JP2022523507A - 特異的結合性分子 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、改善した特性を有する、CD3に結合する特異的結合性分子、特に抗体及びそのフラグメントに関する。
CD3(分化抗原群3)は、細胞傷害性T細胞(CD8+ T細胞)及びTヘルパー細胞(CD4+ T細胞)の両方の活性化を助けるT細胞コレセプターである。CD3はT細胞レセプター(TCR)及びζ鎖(ゼータ鎖;CD247)と結合して、Tリンパ球において活性化シグナルを生成する。TCR、ζ鎖及びCD3分子は一緒にTCR複合体を構成する。
CD3に結合する抗体は、公知であり、免疫抑制剤として有用である。例としては、ムロモナブ-CD3(Janssen-Cilag)、オテリキシズマブ(TRX4としても知られる)、テプリズマブ(PRV-031としても知られる)及びビジリズマブが挙げられる。
抗体UCHT1は、当該分野において公知である臨床的に該当する抗CD3抗体である(Shalabyら,J Exp Med. 1992 Jan 1;175(1):217-25;US5821337)。ヒト化UCHT1抗体のScFvフラグメントは、標的細胞上のpMHCに結合するT細胞結合性二重特異性剤を構築するために可溶性T細胞レセプターに融合されている(例えばWO2011001152を参照)。
本発明者らは、驚くべきことに、UCHT1のアミノ酸配列に或る特定の変異を導入することにより、特に臨床使用に有益である予想外の特性を有するT細胞結合性二重特異性分子が創出されることを見い出した。
VLCDR1はQDIRNY又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLCDR2はYTS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLCDR3はQQGNTLPWT又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR1はGYSFTGYA又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR2はINPYKGVS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR3はARSGYYGDSDWYFDV又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する、
特異的結合性分子が提供される。
VLCDR1はQDIRNY又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLCDR2はYTS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLCDR3はQQGNTLPWT又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR1はGYSFTGYA又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR2はINPYKGVS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR3はARSGYYGDSDWYFDV又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する、
特異的結合性分子が提供される。
具体的には、本発明の特異的結合性分子は、VHCDR1のC末端部(IMGT(登録商標)の番号付けで38位に相当する、本明細書中で165位とされる位置)にアラニンを含んでなる(図1の重鎖配列V1において太字で示される)。この変異を含む分子は改善された特性(この変異を有さない分子と比較して向上した特異性ウィンドウ)を有することが見い出された。
CDRは、抗体可変ドメインのフレームワーク配列に提供され得る。フレームワーク配列は、マウスフレームワーク配列又はヒトフレームワーク配列又はヒト化フレームワーク配列又はその他の任意の適切なフレームワークであり得る。好適なフレームワークはヒト又はヒト化フレームワーク配列である。ヒト又はヒト化フレームワークは、ヒト免疫グロブリンのアミノ酸配列を実質的に有する。或る特定の場合には、マウスフレームワーク、ヒトフレームワーク及びヒト化フレームワークは、任意の組合せで混合されてもよい。
好ましくは、免疫グロブリンVLは、全体配列VLFW1-VLCDR1-VLFW2-VLCDR2-VLFW3-VLCDR3-VLFW4(式中、VLFW1、VLFW2、VLFW3及びVLFW4はそれぞれフレームワーク(FW)配列1~4である)を含んでなり、
VLFW1はAIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS若しくはDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLFW2はLNWYQQKPGKAPKLLIY又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLFW3はRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYC又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLFW4はFGQGTKVEIK又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する。
VHFW1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHFW2はMNWVRQAPGKGLEWVAL又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHFW3はTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC若しくはTYNQKFKDRFTFSVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHFW4はWGQGTLVTVSS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する。
DIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含んでなる。
好ましくは、免疫グロブリンVHは、配列:
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS;若しくは
EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTFSVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS
又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含んでなる。
好ましくは、免疫グロブリンVL及びVHドメインはリンカーを介して接続されている。リンカーは、任意のアミノ酸配列、好ましくは5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30アミノ酸長であり得る。好適なリンカーは、式(GGGGS)nを有する配列と、任意に追加のその他のアミノ酸とを含む。したがって、配列:
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS;若しくは
