JP7339948B2 - モノクローナル抗体およびその使用法 - Google Patents
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Description
1)その重鎖可変ドメイン(VH)が、3つの超可変領域、HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含み、ここで
HCDR1(Kabatの番号付けスキームによる)は配列番号1のアミノ酸配列を有し;
HCDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し;
HCDR3は配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
2)その軽鎖可変ドメイン(VL)が、3つの超可変領域、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここで
LCDR1は配列番号7のアミノ酸配列を有し;
LCDR2は配列番号8のアミノ酸配列を有し;
LCDR3は配列番号9のアミノ酸配列を有する
点で特徴づけられる。
本発明の抗体は、キメラ、ヒト化またはヒト抗体であってもよい。いくつかの態様において、本発明の抗体は、ヒト様定常領域および構造構成要素を含有するが、ラット様可変ドメインを有する。
やはり提供するのは、その重鎖可変ドメインのアミノ酸配列が、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19からなる群より選択される配列に実質的に類似である(例えば少なくとも90%同一である)抗体である。
やはり提供するのは、本発明の抗体の重鎖および軽鎖の可変ドメインをコードする核酸、本発明の抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸、ならびにその機能的断片である。
やはり提供するのは、上記抗体またはその抗原結合断片を産生するための方法であって、上述の宿主細胞を、前記抗体の産生を確実にする条件下で、培地中で培養する工程を含む、前記方法である。いくつかの態様において、方法には、生じた抗体の続く単離および精製が含まれる。
やはり提供するのは、そのベータ鎖がTRBV9ファミリーに属するT細胞受容体の生物学的活性を、こうした阻害を必要とする被験体において阻害する方法であって、被験体に、上述の抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与する工程を含む、前記方法である。
やはり提供するのは、TRBV9ファミリーベータ鎖を所持するヒトT細胞受容体によって仲介される疾患または障害の、こうした治療を必要とする被験体における治療のための、上述の抗体またはその抗原結合断片、あるいは上述の薬学的組成物の使用である。
本発明の技術的結果は、そのベータ鎖がTRBV9ファミリーに属するTCRに特異的に結合する新規抗体を生成することであり、そしてこれを用いて、その病因形成に、そのベータ鎖がTRBV9ファミリーに属するTCRが関与する、自己免疫および腫瘍性疾患を治療してもよい。さらに、技術的結果は、ASおよび/またはセリアック病の治療の有効性を増加させることであり、この増加は、自己免疫Tリンパ球に直接作用可能であり、そしてASにおける長期の寛解を達成可能な抗体を産生することによって提供される。
本発明は、いくつかの用語を最初に定義すると、より容易に理解されるであろう。
本明細書に提供する材料および方法は多様でありうるため、特定の組成物および方法工程に限定されないことが理解される。本明細書において、そして付随する請求項において、背景が明らかに別に指示しない限り、単数形には対応する複数の参照対象が含まれることに注意しなければならない。
用語「抗体」は、本明細書において、ジスルフィド結合によって連結された4つのポリペプチド鎖(2つの重(H)鎖および2つの軽(L)鎖)からなる免疫グロブリン分子を指すよう意図される。軽鎖は、カッパまたはラムダと分類される。重鎖は、ガンマ、ミュー、アルファ、デルタまたはイプシロンと分類され;これらは、それぞれ、IgG、IgM、IgA、IgDおよびIgEのような抗体アイソタイプを決定し、そしてこれらのいくつかは、さらにサブクラス(アイソタイプ)、例えばIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1およびIgA2に分けられうる。各重鎖タイプは、特定の定常領域によって特徴づけられる。
好ましい態様において、本発明の抗体は、組換えであり、すなわち組換えDNA技術を用いて生成される。用語「組換え抗体」には、本明細書において、組換え手段によって調製され、発現され、生成され、または単離されているすべての抗体、例えば宿主細胞内に導入されている組換え発現ベクターを用いて発現された抗体、組換えコンビナトリアルヒト抗体ライブラリーから単離された抗体、ヒト免疫グロブリン遺伝子に関してトランスジェニックである動物から単離された抗体(例えばTaylor L.D.ら(1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295を参照されたい)が含まれる。いくつかの態様において、組換えヒト抗体は、in vitro突然変異誘発(またはヒトIg配列に関してトランスジェニックである動物を用いる場合、in vivo体細胞突然変異誘発)に供され、そしてしたがって、組換え抗体のVHおよびVL領域のアミノ酸配列は、ヒト生殖系列VHおよびVL配列に由来し、そしてこれに関連する一方、in vivoで、ヒト抗体生殖系列レパートリー内に天然には存在しない可能性もある配列である。
