JP2022515820A - ヒトtrbv9に特異的に結合するモノクローナル抗体 - Google Patents
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Abstract
Description
1)それらの重鎖の可変ドメイン(VH)であって、3つの超可変領域、HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含み、
HCDR1(Kabatナンバリングスキームによる)は、配列番号1のアミノ酸配列を有し、
HCDR2は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、
HCDR3は、配列番号3のアミノ酸配列を有する、重鎖の可変ドメイン;
2)それらの軽鎖の可変ドメイン(VL)であって、3つの超可変領域、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を含み、
LCDR1は配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR2は配列番号5のアミノ酸配列を有し、
LCDR3は配列番号6のアミノ酸配列を有する、軽鎖の可変ドメイン
を含む。
上記親モノクローナル抗体は、配列番号12に示されるアミノ酸配列を有する軽鎖、および配列番号14のアミノ酸配列を有する抗体重鎖を含む。
本発明は、モノクローナル抗体の生成を対象とし、この抗体は、病態形成がTRBV9ファミリーTCRを伴う、特にAS、セリアック病および悪性血液疾患の治療のために、TRBV9ファミリーTCRを有するT細胞を排除するのに使用され得、かつ、この抗体は高程度のヒト化によって特徴付けられる。同時に、ヒト化は抗体の親和性および/または溶解性の極めて重大な低下をもたらす場合が多い。したがって、ヒト化機能抗体を生成することは適切なタスクである。
3つの超可変領域を持つ重鎖の可変ドメイン(VH)であって、
1)HCDR1(Kabatナンバリングスキームによる)は、配列番号1のアミノ酸配列を有し、
2)HCDR2は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、
3)HCDR3は配列番号3のアミノ酸配列を有する、重鎖の可変ドメイン;
2)3つの超可変領域、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を持つ軽鎖の可変ドメイン(VL)であって、
LCDR1は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR2は、配列番号5のアミノ酸配列を有し、
LCDR3は、配列番号6のアミノ酸配列を有する、軽鎖の可変ドメイン
を含む。
それによって、抗体の重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインは、重鎖可変ドメインおよび軽鎖可変ドメインのFR断片にアミノ酸置換を含み、この置換は、親抗体と比較して、本発明の抗体のヒト化の程度を向上する。
いくつかの態様では、本発明の抗体の重鎖の可変ドメインは、抗体特異性を改変しないさらなるアミノ酸置換を含む。
いくつかの態様では、本発明の抗体の軽鎖の可変ドメインは、抗体特異性を改変しないさらなるアミノ酸置換を含む。
いくつかの態様では、本発明の抗体は重鎖を含み、この重鎖のアミノ酸配列は、配列番号20のアミノ酸配列と、少なくとも85%同一、または少なくとも90%同一、または少なくとも91%同一、または少なくとも92%、または少なくとも93%同一、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%または少なくとも99%または100%同一である。
また提供されるのは、本発明による抗体の重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインをコードする核酸、本発明による抗体の重鎖および軽鎖ならびにそれらの機能的断片をコードする核酸、でもある。
また提供されるのは、上記抗体またはその抗原結合断片を生産するための方法でもあり、前記抗体の産生を確実にする条件下で、培養培地中で上記宿主細胞を培養するステップを含む。いくつかの態様では、方法は、生成する抗体のその後の単離および精製を含む。
また提供されるのは、ベータ鎖がTRBV9ファミリーに属するT細胞受容体の生物学的活性を阻害することが必要な対象において、そのような活性を阻害するための方法でもあり、この方法は、上記抗体またはその抗原結合断片の有効量を対象に投与するステップを含む。
また提供されるのは、TRBV9ファミリーベータ鎖を有するヒトT細胞受容体によって媒介される疾患または障害の処置を必要とする対象において、そのような処置をするための、上記抗体もしくはその抗原結合断片または上記医薬組成物の使用でもある。