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTFSVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS
又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含んでなる単鎖特異的結合性分子が提供される。
好ましくは、本発明の抗CD3抗体はCD3のCD3εサブユニットに結合する。
本発明による特異的結合性分子は、ヒト又は動物の身体を治療又は診断する方法、例えば、患者(好ましくはヒト)の病的状態を治療する方法であって、該患者に有効量の本発明の特異的結合性分子を投与することを含んでなる治療方法に用いてもよい。本発明はまた、医薬に用いるための本発明の特異的結合性分子、及び腫瘍の診断用又は治療用医薬の製造における本発明の特異的結合性分子の使用を提供する。
本発明のこれら及びその他の観点は、下記で更に詳細に説明される。
用語「抗体」は、本明細書で用いる場合、天然に産生されたか又は部分的若しくは全体的に合成されたかにかかわらず、免疫グロブリン分子、及び免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原に特異的に結合する抗原結合部位を含有する分子をいう。この用語はまた、抗体結合性ドメインであるか又はこれと相同である結合性ドメインを有する任意のポリペプチド又はタンパク質を包含する。これらは天然の供給源から得ることができ、又は部分的若しくは全体的に合成により製造することができる。抗体の例は、免疫グロブリンアイソタイプ(例えば、IgG、IgE、IgM、IgD及びIgA)及びそれらのアイソタイプサブクラス;抗原結合性ドメインを含んでなるフラグメント、例えばFab、scFv、Fv、dAb、Fd;及びダイアボディである。抗体はポリクローナルであってもよいし、又はモノクローナルであってもよい。モノクローナル抗体は、本明細書において「mab」と表記し得る。
抗体は幾つかの方法で改変することができるので、用語「抗体」は、必要な特異性を伴う結合性ドメインを有する任意の特異的結合性分子又は物質を包含するものとして解釈されるべきである。よって、この用語は、天然であるか又は全体的若しくは部分的に合成であるかに関わらず、抗体(例えば、ヒト化抗体)(免疫グロブリン結合性ドメインを含んでなる任意のポリペプチドを含む)の抗体フラグメント、誘導体、機能的等価物及びホモログを包含する。したがって、別のポリペプチドに融合した免疫グロブリン結合性ドメイン又は等価物を含んでなるキメラ分子も含まれる。キメラ抗体のクローニング及び発現は、EP-A-0120694及びEP-A-0125023に記載される。ヒト化抗体は、非ヒト、例えばマウス抗体の可変領域と、ヒト抗体の定常領域とを有する改変抗体であり得る。ヒト化抗体を作製する方法は、例えば、米国特許第5225539号に記載される。
ダイアボディは、ポリペプチドの多量体であって、各ポリペプチドは免疫グロブリン軽鎖の結合性領域を含む第1のドメインと、免疫グロブリン重鎖の結合性領域を含む第2のドメインとを含んでなり、該2つのドメインは(例えばペプチドリンカーにより)連結されているが、互いに会合して抗原結合部位を形成することができない多量体である:抗原結合部位は、多量体内の或る1つのポリペプチドの第1のドメインと多量体内の別の1つのポリペプチドの第2のドメインとの会合により形成される(WO94/13804)。
二重特異性ダイアボディは、二重特異性全体抗体とは対照的に、E. coliにおいて容易に構築して発現させることが可能であるため、有用であり得る。適切な結合特異性を有するダイアボディ(及び多くのその他のポリペプチド、例えば抗体フラグメント)は、ライブラリからファージディスプレイを用いて容易に選択することができる(WO94/13804)。ダイアボディの1つのアームが、例えば抗原Xに対する特異性を有して、一定に維持されるべき場合、他のアームが変化するライブラリを作製することができ、適切な特異性の抗体を選択する。
「特異的」は、一般には、特異的結合対の1つのメンバーが特異的結合パートナー以外の分子に対する有意な結合を示さず、例えば、任意の他の分子と約30%未満、好ましくは20%未満、10%未満又は1%未満の交差反応性を有する状況をいうために用いられる。この用語はまた、例えば抗原結合性ドメインが、(幾つかの抗原が有する)特定のエピトープに特異的である場合に適用可能である。この場合、抗原結合性ドメインを有する特異的結合性分子は、該エピトープを有する種々の抗原に結合可能である。
「単離された」とは、本発明の特異的結合性分子又は該結合性分子をコードする核酸が好ましくは本発明に従うものである状況をいう。分子及び核酸は、一般には、天然の環境又は(製造がインビトロ又はインビボで行われる組換えDNA技術による場合に)その製造環境(例えば細胞培養物)中に見い出される物質であって、天然に結合又は会合している物質(例えば、他のポリペプチド又は核酸)を含まないか実質的に含まない。特異的結合性分子及び核酸は、希釈剤又はアジュバントと共に製剤化されてもよく、実用目的では依然として単離されてもよい-例えば、分子は、イムノアッセイ用マイクロタイタープレートを被覆するために用いる場合、通常、ゼラチン又はその他のキャリアと混合され、又は、診断又は治療に用いる場合、薬学的に許容され得るキャリア又は希釈剤と混合される。特異的結合性分子は、天然に又は異種真核細胞系によりグリコシル化されていてもよいし、(例えば、原核細胞中での発現により製造する場合)グリコシル化されていなくてもよい。
「に実質的に」とは、本発明のCDR領域が図1a及び1cbの特定された領域と同一か又は高度に相同であることを意味する。「高度に相同」とは、CDRに1~5、1~4、1~3、2又は1つの置換がなされてもよいことを企図しているものである。
可変ドメインは、任意の生殖細胞系列又は再配置ヒト可変ドメインから取得してもよいし、又は既知のヒト可変ドメインのコンセンサス配列に基づく合成可変ドメインであってもよい。本発明の配列は、CDR3領域を欠いている可変ドメインのレパートリに、組換えDNA技術、例えばStemmer(Nature 370:389-391(1994))(これは当該技法をβ-ラクタマーゼ遺伝子に関して記載するが、本アプローチは抗体の創出に用い得ることが観察されている)により開示されるシャッフリング又はコンビナトリアル技法を用いて、導入され得る。
更なる代替の方法は、全体可変ドメイン内に変異を作製するためのランダム変異誘発(例えばSC104 VH又はVL遺伝子のランダム変異誘発)を用いて、本発明の配列を有する新規VH又はVL領域を創出することである。この技法は、(エラープルーンPCRを用いた)Gramら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:3576-3580(1992))により記載されている。
用い得る別の方法は、VH又はVL遺伝子のCDR領域に変異誘発を指向させることである。この技法は、Barbasら(Proc. Natl. Acad. Sci. USA 91:3809-3813(1994))及びSchierら(J. Mol. Biol. 263:551-567(1996))により記載される。
好ましくは、特異的結合性分子は、図1に実質的に記載されるVL及びVH領域についてのアミノ酸配列に基づく一対の結合性ドメインを含んでなる。これら配列のいずれかに基づく単一の結合性ドメインは、本発明の更なる観点を構成する。図1に実質的に記載されるVH領域についてのアミノ酸配列に基づく結合性ドメインの場合、免疫グロブリンVHドメインは特異的様式で標的抗原に結合可能であることが知られているので、当該結合性ドメインはターゲティング剤として用い得る。
