JP2022529168A - シアル化糖タンパク質 - Google Patents
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Abstract
過シアル化免疫グロブリンを含有する医薬製剤が記載される。製剤は、剪断応力に対して安定である。本明細書に記載される医薬組成物は、剪断応力に対して安定である薬学的に許容されるｈｓＩｇＧ組成物を提供する（例えば、製剤が剪断応力、例えば、持続的な輸送などの攪拌を受けたときに、かなりの数の準可視粒子が形成されず、したがって、液体形態で輸送及び取り扱うことができる。
Description
（優先権）
本出願は、２０１９年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／８３６，０１６号の利益を主張するものである。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
本出願は、２０１９年４月１８日に出願された米国仮特許出願第６２／８３６，０１６号の利益を主張するものである。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩｇ）は、ヒトドナーのプールされた血漿（例えば、少なくとも１，０００人のドナー由来のプールされた血漿）から調製され、ＩｇＧ抗体、主にＩｇＧ１抗体から過剰に構成されているが、ＩＶＩｇはまた微量の他の抗体サブクラスを含有し得る。市販のＩＶＩｇ調製は、一般に、存在する抗体のＦｃドメイン上で低レベルのシアル化を示す。具体的には、市販のＩＶＩｇ調製中の抗体は、Ｆｃ領域上の分枝状グリカンの低レベルのジシアル化を示す。
過シアル化免疫グロブリン（ｈｓＩｇＧ）を含む医薬組成物が本明細書に記載される。ＨｓＩｇＧは、免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカン上の非常に高いレベルのシアル酸を有し、例えば、免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも５０％（６０％、７０％、８０％、９０％以上）は、分枝状グリカンのα１，３アーム及びα１，６アームの両方のＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合を介してシアル化される。
本明細書に記載の医薬組成物は、剪断応力に対して安定である薬学的に許容されるｈｓＩｇＧ組成物を提供する（例えば、製剤が剪断応力、例えば、輸送中に撹拌を受けるときにはかなりの数の準可視粒子は形成せず）、したがって、液体形態で輸送及び取り扱いすることができる。製剤はまた、希釈時に安定であり、例えば、静脈内投与のために５％デキストロースで希釈する。製剤は、例えば、５℃で少なくとも７ヶ月間、２５℃で少なくとも１ヶ月、２～８℃で２年間、及び／又は１５～３０℃で２週間、安定である。
２５０ｍＭグリシン０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０（ｐＨ４～７）中の免疫グロブリンを含む液体医薬組成物であって、免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも５０％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される。
様々な実施形態では、免疫グロブリンの濃度は５０～２５０ｍｇ／ｍＬである。免疫グロブリンの濃度は、７０～１３０ｍｇ／ｍＬである。免疫グロブリンの濃度は、８０～１２０ｍｇ／ｍＬである。免疫グロブリンの濃度は、９０～１１０ｍｇ／ｍＬである。免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、免疫グロブリン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、免疫グロブリンのＦａｂ領域上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、免疫グロブリンの少なくとも９０％は、ＩｇＧ免疫グロブリンであり、免疫グロブリンの少なくとも９５％は、ＩｇＧ免疫グロブリンであり、免疫グロブリンの５～２０％は、ダイマーであり、免疫グロブリンの５～１０％は、ダイマーであり、免疫グロブリンの少なくとも８０％は、モノマー又はダイマーであり、免疫グロブリンの少なくとも８５％は、モノマー又はダイマーであり、免疫グロブリンの少なくとも９０％は、モノマーであるか、又はＩｇＧ免疫グロブリンのｄｉｍ５～２０％がダイマーであり、ＩｇＧ免疫グロブリンの５～１０％は、ダイマーであり、少なくとも８０％のＩｇＧ免疫グロブリンは、モノマー又はダイマーであり、少なくとも８５％のＩｇＧ免疫グロブリンは、モノマー又はダイマーであり、少なくとも９０％のＩｇＧ免疫グロブリンは、モノマー又はダイマーであり、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、ＩｇＧ免疫グロブリン上の分枝鎖グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、ＩｇＧ免疫グロブリンのＦａｂ領域上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、ｐＨは４．７～５．５である。ｐＨは５．１～５．３である。組成物は、２～８℃で８時間、１０００ＲＰＭで撹拌した後、１０～１００マイクロメートルの直径を有する１０００個未満の粒子を有し、組成物は、２～８℃で８時間、１０００ＲＰＭで撹拌した後、１０～１００マイクロメートルの直径を有する５００個未満の粒子を有し、組成物は、２～８℃で８時間、１０００ＲＰＭで撹拌した後、１０～１００マイクロメートルの直径を有する２００個未満の粒子を有し、免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２ヶ月又は２４ヶ月間保管した後、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、免疫グロブリン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２ヶ月又は２４ヶ月間保管した後、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、免疫グロブリンのＦａｂ領域上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％は、４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２ヶ月又は２４ヶ月間保管した後、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化され、免疫グロブリンの５～１０％は、４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４ヶ月間保管した後のダイマーであり、免疫グロブリンの少なくとも８５％は、４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４ヶ月間保管した後のモノマー又はダイマーであり、免疫グロブリンの少なくとも９０％は、４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４ヶ月間保管した後のモノマー又はダイマーであり、保管物は、封止された米国薬局方タイプ１ガラスバイアル内にあり、保管は、封止された２Ｒ型１ガラス注射バイアル内にある。
