JP2022502466A - 高度にシリル化されたIgG組成物による処理 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2018年10月11日に出願された米国仮出願第62/744,536号及び2019年7月29日に出願された米国仮出願第62/879,930号の利益を主張する。前述の全内容は、参照により本明細書に組み込まれる。
心筋炎、
急性運動性軸索型ニューロパチー、
有痛脂肪症、
抗糸球体基底膜腎炎;グッドパスチャー症候群、
抗リン脂質抗体症候群(Antiphospholipid syndrome、APS、APLS)、
抗合成酵素抗体症候群;筋炎、ILD、
失調性ニューロパチー(急性及び慢性)、
自己免疫性腸症(Autoimmune enteropathy、AIE)、
自己免疫性好中球減少症、
自己免疫性網膜症、
自己免疫性甲状腺炎、
自己免疫性蕁麻疹、
疱疹状皮膚炎、
後天性表皮水疱症、
本態性混合型クリオグロブリン血症、
多発血管炎性肉芽腫症(Granulomatosis with polyangiitis、GPA)、
混合性結合組織病(Mixed connective tissue disease、MCTD)、
神経性筋強直症、
視神経炎、
傍腫瘍性小脳変性症、
抗N−メチルD−アスパラギン酸塩(Anti-N-Methyl-D-Aspartate、抗NMDA)受容体脳炎、
自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性血小板減少性紫斑病、
慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、
皮膚筋炎、
妊娠性類天疱瘡、
グレーブス病、
ギラン・バレー症候群、
IgG4関連疾患
ランバート・イートン筋無力症候群、
ループス腎炎、
筋炎、
多巣性運動ニューロパチー、
重症筋無力症、
視神経脊髄炎、
尋常性天疱瘡、
多発筋炎、及び
全身性エリテマトーデス(SLE)。
急性播種性脳脊髄炎(Acute disseminated encephalomyelitis、ADEM)、
自己免疫性血管性浮腫(後天性血管性浮腫II型)、
自己免疫性肝炎(I型及びII型)、
自己免疫性下垂体炎;リンパ球性下垂体炎、
自己免疫性内耳疾患(Autoimmune inner ear disease、AIED)、
エバンス症候群、
グレーブス眼症、
橋本脳症、
IgA血管炎(IgA vasculitis、IgAV)、
潜在性自己免疫性肝炎、
線状IgA病(Linear IgA disease、LAD)、
ループス血管炎、
膜様糸球体腎炎、
顕微鏡的多発血管炎(Microscopic polyangiitis、MPA)、
モーレン潰瘍、
モルフェア、
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、
オルド甲状腺炎、
回帰性リウマチ、
神経芽腫を有する傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調症、
小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害(Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorder Associated with Streptococcus、PANDAS)、
心膜切開後症候群、
原発性胆汁性肝硬変(Primary biliary cirrhosis、PBC)、
ラスムッセン脳炎、
リウマトイド血管炎、
シュニッツラー症候群、
シデナム舞踏病、
未分化結合組織病(Undifferentiated connective tissue disease、UCTD)、及び
ミラー・フィッシャー症候群。
N−結合型オリゴ糖鎖は、小胞体の内腔内のタンパク質に添加される(Molecular Biology of the Cell,Garland Publishing,Inc.(Albertsら、1994)を参照されたい)。具体的には、初期オリゴ糖(典型的には14糖)を、Asn X Ser/Thrの標的コンセンサス配列内に含有されるアスパラギン残基の側鎖上のアミノ基に添加し、式中、Xはプロリン以外の任意のアミノ酸であってもよい。この初期オリゴ糖の構造は、殆どの真核生物に共通であり、3つのグルコース、9つのマンノース、及び2つのN−アセチルグルコサミン残基を含有する。この初期オリゴ糖鎖は、小胞体中の特定のグリコシダーゼ酵素によりトリミングすることができ、2つのN−アセチルグルコサミン及び3つのマンノース残基(図1に示され、アスパラギン残基に結合されている)からなる短い分枝状コアオリゴ糖を得ることができる。分岐のうちの1つは、図1に示されるように、当該技術分野において「α1,3アーム」と称され、第2の分岐は「α1,6アーム」と称される。