上述のように、本発明は、ヒトT受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合する能力を有する単離モノクローナル抗体およびその機能的断片に関する。
a)その重鎖可変ドメイン(VH)が、3つの超可変領域、HCDR1、HCDR2およびHCDR3を含み、ここで
HCDR1(Kabatの番号付けスキームによる)はアミノ酸配列DYLVH(配列番号1)を有し;
HCDR2はアミノ酸配列WINTYTGTPTYADDFEG(配列番号2)を有し;
HCDR3はSWRRGLRGLGFDY(配列番号3)、SWRRGLRGIGFDY(配列番号4)、SWRRGIRGLGFDY(配列番号5)、SWRRGIRGIGFDY(配列番号6)からなる群より選択されるアミノ酸配列を有し;
b)その軽鎖可変ドメイン(VL)が、3つの超可変領域、LCDR1、LCDR2およびLCDR3を含み、ここで:
LCDR1はアミノ酸配列KASKSINKYLA(配列番号7)を有し;
LCDR2はアミノ酸配列DGSTLQS(配列番号8)を有し;
LCDR3はアミノ酸配列QQHNEYPPT(配列番号9)を有する
点で特徴づけられる。
いくつかの態様において、本発明の抗体はキメラであり、そしてこれらが非ヒト起源の(例えばラットまたはマウスの)軽鎖および重鎖の可変ドメイン、ならびにヒト起源の定常ドメインを有する点で特徴づけられる。いくつかの態様において、本発明の抗体は、これらが、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19の群より選択される重鎖可変ドメインのアミノ酸配列、ならびに配列番号11に示す軽鎖可変ドメインのアミノ酸配列を有する点で特徴づけられる。それによって、好ましい態様において、抗体は、ヒトIgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA、IgE、IgM、IgDの定常領域などの重鎖定常領域を含む。好ましくは、重鎖定常領域はヒトIgG1重鎖定常領域である。さらに、抗体は、軽鎖定常領域または軽鎖カッパ定常領域または軽鎖ラムダ定常領域のいずれかを含んでもよい。好ましくは、抗体は軽鎖カッパ定常領域を含む。
やはり提供するのは、本発明の抗体の抗原結合断片である。用語、抗体の「抗原結合断片」(または「抗体の機能的断片」または「抗体の活性断片」)は、本明細書において、抗原に特異的に結合する能力を保持する1つまたはそれより多い抗体断片を指す。全長抗体の断片によって、抗体の抗原結合機能を実行可能であることが示されてきている。用語、抗体の「抗原結合部分」内に含まれる結合断片の例には、(a)VL、VH、CLおよびCH1ドメインからなる一価断片である、Fab断片;(b)ヒンジ領域のジスルフィド架橋によって連結される2つのFab断片を含む二価断片である、F(ab)2断片;(c)VHおよびCH1ドメインからなるFd断片;(d)抗体の単一のアームのVLおよびVHドメインからなるFv断片;(e)VHドメインからなるdAb断片(Wardら(1989) Nature 341:544-546)、および(f)単離相補性決定領域(CDR)が含まれる。さらに、Fv断片の2つのドメインVLおよびVHは、別個の遺伝子によってコードされるが、VLおよびVH領域が対形成して一価分子を形成するように、これらが単一タンパク質鎖として作製されることを可能にする合成リンカーによって、組換え法を用いてこれらのドメインを連結してもよい(一本鎖Fv(scFv)として知られる;例えば、Birdら(1988) Science 242:423-426; Hustonら(1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883を参照されたい)。こうした一本鎖抗体もまた、用語、抗体の「抗原結合断片」内に含まれると意図される。これらにはまた、一本鎖抗体の他の型、例えばディアボディも含まれる。ディアボディは、VHおよびVLドメインが、単一のポリペプチド鎖上で発現されるが、同じ鎖上の2つのドメイン間での対形成を可能にするには短すぎるリンカーを用い、それによって、ドメインが、別の鎖の相補ドメインと対形成することを強制し、そして2つの抗原結合部位を生成する、二価二重特異性抗体である(例えばHolliger Р.ら(1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak R.J.ら(1994) Structure 2:1121-1123を参照されたい)。
本発明は、ヒト抗体の既知の定常ドメインに機能可能であるように融合した、本発明の可変ドメインを含む、キメラ抗体を産生するために用いてもよい、本発明の抗体の重鎖および軽鎖をコードする核酸分子、その機能的断片および可変ドメインを提供する。
HCDR1(Kabatの番号付けスキームによる)は配列番号1のアミノ酸配列を有し;
HCDR2は配列番号2のアミノ酸配列を有し;
HCDR3は配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6からなる群より選択されるアミノ酸配列を有する
抗体重鎖をコードする。
LCDR1は配列番号7のアミノ酸配列を有し;
LCDR2は配列番号8のアミノ酸配列を有し;