本発明の特異的結合性分子は、追加的に、機能的標識で標識されていてもよい。この機能的標識としては、毒素(例えばリシン)及びプロドラッグを活性薬剤に変換することができる酵素(例えば細菌性カルボキシペプチダーゼ又はニトロレダクターゼ)が挙げられる。加えて、特異的結合性分子は、化学療法剤若しくは細胞毒性物質(例えばカリケアミシン)又は放射性標識(例えば90Y又は131I)に付着又は会合され得る。
更に、本発明の特異的結合性分子は、追加の治療用薬剤又はターゲッティング部分と組み合わされていてもよい。特異的結合性分子と組み合わせ得る治療用薬剤としては、免疫調整剤及びエフェクター、放射性化合物、酵素(例えば、パーフォリン)又は化学療法剤(例えば、シスプラチン)が挙げられる。毒性効果が確実に所望の位置で発揮されるために、毒物は、緩徐に放出されるように特異的結合性分子に連結されたリポソームの内部に存在し得る。このことにより、人体における輸送の間の損傷効果が防止され、該当する抗原提示細胞への特異的結合性分子の結合後に、毒物が最大効果を有することが保証される。
・小分子細胞傷害性物質、すなわち、哺乳動物細胞を殺傷する能力を有する分子量700ダルトン未満の化合物。このような化合物はまた、細胞傷害性効果を有することができる毒性金属を含有し得る。更に、これら小分子細胞傷害性物質にはまた、プロドラッグ、すなわち、生理学的条件下で崩壊又は変換して細胞傷害性物質を放出する化合物が含まれると理解される。このような物質の例として、シスプラチン、メイタンシン(maytansine)誘導体、ラケルマイシン(rachelmycin)、カリケアマイシン(calicheamicin)、ドセタキセル、エトポシド、ゲムシタビン、イホスファミド、イリノテカン、メルファラン、ミトキサントロン、ソルフィマーソディウムホトフィリンII(sorfimer sodiumphotofrin II)、テモゾロマイド(temozolmide)、トポテカン、トリメトレキサート(trimetreate)、ラルブーレート(larbourlate)、オーリスタチンE(auristatin E)、ビンクリスチン及びドキソルビシンが挙げられる;
・ペプチド細胞毒素、すなわち、哺乳動物細胞を殺傷する能力を有するタンパク質又はそのフラグメント。例えば、リシン、ジフテリア毒素、シュードモナス細菌外毒素A、DNAアーゼ及びRNAアーゼ;
・放射性核種、すなわち、1又は2以上のα粒子若しくはβ粒子又はγ線の同時放射を伴って崩壊する元素の不安定同位体。例えば、ヨウ素131、レニウム186、インジウム111、イットリウム90、ビスマス210及び213、アクチニウム225及びアスタチン213;高親和性TCR又はその多量体へのこれら放射性核種の結合を容易にするために、キレート化剤が使用されてもよい;
・免疫刺激物質、すなわち、免疫応答を刺激する免疫エフェクター分子。例えば、サイトカイン(例えばIL-2及びIFN-γ)、
・スーパー抗原及びその変異体;
・TCR-HLA融合体、例えば、ペプチドが一般的なヒト病原体、例えばエプスタインバーウイルス(EBV)に由来するペプチド-HLA複合体との融合体;
・ケモカイン、例えばIL-8、血小板第4因子、メラノーマ増殖刺激タンパク質など;
・抗体又はそのフラグメント。抗T細胞又はNK細胞決定基抗体(例えば、抗CD3、抗CD28又は抗CD16)が挙げられる;
・抗体様結合特性を有するオルターナティブタンパク質足場
・補体活性化物質;
・異種タンパク質ドメイン、同種タンパク質ドメイン、ウイルス性/細菌性タンパク質ドメイン、ウイルス性/細菌性ペプチド。
・TCR(α/β及びγ/δTCRを含む)
・標的細胞に提示される抗原(細胞表面抗原及び細胞内抗原に由来しMHC/HLAとの複合体として細胞表面に提示されるペプチドを含む)を認識し、これに結合する抗体又はそのフラグメント;
・抗体様結合特性を有するオルターナティブタンパク質足場。
本発明の特異的結合性分子は、通常、特異的結合性分子に加えて少なくとも1つの成分を含み得る医薬組成物の形態で投与される。医薬組成物は、活性成分に加えて、薬学的に許容され得る賦形剤、希釈剤、キャリア、緩衝剤、安定化剤又は当業者に周知の他の物質を含み得る。このような物質は非毒性であるべきであり、活性成分の効力に干渉すべきではない。キャリア又は他の物質の正確な性質は、投与経路(経口又は注射、例えば静脈内注射であり得る)に依存する。
静脈内注射又は患部での注射のためには、活性成分は、パイロジェンフリーであり、適切なpH、等張性及び安定性を有する、非経口投与的に許容され得る水溶液の形態である。当業者は、例えば等張性ビヒクル、例えば塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、乳酸加リンゲル注射液を用いて適切な溶液を調製することができる。防腐剤、安定化剤、緩衝剤、抗酸化剤及び/又は他の添加物も必要に応じて含まれ得る。
経口投与用医薬組成物は、錠剤、カプセル、粉剤又は液体形態であり得る。錠剤は、固体キャリア(例えばゼラチン)又はアジュバントを含み得る。液体医薬組成物は、一般に、液体キャリア、例えば水、石油、動物性又は植物性油、鉱油又は合成油を含んでなる。生理学的食塩水溶液、デキストロース若しくは他の糖溶液又はグリコール、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール若しくはポリエチレングリコールが含まれ得る。製剤が液体である場合、例えば、非ホスフェート緩衝剤を含む生理学的塩溶液(pH6.8~7.6)又は凍結乾燥粉剤であり得る。
組成物は、所望の部位に局在する様式で投与されてもよいし、該当する細胞を標的する様式で送達されてもよい。
組成物は、好ましくは、個体に「治療有効量」(当該個体に有益性を示すに十分な量)で投与される。投与する実際の量並びに投与の速度及び時間経過は、治療するべき対象の性質及び重篤度に依存する。治療の処方、例えば用量の決定などは、総合医又は他の医師の担当事項であり、代表的には治療すべき疾患、個々の患者の状態送達部位、投与方法及び医師に知られるその他の因子を考慮する。
凡その指針として、抗体の用量は、週ごとに10~300mg/m2の量であり得る。等用量の抗体フラグメントは、シアリルテトラオシル炭化水素セラミドの飽和を可能とする濃度を超えて血清レベルを維持するために、より高頻度の間隔で使用すべきである。
組成物の用量は、当業者である維持に周知であるように、結合性分子の特性、例えば結合活性及びインビボ血漿半減期、製剤中のポリペプチドの濃度、投与経路、投薬の部位及び速度、患者の臨床的耐性、患者を苦しめている病理学的状態などに依存する。例えば、用量300μg/患者/投与の抗体が好ましいが、投薬は、投与あたり約10μg~6mgの範囲であり得る。一連の逐次投与の間に異なる投薬量を用いる;医師は、最初の投与に続いて、比較的低用量の抗体でブースト投与してもよい。
本発明による結合性分子を製造する別の簡便な方法は、発現系において核酸を用いて、当該分子をコードする核酸を発現させることである。
本発明は更に、本発明の特異的結合性分子をコードする単離核酸を提供する。核酸には、DNA及びRNAが含まれる。好適な観点において、本発明は、上記の本発明の特異的結合性分子をコードする核酸を提供する。当業者は、本発明の特異的結合性分子を依然として提供する、該核酸に対する置換、欠失及び/又は付加を決定することができる。
