JP2022514351A - 腸管バリア治癒を促進するための組成物および方法 - Google Patents

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Abstract

（ｉ）慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進するため、および／または（ｉｉ）慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、寛解を維持するための、組成物、および関連するパック、および方法。当該組成物は、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の組み合わせを含む。

Description

本発明は一般に、非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、消化管バリア治癒を促進するための組成物および方法に関する。
上部消化管および小腸における消化管バリアの炎症は、多くの消化管疾患に共通の特徴である。疾患としては、食道炎、セリアック病、クローン病（ＣＤ）、および化学療法誘発性腫瘍が挙げられる。慢性の場合において、炎症は腸管バリアの損傷を引き起こし、腸管バリアの修復が必要である。
食道炎はしばしば、胃の内容物が食道に上昇した場合に、胃腸の逆流によって引き起こされる。症状が慢性である場合、食道粘膜に損傷が生じ、食道炎、食道狭窄、およびバレット食道などの合併症が生じる。慢性である場合、治療の選択肢としては、生活様式の変化、および制酸剤、Ｈ２受容体ブロッカー、プロトンポンプ阻害剤、および消化管運動改善薬などの薬物療法が挙げられる。これらの薬物療法の長期使用には副作用がある。
セリアック病は、主に小腸に影響する慢性自己免疫性疾患である。セリアック病は、小麦、並びに大麦およびライ麦などの他の穀物に含まれるタンパク質の一群である、グルテンへの反応によって引き起こされる。この疾患は一般に、遺伝的素因のある人に発症する。グルテンに晒されると、異常免疫応答が生じ、小腸における炎症反応を引き起こす可能性がある。これは最終的に小腸の内側の繊毛を短くし、これが栄養の吸収に影響し、しばしば貧血を引き起こしうる。現在において、唯一の効果的な治療は、厳密なグルテンフリーの食事である。これは通常、腸粘膜の回復と、合併症を発症するリスクの軽減につながる。しかしながら、生涯にわたりグルテンフリーの食事を守る必要性は、患者のクオリティ・オブ・ライフに大きな影響を与える。
クローン病は、小腸と大腸の両方の消化器系の内側の炎症を引き起こし、最終的に腸管バリアの構造的損傷を引き起こす、長期的な疾患である。これは、寛解と再発の交互の期間によって特徴付けられる。一般に、治療は段階的アプローチに従い、最初のステップは、局所作用性抗炎症剤である５－アミノサリチレートの投与である。患者が５－アミノサリチレートに応答しない場合、第二のステップはしばしばコルチコステロイドであり、これは症状の迅速な緩和、および炎症の有意な減少をもたらす傾向がある（Ford et al. Am. J. Gastroenterol. 106, 590 (2011)）。経口コルチコステロイド療法が失敗した場合、第三のステップは通常は、免疫調節剤または抗ＴＮＦ療法である。抗ＴＮＦモノクローナル抗体療法は、少なくとも初期は、非常に有効である。特に、抗ＴＮＦ－α抗体のアダリムマブ、セルトリズマブペゴール、およびインフリキシマブは、寛解の誘導に効果的である。
一般に、主な目的は、これらの薬剤の長期的な副作用を防ぐために、患者をできるだけ早くステロイドから引き離すことである。同様に、患者は、感染、結核の再活性化、アレルギー反応、皮膚疾患、脱髄疾患、および狼瘡様自己免疫などの、抗ＴＮＦ療法の副作用に晒されている。このため、これらの治療は通常は、重症患者、または予後不良を有する中程度の患者にのみ行われる。
最近まで、ほとんどの治療は、臨床的寛解の誘導および症状の軽減に焦点を当てていた。しかしながら、粘膜治癒は、特にクローン病(Neurath et al. Gut 61, 1619 (2012))において、最近重要な治療目標として浮上している。粘膜治癒は、腫瘍の目に見える解決をいう（Froslie et al. Gastroenterology 133, 412 (2007)）。粘膜治癒は、従来の治療目標と比較して、より効果的な疾患の制御、より頻繁なステロイドフリーの疾患の寛解、入院および手術の率の低下、並びにクオリティ・オブ・ライフの向上に関連している。クローン病に特にあてはまるが、粘膜治癒は腸管の慢性炎症性病状の全てに応用可能である。
多くの治療の副作用プロファイルのために、栄養組成物によって、炎症性消化管疾患を有する患者を治療する試みが行われてきた。例としては、カゼイン由来ＴＧＦ－ベータ（ＷＯ２０１４／０２０００４）、ガラクトオリゴ糖（ＷＯ２０１３／０１６１１１）、ムチン関連タンパク質の発現を促進するヒトミルクオリゴ糖（ＷＯ２０１３／０３２６７４）、および粘膜治癒を促進するためのヒトミルクオリゴ糖（ＷＯ２０１６／６６１７４）を含む栄養組成物が挙げられる。さらに、気分障害、代謝の問題などの、腸管バリア機能の崩壊に関連する病状を管理するために、ヒトミルクオリゴ糖が提案されている（ＷＯ２０１７／４６７１１およびＷＯ２０１７／７１７１６）。ヒトミルクオリゴ糖を用いるこれらのアプローチのほとんどは、有益な効果が腸内細菌叢および関連代謝物（例えば、酪酸）、または大腸細胞との相互作用によって媒介されるため、本質的に大腸の炎症状態に焦点を合わせてきた。一般に、ヒトミルクオリゴ糖は、主に大腸の腸内細菌叢を調節することが認められている。
そのため、効果的かつ安全で、副作用がほとんどないか全くない、慢性消化管疾患を患っている非乳児ヒトの上部腸管および小腸における、消化管バリアの治癒を促進するためのアプローチの必要性が存在する。
第一の局面において、本発明は、
－慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進すること、および／または
－腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、寛解を維持すること
に用いるための、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）を提供する。
第二の局面において、本発明は、
－慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進すること、および／または
－腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、寛解を維持すること
に用いるための、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）を含む、またはそれらから成る、またはそれらから実質的に成る、組成物を提供する。
組成物はさらに、スレオニン、セリン、および／またはプロリン源を含みうる。
第三の局面において、本発明は、
－慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進すること、および／または
－腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、寛解を維持すること