Washburnら(Proc Natl Acad Sci 112(11):E1297−306)に記載されているように、ST6GalIシアリルトランスフェラーゼは、整然とした、シアル酸ドナー(例えば、シチジン5’−モノホスホ−N−アセチルノイラミン酸)から、α2,6結合を介して、グリカンの末端ガラクトース残基へのシアル酸の移動を触媒する。ST6シアリルトランスフェラーゼは、シアル酸を分枝状グリカンのα1,3アームに移動させ、それに続いて、第2のシアル酸をα1,6アームに移動させることができ(シアル酸付加された分枝状グリカンを生成する)、それに続いて、更にα1,3アームからシアル酸を除去することができる(α1,6アーム上にシアル酸を有する分枝状グリカンを生成する)。したがって、ST6シアリルトランスフェラーゼの活性(例えば、動態)を制御及び/又は調節することによって、特定のシアル酸付加パターンを有する糖タンパク質を産生することができる。
糖タンパク質のグリカンは、当該技術分野において既知の任意の方法を用いて評価することができる。例えば、グリカン組成物のシアル酸付加(例えば、α1,3アーム及び/又はα1,6アーム上のシアル酸を有する分枝状グリカンのレベル)は、例えば、Barb、Biochemistry 48:9705−9707(2009)、Anumula,J.Immunol.Methods 382:167−176(2012);Gilarら、Analytical Biochem.417:80−88(2011);Wuhrerら、J.Chromatogr.B.849:115−128(2007)に記載されている方法を使用して特徴付けることができる。いくつかの実施形態では、グリカンのシアル酸付加の評価に加えて、表1に記載される1つ又は2つ以上のパラメータが評価される。
hsIgGは、薬学的組成物に組み込むことができる。hsIgG製剤の静脈内投与のための薬学的組成物は、当業者に既知の方法によって製剤化することができる。例えば、薬学的組成物は、hsIgG製剤を、滅菌水及び生理食塩水、植物油、乳化剤、懸濁剤、界面活性剤、安定剤、香味賦形剤、希釈剤、ビヒクル、防腐剤、結合剤などの薬学的に許容されるビヒクル又は媒体と適切に組み合わせることによって製剤化し、続いて一般的に受け入れられている薬学的慣行に必要な単位用量形態で混合することができる。薬学的製剤に含まれる有効成分の量は、指定範囲内の好適な用量が提供されるようなものである。
シアリルトランスフェラーゼST6によるIVIGのシアル酸付加を分析した。IVIGを最初にガラクトシル化し、次いでシアル酸付加した。反応を順次実行した。ガラクトシル化反応とシアル酸付加反応との間に精製はなかった。グリコフォームの相対的存在量を、シアル酸付加反応後に分析した。
以下の成分を示す濃度で含有させた反応物を設定した。
ガラクトシル化反応のアリコートに、CMP−NANA、MOPS緩衝液、及びST6Gal1を添加した。最終容積は、反応中の成分の最終濃度が示されたとおりに調整された。
図4は、CMP−NANA及びST6Gal1の存在下で、本質的に上述したように実行されるシアル酸付加反応の過程におけるIVIG Fcドメイングリコフォーム比率の時間経過を示す。簡潔に述べると、ガラクトシル化されたIVIGを、37℃で20mMのCMP−NANA及び0.3U/mgのST6Gal1と共にインキュベートした。アリコートを異なる時点で除去し、IVIGグリコフォームの相対比率を、グリコペプチドLC−MS/MS分析によって決定した。図4に示すように、主たるグリコフォームは、競合付加(正反応)工程及び除去(逆反応)工程による反応の過程で、G2F〜A1F(1,3)からA2F〜A1F(1,6)まで経時的に変化した。
市販のIVIGから製造されたhsIgG製剤は、シアル酸付加反応中にCMP−NANAを定期的に添加しながら、本質的に上記のように調製した。出発IVIG材料及び得られたhsIgG製剤を、シアル酸付加前及び後に広範に分析した。Fcドメインシアル酸付加に関して、hsIgG製剤は、テトラシアリル化された(すなわち、各Fc鎖上の分枝状グリカンを両方の分岐上に実質的にシアル酸付加された。グリコシル化のより詳細な分析が、異なるFcアイソタイプとFabグリコシル化を区別するためにアイソタイプ特異的方法及び部位特異的方法で実行した。Fcグリコシル化は、hsIgG製剤中の各IgGアイソタイプにおいて、主に出発材料IVIG材料のシアル酸付加種(例えば、G0F及びG1F)から90%超の脱シアル酸付加種(例えば、A2F、A2、及びA2F+BGlcNAc)まで変化された。Fabグリカンの分析により、IVIG出発材料は、Fab中にモノシアリル化(約35%)及びジシアリル化(約35%)グリカンの有意な分布を含有するが、この分布は、hsIgG製剤中のより高いレベルのジシアリル化グリカン(約75%)にシフトすることが更に明らかになった。