種々の宿主細胞におけるポリペプチドのクローニング及び発現のための系は周知である。適切な宿主細胞としては、細菌、哺乳動物細胞、酵母及びバキュロウイルスの系が挙げられる。当該分野において異種ポリペプチドの発現に利用可能な哺乳動物細胞株としては、チャイニーズハムスター卵巣細胞、HeLa細胞、ベイビーハムスター肝臓細胞、NSOマウスメラノーマ細胞その他の多くの細胞が挙げられる。一般的な好適な細菌宿主はE. coliである。原核細胞、例えばE. coliにおける抗体及び抗体フラグメントの発現は、当該分野において十分に確立されている。概説として、例えばPluckthun,Bio/Technology 9:545-551(1991)を参照。培養中の真核細胞における発現もまた、特異的結合性分子の製造のための選択肢として、当業者に利用可能である。最近の概説としては、例えばReff,Curr. Opinion Biotech. 4:573-576(1993);Trillら,Curr. Opinion Biotech. 6:553-560(1995)を参照。
よって、本発明の1つの更なる観点は、本明細書に開示される核酸を含有する宿主細胞を提供する。尚更なる観点は、前記核酸を宿主細胞に導入することを含む方法を提供する。導入には、任意の利用可能な技法を用い得る。真核細胞については、適切な技法としては、リン酸カルシウムトランスフェクション、DEAE-デキストラン、エレクトロポレーション、リポソーム媒介トランスフェクション、及びレトロウイルス又は他のウイルス、例えばワクシニアを用いるか、昆虫細胞についてはバキュロウイルスを用いる形質導入が挙げられ得る。細菌細胞については、適切な技法としては、塩化カルシウム形質転換、エレクトロポレーション及びバクテリオファージを用いるトランスフェクションが挙げられ得る。導入に続いて、例えば宿主細胞を遺伝子発現のための条件下で培養することにより、核酸からの発現を引き起こすか又は許容してもよい。
本発明の核酸は、宿主細胞のゲノム(例えば染色体)中に組み込まれてもよい。組込みは、標準的な技法に従って、ゲノムとの組換えを促進する配列を含ませることにより促進させ得る。
本発明はまた、上記の特異的結合性分子又はポリペプチドを発現させるために、上記の構築物を発現系において用いることを含んでなる方法を提供する。
i)T細胞レセプター(TCR)又は抗体;及び
ii)第1の観点に従う、CD3に結合する特異的結合性分子。
第1の観点に関する上記の任意の全ての特徴がこの更なる観点に等しく適用可能であることが理解される。
ターゲッティング部分は、T細胞レセプター(TCR)、抗体又は抗体フラグメントであり得る。
抗CD3及びターゲッティング部分の配置は、任意の公知の形式であることができる(例えば、Brinkmanら,MAbs. 2017 Feb-Mar;9(2): 182-212に記載の形式、図2)。
T細胞レセプター(TCR)は、ヘテロ二量体α/β又はγ/δ TCRポリペプチド対であり得る。T細胞レセプター(TCR)は単鎖TCRポリペプチドであり得る。
幾つかの場合では、CD3に結合する特異的結合性分子は、ターゲッティング部分のC又はN末端に融合され得る。他の場合では、CD3に結合する特異的結合性分子は、ターゲッティング部分C又はN末端にリンカーを介して融合される。
CD3に結合する特異的結合性分子は、T細胞レセプター(TCR)又はTCR様抗体にリンカー(ポリペプチドリンカーであり得る)を介して融合され得る。ポリペプチドリンカー配列は、通常、可撓性を限定する虞れがある嵩高い側鎖を有しないアミノ酸、例えばグリシン、アラニン及びセリンから作られている点で、可撓性である。リンカー配列の使用可能な又は最適な長さは、容易に決定される。多くの場合、リンカー配列は、約12アミノ酸長以下、例えば10アミノ酸長以下又は5~10アミノ酸長である。リンカーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29又は30アミノ酸長であり得る。好適なリンカーとしては、任意にその他のアミノ酸が付加されていてもよい式(GGGGS)nを有する配列が挙げられる。
TCRは、ペプチド抗原と複合体化したMHCに結合し得る。好ましくは、ペプチド抗原は任意の疾患関連抗原である。好ましくは、ペプチド抗原は任意の腫瘍関連抗原である。好ましくは、ペプチド抗原は、WO2011001152、WO2017109496、WO2017175006及びWO2018234319に記載のような、GP100、NYESO、MAGEA4又はPRAMEに由来するペプチドである。
適切なTCRは、WO2011001152、WO2017109496、WO2017175006及びWO2018234319において規定されるアミノ酸配列を有し得る。
TCRは、下記のとおりのアミノ酸配列:
DGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIMGDEQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSWWTGGSAPIRFGPGTRLTVTEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYALSSRLRVSATFWQDPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD
又は上記配列に少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有し得る。
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSSGGGGSDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIMGDEQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSWWTGGSAPIRFGPGTRLTVTEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYALSSRLRVSATFWQDPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD
又は上記配列に少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有し得る。
或いは、二機能性結合性分子は、下記のとおりのアミノ酸配列:
AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIKGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGGSEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTFSVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSSGGGGSDGGITQSPKYLFRKEGQNVTLSCEQNLNHDAMYWYRQDPGQGLRLIYYSQIMGDEQKGDIAEGYSVSREKKESFPLTVTSAQKNPTAFYLCASSWWTGGSAPIRFGPGTRLTVTEDLKNVFPPEVAVFEPSEAEISHTQKATLVCLATGFYPDHVELSWWVNGKEVHSGVCTDPQPLKEQPALNDSRYALSSRLRVSATFWQDPRNHFRCQVQFYGLSENDEWTQDRAKPVTQIVSAEAWGRAD
又は上記配列に少なくとも70%同一であるアミノ酸配列を有し得る。