に用いるためのパックであって、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはその組み合わせの、少なくとも１４個の個別の１日用量を含むパックを提供する。
当該パックは、好ましくは、少なくとも約２１個の個別の１日用量、例えば約２８個の１日用量を含む。
本発明の第四の局面は、慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの食事管理における、
－６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせ
－６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを含む、それらから成る、またはそれらから実質的に成る、合成組成物、または
－有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせの少なくとも１４個の個別の１日用量を含むパック
の使用である。
第五の局面において、本発明は、慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進する方法であって、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを、非乳児ヒトに投与することを含む方法を提供する。
第六の局面において、本発明は、腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、寛解を維持する方法であって、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを、非乳児ヒトに投与することを含む方法を提供する。
好ましくは、ヒトは、少なくとも１週間、さらに好ましくは少なくとも２週間の期間にわたって、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の組み合わせを投与される。例えば、ヒトは、少なくとも４週間の期間にわたって、当該組み合わせを投与されうる。
６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の分量は、好ましくは、上部腸管および／または小腸においてＧタンパク質共役受容体３５（ＧＰＲ３５）を活性化するのに有効である。組み合わせにおいて、好ましくは、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、約３：１から約１：３、例えば、約２：１から１：２のモル比で存在する。さらに、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、好ましくは、それぞれ０．１ｇから１０ｇ、さらに好ましくは、０．２ｇから７．５ｇ、例えば、１ｇから５ｇの分量で存在する。
非乳児ヒトは、高用量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）を最初に投与され、次いで低用量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）を投与されうる。高用量は、好ましくは約０．５ｇから約１０ｇ／日（例えば、約１ｇから約７．５ｇ／日）であり、低用量は、好ましくは約０．１ｇから約５ｇ／日（例えば、約０．２ｇから約３ｇ／日）である。
非乳児ヒトは、慢性食道炎、セリアック病、クローン病（ＣＤ）、慢性抗生物質誘発性炎症、および化学療法誘発性潰瘍の１つ以上を患っていてもよい。
本発明の詳細な説明
驚くべきことに、このたび、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の経口または経腸投与によって、Ｇタンパク質共役受容体３５（ＧＰＲ３５）が活性化され、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の組み合わせが、相乗的にＧＰＲ３５を活性化することが判明した。ＧＰＲ３５は、上部腸管および／または小腸などの消化管全体に存在している。ＧＰＲ３５の活性化は、消化管バリア治癒を促進する（Tsukahara et al. Pharmacol. Res. 123, 27 (2017)）。さらに、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、上部腸管および／または小腸のＧＰＲ３５にアクセスすることができる。
本明細書において、以下の用語は以下の意味を有する：
「B. adolescentis系統群のビフィドバクテリウム」は、Bifidobacterium adolescentis、Bifidobacterium angulatum、Bifidobacterium catenulatum、Bifidobacterium pseudocatenulatum、Bifidobacterium kashiwanohense、Bifidobacterium dentum、およびBifidobacterium stercorisから成る群から選択される細菌を意味する（Duranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013), Bottacini et al. Microbial Cell Fact. 13:S4 (2014)）。好ましくは、B. adolescentis系統群のビフィドバクテリウムは、Bifidobacterium adolescentisおよび／またはBifidobacterium pseudocatenulatumである。
「食事管理」は、疾患、障害、または病状のために、以下を患っている患者に、排他的にまたは部分的に食事を与えることを意味する：
－通常の食事、またはそれに含まれる特定の栄養素、または代謝物を摂取、消化、吸収、代謝、または排泄する能力が制限されているか、損なわれているか、障害があるかのいずれか、あるいは
－他の医学的に定められた栄養要求を有すること
（Commission Notice on the classification of Food for Special Medical Purposes of the European Commission, Official Journal of the European Union C 401, 25.11.2017, p. 10-11を参照されたい）。
「経腸投与」は、ヒトに組成物を送達するための任意の従来の形態を意味し、消化管（胃など）において組成物の沈着を引き起こす。経腸投与の方法としては、経鼻胃管または空腸瘻管、経口、舌下、および直腸を介した食事投与が挙げられる。
「有効量」は、ヒトにおいて目的の治療結果をもたらすのに十分な量のＨＭＯを提供する、組成物の分量を意味する。有効量は、目的の治療結果を達成するための１つ以上の用量で投与することができる。
「ＦＯＤＭＡＰ」は、発酵性オリゴ糖、二糖、単糖、およびポリオールを意味する。
「消化管バリア治癒」は、以下の１つ以上を意味する：
－消化管バリアの完全性の回復または修復、消化管粘膜の炎症性負荷に対する透過性の軽減、粘膜修復などの、消化管バリア修復の改善
－消化管バリア、消化管バリアの完全性、、密着結合構造、および腸管上皮内側の完全性の強化などの、バリア構造の改善
－消化管バリア抵抗の改善、消化管バリア透過性の軽減などの、バリア機能の改善
