(m,6H)。
步骤4
在0℃下，向2-三苯甲基-2H-四唑-5-甲醛(720mg，2.12mmol)于THF(20mL)中的溶液中添加于THF中的环丙基溴化镁溶液(1M，3.2mL，3.2mmol)，且将反应混合物在0℃下搅拌1小时。反应混合物通过添加饱和NH4Cl水溶液(30mL)而淬灭，且用EtOAc(2×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩滤液。残余物通过碱性二氧化硅快速柱色谱法(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到呈黄色固体的环丙基(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(540mg，68％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 405.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:7.19-7.15(m,9H),6.80-6.76(m,6H),5.52(br,1H),4.10(d,J＝7.6Hz,1H),1.08-1.05(m,1H),0.29-0.26(m,1H),0.18-0.12(m,2H),0.01-0.00(m,1H)。
步骤5
在0℃下，向(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(126mg，0.52mmol)、环丙基(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲醇(200mg，0.52mmol)和DMAP(63mg，0.52mmol)于DCM(7mL)中的溶液中添加二环己基碳化二亚胺(150mg，0.78mmol)，且将所得混合物在室温下搅拌3小时。过滤混合物，且在30℃下减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(40g二氧化硅，0-40％MTBE/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(环丙基(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯4-((S)-辛-2-基)酯(240mg，0.40mmol，76％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 629.2(M+Na)+(ES+)。
步骤6
将2-亚甲基琥珀酸1-(环丙基(2-三苯甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯4-((S)-辛-2-基)酯(200mg，0.33mmol)和于1,4-二噁烷中的HCl溶液(4M，1mL，4mmol)于DCM(4mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。在30℃下减压浓缩混合物，且残余物通过快速柱色谱法(80g二氧化硅，0-40％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：30-95％MeCN；收集波长：214nm)进一步纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(环丙基(1H-四唑-5-基)甲基)酯4-((S)-辛-2-基)酯(27mg，0.074mmol，22％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 365.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.28(s,1H),5.90(s,1H),5.58(d,J＝9.2Hz,1H),4.76-4.73(m,1H),3.41(s,2H),1.50-1.41(m,3H),1.26(m,9H),1.09(dd,J＝9.6,6.4Hz,3H),0.85(t,J＝5.6Hz,3H),0.62-0.58(m,2H),0.47(m,2H)。
实例167-2-亚甲基琥珀酸二环己酯
Figure BDA0003328157820001611
将3-亚甲基二氢呋喃-2,5-二酮(3.00g，26.8mmol)、环己醇(2.44g，24.3mmol)和对甲苯磺酸单水合物(255mg，1.34mmol)于甲苯(30mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时，然后冷却到室温，且在50℃下减压浓缩。残余物通过逆相柱色谱法(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；50-70％然后80-90％MeCN/(10mM HCl/水)；收集波长：214nm)纯化。
收集的第一组洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈白色固体的4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(3.00g，14.1mmol，58％)，其含有约5％(通过1H-NMR)的区位异构体3-((环己氧基)羰基)丁-3-烯酸。
收集的第二组洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到粗产物，其通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250 mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)；梯度：70-95％MeCN；收集波长：214nm)进一步纯化。所收集的洗脱份在40℃下减压浓缩以去除MeCN，且将残余物冻干，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸二环己酯(82mg，0.28mmol，1％)。
2-亚甲基琥珀酸二环己酯：LCMS(系统2，方法B)m/z 295.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.17(s,1H),5.78(s,1H),4.75-4.70(m,1H),4.67-4.62(m,1H),3.33(d,J＝2.8Hz,2H),1.73-1.68(m,4H),1.63-1.61(m,4H),1.46-1.37(m,4H),1.35-1.22(m,8H)。
实例168-2-((4-(环辛氧基)-3-甲基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001621
步骤1
将LDA在THF/正庚/乙基苯的溶液(2M，2.38mL，4.76mmol)添加到4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸(570mg，2.38mmol)在THF(10mL)中在-78℃下的溶液，并将反应混合物在-78℃下搅拌1小时。接着在-78℃下添加碘甲烷(338mg，2.38mmol)，并将反应混合物在-78℃下搅拌2小时。将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M，20mL)淬灭并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤和将滤液在减压下于35℃浓缩，得到呈无色油状物的粗制4-(环辛氧基)-3-甲基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(550mg，2.16mmol，91％)，将其使用在下一步骤中而无需纯化。LCMS(系统2，方法C)m/z 277.4(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将碳酸钾(329mg，2.39mmol)添加到4-(环辛氧基)-3-甲基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(550mg，2.16mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。接着添加2-溴乙酸叔丁酯(464mg，2.39mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并在40℃下减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的3-甲基-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-环辛酯(380mg，1.0mmol，48％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 391.3(M+Na)+(ES+)。
步骤3
将3-甲基-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-环辛酯(180mg，0.49mmol)和在1,4-二
Figure BDA0003328157820001632
烷中的HCl溶液(4M，2mL，8.0mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时，接着在40℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-BridgeC18OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：30-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈浅黄色油状物的2-((4-(环辛氧基)-3-甲基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(117mg，0.37mmol，77％)。
LCMS(系统2，方法B)m/z 335.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.10(br,1H),6.28(s,1H),5.85(s,1H),4.82-4.76(m,1H),4.64(d,J＝1.6Hz,2H),3.51(q,J＝6.8Hz,1H),1.70-1.62(m,6H),1.55-1.41(m,8H),1.27(d,J＝7.2Hz,3H)。
实例171-2-((4-(环辛氧基)-3-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001631
步骤1
将(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸(3g，20mmol)、环辛醇(7.7g，60mmol)、无水对甲苯磺酸(344mg，2mmol)和无水Na2SO4(6g，42.2mmol)在甲苯(40mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。将反应混合物冷却至室温和过滤。将滤液在45℃下减压浓缩并残余物通过逆相柱色谱法(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；50-70％MeCN/(10mM HCl/水)；收集波长：214nm)纯化。将收集的部分在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈白色固体的(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸二环辛酯(3.5g，9.4mmol，47％)。LCMS(系统2，方法B)m/z393.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.38(d,J＝8.0Hz,2H),4.90-4.86(m,2H),4.32(d,J＝7.6Hz,2H),1.77-1.65(m,12H),1.58-1.49(m,16H)。
步骤2
在室温下将NaIO4(2.3g，18.8mmol)添加到(2R,3R)-2,3-二羟基琥珀酸二环辛酯(3.5g，9.4mmol)在THF:H2O(2:1，40mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物过滤，将滤液用EtOAc(30mL)稀释，经Na2S2O3饱和水溶液淬灭，和分离。将有机层经NaHCO3饱和水溶液洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(40g二氧化硅，0-20％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油粗制2-氧代乙酸环辛酯(3g，16.3mmol，87％)，将其直接使用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.39(s,1H),5.08-5.03(m,1H),1.91-1.68(m,6H),1.60-1.58(m,8H)。
步骤3
将2-氧代乙酸环辛酯(3g，16.3mmol)、丙烯酸叔丁酯(3.1g，24.4mmol)和DABCO(914mg，8.1mmol)在1,4-二
Figure BDA0003328157820001641
烷/DMSO/H2O的溶剂混合物(20mL，8/2/1)中的混合物在室温下搅拌48小时。将反应混合物过滤并将滤液在减压下于50℃浓缩。残余物通过逆相柱色谱法(120g C18二氧化硅；流速：40mL/min；50-70％MeCN/H2O；收集波长：214nm)纯化。将收集的部分在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈黄色油状物的3-羟基-2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-环辛酯(2.3g，7.4mmol，45％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 335.2(M+Na)+(ES+)。
步骤4
将碘甲烷(818mg，5.76mmol)添加到3-羟基-2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-环辛酯(300mg，0.96mmol)和Ag2O(445mg，1.92mmol)在DCM(1mL)中的混合物，并将反应混合物在40℃下搅拌16小时。将混合物过滤和将滤液在30℃下减压浓缩以分别产生粗制产物呈3-甲氧基-2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-环辛酯和3-甲氧基-2-甲基富马酸1-(叔丁基酯)4-环辛酯的5:1混合物。将粗制产物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的纯3-甲氧基-2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-环辛酯(250mg，0.77mmol，79％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 349.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.31(d,J＝0.8Hz,1H),5.88(s,1H),5.02-4.98(m,1H),4.58(s,1H),3.44(s,3H),1.86-1.64(m,6H),1.63-1.52(m,8H),1.48(s,9H)。
步骤5
将3-甲氧基-2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-环辛酯(230mg，0.71mmol)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在40℃下减压浓缩，得到粗制呈浅黄色油状物的4-(环辛氧基)-3-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(200mg，0.71mmol，>100％)，将其直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法C)m/z 293.4(M+Na)+(ES+)。
步骤6
将碳酸钾(110mg，0.74mmol)添加到制4-(环辛氧基)-3-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酸(200mg，0.71mmol)在丙酮(5mL)中的溶液粗，并将反应混合物在室温下搅拌30分钟。添加2-溴乙酸叔丁酯(171mg，0.89mmol)并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，并在40℃下减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的3-甲氧基-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-环辛酯(200mg，0.52mmol，73％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 407.3(M+Na)+(ES+)。
步骤7
将3-甲氧基-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-环辛酯(200mg，0.52mmol)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌3小时。将混合物在40℃下减压浓缩并残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：45-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈白色固体的2-((4-(环辛氧基)-3-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(144mg，0.44mmol，84％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 351.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.97(br,1H),6.40(s,1H),6.03(s,1H),4.90-4.84(m,1H),4.65(s,2H),4.60(s,1H),3.33(s,3H),1.77-1.54(m,6H),1.49-1.38(m,8H)。
实例172-2-((4-((-金刚烷-1-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001661
步骤1
将金刚烷-1-醇(3.1g，20mmol)、溴乙酸(5.5g，40mmol)和无水对甲苯磺酸(172mg，1mmol)在甲苯(100mL)中的混合物在回流下加热过夜。将反应混合物冷却至室温，经NaHCO3饱和水溶液稀释，分离并用EtOAc(2x30mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(80g二氧化硅，0-5％EtOAc/石油醚)，得到呈白色固体的2-溴乙酸金刚烷-1-基酯(4.5g，16.5mmol，83％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.02(s,2H),2.50(m,3H),2.05(d,J＝3.2Hz,6H),1.62(t,J＝2.8Hz,6H)。
步骤2
在0℃下将在矿物油中的NaH悬浮液(60wt.％，236mg，5.9mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙基酯(1.2g，5.4mmol)在THF(10mL)中的溶液，将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着添加2-溴乙酸金刚烷-1-基酯(1.61g，5.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4小时，接着添加稀HCl水溶液(0.5M，10mL)将其淬灭，调节至pH＝5，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(40g二氧化硅，0-30％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈黄色油状物的粗制2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸4-(金刚烷-1-基)酯1-乙基酯(2g，4.8mmol，90％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 417.3(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.13-4.00(m,6H),3.37-3.32(m,1H),2.75-2.72(m,1H),2.63-2.60(m,1H),2.11(m,3H),2.01(s,6H),1.60(m,6H),1.26-1.17(m,9H)。
步骤3
在室温下将在水中的甲醛溶液(37wt.％，7.8mL，96mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸4-(金刚烷-1-基)酯1-乙基酯(2g，4.8mmol)和碳酸钾(1.3g，9.6mmol)在DMF(20mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(60mL)稀释并用MTBE(2x30mL)萃取。将合并的有机层用H2O和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(40g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)，得到呈黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(金刚烷-1-基)酯1-乙基酯(800mg，3.0mmol，57％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 315.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:6.14(d,J＝1.2Hz,1H),5.75(d,J＝1.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(s,2H),2.11(m,3H),2.01(d,J＝2.8Hz,6H),1.60(s,6H),1.21(t,J＝7.8Hz,3H)。
步骤4
将在水中的LiOH溶液(2M，4.5mL，9mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸4-(金刚烷-1-基)酯1-乙基酯(800mg，3.0mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在30℃下减压浓缩以移除THF。将残余物用H2O(20mL)稀释和用MTBE(2x10mL)洗涤。使用稀HCl水溶液(0.5M)将水层调整至pH＝3并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩，得到呈浅黄色油状物的4-((金刚烷-1-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸和4-((金刚烷-1-基)氧基)-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸的1:1混合物(300mg，1.1mmol，38％)，将其直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法C)m/z 287.2(M+Na)+(ES+)。
步骤5
在室温下将2-溴乙酸2,2,2-三氯乙基酯(354mg，1.3mmol)添加到4-((金刚烷-1-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸和4-((金刚烷-1-基)氧基)-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸的1:1混合物(300mg，1.1mmol)和碳酸钾(157mg，1.1mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物过滤，和将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(40g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)，得到呈黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(金刚烷-1-基)酯1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯(270mg，0.60mmol，54％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 475.3(M+Na)+(ES+)。
步骤6
将锌粉(195mg，3mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸4-(金刚烷-1-基)酯1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯(270mg，0.60mmol)在AcOH(5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，和将滤液在45℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：50-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈无色油状物的2-((4-((-金刚烷-1-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(72mg，37％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 345.3(M+Na)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.07(br,1H),6.23(s,1H),5.86(s,1H),4.64(s,2H),3.27(s,2H),2.10(s,3H),2.01(d,J＝2.4Hz,6H),1.60(m,6H)。
实例185-2-亚甲基琥珀酸1-(3,3-二氟环丁基)酯4-辛酯
Figure BDA0003328157820001681
根据通用程序2，使用衣康酸4-辛酯作为衣康酸单酯和3,3-二氟环丁醇作为R2-OH来制备实例185。LCMS m/z 333.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝1.2Hz,1H),5.89(d,J＝1.3Hz,1H),4.95(dddd,J＝12.3,7.6,4.7,2.8Hz,1H),4.01(t,J＝6.6Hz,2H),3.38(s,2H),3.15-3.05(m,2H),2.72-2.60(m,2H),1.58-1.50(m,2H),1.33-1.19(m,10H),0.89-0.83(m,3H)。
实例186-2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯
Figure BDA0003328157820001682
根据通用程序2，使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)作为衣康酸单酯和(内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-醇作为R2-OH来制备实例186。LCMS m/z452.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.31(d,J＝0.8Hz,1H),5.85(d,J＝1.2Hz,1H),4.80-4.75(m,2H),3.40(s,2H),3.17(dd,J＝11.6,3.2Hz,2H),3.10(dd,J＝10.8,4.4Hz,2H),2.89(s,3H),2.30(s,2H),1.76-1.74(m,2H),1.62-1.57(m,2H),1.48-1.45(m,2H),1.27-1.23(m,8H),1.13(d,J＝6.0Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。
实例187-2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-((3-氧代-2,3-二氢异噁唑-5-基)甲基)酯
Figure BDA0003328157820001683
根据通用程序2，使用(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(中间物8)作为衣康酸单酯和5-(羟甲基)异噁唑-3(2H)-酮作为R2-OH来制备实例187。LCMS m/z 362.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.42(br,1H),6.25(s,1H),6.06(s,1H),5.89(d,J＝0.8Hz,1H),5.15(s,2H),4.80-4.72(m,1H),3.36(s,1H),3.31(s,1H)1.45(bs,2H),1.22(t,8H),1.11(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。
5-(羟甲基)异噁唑-3(2H)-酮经由在THF中用LiAlH4还原对应甲酯来制备。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:5.18(t,J＝6.0Hz,1H),5.15(s,1H),4.16(d,J＝5.6Hz,2H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H)。
实例188-(R)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸
Figure BDA0003328157820001691
步骤1
