JP2022528747A - Fak阻害剤の塩及び結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
・実験的証拠は、遊離塩基の結晶形態が水和物である一方、酒石酸塩が無水物であることを示す。酒石酸塩の無水の性質は、それが貯蔵時に脱水し得ず、したがってより化学的及び物理的に安定しているはずであることを意味する。
・酒石酸塩は、遊離塩基結晶形態より吸湿性が低く、これは、貯蔵時にそれが水をより吸収しにくいことを意味する。さらに、遊離塩基は、水を吸収し、別の結晶形態に転化する。医薬品固体は、単結晶形態のままであることが好ましい。同様の条件下では、酒石酸塩は、それほど多くの水を吸収せず、単結晶形態に留まる。
・酒石酸塩の溶解度は、水中で遊離塩基より高く、この溶解度は、試験されるpH範囲にわたってより一貫している。これは、より堅固な生物薬剤学的特性の可能性を提供する。
・ラットモデルにおいて、酒石酸塩についての血漿中AUCは、対応する遊離塩基についてより有意に高い。
本発明の酒石酸塩は、増殖性疾患の処置などで特に抗癌剤として使用され得る。当業者は、候補化合物が、単独で又は組み合わせて、任意の特定の細胞型についての癌性状態を処置するか否かを容易に決定することができる。
(ii)細胞増殖抑制剤、例えば抗エストロゲン剤(例えば、タモキシフェン、フルベストラント、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン及びヨードキシフェン)、抗アンドロゲン剤(例えば、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド及び酢酸シプロテロン)、LHRHアンタゴニスト又はLHRHアゴニスト(例えば、ゴセレリン、リュープロレリン及びブセレリン)、プロゲストゲン(例えば、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール及びエキセメスタンのような)及びフィナステリドなどの5*-レダクターゼの阻害剤;
(iii)抗浸潤剤(例えば、4-(6-クロロ-2,3-メチレンジオキシアニリノ)-7-[2-(4-メチルピペラジン-1-イル)エトキシ]-5-テトラヒドロピラン-4-イルオキシキナゾリン(AZD0530;国際特許出願国際公開第01/94341号パンフレット)、N-(2-クロロ-6-メチルフェニル)-2-{6-[4-(2-ヒドロキシエチル)ピペラジン-1-イル]-2-メチルピリミジン-4-イルアミノ}チアゾール-5-カルボキサミド(ダサチニブ、BMS-354825;J.Med.Chem.,2004,47,6658-6661及び4-((2,4-ジクロロ-5-メトキシフェニル)アミノ)-6-メトキシ-7-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)キノリン-3-カルボニトリル(ボスチニブ、SKI-606;Cancer research(2003),63(2),375-81)のようなc-Srcキナーゼファミリー阻害剤及びマリマスタットのようなメタロプロテイナーゼ阻害剤、ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤又はヘパラナーゼに対する抗体);
(iv)増殖因子機能の阻害剤:例えば、このような阻害剤は、増殖因子抗体及び増殖因子受容体抗体(例えば、抗erbB2抗体トラスツズマブ[HerceptinT]、抗EGFR抗体パニツムマブ、抗erbB1抗体セツキシマブ[Erbitux、C225]及びStern et al.Critical reviews inoncology/haematology,2005,Vol.54,pp11-29によって開示される任意の増殖因子又は増殖因子受容体抗体)を含み;このような阻害剤は、チロシンキナーゼ阻害剤、例えば上皮増殖因子ファミリーの阻害剤(例えば、EGFRファミリーチロシンキナーゼ阻害剤、例えばN-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-メトキシ-6-(3-モルホリノプロポキシ)キナゾリン-4-アミン(ゲフィチニブ、ZD1839)、N-(3-エチニルフェニル)-6,7-ビス(2-メトキシエトキシ)キナゾリン-4-アミン(エルロチニブ、OSI 