LCDR3は配列番号9のアミノ酸配列を有する
抗体軽鎖をコードする。
いくつかの態様において、核酸は、その可変ドメインが、配列番号11のものに実質的に類似であるアミノ酸配列を含む、抗体軽鎖をコードし;例えば、これらは、少なくとも90%同一、よりしばしば少なくとも93%同一、典型的には94%またはそれより高く同一である(好ましくは95%またはそれより高く同一、96%またはそれより高く同一;97%またはそれより高く同一、98%またはそれより高く同一、99%またはそれより高く同一、あるいは99.5%またはそれより高く同一である)。
本明細書において、核酸分子は、DNA分子、例えばゲノムDNA分子またはcDNA分子、あるいはRNA分子、例えばmRNA分子である。いくつかの態様において、本発明の核酸分子は、本発明の抗体または抗体断片をコードするオープンリーディングフレームを含むDNA(またはcDNA)分子であり、そして適切な条件(例えば生理学的細胞内条件)下で、異種発現系における発現に用いられることが可能である。
本発明はまた、本発明のポリペプチドをコードする核酸と相同であるか、実質的に同じであるか、同一であるか、または該核酸から得られた核酸も含む。
1つの側面において、本発明の抗体またはその活性断片を、表面TRBV9ファミリーTCRを所持する、例えばAS、セリアック病、T細胞リンパ腫において、自己免疫Tリンパ球の活性を示す、病原性Tリンパ球の活性と関連する、障害の治療に用いる。
1)本発明の抗体および療法剤のこうした組み合わせの、治療が必要な患者への同時投与であって、こうした構成要素が、前記構成要素を実質的に同時に前記患者に放出する、単一の投薬型内でともに配合されている、前記投与、
2)本発明の抗体および療法剤のこうした組み合わせの、治療を必要とする患者への同時投与であって、こうした構成要素を互いに分けて別個の投薬型に配合し、該投薬型が前記患者によって実質的に同時に摂取された際、前記構成要素が、前記患者に実質的に同時に放出される、前記同時投与;
3)本発明の抗体および療法剤のこうした組み合わせの、治療を必要とする患者への連続投与であって、こうした構成要素が、互いに別々に、別個の投薬型に配合され、この投薬型が、前記患者によって、各投与の間の十分な時間間隔で連続して摂取された際、前記構成要素が、前記患者に実質的に異なる時点で放出される、前記連続投与;および
4)本発明の抗体および療法剤のこうした組み合わせの、治療を必要とする患者への連続投与であって、こうした構成要素が、単一の投薬型に一緒に配合され、ここから、前記構成要素が、制御された方式で放出された際、これらが、前記患者に、同じ時点および/または異なる時点で、同時に、連続しておよび/または重複して放出され、各部分が、同じ経路によってまたは異なる経路によってのいずれかで投与されうる、前記連続投与。
本発明の抗体を、問題の状態を治療するために有効な量で、すなわち、所望の結果を達成するために必要な用量および期間、投与する。療法的有効量は、治療しようとする特定の状態、患者の年齢、性別および体重、ならびに抗体が単独で投与されるか、あるいは1つまたはそれより多くのさらなる免疫抑制または抗炎症治療技術と組み合わせて実行されるかなどの要因に応じて多様でありうる。
本発明の抗体の適切な用量は、0.1~200mg/kg、好ましくは0.1~100mg/kgの範囲であり、約0.5~50mg/kg、例えば約1~20mg/kgを含むことが意図される。例えば少なくとも0.25mg/kg、例えば少なくとも0.5mg/kgで、少なくとも1mg/kgを含めて、例えば少なくとも1.5mg/kgで、例えば少なくとも2mg/kgで、例えば少なくとも3mg/kgで、少なくとも4mg/kgを含めて、例えば少なくとも5mg/kgで;そして例えば最大で50mg/kgまでで、最大で30mg/kgまでを含めて、例えば最大で20mg/kgまでで、最大で15mg/kgまでを含めて、抗体を投与してもよい。投与は典型的には、適切な時間間隔で、例えば週1回、2週に1回、3週ごとに1回または4週ごとに1回、そして担当医が適切であると判断する限り長く反復され、いくつかの場合、担当医は、必要であれば、用量を増加するかまたは減少してもよい。
本発明の抗体を、患者への投与に適した薬学的組成物内に取り込んでもよい。本発明の抗体を単独で、あるいは薬学的に許容されうるキャリアー、希釈剤、および/または賦形剤と組み合わせて、単一または多数用量で投与してもよい。投与のための薬学的組成物は、投与の選択した様式に適切であるように設計され、そして薬学的に許容されうる希釈剤、キャリアー、および/または賦形剤、例えば分散剤、緩衝剤、界面活性剤、保存剤、可溶化剤、等張剤、安定化剤等を適切であるように用いてもよい。前記組成物は、例えば、実施者に一般的に知られるように、組成物を得るための多様な技術を提供する、Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 第19版, Gennaro監修, Mack Publishing Co., Easton, PA 1995におけるような慣用的方法にしたがって、設計される。
用語「賦形剤」は、本明細書において、本発明の上記成分以外の任意の成分を記載する。これらは、薬剤産物に、必要な物理化学特性を与えるため、薬剤製造において用いられる無機または有機性の物質である。
本発明のさらなる態様は、その病因形成にTRBV9ファミリーベータ鎖を所持するTCRを伴う自己免疫疾患および関連状態ならびに悪性血液疾患を治療するために用いる製品を含む、製造物品である。こうした疾患には、例えば、AS、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫およびその他が含まれる。