－バリア機能障害の予防、バリア漏出の予防、密着結合構造の保護、腸管上皮内側の完全性の保護などの、バリア保護の改善。
「ヒトミルクオリゴ糖」または「ＨＭＯ」は、ヒト母乳に存在する複雑な炭水化物を意味する（Urashima et al.: Milk Oligosaccharides. Nova Science Publisher (2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)）。ＨＭＯは、還元末端にラクトース単位を含み、これを１つ以上のβ－Ｎ－アセチル－ラクトサミニルおよび／または１つ以上のβ－ラクト－Ｎ－ビオシル単位によって伸長することができる、コア構造を有し、このコア構造は、α－Ｌ－フコピラノシルおよび／またはα－Ｎ－アセチル－ノイラミニル（シアリル）部位によって置換されていてもよい。この点において、非酸性（または中性）ＨＭＯは、シアリル残基を欠いており、酸性ＨＭＯは構造中に少なくとも１つのシアリル残基を有する。非酸性（または中性）ＨＭＯは、フコシル化または非フコシル化でありうる。そのような中性非フコシル化ＨＭＯの例としては、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、ラクト－Ｎ－ネオテトラオース（ＬＮｎＴ）、ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース（ＬＮｎＨ）、パラ－ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース（ｐＬＮｎＨ）、パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ｐＬＮＨ）、およびラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＬＮＨ）が挙げられる。中性フコシル化ＨＭＯの例としては、２’－フコシルラクトース（２’－ＦＬ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオース Ｉ（ＬＮＦＰ－Ｉ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオース Ｉ（ＬＮＤＦＨ－Ｉ）、３－フコシルラクトース（３－ＦＬ）、ジフコシルラクトース（ＤＦＬ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオース ＩＩ（ＬＮＦＰ－ＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオース ＩＩＩ（ＬＮＦＰ－ＩＩＩ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオース ＩＩＩ（ＬＮＤＦＨ－ＩＩＩ）、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース ＩＩ（ＦＬＮＨ－ＩＩ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオース Ｖ（ＬＮＦＰ－Ｖ）、ラクト－Ｎ－フコペンタオース ＶＩ（ＬＮＦＰ－ＶＩ）、ラクト－Ｎ－ジフコヘキサオース ＩＩ（ＬＮＤＦＨ－ＩＩ）、フコシル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース Ｉ（ＦＬＮＨ－Ｉ）、フコシル－パラ－ラクト－Ｎ－ヘキサオース Ｉ（ＦｐＬＮＨ－Ｉ）、フコシル－パラ－ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース ＩＩ（ＦｐＬＮｎＨ ＩＩ）、およびフコシル－ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース（ＦＬＮｎＨ）が挙げられる。酸性ＨＭＯの例としては、３’－シアリルラクトース（３’－ＳＬ）、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、３－フコシル－３’－シアリルラクトース（ＦＳＬ）、ＬＳＴ ａ、フコシル－ＬＳＴ ａ（ＦＬＳＴ ａ）、ＬＳＴ ｂ、フコシル－ＬＳＴ ｂ（ＦＬＳＴ ｂ）、ＬＳＴ ｃ、フコシル－ＬＳＴ ｃ（ＦＬＳＴ ｃ）、シアリル－ＬＮＨ（ＳＬＮＨ）、シアリル－ラクト－Ｎ－ヘキサオース（ＳＬＮＨ）、シアリル－ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース Ｉ（ＳＬＮＨ－Ｉ）、シアリル－ラクト－Ｎ－ネオヘキサオース ＩＩ（ＳＬＮＨ－ＩＩ）、およびジシアリル－ラクト－Ｎ－テトラオース（ＤＳＬＮＴ）が挙げられる。
「細菌叢」、「ミクロフローラ」、および「マイクロバイオーム」は、一般に、身体の器官または部分、特にヒトの胃腸器官に生息する、生きている微生物の群集を意味する。消化管細菌叢の最も優勢な構成員としては、ファーミキューテス、バクテロイデス、アクチノバクテリア、プロテオバクテリア、シネルギステス、ベルコミクロビア、フソバクテリア、およびユリ古細菌の門の微生物、属レベルでは、バクテロイデス、フィーカリバクテリウム、ビフィドバクテリウム、ロゼブリア、アリスチペス、コリンセラ、ブラウティア、コプロコッカス、ルミノコッカス、ユーバクテリウム、およびドレア、種レベルでは、Bacteroides uniformis、Alistipes putredinis、Parabacteroides merdae、Ruminococcus bromii、Dorea longicatena、Bacteroides caccae、Bacteroides thetaiotaomicron、Eubacterium hallii、Ruminococcus torques、Faecalibacterium prausnitzii、Ruminococcus lactaris、Collinsella aerofaciens、Dorea formicigenerans、Bacteroides vulgatus、およびRoseburia intestinalisが挙げられる。消化器官細菌叢としては、消化管の上皮を覆う粘膜層に位置しているか、またはそれに付着している粘膜関連細菌叢、および消化管の細胞内腔に存在する管腔関連細菌叢が挙げられる。
「細菌叢を調整する」とは、細菌叢への影響、例えば、ビフィドバクテリウム、バルネシエラ、フィーカリバクテリウム、および／または酪酸産生細胞の固有の腸内存在量の増加をもたらす影響を、調整または制御することを行うことを意味する。別の例において、影響は、Ruminococcus gnavusおよび／またはプロテオバクテリアの腸内存在量の減少によってもたらされうる。「プロテオバクテリア」はグラム陰性菌門であり、エシェリキア、サルモネラ、ビブリオ、ヘリコバクター、エルシニア、および他の多くの注目すべき属などの様々な種類の病原性細菌を含む。
「非乳児ヒト」または「非乳児」は、３歳以上の年齢のヒトを意味する。非乳児ヒトは、小児、１０代、成人、または高齢者でありうる。
「経口投与」は、口を介してヒトに組成物を送達するための任意の従来の形態を意味する。したがって、経口投与は経腸投与の一形態である。
「予防的治療」または「予防」は、疾患の発症または再発のリスクを低減するためにお行われた所定の治療または措置を意味する。