774)及び6-アクリルアミド-N-(3-クロロ-4-フルオロフェニル)-7-(3-モルホリノプロポキシ)-キナゾリン-4-アミン(Cl 1033)、ラパチニブなどのerbB2チロシンキナーゼ阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、イマチニブなどの血小板由来増殖因子ファミリーの阻害剤、セリン/トレオニンキナーゼの阻害剤(例えば、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤などのRas/Rafシグナル伝達阻害剤、例えばソラフェニブ(BAY 43-9006))、MEK及び/又はAKTキナーゼを介した細胞シグナル伝達の阻害剤、肝細胞増殖因子ファミリーの阻害剤、c-kit阻害剤、ablキナーゼ阻害剤、IGF受容体(インスリン様増殖因子)キナーゼ阻害剤;オーロラキナーゼ阻害剤(例えば、AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528及びAX39459)並びにCDK2及び/又はCDK4阻害剤などのサイクリン依存性キナーゼ阻害剤も含む;
(v)血管内皮増殖因子の影響を阻害するものなどの血管新生阻害剤、[例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ(AvastinT)及びVEGF受容体チロシンキナーゼ阻害剤、例えば4-(4-ブロモ-2-フルオロアニリノ)-6-メトキシ-7-(1-メチルピペリジン-4-イルメトキシ)キナゾリン(ZD6474;国際公開第01/32651号パンフレット中の実施例2)、4-(4-フルオロ-2-メチルインドール-5-イルオキシ)-6-メトキシ-7-(3-ピロリジン-1-イルプロポキシ)キナゾリン(AZD2171;国際公開第00/47212号パンフレット中の実施例240)、バタラニブ(PTK787;国際公開第98/35985号パンフレット)及びSU11248(スニチニブ;国際公開第01/60814号パンフレット)、国際特許出願国際公開第97/22596号パンフレット、国際公開第97/30035号パンフレット、国際公開第97/32856号パンフレット及び国際公開第98/13354号パンフレットに開示されるものなどの化合物並びに他の機構によって作用する化合物(例えば、リノミド、インテグリンavb3機能の阻害剤及びアンジオスタチン)];
(vi)血管傷害剤、例えばコンブレタスタチンA4並びに国際特許出願国際公開第99/02166号パンフレット、国際公開第00/40529号パンフレット、国際公開第00/41669号パンフレット、国際公開第01/92224、国際公開第02/04434号パンフレット及び国際公開第02/08213号パンフレットに開示される化合物;
(vii)アンチセンス治療、例えば抗rasアンチセンスであるISIS 2503など、上に列挙される標的を対象とするもの;
(viii)以下を含む遺伝子療法アプローチ:例えば、異常なp53又は異常なBRCA1若しくはBRCA2などの異常な遺伝子を置き換えるためのアプローチ、シトシンデアミナーゼ、チミジンキナーゼ又は細菌ニトロレダクターゼ酵素を用いるものなどのGDEPT(遺伝子指向性酵素プロドラッグ療法)アプローチ及び多剤耐性遺伝子療法などの化学療法又は放射線療法に対する患者の耐容性を増加させるためのアプローチ;及び
(ix)以下を含む免疫療法アプローチ:例えば、患者の腫瘍細胞の免疫原性を増加させるためのエクスビボ及びインビボアプローチ、例えばインターロイキン2、インターロイキン4又は顆粒球マクロファージコロニー刺激因子などのサイトカインによるトランスフェクション、T細胞アネルギーを低減するためのアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた樹状細胞などのトランスフェクトされた免疫細胞を用いるアプローチ、サイトカインでトランスフェクトされた腫瘍細胞株を用いるアプローチ及び抗イディオタイプ抗体を用いるアプローチ。