ｈｓＩｇＧにおいて、免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９４％、９５％、９７％、９８％及び最大１００％）は、α １，３アーム及びα １，６アームの両方にシアル酸残基を有する（すなわち、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される）。いくつかの実施形態では、Ｆｃシアル化に加えて、Ｆａｂ領域上の分枝状グリカンの少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、８２％、８５％、８７％、９０％、９２％、９４％、９５％、９７％、９８％又は最大１００％）は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される。場合によっては、少なくとも８５％（８７％、９０％、９２％、９４％、９５％、９７％、９８％、又は１００％を含む）の全分枝状グリカン（Ｆｃドメイン及びＦａｂドメイン上のグリカンの合計）は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域上の分枝状グリカンの５０％未満（例えば、４０％、３０％、２０％、１５％、１０％、５％、４％、３％、２％、１％未満）は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合を介して、モノシアル化される（例えば、α １，３アーム又はα １，６アーム上のみにシアル化される）。免疫グロブリンは、ＨｓＩｇＧ調製であり、主にＩｇＧ抗体（例えば、免疫グロブリンの少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％重量／重量であり、様々なアイソタイプのＩｇＧ抗体である。
本明細書で使用するとき、用語「Ｆｃ領域」は、２つの「Ｆｃポリペプチド」のダイマーを指し、各「Ｆｃポリペプチド」は、ＣＨ１ドメインを除く抗体の定常領域を含む。いくつかの実施形態では、「Ｆｃ領域」は、１つ以上のジスルフィド結合、化学リンカー、又はペプチドリンカーによって結合された２つのＦｃポリペプチドを含む。「Ｆｃポリペプチド」は、ＩｇＡ、ＩｇＤ、及びＩｇＧの最後の２つの定常領域免疫グロブリンドメイン、並びにＩｇＥ及びＩｇＭの最後の３つの定常領域免疫グロブリンドメインを指し、これらのドメインに対する可撓性ヒンジＮ末端の一部又は全てを含んでもよい。
本明細書で使用するとき、「グリカン」は、糖であり、少なくとも３つの糖などの糖残基のモノマー又はポリマーであり得、直鎖状又は分枝状であり得る。「グリカン」は、天然糖残基（例えば、グルコース、Ｎ－アセチルグルコサミン、Ｎ－アセチルノイラミン酸、ガラクトース、マンノース、フコース、ヘキソース、アラビノース、リボース、キシロースなど）及び／又は修飾糖（例えば、２’－フルオロリボース、２’－デオキシリボース、ホスホマンノース、６’スルホＮ－アセチルグルコサミンなど）を含み得る。用語「グリカン」は、糖残基のホモ及びヘテロポリマーを含む。用語「グリカン」はまた、複合糖質の（例えば、ポリペプチド、糖脂質、プロテオグリカンなどの）グリカン成分も包含する。この用語は、開裂された又はそうでなければ複合糖質から放出されたグリカンを含む遊離グリカンも包含する。
本明細書で使用するとき、用語「糖タンパク質」は、１つ以上の糖部分（すなわち、グリカン）に共有結合したペプチド骨格を含有するタンパク質を指す。糖部分は、単糖類、二糖類、オリゴ糖、及び／又は多糖類の形態であってもよい。糖部分は、単一の非分岐鎖の糖残基を含んでもよく、又は１つ以上の分枝鎖を含んでもよい。糖タンパク質は、Ｏ－結合糖部分及び／又はＮ－結合糖部分を含有し得る。
ＩＶＩｇは、少なくとも１，０００人のヒトドナーの血漿から抽出された、４つ全てのＩｇＧアイソタイプを含むプールされた多価免疫グロブリンの調製である。米国での使用が承認されたＩＶＩｇの形態の中でも、Ｇａｍｍａｇａｒｄ（Ｂａｘｔｅｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｇａｍｍａｐｌｅｘ（Ｂｉｏ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ）、Ｂｉｖｉｇａｍ（Ｂｉｏｔｅｓｔ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）、Ｃａｒｉｍｍｕｎｅ ＮＦ（ＣＳＬ Ｂｅｈｒｉｎｇ ＡＧ）、Ｇａｍｕｎｅｓ－Ｃ（Ｇｒｉｆｏｌｓ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ．）Ｇｌｅｂｏｇａｍｍａ ＤＩＤ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｏ Ｇｒｉｆｏｌｓ，ＳＡ）及びＯｃｔａｇａｍ（Ｏｃｔａｐｈａｒｍａ Ｐｈａｒｍａｚｅｕｔｉｋａ Ｐｒｏｄｕｋｔｉｏｎｓｇｅｓ Ｍｂｈ）である。ＩＶＩｇは、免疫不全患者及び他の使用のための血漿タンパク質置換療法として承認されている。ＩＶＩｇ Ｆｃグリカンシアル化のレベルは、ＩＶＩｇ調製間で変化するが、一般に２０％未満である。ジシアル化のレベルは概ねはるかに低い。
本明細書で使用するとき、「ＦｃポリペプチドのＮ－グリコシル化部位」は、グリカンがＮ－結合されるＦｃポリペプチド内のアミノ酸残基を指す。いくつかの実施形態では、Ｆｃ領域は、Ｆｃポリペプチドのダイマーを含有し、Ｆｃ領域は、各Ｆｃポリペプチド上に１つの２つのＮ－グリコシル化部位を含む。
本明細書で使用するとき、「分枝状グリカンのパーセント（％）」は、存在するグリカンの総モルに対するグリカンＸのモル数を指し、Ｘは、対象とするグリカンを表す。