「二次予防」は、高リスク患者における病状の発症の予防、または病状を既に患っている患者における症状の再発の予防を意味する。「高リスク」患者は、病状を発症する素因のある個人、例えば、病状の家族歴を有する人である。
「合成組成物」は、人工的に合成された組成物を意味し、好ましくは、エクスビボで化学的および／または生物学的に、例えば、化学反応、酵素反応、または組み換えによって、製造される、少なくとも１つの化合物を含む組成物を意味する。合成組成物は一般に、１つ以上のＨＭＯを含む。また、いくつかの実施態様において、合成組成物は、ＨＭＯの有効性に有害な効果をもたらさない、１つ以上の栄養的にまたは薬学的に活性な成分を含みうる。本発明の合成組成物のいくつかの限定されない実施態様を以下に記載する。
「治療」は、疾患または病態の症状を軽減または除去するために行われる、治療または措置を意味する。
「治療」は、治療を受ける人の結果を改善または安定させること、または根本的な栄養上の必要性に対処することを目的として、病状または疾患に対処することを意味する。したがって、治療には、治療を受けるヒトの栄養上の必要性に対処することによる、病状または疾患の食事または栄養管理が含まれる。「治療すること」および「治療」は、文法的に対応する意味を有する。
６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、限定されないが、ヒト、ウシ、ヒツジ、ブタ、またはヤギ種などの哺乳類によって分泌される乳から、既知の方法によって単離または濃縮することができる。それらはまた、微生物発酵、酵素プロセス、化学合成、またはこれらの技術の組み合わせを用いた、既知の方法によって製造することができる。例として、化学を用いて、ＬＮＴは、ＷＯ２０１２／１５５９１６およびＷＯ２０１３／０４４９２８に記載されるように合成することができ、ＬＮＴおよびＬＮｎＴの混合物は、ＷＯ２０１３／０９１６６０に記載されるように合成することができ、６’－ＳＬおよびその塩は、ＷＯ２０１０／１００９７９に記載されるように合成することができ、シアリル化オリゴ糖は、ＷＯ２０１２／１１３４０４に記載されるように合成することができる。酵素的産生の例として、シアリル化オリゴ糖は、ＷＯ２０１２／００７５８８に記載されるように合成することができる。遺伝子組み換え大腸菌を用いて、適宜フコースまたはシアリル酸によって置換されていてもよい、コア（非フコシル化中性）ヒトミルクオリゴ糖を製造する方法を説明する生物工学的方法は、ＷＯ０１／０４３４１およびＷＯ２００７／１０１８６２において見つけることができる。
６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、他のヒトミルクオリゴ糖によって補完されうる。例えば、６’－ＳＬおよび／またはＬＮＴは、２’－ＦＬ、３－ＦＬ、およびＤＦＬから選択される、フコシル化ＨＭＯによって補完されうる。
本発明の全ての局面において、好ましい実施態様は、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）およびラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の組み合わせ、さらに好ましくは、６’－ＳＬおよびＬＮＴから成る、またはそれれらから実質的に成る組み合わせ（混合物）である。
６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、担体および／または希釈剤なしで、そのまま、または無溶媒（ｎｅａｔ）で用いることができる。別の実施態様において、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、栄養または医薬組成物において許容される１つ以上の不活性担体／希釈剤、例えば、溶媒（例えば、水、水／エタノール、油、水／油）、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、不活性賦形剤（例えば、デンプン、ポリオール、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤）と共に、合成組成物中に用いられる。これらの組成物は、プレバイオティックおよび／またはプロバイオティック［すなわち：ａ）６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、ｂ）栄養または医薬組成物中に許容される１つ以上の不活性担体／希釈剤から成る合成組成物］を含まない。別の実施態様において、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、プレバイオティックおよび／またはプロバイオティックを含みうる合成医薬または栄養組成物中で用いられる。
これに関して、慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸における消化管バリア治癒の促進、および／または腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸における寛解の維持に用いるための以下の実施態様は、特に以下を含む：
－６’－ＳＬである単一のＨＭＯ、
－ＬＮＴである単一のＨＭＯ、
－６’－ＳＬおよびＬＮＴである、ちょうど２つのＨＭＯ（６’－ＳＬおよびＬＮＴから成る、またはそれらから実質的に成るＨＭＯの混合物）、
－６’－ＳＬ、およびＬＮＴ以外の少なくとも１つのさらなるＨＭＯ、
－ＬＮＴ、および６’－ＳＬ以外の少なくとも１つのさらなるＨＭＯ、
－６’－ＳＬ、ＬＮＴ、並びに６’－ＳＬおよびＬＮＴ以外の少なくとも１つのさらなるＨＭＯ、
－６’－ＳＬを含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、合成組成物、
－ＬＮＴを含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、合成組成物、
－６’－ＳＬおよびＬＮＴを含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、合成組成物、
－６’－ＳＬ、およびＬＮＴ以外の少なくとも１つのさらなるＨＭＯを含む、それらから成る、またはそれらから実質的に成る、合成組成物、
－ＬＮＴ、および６’－ＳＬ以外の少なくとも１つのさらなるＨＭＯを含む、それらから成る、またはそれらから実質的に成る、合成組成物、
－６’－ＳＬ、ＬＮＴ、並びに６’－ＳＬおよびＬＮＴ以外の少なくとも１つのさらなるＨＭＯを含む、それらから成る、またはそれらから実質的に成る、合成組成物。
さらに、第３の局面に記載されるパックに含まれる１日用量の好ましい実施態様は、上記の通りである。
さらに、第４の局面に記載される慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの食事管理における使用の好ましい実施態様は、上記の通りである。
さらに、第５または第６の局面のいずれかに記載の方法の好ましい実施態様は、上記の通りである。
合成組成物は、栄養組成物の形態でありうる。例えば、栄養組成物は、食品組成物、経口補液、医療食品、または特別な医療目的のための食品、栄養補助食品などでありうる。栄養組成物は、タンパク質、脂質、および／または消化可能な炭水化物の供給源を含むことができ、粉末または液体の形態でありうる。組成物は、唯一の栄養源であるか、あるいは栄養補助食品として設計することができる。