活性化合物又は活性化合物を含む医薬組成物は、全身/末梢又は所望の作用の部位にかかわらず、経口(例えば、摂取による);局所(例えば、経皮、鼻腔内、眼内、口腔及び舌下を含む);肺(例えば、エアロゾルを用いた、例えば口又は鼻を通した、例えば吸入又は吹送療法による);直腸;膣;非経口、例えば皮下、皮内、筋肉内、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内、脊髄内、嚢内、嚢下、眼窩内、腹腔内、気管内、表皮下、関節内、くも膜下及び胸骨内を含む注入によるもの;デポーの、例えば皮下又は筋肉内移植によるものを含むが、これらに限定されない任意の好都合な投与経路によって対象に投与され得る。対象は、真核生物、動物、脊椎動物、哺乳動物、げっ歯類(例えば、モルモット、ハムスター、ラット、マウス)、ネズミ科(例えば、マウス)、イヌ科(例えば、イヌ)、ネコ科(例えば、ネコ)、ウマ科(例えば、ウマ)霊長類、類人猿(例えば、サル若しくは類人猿)、サル(例えば、マーモセット、ヒヒ)、類人猿(例えば、ゴリラ、チンパンジー、オランウータン、テナガザル)又はヒトであり得る。
酒石酸塩は、単独で投与されることが可能であるが、上に定義される少なくとも1つの酒石酸塩を1つ以上の薬学的に許容される担体、補助剤、賦形剤、希釈剤、充填剤、緩衝剤、安定化剤、保存剤、滑沢剤又は当業者に周知の他の材料及び任意選択的に他の治療又は予防薬と一緒に含む医薬組成物(例えば、製剤)としてそれを提供することが好ましい。
酒石酸塩及び酒石酸塩を含む組成物の適切な投与量は、患者ごとに変化し得ることが理解されるであろう。最適投与量の決定は、一般に、本発明の処置の何らかのリスク又は有害な副作用に対する治療効果のレベルのバランスを取ることを含む。選択された投与量レベルは、特定の化合物の活性、投与経路、投与の時間、化合物の排せつ速度、治療期間、組み合わせて使用される他の薬剤、化合物及び/又は材料並びに患者の年齢、性別、体重、状態、全体的な健康及び既往歴を含むが、これらに限定されない様々な要因に依存する。化合物の量及び投与経路は、最終的に医師の裁量によるが、一般に、投与量は、実質的な悪い又は有害な副作用を引き起こさずに所望の効果を達成する作用部位における局所濃度を達成するものである。
分析の方法
X線粉末回折(XRPD)
XRPD分析を、3~35°2θでサンプルを走査するPANalytical Xpert proにおいて行った。材料を穏やかに粉砕して、凝集体を放出し、Mylarポリマーフィルムを備えたマルチウェルプレート上に充填して、サンプルを支持した。次に、マルチウェルプレートを回折計に入れ、40kV/40mA発生器設定を用いて透過モード(ステップサイズ0.0130°2θ)で動作するCu K放射線(α1 λ=1.54060Å;α2=1.54443Å;β=1.39225Å;α1:α2比=0.5)を用いて分析した。
結晶化度(複屈折)の存在を、Moticカメラ及び画像キャプチャソフトウェア(Motic Images Plus 2.0)を備えたOlympus BX50偏光顕微鏡を用いて決定した。特に記載しない限り、全ての画像は、20倍対物レンズを用いて記録した。
約5mgの材料を開放アルミニウムパンに量り入れ、同時熱重量/示差熱分析計(TG/DTA)中に充填し、室温に保持した。次に、サンプルを10℃/分の速度で20℃から400℃まで加熱し、その間にサンプル重量の変化を何らかの示差熱事象(DTA)とともに記録した。窒素をパージガスとして300cm3/分の流量で使用した。
約5mgの材料をアルミニウムDSCパンに量り入れ、穿孔したアルミニウム蓋で非気密的に密閉した。次に、サンプルパンを、冷却されて20℃に保持されたSeiko DSC6200(冷却器を備えている)中に充填した。安定した熱流応答が得られたら、サンプル及び参照を10℃/分の走査速度で溶融(可能な場合)まで加熱し、得られた熱流応答を監視した。窒素をパージガスとして50cm3/分の流量で使用した。
赤外分光法をBruker ALPHA P分光計において行った。十分な材料を分光計のプレートの中心に置き、スペクトルを、以下のパラメータを用いて得た。
解像度:4cm-1
バックグラウンドスキャン時間:16スキャン
サンプルスキャン時間:16スキャン
データ収集:4000~400cm-1
結果スペクトル:透過