本発明の技術的成果とは、高度のヒト化を備える抗体を得ることにあり、この抗体は、ベータ鎖がTRBV9ファミリーに属するTCRに、高親和性で特異的に結合し、かつ、自己免疫および腫瘍性疾患であって、その病態形成がTCRを伴い、このベータ鎖はTRBV9ファミリーに属する、自己免疫および腫瘍性疾患を処置するのに使用され得る。
本発明は、まずいくつかの用語の定義があることで、より容易に理解されるであろう。
本明細書で提供の材料および方法は、これらは変化してもよいので、特定の組成物および方法ステップに限定されないことが理解される。本明細書および添付の特許請求の範囲で使用される場合、文脈上が明らかに指示されていない限り、単数形は相当する複数形の参照を含むことに留意されたい。
本明細書で使用される「抗体」という用語は、ジスルフィド結合によって連結された4つのポリペプチド鎖(2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖)からなる免疫グロブリン分子を指すことを意図するものである。軽鎖は、カッパまたはラムダと分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタまたはイプシロンと分類される;これらは、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEなどの抗体アイソタイプを決定し、これらのうちのいくつかは、サブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2にさらに分けられ得る。各重鎖タイプは、特定の定常領域によって特徴付けられる。
本発明の抗体に関して「キメラ」という用語は、ヒト様定常領域によって特徴付けられるが、他の起源の可変領域を有する、抗体を指すために使用される。かかる抗体では、非ヒト起源の(例えば、ラット起源の)軽鎖の可変ドメインおよび/または重鎖の可変ドメインは、ヒト起源の相当する鎖の定常ドメインに作動可能に連結される。
好ましい態様では、本発明の抗体は、組換え体である、すなわち、組換えDNA技法を使用して得られる。本明細書で使用される「組換え抗体」という用語には、組換え手段によって取得、発現、創製または単離されるあらゆる抗体、例えば、宿主細胞に導入された組換え発現ベクターを使用して発現された抗体、1セットの既知の組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物から単離された抗体(例えば、Taylor L.D.ら(1992) Nucl.Acids Res.20:6287~6295を参照されたい)、が含まれる。いくつかの態様では、組換えヒト抗体は、in vitro突然変異誘発(または、ヒトIg配列についてトランスジェニックである動物が使用される場合、in vivo体細胞突然変異誘発)に供され、したがって、組換え抗体のVH領域およびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖細胞系列のVH配列およびVL配列に由来および関連するが、一方、in vivoでヒト抗体生殖細胞系列レパートリー内に天然では存在し得ない、配列である。
上述のように、本発明は、ヒトT受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合する能力を有する単離モノクローナルヒト化抗体およびそれらの機能的断片に関する。
いくつかの態様では、本発明の抗体は、キメラであり、非ヒト起源(例えば、ラットまたはマウス起源)の軽鎖の可変ドメインおよび重鎖の可変ドメイン、ならびにヒト起源の定常ドメインを有することで特徴付けられる。
1)HCDR1(Kabatナンバリングスキームによる)は、配列番号1のアミノ酸配列を有し、
2)HCDR2は、配列番号2のアミノ酸配列を有し、
3)HCDR3は、配列番号3のアミノ酸配列を有する、重鎖の可変ドメイン;
2)3つの超可変領域、LCDR1、LCDR2、およびLCDR3を持つ軽鎖の可変ドメイン(VL)であって、
LCDR1は、配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR2は、配列番号5のアミノ酸配列を有し、
LCDR3は、配列番号6のアミノ酸配列を有する、軽鎖の可変ドメイン
を含む。
すべての態様では、本発明の抗体の軽鎖の可変ドメインおよび重鎖の可変ドメインは、ヒト化されており、アミノ酸置換のヒト化の上で親抗体の両可変ドメインとは異なり、抗体の重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインは、重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインのFR断片中にアミノ酸置換を含み、その結果、親抗体と比較して、本発明の抗体のヒト化の程度を向上する。
いくつかの態様では、本発明の抗体の重鎖の可変ドメインは、抗体特異性を改変しないさらなるアミノ酸置換を含む。