本発明はまた、多様な目的のため、例えばTRBV9ファミリーTCRを所持するT細胞を殺す能力の評価のため、細胞からのTRBV9受容体の精製または免疫沈降のために用いてもよいキットにも関する。単離および精製のため、キットは顆粒(例えばセファロース顆粒)にカップリングした抗体を含んでもよい。キットは、コンテナ、ラベルおよびパッケージ挿入物を含む。
また、本発明の抗体を診断目的で用いてもよい(例えばin vitro、ex vivo)。例えば、患者から得た試料(例えば組織試料または体液試料、例えば炎症性滲出物、血液、腸液、唾液または尿)中のTRBV9ファミリーTCRを含むTリンパ球を検出するかまたはそのレベルを測定するために、抗体を用いてもよい。適切な検出および測定法には、イムノアッセイ、例えばフローサイトメトリー、酵素連結免疫吸着アッセイ(ELISA)、化学発光アッセイ、ラジオイムノアッセイ、および免疫組織学が含まれる。本発明にはさらに、本明細書に記載する抗体を含むキット、例えば診断キットが含まれる。
非限定的に、本発明は以下の態様を含む。
[態様1]
ヒトT細胞受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって:
1)HCDR1~3のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインであって、ここで
HCDR1は配列番号1のアミノ酸配列を含み、
HCDR2は配列番号2のアミノ酸配列を含み、
HCDR3は配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6の群より選択されるアミノ酸配列を含む
前記重鎖可変ドメイン;
2)LCDR1~3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインであって、ここで
LCDR1は配列番号7のアミノ酸配列を含み、
LCDR2は配列番号8のアミノ酸配列を含み、
LCDR3は配列番号9のアミノ酸配列を含む
前記軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。
[態様2]
重鎖可変ドメインが、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19の群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[態様3]
重鎖可変ドメインが、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19の群より選択されるアミノ酸配列を含む、態様2記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[態様4]
軽鎖可変ドメインが、配列番号11に示すアミノ酸配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、態様1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[態様5]
軽鎖可変ドメインが、配列番号11のアミノ酸配列を含む、態様4記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[態様6]
1)配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27の群より選択される配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖;
2)配列番号29の配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、態様1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
[態様7]
1)配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27の群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;
2)配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、態様6のモノクローナル抗体。
[態様8]
抗体が全長IgG抗体である、態様1~7のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
[態様9]
抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4の群より選択されるヒトアイソタイプに関する、態様8記載のモノクローナル抗体。
[態様10]
ヒトT細胞受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合する、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸。
[態様11]
態様10記載の核酸を含む、発現ベクター。
[態様12]
態様1~9のいずれかの抗体またはその抗原結合断片を産生する宿主細胞を得る方法であって、態様10記載の核酸を含む、態様1記載のベクターで細胞を形質転換する工程を含む、前記方法。