適切なタンパク質源としては、乳タンパク質、大豆タンパク質、米タンパク質、豆類タンパク質、およびオーツタンパク質、またはそれらの混合物が挙げられる。乳タンパク質は、乳タンパク質濃縮物、乳タンパク質分離物、乳清タンパク質またはカゼイン、または両方の混合物の形態でありうる。タンパク質は、全タンパク質、または部分的に加水分解されたもの、または全体的に加水分解されたもののいずれかの、加水分解タンパク質でありうる。加水分解タンパク質は、容易な消化という利点を提供し、これは炎症を起こしている、または損なわれている消化管を有するヒトにとって重要でありうる。タンパク質はまた、遊離アミノ酸の形態で提供されてもよい。タンパク質は、栄養組成物のエネルギーの約５％から約３０％、通常約１０％から２０％を構成しうる。
タンパク質源は、グルタミン、スレオニン、システイン、セリン、プロリン、またはこれらのアミノ酸の組み合わせの供給源でありうる。グルタミン源は、グルタミンジぺプチドおよび／またはグルタミン濃縮タンパク質でありうる。エネルギー源として腸細胞がグルタミンを使用するため、グルタミンを含めることができる。スレオニン、セリン、およびプロリンは、ムチンの生産に重要なアミノ酸である。ムチンは消化管を覆っており、腸管バリア機能および粘膜治癒を向上させうる。システインはグルタチオンの主要な前駆体であり、体の抗酸化防止の鍵である。
適当な消化可能な炭水化物としては、マルトデキストリン、加水分解もしくは修飾デンプンまたはコーンスターチ、グルコースポリマー、コーンシロップ、コーンシロップ固形物、高果糖コーンシロップ、米由来炭水化物、豆由来炭水化物、芋由来炭水化物、タピオカ、スクロース、グルコース、フルクトース、スクロース、ラクトース、蜂蜜、糖アルコール（例えばマルチトール、エリスリトール、ソルビトール）、またはそれらの混合物が挙げられる。好ましくは、組成物は、添加ラクトースまたは他のＦＯＤＭＡＰ炭水化物が減少されているか、あるいは含まれていない。一般に消化可能な炭水化物は、栄養組成物のエネルギーの約３５％から約５５％を提供する。特に適切な消化可能な炭水化物は、低デキストロース当量（ＤＥ）マルトデキストリンである。
適切な糖質としては、中鎖トリグリセリド（ＭＣＴ）および長鎖トリグリセリド（ＬＣＴ）が挙げられる。好ましくは、脂質はＭＣＴおよびＬＣＴの混合物である。例えば、ＭＣＴは、脂質の約３０重量％から約７０重量％、より具体的には約５０重量％から約６０重量％を含みうる。ＭＣＴは、容易な消化という利点を提供し、これは炎症を起こしている、または損なわれている消化管を有するヒトにとって重要でありうる。一般に、脂質は栄養組成物のエネルギーの約３５％から約５０％を提供する。脂質は、必須脂肪酸（オネガ－３およびオメガ－６脂肪酸）を含みうる。好ましくは、これらの多価不飽和脂肪酸は、脂質源の総エネルギーの約３０％未満を提供する。
長鎖トリグリセリドの適切な供給源は、菜種油、ヒマワリ種子油、パーム油、大豆油、乳脂肪、トウモロコシ油、高オレイン酸油、および大豆レシチンである。分別したココナッツ油は、中鎖トリグリセリドの適切な供給源である。栄養組成物の脂質プロファイルは、好ましくは、約４：１から約１０：１の比の多価不飽和脂肪酸オメガ－６（ｎ－６）対オメガ－３（ｎ－３）を有するように設計される。例えば、ｎ－６対ｎ－３脂肪酸比は、約６：１から約９：１でありうる。
栄養組成物はまた、ビタミンおよびミネラルを含みうる。栄養組成物が唯一の栄養源であることが意図されている場合、完全なビタミンおよびミネラルプロファイルを含むのが好ましい。ビタミンの例としては、ビタミンＡ、Ｂ複合体（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ６、およびＢ１２など）、Ｃ、Ｄ、Ｅ、およびＫ、ナイアシンおよび酸ビタミン、例えばパントテン酸、葉酸、およびビオチンなどが挙げられる。ミネラルの例としては、カルシウム、鉄、亜鉛、マグネシウム、ヨウ素、銅、リン、マンガン、カリウム、クロム、モリブデン、セレン、ニッケル、スズ、ケイ素、バナジウム、およびホウ素が挙げられる。
栄養組成物はまた、ルテイン、リコペン、ゼアキサンチン、およびベータ－カロテンなどのカロテノイドを含みうる。含有されるカロテノイドの総量は、約０．００１μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌまで変化しうる。ルテインは、約０．００１μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０４４μｇ／ｍｌから約５μｇ／ｍｌのルテインの分量で含まれうる。リコペンは、約０．００１μｇ／ｍｌから約１０μｇ／ｍｌ、好ましくは約０．０１８５μｇ／ｍｌから約５μｇ／ｍｌのリコペンの分量で含まれうる。ベータ－カロテンは、約０．００１μｇ／ｍｌから約１０ｍｇ／ｍｌ、例えば、約０．０３４μｇ／ｍｌから約５μｇ／ｍｌのベータ－カロテンで含まれうる。
栄養組成物はまた、好ましくは、減少したナトリウムの濃度、例えば、約３００ｍｇ／ｌから約４００ｍｇ／ｌを含む。残りの電荷質は、腎機能に過度の腎溶質負荷を与えることなく、必要性を満たすように設定された濃度で存在しうる。例えば、カリウムは、好ましくは約１１８０から約１３００ｍｇ／ｌの範囲で存在し、クロライドは、好ましくは約６８０から約８００ｍｇ／ｌの範囲で存在する。
栄養組成物はまた、防腐剤、乳化剤、増粘剤、緩衝液、繊維およびプレバイオティクス（例えば、フラクトオリゴ糖、ガラクトオリゴ糖）、プロバイオティクス（例えば、B. animalis subsp. lactis BB-12, B. lactis HN019, B. lactis Bi07, B. infantis ATCC 15697, L. rhamnosus GG, L. rhamnosus HNOOl, L. acidophilus LA-5, L. acidophilus NCFM, L. fermentum CECT5716, B. longum BB536, B. longum AH1205, B. longum AH1206, B. breve M-16V, L. reuteri ATCC 55730, L. reuteri ATCC PTA-6485, L. reuteri DSM 17938）、抗酸化剤／抗炎症性化合物、例えば、トコフェロール、カロテノイド、アスコルビン酸／ビタミンＣ、パルミチン酸アスコルビル、ポリフェノール、グルタチオン、およびスーパーオキシドディスムターゼ（メロン）、他の生理活性因子（例えば成長ホルモン、サイトカイン、ＴＦＧ－β）、着色剤、香味剤、および安定化剤、滑沢剤などの、様々な他の従来の成分も含みうる。
栄養組成物は、好ましくは、グルテンを含まない。
栄養組成物は、可溶性粉末、液体濃縮物、またはすぐに使用できる製剤として製剤化することができる。組成物は、経鼻胃管を介して、または経口的に、必要なヒトに与えることができる。様々な香味剤、繊維、および他の添加剤もまた存在しうる。