用語「薬学的に有効な量」又は「治療上有効な量」は、本明細書に記載される障害又は状態を有する患者の治療に有効な量（例えば、用量）を指す。本明細書では、「薬学的に有効な量」は、単独で又は他の治療薬と組み合わせて一回服用されるか、又は任意の投与量若しくは経路で摂取されるかのいずれかで、所望の治療効果を与える量として解釈され得ることも理解されたい。
「医薬製剤」及び「医薬製品」は、製剤又は製品及び使用説明書を含有するキットに含まれ得る。
「医薬製剤」及び「医薬製品」は、一般に、最終的な所定レベルのシアル化が達成され、プロセス不純物を含まない組成物を指す。そのため、「医薬製剤」及び「医薬製品」は、ＳＴ６Ｇａｌシアリルトランスフェラーゼ及び／又はシアル酸供与体（例えば、シチジン５’－モノホスホン－Ｎ－アセチルノイラミン酸）又はその副産物（例えば、シチジン５’一リン酸）を実質的に含まない。
「医薬製剤」及び「医薬製品」は、一般に、組換えの場合、糖タンパク質が産生された細胞（例えば、小胞体又は細胞質タンパク質及びＲＮＡ）を実質的に含まない。
「精製される」（又は「単離される」）は、天然環境に存在する他の成分から除去又は分離されるポリヌクレオチド又はポリペプチドを指す。例えば、単離ポリペプチドは、産生された細胞の他の成分（例えば、小胞体又は細胞質タンパク質及びＲＮＡ）から分離されたものである。単離されたポリヌクレオチドは、他の核成分（例えば、ヒストン）及び／又は上流若しくは下流核酸から分離されるものである。単離されたポリヌクレオチド又はポリペプチドは、示されるポリヌクレオチド又はポリペプチドの天然環境中に存在する他の成分を６０％、又は少なくとも７５％、又は少なくとも９０％、又は少なくとも９５％含まなくてもよい。
本明細書で使用するとき、用語「シアル化」は、末端シアル酸を有するグリカンを指す。「モノシアル化」という用語は、１つの末端シアル酸を有する分枝状グリカン、例えば、α１，３アーム又はα１，６アームを指す。用語「ジシアル化」は、２つのアーム、例えば、α１，３アーム及びα１，６アームの両方の末端シアル酸を有する分枝状グリカンを指す。
免疫グロブリンは、重鎖の定常領域内の保存位置でグリコシル化される。例えば、ヒトＩｇＧは、ＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に単一のＮ－結合グリコシル化部位を有する。各免疫グロブリンタイプは、定常領域において異なる様々なＮ－結合炭水化物構造を有する。ヒトＩｇＧの場合、コアオリゴ糖は、通常、異なる数の外側残基を有するＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃからなる。個々のＩｇＧ間の変動は、末端ＧｌｃＮＡｃの一方若しくは両方におけるガラクトース及び／又はガラクトース－シアル酸の結合、又は第３のＧｌｃＮＡｃアーム（バイセクトＧｌｃＮＡｃ）の結合を介して生じ得る。
本開示は、Ｆｃ領域内の分枝状グリカンの両方にシアル化された特定のレベルの分枝状グリカンを有する、Ｆｃ領域を有するプールされたヒト免疫グロブリンを含む医薬製剤を、部分的に包含する（例えば、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合を伴う）。
ＩＶＩｇ調製を含むプールされた多価ヒト免疫グロブリンの調製は、いくつかの点で非常に不均質であるため、非常に複雑である。これらは、数百人又は１０００人を超える個体からプールされた免疫グロブリンを含む。免疫グロブリンの少なくとも約９０％又は９５％は、ＩｇＧアイソタイプ（全てのサブクラスの）であるが、ＩｇＡ及びＩｇＭを含む他のアイソタイプが存在する。ＩＶＩｇにおける免疫グロブリン及びプールされた多価ヒト免疫グロブリンの調製は、特異性及びグリコシル化パターンの両方において変化する。
プールされた多価免疫グロブリンの過シアル化は、免疫グロブリン上に存在するグリカンを改変させる。いくつかのグリカンについては、改変は、１つ以上のガラクトース分子の添加及び１つ以上のシアル酸分子の添加を伴う。他のグリカンについては、改変は、１つ以上のシアル酸分子の添加のみを伴う。更に、本質的に全てのＩｇＧ抗体が、プールされた多価免疫グロブリンの調製における優勢免疫グロブリンは、Ｆｃ領域を形成する各ポリペプチド上にグリコシル化部位を有し、全てのＩｇＧ抗体がＦａｂドメイン上にグリコシル化部位を有さない。免疫グロブリン調製のグリコシル化を改変することは、調製における個々の免疫グロブリンの構造及び活性を改変し、重要なことに、個々の免疫グロブリンと免疫グロブリンの調製のバルク挙動との間の相互作用を改変する。
ＩＶＩｇ調製に使用される広く使用されている製剤は、少なくともｈｓＩｇＧに使用されるとき、製剤が、医薬製剤の通常の輸送において生じる剪断応力に対して安定ではない理由から、過シアル化免疫グロブリン（ｈｓＩｇＧ）の医薬製剤に完全に適さない。このタイプの剪断応力に供されると、ｈｓＩｇＧ製剤中に形成された準可視粒子が存在する。抗体調製中のこのような準可視粒子は、注射部位及び標的免疫応答をオフにする重篤な有害事象を引き起こし得ることが知られている。抗体調製中の準可視粒子はまた、補体系を活性化し、塞栓、及び他の負の免疫原性反応を引き起こすことができる。非イオン性界面活性剤の添加により、ｈｓＩｇＧ製剤は剪断応力に対してより安定であり、かつ準可視粒子の形成を大幅に低減することが見出された。
ｈｓＩｇＧを調製するために使用され得る天然由来のポリペプチドとしては、例えば、プールされたヒト血清から単離された免疫グロブリンが挙げられる。ＨｓＩｇＧは、ＩＶＩｇ及びＩＶＩｇ由来のポリペプチドから調製することもできる。ＨｓＩｇＧは、国際公開第２０１４／１７９６０１号に記載されているように調製することができる。ｈｓＩｇＧの調製は、Ｗａｓｈｂｕｒ ｅｔ ａｌ（Ｐｒｏｃ Ｎａｔｌ Ａｃａｄ Ｓｃｉ Ｕ Ｓ Ａ ２０１５年３月１７日；１１２（１１）：Ｅ１２９７－３０６））にも記載されている。ｈｓＩｇＧ製剤中のシアル化レベルは、Ｆｃドメイン上で測定することができる（例えば、Ｆｃドメイン内の分枝状グリカンのα１，３アーム、α１，６アーム、又はその両方にシアル化された分枝状グリカンの数）、又は全体的なシアル化（例えば、Ｆｃドメイン又はＦａｂドメインのいずれかに関わらず、ポリペプチドの調製における分枝状グリカンのα１，３アーム、α１，６アーム、又はその両方の上にシアル化された分枝状グリカンの数又は割合）で測定することができる。
場合によっては、ｈｓＩｇＧを調製するための免疫グロブリンの供給源として使用されるプールされた血清は、例えば、ＣＯＶＩＤ－１９、ＳＡＲＳ、パラインフルエンザ、インフルエンザなどの１つ以上のウイルスに対して抗体を産生する個体の特定の集団から単離される。場合によっては、免疫グロブリンは、５０％、５５％、６０％、７５％超が選択されたウイルスに対して抗体を産生する個体集団から単離される。