在0℃下将PMBCl(327mg，2.09mmol)添加到(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸(300mg，1.90mmol)和K2CO3(315mg，2.28mmol)在DMF(10mL)中的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭并用EtOAc萃取。将有机层用水和盐水洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在40℃下减压浓缩，并残余物通过快速柱色谱法纯化(80g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)，得到呈黄色油状物的(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸4-甲氧基苯甲基酯(320mg，1.15mmol，61％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 301.1(M+Na)+(ES+)。
步骤2
在0℃下将EDC.HCl(331mg，1.725mmol)添加到(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸(228mg，1.15mmol)、(R)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸4-甲氧基苯甲基酯(320mg，1.15mmol)和DMAP(140mg，1.15mmol)在DCM(3mL)中的溶液，和将所得淡黄色混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用饱和水溶液NH4Cl溶液(1mL)淬灭，分离并将有机相用DCM(2x2mL)萃取。将分离的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥和过滤。将滤液在40℃下减压浓缩，并残余物通过快速柱色谱法纯化(25g二氧化硅，0-15％MTBE/石油醚)，得到呈黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-((R)-辛-2-基)酯1-((R)-1,1,1-三氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-基)酯(300mg，0.60mmol，52％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 525.3(M+Na)+(ES+)。
步骤3
将2-亚甲基琥珀酸4-((R)-辛-2-基)酯1-((R)-1,1,1-三氟-4-((4-甲氧基苯甲基)氧基)-4-氧代丁-2-基)酯(300mg，0.60mmol)在1,4-二
Figure BDA0003328157820001703
烷中的HCl溶液(4M，3mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物在30℃下减压浓缩并残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：60-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈无色油状物的(R)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸(134mg，0.35mmol 59％)。LCMS(系统2，方法B)m/z405.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.85(br,1H),6.28(s,1H),5.96(d,J＝0.8Hz,1H),5.79-5.73(m,1H),4.80-4.75(m,1H),3.40(s,2H),2.95(dd,J＝22.8,4.0Hz,1H),2.74(dd,J＝16.8,9.2Hz,1H),1.48-1.33(m,2H),1.29-1.23(m,8H),1.12(d,J＝6.4Hz,3H),0.85(t,J＝6.4Hz,3H)。
使用类似的程序合成以下化合物，但从(S)-4,4,4-三氟-3-羟基丁酸开始：
Figure BDA0003328157820001701
实例189-2-((4-(环辛氧基)-3-羟基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001702
步骤1
将3-羟基-2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-环辛酯(200mg，0.64mmol)和在1,4-二
Figure BDA0003328157820001711
烷的HCl溶液(4M，2mL)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌4小时。将混合物在40℃下减压浓缩，得到呈浅黄色油状物的粗制2-(氯甲基)-4-(环辛氧基)-3-羟基-4-氧代丁酸(200mg，0.68mmol，>100％)，将其直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法C)m/z 315.2(M+Na)+(ES+)。
步骤2
将碳酸钾(94mg，0.68mmol)添加到粗制2-(氯甲基)-4-(环辛氧基)-3-羟基-4-氧代丁酸(200mg，0.68mmol)在丙酮(5mL)中的溶液并将反应混合物在室温下搅拌30分钟，接着添加2-溴乙酸叔丁酯(158mg，0.82mmol)，并将所得混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤，将滤液在40℃下减压浓缩，和残余物通过快速柱色谱法纯化(25g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)，得到呈黄色油状物的3-羟基-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基酯4-环辛酯(200mg，0.54mmol，79％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 393.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.47(s,1H),6.00(s,1H),5.30(m,1H),4.85(d,J＝6.0Hz,1H),4.66(d,J＝16.0Hz,1H),4.52(d,J＝16.0Hz,1H),3.56(d,J＝6.0Hz,1H),1.86-1.65(m,6H),1.63-1.52(m,8H),1.42(s,9H)。
步骤3
将3-羟基-2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基酯4-环辛酯(200mg，0.54mmol)和TFA(2mL)在DCM(2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。将混合物在40℃下减压浓缩，且残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：35-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈无色油状物的2-((4-(环辛氧基)-3-羟基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(99mg，58％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 337.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.10(br,1H),6.30(s,1H),6.07(m,1H),6.03(s,1H),4.85-4.79(m,1H),4.83(s,1H),4.64(s,2H),1.71-1.53(m,6H),1.49-1.36(m,8H)。
实例190-2-(3-亚甲基-5-(4-甲基庚-4-基氧基)-5-氧代戊-1-烯-2-基氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001721
步骤1
在0℃下将2-溴乙酰溴(3.49g，17.28mmol)慢慢地滴添加到4-甲基庚-4-醇(1.50g，11.52mmol)和DBU(2.62g，17.28mmol)在1-甲基-2-吡咯啶酮(25mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)和MTBE(20mL)稀释，分离各层并用MTBE(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(25g二氧化硅，0-3％MTBE/石油醚)，得到呈无色油状物的2-溴乙酸4-甲基庚-4-基酯(2.00g，7.96mmol，69％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.75(s,2H),1.86-1.78(m,2H),1.74-1.67(m,2H),1.42(s,3H),1.36-1.26(m,4H),0.91(t,J＝7.6Hz,6H)。
步骤2
在0℃下将在矿物油中的NaH悬浮液(60wt.％，290mg，7.96mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.52g，7.24mmol)在THF(30mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。添加2-溴乙酸4-甲基庚-4-基酯(2.00g，7.96mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M，10mL)淬灭至pH＝5，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过硅胶柱色谱法(25g二氧化硅，1:4-1:2EtOAc/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-甲基酯4-(4-甲基庚-4-基)酯(2.30g，6.0mmol，83％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 403.3(M+Na)+(ES+).
步骤3
在室温下将在水中的甲醛溶液(37wt.％，5.5mL，68.40mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-甲基酯4-(4-甲基庚-4-基)酯(1.30g，3.42mmmol)和碳酸钾(945mg，6.84mmol)在DMF(15mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(30mL)稀释并用MTBE(2x20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x15mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-甲基酯4-(4-甲基庚-4-基)酯(600mg，2.34mmol，68％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 279.4(M+Na)+(ES+)。
步骤4
将在水中的LiOH(2M，4.7mL，9.36mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸1-甲基酯4-(4-甲基庚-4-基)酯(600mg，2.34mmol)在THF(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M)酸化至pH＝3，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基-4-(4-甲基庚-4-基氧基)-4-氧代丁酸和2-甲基-4-(4-甲基庚-4-基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸的5:1混合物(500mg，2.06mmol，88％)，将其直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法B)m/z265.3(M+Na)+(ES+)。
步骤5
将2-溴乙酸2,2,2-三氯乙基酯(558mg，2.06mmol)添加到2-亚甲基-4-(4-甲基庚-4-基氧基)-4-氧代丁酸和2-甲基-4-(4-甲基庚-4-基氧基)-4-氧代丁-2-烯酸的5:1混合物(500mg，2.06mmol)、和碳酸钾(313mg，2.26mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(4-甲基庚-4-基)酯1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯(430mg，1.00mmol，48％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 455.0(M+Na)+(ES+)。
步骤6
将锌粉(325mg，4.98mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸4-(4-甲基庚-4-基)酯1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯(430mg，1.00mmol)在AcOH(5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.1％TFA/水)梯度：50-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在30℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈无色油状物的2-(3-亚甲基-5-(4-甲基庚-4-基氧基)-5-氧代戊基-1-烯-2-基氧基)乙酸(72mg，0.24mmol，24％)。LCMS(系统2，方法B)m/z323.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.09(br,1H),6.23(d,J＝1.2Hz,1H),5.86(d,J＝0.4Hz,1H),4.61(s,2H),3.28(s,2H),1.76-1.68(m,2H),1.64-1.56(m,2H),1.30(s,3H),1.28-1.18(m,4H),0.85(d,J＝7.2Hz,6H)。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0003328157820001741
Figure BDA0003328157820001751
通过将MeMgBr添加到在THF中的对应市售酮来制造2-甲基螺[3.5]壬-2-醇。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.92(d,J＝14.6Hz,2H),1.89(d,J＝14.4Hz,2H),1.71(m,1H),1.53-1.50(m,2H),1.43-1.34(m,8H),1.39(s,3H)。
实例196-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001752
步骤1
在0℃下将2-溴乙酰溴(1.97g，9.74mmol)慢慢地滴添加到(外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-醇(CAS号124-76-5)(1.00g，6.49mmol)和DBU(1.48g，9.74mmol)在1-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(20mL)和MTBE(20mL)稀释，分离并用MTBE(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(40g二氧化硅，0-3％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-溴乙酸(外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基酯(1.5g，5.11mmol，79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.74-4.71(m,1H),3.80(s,2H),1.86-1.68(m,4H),1.61-1.54(m,1H),1.18-1.08(m,2H),1.00(s,3H),0.80(s,3H),0.77(s,3H)。
步骤2
在0℃下将在矿物油中的NaH悬浮液(60wt.％，225mg，5.62mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁基酯(1.29g，5.11mmol)在THF(20mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时，接着添加2-溴乙(外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基酸酯(1.50g，5.11mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，接着用稀HCl水溶液(0.5M)淬灭至pH＝5并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(40g二氧化硅，1:4-1:2EtOAc/石油醚)，得到呈无色油状物的2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁基)酯4-((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)酯(1.60g，3.59mmol，70％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 469.4(M+Na)+(ES+)。
步骤3
在室温下将在水中的甲醛溶液(37wt.％，2.9mL，35.9mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁基)酯4-((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)酯(1.60g，3.59mmol)和碳酸钾(990mg，7.17mmol)在DMF(10mL)中的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(15mL)稀释并用MTBE(2x20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)酯(850mg，2.64mmol，73％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 345.4(M+Na)+(ES+)。
步骤4
将在1,4-二恶烷中的HCl溶液(4M，4.0mL)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)酯(400mg，1.24mmol)在DCM(8mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物在40℃下减压浓缩，得到呈浅黄色油状物的粗制2-亚甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酸(LCMS(系统2，方法C)m/z 289.4(M+Na)+(ES+))、2-甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁-2-烯酸(LCMS(系统2，方法C)m/z 289.4(M+Na)+(ES+))和2-(氯甲基)-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酸(LCMS(系统2，方法C)m/z 325.2(M+Na)+(ES+))(400mg)的33:20:47混合物，将其直接使用于下一步骤。
步骤5
将2-溴乙酸叔丁酯(331mg，1.24mmol)添加到在丙酮(10mL)中的2-亚甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酸、(2-甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁-2-烯酸和2-(氯甲基)-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酸(400mg)的粗制33:20:47混合物和碳酸钾(342mg，2.48mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。接着将混合物过滤，并将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯4-((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)酯(450mg，0.99mmol，80％经过两个步骤)。LCMS(系统2，方法C)m/z 477.0(M+Na)+(ES+)。
步骤6
将锌粉(322mg，4.96mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯4-((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)酯(450mg，0.99mmol)在AcOH(5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：40-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在30℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈无色油状物的2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸(77mg，0.23mmol，24％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 347.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:13.06(br,1H),6.27(d,J＝0.8Hz,1H),5.92(d,J＝0.8Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(dd,J＝8.0,3.6Hz,1H),3.35(s,2H),1.74-1.60(m,4H),1.53-1.47(m,1H),1.13-1.01(m,2H),0.88(s,3H),0.79(s,3H),0.75(s,3H)。
使用类似程序制备以下化合物：
Figure BDA0003328157820001781
通过在MeOH中经NaBH4还原对应的市售酮来制备2,2,6,6-四甲基环己-1-醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ:4.40(br,1H),2.83(s,1H),1.56-1.48(1H,m),1.47-1.38(m,2H),1.36-1.28(m,1H),1.22-1.11(m,2H),0.93(s,6H),0.88(s,6H)。
根据实施例114的程序，但使用下述醇代替3-乙氧基丙-1-醇来制备以下实例：
Figure BDA0003328157820001782
Figure BDA0003328157820001791
通过下列方法制备1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇(异构物1)：使用手性SFC(柱：CHIRALPAK AY-3 4.6x100mm；流速：2mL/min；溶剂系统：10％IPA/CO2；收集波长：214nm)解析外消旋1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇。异构体1为于1.34分钟的第一溶析峰。
通过下列方法制备1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇(异构体2)：使用手性SFC(柱：CHIRALPAK AY-3 4.6x100mm；流速：2mL/min；溶剂系统：10％IPA/CO2；收集波长：214nm)解析外消旋1-(3,5-二氯苯基)乙-1-醇。异构体2为于1.53分钟的第二溶析峰。
实例202-2-((4-(1-环己基环丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001792
步骤1
在0℃下将溴化乙基镁在乙醚中的溶液(3M，30mL，90mmol)慢慢地添加到环己烷甲酸甲酯(4.26g，30mmol)和四异丙醇钛(11.93g，42mmol)在THF(60mL)中的溶液，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(60mL)淬灭，并搅拌1小时，直到形成灰色沉淀，和接着过滤。用MTBE(3x40mL)萃取滤液，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(0-3％EtOAc/石油醚)，得到呈无色油状物的1-环己基环丙-1-醇(2.50g，17.8mmol，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:1.80-1.75(m,4H),1.69-1.66(m,1H),1.26-1.17(m,5H),0.94-0.92(m,1H),0.70-0.67(m,2H),0.45-0.42(m,2H)。一个可交换质子未观察到。
步骤2
在0℃下将2-溴乙酰溴(3.24g，16.05mmol)慢慢地滴添加到1-环己基环丙-1-醇(1.50g，10.7mmol)和DBU(2.43g，16.05mmol)在1-甲基-2-吡咯啶酮(20mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(20mL)和MTBE(20mL)稀释，分离并用MTBE(2x10mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-3％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-溴乙酸1-环己基环丙基酯(1.70g，6.51mmol，61％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.74(s,2H),1.80-1.73(m,5H),1.67-1.64(m,1H),1.24-1.08(m,3H),0.95-0.79(m,2H),0.70-0.67(m,4H)。
步骤3
在0℃下将在矿物油中的NaH悬浮液(60wt.％，261mg，6.51mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸甲酯(1.36g，6.51mmol)在THF(30mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着添加2-溴乙酸1-环己基环丙基酯(1.70g，6.51mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M)淬灭至pH＝5，并用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩，得到呈无色油状物的2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸4-(1-环己基环丙基)酯1-甲基酯(2.70g，6.92mmol，>100％)。将粗制产物直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法B)m/z 413.2(M+Na)+(ES+)。
步骤4
在室温下将在水中的甲醛溶液(37wt.％，11.2mL，138mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸4-(1-环己基环丙基)酯1-甲基酯(2.70g，6.92mmmol)和碳酸钾(1.83g，13.8mmol)在THF(20mL)中的混合物，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(20mL)稀释并用MTBE(2x20mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x15mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(1-环己基环丙基)酯1-甲基酯(1.20g，4.51mmol，65％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 267.3(M+H)+(ES+)。
步骤5
将在水中的LiOH溶液(2M，3.4mL，6.75mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸4-(1-环己基环丙基)酯1-甲基酯(600mg，2.25mmol)在THF(8mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌7小时(约24％的起始材料残留)。将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M)酸化至pH＝3并用EtOAc(2x10mL)萃取。将EtOAc层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩，得到呈浅黄色油状物的4-(1-环己基环丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸和4-(1-环己基环丙氧基)-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸的2:1混合物(500mg，1.98mmol，88％)，将其直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法C)m/z 253.4(M+H)+(ES+)。
步骤6
将2-溴乙酸2,2,2-三氯乙基酯(530mg，1.98mmol)添加到4-(1-环己基环丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸和4-(1-环己基环丙氧基)-2-甲基-4-氧代丁-2-烯酸的2:1混合物(500mg，1.98mmol)、和碳酸钾(328mg，2.38mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(25g二氧化硅，0-10％MTBE/石油醚)纯化，得到呈浅黄色油状物的2-亚甲基琥珀酸4-(1-环己基环丙基)酯1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基)酯(300mg，0.68mmol，34％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 463.1(M+Na)+(ES+).
