BR112021011344A2 - Composição e método para promoção de cura de barreira intestinal - Google Patents

Abstract

composição e método para promoção de cura de barreira intestinal. a presente invenção refere-se a uma composição e associadas embalagens e métodos para (i) promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal, e/ou (ii) manutenção de remissão no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal. a composição contém uma quantidade efetiva de uma combinação de 6?-sialil lactose (6?-sl) e lacto-n-tetraose (lnt).

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSIÇÃO E MÉTODO PARA PROMOÇÃO DE CURA DE BARREIRA INTESTINAL". Campo da Invenção

[0001] A presente invenção refere-se genericamente a composições e métodos para promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e intestino delgado de seres humanos não infantis. Antecedentes da Invenção

[0002] Inflamação da barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e intestino delgado é uma característica comum de muitas condições gastrointestinais. Condições incluem inflamação do esôfago, doença celíaca, Doença de Crohn (CD) e ulceração induzida por quimioterapia. Em casos crônicos, a inflamação conduz a dano para a barreira intestinal e a necessidade de reparo de barreira intestinal.

[0003] Inflamação do esôfago é frequentemente causada por refluxo gastrointestinal em que os conteúdos do estômago elevam-se no esôfago. Quando a condição é crônica, ocorre dano para a mucosa do esôfago e complicações tais como esofagite, estreitamento esofageal, e elevação de esôfago de Barrett. Quando crônica, opções de tratamento incluem mudanças de estilo de vida e medicação tais como antiácidos, bloqueadores de receptor de H2, inibidores de bomba de prótons, e pró-cinéticos. Uso prolongado destas medicações tem efeitos colaterais.

[0004] Doença celíaca é um distúrbio autoimune crônico que afeta primariamente o intestino delgado. Doença celíaca é causada por uma reação a glúten, um grupo de proteínas encontrado em trigo e em outros grãos tais como cevada e centeio. A doença genericamente ocorre em pessoas que são geneticamente predispostas. Com exposição a glúten, uma resposta imune anormal pode conduzir a uma reação inflamatória no intestino delgado. Isto por último pode resultar em encurtamento do vilo forrando o intestino delgado o que afeta a absorção de nutrientes, frequentemente conduzindo a anemia. Atualmente, o único tratamento efetivo é uma estrita dieta livre de glúten. Isto usualmente conduz a recuperação da mucosa intestinal e redução no risco de desenvolvimento de complicações. Entretanto, a necessidade de aderir a uma dieta livre de glúten, durante a vida impacta significantemente a qualidade de vida de sofredores.

[0005] Doença de Crohn é uma condição de longo termo que causa inflamação do forro do sistema digestivo de ambos intestinos delgado e grosso que por último conduz a dano estrutural da barreira intestinal. Ela é caracterizada por períodos alternantes de remissão e recorrência. Genericamente, tratamento segue uma abordagem em etapas em que uma primeira etapa é administração de 5-amino salicilatos, que são anti-inflamatórios de atuação local. Se o paciente falha em responder a 5-amino salicilatos, a segunda etapa é frequentemente corticosteroides, que tende a prover rápido alívio de sintomas e uma significante diminuição em inflamação (Ford et al. Am. J. Gastroenterol. 106, 590 (2011)). Se a terapia de corticosteroides orais falha, a terceira etapa é usualmente imunomoduladores ou terapia anti-TNF. Terapias de anticorpos monoclonais anti-TNF são altamente efetivas, pelo menos inicialmente. Em particular, os anticorpos anti-TNF-α adalimumabe, certolizumabe pegol e infliximabe são eficazes para indução de remissão.

[0006] Em geral, uma meta principal é afastar o paciente de esteroides logo que possível para prevenir efeitos adversos de longo termo a partir destes agentes. Similarmente, pacientes são expostos aos efeitos colaterais de terapia anti-TNF, tais como infecções, reativação de tuberculose, reações alérgicas, distúrbios de pele,

distúrbios de desmielinização, e autoimunidade como lupus. Por esta razão, estas terapias são usualmente somente aplicadas a pacientes severos, ou pacientes moderados com um prognóstico pobre.

[0007] Até recentemente, a maioria dos tratamentos focou em indução de remissão clínica e redução de sintomas. Entretanto, cura de mucosa recentemente emergiu como uma meta de tratamento chave (Neurath et al. Gut 61, 1619 (2012)), particularmente em doença de Crohn. Cura de mucosa refere-se a visível resolução de ulceração (Froslie et al. Gastroenterology 133, 412 (2007)). Cura de mucosa foi associada com controle mais efetivo de doença, remissão livre de esteroide mais frequente de doença, menores taxas de hospitalização e cirurgia, e aperfeiçoada qualidade de vida comparada com metas de tratamento convencional. Embora particularmente aplicável à doença de Crohn, cura de mucosa é aplicável a todas as condições inflamatórias crônicas do trato intestinal.

[0008] Devido aos perfis de efeito colateral de muitas terapias, foram feitas tentativas para tratar pacientes tendo condições gastrointestinais inflamatórias com composições nutricionais. Exemplo inclui composições nutricionais contendo TGF-beta derivado de caseína (WO 2014/020004), galacto-oligossacarídeos que aperfeiçoam a expressão de proteínas associadas com mucina (WO 2013/032674), e oligossacarídeos de leite humano para promoção de cura de mucosa (WO2016/66174). Ainda oligossacarídeos de leite humano foram propostos para gerenciamento de condições tais como distúrbios de humor, questões metabólicas, e semelhantes que são associadas com função de barreira intestinal interrompida (WO2017/46711), e WO2017/71716). Maioria destas abordagens usando oligossacarídeos de leite humano inerentemente focou sobre condições inflamatórias do intestino grosso porque os efeitos benéficos são mediados através de microbiota intestinal e metabólitos associados (por exemplo, butirato) ou interações com células colônicas. É genericamente aceito que oligossacarídeos de leite humano modulam predominantemente a microbiota intestinal no intestino grosso.