表現型上サイレントなバリアントは、1若しくは2以上の保存的置換及び/又は1若しくは2以上の寛容される置換を含有していてもよい。許容される置換は、下記の「保存的」の定義に該当しないにもかかわらず表現型上サイレントである置換を意味する。当業者は、種々のアミノ酸が類似する特性を有し、よって「保存的」であることを理解する。タンパク質、ポリペプチド又はペプチドのそのような1又は2以上のアミノ酸は、該タンパク質、ポリペプチド又はペプチドの所望の活性を消失させないで1又は2以上の他のそのようなアミノ酸で置換し得る場合が多い。
「同一性」は、当該分野において公知のように、2若しくは3以上のポリペプチド配列間又は2若しくは3以上のポリヌクレオチド配列間での配列比較により決定される両配列間の関係性である。当該分野において、同一性はまた、妥当な場合、ポリペプチド配列間又はポリヌクレオチド配列間の、配列の並びの一致性によって決定される配列関連性の程度を意味する。2つのポリペプチド配列間又は2つのポリヌクレオチド配列間の同一性を測定する方法は幾つか存在するが、同一性の決定に一般に用いられる方法は、コンピュータプログラム化されている。2つの配列間の同一性を決定する好ましいコンピュータプログラムとしては、GCGプログラムパッケージ(Devereuxら,Nucleic acid Research, 12, 387(1984)、BLASTP、BLASTN及びFASTA(Atschulら,J. Molec. Biol. 215, 403(1990))が挙げられるが、これに限定されない。
2つのアミノ酸配列又は2つの核酸配列のパーセント同一性は、最適比較を目的として配列を整列させ(例えば、最良整列のために第1の配列にギャップを導入することができる)、対応する位置でアミノ酸残基又はヌクレオチドを比較することにより決定する。「最良整列」は、最も高いパーセント同一性をもたらす2つの配列の整列である。パーセント同一性は、比較する配列中の同一アミノ酸残基又はヌクレオチドの数により決定する(すなわち、%同一性 = 同一位置の数/位置の総数×100)。
比較目的でギャップを有する整列を得るためには、Altschulら(1997),Nucleic acid Res. 25:3389-3402に記載されるようにGapped BLASTを利用することができる。或いは、PSI-Blastを用いて、分子間の遠い関連性を検出する累次サーチを行うことができる(前出)。BLAST、Gapped BLAST及びPSI-Blastプログラムを用いる場合、それぞれのプログラムのデフォルトパラメータを用いることができる(例えば、BLASTp及びBLASTp)。http://www.ncbi.nlm.nih.govを参照。デフォルトの一般的パラメータとしては、例えば、Word Size = 3、Expect Threshold = 10を挙げ得る。パラメータは短い入力配列について自動的に調節されるように選択し得る。配列比較に利用される数学的アルゴリズム別の例は、Myers及びMiller,CABIOS(1989)のアルゴリズムである。CGC配列整列ソフトウェアパッケージの一部であるALIGNプログラム(バージョン2.0)には、そのようなアルゴリズムが組み込まれている。当該分野において公知の他の配列分析アルゴリズムとしては、Torellis及びRobotti(1994),Comput. Appl. Biosci., 10 :3-5に記載されるADVANCE及びADAM;並びにPearson及びLipman(1988),Proc. Natl. Acad. Sci. 85:2444-8に記載されるFASTAが挙げられる。FASTAにおいて、ktupは、サーチの感度及び速度を設定するコントロールオプションである。本開示においてパーセント同一性を評価する目的には、デフォルトパラメータを用いるBLASTpを比較法として使用する。加えて、記載したパーセント同一性がアミノ酸について非整数値である場合、得られた値は小数点以下を切り捨てて整数とする(すなわち、25アミノ酸の配列が90%配列同一性を有すると「22.5」となるが、「22」とする)。したがって、提供する実施例では、25アミノ酸のうち22がマッチする配列は、90%以内の配列同一性である。
任意の適切な方法を用いることを条件に、変異(保存的及び寛容される置換、挿入及び欠失を含む)を配列に導入してもよい。このような方法としては、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)をベースにする方法、制限酵素ベースのクローニング又はライゲーション非依存性クローニング(LIC)手順が挙げられるが、これらに限定されない。これら方法は、多くの標準的な分子生物学の教科書に詳述されている。ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)及び制限酵素ベースのクローニングに関する更なる詳細については、Sambrook及びRussell(2001),Molecular Cloning - A Laboratory Manual(第3版) CSHL Pressを参照。ライゲーション非依存性クローニング(LIC)手順についての更なる情報は、Rashtchian(1995),Curr Opin Biotechnol 6(1):30-6に見出すことができる。本発明により提供される配列は、固相合成又は当該分野において公知の任意の他の適切な方法から得てもよい。
本発明の特異的結合性分子又は二機能性結合性分子は、ヒト又は動物対象におけるガン又は感染性疾患の診断方法及び治療方法において用いることができる。ガンの例としては、液体腫瘍(例えば、白血病、リンパ腫及びミエローマ)及び固体腫瘍(膀胱ガン、乳ガン、子宮頸ガン、結腸直腸ガン、食道ガン、子宮内膜ガン、胃ガン、膠芽腫、肝臓ガン、メラノーマ、肺ガン、卵巣ガン、膵臓ガン、前立腺ガン、肉腫、甲状腺ガンを含む)が挙げられるが、これらに限定されない。感染性疾患の例としては、HIV、HBV、TB、HCVが挙げられるが、これらに限定されない。
診断に用いる場合、本発明の特異的結合性分子又は二機能性結合性分子は、検出可能な標識、例えば放射性標識、例えば131I又は99Tcで標識化されてもよく、これら標識は、抗体イメージングの分野において公知である従来の化学を用いて本発明の特異的結合性分子に付着させ得る。標識としてまた、酵素標識、例えば西洋ワサビペルオキシダーゼが挙げられる。標識として、更に、化学的部分、例えばビオチン(これは、特定の同族の検出可能な部分、例えば標識化アビジンに結合することにより検出され得る)が挙げられる。
本発明の特異的結合性分子又は二機能性結合性分子、特に可溶性形式の特異的結合性分子は、高収率精製が可能であり得る。収率は、精製プロセスの間に保持される材料の量に基づいて決定し得(すなわち、リフォールディング前に得られた可溶化した物質の量に対する、精製プロセスの終時に得られる正確にフォールディングした物質の量)、及び/又は収率は、元の培養体積に対する、精製プロセスの終時に得られる正確にフォールディングした物質の量に基づいて決定し得る。高収率は、1%以上、より好ましくは5%以上、又はより高い収率を意味する。高収率は、1mg/ml以上、より好ましくは3mg/ml以上、5mg/ml以上、又はより高い収率を意味する。