步骤7
将锌粉(71mg，1.10mmol)和乙酸钠(90mg，1.10mmol)添加到2-亚甲基琥珀酸4-(1-环己基环丙基)酯1-(2-氧代-2-(2,2,2-三氯乙氧基)乙基酯(100mg，0.22mmol)在THF(2mL)和水(0.5mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物过滤并将滤液在30℃下减压浓缩。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：30-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在30℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈无色油状物的2-((4-(1-环己基环丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(6mg，0.019mmol，9％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 311.2(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.43(s,1H),5.80(s,1H),4.74(s,2H),3.31(s,2H),1.79-1.71(m,5H),1.66-1.63(m,1H),1.25-1.15(m,2H),1.11-1.05(m,1H),0.92-0.83(m,2H),0.74(d,J＝2.0Hz,4H)。一个可交换质子未观察到。
实例204-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,4,4-四甲基戊-3-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸
Figure BDA0003328157820001821
步骤1
在0℃下将LiAlH4(802mg，21.1mmol)添加到2,2,4,4-四甲基戊-3-酮(1.5g，10.6mmol)在干燥THF(40mL)中的溶液，并将所得混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物依次添加水(1mL)、NaOH水溶液(15wt％，1mL)、水(2.5mL)和Na2SO4(20g)，将混合物在室温下搅拌20分钟，过滤，和在减压下于35℃浓缩，得到呈无色晶体的2,2,4,4-四甲基戊-3-醇(1.4g，9.70mmol，90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:3.12(d,J＝2.4Hz,1H),1.23(s,18H)。一个可交换质子未观察到。
步骤2
在0℃下将2-溴乙酰溴(3.64g，18.0mmol)慢慢地滴添加到2,2,4,4-四甲基戊-3-醇(1.3g，9.02mmol)和DBU(2.74g，18.0mmol)在1-甲基-2-吡咯啶酮(45mL)中的溶液并将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物用水(10mL)和MTBE(20mL)稀释，分离并用MTBE(2x20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(50g二氧化硅，0-10％EtOAc/石油醚)纯化，得到呈无色油状物的2-溴乙酸2,2,4,4-四甲基戊-3-基酯(1.50g，5.68mmol，62％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:4.63(s,1H),3.87(s,2H),1.04(s,18H)。
步骤3
在0℃下将在矿物油中的NaH悬浮液(60wt.％，227mg，5.68mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)乙酸叔丁酯(1.43g，5.68mmol)在THF(15mL)中的溶液，并将反应混合物在0℃下搅拌0.5小时。接着添加2-溴乙酸2,2,4,4-四甲基戊-3-基酯(1.5g，5.68mmol)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用稀HCl水溶液(0.5M)淬灭至pH＝5，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩，得到呈无色油状物的粗制2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁基)酯4-(2,2,4,4-四甲基戊-3-基)酯(3.00g，6.87mmol，>100％)。将粗制产物直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法B)m/z 459.3(M+Na)+(ES+)。
步骤4
在室温下将在水中的甲醛溶液(37wt.％，11.15mL，138mmol)添加到2-(二乙氧基磷酰基)琥珀酸1-(叔丁基)酯4-(2,2,4,4-四甲基戊-3-基)酯(3.00g，约6.87mmol，粗制)和碳酸钾(1.90g，13.8mmol)在THF(24mL)和H2O(6mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将反应混合物用H2O(15mL)稀释并用MTBE(3x30mL)萃取。将合并的有机层用H2O(2x10mL)和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤且在40℃下减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化(25g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)以呈无色油状物的产生2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-(2,2,4,4-四甲基戊-3-基)酯(1.45g，4.64mmol，68％)。LCMS(系统2，方法B)m/z335.4(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:6.24(d,J＝1.2Hz,1H),5.63(d,J＝1.2Hz,1H),4.57(s,1H),3.35(d,J＝0.8Hz,2H),1.48(s,9H),0.98(s,18H)。
步骤5
将2-亚甲基琥珀酸1-(叔丁基)酯4-(2,2,4,4-四甲基戊-3-基)酯(450mg，1.44mmol)在TFA/DCM(2:1，7mL)中的溶液在室温下搅拌4小时。将混合物在40℃下减压浓缩，得到呈无色油状物的2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,4,4-四甲基戊-3-基)氧基)丁酸(400mg，1.56mmol，>100％)，将其直接使用于下一步骤。LCMS(系统2，方法C)m/z 279.4(M+Na)+(ES+)。
步骤6
将2-溴乙酸叔丁酯(608mg，3.12mmol)添加到2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,4,4-四甲基戊-3-基)氧基)丁酸(400mg，1.56mmol)和碳酸钾(645mg，4.68mmol)在丙酮(10mL)中的溶液，并将反应混合物在室温下搅拌2天。将反应混合物过滤，并在40℃下减压浓缩滤液。残余物通过快速柱色谱法纯化(25g二氧化硅，0-20％MTBE/石油醚)，得到呈无色油状物的2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(2,2,4,4-四甲基戊-3-基)酯(430mg，1.16mmol，81％)。LCMS(系统2，方法C)m/z 393.4(M+Na)+(ES+)。
步骤7
将2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-(2,2,4,4-四甲基戊-3-基)酯(430mg，1.16mmol)在TFA/DCM(2:1，6mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将反应混合物过滤并在40℃下减压浓缩滤液。残余物通过制备型HPLC(柱：Waters X-Bridge C18 OBD 10μm 19x250mm；流速：20mL/min；溶剂系统：MeCN/(0.05％TFA/水)梯度：50-95％MeCN；收集波长：214nm)纯化。将所述洗脱份在40℃下减压浓缩以移除MeCN，并将残余物冻干，得到呈白色固体的2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,4,4-四甲基戊-3-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸(302mg，0.96mmol，83％)。LCMS(系统2，方法B)m/z 337.3(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ:13.01(br,1H),6.30(d,J＝1.2Hz,1H),5.97(s,J＝1.2Hz,1H),4.62(s,2H),4.45(s,1H),3.45(s,2H),0.93(s,18H)。
实例207-3-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,4,4-四甲基环丁氧基)丁酰基)氧基)丙酸
Figure BDA0003328157820001841
根据实例80的程序，但使用2,2,4,4-四甲基环丁-1-醇代替衣康酸4-辛酯来制备实例207。LCMS(系统2，方法B)m/z 335.2(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.41(br,1H),6.17(d,J＝1.2Hz,1H),5.85(d,J＝0.8Hz,1H),4.36(s,1H),4.25(t,J＝2.0Hz,2H),3.39(s,2H),2.59(t,J＝2.0Hz,2H),1.51(d,J＝11.6Hz,1H),1.41(d,J＝11.6Hz,1H),1.10(s,6H),1.00(s,6H)。
生物实例1-THP-1 AlphaLISA IL-1β和IL-6细胞因子分析
测量对THP-1的IL-1β和IL-6细胞因子输出的抑制效应
在分化THP-1细胞分析中测定式(IW-1)化合物的细胞因子抑制特征曲线。除非另有说明，否则所有分析均在补充有10％胎牛血清(FBS；Gibco)、1％青霉素-链霉素和1％丙酮酸钠的RPMI-1640生长培养基(Gibco)中进行。如下所述，分别在分化THP-1细胞的背景下进行各IL-1β和IL-6细胞因子抑制分析。除非另有说明，否则所述的试剂全部来自西格玛-奥德里奇公司。将化合物制备为10mM DMSO储备液。
分析程序
在适当生长培养基中，THP-1细胞以悬浮液形式扩展至80％的汇合。将细胞收获，悬浮并用适当浓度的巴豆醇-12-十四烷酸酯-13-乙酸酯(phorbol-12-myristate-13-acetate)(PMA)处理经72小时(37℃/5％CO2)。
在THP-1细胞培养72小时后，将细胞培养基移出并换成含有1％FBS的新鲜生长培养基。在10％FBS处理的生长培养基中分别制备工作浓度的化合物，并以细胞预培养30分钟(37℃/5％CO2)。化合物预培养30分钟后，将THP-1s用适当浓度的LPS处理，随后培养24小时(37℃/5％CO2)。接着将适当最终浓度的尼日利亚菌素(Nigericin)分配至THP-1板中，并培养1小时(37℃/5％CO2)，之后收集THP-1上清液，并且收集在单独的聚丙烯96孔固定板中。
按照制造厂说明书制备并操作来自各IL-1β和IL-6商业试剂盒(珀金埃尔默(Perkin Elmer))的试剂。随后，在微板读数器(
Figure BDA0003328157820001852
Multilabel Reader,珀金埃尔默)中测量荧光信号检测。
通过将样品数据标准化为各板中使用的高和低对照组(分别为+/-LPS)来计算每细胞因子的抑制百分比。接着将百分比抑制对化合物浓度作图且从所得浓度-反应曲线测定50％抑制浓度(IC50)。
测试许多实施例式(IW-1)化合物，结果系显示于下表1中。包括衣康酸二甲酯和富马酸二甲酯作为比较化合物。相较于衣康酸二甲酯和/或富马酸二甲酯，表1中所示的所有式(IW-1)化合物呈现IL-1β和/或IL-6的可比较或改良的细胞因子-降低效力。相较于衣康酸二甲酯和/或富马酸二甲酯，表1中展示的某些化合物呈现IL-1β和/或IL-6的改良的细胞因子-降低效力。
表1-THP-1细胞IL-1β和IL-6IC50值(μM)
Figure BDA0003328157820001851
Figure BDA0003328157820001861
Figure BDA0003328157820001871
Figure BDA0003328157820001881
Figure BDA0003328157820001891
Figure BDA0003328157820001901
NT*＝未测试
生物实例2-NQO1酶活化分析
NQO1酶活化分析为THP-1细胞背景中的NRF2活化的读数
NAD(P)H去氢酶[醌]1(NQO1)是一种抗氧化靶基因，其通过NRF2活性增加而上调。此基因的诱导伴随着促发炎细胞因子转录的抑制和发炎反应的抑制(Kobayashi E.H.等人,2016)。使用基于细胞的NQO1活化分析(Abcam)来测定式(IW-1)化合物的NQO1酶活化活性。如下文所描述，NQO1活化分析在分化的THP-1细胞(人单核细胞样细胞系)中运行。除非另有说明，否则所述的试剂全部来自西格玛-奥德里奇公司。将化合物制备为10mM DMSO储备液。
分析程序
在适当生长培养基中，THP-1细胞以悬浮液形式扩展至80％的汇合。收集、悬浮细胞，用佛波醇12-肉豆蔻酸酯13-乙酸酯(PMA)处理，并且根据每板形式所需的细胞密度在72小时时间内接种(37℃/5％CO2)。
THP-1细胞培养72小时之后，去除细胞培养基并且用新鲜培养基替换。制备工作浓度的化合物并且预培养30分钟(37℃/5％CO2)。然后将化合物处理应用于PMA处理的THP1-细胞板，随后进行LPS处理。在化合物处理点将‘低’(仅DMSO媒剂)对照和‘高’(指定浓度的富马酸二甲酯)应用于每个板。随后将细胞培养48小时(37℃/5％CO2)，之后根据制造商的说明书制备所有NQO1分析试剂。将NQO1提取缓冲液应用于PBS洗涤的THP-1细胞且在冰上培养15分钟以制备用于NQO1活性分析的THP-1裂解物。将THP-1裂解物用PBS按1:5稀释且用1:1体积的试剂盒准备的NQO1反应缓冲液处理。随后在合适的读数器上在6分钟内动态测量吸光度。
对于活化测定，通过首先计算媒剂对照的平均NQO1活化数据，然后将个别孔响应除以媒剂对照的平均NQO1响应来确定每孔响应的倍数变化，如下所示：
倍数变化＝(样品值)/平均值Min
其中‘Min’＝仅媒剂对照
从所得的倍数变化响应曲线确定相对50％活化浓度(EC50)。最大功效(Emax)报告为在所应用的滴定中所使用的化合物的最高浓度下计算的活化百分比。如果无法获得完整的曲线，无法进行正确的曲线拟合，则使用现有曲线数据外推Emax最大值。将所有活化百分比数据相对于DMF和媒剂对照进行标准化，意味着Emax表示由化合物在特定浓度下获得的相对于通过DMF所实现的百分比抑制(设置为‘高’对照并且因此表示100％活化)。
测试了许多式(IW-1)化合物，且结果展示于下表2中。包括衣康酸二甲酯和富马酸二甲酯作为比较化合物。与衣康酸二甲酯和/或富马酸二甲酯相比，表2中展示的所有式(IW-1)化合物(实例185除外)展现出较低的EC50和/或较高的Emax。
表2-NQO1酶活化
Figure BDA0003328157820001911
Figure BDA0003328157820001921
生物实例3-人原代单核细胞AlphaLISAIL-1β和IL-6细胞因子分析
测量对分离的人原代单核细胞的IL-1β和IL-6细胞因子输出的抑制效应
在CD14+分离的人原代单核细胞分析中测定式(IW-1)化合物的细胞因子抑制特征曲线。除非另有说明，否则所有分析均在补充有热灭活胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640生长培养基(Gibco)中进行。如下所述，分别在分离的人原代单核细胞的背景下进行各IL-1β和IL-6细胞因子抑制分析。除非另有说明，否则所述的试剂全部来自西格玛-奥德里奇公司。将化合物制备为100mM DMSO储备液。
分析程序
从人全血中分离初末梢血液单核细胞(PBMC)。PBMC分离后，进行CD14+单核细胞分离步骤，借以将CD14+磁珠(美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotec))与预先用冰冷的T细胞分离缓冲液(PBS，0.5％BSA，2mM EDTA)处理的PBMC悬浮液一起培养15分钟。磁珠培养后，将经处理的细胞悬液通过设计用于正选择磁性标记细胞的磁分离柱。随后，在接种当天进行化合物处理之前，将分离的CD14+单核细胞以适当细胞密度接种进行分析。在仅RPMI-1640生长培养基中分别制备工作浓度的化合物，并以细胞预培养30分钟(37℃/5％CO2)。化合物预培养30分钟后，将初单核细胞用适当浓度的LPS处理，随后培养24小时(37℃/5％CO2)。接着将适当最终浓度的尼日利亚菌素(Nigericin)分配至初单核细胞板中，并培养1小时(37℃/5％CO2)，之后收获并收集单核细胞上清液在个别聚丙烯96孔固定板中，然后开始进行AlphaLISA细胞因子分析。
按照制造厂说明书制备来自各IL-1β和IL-6商业试剂盒(珀金埃尔默)的试剂，并进行操作。随后，在微板读数器(
Figure BDA0003328157820001931
Multilabel Reader,珀金埃尔默)中测量荧光信号。
通过将样品数据标准化为各板中使用的高和低对照组(分别为+/-LPS)来计算每细胞因子的抑制百分比。接着将百分比抑制对化合物浓度作图且从所得浓度-反应曲线测定50％抑制浓度(IC50)。
测试了许多实例式(IW-1)化合物，且结果展示于下表3中。包括富马酸二甲酯和衣康酸4-辛酯作为比较化合物。实例2、3和9展现出比富马酸二甲酯更低的IC50。测试的所有化合物均展现出比衣康酸4-辛酯更低的IC50。
表3-原代单核细胞IL-1β和IL-6IC50值(μM)
化合物 IL-1β(IC<sub>50</sub>) IL-6(IC<sub>50</sub>)
富马酸二甲酯 8.5 15.7
衣康酸4-辛酯 >100 NT*
实例1 8.9 26.9
实例2 3.6 13.2
实例3 3.9 NT
实例9 3.3 10.7
实例88 17.3 NT
实例90 81.3 NT
实例112 13.7 NT
NT*＝未测试
生物实例4-人原代单核细胞衍生的巨噬细胞(HMDM)AlphaLISA IL-1β细胞因子分 析
测量对分离的原代HMDM的IL-1β细胞因子输出的抑制效应
在单核细胞分化的巨噬细胞分析中测定式(IW-1)化合物的细胞因子抑制特征曲线。除非另有说明，否则所有分析均在补充有热灭活胎牛血清(FBS)和1％青霉素-链霉素的RPMI-1640生长培养基(Gibco)中进行。如下所述，在分离的原代HMDM细胞的背景下进行IL-1β细胞因子抑制分析。除非另有说明，否则所述的试剂全部来自西格玛-奥德里奇公司。将化合物制备为100mM DMSO储备液。
分析程序
从人全血中分离原代末梢血液单核细胞(PBMC)。PBMC分离后，进行CD14+单核细胞分离步骤，借以将CD14+磁珠(美天旎生物技术公司)与预先用冰冷的T细胞分离缓冲液(PBS，0.5％BSA，2mM EDTA)处理的PBMC悬浮液一起培养15分钟。磁珠培养后，将经处理的细胞悬液通过设计用于正选择磁性标记细胞的磁分离柱。随后将分离的CD14+单核细胞以适当细胞密度接种，且用M-CSF(BioLegend)处理7天时间以驱动巨噬细胞分化。在分化期之后，在仅RPMI-1640生长培养基中单独制备工作浓度的化合物，并与细胞一起预培养30分钟(37℃/5％CO2)。化合物预培养30分钟后，将原代HMDM用适当浓度的LPS处理，且随后培养24小时时间(37℃/5％CO2)。添加尼日利亚菌素并培养1小时，之后收集原代HMDM上清液，并且收集在单独的聚丙烯96孔固定板中，然后开始进行AlphaLISA细胞因子分析。
按照制造厂说明书制备来自各IL-1β商业试剂盒(珀金埃尔默)的试剂，并进行操作。随后，在微板读数器(
Figure BDA0003328157820001941
Multilabel Reader,珀金埃尔默)中测量荧光信号。
通过将样品数据标准化为各板中使用的高和低对照组(分别为+/-LPS)来计算每细胞因子的抑制百分比。接着将百分比抑制对化合物浓度作图且从所得浓度-反应曲线测定50％抑制浓度(IC50)。
测试了许多实例式(IW-1)化合物，且结果展示于下表4中。包括富马酸二甲酯作为比较化合物。表4中展示的所有式(IW-1)化合物均展现出比比较化合物更低的IC50。
表4-HMDM IL-1βIC50值(μM)
Figure BDA0003328157820001942
Figure BDA0003328157820001951
生物实例5-NRF2+/-GSH活化分析
在DiscoverX PathHunter NRF2易位试剂盒中测量对抗发炎转录因子NRF2的化合 物活化效应
使用PathHunter NRF2易位试剂盒(DiscoverX)测定式(IW-1)化合物针对感兴趣的靶标活化NRF2(核因子红血球2相关因子2(nuclear factor erythroid 2-relatedfactor 2))的效力和功效。使用工程改造的重组细胞系，利用酶片段互补来确定Keap1-NRF2蛋白复合物的活化以及随后将NRF2易位到核中进行NRF2易位分析。使用在PK靶定的NRF2易位到细胞核中形成功能性酶后消耗的化学发光受质来定量酶活性。
所述分析在+/-GSH(谷胱甘肽)条件下运行，以测定GSH对目标化合物的衰减活性。
另外，将定义浓度的富马酸二甲酯用作为‘高’对照组，以标准化测试化合物的活化反应。
分析程序
在接种之前，将U2OS PathHunter eXpress细胞从冷冻解冻。接种后，将U2OS细胞在提供细胞培养基的市售试剂盒中培养24小时(37℃/5％CO2)。
在U2OS培养24小时后，对于-GSH条件，用适当最终浓度的化合物直接处理细胞，或+GSH条件，以6mM工作浓度的GSH溶液(溶于无菌PBS)中制备含有6x工作浓度的化合物储备液的中间板。将化合物-GSH预培养30分钟(37℃/5％CO2)用于+GSH处理后，将接种的U2OS细胞以适当终浓度的化合物和GSH培养。
化合物(+/-GSH)处理后，按照制造厂说明书在制备来自PathHunter NRF2商业试剂盒的检测试剂之前，将U2OS平板再培养6小时(37℃/5％CO2)，和将其添加到测试板中。随后，在微板读数器中测量发光信号检测(
Figure BDA0003328157820001952
BMG Labtech)。
通过将样品数据标准化为各板中使用的高/低对照组(+/-DMF)来计算百分比活化。接着对化合物浓度绘制百分比活化/反应，并从作图的浓度-反应曲线中确定50％活化浓度(EC50)。
测试许多式(IW-1)化合物，结果系显示于下表5中。包括衣康酸二甲酯和富马酸二甲酯作为比较化合物。与衣康酸二甲酯和/或富马酸二甲酯比较，表5所示的某些式(IW-1)化合物呈现较低或相当的EC50和/或较高Emax。
表5-NRF2活化
Figure BDA0003328157820001961
Figure BDA0003328157820001971
生物实例6-小鼠药代动力学研究
以可自由进食和饮水的6-8周龄雄性C57BL/6雄性小鼠进行药代动力学研究。经由尾静脉注射以10mg/kg(5mL/kg；媒液：10％DMSO–90％(在水中的25％HP-β-CD))进行静脉给药，并在3min、8min、15min、30min、1、2、4、6和8小时(即总共9个时间点)(N＝3/时间点)使用半串行血浆出血(semi-serial bleeding for plasma)取样。经由胃管灌食法以100mg/kg(10mL/kg；媒液：5％DMSO–95％(在水中的0.5％HPMC+0.1％Tween 80))进行口服化合物投予，分别在5min、15min、30min、1、2、4、6、8和24小时(即总共9个时间点)(N＝3/时间点)使用半串行血浆出血(semi-serial bleeding for plasma)取样。
对于静脉内和口服途径，在指定的时间点将小鼠人工约束，经由面静脉将约110μL血液吸入K2EDTA管中。将血液样品放在冰上并离心以获得血浆样品，通过LC-MS/MS测量在各时间点的血浆样品的浓度。
测试许多式(IW-1)化合物，结果系显示于下表6和表7中。包括衣康酸二甲酯作为比较化合物。所有式(IW-1)化合物呈现比衣康酸二甲酯高的全身性暴露，其只在静脉内给药后的一个时间点可定量，且在口服投予后的所有时间点均低于定量限制。
表6-静脉内投药后的母体化合物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003328157820001981
*未采集样品的时间点用破折号“—”表示。
表7-口服投药后的母体化合物浓度(ng/mL)
Figure BDA0003328157820001982
Figure BDA0003328157820001991
*未采集样品的时间点用破折号“—”表示。
这些结果表明本发明化合物显示改良的全身性暴露，如在此分析中某些式(IW-1)化合物的血浆浓度所示。当静脉投予时，与衣康酸二甲酯比较，表6中所示的所有式(IW-1)化合物呈现较高的全身暴露，和当口服投予时，表7中所示的所有式(IW-1)化合物均表现出较高的全身暴露。
生物实例7-肝细胞稳定性分析
解冻的冷冻保存的肝细胞(生存力>70％)用于经由计算生性清除率(intrinsicclearance)(Clint；在没有血流和细胞结合的情况下从肝脏中清除化合物的测量)来测定化合物的代谢稳定性。清除率数据对于体外操作特别重要，因为彼等可与体内数据结合使用，以预测药物的半衰期和口服生体可用率。
肝细胞分析中的代谢稳定性涉和使用阳性和阴性对照组的时间依赖性反应。细胞必须在37℃下预培养，接着掺入测试化合物(和阳性对照组)；分析于预定时间间隔采集的样品，以监测60分钟内初始药物化合物浓度的变化。缓冲液培养反应(不存在肝细胞)用作阴性对照组，和两种含有已知高和低清除率值的化合物(维拉帕米(verapamil)/7-羟基香豆素和普萘洛尔(propranolol)/地尔硫卓(diltiazem))的鸡尾酒溶(cocktail)液则用作阳性对照组。
1.在Leibovitz缓冲液中以0.5x106细胞/mL的细胞浓度进行分析。
2.所有化合物和对照组均一式两份操作。
3.化合物浓度为10μM。
4.将所有化合物和对照组以两种细胞和缓冲液培养，以显示更换(turnover)是由于肝代谢。
5.培养板上的所有孔都将添加326.7μL细胞或缓冲液。
6.在分析之前，将仅含细胞和缓冲液的培养板在37℃下预培养10分钟。
7.通过加3.3μL的在10％DMSO–90％缓冲液中的1mM的化合物开始分析；最终DMSO浓度为0.1％。
8.在定期时间点(0、5、10、20、40、60分钟)取样，直到60分钟。
9.样品体积为40μL，并将其添加到160μL冲击溶液(crash solvent)(具有内标物的乙腈)中，并储存在冰上。
10.分析结束时，将冲击(crash)板在4℃下以3500rpm离心20分钟。
11.移除80μL的澄清上清液，和与80μL的去离子水混合，接着以LC-MS/MS分析。
将原始LC-MS/MS数据输出至Microsoft Excel并在其中进行分析，以测定内生性清除率(intrinsic clearance)。使用初始浓度的峰面积作为100％监测化合物的剩余百分比。使用剩余百分数的自然对数对反应时间(分钟)的图计算内生性清除率和半衰期。使用图的斜率(排除速率常数，k)和方程式1和2计算半衰期(min)和内生性清除率(Clint，μLmin-1 10-6细胞中)值。
Figure BDA0003328157820002001
Figure BDA0003328157820002002
在此分析中测试了许多在生物实例6中测试的式(IW-1)化合物，且结果展示于下表8中。包括衣康酸4-辛酯作为比较化合物。
表8-肝细胞稳定性
Figure BDA0003328157820002003
Figure BDA0003328157820002011
Figure BDA0003328157820002021
*NT表示未在此分析中测试
这些结果表明预期本发明化合物(至少表8中的化合物)具有可接受的或改良的代谢稳定性，如在此分析中以彼等的内生性清除率(intrinsic clearance)(CIint)和半衰期(T1/2)值显示。与衣康酸4-辛酯比较，表8中所示的所有式(IW-1)化合物都较稳定，即，至少在人类或小鼠物种中彼等呈现较低内生性清除率(CIint)和较长半衰期(T1/2)值。与衣康酸4-辛酯比较，在人类和小鼠物种中，较佳化合物皆呈现较低内生性清除率(CIint)和较长半衰期(T1/2)值。
生物实例8-式(IW-1)化合物的代谢物
Figure BDA0003328157820002022
实例112进行活体内水解以形成中间物8，如通过根据生物实例6中概述的方案进行的小鼠药代动力学研究所证实，其数据展示于表9中。
表9-以100mg/kg向小鼠经口投予之后的实例112和中间物8浓度(ng/mL)
Figure BDA0003328157820002023
在生物实例1和5中所描述的分析中测试中间物8，且结果呈现于表10中。实例112还展示为用作比较化合物的富马酸二甲酯和衣康酸二甲酯。
表10：中间物8的生物分析数据
化合物 IL-1β(IC<sub>50</sub>) IL-6(IC<sub>50</sub>) EC<sub>50</sub>(μM) E<sub>max</sub>(％)
富马酸二甲酯 14.4 9.3 5.6 102
衣康酸二甲酯 >100 100.0 21.4 137
实例112 14.6 NT* 8.9 173
中间物8 56.7 23.7 20.4 165
如表10中所示，中间物8(其为实例112的代谢物)与衣康酸二甲酯相比，针对IL-1夂虸L-6展现出改进的细胞因子降低效力，且与衣康酸二甲酯相比，展现出更低的EC50和更高的Emax。中间物8与富马酸二甲酯相比也显示出更高的Emax。
参考文献
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杂项
本申请案中所引用的所有参考文献(包括专利和专利申请案)以最大可能程度的引用方式并入本文中。
在整个说明书以及所附权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语‘包含’，和变体例如‘包含(comprises和comprising)’应理解为暗示包括所述整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任何其它整数、步骤、整数组或步骤组。