[0009] Por isso, permaneceu uma necessidade de abordagens para promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e intestino delgado de seres humanos não infantis sofrendo de condições gastrointestinais crônicas, as quais são efetivas e seguras com pequenos ou nenhum efeito colateral adverso. Sumário da Invenção

[0010] Em um primeiro aspecto, esta invenção provê 6’-sialil lactose(6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) para uso em

[0011] - promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado em um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica, e/ou

[0012] - manutenção de remissão no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal.

[0013] Em um segundo aspecto, esta invenção provê uma composição compreendendo, consistindo em ou consistindo essencialmente em uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) para uso em

[0014] - promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica. e/ou

[0015] - manutenção de remissão no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal.

[0016] A composição ainda pode compreender uma fonte de treonina, serina e/ou prolina.

[0017] Em um terceiro aspecto, esta invenção provê uma embalagem para uso em:

[0018] - promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica, e/ou

[0019] - manutenção de remissão no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal,

[0020] a embalagem compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-L), lacto-N- tetraose (LNT) ou uma combinação das mesmas.

[0021] A embalagem preferivelmente compreende pelo menos cerca de 21 doses diárias individuais, por exemplo, cerca de 28 doses diárias.

[0022] Um quarto aspecto da invenção é um uso de

[0023] - 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou sua combinação,

[0024] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-sialil lactose (6’- SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou sua combinação, ou

[0025] - uma embalagem compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou sua combinação

[0026] no gerenciamento de dieta de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica.

[0027] Em um quinto aspecto, esta invenção provê um método para promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica, o método compreendendo administração ao ser humano não infantil de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma sua combinação.

[0028] Em um sexto aspecto, esta invenção provê um método para manutenção de remissão no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal, o método compreendendo administração ao ser humano não infantil de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma sua combinação.

[0029] Preferivelmente, o ser humano é administrado com a combinação de 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT) por um período de pelo menos 1 semana, mais preferivelmente por pelo menos 2 semanas. Por exemplo, o ser humano pode ser administrado com a combinação por um período de pelo menos 4 semanas.

[0030] A quantidade da 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N- tetraose (LNT) é preferivelmente efetiva para ativar o receptor 35 acoplado – proteína G (GPR35) no trato intestinal superior e/ou intestino delgado. Na combinação, preferivelmente, a 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT) estão presentes em uma razão molar de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 2:1 a 1:2. Ainda, a 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT) estão preferivelmente cada uma presentes em uma quantidade de 0,1 g a 10 g, mais preferivelmente0,2 g a 7,5 g, por exemplo, 1 g a 5 g.

[0031] O ser humano não infantil pode ser inicialmente administrado com uma maior dose de 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) seguida por uma menor dose de 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT). A maior dose é preferivelmente cerca de 0,5 g a cerca de 10 g por dia (por exemplo, cerca de 1g a cerca de 7,5 g por dia) e a dose inferior é preferivelmente cerca de 0,1 g a cerca de 5 g por dia (por exemplo, cerca de 0,2 g a cerca de 3 g por dia).

[0032] O ser humano não infantil pode estar sofrendo de uma ou mais de inflamação esofageal crônica, doença celíaca, Doença de Crohn CD), inflamação crônica induzida por antibiótico, e ulceração induzida por quimioterapia. Descrição Detalhada da Invenção

[0033] Foi agora surpreendentemente verificado que administração oral ou enteral de 6’-sialil lactose (6’-SL) ou lacto-N-tetraose (LNT) ativa o receptor 35 acoplado a proteína G (GPR35) e a combinação de 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT) ativa sinergisticamente GPR35. O GPR35 está presente por todo o trato gastrointestinal incluindo o trato intestinal superior e/ou intestino delgado. Ativação do GPR35 promove cura de barreira intestinal (Tsukahara et al. Pharmacol. Res. 123, 27 (2017). Ainda, a 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT) são capazes de acessar os GPR35sno trato intestinal superior e/ou intestino delgado.

[0034] Neste relatório descritivo, os seguintes termos têm os seguintes significados:

[0035] “Bifidobacterium do grupo filogenético B. adolescentis” significa uma bactéria selecionada do grupo consistindo em Bifidobacterium adolescentis, Bifidobacterium angulatum, Bifidobacterium catenulatum, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Bifidobacterium kashiwanohense, Bifidobacterium dentum e Bifidobacterium stercoris (Duranti et al. Appl. Environ. Microbiol. 79, 336 (2013), Bottacini et al. Microbial Cell Fact. 13:S4 (2014)). Preferivelmente um Bifidobacterium do grupo filogenético B. adolescentis é Bifidobacterium adolescentis e/ou Bifidobacterium pseudocatenulatum.

[0036] “”Gerenciamento de dieta” significa alimentação exclusiva ou parcial de pacientes que, devido a uma doença, distúrbio ou condição médica estão sofrendo de:

[0037] - tanto têm uma capacidade limitada, prejudicada ou perturbada para tomar, digerir, absorver, metabolizar ou excretar alimento comum ou certos nutrientes ali contidos, ou metabólitos, ou

[0038] - têm outros requisitos nutrientes determinados por médico

[0039] (ver: Notícia de Comissão sobre a classificação de Alimento para Especiais Propósitos Médicos da Comissão Européia, Official Journal of the European Union C 401, 25.11.2017, p.10-11).

[0040] “Administração enteral” significa qualquer forma convencional para liberação de uma composição para um ser humano que causa a deposição da composição no trato gastrointestinal (incluindo o estômago). Métodos de administração enteral incluem alimentação através de um tubo naso-gástrico ou tubo jejunum, oral, sublingual e retal.

[0041] “Quantidade efetiva” significa uma quantidade de uma composição que provê um HMO em uma quantidade suficiente para render um desejado resultado de tratamento em um ser humano. Uma quantidade efetiva pode ser administrada em uma ou mais doses para obter o desejado resultado de tratamento.

[0042] “FODMAP” significa oligossacarídeos, dissacarídeos, monossacarídeos e polióis fermentáveis.

[0043] “Cura de barreira gastrointestinal” significa um ou mais dos seguintes:

[0044] - aperfeiçoado reparo de barreira gastrointestinal, tal como recuperação ou reparo da integridade da barreira gastrointestinal, redução de permeabilidade com desafio inflamatório da mucosa gastrointestinal, e reparo de mucosa.