可溶性TCRに関しては、α及びβ鎖定常ドメイン配列は、TRACのエキソン2のCys4とTRBC1又はTRBC2のエキソン2のCys2との間の天然型ジスルフィド結合を欠失させるように短縮化又は置換により改変されていてもよい。α及び/又はβ鎖定常ドメイン配列は、例えばWO 03/020763に記載されるように、それぞれの定常ドメインの残基同士間に導入されたジスルフィド結合を有していてもよい。α及びβ定常ドメインは、TRACのThr 48の位置及びTRBC1又はTRBC2のSer 57の位置でのシステイン残基の置換により改変され、該システインがTCRのα定常ドメインとβ定常ドメインとの間のジスルフィド結合を形成していてもよい。TRBC1又はTRBC2は、追加的に、定常ドメインの75位でのシステイン→アラニン変異及び定常ドメイン89位でのアスパラギン→アスパラギン酸変異を含んでいてもよい。αβヘテロ二量体に存在する細胞外定常ドメインの一方又は両方は、一方又は両方のC末端で、例えば15まで又は10まで又は8までのアミノ酸が欠失されていてもよい(短縮化)。α鎖細胞外定常ドメインのC末端は、8アミノ酸が欠失されていてもよい(短縮化)。可溶性TCRは、好ましくは、治療用薬剤及び/又は検出可能な標識と組み合わされる。
本明細書に記載のTCRは単鎖形式であってもよい。単鎖形式としては、Vα-L-Vβ、Vβ-L-Vα、Vα-Cα-L-Vβ、Vα-L-Vβ-Cβ又はVα-Cα-L-Vβ-Cβタイプ(ここで、Vα及びVβはそれぞれTCR α及びβ可変領域であり、Cα及びCβはそれぞれTCR α及びβ定常領域であり、Lはリンカー配列である)のαβTCRポリペプチドが挙げられるがこれらに限定されない(Weidanzら(1998),J Immunol Methods. Dec 1;221(1-2):59-76;Epelら(2002),Cancer Immunol Immunother. Nov;51(10):565-73;WO 2004/033685;WO9918129)。存在する場合、1つ又は両方の定常ドメインは全長であり得、又は上記のとおり、短縮化され及び/又は変異を含有し得る。好ましくは、単鎖TCRは可溶性である。単鎖TCRは、WO 2004/033685に記載されるように、それぞれの定常ドメインの残基間に導入されたジスルフィド結合を有してもよい。単鎖TCRは、WO2004/033685;WO98/39482;WO01/62908;Weidanzら(1998),J Immunol Methods 221(1-2): 59-76;Hooら(1992),Proc Natl Acad Sci U S A 89(10): 4759-4763;Schodin(1996),Mol Immunol 33(9): 819-829)に更に記載されている。
本明細書で用いる場合、用語「抗体」は前記のようなフラグメント及びバリアントを包含する。本明細書に記載の組成物及び方法における使用に適切な抗体フラグメント及びバリアント/アナログとしては、数例挙げるとすれば、ミニボディ、Fabフラグメント、F(ab')2フラグメント、dsFv及びscFvフラグメント、ダイアボディ、ナノボディTM(Ablynx(ベルギー)から市販され、ラクダ科動物(例えば、ラクダ又はラマ)抗体に由来する合成の単鎖免疫グロブリン可変重鎖ドメインを含む構築物)及びドメイン抗体(Domantis(ベルギー);これは、親和性成熟単鎖免疫グロブリン可変重鎖ドメイン又は免疫グロブリン可変軽鎖ドメインを含む)又は抗体様結合特性を示す代替のタンパク質足場、例えばアフィボディ(Affibody(スウェーデン);工学的に操作されたプロテインA足場を含む)若しくはアンチカリン(Anticalins)(Pieris(ドイツ));工学的に操作されたアンチカリンを含む)が挙げられる。抗体はまた、TCR様抗体を含む(Changら,Expert Opin Biol Ther. 2016 Aug;16(8):979-87及びDahanら,Expert Rev Mol Med. 2012 Feb 24;14:e6)。
GGGSGGGG、GGGGS、GGGSG、GGSGG、GSGGG、GSGGGP、GGEPS、GGEGGGP及びGGEGGGSEGGGS(WO2010/133828に記載のもの)が挙げられるが、これらに限定されない。
患者への投与のために、本発明の特異的結合性分子、二機能性結合性分子、核酸、発現ベクター又は細胞は、1又は2以上の薬学的に許容され得るキャリア又は賦形剤と共に、滅菌医薬組成物の部分として提供されてもよい。この医薬組成物は、(患者への望ましい投与方法に依存して)任意の適切な形態であり得る。医薬組成物は、単位剤形で提供されてもよく、一般には密封容器内で提供され、キットの一部として提供されてもよい。このようなキットは、(必須ではないが)通常、使用指示書を含む。キットは複数の単位剤形を含み得る。
本発明の物質の投薬量は、治療すべき疾患又は異常、治療すべき個体の年齢及び状態などに依存して広範に変化し得る。本発明の分子に適切な用量範囲は、25ng/kg~50μg/kg又は1μg~1gであり得る。医師が、使用すべき適切な投薬量を最終的には決定する。
本発明の特異的結合性分子、二機能性結合性分子、医薬組成物、ベクター、核酸及び細胞は、実質的に純粋な形態、例えば、少なくとも80%、少なくとも85%、少なくとも90%、少なくとも91%、少なくとも92%、少なくとも93%、少なくとも94%、少なくとも95%、少なくとも96%、少なくとも97%、少なくとも98%、少なくとも99%又は100%純粋で提供されてもよい。
治療方法は、追加の抗新生物薬を別途に、組合せで又は逐次に投与することを更に含んでいてもよい。このような薬剤の例は、当該分野において公知であり、免疫活性化剤及び/又はT細胞調整剤を含み得る。
第1の観点に関して上述した核酸、発現ベクター、宿主細胞及び製造方法は、本明細書に記載の他の観点に関しても企図される。
本発明の各々の観点の好適な特徴は、他の観点の各々についても同様である(ただし、必要な変更は加える)。本明細書において言及した先行技術文献は、法が許容する最大範囲で参照により組み込まれる。
図1は、改善したUCHT1バリアントのVH及びVLアミノ酸配列を提供する。CDRには下線が付されている。変異を太字で示す。
図2は、改善した抗CD3 scFvバリアントが組み込まれたTCR-抗CD3融合タンパク質の例示のアミノ酸配列を提供する。
図3は、改善した抗CD3 scFvバリアント1を組み込まれたTCR-CD3融合体が非変異抗CD3(A)に比して良好な治療窓を有すること及び改善した抗CD3 scFvバリアント2を組み込まれたTCR-CD3融合体が非変異抗CD3(B)に比してより高いEmaxを有することを証明する。
図4は、UCHT1バリアント1及びバリアント2を組み込まれたTCR-CD3融合体により媒介される改善したT細胞殺傷性を証明する。
実施例
以下の実施例は、本発明の二機能性結合性分子(TCR-抗CD3-二重特異性タンパク質とも呼ばれ得る)を説明する。
1)改善した抗CD3を有するTCR-抗CD3二重特異性融合タンパク質の製造
TCR及び抗CD3 scFvを含んでなる融合タンパク質は、当該分野において公知である(例えば、WO2011001152、WO2017109496、WO2017175006及びWO2018234319を参照)。これら分子はヒト化UCHT1 scFvフラグメントを含んでなる。
本実施例では、抗CD3バリアント1(T165A)又は抗CD3バリアント2(T165A+I202F)のいずれかを組み込んだ、WO2018234319に記載するTCR-抗CD3融合タンパク質のバリアントを作製した。標準的な変異誘発及びクローニング法を用いて変異を導入した(例えば、Sambrook, Joseph.(2001),Molecular cloning: a laboratory manual. Cold Spring Harbor, N.Y.: Cold Spring Harbor Laboratory Pressに記載の方法)。T165A及びT165A+I202FのVL及びVHのアミノ酸配列を図1に示す。図1に示す配列が組み込まれたTCR-抗CD3のアミノ酸配列を図2に示す。