本说明书和权利要求形成其一部分的申请案可用作关于任何后续申请案的优先权的基础。所述后续申请案的权利要求可关于本文所述的任何特征或特征的组合。所述权利要求可采取产物、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可包括(举例来说)但不限于下列权利要求。

Claims (200)

1.一种式(IW-1)化合物：
Figure FDA0003328157810000011
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000012
和
Figure FDA0003328157810000013
Figure FDA0003328157810000014
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000015
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000016
和/或
Figure FDA0003328157810000017
取代；
Figure FDA0003328157810000018
和
Figure FDA0003328157810000019
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000110
和
Figure FDA00033281578100000111
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000112
和
Figure FDA00033281578100000113
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000114
和
Figure FDA00033281578100000115
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000116
和
Figure FDA00033281578100000117
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100000118
和
Figure FDA00033281578100000119
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000120
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000121
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000021
Figure FDA0003328157810000022
和
Figure FDA0003328157810000023
Figure FDA0003328157810000024
选自由以下组成的群组：卤基、三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000025
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000026
和/或
Figure FDA0003328157810000027
取代；
Figure FDA0003328157810000028
和
Figure FDA0003328157810000029
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000210
和
Figure FDA00033281578100000211
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000212
和
Figure FDA00033281578100000213
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000214
和
Figure FDA00033281578100000215
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000216
和
Figure FDA00033281578100000217
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100000218
和
Figure FDA00033281578100000219
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000220
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000221
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IW)化合物：
Figure FDA0003328157810000031
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000032
和
Figure FDA0003328157810000033
Figure FDA0003328157810000034
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000035
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000036
和/或
Figure FDA0003328157810000037
取代；
Figure FDA0003328157810000038
和
Figure FDA0003328157810000039
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000310
和
Figure FDA00033281578100000311
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000312
和
Figure FDA00033281578100000313
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000314
和
Figure FDA00033281578100000315
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000316
和
Figure FDA00033281578100000317
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100000318
和
Figure FDA00033281578100000319
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000320
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000321
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000041
Figure FDA0003328157810000042
和
Figure FDA0003328157810000043
Figure FDA0003328157810000044
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000045
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000046
和/或
Figure FDA0003328157810000047
取代；
Figure FDA0003328157810000048
和
Figure FDA0003328157810000049
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000410
和
Figure FDA00033281578100000411
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000412
和
Figure FDA00033281578100000413
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000414
和
Figure FDA00033281578100000415
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000416
和
Figure FDA00033281578100000417
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100000418
和
Figure FDA00033281578100000419
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000420
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000421
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
3.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IW-a)化合物：
Figure FDA0003328157810000051
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000052
Figure FDA0003328157810000053
和
Figure FDA0003328157810000054
Figure FDA0003328157810000055
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000056
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000057
和/或
Figure FDA0003328157810000058
取代；
Figure FDA0003328157810000059
和
Figure FDA00033281578100000510
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000511
和
Figure FDA00033281578100000512
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000513
和
Figure FDA00033281578100000514
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000515
和
Figure FDA00033281578100000516
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000517
和
Figure FDA00033281578100000518
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100000519
和
Figure FDA00033281578100000520
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000521
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000522
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中RA含有6个或更多个碳原子；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000061
Figure FDA0003328157810000062
Figure FDA0003328157810000063
和
Figure FDA0003328157810000064
Figure FDA0003328157810000065
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000066
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000067
和/或
Figure FDA0003328157810000068
取代；
Figure FDA0003328157810000069
和
Figure FDA00033281578100000610
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000611
和
Figure FDA00033281578100000612
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000613
和
Figure FDA00033281578100000614
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000615
和
Figure FDA00033281578100000616
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000617
和
Figure FDA00033281578100000618
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100000619
和
Figure FDA00033281578100000620
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000621
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000622
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
4.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IW-b)化合物：
Figure FDA0003328157810000071
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000072
Figure FDA0003328157810000073
和
Figure FDA0003328157810000074
Figure FDA0003328157810000075
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000076
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000077
和/或
Figure FDA0003328157810000078
取代；
Figure FDA0003328157810000079
和
Figure FDA00033281578100000710
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000711
和
Figure FDA00033281578100000712
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000713
和
Figure FDA00033281578100000714
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000715
和
Figure FDA00033281578100000716
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000717
和
Figure FDA00033281578100000718
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100000719
和
Figure FDA00033281578100000720
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000721
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000722
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-6环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000081
Figure FDA0003328157810000082
和
Figure FDA0003328157810000083
Figure FDA0003328157810000084
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000085
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000086
和/或
Figure FDA0003328157810000087
取代；
Figure FDA0003328157810000088
和
Figure FDA0003328157810000089
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100000810
和
Figure FDA00033281578100000811
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100000812
和
Figure FDA00033281578100000813
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100000814
和
Figure FDA00033281578100000815
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000816
和
Figure FDA00033281578100000817
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100000818
和
Figure FDA00033281578100000819
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100000820
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100000821
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基和氟基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；且
当RB含有2个或更多个碳原子和4个或更多个杂原子时，RA必须含有6个或更多个碳原子，并且RA中的碳原子数目必须超过RA中的杂原子数目至少3个原子；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
5.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IW-c)化合物：
Figure FDA0003328157810000091
其中：
RA选自由C6-10烷基和C6-10环烷基组成的群组；
RB为被
Figure FDA0003328157810000095
取代的C1-10烷基；
Figure FDA0003328157810000094
选自由CO2H和5-6元杂芳基组成的群组；
RC和RD为H；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IW-d)化合物：
Figure FDA0003328157810000092
其中：
RA选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-、己基-CH(CH3)-和C8环烷基；
RB为被
Figure FDA0003328157810000093
取代的C1-10烷基；
R1B选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；
RC和RD为H；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
7.根据权利要求1所述的化合物，其为式(IW-e)化合物：
Figure FDA0003328157810000101
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基和C5-10螺环烷基；其中RA未被取代或被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000102
Figure FDA0003328157810000103
和
Figure FDA0003328157810000104
Figure FDA0003328157810000105
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000106
C3-8环烷基和苯基；其中甲基、C3-8环烷基和苯基未被取代或被
Figure FDA0003328157810000107
和/或
Figure FDA0003328157810000108
取代；
Figure FDA0003328157810000109
和
Figure FDA00033281578100001010
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；
Figure FDA00033281578100001011
和
Figure FDA00033281578100001012
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤烷基、C1-4卤烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100001013
和
Figure FDA00033281578100001014
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100001015
和
Figure FDA00033281578100001016
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；
或，
Figure FDA00033281578100001017
和
Figure FDA00033281578100001018
一起形成4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100001019
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；且
RB为被CO2H取代的C1-2烷基，且任选地进一步被三氟甲基或甲基取代；
RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基、甲氧基和氟基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
8.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IY)化合物，
Figure FDA00033281578100001020
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA00033281578100001021
Figure FDA00033281578100001022
和
Figure FDA00033281578100001023
Figure FDA00033281578100001024
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA00033281578100001025
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000111
和/或
Figure FDA0003328157810000112
取代；
Figure FDA0003328157810000113
和
Figure FDA0003328157810000114
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000115
和
Figure FDA0003328157810000116
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA0003328157810000117
和
Figure FDA0003328157810000118
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA0003328157810000119
和
Figure FDA00033281578100001110
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001111
和
Figure FDA00033281578100001112
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100001113
和
Figure FDA00033281578100001114
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100001115
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001116
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA00033281578100001117
Figure FDA00033281578100001118
和
Figure FDA00033281578100001119
Figure FDA00033281578100001120
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA00033281578100001121
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA00033281578100001122
和/或
Figure FDA00033281578100001123
取代；
Figure FDA00033281578100001124
和
Figure FDA00033281578100001125
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100001126
和
Figure FDA00033281578100001127
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100001211
和
Figure FDA00033281578100001212
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100001213
和
Figure FDA00033281578100001214
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001215
和
Figure FDA00033281578100001216
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100001217
和
Figure FDA00033281578100001218
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100001219
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001220
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(I)化合物，
Figure FDA0003328157810000121
其中，
RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000122
Figure FDA0003328157810000123
和
Figure FDA0003328157810000124
Figure FDA0003328157810000125
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000126
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000127
和/或
Figure FDA0003328157810000128
取代；
Figure FDA0003328157810000129
和
Figure FDA00033281578100001210
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100001318
和
Figure FDA00033281578100001319
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100001320
和
Figure FDA00033281578100001321
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100001322
和
Figure FDA00033281578100001323
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001324
和
Figure FDA00033281578100001325
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100001326
和
Figure FDA00033281578100001327