[0045] - Aperfeiçoada estrutura de barreira, tal como enrijecimento da barreira gastrointestinal, integridade da barreira gastrointestinal, hermética estrutura de junção, e integridade de forro epitelial intestinal.

[0046] - Aperfeiçoada função de barreira, tal como aperfeiçoamento de resistência de barreira gastrointestinal, redução de permeabilidade de barreira gastrointestinal.

[0047] - Aperfeiçoada proteção de barreira tal como prevenção de disfunção de barreira, prevenção de vazamento de barreira, proteção de hermética estrutura de junção, proteção da integridade de forro epitelial intestinal

[0048] “Oligossacarídeo de leite humano” ou “HMO” significa um carboidrato complexo encontrado em leite de mama humano (Urashima et al.: Milk Oligosaccharides. Nova Science Publisher (2011); Chen Adv. Carbohydr. Chem. Biochem. 72, 113 (2015)). Os HMOs têm uma estrutura de núcleo compreendendo uma unidade lactose na extremida redutora que pode ser alongada por uma ou mais unidades β-N-acetil lactosaminil e/ou β-mais lacto-N-biosil, e cuja estrutura de núcleo pode estar substituída por uma metade α-L- fucopiranosil e/ou α-N-acetil neuraminil (sialil). Neste sentido, os HMOs não ácidos (ou neutros) são destituídos de um resíduo sialila, e os HMOs ácidos têm pelo menos um resíduo sialila em sua estrutura. Os HMOs não ácidos (ou neutros) podem ser fucosilados ou não fucosilados. Exemplos de tais HMOs não fucosilados neutros incluem lacto-N-tetraose (LNT), lacto-N-neotetraose (LNnT), lacto-N- neohexaose (LNnH), para-lacto-N-neohexaose (pLNnH), para-lacto-N- hexaose (pLNH) e lacto-N-hexaose (LNH). Exemplos de HMOs fucosilados neutros incluem 2’-fucosil lactose (2’-FL), lacto-N- fucopentaose I (LNFP-I), lacto-N-difuco hexaose I (LNDFH-I), 3-fucosil lactose (3-FL), difucosil lactose (DFL), lacto-N-fuco pentaose II (LNFP- II), lacto-N-fuco pentaose III (LNFP-III), lacto-N-difuco hexaose III (LNDFH-III), fucosil-lacto-N-hexaose II (FLNH-II), lacto-N-fuco pentaose V (LNFP-V), lacto-N-fuco pentaose VI (LNFP-VI), lacto-N- difuco hexaose II (LNDFH-II), fucosil-lacto-N-hexaose I (FLNH-I), fucosil-para-lacto-N-hexaose I (FpLNH-I), fucosil-para-lacto-N- neoexaose II (FpLNnH II) e fucosil-lacto-N-neoexaose (FLNnH). Exemplos de HMOs ácidos incluem 3’-sialil lactose (3’-SL), 6’-sialil lactose (6’-SL), 3-fucosil-3’-sialil lactose (FSL), LST a, fucosil-LST a (FLST a), LST b, fucosil-LST b (FLST b), LST c, fucosil-LST c (FLST c), sialil-LNH (SLNH), sialil-lacto-N-hexaose (SLNH), sialil-lacto-N- neoexaose I (SLNH-I), sialil-lacto-N-neohexaose II (SLNH-II) e disialil- lacto-N-tetraose (DSLNT).

[0049] “Microbiota”, “microflora” e “microbioma” significam uma comunidade de microorganismos vivos que tipicamente habita um órgão ou parte do corpo, particularmente os órgãos gastrointestinais de seres humanos. Os membros mais dominantes da microbiota gastrointestinal incluem microorganismos dos filos de Firmicutes, Bacteroidetes, Actinobacteria, Proteobacteria, Synergistetes, Verrucomicrobia, Fusobacteria, e Euryarchaeota, em nível de gênero Bacteroides, Faecalibacterium, Bifidobacterium, Roseburia, Alistipes, Collinsella, Blautia, Coprococcus, Ruminococcus, Eubacterium e Dorea, em nível de espécies Bacteroides uniformis, Alistipes putredinis, Parabacteroides merdae, Ruminococcus bromii, Dorea longicatena, Bacteroides caccae, Bacteroides thetaiotaomicron, Eubacterium hallii, Ruminococcus torques, Faecalibacterium prausnitzii, Ruminococcus lactaris, Collinsella aerofaciens, Dorea formicigenerans, Bacteroides vulgatus e Roseburia intestinalis. A microbiota gastrointestinal inclui a microbiota associada com mucosa, que está localizada na, ou ligada à camada mucosa cobrindo o epitélio do trato gastrointestinal, e microbiota associada – luminal, que é encontrada no lumen do trato gastrointestinal.

[0050] “Modulação de microbiota” significa exercer uma influência modificando ou controlando microbiota, por exemplo, uma influência conduzindo a um aumento na abundância intestinal autóctone de Bifidobacterium, Barnesiella, Faecalibacterium e/ou bactérias produzindo butirato. Em um outro exemplo, a influência pode conduzir a uma redução na abundância intestinal de Ruminococcus gnavus e/ou Proteobactérias. “Proteobactérias” são um filo de bactérias Gram- negativs e incluem uma ampla variedade de bactérias patogênicas, tais como Escherichia, Salmonella, Vibrio, Helicobacter, Yersínia e muitos outros gêneros notáveis.

[0051] “Ser humano não infantil” ou “não infantil” significa um ser humano de 3 anos de idade e mais velho. Um ser humano não infantil pode ser uma criança, um adolescente, um adulto ou uma pessoa idosa.

[0052] “Administração oral” significa qualquer forma convencional para a liberação de uma composição a um ser humano através da boca. Da mesma maneira, administração oral é uma forma de administração enteral.

[0053] “Tratamento preventivo” ou “prevenção” significa tratamento dado ou ação tomada para diminuir o risco de início ou reincidência de uma doença.

[0054] “Prevenção secundária” significa prevenção de início da condição em um paciente de alto risco, ou prevenção de recorrência de sintomas em um paciente que já tem a condição. Um paciente de “alto risco” é um indivíduo que é predisposto a desenvolvimento de condição, por exemplo, uma pessoa com uma história familiar da condição.