ソフトウェア:OPUSバージョン6
NMR実験を、プロトン及びフッ素について500.12MHzで操作するDCHクライオプローブを備えたBruker AVIIIHD分光計において行った。実験を重水素化DMSO-d6中で行い、各サンプルを約10mMの濃度に調製した。
約10~20mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、Surface Measurement Systems製のDVS-1動的蒸気吸着バランス中に充填した。サンプルを、25℃で安定した重量が達成されるまで(dm/dt 0.004%、最小ステップ長さ30分、最大ステップ長さ500分)、各ステップでサンプルを維持しながら、10%の増分で40~90%の相対湿度(RH)からの傾斜プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、サンプルを、同じ手順を用いて0%の相対湿度になるまで乾燥させ、次に第2の吸着サイクルを40%の相対湿度になるまで戻した。2サイクルを行った。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、サンプルの吸湿性が測定されることが可能になった。次に、XRPD分析を、保持された任意の固体について行った。
約10~20mgのサンプルをメッシュ蒸気吸着バランスパンに入れ、Hiden Analytical製のIGASorp Moisture Sorption Analyserバランス中に充填した。サンプルを、25℃で安定した重量が達成されるまで(98%のステップ完了、最小ステップ長さ30分、最大ステップ長さ60分)、各ステップでサンプルを維持しながら、10%の増分で40~90%の相対湿度(RH)からの傾斜プロファイルに供した。吸着サイクルの完了後、サンプルを、同じ手順を用いて0%の相対湿度になるまで乾燥させ、最後に40%の相対湿度の開始点に戻した。2サイクルを行った。吸着/脱着サイクル中の重量変化をプロットすることで、サンプル吸湿性が測定されることが可能になった。
カラム:Zorbax SB-C18、150mm×4.6mm、3.5μm
カラム温度:50℃
オートサンプラ温度:周囲温度
UV波長:275nm
注入量:5μL
流量:1.0mL/分
移動相A:脱イオン水中0.1%のTFA
移動相B:アセトニトリル中0.1%のTFA
機器:Dionex Ultimate 3000
カラム:ACE Excel 3 Super C18、75×4.6mm、3.0μm
カラム温度:30℃
注入量:10μL
流量:1.0mL/分
移動相A:脱イオン水中0.1%のギ酸
移動相B:アセトニトリル中0.1%のギ酸
希釈剤:50:50の水:アセトニトリル
ニードル洗浄剤:アセトニトリル
PDA範囲:190~400nm
式IのL-酒石酸塩を、以下の方法を用いて調製した:
・約500mgの式Iの遊離塩基をシンチレーションバイアルに量り入れた。
・3mLのアセトンを加えて、スラリーを形成し、THF(1.05モル当量)中の995μLのL-酒石酸の1Mストック溶液をスラリー中にゆっくりとピペッティングした。
・次に、スラリーを穏やかに旋回させ、蓋をし、約72時間にわたるインキュベータシェーカー中での周囲温度~40℃の熱サイクル(4時間サイクル)を開始した。
・この後、バイアルをインキュベータシェーカーから取り出し、固体のサブサンプルをXRPDによって分析して、所望のパターンが再現されたかどうかを調べた。サンプルをXRPDによって観察し、L-酒石酸塩パターン1が示された。
・次に、固体を、Whatmanグレード1ろ紙(直径42.5mm)を用いてブフナー漏斗において減圧下で単離し、固体をさらに15分間にわたって減圧下においてろ床上で乾燥させた。次に、固体を、予め秤量したシンチレーションバイアルに移し、秤量して、573.3mgの最終質量を得たが、これは、L-酒石酸塩単塩に基づいて約89%の収率であった。XRPDを乾燥固体上で収集し、L-酒石酸塩パターン1であることが観察された。
・次に、L-酒石酸塩パターン1材料をPLM、TG/DTA、DSC、1H-NMR、HPLC純度、GVS(GVS後のXRPDを用いた)、FT-IRによって特性評価し、7日安定性、塩不均化、水和及び熱力学的溶解度試験に使用した。