栄養組成物は、固体または液体の形態で栄養組成物を調製するために一般的に用いられる任意の製造技術によって、合成することができる。例えば、組成物は、様々な供給溶液を組み合わせて調製することができる。タンパク質含有脂質供給溶液は、脂質源を加熱し、混合し、次いで乳化剤（例えばレシチン）、脂溶性ビタミン、および少なくとも一部のタンパク質源を、加熱および撹拌しながら添加することによって、調製することができる。次いで、ミネラル、微量および超微量ミネラル、増粘剤、または懸濁化剤を、加熱および撹拌しながら水に添加することによって、炭水化物供給溶液を調製する。得られた溶液を加熱および撹拌を継続しながら１０分間保持し、その後、炭水化物（例えば、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）などのＨＭＯ、および消化可能な炭水化物源）を加える。次いで得られた供給溶液を、加熱および撹拌し、ｐＨを６．６－７．０に調整しながら混合し、その後、組成物を高温短時間処理することによって、組成物を熱処理し、乳化、均質化し、次いで冷却する。水溶性ビタミンおよびアスコルビン酸を加え、ｐＨを必要に応じて望ましい範囲に調整し、香味剤を加え、水を加えて、目的の全固形物量を得る。
液体生成物について、得られた溶液を次いで、無菌的に包装して、無菌包装栄養組成物を形成することができる。この形態において、栄養組成物は、すぐに供給可能な、または濃縮された液体形態でありうる。あるいは、組成物は、噴霧乾燥され、再構築可能な粉末として加工、包装されうる。
栄養生成物がすぐに供給可能な栄養液体である場合、液体中の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の合計濃度は、液体の重量で、約０．１％から約１．５％、例えば約０．２％から約１．０％など、例えば、約０．３％から約０．７％であることが好ましい場合がある。栄養生成物が濃縮栄養液体である場合、液体中の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の合計濃度は、液体の重量で、約０．２％から約３．０％、例えば約０．４％から約２．０％など、例えば、約０．６％から約１．５％であることが好ましい場合がある。
別の実施態様において、栄養組成物は単位剤形である。単位剤形は、許容可能な食品グレードの担体、例えば、リン酸緩衝生理食塩水、エタノール／水の混合物、水、および油／水または水／油エマルジョンなどのエマルジョン、並びに様々な湿潤剤または賦形剤を含むことができる。単位剤形はまた、ヒトに投与されたときに有害な、アレルギー性の、またはそうでなければ望ましくない反応を引き起こさない、他の物質を含むことができる。担体および他の物質としては、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、およびデンプンなどの１つ以上の不活性賦形剤、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を挙げることができる。好ましくは、担体および他の物質は、ＦＯＤＭＡＰが低いか、あるいはＦＯＤＭＡＰを含まない。好ましくは、単位剤形は、主に６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）と、最小量の結合剤および／または賦形剤を含む。単位剤形は、栄養的に不完全であるか、または唯一の栄養源であることが意図されていない場合に、特に適切である。
本発明の単位剤形は、例えば、所定量の混合物を含む錠剤、カプセル、またはペレットとして、または所定濃度の混合物を含む粉末もしくは顆粒として、または所定濃度の混合物を含む、水溶液または非水溶液中のゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、ボーラス、舐剤、またはスラリーとして、経口投与することができる。経口投与される組成物は、１つ以上の結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、香味剤、および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与される組成物は、適宜コーティングされていてもよく、６’－ＳＬおよび／またはＬＮＴの持続放出または制御放出を提供するように製剤化されていてもよい。
本発明の単位剤形はまた、経鼻胃管によって、または消化管または胃に直接注入することによって投与することができる。
本発明の単位剤形はまた、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、および抗炎症剤などの治療剤を含むことができる。
ヒトについてのそのような組成物の適切な用量は、ヒトの病状、免疫状態、体重、および年齢などの要因に基づいて、従来の方法で決定することができる。いくつかの場合において、用量はヒト母乳中の組成物の６’－ＳＬおよび／またはＬＮＴについて見られる濃度と同様の濃度であるだろう。必要な量は一般に、約０．１ｇから約１０ｇ／日の範囲であり、いくつかの実施態様において、約０．２ｇから約７．５ｇ／日の範囲であり、例えば、約１ｇから約５ｇ／日の範囲である。適切な用量レジメンは、当業者に既知の方法によって決定することができる。
さらなる実施態様において、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）は、医薬組成物として製剤化することができる。医薬組成物は、薬学的に許容可能な担体、例えばリン酸緩衝生理食塩水、エタノール／水の混合物、水、および油／水または水／油エマルジョンなどのエマルジョン、並びに様々な湿潤剤または賦形剤を含むことができる。医薬組成物はまた、ヒトに投与されたときに有害な、アレルギー性の、またはそうでなければ望ましくない反応を引き起こさない、他の物質を含むことができる。担体および他の物質は、溶媒、分散剤、コーティング、吸収促進剤、制御放出剤、およびデンプンなどの１つ以上の不活性賦形剤、造粒剤、微結晶セルロース、希釈剤、滑沢剤、結合剤、および崩壊剤を含むことができる。好ましくは、担体および他の物質は、ＦＯＤＭＡＰが少ないか、またはＦＯＤＭＡＰを含まない。
医薬組成物は、例えば、所定量を含む錠剤、カプセル、またはペレットとして、または所定濃度を含む粉末または顆粒として、または所定濃度を含む、水溶液または非水溶液中のゲル、ペースト、溶液、懸濁液、エマルジョン、シロップ、ボーラス、舐剤、またはスラリーとして、経口投与することができる。経口投与される組成物は、結合剤、滑沢剤、不活性希釈剤、香味剤、および湿潤剤を含むことができる。錠剤などの経口投与される組成物は、適宜コーティングされていてもよく、その中の混合物の持続放出、遅延放出、または制御放出を提供するように製剤化されていてもよい。
医薬組成物はまた、直腸坐薬、エアロゾルチューブ、経鼻胃管、または消化管もしくは胃への直接注入によって、投与することができる。
医薬組成物はまた、抗生物質、プロバイオティクス、鎮痛剤、および抗炎症剤などの治療剤を含むことができる。
ヒトについてのそのような組成物の適切な用量は、病状、免疫状態、体重、および年齢などの要因に基づいて、従来の方法で決定することができる。いくつかの場合において、用量はヒト母乳中の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）について見られる濃度と同様の濃度であるだろう。必要な用量は一般に、約０．１ｇから約１０ｇ／日の範囲であり、いくつかの実施態様において、約０．２ｇから約７．５ｇ／日の範囲であり、例えば、約１ｇから約５ｇ／日の範囲である。適切な用量レジメンは、従来の方法によって決定することができる。