[態様13]
態様10記載の核酸を含む、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を得るための宿主細胞。
[態様14]
態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を得る方法であって、態様13記載の宿主細胞を、明記される抗体の産生を確実にする条件下で、培地中で培養し、その後、得た抗体を単離し、そして精製する工程を含む、前記方法。
[態様15]
ヒトT細胞受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域によって仲介される疾患または障害の防止または治療のための薬学的組成物であって、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を、1つまたはいくつかの薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わせて含む、前記薬学的組成物。
[態様16]
明記される疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、態様15記載の薬学的組成物。
[態様17]
TRBV9ファミリーベータ鎖を所持するヒトT細胞受容体によって仲介される疾患または障害の防止または治療のための薬学的組成物であって、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量、および有効量の少なくとも1つの他の療法的活性化合物を含む、前記薬学的組成物。
[態様18]
明記される疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、態様17記載の薬学的組成物。
[態様19]
他の療法的活性化合物が、小分子、抗体またはステロイドホルモンより選択される、態様17~18のいずれかに記載の薬学的組成物。
[態様20]
そのベータ鎖がTRBV9ファミリーに関連するT細胞受容体の生物学的活性を、こうした阻害を必要とする被験体において阻害する方法であって、被験体に、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を投与する工程を含む、前記方法。
[態様21]
TRBV9ファミリーベータ鎖を所持するヒトT細胞受容体によって仲介される疾患または障害を治療する方法であって、こうした治療の必要がある被験体に、療法的に有効な量で、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは態様15記載の薬学的組成物を投与する工程を含む、前記方法。
[態様22]
態様21記載の疾患または障害を治療する方法であって、疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、前記方法。
[態様23]
TRBV9ファミリーベータ鎖を所持するヒトT細胞受容体によって仲介される疾患または障害に対する、こうした治療を必要とする被験体の治療のための、態様1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは態様15記載の薬学的組成物の使用。
[態様24]
疾患が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、態様23記載の使用。
重複プライマーおよび高忠実度Q5ポリメラーゼ(NEB、米国)を用いて、DNA断片を増幅することによって、抗体重鎖および軽鎖の可変ドメインをコードする核酸(配列番号10、12、14、16、18)を得た。試薬キット(#28104)を用いてQiagen(ドイツ)のカラム上で、得た核酸を精製し、そしてヒト重鎖(IgG1)および軽鎖(カッパ)遺伝子の定常領域を含む、商業的に入手可能なpFuseベクター(Invivogen、米国)内に指向性クローニングした。サンガー法を用いた配列決定によって、クローニングされた断片の配列を確認した。
HV抗TRBV9-1、そのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、配列番号20および21に示す;
HV抗TRBV9-2、そのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、配列番号22および23に示す;
HV抗TRBV9-3、そのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、配列番号24および25に示す;
HV抗TRBV9-3、そのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を、配列番号26および27に示す;
および、1つの抗体軽鎖変異体に関する、LV抗TRBV9(配列番号28および29)。
抗体を得るため、プラスミドをHEK293F懸濁細胞株にトランスフェクションした。293fectine試薬(Thermo Fisher scientific、米国 #1234701)をトランスフェクションに用いた。3000万の細胞をFreeStyle培地、各30mlに入れ、抗体重鎖変異体の1つをコードするpFuseプラスミド30μg、および抗体軽鎖をコードするpFuseプラスミド30μg、ならびに239fectine試薬(Thermo Fisher scientific、米国 #12347019)60μlをこれに添加した。免疫グロブリン重鎖および軽鎖を含むプラスミドを、内毒素含量に関して試験した水(Qiagen、米国)中に溶解した。