いくつかの態様では、本発明の抗体の軽鎖の可変ドメインは、抗体特異性を改変しないさらなるアミノ酸置換を含む。
いくつかの態様では、本発明の抗体は重鎖を含み、この重鎖のアミノ酸配列は、配列番号20のアミノ酸配列と、少なくとも85%同一、または少なくとも90%同一、または少なくとも91%同一、または少なくとも92%、または少なくとも93%同一、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%または少なくとも99%または100%同一である。
先行技術から知られるように、突然変異が、可変ドメインを含めて、抗体配列に導入され得るが、このことは、抗原に結合する抗体の能力を実質的に改変しない。本発明による抗体はまた、TCRのTRBV9ファミリーベータ鎖と結合する抗体能力の喪失をもたらさないが、抗体依存性細胞介在性細胞傷害の低下または抗体の親和性またはその他の生物学的特性の向上をもたらすことができる、さらなる突然変異も含有し得る。特に、先行技術からよく知られるが、保存的アミノ酸置換が抗体配列において作製され得る。本出願の文脈における「保存的置換」とは、あるアミノ酸残基が類似の側鎖を有する別のアミノ酸残基で置き換えられる置換を指す。類似の側鎖を有するアミノ酸残基のファミリーは当技術分野でよく知られており、このファミリーとして、塩基性側鎖(例えば、リジン、アルギニン、ヒスチジン)、酸性側鎖(例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸)、非荷電極性側鎖(例えばグリシン、アスパラギン、グルタミン、セリン、スレオニン、チロシン、システイン)、非極性側鎖(例えばアラニン、バリン、ロイシン、イソロイシン、プロリン、フェニルアラニン、メチオニン、トリプトファン)、β-分枝側鎖(例えばスレオニン、バリン、イソロイシン)、および芳香族側鎖(例えばチロシン、フェニルアラニン、トリプトファン、ヒスチジン)が挙げられる。好ましくは、VLドメインおよび/またはVHドメインのCDR3領域は、5個以下の保存的アミノ酸置換、より頻繁には3個以下の保存的置換を含む。典型的には、保存的置換は、TRBV9ファミリーベータ鎖のエピトープに結合するために極めて重要なアミノ酸の位置では作製されない。
好ましい態様では、抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgGS、IgG4、IgA、IgE、IgM、IgDの定常領域などの重鎖の定常領域を含む。好ましくは、重鎖定常領域は、ヒトIgG1重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域または軽鎖カッパ定常領域または軽鎖ラムダ定常領域のいずれかを含み得る。好ましくは、抗体は軽鎖カッパ定常領域を含む。
本発明の組成物および方法で使用され得る抗体およびそれらの断片は、生物学的に活性な抗体および断片である、すなわち、これらは、所望の抗原性エピトープと結合するとともに直接的または間接的に生物学的効果を呈することができる。
抗体MA-042は、配列番号16および18に示されるアミノ酸配列を有する重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインを含む。
抗体MA-042は、それぞれ、配列番号20および22に示されるアミノ酸配列を有する重鎖および軽鎖を含む。
本発明は、本発明の抗体の重鎖および軽鎖、その機能的断片ならびに可変ドメインをコードする核酸分子を提供し、これは、ヒト抗体の既知の定常ドメインと作動可能に融合した本発明の可変ドメインを含むキメラ抗体を得るために、使用され得る。
HCDR1(Kabatナンバリングスキームによる)は配列番号1のアミノ酸配列を有し、
HCDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し、
HCDR3は配列番号3のアミノ酸配列を有する。
LCDR1は配列番号4のアミノ酸配列を有し、
LCDR2は配列番号5のアミノ酸配列を有し、
LCDR3は配列番号6のアミノ酸配列を有する。
いくつかの態様では、核酸は本発明の抗体の重鎖の可変ドメインをコードし、これは、アミノ酸配列が配列番号8に示される、親抗体の重鎖の可変ドメインと比較して、少なくとも10個のヒト化アミノ酸置換を含有する。
いくつかの態様では、核酸は抗体軽鎖をコードし、この軽鎖の可変ドメインは、アミノ酸配列が配列番号10に示される、親抗体の軽鎖の可変ドメインと比較して、少なくとも10個のヒト化アミノ酸置換を含む。
いくつかの態様では、核酸は抗体重鎖をコードし、この重鎖のアミノ酸配列は、配列番号20のアミノ酸配列と、少なくとも85%同一、または少なくとも90%同一、または少なくとも91%同一、または少なくとも92%、または少なくとも93%同一、または少なくとも94%、または少なくとも95%、または少なくとも96%、または少なくとも97%、または少なくとも98%または少なくとも99%または100%同一である。