Ｎ－結合オリゴ糖鎖は、小胞体の内腔内のタンパク質に添加される。具体的には、初期オリゴ糖（典型的には１４糖）を、Ａｓｎ－Ｘ－Ｓｅｒ／Ｔｈｒの標的コンセンサス配列内に含有されるアスパラギン残基の側鎖上のアミノ基に添加し、式中、Ｘはプロリン以外の任意のアミノ酸であってもよい。この初期オリゴ糖の構造は、殆どの真核生物に共通であり、３つのグルコース、９つのマンノース、及び２つのＮ－アセチルグルコサミン残基を含有する。この初期オリゴ糖鎖は、小胞体中の特定のグリコシダーゼ酵素によりトリミングすることができ、２つのＮ－アセチルグルコサミン及び３つのマンノース残基からなる短い分枝状コアオリゴ糖を得ることができる。分岐のうちの１つは、図１に示されるように、当該技術分野において「α１，３アーム」と称され、第２の分岐は「α１，６アーム」と称される。
Ｎ－グリカンは、「高マンノース型」、「ハイブリッド型」、及び「複合型」と呼ばれる３つの別個の群に細分化することができ、共通の五糖コア（Ｍａｎ（アルファ１，６）－（Ｍａｎ（アルファ１，３））－Ｍａｎ（ベータ１，４）－ＧｌｃｐＮＡｃ（ベータ１，４）－ＧｌｃｐＮＡｃ（ベータ１，Ｎ）－Ａｓｎ）は全ての３つの群で生じる。
小胞体における初期プロセシングの後、ポリペプチドはゴルジに転移され、更なるプロセシングが起こり得る。グリカンが、コア五糖構造に完全にトリミングされる前にゴルジに移されると、「高マンノースグリカン」が得られる。
追加的に又は代替的に、Ｎ－アセチルグルコサミンの１つ以上の単糖単位をコアマンノースサブユニットに添加して、「複合グリカン」を形成してもよい。ガラクトースをＮ－アセチルグルコサミンサブユニットに添加して、かつ、ガラクトースサブユニットにシアル酸サブユニットを添加して、シアル酸、ガラクトース、又はＮ－アセチルグルコサミン残基のいずれかが末端となる鎖をもたらし得る。更に、フコース残基を、コアオリゴ糖のＮ－アセチルグルコサミン残基に添加してもよい。これらの添加の各々は、特定のグリコシルトランスフェラーゼにより触媒される。
「ハイブリッドグリカン」は、高マンノース及び複合グリカンの両方の特徴を含む。例えば、ハイブリッドグリカンの１つの分岐は、主に又は排他的にマンノース残基を含んでもよく、別の分岐は、Ｎ－アセチルグルコサミン、シアル酸、ガラクトース糖及び／又はフコース糖を含んでもよい。
シアル酸は、複素環構造を有する９－炭素単糖のファミリーである。これらは、環に結合したカルボン酸基を介した負電荷、並びにＮ－アセチル基及びＮ－グリコリル基を含む他の化学的装飾を有する。哺乳類発現系で産生されるポリペプチドに見出される２つの主な種類のシアル残基は、Ｎ－アセチル－ノイラミン酸（N-acetyl-neuraminic acid、ＮｅｕＡｃ）及びＮ－グリコリルノイラミン酸（N-glycolylneuraminic acid、ＮｅｕＧｃ）である。これらは、通常、Ｎ－及びＯ－結合グリカンの両方の非還元末端でガラクトース（Ｇａｌ）残基に結合した末端構造として生じる。これらのシアル基についてのグリコシド結合構成は、α２，３又はα２，６のいずれかであり得る。
Ｆｃ領域は、保存されたＮ－結合グリコシル化部位でグリコシル化される。例えば、ＩｇＧ抗体の各重鎖は、ＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７に単一のＮ－結合グリコシル化部位を有する。ＩｇＡ抗体は、ＣＨ２ドメイン及びＣＨ３ドメイン内にＮ－結合グリコシル化部位を有し、ＩｇＥ抗体は、ＣＨ３ドメイン内にＮ－結合グリコシル化部位を有し、ＩｇＭ抗体は、ＣＨ１、ＣＨ２、ＣＨ３、及びＣＨ４ドメイン内にＮ－結合グリコシル化部位を有する。
各抗体アイソタイプは、定常領域において異なる様々なＮ－結合炭水化物構造を有する。例えば、ＩｇＧは、Ｆｃ領域の各ＦｃポリペプチドにおけるＣＨ２ドメインのＡｓｎ２９７における単一のＮ－結合二分岐炭水化物を有し、Ｃ１ｑ及びＦｃγＲの結合部位も含有する。ヒトＩｇＧの場合、コアオリゴ糖は、通常、異なる数の外側残基を有するＧｌｃＮＡｃ２Ｍａｎ３ＧｌｃＮＡｃからなる。個々のＩｇＧ間の変動は、末端ＧｌｃＮＡｃの一方若しくは両方におけるガラクトース及び／又はガラクトース－シアル酸の結合、又は第３のＧｌｃＮＡｃアーム（バイセクトＧｌｃＮＡｃ）の結合を介して生じ得る。ポリペプチドのグリカンは、当技術分野で知られている任意の方法を使用して評価することができる。例えば、グリカン組成物のシアル化（例えば、α１，３アーム及び／又はα１，６アーム上でシアル化された分枝状グリカンのレベル）は、国際公開第２０１４／１７９６０１号に記載されている方法を使用して特徴付けることができる。
ｈｓＩｇＧを含有する組成物は、抗体モノマー、ダイマー、及び抗体の凝集体に加えて含むことができる。場合によっては、ｐＨを使用して、サイズ排除クロマトグラフィーによって純度重量％で測定したときに、組成物中のモノマー、ダイマー、及び凝集体の割合を調節することができる。場合によっては、ｐＨを低下させることにより、溶液中のモノマー＋ダイマーの重量％が増加する。場合によっては、ｐＨを低下させることにより、溶液中のモノマーの重量％が増加する。場合によっては、ｐＨを上昇させることにより、溶液中のモノマー％が低下する。場合によっては、重量％の凝集体は、３．０％重量／重量以下（例えば、２．７、２．５、２．３、２．０、１．７、１．５、１．３、１．０、０．９、０．８、０．７、０．６、０．５、０．４、０．３、０．２又は０．１％重量／重量以下）である。場合によっては、モノマー＋ダイマーの重量％は、９７．０％重量／重量以上（例えば、９８％重量／重量以上、又は９９％重量／重量以上）である。場合によっては、モノマー重量％は、８０％重量／重量以上、８３％重量／重量％以上、８５％重量／重量以上又は８７％重量／重量以上である。場合によっては、ｐＨは５．３以下（例えば、５．２、５．１、５．０、４．９、４．８、４．７、４．６、４．５、４．４、４．３、４．２、４．１以下又は４．０以下）である。場合によっては、医薬組成物のｐＨは、モノマーの重量％が改変するように調節される。場合によっては、医薬組成物のｐＨは、モノマー重量％が増加するように低下する。場合によっては、医薬組成物のｐＨは、重量％のダイマーが増加するように増加する。場合によっては、ｐＨは、モノマー重量％が９０％重量／重量以上（例えば、９１、９２、９３、９４、９５、９６、９７、９８又は９９％重量／重量以上）であるようなものである。
本発明は、特許請求の範囲に記載される本発明の範囲を限定するものではない以下の実施例に更に記載される。