Washburnらは、マウス抗CD41抗体により誘導された血小板減少症モデルにおけるIVIGに対してhsIgG製剤を比較した。簡潔に述べると、6A6−IgG2a抗体は、293T細胞の一過性トランスフェクション、続いて、製造業者が示唆するタンパク質Gビーズ(GE Healthcare)を用いた無血清細胞培養上清からの組み換え抗体の精製によって産生された。IVIG製剤を、実験のためにグリシン緩衝液(生理食塩水)で希釈した。慢性ITPは、0.1μg/gの6A6−IgG2a抗血小板抗体の毎日の注射によって誘導された。実験の終了までマウスは血小板減少となった(3日目)。血液系への1:4希釈PBSの毎日の抗体注射前及び4時間後に血小板数を求めた(Advia 120;Bayer HealthCare)。抗体注入前の血小板数を100%に設定した。ITPモデルにおけるIVIGの用量−応答プロファイル(図5)。抗血小板抗体による最大血小板枯渇の後、マウスを0.1〜1g/kgのIVIGで処置し、IVIG処置の日(1日目)及び処置2日後(実験2日目及び3日目)に血小板レベルを求めた。明確な用量−応答がこの範囲内のこのモデルで観察された(図5)。IVIgの完全な活性が、0.1g/kgで失われた。hsIgG製剤をITPモデルにおけるIVIGと比較すると、明確な効果の向上が観察された。図6に示すように、0.1g/kgでhsIgGを用いた治療処置により、2日目及び3日目における血小板レベルを、1g/kgでIVIgを用いて得られたものと同様のレベルまで戻された。
HsIgG製剤(分枝状グリカンの少なくとも80%を、NeuAc−α2,6−Gal末端結合によってα1,3アーム及びα1,6アームの両方にシアル酸付加した)を、ITPのヒト患者におけるIVIGと比較した。1つの研究では、単回漸増用量を、正常で健康なボランティアに3.5ヶ月間にわたって投与した。この二重盲検プラセボ対照試験では、3mg/kg、10mg/kg、30mg/kg、60mg/kg、120mg/kg、及び250mg/kgの順序で、14日毎に単回用量のhsIgGを患者に投与した。終了点測定には、安全性及び忍容性があった。
hsIgG製剤を、ITPのヒト患者のIVIGと比較した。このhsIgG製剤においては、分枝状グリカンの少なくとも80%を、NeuAc−α2,6−Gal末端結合によってα1,3アーム及びα1,6アームの両方にシアル酸付加した。患者に43mg/kgのhsIVIGを投与した。図7に示されるように、この患者は、43mg/kgでhsIgG製剤を投与したときに、1000mg/kgのIVIG用量と同様の網赤血球数を有した。したがって、hsIgG製剤は、この患者における血小板破壊を防止する際にIVIGよりも約25倍強力であった。
本発明はこの詳細な説明と関連して記載されてきたが、前述の説明は本発明の範囲を例示したものであって、発明の範囲を限定することを意図したものではなく、発明の範囲は添付の特許請求の範囲により定義されると理解される。他の態様、利点、及び変更は、以下の特許請求の範囲内である。
Claims (53)
- 疾患を治療するための方法であって、前記疾患を治療するために、IVIGの有効用量の1%〜10%である用量で、対象にhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記hsIgG製剤が、5mg/kg〜100mg/kgの用量で投与される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が炎症性疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、抗体欠損症に罹患している、請求項1に記載の方法。
- 前記対象が、原発性抗体欠損症に罹患している、請求項4に記載の方法。
- 前記疾患が、自己抗体の存在と関連付けられる、請求項1に記載の方法。
- 前記hsIVIGの用量が、前記IVIGの有効用量と同程度に有効である、請求項1に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量と同じ頻度で投与される、請求項1又は7に記載の方法。
- 前記疾患が、神経疾患である、請求項1に記載の方法。
- 前記神経疾患が、皮膚筋炎、ギラン・バレー症候群、慢性炎症性脱髄性多発神経障害(CIDP)、多巣性運動ニューロパチー(MMN)、重症筋無力症及び全身硬直症候群からなる群から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記疾患が、免疫性血球減少症、パルボウイルスB19関連赤血球無形成、骨髄腫及び慢性リンパ性白血病に対する二次性低ガンマグロブリン血症並びに骨髄移植後からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、血管炎、全身性エリテマトーデス(SLE)、粘膜類天疱瘡及びブドウ膜炎からなる群から選択され、皮膚科学において、川崎症候群、皮膚筋炎、中毒性表皮壊死症、及び水疱症を治療するために最も一般的に使用される、請求項1に記載の方法。