抗体の軽鎖の可変ドメインおよび重鎖の可変ドメインをコードする核酸も目的である。抗体の軽鎖の可変ドメインおよび重鎖の可変ドメインをコードする核酸は、抗体の相当する定常ドメインをコードする核酸との操作可能な融合に使用され得る。
いくつかの態様では、核酸が、アミノ酸配列が配列番号18に示される、抗体の軽鎖の可変ドメインをコードする。
本明細書で使用される場合、「核酸分子」または「核酸」とは、ゲノムDNA分子またはcDNA分子などのDNA分子、またはmRNA分子などのRNA分子である。いくつかの態様では、本発明の核酸分子とは、本発明の抗体または抗体断片をコードし、適切な条件(例えば、生理学的細胞内条件)下で、異種発現システムでの発現に使用されることが可能であるオープンリーディングフレームを含有する、DNA(またはcDNA)分子である。
本発明はまた、本発明のポリペプチドをコードする核酸と、相同である、実質的に同じである、同一である、またはそれらに由来する、核酸を包含する。
ベクター
また提供されるのは、開示の核酸を含むベクターおよびその他の核酸構築物でもある。「ベクター」という用語は、核酸分子が作動可能に連結された別の核酸を輸送することができる上記核酸分子を指す。導入された宿主細胞で自律的に複製することができるある特定のベクターもあれば、一方、宿主細胞ゲノムに統合し、宿主ゲノムと一緒に複製することができる他のベクターもある。さらに、いくつかのベクターは、これが作動可能に連結された遺伝子の発現を指示することができる。そのようなベクターは、本明細書では「組換え発現ベクター」(または単に「発現ベクター」)と呼ばれ、例示的なベクターは、先行技術からよく知られる。適切なベクターには、ウイルスベクターおよび非ウイルスベクター、プラスミド、コスミド、ファージ等、好ましくはプラスミドが含まれ、適切なベクターは本発明の核酸配列の適当な宿主への、クローニング、増幅、発現、搬送等用に使用される。適当なベクターの選択は、当業者にとって明白である。完全長の核酸またはその部分が典型的には、ベクター中の切断された制限酵素部位へのDNAリガーゼ付着の手段によって、ベクター内に挿入される。あるいは、所望のヌクレオチド配列は、in vivoでの相同組換えによって、典型的には、所望のヌクレオチド配列の隣接に、ベクターに相同の領域を付着することによって挿入され得る。相同性の領域は、オリゴヌクレオチドのライゲーションによって、または、例えば、相同性の領域と所望のヌクレオチド配列の一部、の双方を含むプライマーを使用してポリメラーゼ連鎖反応によって付加される。典型的には、ベクターは、染色体外エレメントとして細胞へのベクターの導入結果として、宿主細胞におけるその増殖を確実にする複製起点を有する。ベクターはまた、宿主細胞における核酸の発現および標的ポリペプチドの産生を確実にする調節エレメントを含み得る。発現ベクターでは、前記核酸は、プロモーター、エンハンサー、ターミネーター、オペレーター、リプレッサーおよびインデューサー、ならびにポリペプチドのスタートコドンを含み得る調節配列に作動可能に連結される。いくつかの態様では、本発明の核酸はさらに、リーダーペプチドに作動可能に連結され、その結果、宿主細胞から細胞外空間への発現産物の分離を確実にする。
上記発現系は、原核のまたは真核の宿主において使用され得る。大腸菌(E.coli)、枯草菌(B.subtilis)、出芽酵母(S.cerevisiae)、バキュロウイルスベクターと組合せで昆虫細胞、またはヒト胚細胞ではない高等生物体の細胞、例を挙げると、酵母、植物、脊椎動物、例えば、CHO細胞(例えば、ATCC CRL-9096)、NS0細胞、SP2/0細胞、HEK293細胞、COS細胞(例えば、ATCC CRL-1650、CRL-1651)およびHeLa(例えば、ATCC CCL-2)などの、宿主細胞はタンパク質の取得用に使用され得る。
一側面では、本発明の抗体またはその活性断片は、表面TRBV9ファミリーのTCRを有する病理的Tリンパ球の活性に関連付けられる障害であって、例えば、AS、セリアック病、T細胞リンパ腫において自己免疫Tリンパ球の活性を呈する、障害の処置に使用される。
1)本発明の抗体と治療薬である成分が、患者に実質的に同時に前記成分を放出する単一剤形に一緒に製剤化される場合、処置を必要とする前記患者への、本発明の抗体と治療薬のこのような組合せの同時投与、
2)本発明の抗体と治療薬である成分が、患者によって実質的に同時に服用され、その上で、前記成分は前記患者に実質的に同時に放出される、別々の剤形に互いに離れて製剤化される場合、処置を必要とする前記患者への、本発明の抗体と治療薬のこのような組合せの同時投与、
3)本発明の抗体と治療薬である成分が、それぞれの投与の間に十分な時間間隔を持って患者によって連続した時間で服用され、その上で、前記成分は前記患者に実質的に異なる時間に放出される、別々の剤形に互いに離れて製剤化される場合、処置を必要とする前記患者への、本発明の抗体と治療薬のこのような組合せの連続投与;ならびにまた