実施例１：２５０ｍＭグリシン中に配合された過シアル化ＩｇＧ
分枝状Ｆｃ領域グリカンの６０％超がジシアル化された過シアル化ＩｇＧは、国際公開第２０１４／１７９６０１号に概ね記載されているように調製された。
分枝状Ｆｃ領域グリカンの６０％超がジシアル化された過シアル化ＩｇＧは、国際公開第２０１４／１７９６０１号に概ね記載されているように調製された。
簡潔に述べると、ＩＶＩｇは、β１，４ガラクトシルトランスフェラーゼ１（Ｂ４－ＧａｌＴ）及びα２，６－シアリルトランスフェラーゼ（ＳＴ６－Ｇａｌ１）酵素を使用してワンポット逐次酵素反応に曝露される。ガラクトシルトランスフェラーゼ酵素は、ＩＶＩｇ中の既存のアスパラギン結合グリカンに選択的にガラクトース残基を追加する。得られるガラクトシル化グリカンは、シアル酸残基を選択的に付加して、ＩＶＩｇに結合したアスパラギン結合グリカン構造をキャップするシアル酸転移酵素に基質として機能する。したがって、全シアル化反応は、２つの糖ヌクレオチド（ＵＤＰＧａｌ及びＣＭＰ－ＮＡＮＡ）を用いた。後者を定期的に補充して、モノシアル化生成物に対してジシアル化生成物を増加させた。反応は、共因子塩化マンガンを含む。
開始ＩＶＩｇ及び反応生成物の対応するＩｇＧ－Ｆｃグリカンプロファイルの代表的な例を図１の右パネルに示す。グリカンデータは、ＩｇＧサブクラス当たりに示される。ＩｇＧ３及びＩｇＧ４サブクラスからのグリカンは、別々に定量化することができない。示されるように、ＩＶＩｇについては、全ての非シアル化グリカンの合計は８０％超であり、全てのシアル化グリカンの合計は＜２０％である。反応生成物について、全ての非シアル化グリカンの合計は＜２０％であり、全てのシアル化グリカンの合計は８０％よりも多い。グリコプロファイルに列挙されている異なるグリカンの命名法は、Ｎ結合グリカンのＯｘｆｏｒｄ表記を使用する。
市販のＩＶＩｇを含む、過シアル化されていないＩＶＩｇは、一般にグリシン中で安定であり、一般に、例えば輸送中に、撹拌されると、準可視粒子を形成しない。したがって、初期過シアル化ＩｇＧ（ｈｓＩＶＩｇ）製剤を、２５０ｍＭグリシン中１０９ｍｇ／ｍＬで調製した。ｐＨは４．７～５．５であった。製剤は、不透明で無色で淡黄色の溶液に透明であった。この製剤はまた、０．２マイクロメートルＰＥＳフィルタ膜を通した濾過後にＰＥＴＧ容器に試験した。表１は、この過シアル化ＩｇＧ製剤の、濾過前及び濾過後の両方の特性を提供する。グリシンのみの製剤は、濾過前及び濾過後の両方で許容可能な製品特性を有するように見えた。
２５０ｍＭグリシン（ｐＨ４．７～５．５）製剤の更なる研究により、ｈｓＩｇＧが撹拌応力を受けたことが明らかになった。濾過後の試料をガラスバイアルに移し、これを冷蔵温度（２～８℃）条件下で最大８時間１０００ＲＰＭで振盪した。撹拌前及び撹拌後４時間及び８時間後に試料を試験した。図３の写真から分かるように、撹拌により、溶液が混濁した準可視粒子の形成をもたらした。２５０ｍＭ（ｐＨ４．７～５．５）製剤は、乗用車室の機内で輸送されたときであっても混濁していることが見出された。これは、製剤が、医療提供者及び患者への分配中に、準可視粒子を形成することが示唆された。準可視粒子は、注射部位で深刻な有害事象を引き起こし、標的免疫応答をオフにすることができる。準可視粒子はまた、補体系を活性化し、塞栓、及び他の負の免疫原性反応を引き起こすことができる。したがって、安定しており、撹拌した際に準可視粒子を形成しない製剤を設計することが重要である。
実施例２：ｈｓＩｇＧの安定化製剤
撹拌応力に対して安定であるが、２５０ｍＭのグリシン製剤中に存在する所望の製品属性を依然として維持しているｈｓＩＶＩＧの製剤を開発するために研究を行った。
撹拌応力に対して安定であるが、２５０ｍＭのグリシン製剤中に存在する所望の製品属性を依然として維持しているｈｓＩＶＩＧの製剤を開発するために研究を行った。
低濃度のポリソルベート２０（２－［２－［３，４－ビス（２－ヒドロキシエトキシ）オキソラン－２－イル］－２－（２－ヒドロキシエトキシ）エトキシ］エチルドデカン酸塩；ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノラウレート）は、所望の製品特性を保持しながら、撹拌応力に耐えるｈｓＩｇＧ製剤の能力を改善した。特に、この非イオン性界面活性剤の存在は、抗体モノマー、ダイマー、及びより高い凝集体の相対量を有意に改変させなかった。
濾過後の２５０ｍＭグリシン／０．０２％ポリソルベート２０（ｐＨ４．７～５．５）製剤の試料を、冷蔵温度（２～８℃）条件下で１０００ＲＰＭで最大８時間振盪したガラスバイアルに移した。撹拌前及び撹拌後４時間及び８時間後に試料を試験した。図４の写真から分かるように、製剤は攪拌応力に対して安定であった。
以下の表３は、撹拌応力前後の両方の製剤の製品属性に関する情報を提供する。見られるように、０．０２％のポリソルベートの添加は、撹拌安定性を大幅に向上させたが、モノマー／ダイマーの比を改変させなかった。０．０２％ポリソルベート２０の添加は、撹拌応力への曝露前又は曝露後に、有意にタンパク質濃度又はモノマー、ダイマー、凝集体、及び低分子量種の割合ではなかった。
元の製剤と比較して、ポリソルベート２０含有製剤中では、有意に低い準可視粒子濃度が観察された。撹拌応力（４時間及び８時間）に曝露した後、両方の製剤について、対応する非ストレス条件と比較して、同等の粒子濃度が観察された。
実施例３：５％デキストロース注射における希釈の影響
患者への投与のためにｈｓＩｇＧを調製するために、濃縮されたｈｓＩｇＧ製剤を、２つの０．２マイクロメートルＰＥＳフィルタ膜を通して滅菌済みのＵＳＰタイプ１ガラスバイアルに滅菌濾過して、薬物製品を作製する。バイアルは、製造の７２時間以内に投与される臨床部位に輸送される（濾過時間から開始する）。臨床部位において、薬物製品（１００ｍｇ／ｍＬ）を、５％デキストロース注射、ＵＳＰをＩＶバッグに使用して投与する前に６０ｍｇ／ｍＬに希釈する。希釈された生成物は、標準的な注入ライン及び任意の０．２マイクロメートルのインラインフィルタを有するシステムを使用して患者に投与される。
患者への投与のためにｈｓＩｇＧを調製するために、濃縮されたｈｓＩｇＧ製剤を、２つの０．２マイクロメートルＰＥＳフィルタ膜を通して滅菌済みのＵＳＰタイプ１ガラスバイアルに滅菌濾過して、薬物製品を作製する。バイアルは、製造の７２時間以内に投与される臨床部位に輸送される（濾過時間から開始する）。臨床部位において、薬物製品（１００ｍｇ／ｍＬ）を、５％デキストロース注射、ＵＳＰをＩＶバッグに使用して投与する前に６０ｍｇ／ｍＬに希釈する。希釈された生成物は、標準的な注入ライン及び任意の０．２マイクロメートルのインラインフィルタを有するシステムを使用して患者に投与される。