・温度サイクル後及び乾燥後の材料の図1中のXRPDディフラクトグラムは、結晶性であり、パターン1を示した。
・図2中のPLM画像は、針状の形態を有する複屈折性結晶を示した。
・図2及び図4中の1H NMR分析は、式Iの遊離塩基ピーク及び広い水ピークへの移行を示し、これは、塩形成の証拠を示した。約4.01ppmにおけるL-酒石酸一重線ピークの積分値は、2Hであり、これは、1:1の式Iの遊離塩基:L-酒石酸比に一致しており;単塩が形成されたことを示唆している。
・HPLCによる分析(図5)は、99.8%の面積の式Iの純度を示した。
・図5中のTG分析は、約200℃を超える分解の開始まで有意な重量減少を示さなかった。これにより、これが無水形態であったことが示唆された。
・DTトレースは、173℃の開始及び177℃におけるピークを有する溶融による吸熱事象を示した(図6)。
・DSC分析は、173℃の開始及び177℃におけるピークを有する第1の熱サイクル(図7)における溶融による吸熱事象を示した。これは、TG/DTAデータと一致していた。さらなる事象は、その後の冷却(図8)及び第2の熱(図9)サイクルにおいて見られず、これは、溶融後、冷却時に再結晶化が起こらず、材料が溶融材料のままであったことを示している。
・材料は、GVS分析によってわずかに吸湿性であることが分かり(図10)、0.6重量%の質量取り込みが90%の相対湿度まで観察された。
・サンプルGVS後実験の図11中のXRPD分析は、式IのL-酒石酸塩パターン1についての予測されるXRPDパターンと比較してXRPDパターンの変化を示さなかった。
・図12中のFT-IRトレースを参照のために記録した。
テトラヒドロフラン(クラス2)と比較してより高いICH分類を有するストック溶液溶媒を用いてL-酒石酸塩パターン1の再現性を試験するために、L-酒石酸の1Mストック溶液をアセトン及びエタノールの両方において調製し、これらは、両方ともICHクラス3溶媒であると分類される。
・約100mgの式Iの遊離塩基をシンチレーションバイアルに量り入れた。
・600μLのアセトンを加えて、スラリーを形成し、バイアルを軽く振とうした。
・次に、エタノール(1.05モル当量)中の199μLのL-酒石酸ストック溶液をスラリー中にゆっくりとピペッティングした。
・次に、バイアルに蓋をし、インキュベータシェーカーに入れて、24時間にわたる4時間サイクルでの周囲温度~40℃の熱サイクルに供した。得られた固体をXRPDによって分析し、L-酒石酸塩パターン1が観察された。
・次に、サンプルの蓋を取り、72時間にわたって周囲条件で蒸発させた。
・次に、乾燥されたサンプルをXRPD及び1H NMRによって分析した。
・図13中のXRPDディフラクトグラムは、他の方法と同等の結晶化度を示し、式IのL-酒石酸塩パターン1について予測されるパターンと一致していた。
・図14中の1H NMRスペクトルは、式IのL-酒石酸塩単塩と一致し、方法1を用いて得られた固体について得られた1H NMRスペクトル(図15)と一致していた。
7日安定性試験を以下のように行った:
・約10~20mgの式IのL-酒石酸塩パターン1を1週間にわたって40℃/75%の相対湿度、80℃又は周囲光及び温度のいずれかに置いた。得られた固体をXRPDによって分析して、物理的安定性を評価し、HPLCによって分析して、化学安定性を評価した。
・塩は、HPLC純度結果に対する有意な変化を有さず、試験される安定性条件下で化学的に安定したままであった。
・XRPDパターンに対する有意な変化もなく、これは、それらが物理的にも安定していたことを示している。
塩不均化試験を以下のように行った:
・約10~20mgの式Iの遊離塩基、L-酒石酸塩パターン1をHPLCバイアルに量り入れた。
・次に、1mLの脱イオン水を各バイアルに加え、バイアルに蓋をし、24時間にわたって周囲温度で振とうした。
・この後、サンプルを、ナイロンフィルタ(0.22μm)を備えた遠心分離管に移し、約15分間にわたって遠心分離した。単離された固体をXRPDによって分析し、ろ液を濃度決定のためにHPLCによって分析し、全てのろ液のpHを、pH計を用いて測定した。