（ｉ）慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸における消化管バリア治癒を促進するため、および／または（ｉｉ）慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および小腸における寛解の維持のために投与する必要がある６’－ＳＬおよび／またはＬＮＴの分量は、基礎疾患のリスクおよび重症度、任意の他の病状または疾患、年齢、組成物の形態、および投与されている他の薬物などの因子によって、変化するであろう。さらに、用量は、組み合わせが直接効果をもたらすために使用されているか（用量がより高い場合）、あるいは組み合わせが二次予防／維持として使用されているか（用量がより低い場合）に応じて、変化しうる。しかしながら、必要な用量は医師によって容易に設定することができ、一般に約０．１ｇから約１０ｇ／日の範囲であり、いくつかの実施態様において、約０．２ｇから約７．５ｇ／日の範囲であり、例えば、約１ｇから約５ｇ／日の範囲である。適切な用量は、例えば、体重および／または病状、治療または予防される基礎疾患の重症度、他の病気および／または疾患、副作用の発生率および／または重症度、および投与形態などの、いくつかの要因に基づいて決定することができる。適切な用量範囲は、当業者に既知の方法によって決定されうる。初期治療段階の間、用量はより高くなりうる（例えば０．５ｇから１０ｇ／日、好ましくは１ｇから７．５ｇ／日）。維持段階の間、用量は減少させることができる（例えば０．１ｇから５ｇ／日、好ましくは０．２ｇ～３ｇ／日）。
以下に本発明をさらに説明するための例を記載する：
実施例１－ＧＰＲ３５活性化モデル
インビトロアッセイにおいて、ＧＰＲ３５受容体を活性化する能力について、６個のヒトミルクオリゴ糖（ＬＮｎＴ、ＬＮＴ、２’－ＦＬ、ＤＦＬ、６’－ＳＬ、および３’－ＳＬ）をスクリーニングした。スクリーニングは、PathHunter β－アレスチンアッセイを用いて、DiscoverX（Fremont, CA, USA）によって行った。このアッセイは、機能レポーターとしてβ－ガラクトシダーゼ（β－Ｇａｌ）による酵素フラグメント補完（Enzyme Fragment Complementation）を用いて、培養細胞において発現するＧＰＲ３５の活性化をモニターした。酵素は、細胞内で融合タンパク質として発現される、ＥＡおよびＰＫの２つの不活性な相補部位に分かれていた。ＥＡはβ－アレスチンに融合し、ＰＫはＧＰＲ３５に融合した。ＧＰＲ３５が活性化され、β－アレスチンが受容体に動員されると、ＰＫおよびＥＡ補完が生じ、化学発光検出試薬を用いて測定されたβ－Ｇａｌ活性が回復する。
ＧＰＲ３５細胞株は凍結ストックから増やし、標準的な手順に従って培養した。細胞を総体積２０μｌで白色壁、３８４ウェルマイクロプレートに播種し、試験前に適切な時間、３７℃でインキュベートした。全ての試験は２回行った。
ＨＭＯサンプルは、リン酸緩衝食塩水中の濃縮ストックとしてＤｉｓｃｏｖｅｒＸに移した。試験日に、５ｘ化合物作用中間体をＰＢＳ中で調製した。５μｌの５ｘサンプルを細胞に加え、室温で３～５時間インキュベートした。
１２．５μｌ（５０ｖ／ｖ％）のＰａｔｈＨｕｎｔｅｒ検出試薬カクテルを１回添加し、次いで室温で１時間インキュベートすることによって、アッセイシグナルが生じた。化学発光シグナル検出用のＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標）機器によってシグナルが生じた後、マイクロプレートを読み取った。ザプリナスト（ＧＰＲ３５の活性化因子として知られている）を陽性対照として用いた。用量応答は、試験した最高濃度（１０ｍＭ）の３倍希釈を繰り返すことによって生成した。
ＬＮＴは、４．５ｍＭのＥＣ５０でＧＰＲ３５を活性化した。６’－ＳＬは、６．５ｍＭのＥＣ５０でＧＰＲ３５を活性化した。ＧＰＲ３５の活性化は、３’－ＳＬ、２’－ＦＬ、ＤＦＬ、およびＬＮｎＴによっては得られなかった。
次に、ＬＮＴおよび６’－ＳＬを組み合わせて試験した。６’－ＳＬおよびＬＮＴの等モル混合物は、２．２ｍＭのＥＣ５０でＧＰＲ３５を活性化した。この結果は、６’－ＳＬおよびＬＮＴの相乗効果を示す。
等モル比の６個のＨＭＯの全ての混合物もまた試験し、ＬＮＴと６’－ＳＬの組み合わせと同様の結果が示された。これらの結果は、ＬＮＴおよび６’－ＳＬの相乗効果は、他のヒトミルクオリゴ糖を混合した場合にも維持されることを示した。
実施例２－栄養組成物
すぐに供給可能な栄養組成物は、水、マルトデキストリン、酵素的に加水分解した乳清タンパク質（牛乳から）、中鎖トリグリセリド（ココナッツおよび／またはパーム核油から）、コーンスターチ、ダイズ油、大豆レシチン、６’－ＳＬ、ＬＮＴ、塩化マグネシウム、リン酸カルシウム、グアーガム、アスコルビン酸ナトリウム、クエン酸カリウム、リン酸ナトリウム、クエン酸カルシウム、塩化コリン、塩化カリウム、クエン酸ナトリウム、酸化マグネシウム、タウリン、Ｌ－カルニチン、酢酸α－トコフェロール、硫酸亜鉛、硫酸鉄（ＩＩ）、ナイアシンアミド、パントテン酸カルシウム、パルミチン酸ビタミンＡ、クエン酸、硫酸マンガン、ピリドキシン塩酸塩、ビタミンＤ３、硫酸銅、硝酸チアミン、リボフラビン、ベータカロテン、葉酸、ビオチン、ヨウ化カリウム、塩化クロム、セレン酸ナトリウム、モリブデン酸ナトリウム、フィトナジオン、ビタミンＢ１２から調製する。
組成物は、以下のカロリー分布（ｋｃａｌの％）の、１．０ｋｃａｌ／ｍｌのカロリー密度を有する：タンパク質：１６％、炭水化物：５１％、脂肪：３３％。タンパク質源は、１３１：１のＮＰＣ：Ｎ比を有する。ＭＣＴ：ＬＣＴ比は７０：３０であり、ｎ６：ｎ３比は７．４：１である。香味料を加えていない場合、浸透圧（ｍＯｓｍ／ｋｇ水）は２７０である。組成物は８５％の水を含み、１５００ｍｌは２２の主要微量栄養素のＲＤＩの１００％を満たす。組成物は、消化管の吸収と完全性を促進するバランスの取れたペプチドプロファイルと、胃内容排出を促進する酵素的に加水分解された１００％乳清タンパク質を有する。ＭＣＴは脂肪吸収不良の可能性を軽減する。組成物は、経管栄養または経口補給において、栄養的に完全である。
実施例３－錠剤組成物
錠剤は、６’－ＳＬ、ＬＮＴ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、ガム、微結晶セルロース、コロイド状二酸化ケイ素、およびステアリン酸マグネシウムから製造する。ステアリン酸マグネシウムを除く全ての原材料を高せん断造粒機に入れ、予め混合する。３００ｒｐｍで混合を続けながら、水をプレミックスに噴霧する。顆粒を流動床乾燥器に移し、７５℃で乾燥させる。乾燥粉末をふるいにかけ、ミルを用いて大きさを合わせる。次いで、得られた粉末をステアリン酸マグネシウムによって潤滑し、錠剤に圧縮する。錠剤はそれぞれ、３２５ｍｇの６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを含む。錠剤はそれぞれ、７５０ｍｇの重量を有する。
実施例４－カプセル組成物
カプセルは、充填機を用いて、約１ｇの６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを０００－ゼラチンカプセルに充填することによって製造する。その後カプセルを閉じる。６’－ＳＬおよびＬＮＴは、流動性のある粉末形態である。
実施例５－栄養組成物