表1 抗体の特性
実施例2. TRBV9ファミリーに属するTCRベータ鎖を発現しているTリンパ球を標識するための抗TRBV9モノクローナル抗体の使用。
5μl(1μg)の抗CD3-eFluor450(eBioscience、米国)および30ng(0.5ng/ml)の抗TRBV9-2 FITCを、単核血液分画の300万の細胞に添加した。反応混合物を室温で30分間インキュベーションし、0.5% BSAを補充したPBS緩衝剤で細胞を洗浄し、そしてCD3+TRBV9+細胞、ならびにCD3+TRBV9-細胞の集団を単離するため、セルソーター(FACSARIA III、米国)上でソーティングした。CD3+TRBV9+集団の再ソーティングによって、ソーティング品質を管理し、この再ソーティングは、ターゲット細胞集団の95%の濃縮を示した。
実施例1に記載するように、モノクローナル抗体(重鎖CDR3配列で特徴づけられる、抗TRBV9-1、抗TRBV9-2、抗TRBV9-3、抗TRBV9-4)を得た。実施例2に記載するように、ヒト血液の単核分画を得た。
6日後、細胞をウェルから採取し、そしてフローサイトメトリーを用いた免疫表現型分析に用いた。以下の抗体を用いて、Tリンパ球を検出した:抗CD3-eFluor450(OKT3クローン、eBioscience);抗CD8-PC7(SFCI21Thy2D3クローン、Beckman Coulter、米国);生じる抗体はFitcで標識された抗TRBV9-1、2、3、4である。染色後、細胞を洗浄し、そしてBD FACSARIA III装置上で分析した。CD3+TRBV9+ Tリンパ球は、本発明の抗TRBV9抗体とインキュベーションした試料中ではまったく検出されなかった。対照的に、CD3+TRBV9+二重陽性Tリンパ球は、抗TRBV9抗体を含まない対照試料(「ゼロ対照」)、ならびに療法抗体レミケードを含む対照試料においてなお検出され、この事実は、TRBV9に対する抗体の添加後、TRBV9+ T細胞が特異的に除去されたことを確認した。図5は、フローサイトメトリーの典型的な結果を示す。本発明の抗TRBV9抗体の代わりに、非細胞傷害性抗CD6抗体を用いたさらなる陰性対照においては、「ゼロ対照」に比較した際、ターゲットCD3+CD6+集団には変化は観察されなかった。これは、第6日の非標識抗体によるエピトープのスクリーニングがまったく観察されないことを示し、そして抗TRBV9抗体が、TRBV9ファミリーTCRを所持する細胞を除去する能力を確認する。
軽鎖および重鎖抗体鎖の最適比を含むベクター構築物で、懸濁CHO-S細胞株をトランスフェクションすることによって、抗TRBV9-2モノクローナル抗体を産生する安定細胞株を得た。ClonePixロボットプラットフォーム(Molecular Devices)を用いて、高レベル(100mg/L)を維持するクローン株を得た。Biomek FXロボット自動化系(Beckman Coulter)、およびOctet RED96分析系(Pall Life Sciences)によって、選択したクローンの生産性を分析した。動物由来タンパク質を含有しない血清不含培地を用いて、産生細胞を培養した。HyClone単回使用バイオリアクター(Thermoscientific)200L発酵装置中で、前臨床研究のためのBCD085産物を産生した。
薬学的組成物の構成要素を表3に示す。
表3. 薬学的組成物の構成要素の濃度
抗TRBV9-2抗体組成物を含む投薬型を含むキットを産生するため、実施例5にしたがって調製した薬学的組成物を、無菌条件下で、1mlアンプルまたはシリンジ中に密封し、ラベルを付け、そしてプラスチックまたはボール紙コンテナ内にパッケージングした。
実施例7. 本発明の抗体の変異体
Wurchら, Methods in Molecular Biology. 12 (9), 653-657(2004)に記載されるように、PCR産物の「重複伸長」を用いた部位特異的突然変異誘発によって、突然変異体HV抗TRBV9-1配列を得た。PCRには、製造者の指針にしたがって、Q5高忠実度ポリメラーゼ(NEB、米国)を用いた。増幅後、1%アガロースゲル電気泳動およびさらなる抽出によって、得た断片を精製した。重複伸長PCR(95℃12秒間の変性;55℃2分間のアニーリング;72℃1分間の伸長、8回のPCRサイクル)によって、突然変異を含むゲル単離DNA断片を完全な構築物に組み合わせた。この方法は、互いに相補的な領域を有する反応混合物中に存在する断片を、テンプレートおよびプライマーとして用いることを仮定する。増幅された断片の末端に相補的なプライマーを付加した標準PCRによって、全構築物を増幅した。実施例1に記載するように、試薬キット(#28104)を用いて、Qiagen(ドイツ)カラム上で、得た核酸を精製し、そしてpFuseベクター内にクローニングした。サンガー法による配列決定によって、突然変異体DNA配列をチェックした。生じた可変ドメインのヌクレオチドおよびアミノ酸配列を以下のように示す:変異体1-配列番号30および配列番号31中;変異体2-配列番号32および配列番号33中。突然変異体抗体が、TRBV9ファミリーに属するTCRベータ鎖を発現しているTリンパ球に結合する能力を、実施例2に記載するように検証した。導入された置換は、結合特異性に影響を及ぼさないことが示された。
Claims (21)