・塩不均化の証拠は、式Iの塩のいずれにおいても見られなかった。
・式IのL-酒石酸塩パターン1は、スラリー化後、L-酒石酸塩パターン2(図16)に変化し、これは、おそらく水の取り込みによる水和塩であると考えられる。
水和試験を以下のように行った:
・約10~20mgの式Iの遊離塩基、L-酒石酸塩パターン1を1.5mLのバイアルに量り入れた。
・水/アセトン混合物を、0.281、0.637及び0.888の水分活性を得るように調製した。
・次に、適切な水/アセトン混合物を各バイアルに加えて、スラリーを形成し、バイアルに蓋をし、24時間にわたって周囲温度で振とうした。
・この後、スラリーを、ナイロンフィルタ(0.22μm)を含む遠心分離管に移し、15分間にわたって遠心分離した。単離された固体をXRPDによって分析した。
・L-酒石酸塩パターン1材料は、0.888の水分活性まで安定していることが観察され、その水分活性で、この増加した水和レベルは、L-酒石酸塩パターン2への変化をもたらした。パターン2は、水和形態であると考えられた。
熱力学的溶解度試験を以下のように行った:
・約10mgの式Iの遊離塩基パターン1及びL-酒石酸塩パターン1を1.5mLのねじ蓋バイアルに量り入れた。適切な緩衝系を加えて、スラリーを生成し、バイアルを約24時間にわたって周囲温度(約22℃)で振とうした。
・この後、スラリーを、ナイロンフィルタ(0.22μm)を含む遠心分離管に移し、約10分間にわたって遠心分離機を用いてろ過した。次に、単離された固体をXRPDによって分析し、ろ液をpH計によって測定し、濃度についてHPLCによって分析した。
・XRPD結果は、pH6.8において、式Iの遊離塩基が、遊離塩基の場合、塩形成である可能性が高いXRPDパターンの変化を示したことを示した。これは、L-酒石酸塩パターン1塩について観察されなかった。
・可能なHCl塩は、対イオン交換又は式Iの遊離塩基の場合、塩形成により、pH1.0においてL-酒石酸塩パターン1及び遊離塩基から形成された。
・観察された酒石酸塩は、式Iの遊離塩基(<0.1mg/mL)と比較して水への溶解度(0.6~1.0mg/mL)を増加させた。
・pH1.0において、L-酒石酸塩パターン1は、式Iの遊離塩基と同じ溶解度(0.3mg/mL)を観察した。
・pH4.5において、式Iの遊離塩基は、塩(0.2~2.8mg/mL)と比較して有意により可溶性であった(11.9mg/mL)。
・pH6.8において、L-酒石酸塩は、遊離塩基(<0.1mg/mL)と比較してわずかに増加した溶解度(0.2mg/mL)を示した。
式IのL-酒石酸塩パターン1の調製は、89%の単離収率及び99.8%の純度で500mgの規模において問題なく行われた。XRPD、TG/DTA及び1H NMRによる特性評価を行い、GVS分析は、材料が90%の相対湿度まで0.6重量%の質量取り込みでわずかに吸湿性であったことを示した。GVS後のXRPD分析は、湿度条件への曝露後の形態の変化を示さなかった。1週間にわたって試験される加速された安定性条件(周囲温度及び光、40℃/75%の相対湿度及び80℃)下において、材料は、安定していると考えられた。熱力学的溶解度試験は、L-酒石酸塩パターン1が、水、pH1.0緩衝液及びpH6.8緩衝液中の式Iの遊離塩基と比較して増加した溶解度を有していたことを示した。塩不均化試験は、不均化の証拠を示さなかったが、材料は、水和したL-酒石酸塩パターン2材料に変化した。
A.試験の目的
20mg/kg(遊離塩基当量として)の目標用量における遊離塩基及びL-酒石酸塩の経口投与後の、雄スプラーグドーリーラットにおける式Iの化合物の曝露量を比較すること。
主要な実験手順が以下の表に要約される。生体内、製剤及び生物分析手順のさらなる詳細は、データと一緒に付属書1に記載されている。
・有害反応又は化合物関連の副作用は、式Iの遊離塩基又はL-酒石酸塩のいずれかの経口投与後の48時間のサンプリング期間中、いずれのラットにおいても観察されなかった。
・遊離塩基又はL-酒石酸塩の経口投与後の式Iの時間プロファイルに対する平均血漿中濃度が図17に示され、平均曝露量パラメータが表1に示される。
・式Iの遊離塩基又はL-酒石酸塩の経口投与後、式Iの最高血漿中濃度が投与の5~7時間後の時点で観察され、見掛けの経口半減期は、静脈内(IV)投与後、既に観察されたものと一致していた。