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100001328
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001329
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000131
Figure FDA0003328157810000132
和
Figure FDA0003328157810000133
Figure FDA0003328157810000134
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000135
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000136
和/或
Figure FDA0003328157810000137
取代；
Figure FDA0003328157810000138
和
Figure FDA0003328157810000139
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100001310
和
Figure FDA00033281578100001311
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100001312
和
Figure FDA00033281578100001313
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100001314
和
Figure FDA00033281578100001315
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100001316
和
Figure FDA00033281578100001317
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA0003328157810000141
和
Figure FDA0003328157810000142
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA0003328157810000143
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA0003328157810000144
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基、C5-8螺环烷基、6-9元杂螺环基和4-7元杂环基。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C3-8环烷基和4-7元杂环基。
12.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基和C5-10螺环烷基。
13.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：C6-10烷基、C2-10烯基、C6-10环烷基、C5-10螺环烷基。
14.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA选自由C6-10烷基和C6-10环烷基组成的群组。
15.根据权利要求14所述的化合物，其中RA为C6-10烷基。
16.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-、己基-CH(CH3)-和C8环烷基。
17.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA为C1-10烷基，特别是C1-8烷基。
18.根据权利要求17所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基，且特别是选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、正己基和正辛基。
19.根据权利要求17所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：正己基、正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-和己基-CH(CH3)-，例如正庚基、正辛基、庚基-CH(CH3)-和己基-CH(CH3)-，例如己基-CH(CH3)-。
20.根据权利要求19所述的化合物，其中RA具有以下结构：
Figure FDA0003328157810000151
21.根据权利要求17所述的化合物，其中RA选自由正戊基-C(CH3)2-和正己基-C(CH3)2-组成的群组。
22.根据权利要求17所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：正己基-CH(CH3)-、正戊基-C(CH3)2-和正己基-C(CH3)2-。
23.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA为C2-10烯基，例如C3-10烯基，特别是CH2CH＝CH2或CH＝CHCH3。
24.根据权利要求23所述的化合物，其中RA为C2-8烯基。
25.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA为C3-10环烷基，特别是C3-8环烷基。
26.根据权利要求25所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环[2.2.1]庚基；且特别是环丁基、环戊基、环己基、环辛基或双环[2.2.1]庚基。
27.根据权利要求25所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，且特别是环丁基或环辛基。
28.根据权利要求27所述的化合物，其中RA为环辛基。
29.根据权利要求27所述的化合物，其中RA为环丁基。
30.根据权利要求25所述的化合物，其中RA为C6-10环烷基。
31.根据权利要求25所述的化合物，其中RA为1-金刚烷基。
32.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA为C5-10螺环烷基，特别是螺[3.3]庚基。
33.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA为6-10元杂螺环基，例如7-10元或6-9元杂螺环基，且特别是：
Figure FDA0003328157810000161
34.根据权利要求1至9中任一项所述的化合物，其中RA为4-10元杂环基，特别是4-7元杂环基。
35.根据权利要求34所述的化合物，其中RA选自由以下组成的群组：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。
36.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中RA未被取代。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的化合物，其中RA被取代。
38.根据权利要求36所述的化合物，其中RA被以下取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000162
Figure FDA0003328157810000163
和
Figure FDA0003328157810000164
例如
Figure FDA0003328157810000165
39.根据权利要求37所述的化合物，其中RA被一个
Figure FDA0003328157810000166
取代。
40.根据权利要求37所述的化合物，其中RA被两个
Figure FDA0003328157810000167
取代。
41.根据权利要求37所述的化合物，其中RA被三个
Figure FDA0003328157810000168
取代。
42.根据权利要求37、39或40所述的化合物，其中各
Figure FDA0003328157810000169
相同。
43.根据权利要求37、39或40所述的化合物，其中各
Figure FDA00033281578100001610
不同。
44.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001611
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA00033281578100001612
4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；且特别是选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA00033281578100001613
和苯基。
45.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001614
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure FDA00033281578100001615
C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基。
46.根据权利要求1至42中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001616
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、C3-8环烷基和苯基。
47.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001617
为氟基。
48.根据权利要求46所述的化合物，其中RA被三个氟基取代，其中所述三个氟基连接到同一末端碳原子以形成CF3基团。
49.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001618
为C3-8环烷基。
50.根据权利要求1至45中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001619
为苯基。
51.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中当
Figure FDA00033281578100001620
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基时，
Figure FDA0003328157810000171
不被
Figure FDA0003328157810000172
和/或
Figure FDA0003328157810000173
取代。
52.根据权利要求1至38中任一项所述的化合物，其中当
Figure FDA0003328157810000174
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基或5-6元杂芳基时，
Figure FDA0003328157810000175
被
Figure FDA0003328157810000176
和/或
Figure FDA0003328157810000177
取代。
53.根据权利要求52所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000178
被
Figure FDA0003328157810000179
和
Figure FDA00033281578100001710
取代。
54.根据权利要求52所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001711
被
Figure FDA00033281578100001712
或
Figure FDA00033281578100001713
取代。
55.根据权利要求52所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001714
被
Figure FDA00033281578100001715
取代，且
Figure FDA00033281578100001716
不存在。
56.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001717
和
Figure FDA00033281578100001718
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；或
Figure FDA00033281578100001719
和
Figure FDA00033281578100001720
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。
57.根据权利要求1至55中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001721
和
Figure FDA00033281578100001722
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基(例如甲基和乙基)、C1-4烷氧基(例如甲氧基)、羟基、氰基、甲磺酰基和卤基(例如氟基)。
58.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001723
为C1-4烷基，例如甲基。
59.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001724
为C1-4卤烷基，例如CF3。
60.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001725
为C1-4卤烷氧基，例如OCF3。
61.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001726
为羟基。
62.根据权利要求1至57中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001727
为卤基，例如氯基或氟基，例如氯基。
63.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001728
为C1-4烷基，例如甲基。
64.根据权利要求1至62中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001729
为卤基，例如氯基或氟基，例如氯基。
65.根据权利要求1至56中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001730
和
Figure FDA00033281578100001731
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。
66.根据权利要求1至65中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001732
和
Figure FDA00033281578100001733
独立地选自由以下组成的群组：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
67.根据权利要求1至66中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001734
和
Figure FDA00033281578100001735
独立地为H、C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基。
68.根据权利要求67所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001736
为甲基或苯基，特别是苯基。
69.根据权利要求67或权利要求68所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100001737
为甲基。
70.根据权利要求1至69中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000181
为C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基，且特别是甲基或苯基。
71.根据权利要求1至70中任一项所述的化合物，其中WA选自由C3-8环烷基和苯基组成的群组。
72.根据权利要求1至71中任一项所述的化合物，其中RA含有6个或更多个碳原子。
73.根据权利要求72所述的化合物，其中RA含有6个碳原子。
74.根据权利要求72所述的化合物，其中RA含有7个碳原子。
75.根据权利要求72所述的化合物，其中RA含有8个碳原子。
76.根据权利要求72所述的化合物，其中RA含有9个碳原子。
77.根据权利要求72所述的化合物，其中RA含有10个碳原子。
78.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C2-8烯基、C3-8环烷基和4-7元杂环基。
79.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：C1-8烷基、C3-8环烷基和4-7元杂环基。
80.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基或C1-4烷基，例如C1-2烷基。
81.根据权利要求80所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基、正庚基和正辛基，且特别是选自由以下组成的群组：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。
82.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB为C1-10烷基、C2-10烯基、C3-6环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基，例如C1-10烷基，特别是C1-2烷基。
83.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基，例如C1-10烷基，特别是C1-2烷基。
84.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB为C1-10烷基，特别是C1-8烷基，例如C1-4烷基，例如C1-3烷基，例如C1-2烷基。
85.根据权利要求84所述的化合物，其中所述烷基为正烷基。
86.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB为C2-10烯基，例如C3-10烯基，特别是CH2CH＝CH2或CH＝CHCH3。
87.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB为C3-10环烷基，特别是C3-8环烷基，例如C3-6环烷基。
88.根据权利要求87所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和双环[2.2.1]庚基；且特别是环丁基、环戊基、环己基、环辛基或双环[2.2.1]庚基。
89.根据权利要求87所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基，例如环丁基和环己基，且特别是环丁基。
90.根据权利要求1至77中任一项所述的化合物，其中RB为4-10元杂环基，特别是4-7元杂环基。
91.根据权利要求90所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。
92.根据权利要求91所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。
93.根据权利要求92所述的化合物，其中硫杂环丁烷基被一个或多个氧代基取代。
94.根据权利要求1至93中任一项所述的化合物，其中RB未被取代。
95.根据权利要求1至93中任一项所述的化合物，其中RB被取代。
96.根据权利要求95所述的化合物，其中RB被
Figure FDA0003328157810000191
取代。
97.根据权利要求96所述的化合物，其中RB被一个
Figure FDA0003328157810000192
取代。
98.根据权利要求96所述的化合物，其中RB被两个
Figure FDA0003328157810000193
取代。
99.根据权利要求96所述的化合物，其中RB被三个
Figure FDA0003328157810000194
取代。
100.根据权利要求96、98或99中任一项所述的化合物，其中各
Figure FDA0003328157810000195
相同。
101.根据权利要求96、98或99中任一项所述的化合物，其中各
Figure FDA0003328157810000196
不同。
102.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000197
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；且特别是选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、C3-4环烷基和苯基，且合适地为三氟甲基、CO2H、氰基或环丙基。
103.根据权利要求1至101中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000198
为卤基，例如氟基。
104.根据权利要求102所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000199
为CO2H。
105.根据权利要求104所述的化合物，其中RB为被CO2H取代的C1-4烷基。
106.根据权利要求105所述的化合物，其中RB为被CO2H取代的C1-2烷基。
107.根据权利要求106所述的化合物，其中RB为C1烷基且
Figure FDA0003328157810000201
为CO2H。
108.根据权利要求106所述的化合物，其中RB为C2烷基且
Figure FDA0003328157810000202
为CO2H。
109.根据权利要求102所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000203
为三氟甲基。
110.根据权利要求102所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000204
为4-7元杂环基。
111.根据权利要求102所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000205
为5-6元杂芳基，例如5-四唑基。
112.根据权利要求1至102中任一项所述的化合物，其中RB被CO2H和至少一个选自由以下组成的群组的其它取代基取代：卤基、三氟甲基、甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000206
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，例如卤基、三氟甲基和甲基。
113.根据权利要求1至102中任一项所述的化合物，其中RB被CO2H和一个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、三氟甲基、甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000207
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，例如卤基、三氟甲基和甲基。
114.根据权利要求1至102中任一项所述的化合物，其中RB被CO2H和两个选自由以下组成的群组的取代基取代：卤基、三氟甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000208
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基，例如卤基和三氟甲基。
115.根据权利要求78至114中任一项所述的化合物，其中与酯氧原子相邻的RB的碳原子还连接到至少一个(例如一个)氢原子。
116.根据权利要求95至115中任一项所述的化合物，其中RB为正C1-10烷基，特别是正C1-8烷基，例如正C1-4烷基，例如正C1-3烷基，例如正C1-2烷基，且被至少一个(例如一个)
Figure FDA0003328157810000209
取代，其中所述至少一个(例如一个)
Figure FDA00033281578100002010
连接到末端碳。
117.根据权利要求1至116中任一项所述的化合物，其中当
Figure FDA00033281578100002011
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基时，
Figure FDA00033281578100002012
不被
Figure FDA00033281578100002013
和/或
Figure FDA00033281578100002014
取代。
118.根据权利要求1至116中任一项所述的化合物，其中当
Figure FDA00033281578100002015
为甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基时，
Figure FDA00033281578100002016
被
Figure FDA00033281578100002017
和/或
Figure FDA00033281578100002018
取代。
119.根据权利要求118所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002019
被
Figure FDA00033281578100002020
和
Figure FDA00033281578100002021
取代。
120.根据权利要求118所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002022
被
Figure FDA00033281578100002023
或
Figure FDA00033281578100002024
取代。
121.根据权利要求1至120中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002025
和
Figure FDA00033281578100002026
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、甲基、乙基、甲氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-2烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基(例如氟基)。
122.根据权利要求1至116中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000211
和
Figure FDA0003328157810000212
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环。
123.根据权利要求1至122中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000213
和
Figure FDA0003328157810000214
独立地选自由以下组成的群组：甲基、乙基、异丙基、叔丁基和苯基。
124.根据权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000215
和
Figure FDA0003328157810000216
独立地为H、C1-4烷基、C3-8环烷基或苯基。
125.根据权利要求1至123中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000217
和
Figure FDA0003328157810000218
一起形成4-7元杂环。
126.根据权利要求125所述的化合物，其中
Figure FDA0003328157810000219
和
Figure FDA00033281578100002110
一起形成5元杂环，其任选独立地被一个或多个氧代基取代基取代；例如
Figure FDA00033281578100002111
和
Figure FDA00033281578100002112
一起形成吡咯烷。
127.根据权利要求124所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002113
为甲基或苯基。
128.根据权利要求124至127中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002114
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、氟基和氧代基；且特别是任选地被一个或多个选自由甲基或氟基组成的群组的取代基取代。
129.根据权利要求124所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002115
为甲基。
130.根据权利要求1至129中任一项所述的化合物，其中
Figure FDA00033281578100002116
为C1-4烷基或苯基，例如为甲基或苯基。
131.根据权利要求1至130中任一项所述的化合物，其中WB选自由C3-8环烷基和苯基组成的群组。
132.根据权利要求1至131中任一项所述的化合物，其中当RB含有2个或更多个碳原子和4个或更多个杂原子时，RA必须含有6个或更多个碳原子，并且RA中的碳原子数目必须超过RA中的杂原子数目至少3个原子。
133.根据权利要求1至132中任一项所述的化合物，其中RA为C6-10烷基或C6-10环烷基，且RB为被至少一个
Figure FDA00033281578100002117
基团取代的C1-4烷基。
134.根据权利要求133所述的化合物，其中RA为C6-10烷基。
135.根据权利要求133所述的化合物，其中RA为C6-10环烷基。
136.根据权利要求133至135中任一项所述的化合物，其中RB为被至少一个
Figure FDA00033281578100002118