T165A、T165A+I202F又は非変異(WT)UCHT1 scFvを含んでなるTCR-抗CD3融合タンパク質を、E. coliにおいて封入体として発現させ、その後、リフォールディングさせ、精製した(WO2018234319、実施例2に記載の方法を用いた)。
A)IFN-γ放出
上記のTCR-抗CD3融合タンパク質を、抗原陽性細胞及び抗原陰性細胞の存在下でCD3+ T細胞の活性化を媒介する能力について評価した。インターフェロン-γ(IFN-γ)放出をT細胞活性化に関する読取値として用いた。
ヒトIFN-γ ELISPOTキット(BD Biosciences)を製造業者の指示に従って用いてアッセイを行った。簡潔には、Mel624メラノーマ細胞を抗原陽性標的細胞として用いた。Granta-519 B細胞リンパ腫細胞を抗原陰性標的細胞として用いた。標的細胞を、アッセイ培地(10%熱不活化FBS及び1%ペニシリン-ストレプトマイシン-L-グルタミンを含有するRPMI 1640)中1×106/mlの密度で作製し、50,000細胞/ウェルにて体積50μlでプレートした。新鮮なドナー血液から単離した末梢血単核細胞(PBMC)をCD3+エフェクター細胞として用いて、体積50μl中35,000細胞/ウェルにてプレートした。TCR-抗CD3タンパク質を10nM~0.0001nMの最終濃度に滴定して、ウェルに体積50μlで添加した。
治療窓は、dTCR-抗CD3バリアント及びWTにより媒介される抗原陽性細胞に対するT細胞活性化の相対的効力を決定し、Prismにおいて曲線フィッティング後にEc50値を比較することによって算出した。抗原陰性細胞については、明確なEc50値を得ることができず、そのため、「最小交差反応性濃度」を、スポットの閾値数(例えば25スポット/ウェル)を設定して、当該数を最初に超える濃度を補間により特定することによって決定した。
T165A
確固な治療窓決定を得るために、各々で非変異体及びT165Aが隣り合っている4つのAg+プレート及び4つのAg-プレートから平均してデータを得た。図3Aは1つのプレートから得た曲線を示す。個々のプレートの各々についてのデータを下記の表に示す。
図3Bは、T165A+I202FバリアントがWTに比してより高い最大T細胞活性化(Emax)をもたらすことを示す。この場合、治療窓はWTに類似している。これらデータにより、T165A+I202Fは、T細胞の活性化に関して、より効率的であることが証明される。
TCR-抗CD3融合タンパク質が再指向化T細胞の抗原陽性及び抗原陰性腫瘍細胞殺傷を媒介する能力を、IncuCyteプラットフォーム(Essen BioScience)を用いて調べた。このアッセイは、顕微鏡による、カスパーゼ-3/7(アポトーシスのマーカー)の放出の実時間検出を可能にする。
方法
CellPlayer 96ウェルCaspase-3/7アポトーシスアッセイキット(Essen BioScience, Cat. No.4440)を製造業者のプロトコルに従って用いてアッセイを行った。簡潔には、標的細胞であるMel624(抗原陽性)又はMDA MB 231(抗原陰性)細胞を、10,000細胞/ウェルでプレートし、一晩インキュベートして接着させた。TCR-抗CD3融合タンパク質を0.05nM~0.0125nMの濃度(抗原陽性細胞について)及び20nM~0.125nMの濃度(抗原陰性細胞について)で加えた。CD3+エフェクター細胞(PBMC)を、10:1のエフェクター:標的細胞比(100,000細胞/ウェル)で用いた。NucViewアッセイ試薬を30μMで調製し、25μlを各ウェルに加え、最終体積を150μlとした(最終濃度5μMとなった)。プレートをIncuCyte装置内に置き、3~5日間にわたって定期的に撮像した。各画像においてアポトーシス細胞の数を決定し、mm2あたりオブジェクト数として記録した。アッセイは3連で行った。PRISMソフトウェアを用いてグラフを作成した。
WT、T165A及びT165A+I202Fについて得られた抗原陽性及び抗原陰性細胞に対する殺傷曲線を図4に示す。明確性のために、示した濃度についての曲線のみが示されていることに留意すること。
T165A
T165Aは、0.005nMの濃度にて、T細胞の抗原陽性細胞殺傷を、WTに比して僅かな減少を示す。抗原陰性細胞の殺傷は20nMまで観察されない一方、WTに関しては、1nMの濃度で殺傷が観察される。これらデータは、T165Aが改善した治療窓を有するという上記知見を確証する。
T165A+I202F
T165A+I202Fは、所与の濃度(例えば0.005nM)での抗原陽性細胞に対するT細胞媒介殺傷の増大を示す。抗原陰性細胞の殺傷はWTに匹敵する。これらデータは、上記知見を確証し、T165A+I202FがT細胞の活性化に関してより効率的であることを証明する。
本実施例に示すデータは、T165A又はT165A+I202F UCHT1バリアントを組み込んだTCR-抗CD3融合タンパク質が向上した治療特性を有することを証明している。
Claims (23)
- 免疫グロブリンVLドメイン及び免疫グロブリンVHドメインを有するポリペプチドを含んでなりCD3に結合する特異的結合性分子であって、VLドメインが相補性決定領域(CDR) VLCDR1、VLCDR2及びVLCDR3を含んでなり、VHドメインが相補性決定領域(CDR) VHCDR1、VHCDR2及びVHCDR3を含んでなり、
VLCDR1はQDIRNY又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLCDR2はYTS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLCDR3はQQGNTLPWT又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR1はGYSFTGYA又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR2はINPYKGVS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHCDR3はARSGYYGDSDWYFDV又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する、
特異的結合性分子。 - 免疫グロブリンVLは、全体配列VLFW1-VLCDR1-VLFW2-VLCDR2-VLFW3-VLCDR3-VLFW4(式中、VLFW1、VLFW2、VLFW3及びVLFW4はそれぞれVLフレームワーク(VLFW)配列1~4である)を含んでなり、免疫グロブリンVHは全体配列VHFW1-VHCDR1-VHFW2-VHCDR2-VHFW3-VHCDR3-VHFW4(式中、VHFW1、VHFW2、VHFW3及びVHFW4はそれぞれVHフレームワーク(VHFW)配列1~4である)を含んでなり、任意に、VLFW及びVHFW配列はマウス、ヒト又はヒト化フレームワーク配列である、請求項1に記載の特異的結合性分子。
- 免疫グロブリンVLは全体配列VLFW1-VLCDR1-VLFW2-VLCDR2-VLFW3-VLCDR3-VLFW4(式中、VLFW1、VLFW2、VLFW3及びVLFW4はそれぞれフレームワーク(FW)配列1~4である)を含んでなり、