[0055] “Composição sintética” significa uma composição que é preparada artificialmente preparada e preferivelmente significa uma composição contendo pelo menos um composto que é produzido ex vivo quimicamente e/ou biologicamente, por exemplo, por meio de reação química, reação enzimática ou recombinantemente. A composição sintética tipicamente compreende um ou mais HMOs. Também, em algumas concretizações, as composições sintéticas podem compreender um ou mais componentes nutricionalmente ou farmaceuticamente ativos que não afetam adversamente a eficácia dos HMOs. Algumas concretizações não limitantes de uma composição sintética da invenção são descritas abaixo.

[0056] “Terapia” significa tratamento dado ou ação tomada para reduzir ou eliminar sintomas de uma doença ou condição patológica.

[0057] “Tratar” significa endereçar-se a uma condição médica ou doença com o objetivo de aperfeiçoar ou estabilizar um resultado na pessoa sendo tratada ou endereçando uma necessidade nutricional subjacente. Tratar por isso inclui um gerenciamento de dieta ou nutricional da condição médica ou doença através de endereçamento de necessidades nutricionais da pessoa sendo tratada. “Tratando” e “tratamento” têm significados gramaticamente correspondentes.

[0058] A 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT) podem ser isoladas ou enriquecidas através de processos bem conhecidos a partir de leite(s) secretados por mamíferos incluindo, mas não limitados a espécies humana, bovina, ovina, suína, ou caprina. Elas também podem ser produzidas através de processos bem conhecidos usando fermentação microbiana, processos enzimáticos, sínteses químicas, ou combinações destas tecnologias. Como exemplos, usando química LNT pode ser sintetizada como descrito em WO2012/155916 e WO 2013/044928, uma mistura de LNT e LNnT pode ser fabricada como descrito em WO 2013/091660, 6’-SL e seus sais podem ser fabricados como descrito em WO 2010/100979, e oligossacarídeos sialilados podem ser fabricados como descrito em WO 2012/113404. Como exemplos de produção enzimática, oligossacarídeos sialilados podem ser fabricados como descrito em

WO 2012/007588. Métodos biotecnológicos que descrevem como fabricar oligossacarídeos de leite humano de núcleo (neutros não fucosilados) opcionalmente substituídos por fucose ou ácido siálico usando E.coli geneticamente modificada podem ser encontrados em WO 01/04341 e WO 2007/101862.

[0059] A 6-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) podem ser complementadas com outros oligossacarídeos de leite humano. Por exemplo, a 6’-SL e/ou LNT pode ser complementada com um HMO fucosilado selecionado de 2’-FL, 3-FL e DFL.

[0060] Em todos os aspectos da invenção, uma concretização preferida é uma combinação (mistura) de 6’-sialil lactose (6’-SL) e lacto-N-tetraose (LNT), mais preferivelmente uma combinação (mistura) consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL e LNT.

[0061] A 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) pode ser usada como está ou elas são (puras), sem qualquer carreador e/ou diluente. Em uma outra concretização, a 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) é/são usadas em uma composição sintética com um ou mais carreadores/diluentes inertes que são aceitáveis em composições nutricionais ou farmacêuticas, por exemplo, solventes (por exemplo, água, água/etanol, óleo, água/óleo), dispersantes, revestimentos, agentes de promoção de absorção, agentes de liberação controlada, excipientes inertes (por exemplo, amidos, polióis, agentes de granulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, ligantes, agentes desintegrantes). Estas composições não contêm pré-biótico e/ou pró-biótico [ou seja: uma composição sintética consistindo em a) 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT), b) um ou mais carreadores/diluentes inertes que são aceitáveis em composições nutricionais ou farmacêuticas]. Em outra concretização, a 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT)

é/são usada em uma composição farmacêutica ou nutricional sintética que pode conter um pré-biótico e/ou pró-biótico.

[0062] Neste sentido, as seguintes concretizações para uso em promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica, e/ou manutenção de remissão no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal são especialmente compreendidas:

[0063] - um HMO simples que é 6’-SL,

[0064] - um HMO simples que é LNT,

[0065] - exatamente dois HMOs que são 6’-SL e LNT (uma mistura de HMOs consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL e LNT),

[0066] - 6’-SL e pelo menos ainda um HMO diferente de LNT,

[0067] - LNT e pelo menos ainda um HMO diferente de 6’-SL,

[0068] - 6’-SL, LNT e pelo menos ainda um HMO diferente de 6’-SL e LNT,

[0069] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL,

[0070] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em LNT,

[0071] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL e LNT,

[0072] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL e pelo menos ainda um HMO diferente de LNT,

[0073] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em LNT e pelo menos ainda um HMO diferente de 6’-SL,

[0074] - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL, LNT e pelo menos ainda um HMO diferente de 6’-SL e LNT.

[0075] Além disso, as concretizações preferidas das doses diárias compreendidas na embalagem de acordo com o terceiro aspecto são aquelas mostradas acima.

[0076] Além disso, as concretizações preferidas do uso no gerenciamento de dieta de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal de acordo com o quarto aspecto são aquelas mostradas acima.

[0077] Além disso, as concretizações preferidas dos métodos de acordo com qualquer um do quinto ou sexto aspecto são aquelas mostradas acima.

[0078] A composição sintética pode estar na forma de uma composição nutricional. Por exemplo, a composição nutricional pode ser uma composição alimentícia, uma solução de reidratação, um alimento médico ou alimento para propósitos médicos especiais, um suplemento nutricional e semelhantes. A composição nutricional pode conter fontes de proteína, lipídeos e/ou carboidratos digestíveis e pode estar em formas pulverizadas ou líquidas. A composição pode ser designada para ser a única fonte de nutrição ou como um suplemento nutricional.

[0079] Apropriadas fontes de proteína incluem proteínas de leite, proteína de soja, proteína de arroz, proteína de ervilha, e proteína de aveia, ou suas misturas. Proteínas de leite podem estar na forma de concentrados de proteína de leite, isolados de proteína de leite, proteína de soro de leite coalhado ou caseína, ou suas misturas. A proteína pode ser proteína integral ou proteína hidrolisada, tanto parcialmente hidrolisada como extensivamente hidrolisada. Proteína hidrolisada oferece a vantagem de mais fácil digestão o que pode ser importante para humanos com tratos GI inflamados ou comprometidos. A proteína também pode ser provida na forma de aminoácidos livres. A proteína pode compreender cerca de 5% a cerca de 30% da energia da composição nutricional, normalmente cerca de 10% a 20%.