基团取代的C1-2烷基。
137.根据权利要求136所述的化合物，其中所述至少一个
Figure FDA00033281578100002119
基团为COOH。
138.根据权利要求137所述的化合物，其中RB进一步被另外的
Figure FDA00033281578100002120
基团取代，所述另外的R1B基团例如三氟甲基或甲基，尤其是三氟甲基。
139.根据权利要求138所述的化合物，其中所述三氟甲基连接到与酯氧原子相邻的RB的碳原子。
140.根据权利要求1至139中任一项所述的化合物，其中RC为H。
141.根据权利要求1至139中任一项所述的化合物，其中RC为C1-2烷基，特别是甲基。
142.根据权利要求1至139中任一项所述的化合物，其中RC为羟基。
143.根据权利要求1至139中任一项所述的化合物，其中RC为氟基。
144.根据权利要求1至139中任一项所述的化合物，其中RC为甲氧基。
145.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中RD为H。
146.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中RD为C1-2烷基，特别是甲基。
147.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中RD为羟基。
148.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中RD为氟基。
149.根据权利要求1至144中任一项所述的化合物，其中RD为甲氧基。
150.根据权利要求1至139中任一项所述的化合物，其中RC和RD独立地选自由以下组成的群组：H、C1-2烷基、羟基和氟基。
151.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IWA)化合物，
Figure FDA0003328157810000221
其中，
RA、RC和RD如前述权利要求中任一项中所定义；且
RB为C1-2烷基，其被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000222
Figure FDA0003328157810000223
Figure FDA0003328157810000224
和
Figure FDA0003328157810000225
或
RB为4-7元杂环基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000226
Figure FDA0003328157810000227
和
Figure FDA0003328157810000228
Figure FDA0003328157810000229
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA00033281578100002210
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000235
和/或
Figure FDA0003328157810000236
取代；
Figure FDA0003328157810000237
和
Figure FDA0003328157810000238
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000239
和
Figure FDA00033281578100002310
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100002311
和
Figure FDA00033281578100002312
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100002313
和
Figure FDA00033281578100002314
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002315
和
Figure FDA00033281578100002316
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100002317
和
Figure FDA00033281578100002318
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100002319
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002320
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
152.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为式(IYA)化合物，
Figure FDA0003328157810000231
其中，
RA如前述权利要求中任一项中所定义；且
RB为C1-2烷基，其被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000232
Figure FDA0003328157810000233
和
Figure FDA0003328157810000234
或
RB为4-7元杂环基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000241
和
Figure FDA0003328157810000242
Figure FDA0003328157810000243
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000244
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000245
和/或
Figure FDA0003328157810000246
取代；
Figure FDA0003328157810000247
和
Figure FDA0003328157810000248
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000249
和
Figure FDA00033281578100002410
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100002411
和
Figure FDA00033281578100002412
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100002413
和
Figure FDA00033281578100002414
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002415
和
Figure FDA00033281578100002416
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100002417
和
Figure FDA00033281578100002418
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100002419
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002420
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
153.根据权利要求152所述的化合物，其中所述式(IYA)化合物为式(IA)化合物，
Figure FDA0003328157810000251
其中，
RA如前述权利要求中任一项中所定义；且
RB为C1-2烷基，其被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000252
Figure FDA0003328157810000253
和
Figure FDA0003328157810000254
或
RB为4-7元杂环基，其任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000255
和
Figure FDA0003328157810000256
Figure FDA0003328157810000257
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000258
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000259
和/或
Figure FDA00033281578100002510
取代；
Figure FDA00033281578100002511
和
Figure FDA00033281578100002512
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100002513
和
Figure FDA00033281578100002514
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100002515
和
Figure FDA00033281578100002516
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100002517
和
Figure FDA00033281578100002518
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002519
和
Figure FDA00033281578100002520
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100002521
和
Figure FDA00033281578100002522
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100002523
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002524
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
154.根据权利要求151至153中任一项所述的化合物，其中RB为甲基。
155.根据权利要求151至153中任一项所述的化合物，其中RB为乙基。
156.根据权利要求151至153中任一项所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。
157.根据权利要求156所述的化合物，其中RB选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。
158.根据权利要求157所述的化合物，其中硫杂环丁烷基被一个或多个氧代基取代。
159.根据权利要求151所述的化合物，其中所述式(IWA)化合物为式(IWB)化合物，
Figure FDA0003328157810000261
其中，
RA、RC和RD如前述权利要求中任一项中所定义；
RQ为H或C1-2烷基；
RW选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003328157810000262
Figure FDA0003328157810000263
和
Figure FDA0003328157810000264
或
RW为4-7元杂环基，其任选地被
Figure FDA0003328157810000265
和/或
Figure FDA0003328157810000266
取代；
Figure FDA0003328157810000267
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000268
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000269
和/或
Figure FDA00033281578100002610
取代；
Figure FDA00033281578100002611
和
Figure FDA00033281578100002612
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100002613
和
Figure FDA00033281578100002614
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100002711
和
Figure FDA00033281578100002712
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100002713
和
Figure FDA00033281578100002714
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002715
和
Figure FDA00033281578100002716
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100002717
和
Figure FDA00033281578100002718
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100002719
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002720
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA、RQ和RW均不含有杂原子时，连在一起的基团RA、RQ和RW中的碳原子总数至少为4；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
160.根据权利要求152所述的化合物，其中所述式(IYA)化合物为式(IYB)化合物，
Figure FDA0003328157810000271
其中，
RA如前述权利要求中任一项中所定义；
RQ为H或C1-2烷基；
RW选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003328157810000272
Figure FDA0003328157810000273
和
Figure FDA0003328157810000274
或
RW为4-7元杂环基，其任选地被
Figure FDA0003328157810000275
和/或
Figure FDA0003328157810000276
取代；
Figure FDA0003328157810000277
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000278
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000279
和/或
Figure FDA00033281578100002710
取代；
Figure FDA0003328157810000283
和
Figure FDA0003328157810000284
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000285
和
Figure FDA0003328157810000286
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA0003328157810000287
和
Figure FDA0003328157810000288
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA0003328157810000289
和
Figure FDA00033281578100002810
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002811
和
Figure FDA00033281578100002812
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100002813
和
Figure FDA00033281578100002814
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100002815
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002816
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA、RQ和RW均不含有杂原子时，连在一起的基团RA、RQ和RW中的碳原子总数至少为4；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
161.根据权利要求160所述的化合物，其中所述式(IYB)化合物为式(IB)化合物，
Figure FDA0003328157810000281
其中，
RA如前述权利要求中任一项中所定义；
RQ为H或C1-2烷基；
RW选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003328157810000282
Figure FDA0003328157810000296
和
Figure FDA0003328157810000297
或
RW为4-7元杂环基，其任选地被
Figure FDA0003328157810000293
和/或
Figure FDA0003328157810000294
取代；
Figure FDA0003328157810000295
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000298
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000299
和/或
Figure FDA00033281578100002910
取代；
Figure FDA00033281578100002911
和
Figure FDA00033281578100002912
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100002913
和
Figure FDA00033281578100002914
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100002915
和
Figure FDA00033281578100002916
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100002917
和
Figure FDA00033281578100002918
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002919
和
Figure FDA00033281578100002920
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100002921
和
Figure FDA00033281578100002922
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100002923
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100002924
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
且其中，
当RA、RQ和RW均不含有杂原子时，连在一起的基团RA、RQ和RW中的碳原子总数至少为4；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
162.根据权利要求159至161中任一项所述的化合物，其中RQ为H或甲基，特别是H。
163.根据权利要求159至162中任一项所述的化合物，其中RW选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003328157810000291
和
Figure FDA0003328157810000292
164.根据权利要求163所述的化合物，其中RW选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003328157810000301
Figure FDA0003328157810000302
和
Figure FDA0003328157810000303
165.根据权利要求159至162中任一项所述的化合物，其中RW为4-7元杂环基。
166.根据权利要求165所述的化合物，其中RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基、哌嗪基、硫代吗啉基和吗啉基。
167.根据权利要求166所述的化合物，其中RW选自由以下组成的群组：氧杂环丁烷基、硫杂环丁烷基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、哌啶基和吗啉基。
168.根据权利要求167所述的化合物，其中硫杂环丁烷基被一个或多个氧代基取代。
169.根据权利要求151所述的化合物，其中所述式(IWA)化合物为式(IWC)化合物，
Figure FDA0003328157810000304
RA、RC和RD如前述权利要求中任一项中所定义；且
其中
E选自由以下组成的群组：N、O、S、S＝O和S(＝O)2；
RE不存在或选自由以下组成的群组：H、
Figure FDA0003328157810000305
和
Figure FDA0003328157810000306
Figure FDA00033281578100003010
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000307
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA00033281578100003011
和/或
Figure FDA00033281578100003012
取代；
Figure FDA0003328157810000308
和
Figure FDA0003328157810000309
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100003013
和
Figure FDA00033281578100003014
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100003015
和
Figure FDA00033281578100003016
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100003017
和
Figure FDA00033281578100003018
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003019
和
Figure FDA00033281578100003020
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100003112
和
Figure FDA00033281578100003113
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003114
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003115
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
nE和mE独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
170.根据权利要求152所述的化合物，其中所述式(IYA)化合物为式(IC)化合物，
Figure FDA0003328157810000311
其中，
RA如前述权利要求中任一项中所定义；
E选自由以下组成的群组：N、O、S、S＝O和S(＝O)2；
RE不存在或选自由以下组成的群组：H、
Figure FDA0003328157810000312
和
Figure FDA0003328157810000313
Figure FDA0003328157810000314
选自由以下组成的群组：甲基、氰基、
Figure FDA0003328157810000315
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA00033281578100003116
和/或
Figure FDA00033281578100003117
取代；
Figure FDA0003328157810000316
和
Figure FDA0003328157810000317
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000318
和
Figure FDA0003328157810000319
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100003110
和
Figure FDA00033281578100003111
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA0003328157810000328
和
Figure FDA0003328157810000329
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003210
和
Figure FDA00033281578100003211
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
或，
Figure FDA00033281578100003212
和
Figure FDA00033281578100003213
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003214
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003215
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
nE和mE独立地为1或2；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
171.根据权利要求169或权利要求170所述的化合物，其中E选自由以下组成的群组：N、O和S(＝O)2。
172.根据权利要求171所述的化合物，其中E为O或S且RE不存在。
173.根据权利要求169至172中任一项所述的化合物，其中nE为1且mE为1。
174.根据权利要求169至172中任一项所述的化合物，其中nE和mE中的一个为2且另一个为1。
175.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IWD-1)化合物，
Figure FDA0003328157810000321
其中，
RA选自由C1-10烷基和C2-10烯基组成的群组；其中RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000322
和
Figure FDA0003328157810000323
Figure FDA0003328157810000324
选自由以下组成的群组：氟基、氰基和
Figure FDA0003328157810000325
Figure FDA0003328157810000326
和
Figure FDA0003328157810000327
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000338
和
Figure FDA0003328157810000339
独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003310
和
Figure FDA00033281578100003311
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100003312
和
Figure FDA00033281578100003313
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003314
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003315
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB、RC和RD如前述权利要求中任一项中所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
176.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IYD-1)化合物，
Figure FDA0003328157810000331
其中，
RA为C1-10烷基；其中RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000332
和
Figure FDA0003328157810000333
Figure FDA0003328157810000334
选自由以下组成的群组：氟基、氰基和
Figure FDA0003328157810000335
Figure FDA0003328157810000336
和
Figure FDA0003328157810000337
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100003412
和
Figure FDA00033281578100003413
独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003414
和
Figure FDA00033281578100003415
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100003416
和
Figure FDA00033281578100003417