4)本発明の抗体と治療薬である成分が、制御された様式で前記成分を放出し、その上で、前記成分は前記患者に、同じ時間および/または異なる時間に、同時に、連続的に、および/または重複して放出される、単一剤形に一緒に製剤化される場合、処置を必要とする前記患者への、本発明の抗体と治療薬のこのような組合せの連続投与、この場合、各部分が、同じ経路または異なる経路のいずれかによって投与され得る。
本発明の抗体は、問題の状態の処置に有効である量で、すなわち、所望の成果を達成するのに必要な用量でおよび時間期間中、投与されることになる。治療有効量は、患者の処置される特定の状態、年齢、性別、および体重、ならびに抗体が単独で投与されるか、または1つもしくは複数のさらなる免疫抑制または抗炎症の治療術と組合せで投与されるか、などの要因によって変化してもよい。
本発明の抗体の適切な用量は、0.1~200mg/kg、好ましくは、約0.5~50mg/kg、例えば約1~20mg/kgを含めて、0.1~100mg/kgの範囲であることが企図される。抗体は、例えば少なくとも1mg/kgといった少なくとも0.5mg/kgなどの少なくとも0.25mg/kgの用量で、例えば少なくとも2mg/kgなどの少なくとも1.5mg/kgの用量で、例えば少なくとも4mg/kgを含めて少なくとも3mg/kgの用量で、例えば少なくとも5mg/kgの用量で;および例えば最大30mg/kgまでを含めて最大50mg/kgまで、例えば最大15mg/kgまでを含めて最大20mg/kgまで、投与され得る。投与は典型的には、適当な時間間隔で、例えば週1回、2週毎に1回、3週毎に1回または4週毎に1回、そして担当医が適切であると判断される限りの間、繰り返されることになるが、場合によっては、担当医は必要であれば用量を増減してもよい。
本発明の抗体は、患者への投与に適した医薬組成物に組み込まれ得る。本発明の抗体は、単回または多回用量で、単独で、または医薬的に許容される担体、希釈剤、および/もしくは賦形剤と組み合わせて、投与され得る。投与用の医薬組成物は、投与の選択された様式に適当であるように設計され、そして薬学的に許容される希釈剤、担体、および/または賦形剤、例えば分散剤、バッファ、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤等が、適宜使用される。前記組成物は、例えば、開業医に一般的に知られる、組成物を得るための種々の技法を提供する、Remington, The Science and Practice of Pharmacy、第19版、Gennaro編、Mack Publishing Co.、Easton、PA 1995、におけるような従来技法にしたがって設計される。
「賦形剤」という用語は、本明細書では、本発明の上記成分以外の任意の成分を記載するのに使用される。これらは、薬品製品に必要な物理化学的特性を与えるために医薬品製造において使用される無機または有機の性質の物質である。
本発明のさらなる態様は、病態形成がTRBV9ファミリーベータ鎖を有するTCRを伴う自己免疫疾患および関連状態ならびに悪性血液疾患を処置するために使用される製品を含有する、製造物品である。かかる疾患には、例えば、AS、セリアック病、T細胞白血病およびT細胞リンパ腫等が含まれる。
本発明はまた、キットであって、種々の目的のために、例えば、TRBV9ファミリーTCRを有するT細胞を殺滅する能力の評価のために、細胞由来のTRBV9受容体の精製または免疫沈降のために、使用され得るキットに関する。単離および精製の場合、キットは、ビーズ(例えばセファロースビーズ)にカップリングした抗体を含有することができる。キットは、容器、ラベルおよび添付文書を含む。
本発明の抗体はまた、診断目的で使用される(例えば、in vitro、ex vivo)。例えば、抗体は、患者から得られた試料(例えば、組織試料または炎症性滲出液、血液、腸液、唾液または尿などの体液の試料)中のTRBV9ファミリーTCRを含むTリンパ球のレベルを検出または測定するために使用され得る。検出および測定に適した方法としては、イムノアッセイ、例えばフローサイトメトリー、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)、化学発光アッセイ、ラジオイムノアッセイ、および免疫組織学が挙げられる。本発明は、キット、例えば、本明細書に記載の抗体を含む診断用キットをさらに含む。
実施例1.抗体可変ドメイン配列のin silicoでのヒト化
親(参照)配列として、抗TRBV9-2抗体の重鎖の可変ドメインおよび軽鎖の可変ドメインの配列を使用したが、これら可変ドメインのアミノ酸配列を配列番号8および10に示す。
抗体MA-042の重鎖の可変ドメインのヒト化の程度は87%であったが、一方、軽鎖の可変ドメインのヒト化の程度は85%であった(表1)。重鎖定常ドメインを、IgG1フォーマット、Gm3アロタイプによって表す。