[0080] A fonte de proteína pode ser uma fonte de glutamina, treonina, cisteína, serina, prolina, ou uma combinação destes aminoácidos. A fonte de glutamina pode ser um dipeptídeo glutamina e/ou uma proteína enriquecida em glutamina. Glutamina pode ser incluída devido ao uso de glutamina por enterócitos como uma fonte de energia. Treonina, serina e prolina são aminoácidos importantes para a produção de mucina. Mucina reveste o trato gastrointestinal e pode aperfeiçoar função de barreira intestinal e cura de mucosa. Cisteína é um principal precursor de glutationa, que é chave para as defesas antioxidantes do corpo.

[0081] Apropriados carboidratos digestíveis incluem maltodextrina, amido hidrolisdo ou modificado ou amido de milho, polímeros de glicose, xarope de milho, sólidos de xarope de milho, xarope de milho de alta frutose, carboidratos derivados de arroz, carboidratos derivados de ervilha, carboidratos derivados de batata, tapioca, sucrose, glicose, frutose, sucrose, lactose, mel, álcoois de açúcar (por exemplo, maltitol, eritritol, sorbitol), ou suas misturas. Preferivelmente a composição é reduzida em, ou livre de lactose ou outros carboidratos FODMAP adicionados. Genericamente, carboidratos digestíveis proporcionam cerca de 35% a cerca de 55% da energia da composição nutricional. Um carboidrato digestível particularmente apropriado é uma maltodextrina equivalente de baixa dextrose (DE).

[0082] Apropriados lipídeos incluem triglicerídeos de cadeia média (MCT) e triglicerídeos de cadeia longa (LCT). Preferivelmente o lipídeo é uma mistura de MCTs e LCTs. Por exemplo, MCTs podem compreender cerca de 30% a cerca de 70% em peso dos lipídeos,

mais especificamente cerca de 50% a cerca de 60% em peso. MCTs oferecem a vantagem de mais fácil digestão o que pode ser importante para humanos com tratos GI inflamados ou comprometidos. Genericamente, os lipídeos provêm cerca de 35% a cerca de 50% da energia da composição nutricional. Os lipídeos podem conter essencialmente ácidos graxos (ácidos ômega-3 e ômega-6). Preferivelmente estes ácidos graxos poli-insaturados provêm menos que cerca de 30% de energia total da fonte de lipídeo.

[0083] Apropriadas fontes de triglicerídeos de cadeia longa são óleo de semente de colza, óleo de semente de girassol, óleo de palma, óleo de soja, gordura de leite, óleo de milho, óleos de alto teor oleico, e lecitina de soja. Óleos de coco fracionados são uma fonte apropriada de triglicerídeos de cadeia média. O perfil de lipídeos da composição nutricional é preferivelmente desenhado para ter uma razão de ácido graxo poli-insaturado ômega-6 (n-6) para ômega-3 (n-3) de cerca de 4:1ª cerca de 10:1. Por exemplo, a razão de ácido graxo n-6 para n-3 pode ser cerca de 6:1 a cerca de 9:1.

[0084] A composição nutricional também pode incluir vitaminas e minerais. Se a composição nutricional é pretendida ser a única fonte de nutrição, ela preferivelmente inclui um completo perfil de vitaminas e minerais. Exemplos de vitaminas incluem complexo de vitaminas A, B (tal como B1, B2, B6 e B12), c, D, E e K, niacina e vitaminas ácidos tais como ácido pantotênico, ácido fólico, e biotina. Exemplos de minerais incluem cálcio, ferro, zinco, magnésio, iodo, cobre, fósforo, manganês, potássio, cromo, molibdênio, selênio, níquel, estanho, silício, vanádio, e boro.

[0085] A composição nutricional também pode incluir um carotenoide tal como luteína, licopeno, zeaxantina, e beta-caroteno. A quantidade total de carotenoide incluída pode variar de cerca de 0,001 µg/mL a cerca de 10 µg/mL. Luteína pode ser incluída em uma quantidade de cerca de 0,001 µg/mL a cerca de 10 µg/mL, preferivelmente de cerca de 0,044 µg/mL a cerca de 5 µg/mL de luteína. Licopeno pode ser incluído em uma quantidade de cerca de 0,001 µg/mL a cerca de 10 µg/mL, preferivelmente cerca de 0,0185 µg/mL a cerca de 5 µg/mL de licopeno. Beta-caroteno pode compreender de cerca de 0,001 µg/mL a cerca de 10 mg/mL, por exemplo, cerca de 0,034 µg/mL a cerca de 5 µg/mL de beta-caroteno.

[0086] A composição nutricional preferivelmente também contém reduzidas concentrações de sódio, por exemplo, de cerca de 300 mg/L a cerca de 400 mg/L. Os eletrólitos restantes podem estar presentes em concentrações fixadas para satisfazer necessidades sem provimento de uma carga de soluto renal indevida sobre função dos rins. Por exemplo, potássio está preferivelmente presente em uma faixa de cerca de 1180 a cerca de 1300 mg/L, e cloreto está preferivelmente presente em uma faixa de cerca de 680 a cerca de 800 mg/L.

[0087] A composição nutricional também pode conter vários outros ingredientes convencionais tais como preservativos, agentes emulsificantes, agentes espessantes, tampões, fibras e pré-bióticos (por exemplo, frutooligossacarídeos, galactooligossacarídeos), pró- bióticos (por exemplo, B. animalis subsp. Lactis BB-12, B.lactis HN019, B. lactis Bi07, B. infantis ATCC 15697, L. rhamnosus GG, L. rhamnosus HNOOl, L. acidophilus LA-5, L. acidophilus NCFM, L. fermentum CECT5716, B. longum BB536, B. longum AH1205, B. longum AH1206, B. breve M-16V, L. reuteri ATCC 55730, L. reuteri ATCC PTA-6485, L. reuteri DSM 17938), compostos antioxidantes/anti-inflamatórios incluindo tocoferóis, carotenoids, ascorbato/vitamina C, palmitato de ascorbila, polifenóis, glutationa, e superóxido dismutase (melão), outros fatores bioativos (por exemplo, hormônios de crescimento, citocinas, TFG-β), corantes, aromas, e estabilizadores, lubrificantes, e assim por diante.