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003418
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003419
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB如前述权利要求中任一项中所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
177.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(ID-1)化合物，
Figure FDA0003328157810000341
其中，
RA为C1-10烷基；其中RA被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000342
和
Figure FDA0003328157810000343
Figure FDA0003328157810000344
选自由以下组成的群组：氟基、氰基和
Figure FDA0003328157810000345
Figure FDA0003328157810000346
和
Figure FDA0003328157810000347
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000348
和
Figure FDA0003328157810000349
独立地为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003410
和
Figure FDA00033281578100003411
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100003513
和
Figure FDA00033281578100003514
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003515
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003516
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB如前述权利要求中任一项中所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
178.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IWD-2)化合物，
Figure FDA0003328157810000351
其中，
RA选自由以下组成的群组：C3-10环烷基、C5-10螺环烷基、6-10元杂螺环基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000352
Figure FDA0003328157810000353
和
Figure FDA0003328157810000354
Figure FDA0003328157810000355
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000356
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000357
和/或
Figure FDA0003328157810000358
取代；
Figure FDA0003328157810000359
和
Figure FDA00033281578100003510
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100003511
和
Figure FDA00033281578100003512
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA0003328157810000369
和
Figure FDA00033281578100003610
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100003611
和
Figure FDA00033281578100003612
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003613
和
Figure FDA00033281578100003614
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100003615
和
Figure FDA00033281578100003616
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003617
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003618
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB、RC和RD如前述权利要求中任一项中所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
179.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IYD-2)化合物：
Figure FDA0003328157810000361
其中，
RA选自由以下组成的群组：C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000362
Figure FDA0003328157810000363
和
Figure FDA0003328157810000364
Figure FDA0003328157810000365
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000366
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000367
和/或
Figure FDA0003328157810000368
取代；
Figure FDA0003328157810000373
和
Figure FDA0003328157810000374
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000375
和
Figure FDA0003328157810000376
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA0003328157810000377
和
Figure FDA0003328157810000378
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA0003328157810000379
和
Figure FDA00033281578100003710
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003711
和
Figure FDA00033281578100003712
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100003713
和
Figure FDA00033281578100003714
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003715
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003716
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB如前述权利要求中任一项中所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
180.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(ID-2)化合物，
Figure FDA0003328157810000371
其中，
RA选自由以下组成的群组：C3-10环烷基、C5-10螺环烷基和4-10元杂环基；其中RA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：氧代基、
Figure FDA0003328157810000372
Figure FDA0003328157810000381
Figure FDA0003328157810000382
选自由以下组成的群组：氟基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000383
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000384
和/或
Figure FDA0003328157810000385
取代；
Figure FDA0003328157810000386
和
Figure FDA0003328157810000387
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA0003328157810000388
和
Figure FDA0003328157810000389
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100003810
和
Figure FDA00033281578100003811
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100003812
和
Figure FDA00033281578100003813
独立地为H、C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003814
和
Figure FDA00033281578100003815
独立任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
或，
Figure FDA00033281578100003816
和
Figure FDA00033281578100003817
一起形成4-7元杂环，其任选独立地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-2烷基、羟基和氧代基；
Figure FDA00033281578100003818
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003819
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、氟基、羟基、氧代基和-(CH2)qAWA；
qA为0或1；
WA选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WA任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
其中
RB如前述权利要求中任一项中所定义；
且其中，
当RA和RB均不含有杂原子时，连在一起的基团RA和RB中的碳原子总数至少为6；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
181.根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述化合物为式(IWE)化合物：
Figure FDA0003328157810000391
其中，
RA、RC和RD如前述权利要求中任一项中所定义；且
RB选自由以下组成的群组：C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基或C5-10螺环烷基；其中C1-10烷基、C2-10烯基、C3-10环烷基或C5-10螺环烷基被
Figure FDA0003328157810000392
CO2H或四唑基取代；或
RB为被
Figure FDA0003328157810000393
或CO2H取代的4-10元杂环基；
其中RB任选地被一个或多个
Figure FDA0003328157810000394
取代；
其中
Figure FDA0003328157810000395
选自由以下组成的群组：三氟甲基、甲基、CO2H、氰基、
Figure FDA0003328157810000396
C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基；其中甲基、C3-8环烷基、4-7元杂环基、苯基和5-6元杂芳基任选地被
Figure FDA0003328157810000397
和/或
Figure FDA0003328157810000398
取代；
Figure FDA0003328157810000399
和
Figure FDA00033281578100003910
独立地选自由C1-4烷基和苯基组成的群组；其中苯基任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
Figure FDA00033281578100003911
和
Figure FDA00033281578100003912
独立地选自由以下组成的群组：氧代基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、CO2(C1-6烷基)、氰基、甲磺酰基和卤基；
或，
Figure FDA00033281578100003913
和
Figure FDA00033281578100003914
一起形成C3-8环烷基或4-7元杂环；
Figure FDA00033281578100003915
为C1-8烷基、C3-8环烷基或苯基；其中
Figure FDA00033281578100003916
任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-8烷基、C1-4烷氧基、卤基、CO2H、羟基、氧代基和-(CH2)qBWB；
qB为0或1；
WB选自由以下组成的群组：C3-8环烷基、苯基和5-6元杂芳基；其中WB任选地被一个或多个选自由以下组成的群组的取代基取代：C1-4烷基、C1-4烷氧基、羟基、CO2H、氰基、甲磺酰基和卤基；
或其药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
182.根据权利要求1所述的化合物，其为选自由以下组成的群组的化合物：
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(3,3,3-三氟丙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(二甲基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-丁酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(2,5-二氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-甲酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基乙基)酯4-己酯；
2-亚甲基琥珀酸4-甲酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-(三氟甲氧基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-甲酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(N,N-二甲基氨磺酰基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(二甲基氨基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(甲基磺酰基)丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-(3-苯氧基丙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-异丙酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-4-辛酯1-(四氢呋喃-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-辛酯1-(四氢呋喃-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-氰基丙-2-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-氰基-2-甲基丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-甲氧基丙-2-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((1-氰基环丙基)甲基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-甲氧基-2-甲基丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-吗啉基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙基)酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-丁酯1-(2-甲苯磺酰基乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-辛酯1-(2-甲苯磺酰基乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-甲酯；
2-亚甲基琥珀酸1-甲酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸二环丁酯；
2-亚甲基琥珀酸二(氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-环丁酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰氧基乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯；
2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(甲基磺酰氨基)乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(甲基磺酰基)丙-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(1,1-二氧化硫杂环丁烷-3-基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-(四氢-2H-吡喃-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-乙酰基氮杂环丁烷-3-基)酯4-环己酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(1-(甲基磺酰基)哌啶-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-己酯；
2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(S)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
3-((2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酰基)氧基)丙酸；
3-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(R)-3-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(S)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.3]庚-2-基氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2-甲苯磺酰基乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-(N-甲基-2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰胺基)乙酸；
(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-L-脯氨酸；
N-甲基-N-(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸；
(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)-L-脯氨酸；
(2-((2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丙酰基)甘氨酸；
N-(2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-N-甲基甘氨酸；
(2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)-L-脯氨酸；
(S)-N-甲基-N-(2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)甘氨酸；
(S)-(2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酰基)甘氨酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代乙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-吗啉基-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(二乙基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(3-(甲基氨基)-3-氧代丙基)酯4-辛酯；
2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丙酸；
(R)-2-((2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((4,4-二氟环己基)甲氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(3-乙氧基丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(双环[2.2.1]庚-2-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-环丁氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
3-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-2,2-二甲基丙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-((N,N-二甲基氨磺酰基)氨基)-2-氧代乙基)酯4-己酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(2-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-己酯1-(3-(甲基磺酰氨基)-2-氧代乙基)酯；
2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸；
2-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-3,3,3-三氟丙酸；
(E)-4-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丁-2-烯酸；
3-((2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙基)磺酰基)丙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-环己酯；
2-((3-((2-((3-氯苯基)磺酰基)乙氧基)羰基)丁-3-烯酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((4-(环己氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-2-苯基乙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环己酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-辛-2-基酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2-((3-氯苯基)磺酰基)-2-甲基丙基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(2-甲基-2-(甲基磺酰基)丙基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((1H-四唑-5-基)甲基)酯4-环辛酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-(2-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-辛-2-基酯；
(2R,3S)-2-乙酰胺基-3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
2-亚甲基琥珀酸4-环辛酯1-(3-(2-乙氧基-2-氧代乙基)氧杂环丁烷-3-基)酯；
2-甲基-3-亚甲基琥珀酸4-(2-(甲基磺酰基)乙基)酯1-辛酯；
2-甲基-3-亚甲基琥珀酸1-辛酯4-((S)-四氢呋喃-3-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)丙-2-基)酯4-((S)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((2-甲基-2H-四唑-5-基)甲基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-环己酯1-((1-甲基-1H-四唑-5-基)甲基)酯；
3-((4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)-4,4,4-三氟丁酸；
2-(4-(环庚氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-(辛-3-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-(辛-4-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-((4-(庚-4-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((金刚烷-2-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-环己基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-环庚基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.4]辛-2-基氧基)丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.5]壬-2-基氧基)丁酰氧基)乙酸；
2-(2-亚甲基-4-氧代-4-(螺[3.5]壬-7-基氧基)丁酰氧基)乙酸；
2-((4-((2,2-二甲基环己基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-亚甲基琥珀酸双((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-(2-氧杂螺[3.3]庚-6-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-(氮杂环庚烷-4-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-(1-丁氧基丙-2-基)酯1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸4-螺[3.3]庚-2-基酯1-(3,3,3-三氟-2,2-二羟丙基)酯水合物；
2-亚甲基琥珀酸(R)-1-((2H-四唑-5-基)甲基)酯4-(辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-环庚酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-螺[3.3]庚-2-基酯；
2-亚甲基琥珀酸(S)-1-(2H-四唑-5-基)甲酯4-辛-2-基酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(1-(1H-四唑-5-基)乙基)酯4-((S)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸1-(环丙基(1H-四唑-5-基)甲基)酯4-((S)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸二环己酯；
2-((4-(环辛氧基)-3-甲基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,4,4-四甲基环丁氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-2-(2-亚甲基-4-(辛-3-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-((4-(环辛氧基)-3-甲氧基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；和