- ヒトT細胞受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合するモノクローナル抗体またはその抗原結合断片であって:
1)HCDR1~3のアミノ酸配列を含む重鎖可変ドメインであって、ここで
HCDR1は配列番号1のアミノ酸配列を含み、
HCDR2は配列番号2のアミノ酸配列を含み、
HCDR3は配列番号3、配列番号4、配列番号5、配列番号6の群より選択されるアミノ酸配列を含む
前記重鎖可変ドメイン;
2)LCDR1~3のアミノ酸配列を含む軽鎖可変ドメインであって、ここで
LCDR1は配列番号7のアミノ酸配列を含み、
LCDR2は配列番号8のアミノ酸配列を含み、
LCDR3は配列番号9のアミノ酸配列を含む
前記軽鎖可変ドメイン
を含む、前記抗体またはその抗原結合断片。 - 重鎖可変ドメインが、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19の群より選択されるアミノ酸配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 重鎖可変ドメインが、配列番号13、配列番号15、配列番号17、配列番号19の群より選択されるアミノ酸配列を含む、請求項2記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 軽鎖可変ドメインが、配列番号11に示すアミノ酸配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を含む、請求項1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 軽鎖可変ドメインが、配列番号11のアミノ酸配列を含む、請求項4記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。
- 1)配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27の群より選択される配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する重鎖;
2)配列番号29の配列に少なくとも90%同一であるアミノ酸配列を有する軽鎖
を含む、請求項1記載のモノクローナル抗体またはその抗原結合断片。 - 1)配列番号21、配列番号23、配列番号25、配列番号27の群より選択されるアミノ酸配列を含む重鎖;
2)配列番号29のアミノ酸配列を含む軽鎖
を含む、請求項6のモノクローナル抗体。 - 抗体が全長IgG抗体である、請求項1~7のいずれかに記載のモノクローナル抗体。
- 抗体が、IgG1、IgG2、IgG3、IgG4の群より選択されるヒトアイソタイプである、請求項8記載のモノクローナル抗体。
- ヒトT細胞受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域に特異的に結合する、請求項1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片をコードする核酸。
- 請求項10記載の核酸を含む、発現ベクター。
- 請求項1~9のいずれかの抗体またはその抗原結合断片を産生する宿主細胞を得る方法であって、請求項10記載の核酸を含む、請求項11記載のベクターで細胞を形質転換する工程を含む、前記方法。
- 請求項10記載の核酸を含む、請求項1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片を得るための宿主細胞。
- 請求項1~9のいずれかに記載の抗体を得る方法であって、請求項13記載の宿主細胞を、前記抗体の産生を確実にする条件下で、培地中で培養し、その後、得た抗体を単離し、そして精製する工程を含む、前記方法。
- ヒトT細胞受容体のTRBV9ファミリーベータ鎖領域によって仲介される疾患または障害の防止または治療のための薬学的組成物であって、請求項1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量を、1つまたはいくつかの薬学的に許容されうる賦形剤と組み合わせて含む、前記薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、請求項15記載の薬学的組成物。
- TRBV9ファミリーベータ鎖を所持するヒトT細胞受容体によって仲介される疾患または障害の防止または治療のための薬学的組成物であって、請求項1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片の有効量、および有効量の少なくとも1つの他の療法的活性化合物を含む、前記薬学的組成物。
- 前記疾患または障害が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、請求項17記載の薬学的組成物。
- 他の療法的活性化合物が、小分子、抗体またはステロイドホルモンより選択される、請求項17~18のいずれかに記載の薬学的組成物。
- 医薬品の製造のための、請求項1~9のいずれかに記載の抗体またはその抗原結合断片、あるいは請求項15記載の薬学的組成物の使用。
- 医薬品が、疾患の治療および/または診断への使用のためのものであり、前記疾患が、強直性脊椎炎、セリアック病、T細胞白血病、T細胞リンパ腫の群より選択される、請求項20記載の使用。
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