[0088] A composição nutricional é preferivelmente livre de glúten.

[0089] A composição nutricional pode ser formulada como um pulverizado solúvel, um concentrado líquido, ou uma formulação pronta para uso. A composição pode ser alimentada para um ser humano em necessidade via um tubo nasogástrico ou oralmente. Vários, aromas, fibras e outros aditivos também podem estar presentes.

[0090] As composições nutricionais podem ser preparadas através de quaisquer técnicas de fabricação comumente usadas para preparação de composições nutricionais em forma sólida ou líquida. Por exemplo, a composição pode ser preparada através de combinação de várias soluções de alimentação. Uma solução de alimentação de proteína-em-gordura pode ser preparada através de aquecimento e mistura de fonte de lipídeo e então adicionando um emulsificante (por exemplo, lecitina), vitaminas solúveis em gordura, e pelo menos uma porção da fonte de proteína enquanto aquecendo e agitando. Uma solução de alimentação de carboidratos é então preparada através de adição de minerais, minerais em traços e ultratraços, agentes espessantes ou de suspensão a água enquanto aquecendo e agitando. A resultante solução é mantida por 10 minutos com continuados aquecimento e agitação antes de adição de carboidratos (por exemplo, os HMOs incluindo 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) e fontes de carboidratos digestíveis). As resultantes soluções de alimentação são então combinadas enquanto aquecendo e agitando e o pH ajustado para 6,6-7,0, após o que a composição é submetida a processamento de alta temperatura por curto tempo durante o qual a composição é tratada termicamente, emulsificada e homogeneizada, e então deixada resfriar. Vitaminas solúveis em água e ácido ascórbico são adicionados, o pH é ajustado para a desejada faixa se necessário, aromas são adicionados, e água é adicionada para obter o desejado nível de sólidos totais.

[0091] Para um produto líquido, a resultante solução pode ser então assepticamente embalada para formar uma composição nutricional embalada assepticamente. Nesta forma, a composição nutricional pode estar em forma líquida concentrada ou pronta-para- alimentação. Alternativamente, a composição pode ser secada por espargimento e processada e embalada como um pulverizado reconstituível.

[0092] Quando o produto nutricional é um líquido nutricional pronto-para-alimentação, pode ser preferido que a concentração total de 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) no líquido, em peso do líquido, seja de cerca de 0,1% a cerca de 1,5%, incluindo de cerca de 0,2% a cerca de 1,0%, por exemplo, de cerca de 0,3% a cerca de 0,7%. Quando o produto nutricional é um líquido nutricional concentrado, pode ser preferido que a concentração total de 6’-sialil lactona (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) no líquido, em peso do líquido, seja de cerca de 0,2% a cerca de 3,0%, incluindo de cerca de 0,4% a cerca de 2,0%, por exemplo, de cerca de 0,6% a cerca de 1,5%.

[0093] Em uma outra concretização, a composição nutricional está em uma forma de dosagem unitária. A forma de dosagem unitária pode conter um carreador grau alimento aceitável, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, misturas de etanol em água, água e emulsões tal como uma emulsão de óleo/água ou água/óleo, assim como vários agentes umectantes ou excipientes. A forma de dosagem unitária também pode conter outros materiais que não produzem uma reação adversa, alérgica ou de outro modo indesejada quando administrada a um ser humano. Os carreadores e outros materiais podem incluir solventes, dispersantes, revestimentos,

agentes de promoção de absorção, agentes de liberação controlada, e um ou mais excipientes inertes, tais como amidos, agentes de granulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, ligantes, e agentes desintegrantes. Preferivelmente carreadores e outros materiais são baixos em FODMAPs ou não contêm FODMAPs. Preferivelmente, a forma de dosagem unitária compreende primariamente 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) com uma quantidade mínima de ligantes e/ou excipientes. Formas de dosagem unitária são particularmente apropriadas quando nutricionalmente incompletas ou não pretendidas como uma única fonte de nutrição.

[0094] Uma forma de dosagem unitária desta invenção pode ser administrada oralmente, por exemplo, como um comprimido, cápsula, ou pelota contendo uma quantidade predeterminada da mistura, ou como um pulverizado ou grânulos contendo uma concentração predeterminada da mistura ou um gel, pasta, solução, suspensão , emulsão, xarope, pílula grande, eletuário, ou pasta, em um líquido aquoso ou não aquoso, contendo uma concentração predeterminada da mistura. Uma composição administrada oralmente pode incluir um ou mais ligantes, lubrificantes, diluentes inertes, agentes aromatizantes, e umectantes. Uma composição administrada oralmente tal como um comprimido pode ser opcionalmente revestida e pode ser formulada para prover liberação sustentada ou controlada da 6’-SL e/ou LNT.

[0095] Uma forma de dosagem unitária desta invenção também pode ser administrada através de tubo naso-gástrico ou infusão direta no trato GI ou estômago.

[0096] Uma forma de dosagem unitária desta invenção também pode incluir agentes terapêuticos tais como agentes antibióticos, pró- bióticos, analgésicos, e anti-inflamatórios.

[0097] A dosagem adequada de uma tal composição para um ser humano pode ser determinada em uma maneira convencional, baseado em fatores tais como a condição humana, status imune, peso de corpo e idade. Em alguns casos, a dosagem estará em uma concentração similar àquela encontrada para a 6’-SL e/ou LNT da composição em leite de mama humano. A quantidade requerida genericamente pode estar na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g por dia, em certas concretizações de cerca de 0,2 g a cerca de 7,5 g por dia, por exemplo, cerca de 1 g a cerca de 5 g por dia. Apropriados regimes de dose podem ser determinados através de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica.