成功するために、製剤は、５％デキストロース注射（ＵＳＰ）で希釈することを含めて、これらの工程を通して安定でなければならない。
この試験では、２５０ｍＭのグリシン／０．０２％ポリソルベート２０中の１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧを調製した。得られた溶液を、２つの０．２マイクロメートルＰＥＳ濾過膜を通してＰＥＴＧ容器に濾過した。転写された試料アリコートをガラスバイアルに移し、５％デキストロース注射ＵＳＰを用いて６０ｍｇ／ｍＬ ｈｓＩｇＧに希釈した。試料を以下の条件で試験した。
ａ）５％デキストロース注射、ＵＳＰ中で６０ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧに希釈し、；
ｂ）５％デキストロース注射、ＵＳＰ中で６０ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧに希釈し、５℃で７２時間保管した。
ｃ）５％デキストロース注射、ＵＳＰ中で６０ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧへの希釈、５℃で７２時間保存、０．２マイクロメートルＰＥＳフィルタを使用した濾過。
ａ）５％デキストロース注射、ＵＳＰ中で６０ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧに希釈し、；
ｂ）５％デキストロース注射、ＵＳＰ中で６０ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧに希釈し、５℃で７２時間保管した。
ｃ）５％デキストロース注射、ＵＳＰ中で６０ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧへの希釈、５℃で７２時間保存、０．２マイクロメートルＰＥＳフィルタを使用した濾過。
全ての条件下で、初期製剤、２５０ｍＭグリシン中の１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧを対照として使用した。この試験の結果は表４に示されており、２５０ｍＭグリシン／０．０２％ポリソルベート２０製剤は、希釈時に良好な安定性を示したことがわかり得る。
この試験では、２５０ｍＭグリシン／０．０２％（ｗ／ｖ）のポリソルベート２０中の１００ｍｇ／ｍＬ（ｈｓＩｇＧ）を調製した。得られた溶液を、２つの０．２マイクロメートルＰＥＳ濾過膜を通してＰＥＴＧ容器に濾過した。ＰＥＴＧ容器からの試料を以下の条件で試験した。
ａ）Ｔゼロ（安定性開始）；
ｂ）５℃で１ヶ月保管、
ｃ）５℃及び２５℃で３ヶ月保管し、
ｄ）５℃で７ヶ月保管。
ａ）Ｔゼロ（安定性開始）；
ｂ）５℃で１ヶ月保管、
ｃ）５℃及び２５℃で３ヶ月保管し、
ｄ）５℃で７ヶ月保管。
この試験の結果を表５に示す。ここで、２５０ｍＭグリシン／０．０２％ポリソルベート２０製剤が保存時に良好な安定性を示したことがわかり得る。
実施例４：純度に対するｐＨの影響
この試験では、３つの製剤を評価した：Ｈ０：１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２；Ｈ１：１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２，０．０２％ＰＳ２０；Ｈ２：１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２；及びＨ３：１００ｍｇ／ｍＬ ｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２，０．０２％ＰＳ２０。得られた製剤を、０．２μＭ ＰＥＳフィルタ膜を通して、粒子を含まないＰＥＴＧ容器に濾過した。次いで、製剤を２Ｒ型１ガラスバイアルに移し、試験した。
この試験では、３つの製剤を評価した：Ｈ０：１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２；Ｈ１：１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２，０．０２％ＰＳ２０；Ｈ２：１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２；及びＨ３：１００ｍｇ／ｍＬ ｈｓＩｇＧ，２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２，０．０２％ＰＳ２０。得られた製剤を、０．２μＭ ＰＥＳフィルタ膜を通して、粒子を含まないＰＥＴＧ容器に濾過した。次いで、製剤を２Ｒ型１ガラスバイアルに移し、試験した。
より低いｐＨを有する試料は、モノマーのＳＥＣ－ＨＰＬＣによる純度が高いことと相関した。より低いｐＨを有する試料は、モノマー＋ダイマーのＳＥＣ－ＨＰＬＣ及びより低い凝集体によって高い純度と相関した。
実施例５：準可視粒子形成に対するポリソルベート２０の影響
この試験では、剪断応力に対する耐性に対するポリソルベート２０の影響を調べた。以下の３つの製剤を調製した：Ｈ０：１００ｍｇ／ｍＬのＭ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２；Ｈ１：１００ｍｇ／ｍＬのＭ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２、０．０２％ＰＳ２０；Ｈ２：１００ｍｇ／ｍＬのＭ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２；及びＨ３：１００ｍｇ／ｍＬ Ｍ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２，０．０２％ＰＳ２０。製剤を０．２μＭ ＰＥＳフィルタ膜を通して、粒子を含まないＰＥＴＧ容器に濾過した。次いで、製剤を２Ｒ型１ガラスバイアルに移し、試験した。
この試験では、剪断応力に対する耐性に対するポリソルベート２０の影響を調べた。以下の３つの製剤を調製した：Ｈ０：１００ｍｇ／ｍＬのＭ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２；Ｈ１：１００ｍｇ／ｍＬのＭ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ５．２、０．０２％ＰＳ２０；Ｈ２：１００ｍｇ／ｍＬのＭ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２；及びＨ３：１００ｍｇ／ｍＬ Ｍ２５４、２５０ｍＭグリシン、ｐＨ４．２，０．０２％ＰＳ２０。製剤を０．２μＭ ＰＥＳフィルタ膜を通して、粒子を含まないＰＥＴＧ容器に濾過した。次いで、製剤を２Ｒ型１ガラスバイアルに移し、試験した。