- 前記疾患が、IVIGによる治療のためにFDAに認可されているか、又はIVIGは、前記疾患の治療に適応がある、請求項1に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記疾患に対する前記FDA認可IVIGの用量の1%〜10%である、請求項13に記載の方法。
- 前記疾患が、
心筋炎、
急性運動性軸索型ニューロパチー、
有痛脂肪症、
抗糸球体基底膜腎炎;グッドパスチャー症候群、
抗リン脂質抗体症候群(APS、APLS)、
抗合成酵素抗体症候群;筋炎、ILD、
失調性ニューロパチー(急性及び慢性)、
自己免疫性腸症(AIE)、
自己免疫性好中球減少症、
自己免疫性網膜症、
自己免疫性甲状腺炎、
自己免疫性蕁麻疹、
疱疹状皮膚炎、
後天性表皮水疱症、
本態性混合型クリオグロブリン血症、
多発血管炎性肉芽腫症(GPA)、
混合性結合組織病(MCTD)、
神経性筋強直症、
視神経炎、
傍腫瘍性小脳変性症、
抗N−メチルD−アスパラギン酸塩(抗NMDA)受容体脳炎、
自己免疫性溶血性貧血、
自己免疫性血小板減少性紫斑病、
慢性炎症性脱髄性多発根神経炎、
皮膚筋炎、
妊娠性類天疱瘡、
グレーブス病、
ギラン・バレー症候群、
IgG4関連疾患、
ランバート・イートン筋無力症候群、
ループス腎炎、
筋炎、
多巣性運動ニューロパチー、
重症筋無力症、
視神経脊髄炎、
尋常性天疱瘡、
多発筋炎、及び
全身性エリテマトーデス(SLE)
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記疾患が、
急性播種性脳脊髄炎(ADEM)、
自己免疫性血管性浮腫(後天性血管性浮腫II型)、
自己免疫性肝炎(I型及びII型)、
自己免疫性下垂体炎;リンパ球性下垂体炎、
自己免疫性内耳疾患(AIED)、
エバンス症候群、
グレーブス眼症、
橋本脳症、
IgA血管炎(IgAV)、
潜在性自己免疫性肝炎、
線状IgA病(LAD)、
ループス血管炎、
膜様糸球体腎炎、
顕微鏡的多発血管炎(MPA)、
モーレン潰瘍、
モルフェア、
オプソクローヌス・ミオクローヌス症候群、
オルド甲状腺炎、
回帰性リウマチ、
神経芽腫を有する傍腫瘍性オプソクローヌス・ミオクローヌス運動失調症、
小児自己免疫性溶連菌関連性精神神経障害(PANDAS)、
心膜切開後症候群、
原発性胆汁性肝硬変(PBC)、
ラスムッセン脳炎、
リウマトイド血管炎、
シュニッツラー症候群、
シデナム舞踏病、
未分化結合組織病(UCTD)、及び
ミラー・フィッシャー症候群
からなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - 前記hsIgG製剤中のIgG上のグリカンの60%が、α1,3分岐及びα1,6分岐の両方にシアル酸を有する、請求項1〜16のいずれか一項に記載の方法。
- Fabドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも60%が、NeuAc−α2,6−Gal末端結合を介して連結されるα1,3アーム及びα1,6アームの両方にシアル酸を有し、Fcドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも60%が、NeuAc−α2,6−Gal末端結合を介して連結される前記α1,3アーム及び前記α1,6アームの両方にシアル酸を有する、請求項17に記載の方法。
- CIDPを有する対象においてCIDPを治療する方法であって、IVIGの有効用量の10%又は10%未満の有効用量でhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記IVIGの有効用量が、200〜2000mg/kgである、請求項19に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の10%又は10%未満である有効用量で投与される、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の1%の用量で投与される、請求項19又は20に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190又は200mg/kgの用量で投与される、請求項19に記載の方法。
- ITPを有する対象においてITPを治療する方法であって、IVIGの有効用量の10%又は10%未満である有効用量でhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記IVIGの有効用量が、1000〜2000mg/kgである、請求項24に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の10%又は10%未満である有効用量で投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の1%〜5%の用量で投与される、請求項24に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、又は200mg/kgの用量で投与される、請求項24に記載の方法。