[0098] Ainda em uma concretização, a 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) pode ser formulada como uma composição farmacêutica. A composição farmacêutica pode conter um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, solução salina tamponada com fosfato, misturas de etano l em água, água e emulsões tal como uma emulsão de óleo/água ou água/óleo, assim como vários agentes umectantes ou excipientes. A composição farmacêutica também pode conter outros materiais que não produzam uma reação adversa, alérgica ou de outro modo indesejada quando administrada a humanos. Os carreadores e outros materiais podem incluir solventes, dispersantes, revestimentos, agentes de promoção de absorção, agentes de liberação controlada, e um ou mais excipientes inertes, tais como amidos, agentes de granulação, celulose microcristalina, diluentes, lubrificantes, ligantes, e agentes desintegrantes. Preferivelmente carreadores e outros materiais são baixos em FODMAPs ou não contêm FODMAPs.

[0099] As composições farmacêuticas podem ser administradas oralmente, por exemplo, como um comprimido, cápsula, ou pelota contendo uma quantidade predeterminada, ou como um pulverizado ou grânulos contendo uma concentração predeterminada ou um gel, pasta, solução, suspensão, emulsão , xarope, pílula grande, eletuário, ou pasta, em um líquido aquoso ou não aquoso, contendo uma concentração predeterminada. Composições administradas oralmente podem incluir ligantes, lubrificantes, diluentes inertes, agentes aromatizantes, e umectantes. Composições administradas oralmente tais como comprimidos opcionalmente podem ser revestidas e podem ser formuladas para proverem liberação sustentada, retardada, ou controlada da mistura.

[00100] As composições farmacêuticas também podem ser administradas através de supositório retal, tubo aerossol, tubo naso- gástrico ou infusão direta no trato GI ou estômago.

[00101] As composições farmacêuticas também podem incluir agentes terapêuticos tais como antibióticos, pró-bióticos, analgésicos, e agentes anti-inflamatórios.

[00102] A dosagem adequada destas composições para um ser humano pode ser determinada em uma maneira convencional, baseada em fatores tais como condição, status humano, peso de corpo e idade. Em alguns casos, a dosagem estará em uma concentração similar àquela encontrada para a 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT) em leite de mama humano. A quantidade requerida genericamente pode estar na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g por dia, em certas concretizações de cerca de 0,2 g a cerca de 7,5 g por dia, por exemplo, de cerca de 1 g a cerca de 5 g por dia. Apropriados regimes de dosagem podem ser determinados através de métodos convencionais.

[00103] A quantidade de 6’-SL e/ou LNT requerida ser administrada para (i) promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal, e/ou (ii) manutenção de remissão no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal, variará dependendo de fatores tais como o risco e severidade da condição subjacente, quaisquer outras condições médicas ou doenças, idade, a forma da composição, e outras medicações sendo administradas. A quantidade ainda pode variar dependendo de se a combinação está sendo usada para liberar um efeito direto (quando a dose pode ser maior) ou se a combinação está sendo usada como uma prevenção/manutenção secundária (quando a dose pode ser menor). Entretanto, a quantidade requerida pode ser facilmente fixada por um praticante médico e genericamente pode estar na faixa de cerca de 0,1 g a cerca de 10 g por dia, em certas concretizações de cerca de 0,2 g a cerca de 7,5 g por dia, por exemplo, de cerca de 1 g a cerca de 5 g por dia. Uma dose apropriada pode ser determinada baseado em vários fatores, incluindo , por exemplo, peso e/ou condição de corpo, a severidade da condição subjacente sendo tratada ou prevenida, outros males e/ou doenças, a incidência e/ou severidade de efeitos colaterais e a maneira de administração. Apropriadas faixas de doses podem ser determinadas através de métodos conhecidos por aqueles versados na técnica. Durante uma fase de tratamento inicial, a dosagem pode ser maior (por exemplo, 0,5 g a 10 g por dia, preferivelmente 1 g a 7,5 g por dia). Durante a fase de manutenção, a dosagem pode ser reduzida (por exemplo, 0,1 g a 5 g por dia, preferivelmente 0,2 g a 3 g por dia). Exemplos

[00104] Exemplos são agora descritos para ainda ilustrarem a invenção: Exemplo 1 - modelo de ativação de GPR35

[00105] Seis oligossacarídeos de leite humano (LNnT, LNT, 2’-FL, DFL, 6’-SL e 3’-SL) foram selecionados para sua habilidade para ativar o receptor GPR35 em um ensaio in vitro. A seleção foi conduzida por DiscoverX (Fremont, CA, USA) usando o ensaio PathHunter β-Arresin. Este ensaio monitorou a ativação de GPR35 expressa em células cultivadas, usando Complementação de Fragmento de Enzima com β- galactosidase (β-Gal) como o repórter funcional. A enzima foi separada em duas porções complementares inativas, EA e PK, expressas como proteínas de fusão na célula. EA foi fundida a β- arrestina e PK foi fundida a GPR35. Quando a GPR35 é ativada e β- arrestina é recrutada para o receptor, ocorre complementação de PK e EA, restaurando atividade de β-Gal, que foi medida usando Reagentes de Detecção quimioluminescentes.

[00106] A linha de células GPR35 foi expandida de estoques congelados e cultivada de acordo com procedimentos padrões. Células foram semeadas em um volume total de 20 µL em microplacas de 384 cavidades, de paredes brancas e incubadas a 37oC pelo tempo apropriado antes de testes. Todos os testes foram feitos em duplicatas.

[00107] Amostras de HMO foram expedidas para DiscoverX como estoques concentrados em solução salina tamponada com fosfato. No dia de teste, um intermediário de trabalho composto 5x foi preparado em PBS. Cinco microlitros de amostra 5x foram adicionados a células e incubados em temperatura ambiente por 3 a 5 horas.

[00108] Sinal de ensaio foi gerado através de uma adição simples de 12,5 microlitros (50% v/v) de coquetel de reagente de detecção PathHunter, seguido por uma hora de incubação em temperatura ambiente. Microplacas foram lidas seguindo geração de sinal com um instrumento PerkinElmer Envision para detecção de sinal quimioluminescente. Zaprinaste (que é conhecido ser um ativador de GPR35) foi usado como controle positivo. Dose – respostas foram geradas por diluições 3x iterativas da concentração mais alta testada

(10 mM).