６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを、１：１のモル比で回転混合機に入れる。０．２５ｗ％の分量の二酸化ケイ素を混合機に入れ、混合物を１０分間混合する。次いで、混合物を流動床で凝集させ、５グラムのスティック包装袋に充填し、パックを密閉する。

Claims (21)

  1. 以下の用途：
    －慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、消化管バリア治癒を促進すること、または
    －腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、寛解を維持すること
    に用いるための、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせから成る群から選択される、ヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）。
  2. ６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせである、請求項１に記載の用途に用いるためのＨＭＯ。
  3. 以下の用途：
    －慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、消化管バリア治癒を促進すること、または
    －腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、寛解を維持すること
    に用いるための、合成組成物であって、当該組成物が、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの任意の組み合わせを含む、またはそれらから成る、またはそれらから実質的に成る、合成組成物。
  4. ６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを含む、それから成る、またはそれから実質的に成る、請求項３に記載の用途に用いるための組成物。
  5. 以下の用途：
    －慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進すること、および／または
    －腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および小腸において、寛解を維持すること
    に用いるための、パックであって、当該パックが、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）および／またはラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）の少なくとも１４個の個別の１日用量を含む、パック。
  6. 少なくとも約２１個の個別の１日用量、例えば約２８個の１日用量を含む、請求項５に記載の用途に用いるためのパック。
  7. それぞれの１日用量が６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを含む、請求項５または６に記載の用途に用いるためのパック。
  8. それぞれの１日用量が０．１ｇから１０ｇ、さらに好ましくは０．２ｇから７．５ｇ、例えば１ｇから５ｇの６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを含む、請求項７に記載の用途に用いるためのパック。
  9. 慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの食事管理における、
    －６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせ
    －６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを含む、それらから成る、またはそれらから実質的に成る、合成組成物、または
    －有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせの少なくとも１４個の個別の１日用量を含むパック
    の使用。
  10. ６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせを含む、請求項９に記載の使用。
  11. ６’－ＳＬおよびＬＮＴの組み合わせが、６’－ＳＬおよびＬＮＴから成る、またはそれらから実質的に成る混合物である、請求項２に記載の用途に用いるためのヒトミルクオリゴ糖（ＨＭＯ）、請求項４に記載の用途に用いるための組成物、請求項７または８の用途に用いるためのパック、または請求項１０に記載の使用。
  12. ６’－ＳＬおよびＬＮＴが、約３：１から約１：３、例えば、約２：１から１：２のモル比で存在する、請求項２または１１に記載の用途に用いるためのヒトミルクオリゴ糖、請求項４または１１に記載の用途に用いるための組成物、請求項７、８、または１１のいずれか１項に記載の用途に用いるためのパック、または請求項１０または１１に記載の使用。
  13. 慢性腸管バリア炎症を患っている非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、消化管バリア治癒を促進する方法であって、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを、非乳児ヒトに投与することを含む方法。
  14. 腸管バリア機能障害の再発のリスクのある非乳児ヒトの上部腸管および／または小腸において、寛解を維持する方法であって、有効量の６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを、非乳児ヒトに投与することを含む方法。
  15. 非乳児ヒトに、少なくとも１週間、さらに好ましくは少なくとも２週間の期間にわたって、６’－シアリルラクトース（６’－ＳＬ）、ラクト－Ｎ－テトラオース（ＬＮＴ）、またはそれらの組み合わせを投与する、請求項１３または１４に記載の方法。
  16. 非乳児ヒトに６’－ＳＬおよびＬＮＴを投与する、請求項１３～１５のいずれか１項に記載の方法。
  17. ６’－ＳＬおよびＬＮＴが、約３：１から約１：３、例えば約２：１から１：２のモル比で投与される、請求項１６に記載の方法。
  18. 非乳児ヒトに、０．１ｇから１０ｇ、さらに好ましくは０．２ｇから７．５ｇ、例えば１ｇから５ｇの１日用量の６’－ＳＬ、ＬＮＴ、またはそれらの組み合わせを投与する、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の方法。
  19. 非乳児ヒトに、最初に高用量を投与し、次いで低用量を投与する、請求項１２～１７のいずれか１項に記載の方法。
  20. 高用量が約０．５ｇから約１０ｇ／日、例えば、約１ｇから約７．５ｇ／日であり、低用量が約０．１ｇから約５ｇ／日、例えば、約０．２ｇから約３ｇ／日である、請求項１９に記載の方法。
  21. 非乳児ヒトが、慢性食道炎、セリアック病、クローン病（ＣＤ）、慢性抗生物質誘発性炎症、および化学療法誘発性潰瘍の１つ以上を患っている、請求項１２～２０のいずれか１項に記載の方法。
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