- wAIHAを有する対象においてwAIHAを治療する方法であって、IVIGの有効用量の10%又は10%未満である有効用量でhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記IVIGの有効用量が、1000mg/kgである、請求項29に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の10%未満の用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の1%〜5%の用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、又は100mg/kgの用量で投与される、請求項29に記載の方法。
- ギラン・バレー症候群を有する対象においてギラン・バレー症候群を治療する方法であって、IVIGの有効用量の10%又は10%未満の有効用量でhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記IVIGの有効用量が、1000〜2000mg/kgである、請求項34に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の10%の用量で投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の1%〜5%の用量で投与される、請求項34に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、又は200mg/kgの用量で投与される、請求項34に記載の方法。
- PID(原発性体液性免疫不全疾患)を有する対象においてPIDを治療する方法であって、IVIGの有効用量の10%又は10%未満である有効用量でhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記IVIGの有効用量が、200〜800mg/kgである、請求項39に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の10%未満の用量で投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の1%〜5%の用量で投与される、請求項39に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、約2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、又は80mg/kgの用量で投与される、請求項39に記載の方法。
- 川崎病を有する対象において川崎病を治療する方法であって、IVIGの有効用量の10%又は10%未満である有効用量でhsIgG製剤を投与することを含む、前記方法。
- 前記IVIGの有効用量が、1000〜2000mg/kgである、請求項44に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の10%未満の用量で投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、前記IVIGの有効用量の1%〜5%の用量で投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤が、約10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、110、120、130、140、150、160、170、180、190、又は200mg/kgの用量で投与される、請求項44に記載の方法。
- 前記hsIgG製剤の用量が、前記IVIGの有効用量と同様の有効性を有する、請求項1〜48のいずれか一項に記載の方法。
- 前記IVIGの有効用量に起因する少なくとも1つの副作用が、前記hsIgG製剤を投与することによって緩和される、請求項1〜49のいずれか一項に記載の方法。
- 110、9、8、7、6、5、4、3、2又は1mgのhsIgG製剤を含む無菌組成物を含む容器を含む、製造物品。
- 前記hsIgG製剤中のIgGのFabドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも60%が、NeuAc−α2,6−Gal末端結合を介して連結されたα1,3アーム及びα1,6アームの両方にシアル酸を有し、前記hsIgG製剤中のIgGのFcドメイン上の分枝状グリカンの少なくとも60%が、NeuAc−α2,6−Gal末端結合によってα1,3アーム及びα1,6アームの両方にシアル酸を有する、請求項51に記載の製造物品。
- 前記容器が、バイアル、ボトル、又はバッグである、請求項51に記載の製造物品。
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