・式Iの曝露量は、L-酒石酸塩を投与した後により高かった。Cmax及びAUCは、遊離塩基よりそれぞれ約30%及び50%高かった。AUCの差は、統計的に有意であった(P<0.05)。
・式Iの公知のN-脱メチル化代謝産物(既に確立されたMRMパラメータを用いて監視される)が遊離塩基及びL-酒石酸塩の両方の経口投与後に血漿及び尿中で検出されたが、濃度は、信頼できる基準の欠如により、決定することができなかった。
薬物動態
製剤調製
・投与の当日に、各製剤(すなわち式Iの遊離塩基又はL-酒石酸塩)を、乳鉢及び乳棒を用いて、Milli-Q水(遊離塩基式Iについて3.89mL及びL-酒石酸塩について4.00mL)中で固体化合物(遊離塩基について25.9mg及びL-酒石酸塩について34.3mg)を湿式粉砕することによって調製した。
・各製剤を超音波処理し、十分にボルテックスして、均一な白色の懸濁液(遊離塩基について7.6及びL-酒石酸塩について3.2の見掛けのpHを有する)を生成したが、遊離塩基についての製剤は、急速な硬化を起こした。
・秤量された化合物の質量及び2つの製剤を調製するのに使用される水の体積に基づいて、両方における式Iの公称濃度(遊離塩基当量として)は、6.67mg/mLであった。
・各ラットに投与される用量をラットの体重(投与前に測定される)、各ラットに投与される製剤の体積及び製剤中の試験化合物の公称濃度に基づいて計算した。
・式Iの曝露量を、投与前及び投与後のサンプリング期間を通して水を自由に摂取させ、投与の4時間後に給餌を再開させた、一晩絶食した雄スプラーグドーリーラットにおいて調べた。生体内の詳細が表A1-1に示される。
・動脈血及び全尿のサンプルを投与の48時間後までに採取した。動脈血を、ヘパリン、Complete(登録商標)(プロテアーゼ阻害剤混合液)及びフッ化カリウムを含むホウケイ酸塩バイアル(4℃で)中に直接採取して、血液/血漿サンプル中での式Iの生体外の分解の可能性を最小限に抑えた。採取後、血液サンプルを遠心分離し、上清血漿を除去し、LC-MSによる分析まで冷凍保存した(-80℃)。
サンプル処理及び分析
血漿サンプルからの試験化合物の抽出を、アセトニトリルによるタンパク質沈殿を用いて行った。溶液及び血漿標準の両方を新たに調製し、それぞれの一連の標準は、少なくとも7つの異なる分析物濃度を含む。溶液標準を水中50%のアセトニトリルでストック溶液(DMSO中1mg/mL)から希釈した。血漿標準を、ブランク血漿(50μL)に溶液標準(10μL)及び内部標準、ジアゼパム(10μL、5μg/mL)を入れることによって調製した。
使用される校正範囲は、実験動物中で行われる薬物動態試験について観察される典型的な濃度範囲に基づいていた。
Claims (13)
- L-酒石酸塩である、請求項1に記載の酒石酸塩。
- 請求項1又は2に記載の酒石酸塩の結晶形態。
- 約9.1、15.5、17.0、18.5、21.8、22.1及び25.3の2θ値において主要ピークを有する、銅を用いた特徴的な粉末回折パターン(XRPD)を有する、請求項3に記載の結晶形態。
- 0.8mg/ml~1.0mg/mlの水への溶解度を有する、請求項3又は4に記載の結晶形態。
- 0.9mg/mlの水への溶解度を有する、請求項3又は4に記載の結晶形態。
- 約172℃~174℃の溶融開始を有する、請求項3~5のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 約173℃の溶融開始を有する、請求項7に記載の結晶形態。
- 80%以上の結晶化度を有する、請求項3~8のいずれか一項に記載の結晶形態。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の酒石酸塩を使用して増殖性疾患を処置する方法。
- 増殖性疾患を処置するのに使用するための、請求項1~9のいずれか一項に記載の酒石酸塩。
- 請求項1~9のいずれか一項に記載の酒石酸塩を含む医薬組成物。
- 経口投与に好適である、請求項12に記載の医薬組成物。
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