実施例６：剪断応力に対する非イオン性界面活性剤の効果
剪断応力の悪影響から１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ製剤を保護する他の界面活性剤の能力を調べた。０．０２％、０．０６％又は０．１０％におけるＰＳ２０は、ポリソルベート８０（２－ヒドロキシエチル２－デオキシ－３，５－ビス－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－６－Ｏ－｛２－［（９Ｅ）－オクタデカ－９－エノイルオキシ］エチル｝ヘキソフラノシド、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、ＰＳ８０）又はＦ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーＣＡＳ番号９００３－１１－６．ＰｕｂＣｈｅｍ ＳＩＤ ２４８９８１８２）では同じ濃度であるあるように有効であることが判明した。各場合、２．４ｍＬの製剤及び界面活性剤を含まない対照を含有するバイアルを、周囲温度で１，０００ｒｐｍで４時間撹拌し、サイズ排除ＨＰＬＣ及び粒子撮像分析によって視覚的に分析した。撹拌後、非界面活性剤試料は、静的な対応物と比較して、わずかなくもりを示した。界面活性剤含有試料は透明であり、可視粒子を含まなかった。ＳＥ＿ＨＰＬＣ分析により、全ての界面活性剤含有試料は、同等のモノマー百分率（８８．２％～８９．３％）を示した。撹拌後、非界面活性剤試料は、それらの静的な対応物と比較して、より高い粒子濃度を示した。それらの有意に高い粒子濃度により、撹拌された非界面活性剤試料は、デジタル濾過されなくてもよい。試料を含有する界面活性剤は、界面活性剤試料のないものと比較して、非常に低いレベルの準可視粒子を有した。
剪断応力の悪影響から１００ｍｇ／ｍＬのｈｓＩｇＧ製剤を保護する他の界面活性剤の能力を調べた。０．０２％、０．０６％又は０．１０％におけるＰＳ２０は、ポリソルベート８０（２－ヒドロキシエチル２－デオキシ－３，５－ビス－Ｏ－（２－ヒドロキシエチル）－６－Ｏ－｛２－［（９Ｅ）－オクタデカ－９－エノイルオキシ］エチル｝ヘキソフラノシド、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート、ＰＳ８０）又はＦ６８（ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマーＣＡＳ番号９００３－１１－６．ＰｕｂＣｈｅｍ ＳＩＤ ２４８９８１８２）では同じ濃度であるあるように有効であることが判明した。各場合、２．４ｍＬの製剤及び界面活性剤を含まない対照を含有するバイアルを、周囲温度で１，０００ｒｐｍで４時間撹拌し、サイズ排除ＨＰＬＣ及び粒子撮像分析によって視覚的に分析した。撹拌後、非界面活性剤試料は、静的な対応物と比較して、わずかなくもりを示した。界面活性剤含有試料は透明であり、可視粒子を含まなかった。ＳＥ＿ＨＰＬＣ分析により、全ての界面活性剤含有試料は、同等のモノマー百分率（８８．２％～８９．３％）を示した。撹拌後、非界面活性剤試料は、それらの静的な対応物と比較して、より高い粒子濃度を示した。それらの有意に高い粒子濃度により、撹拌された非界面活性剤試料は、デジタル濾過されなくてもよい。試料を含有する界面活性剤は、界面活性剤試料のないものと比較して、非常に低いレベルの準可視粒子を有した。
本発明はその詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は本発明の範囲を例示したものであって、発明の範囲を限定することを意図したものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (37)
- ２５０ｍＭグリシン０．０２％（ｗ／ｖ）ポリソルベート２０（ｐＨ４～７）中に免疫グロブリンを含む液体医薬組成物であって、前記免疫グロブリンのＦｃ領域上の分枝状グリカンの少なくとも５０％は、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、前記液体医薬組成物。
- 免疫グロブリンの濃度が５０～２５０ｍｇ／ｍＬである、請求項１に記載の液体医薬組成物。
- 免疫グロブリンの濃度が７０～１３０ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の液体医薬組成物。
- 免疫グロブリンの濃度が８０～１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の液体医薬組成物。
- 免疫グロブリンの濃度が９０～１１０ｍｇ／ｍＬである、請求項２に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの前記Ｆｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％がＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％がＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～６のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの前記Ｆａｂドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％がＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～７のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも９０％がＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項１～８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも９５％がＩｇＧ免疫グロブリンである、請求項９に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの５～２０％がダイマーである、請求項１～１０のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの５～１０％がダイマーである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも８０％がモノマー又はダイマーである、請求項１