実施例1に記載のように得られた、抗体MA-042の軽鎖および重鎖をコードする核酸を含むベクターを、大腸菌細胞中で増殖し、Qiagen(ドイツ)製のプラスミドDNA精製キットを使用して精製し、このベクターを使用して、製造元の取扱説明書にしたがって、線状ポリエチレンイミン(PEI 「MAX」、「Polysciences」、米国)を使用してCHO-Fut8細胞株にトランスフェクトした。得られる反応混合物をシェーカー上で37℃でインキュベートした。トランスフェクションの9日後、培養液を0.5/0.22μmフィルターを通してろ過することによって細胞から分離した。ろ過後、培養液を使用して、リン酸バッファ生理食塩水(PBS、pH7.4)で平衡化した0.2mlのPreDictor RoboColumn MabSelect SuReカラム(GE Healthcare、米国)でのアフィニティークロマトグラフィーを使用して抗体を単離した。次いで、カラムをPBS5倍量で洗浄した。担体に結合したタンパク質を、0.1MグリシンバッファpH3を使用して溶出した。タンパク質を含有するメインピークを採取し、1M Trisバッファ(pH7.5)でpHを中性に調整した。すべての段階を、110cm/hの流速下で実施した。次いで、タンパク質を、透析を使用してPBS(pH7.4)に移し、0.22μmフィルターを通してろ過し、新しい滅菌チューブに移した。
抗体MA-042の重鎖および軽鎖の配列を、実施例1に記載のように調製し、HindIII、XbaI制限部位にてpSXベクターにクローニングした。得られるプラスミドを大腸菌細胞中で培養し、製造元の取扱説明書にしたがってBenchPro(Life Technology、СIIIА)を使用して600~700μgを単離した。プラスミドをPvuIエンドヌクレアーゼを使用して一晩線状化し、次いでエタノールを沈殿し、沈殿物を水に溶解し、最終容量中の濃度を900~1100ng/μlとした。
実施例3に記載のように得られたモノクローナル抗体MA-042を使用して、リンパ球亜集団をソーティングした。製造元のプロトコルにしたがってフルオレセインイソチオシアネート試薬(Sigma、米国)を使用して、抗体をフルオレセインで標識した。抗体分子と反応したフルオロフォアの数を、495/280nmの波長での吸収スペクトル比によって調節した。
モノクローナル抗体MA-042を、実施例3に記載のように得た。ヒト血液の単核画分を、実施例4に記載のように得た。MA-042の細胞毒性活性を、サイトフルオロメトリー法を使用して決定した。単核画分からの細胞の一定分量を使用して細胞の総数を計算し、生存率はトリパンブルーで染色する能力によって決定した。細胞毒性効率を評価するために、20ng/ml 40ng/ml 100ng/ml 200ng/ml 500ng/mlおよび1μg/mlの濃度で抗体MA-042とともに、3~4×106個の細胞をPBSバッファ中で1時間インキュベートしたが、「ゼロコントロール」の場合、抗体を添加せずに細胞をインキュベートした。インキュベーション後、細胞をPBSで2回洗浄し、10%ヒト血清を含むRPMI培地に移し、CO2インキュベーター内で72時間インキュベートした。次いで、細胞を遠心分離し、抗体CD4-PE、CD3-eFluor405(eBioscience、米国)およびMA-042-FITCで染色した。細胞の染色試料を、FacsAria IIIセルソーター(BD、米国)でのサイトメトリー解析に使用した。細胞毒性効果を、CD3+リンパ球集団におけるTRBV9陽性細胞の割合を漸次減少させることによって評価したが、標的細胞の数の低下は、標的集団が完全に排除されるまで、抗体MA-042濃度の上昇と相関した。MA-042染色の後の標的集団の完全な排除が、抗体濃度500ng/mlで検出された。「ゼロ対照」では、TRBV9Tリンパ球のパーセンテージは未変化のままであった。図2にフローサイトメトリーの典型的な結果を示す。かくしてEC50値が得られたが(半数効果濃度とは、指定された期間期間後に所与の抗体の最大効果の半分を誘導する抗体濃度を指す)、この値は、抗体MA-042については100ng/mlとなった(図3)。
モノクローナル抗体MA-042を、実施例3に記載のように得た。アカゲザル(Macaca mulatta)へのMA-042の単回静脈内投与を行って、比活性および基本的な薬物動態パラメータを評価した。実験を、Federal State Budget Scientific Institution 「Scientific Research Institute of Medical Primatology」により提供された、体重4~10kgの性的成熟のオスのアカゲザルで実施した。提供後、動物を30日の検疫に供した。
医薬組成物を、当技術分野で知られる標準技法によって得た。
医薬組成物の成分を表4に示す。
抗体MA-042組成物を含む剤形を有するキットを製造するために、実施例5にしたがって調製された医薬組成物を、滅菌条件下で1mlのアンプルまたは注射器に密封し、プラスチックまたはボール紙の容器にラベルを貼りおよびパッケージする。
Claims (18)