2-((4-((-金刚烷-1-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((4-(庚-2-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-(壬-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-(壬-5-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-(3,5-二氯苯基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-((1-(3,5-二氯苯基)丙-2-基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-(2-亚甲基-4-(辛-3-基氧基)-4-氧代丁酰氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(((1R,2S,4R)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-环己基-2,2,2-三氟乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(双环[3.3.1]壬-9-基氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((1,1,1-三氟辛-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((2-亚甲基-4-(壬-2-基氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(R)-2-((4-(1-环己基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-亚甲基琥珀酸1-(3,3-二氟环丁基)酯4-辛酯；
2-亚甲基琥珀酸1-((内)-3-(甲基磺酰基)-3-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)酯4-((R)-辛-2-基)酯；
2-亚甲基琥珀酸(R)-4-(辛-2-基)酯1-((3-氧代-2,3-二氢异噁唑-5-基)甲基)酯；
(R)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
2-((4-(环辛氧基)-3-羟基-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-(3-亚甲基-5-(4-甲基庚-4-基氧基)-5-氧代戊-1-烯-2-基氧基)乙酸；
2-((4-(1-环己基环丁氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基庚-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-戊基环丁氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-((2-甲基螺[3.5]壬-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(((外)-1,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚-2-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,6,6-四甲基环己基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
2-((4-(1-(3,5-二氯苯基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(异构体1)；
2-((4-(1-(3,5-二氯苯基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸(异构体2)；
(R)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸)；
(S)-2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙氧基)丁酰基)氧基)乙酸)；
2-((4-(1-环己基环丙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-2-((4-(1-环己基乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酰基)氧基)乙酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-((2,2,4,4-四甲基戊-3-基)氧基)丁酰基)氧基)乙酸；
(S)-4,4,4-三氟-3-((2-亚甲基-4-(((R)-辛-2-基)氧基)-4-氧代丁酰基)氧基)丁酸；
2-((2-亚甲基-4-氧代-4-(1-戊基环丙氧基)丁酰基)氧基)乙酸；和
3-((2-亚甲基-4-氧代-4-(2,2,4,4-四甲基环丁氧基)丁酰基)氧基)丙酸；
或其任何一个的药学上可接受的盐和/或溶剂化物。
183.一种医药组合物，其包含根据权利要求1至182中任一项所述的化合物。
184.根据权利要求1至182中任一项所述的化合物或根据权利要求183所述的医药组合物，其用作药剂。
185.根据权利要求1至182中任一项所述的化合物或根据权利要求183所述的医药组合物，其用于治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病。
186.一种根据权利要求1至182中任一项所述的化合物或根据权利要求183所述的医药组合物的用途，其用于制造用以治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的药剂。
187.一种治疗或预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病的方法，其包含投予根据权利要求1至182中任一项所述的化合物或根据权利要求183所述的医药组合物。
188.根据权利要求1至187中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于治疗发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病。
189.根据权利要求1至187中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于预防发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病。
190.根据权利要求1至187中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于治疗或预防发炎性疾病。
191.根据权利要求1至187中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于治疗或预防与不良免疫反应有关的疾病。
192.根据权利要求1至187中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为选自由以下组成的群组的疾病，或与之有关：牛皮癣(包括慢性斑块性、红皮性、脓疱、滴状(guttate)、逆和指甲(nail)变异型)、气喘、慢性阻塞性肺病(COPD，包括慢性支气管炎和肺气肿)、心脏衰竭(包括左心室衰竭)、心肌梗塞、狭心症、其它动脉粥状硬化和/或动脉粥状硬化相关疾病(包括末梢血管疾病和缺血性中风)、粒线体和神经退化性疾病(例如帕金森氏症、阿兹海默症、杭丁顿氏舞蹈症、肌肉萎缩性脊髓侧索硬化症、色素性视网膜炎或粒线体脑肌病(mitochondrialencephalomyopathy))、自体免疫伴肿瘤性视网膜病变(autoimmune paraneoplasticretinopathy)、移植排斥(包括抗体媒介和T细胞媒介的形式)、多发性硬化症、横贯性脊髓炎(transverse myelitis)、缺血再灌注损伤(例如非急需手术期间例如用于冠状动脉绕道手术(coronary artery bypass grafting)的心肺分流或其它心脏手术、经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention)后、急性ST上升型心肌梗塞的治疗(ST-elevation myocardial infarction)或缺血性中风后、器官移植、或急性间隔综合症(compartment syndrome))、AGE-诱导的基因组损伤、发炎性肠道疾病(例如克隆氏病或溃疡性结肠炎(ulcerative colitis))、原发性硬化性胆管炎(PSC)、PSC-自体免疫性肝炎重迭综合症、非酒精性脂肪肝(非酒精性脂肪肝炎)、风湿性多关节炎、环状肉芽肿瘤、红斑性狼疮(CLE)、全身性红斑狼疮(SLE)、狼疮性肾炎、药物导致的狼疮、自体免疫心肌炎或心肌心包炎(myopericarditis)、Dressler氏综合症、巨细胞心肌炎、心包膜切开后综合症、药物导致的过敏性综合症(包括过敏性心肌炎)、湿疹、类肉瘤病、结节性红斑、急性弥漫性脑脊髓炎(ADEM)、视神经脊髓炎谱系疾病(neuromyelitis optica spectrum disorders)、MOG(髓鞘寡树突神经胶质细胞糖蛋白质(myelin oligodendrocyte glycoprotein))抗体相关疾病(包括MOG-EM)、视神经炎(optic neuritis)、CLIPPERS(类固醇激素反应性慢性淋巴球性炎症伴桥脑血管周围强化症(chronic lymphocytic inflammation with pontineperivascular enhancement responsive to steroids))、弥漫性脱髓鞘硬化症(diffusemyelinoclastic sclerosis)、Addison氏病、斑秃、关节粘连性脊椎炎、其它脊椎关节炎(spondyloarthritis)(包括周围型脊椎关节炎(其与牛皮癣有关、发炎性肠道疾病、反应性关节或青少年发病形式))、抗磷脂质抗体综合症、自体免疫溶血性贫血(autoimmunehemolytic anemia)、自体免疫性肝炎、自体免疫性内耳病、类天疱疮(包括大疱性类天疱疮、粘膜类天疱疮、瘢痕性类天疱疮(cicatricial pemphigoid)、妊娠疱疹或妊娠期类天疱疮、眼部瘢痕性类天疱疮(ocular cicatricial pemphigoid))、线状IgA病(linear IgAdisease)、贝赛特氏病(
Figure FDA0003328157810000481
disease)、乳糜泻、Chagas氏病、皮肌炎、糖尿病I型、子宫内膜异位症、Goodpasture氏综合症、Graves氏病、格巴二氏综合症(Guillain-Barresyndrome)和其亚型(包括急性发炎去髓鞘型多发性神经病变、AIDP、急性运动轴索神经病变(acute motor axonal neuropathy)(AMAN)、急性运动和感觉轴索型神经病变(acutemotor and sensory axonal neuropathy)(AMSAN)、咽-颈-臂变异型、Miller-Fisher变异型和毕氏脑干脑炎(Bickerstaff's brainstem encephalitis))、进行性发炎神经性病变(progressive inflammatory neuropathy)、桥本氏病、化脓性汗腺炎(hidradenitissuppurativa)、包涵体肌炎、坏死性肌病、Kawasaki氏病、IgA肾病变(IgA nephropathy)、Henoch-Schonlein二氏紫瘢病、自发性血小板减少紫瘢、栓塞性血小板减少性紫癜病(TTP)、Evans氏综合症、间质性膀胱炎(interstitial cystitis)、混合型结缔组织疾病、未分化型结缔组织病(undifferentiated connective tissue disease)、局限性硬皮病、重症肌无力症(包括MuSK抗体阳性和血清反应阴性变异型)、嗜睡症、神经性肌强直(neuromyotonia)、寻常型天疱疮、恶性贫血(pernicious anaemia)、牛皮癣性关节炎、多发性肌炎、原发性胆汁性胆管炎(primary biliary cholangitis)(也称为原发性胆汁性肝硬化)、类风湿性关节炎、复发性风湿症(palindromic rheumatism)、思觉失调症、自体免疫性(脑膜)脑炎综合症、硬皮症、休格伦氏综合症、僵体综合症、风湿性多肌痛(polymylagiarheumatica)、巨大细胞动脉炎(颞动脉炎(temporal arteritis))、高安氏关节炎(Takayasu arteritis)、结节性多动脉炎、Kawasaki氏病、肉芽肿病伴多发性血管炎(granulomatosis with polyangitis)(GPA；以前称为华格纳肉芽肿病(Wegener'sgranulomatosis))、嗜伊红性肉芽肿病伴多血管炎(eosinophilic granulomatosis withpolyangiitis)(EGPA；以前称为Churg-Strauss二氏综合症)、显微多发性动脉炎/多血管炎、低补体型荨麻疹性血管炎(hypocomplementaemic urticarial vasculitis)、过敏性血管炎(hypersensitivity vasculitis)、冷凝球蛋白血症、血栓闭塞性脉管炎(Buerger氏病)、血管炎、白血球破碎性血管炎、白斑病、急性弥漫性脑脊髓炎、肾上腺脑白质病、亚历山大氏(Alexander's)病、阿尔珀氏(Alper's)病、巴洛同心性硬化或马堡病毒症(baloconcentric sclerosis or Marburg disease)、隐源性组织化肺炎(以前称为阻塞性细支气管炎组织化肺炎)、Canavan病、中枢神经系统血管炎综合症、夏马杜三氏病(Charcot-Marie-Tooth disease)、儿童共济失调伴中枢神经系统髓鞘化不良(childhood ataxiawith central nervous system hypomyelination)、慢性发炎去髓鞘型多发性神经病变(CIDP)、糖尿病性视网膜病、球状细胞白血质障碍(克拉培氏病(Krabbe disease))、移植物抗宿主疾病(GVHD)(包括急性和慢性形式，以及肠GVHD)、C型肝炎(HCV)感染或并发症、单纯疱疹病毒感染或并发症、人类免疫不全病毒(HIV)感染或并发症、扁平苔藓、单肢肌萎缩症、囊肿纤维化、肺动脉高压(PAH、包括特发性PAH)、肺类肉瘤病、特发性肺纤维化、小儿气喘、异位性皮肤炎、过敏性皮肤炎、接触性皮肤炎、过敏性鼻炎、鼻炎、鼻窦炎、结膜炎、过敏性结膜炎、干性角膜结膜炎、干眼症(dry eye)、干眼症(xerophthalmia)、青光眼、黄斑水肿、糖尿病黄斑水肿、中心性视网膜静脉阻塞(CRVO)、黄斑点退化(包括干性和/或湿性年龄相关的黄斑点退化、AMD)、术后白内障发炎、葡萄膜炎(包括后、前、中间和全葡萄膜炎)、虹膜睫状体炎、巩膜炎、角膜移植物和角膜缘细胞移植排斥、麸质过敏性肠病(乳糜泻)、疱疹性皮肤炎、嗜伊红性食道炎、弛缓不能、自体免疫性自主神经机能障碍、自体免疫性脑脊髓炎、自体免疫性卵巢炎、自体免疫性睪丸炎、自体免疫性胰脏炎、主动脉炎和主动脉周围炎(periaortitis)、自体免疫性视网膜病变、自体免疫性荨痲疹、Behcet氏症、(特发性)Castleman氏病、Cogan氏综合症、IgG4相关疾病、腹膜后纤维变性、幼年型特发性关节炎包括系统性幼年型特发性关节炎(Still氏病)、成年发病型Still氏病、木样结膜炎、Mooren氏溃疡、急性痘疮样苔藓样糠疹(pityriasis lichenoides et varioliformis acuta)(PLEVA，也称为Mucha-Habermann二氏病)、多灶性运动神经病变(MMN)、小儿急性发作神经精神病综合症(PANS)(包括与链球菌感染相关的儿童自体免疫神经精神异常(PANDAS))、伴肿瘤综合症(包括伴肿瘤性小脑变性、Lambert-Eaton二氏肌无力综合症、边缘性脑炎、脑干脑炎、眼阵挛肌阵挛共济失调综合症、抗NMDA受体脑炎、胸腺瘤相关的多器官自体免疫)、静脉周性脑脊髓炎、反射性交感神经失养症、复发性多发性软骨炎、精子和睾丸自体免疫、Susac氏综合症、Tolosa-Hunt综合症、Vogt-Koyanagi-Harada病、抗合成酶综合症、自体免疫性肠病变、X-性联免疫失调多内分泌病变肠病变(IPEX)、显微镜结肠炎、自体免疫性淋巴球增生综合症(ALPS)、自体免疫性多发性内分泌病-念珠菌病-外胚层器官失养综合症(APEX)、痛风、假性痛风、类淀粉变性(包括AA或继发性类淀粉变性)、嗜伊红球性筋膜炎(Shulman综合症)黄体酮过敏(包括黄体酮皮肤炎)、家族性地中海热(FMF)、肿瘤坏死因子(TNF)受体-相关的周期性发热综合症(TRAPS)、高免疫球蛋白血症D伴有周期性发热综合症(HIDS)、PAPA(化脓性关节炎、坏疽性脓皮症(pyoderma gangrenosum)、严重囊性痤疮)综合症、白介素-1受体拮抗剂缺乏(DIRA)、白介素-36-受体拮抗剂缺乏(DITRA)、隐热蛋白相关周期综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)(CAPS)(包括家族性寒冷型自体发炎综合症[FCAS]、穆-韦二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、新生儿发病多系统发炎性疾病[NOMID])、NLRP12-相关的自体发炎病症(NLRP12AD)、周期性发热口疮口炎(PFAPA)、慢性非典型嗜中性球性皮肤病伴脂质失养症和体温升高(CANDLE)、Majeed综合症、Blau综合症(也称为青少年全身性肉芽肿病)、巨噬细胞活化综合症、慢性复发性多灶性骨髓炎(CRMO)、家族性寒冷型自体发炎综合症、突变体腺苷去胺酶2和单基因干扰素病(包括Aicardi-Goutières综合症、视网膜血管病变伴有大脑白质脑病、脊椎动脉硬化发育不良、STING[干扰素基因的刺激物]-相关的婴儿期发病的血管病变、蛋白酶体相关的自体发炎综合症、家族性冻疮状狼疮、遗传性对称性色素沉着异常)、Schnitzler综合症；家族性毛发上皮瘤、先天性B淋巴球增多症、OTULIN-相关的自体发炎综合症、第2型糖尿病、胰岛素抗性和代谢综合症(包括肥胖相关发炎)、动脉粥样硬化病症(例如心肌梗塞、绞痛症、缺血性心脏衰竭、缺血性肾病、缺血性中风、末梢血管疾病、主动脉瘤)、肾脏发炎病症(例如糖尿病肾病变、膜性肾病变、微小改变疾病、新月形肾丝球肾炎、急性急性肾损伤、肾脏移植)。
193.根据权利要求192所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病选自由以下组成的群组：类风湿性关节炎、牛皮癣性关节炎、关节粘连性脊椎炎、全身性红斑狼疮、多发性硬化症、牛皮癣、克隆氏病、溃疡性结肠炎(ulcerative colitis)、葡萄膜炎、隐热蛋白相关周期综合症(cryopyrin-associated periodic syndromes)、穆-韦二氏综合症(Muckle-Wells syndrome)、幼年型特发性关节炎和慢性阻塞性肺病。
194.根据权利要求193所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为多发性硬化症。
195.根据权利要求193所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述发炎性疾病或与不良免疫反应有关的疾病为牛皮癣。
196.根据权利要求1至195中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其中所述化合物投予给人类个体。
197.根据权利要求1至196中任一项所述的化合物、医药组合物、使用的化合物、用途或方法，其用于与另外的治疗剂组合使用，所述治疗剂例如：皮质类固醇(醣皮质素)、类视色素(例如阿维A(acitretin)、异维A酸(isotretinoin)、他扎罗汀(tazarotene))、葸酚(anthralin)、维生素D类似物(例如骨化三醇(cacitriol)、钙泊三醇(calcipotriol))、钙调磷酸酶(calcineurin)抑制剂(例如他克莫司(tacrolimus)、吡美莫司(pimecrolimus)、光疗法或光化学疗法(例如补骨脂素紫外线照射、PUVA)或紫外光照射疗法的其它形式、环孢灵(ciclosporine)、硫嘌呤(thiopurine)(例如硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巯嘌呤)、甲氨蝶呤(methotrexate)、抗TNFα剂(例如英夫利昔单抗(infliximab)、依那西普(etanercept)、阿达木单抗(adalimumab)、赛妥珠单抗(certolizumab)、戈利木单抗(golimumab)或生物相似药(biosimilar))、磷酸二酯酶-4(PDE4)抑制作用(例如阿普司特(apremilast)、克里博罗(crisaborole))、抗IL-17剂(例如布罗达单抗(brodalumab)、伊克珠单抗(ixekizumab)、苏金单抗(secukinumab))、抗IL12/IL-23剂(例如乌斯替单抗(ustekinumab)、贝伐珠单抗(briakinumab))、抗IL-23剂(例如鼓赛库单抗(guselkumab)、替拉珠单抗(tildrakizumab))、JAK(Janus激酶)抑制剂(例如托法替尼(tofacitinib)、鲁索利替尼(ruxolitinib)、巴瑞替尼(baricitinib)、非戈替尼(filgotinib)、优帕替尼(upadacitinib))、血浆交换、静脉免疫球蛋白(IVIG)、环磷酰胺、抗CD20 B细胞耗竭剂(例如利妥昔单抗(rituximab)、奥珠单抗(ocrelizumab)、奥法木单抗(ofatumumab)、奥比妥珠单抗(obinutuzumab))、蒽环类似物(例如米托蒽醌(mitoxantrone))、克拉屈滨(cladribine)、神经胺醇1-磷酸盐受体调节物或神经胺醇类似物(例如芬戈莫德(fingolimod)、西波莫德(siponimod)、奥扎尼莫德(ozanimod)、依曲西莫德(ozanimod))、干扰素β制剂(包括干扰素β1b/1a)、格拉替雷(glatiramer)、抗CD3疗法(例如OKT3)、抗CD52靶向剂(例如阿仑单抗(alemtuzumab))、来氟米特(leflunomide)，特立氟胺(teriflunomide)、金化合物、拉喹莫德(laquinimod)、钾通道阻滞剂(例如达伐吡啶(dalfampridine)/4-胺基吡啶)、霉酚酸、霉酚酸吗啉乙酯(mycophenolate mofetil)、嘌呤类似物(例如喷司他汀(pentostatin))、mTOR(雷帕霉素机制靶(mechanistic target ofrapamycin))路径抑制剂(例如西罗莫司(sirolimus)、依维莫司(everolimus))、抗胸腺细胞球蛋白(ATG)、IL-2受体(CD25)抑制剂(例如巴利昔单抗(basiliximab)、达克珠单抗(daclizumab))、抗IL-6受体或抗IL-6剂(例如托珠单抗(tocilizumab)、西妥昔单抗(siltuximab))、Bruton氏酪氨酸激酶(BTK)抑制剂(例如依鲁替尼(ibrutinib))、酪氨酸激酶抑制剂(例如伊马替尼(imatinib))、熊去氧胆酸、羟氯喹(hydroxychloroquine)、氯喹(chloroquine)、B细胞活化因子(BAFF、也称为BLyS、B淋巴球刺激物)抑制剂(例如贝利木单抗(belimumab)、布利斯比莫德(blisibimod))、其它B细胞靶向疗法包括靶向APRIL(A增殖诱导配体)和BLyS两者的融合蛋白(例如阿塞西普(atacicept))、PI3K抑制剂包括泛抑制剂或彼等靶向含同功型的p110δ和/或p110γ者(例如依达利昔布(idelalisib)、库潘利昔布(copanlisib)、杜韦利昔布(duvelisib))、干扰素α受体抑制剂(例如阿尼洛单抗(anifrolumab)、西法木单抗(sifalimumab))、T细胞共刺激阻断剂(例如阿巴西普(abatacept)、贝拉西普(belatacept))、沙利度胺(thalidomide)和其衍生物(例如来那度胺(lenalidomide))、达普松(dapsone)、氯法齐明(clofazimine)、白三烯素(leukotriene)拮抗剂(例如孟鲁司特(montelukast))、茶碱、抗IgE疗法(例如奥马佐单抗(omalizumab))、抗IL-5剂(例如美泊珠单抗(mepolizumab)、瑞利珠单抗(reslizumab))、长效毒蕈碱剂(例如噻托溴铵(tiotropium)、阿地铵(aclidinium)、芜地溴铵(umeclidinium))、PDE4抑制剂(例如roflumilast)、利鲁唑(riluzole)、自由基清除剂(例如依达拉奉(edaravone))、蛋白酶体抑制剂(例如硼替佐米(bortezomib))、补体级联抑制剂包括彼等针对C5者(例如依库珠单抗(eculizumab))、免疫吸附剂(immunoadsorbor)，抗胸腺细胞球蛋白、5-胺水杨酸盐和彼等的衍生物(例如柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、巴柳氮(balsalazide)、美沙拉明(mesalamine))、抗整合素剂包括彼等靶向α4β1和/或α4β7整合素者(例如那他珠单抗(natalizumab)、维多珠单抗(vedolizumab))、抗CD11-α剂(例如依法珠单抗(efalizumab))、非类固醇抗发炎药(NSAIDs)包括水杨酸酯类(例如阿司匹灵)、丙酸类(例如伊布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen))、乙酸类(例如吲哚美洒辛(indomethacin)、双氯芬酸(diclofenac)、依托度酸(etodolac))、昔康类(oxicams)(例如美洛昔康(meloxicam))、芬那酸盐(fenamate)(例如甲芬那酸(mefenamic acid))、选择性或相对选择性COX-2抑制剂(例如塞来昔布(celecoxib)、依托昔布(etroxicoxib)、伐地昔布(valdecoxib)和依托度酸(etodolac)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone))、秋水仙素、IL-4受体抑制剂(例如杜比单抗(dupilumab))、局部/接触式免疫疗法(例如二苯基环丙烯酮、方酸二丁酯)、抗IL-1受体疗法(例如阿那白滞素(anakinra))、IL-1β抑制剂(例如卡那单抗(canakinumab))、IL-1中和疗法(例如利纳西普(rilonacept))、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、具有免疫调节性质和/或调节NRF2能力的特定抗生素(例如四环素包括米诺四环素(minocycline)、克林达霉素(clindamycin)、巨环内酯抗生素)、抗雄激素疗法(例如环丙孕酮(cyproterone)、螺内酯(spironolactone)、非那雄安(finasteride))、己酮可可碱(pentoxifylline)、熊去氧胆酸、奥贝胆酸(obeticholic acid)、贝特类(fibrate)、囊性纤维化跨膜电导调节剂(CFTR)调节物、VEGF(血管内皮生长因子)抑制剂(例如贝伐单抗(bevacizumab)、兰尼单抗(ranibizumab)、哌加他尼(pegaptanib)、阿柏西普(aflibercept))、吡非尼酮(pirfenidone)或咪唑立宾(mizoribine)。
198.一种化合物，其选自由以下组成的群组：
Figure FDA0003328157810000531
Figure FDA0003328157810000541
其中：
RA'为RA或其受保护的衍生物；
其中RA如权利要求1至182中任一项中所定义；
RB'为RB或其受保护的衍生物；
其中RB如权利要求1至182中任一项中所定义；
RC和RD如权利要求1至182中任一项中所定义；且
PG为氧保护基；
R11为任选地被卤基取代的C1-4烷基；
R12为任选地被卤基取代的C1-4烷基；且
X2为脱离基，例如卤基，例如氯基、溴基或碘基；
或其盐。
199.根据权利要求198所述的化合物，其选自由以下组成的群组：
4-(环辛氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
2-亚甲基-4-氧代-4-(3-苯氧基丙氧基)丁酸；
4-(2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
4-((4-氟苯甲基)氧基)-2-亚甲基-4-氧代丁酸；
(R)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸；
(S)-2-亚甲基-4-(辛-2-基氧基)-4-氧代丁酸；
2-亚甲基-4-(新戊氧基)-4-氧代丁酸；
3-((2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)羰基)丁-3-烯酸；和
3-甲基-2-亚甲基-4-(辛氧基)-4-氧代丁酸，
或其盐。
200.一种制备根据权利要求1至182中任一项所述的化合物或其盐例如药学上可接受的盐的方法，其包含：
(a)使式(III)化合物：
Figure FDA0003328157810000551
或其盐；
与式(II)化合物：
RB′-OH
(II)
或其盐反应；
(b)使式(III)化合物：
Figure FDA0003328157810000552
或其盐；
与式(II')化合物：
RB′-X
(II′)
或其盐反应；
(c)使式(IX)化合物：
Figure FDA0003328157810000553
或其盐；
与式(IV)化合物
RA′-OH
(IV)
或其盐反应；或
(d)使式(XIII)化合物：
Figure FDA0003328157810000561
或其盐，
与甲醛或其同等物反应；
其中：
RA'为RA或其受保护的衍生物；
其中RA如权利要求1至182中任一项中所定义；
RB'为RB或其受保护的衍生物；
其中RB如权利要求1至182中任一项中所定义；
RC和RD如权利要求1至182中任一项中所定义；
X为脱离基；
R11为任选地被卤基取代的C1-4烷基；且
R12为任选地被卤基取代的C1-4烷基。
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