VLFW1はAIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS若しくはDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRAS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLFW2はLNWYQQKPGKAPKLLIY又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLFW3はRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYC又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VLFW4はFGQGTKVEIK又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する、
請求項1又は2に記載の特異的結合性分子。 - 免疫グロブリンVHは全体配列VHFW1-VHCDR1-VHFW2-VHCDR2-VHFW3-VHCDR3-VHFW4(式中、VHFW1、VHFW2、VHFW3及びVHFW4はそれぞれフレームワーク(FW)配列1~4である)を含んでなり、
VHFW1はEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAAS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHFW2はMNWVRQAPGKGLEWVAL又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHFW3はTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC若しくはTYNQKFKDRFTFSVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYC又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有し、
VHFW4はWGQGTLVTVSS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を有する、
請求項1~3のいずれか1項に記載の特異的結合性分子。 - 免疫グロブリンVLは配列:AIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK;若しくはDIQMTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYYTSRLESGVPSRFSGSGSGTDYTLTISSLQPEDFATYYCQQGNTLPWTFGQGTKVEIK又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含んでなる、請求項1~4のいずれか1項に記載の特異的結合性分子。
- 免疫グロブリンVHは配列:EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTISVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS;若しくはEVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGYSFTGYAMNWVRQAPGKGLEWVALINPYKGVSTYNQKFKDRFTFSVDKSKNTAYLQMNSLRAEDTAVYYCARSGYYGDSDWYFDVWGQGTLVTVSS又は該配列と少なくとも70%同一のアミノ酸配列を含んでなる、請求項1~5のいずれか1項に記載の特異的結合性分子。
- scFvフラグメントの形態である請求項1~6のいずれか1項に記載の特異的結合性分子。
- 免疫グロブリンVL及びVHドメインがリンカーを介して接続されている請求項1~7のいずれか1項に記載の特異的結合性分子。
- i)ターゲッティング部分;及び
ii)請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子
を含んでなる二機能性結合性分子。 - ターゲッティング部分がT細胞レセプター(TCR)、抗体又は抗体フラグメントである、請求項9に記載の二機能性結合性分子。
- T細胞レセプター(TCR)がヘテロ二量体α/βTCRポリペプチド対である、請求項10に記載の二機能性結合性分子。
- T細胞レセプター(TCR)が単鎖α/βTCRポリペプチドである、請求項10に記載の二機能性結合性分子。
- TCRがα鎖の定常領域とβ鎖の定常領域との間に非天然型ジスルフィド結合を含んでなる、請求項10に記載の二機能性結合性分子。
- TCRがペプチド抗原と複合体化したMHCに結合する、請求項10に記載の二機能性結合性分子。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子が、ターゲッティング部分のC又はN末端に融合している、請求項9~14のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子が、ターゲッティング部分のC又はN末端にリンカーを介して融合している、請求項9~15のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子又は請求項9~14のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子を含んでなる医薬組成物。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子又は請求項9~16のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子をコードする核酸。
- 請求項18に記載の核酸を含んでなる発現ベクター。
- 請求項18に記載の核酸又は請求項19に記載のベクターを含んでなり、請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子又は請求項9~16のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子をコードする核酸が単一オープンリーディングフレーム又はそれぞれα鎖及びβ鎖をコードする2つの別個のオープンリーディングフレームとして存在する、宿主細胞。
- 請求項20に記載の宿主細胞を核酸の発現に適切な条件下で維持し、CD3に結合する特異的結合性分子又は二機能性結合性分子を単離することを含んでなる、請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子又は請求項9~16のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子の製造方法。
- 医薬に用いるための、請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子又は請求項9~16のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子。
- 請求項1~8のいずれか1項に記載の、CD3に結合する特異的結合性分子又は請求項9~16のいずれか1項に記載の二機能性結合性分子を必要とする患者に投与することを含んでなる治療方法。
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