～１２のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも８５％がモノマー又はダイマーである、請求項１３に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも９０％がモノマー又はダイマーである、請求項１３に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの５～２０％がダイマーである、請求項１～１５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの５～１０％がダイマーである、請求項１６に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの少なくとも８０％がモノマー又はダイマーである、請求項１～１７のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの少なくとも８５％がモノマー又はダイマーである、請求項１８に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの少なくとも９０％がモノマー又はダイマーである、請求項１８に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの前記Ｆｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％がＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～２０のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％がＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～２１のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ＩｇＧ免疫グロブリンの前記Ｆａｂドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％がＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～２２のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記ｐＨが４．７～５．５である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
- 前記ｐＨが５．１～５．３である、請求項１に記載の液体医薬組成物。
- 前記組成物が２～８℃で８時間、１０００ＲＰＭで撹拌した後、１０～１００マイクロメートルの直径を有する１０００個未満の粒子を有する、請求項１～２５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記組成物が２～８℃で８時間、１０００ＲＰＭで撹拌した後、１０～１００マイクロメートルの直径を有する５００個未満の粒子を有する、請求項１～２６のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記組成物が２～８℃で８時間、１０００ＲＰＭで撹拌した後、１０～１００マイクロメートルの直径を有する２００個未満の粒子を有する、請求項１～２７のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの前記Ｆｃドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％が４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２ヶ月又は２４ヶ月間保管した後、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～２８のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％が４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２ヶ月又は２４ヶ月間保管した後、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～２９のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの前記Ｆａｂドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％又は９５％が４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２ヶ月又は２４ヶ月間保管した後、ＮｅｕＡｃ－α ２，６－Ｇａｌ末端結合によってジシアル化される、請求項１～３０のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの５～１０％が４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４ヶ月保管後のダイマーである、請求項１～３１のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも８５％が４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４ヶ月保管後のモノマー又はダイマーである、請求項１～３２のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記免疫グロブリンの少なくとも９０％が４℃で３、４、６、８、１０、１２、１４、１６、１８、２０、２２又は２４ヶ月保管後のモノマー又はダイマーである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記製剤は、５℃で少なくとも７ヶ月間、２５℃で少なくとも１ヶ月間、２～８℃で２年間、及び／又は１５～３０℃で２週間、安定である、請求項１～３４のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記保管物が封止された米国薬局方タイプ１ガラスバイアルにある、請求項２６～３５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
- 前記保管物が封止された２Ｒ型１ガラス注射バイアル内にある、請求項２６～３５のいずれか一項に記載の液体医薬組成物。
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