- ヒトT細胞受容体のTRBV-9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって、アミノ酸配列が配列番号16に示される重鎖可変ドメイン、およびアミノ酸配列が配列番号18に示される軽鎖可変ドメインを含む、モノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 配列番号20のアミノ酸配列を有する重鎖、および配列番号22のアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、請求項1に記載のモノクローナル抗体。
- 完全長IgG抗体である、請求項2に記載のモノクローナル抗体。
- 請求項1から3のいずれかに記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸であって、前記抗体またはその抗原結合断片は、ヒトT受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合する、核酸。
- 請求項4に記載の核酸を含有する発現ベクター。
- 請求項1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を生産するための宿主細胞を得る方法であって、請求項5に記載のベクターによる細胞の共形質転換を含む、方法。
- 請求項4に記載の核酸を含む、請求項1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を得るための宿主細胞。
- 請求項1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を得る方法であって、前記抗体の産生を確実にする条件下で培養培地中で請求項7に記載の宿主細胞を培養するステップ、これに続いて得られた抗体を単離および精製するステップを含む、方法。
- ヒトT受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域によって媒介される疾患または障害を予防または処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を、1つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤と組み合わせて含む、医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群から選択される、請求項9に記載の医薬組成物。
- TRBV9ファミリーベータ鎖を有するヒトT細胞受容体によって媒介される疾患または障害を予防または処置するための医薬組成物であって、治療有効量の請求項1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、および治療有効量の少なくとも1つのその他の治療活性化合物を含有する、医薬組成物。
- 前記疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群から選択される、請求項11に記載の医薬組成物。
- その他の治療活性化合物が、小分子、抗体またはステロイドホルモンから選択される、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- ベータ鎖がTRBV9ファミリーに属するT細胞受容体の生物学的活性を阻害することが必要な対象において、そのような活性を阻害するための方法であって、請求項1から3のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を対象に投与するステップを含む、方法。
- TRBV9ファミリーベータ鎖を有するヒトT細胞受容体によって媒介される疾患または障害を処置するための方法であって、治療有効量の請求項1から3のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合断片または請求項9から13に記載の医薬組成物を、そのような処置を必要とする対象に投与するステップを含む、方法。
- 疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群から選択される、請求項17に記載の疾患または障害を処置するための方法。
- TRBV9ファミリーベータ鎖を有するヒトT細胞受容体によって媒介される疾患または障害の処置を必要とする対象において、そのような疾患または障害を処置するための、請求項1から3のいずれかに記載の抗体もしくはその抗原結合断片、または請求項9から13のいずれかに記載の医薬組成物の使用。
- 疾患が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群から選択される、請求項17に記載の使用。
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