[00109] LNT ativou GPR35 com uma EC50 de 4,5 mM. 6’-SL ativou GPR35 com uma EC50 de 6,5 mM. Nenhuma ativação de GPR35 foi obtida com 3’-SL, 2’-FL, DFL e LNnT.

[00110] LNT e 6’-SL foram testados em combinação. Uma mistura equimolar de 6’-SL e LNT ativou GPR35 com uma EC50 de 2,2 mM. Este resultado demonstra uma sinergia entre 6’-SL e LNT.

[00111] Uma mistura de todos os seis HMOs em uma razão equimolar também foi testada, mostrando resultados similares à combinação de LNT e 6’-SL. Estes resultados demonstraram que o efeito sinergístico de LNT e 6’-SL foi mantido mesmo quando misturados com outros oligossacarídeos de leite humano. Exemplo 2 - Composição nutricional

[00112] Uma composição nutricional pronta para alimentar é preparada a partir de água, maltodextrina, proteína de soro de leite coalhado enzimaticamente hidrolisada (de leite de vacas), triglicerídeos de cadeia média (de óleo de núcleo de palma e/ou coco), amido de milho, óleo de soja, lecitina de soja, 6’-SL, LNT, cloreto de magnésio, fosfato de cálcio, goma guar, ascorbato de sódio, citrato de potássio, fosfato de sódio, citrato de cálcio, cloreto de colina, cloreto de potássio , citrato de sódio, óxido de magnésio, taurina, L-carnitina, acetato de alfa-tocoferila, sulfato de zinco, sulfato de ferroso, niacinamida, pantotenato de cálcio, palmitato de vitamina A, ácido cítrico, sulfato de manganês, cloridrato de piridoxina, vitamina D3, sulfato de cobre, mono nitrato de tiamina, riboflavina, beta caroteno, ácido fólico, biotina, iodeto de potássio, cloreto de cromo, selenato de sódio, molibdato de sódio, fitonadiona, vitamina B12.

[00113] A composição tem uma densidade calorífica de 1,0 kcal/mL com uma distribuição calórica (% de kcal) como se segue: proteína: 16%, carboidrato: 51%, gordura: 33%. A fonte de proteína tem uma razão NPC:N de131:1. A razão de MCT:LCT é 70:30 e a razão n6:n3 é de 7,4:1. A osmolalidade (mOsm/kg de água) é 270 quando não aromatizada. A composição contém 85% de água e 1500 mL satisfaz 100% da RDI para 22 micronutrientes-chave.

[00114] A composição tem um perfil de peptídeo balanceado que promove absorção e integridade no GI e a proteína de soro de leite coalhado 100% enzimaticamente hidrolisada facilita esvaziamento gástrico. MCT diminui o potencial para má absorção de gordura. A composição é nutricionalmente completa para alimentação de tubo ou suplementação oral. Exemplo 3 - Composição de comprimido

[00115] Um comprimido é preparado a partir de 6’-SL, hidroxi propil metil celulose, alginato de sódio, goma, celulose microcristalina, dióxido de silício coloidal, e estearato de magnésio. Todos os materiais brutos exceto o estearato de magnésio são colocados em um granulador de alto cisalhamento e pré-misturados. Água é espargida sobre a pré-mistura enquanto continuando a misturar em 300 rpm. O granulado é transferido para um secador de leito fluidizado e secado a 75oC. O pulverizado seco é peneirado e colocados em tamanho usando um moinho. O resultante pulverizado é então lubrificado com estearato de magnésio e prensado em comprimidos. Os comprimidos contêm cada 325 mg da combinação de 6’-SL e LNT. Os comprimidos têm cada um peso de 750 mg. Exemplo 4 - Composição de cápsula

[00116] Uma cápsula é preparada através de enchimento de 1 g de uma combinação de 6’-SL e LNT em uma cápsula de gelatina-000 usando uma máquina de enchimento. As cápsulas são então fechadas. O 6’-SL e LNT estão em forma pulverizada, de escoamento livre. Exemplo 5 - Composição nutricional

[00117] Uma combinação de 6’-SL e LNT é introduzida em um combinador rotatório em uma razão molar de 1:1. Uma quantidade de 0,255 em peso de dióxido de silício é introduzida no combinador e a mistura combinada por 10 minutos.

A mistura é então aglomerada em um leito fluidizado e enchida em embalagens pegajosas e as embalagens são seladas.

Claims (21)

REIVINDICAÇÕES

1. Oligossacarídeo de leite humano (HMO) selecionado do grupo consistindo em 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação do mesmo, caracterizado por ser para uso em - promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal, ou - manutenção de remissão no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de reincidência de disfunção de barreira intestinal.

2. Oligossacarídeo de leite humano (HMO) para uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por ser uma combinação de 6’-SL e LNT.

3. Composição sintética caracterizada por ser para uso em - promoção de cura de barreira intestinal no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal, ou - manutenção de remissão no trato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal, em que a composição compreende, consiste em ou consiste essencialmente em 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação da mesma.

4. Composição para uso, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada por compreender, consistir em ou consistir essencialmente em uma combinação de 6’-SL e LNT.

5. Embalagem caracterizada por ser para uso em: - promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação de barreira intestinal crônica e/ou

- manutenção de remissão no tato intestinal superior e intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal, a embalagem compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL) e/ou lacto-N-tetraose (LNT).

6. Embalagem para uso, de acordo com a reivindicação 5, caracterizada por compreender pelo menos cerca de 21 doses diárias individuais, por exemplo, cerca de 28 doses diárias.

7. Embalagem para uso, de acordo com a reivindicação 5 ou 6, caracterizada por cada dose diária compreender uma combinação de 6’-SL e LNT.

8. Embalagem para uso, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada por cada dose diária conter 0,1 g a 10 g, mais preferivelmente 0,2 g a 7,5 g, por exemplo, 1 g a 5 g, da combinação de 6’-SL e LNT.

9. Uso de - 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação da mesma, - uma composição sintética compreendendo, consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-sialil lactose (6’- SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação da mesma, ou - uma embalagem compreendendo pelo menos 14 doses diárias individuais de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação da mesma, caracterizado por ser no gerenciamento de dieta de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal.

10. Uso, de acordo com a reivindicação 9, caracterizado por compreender a combinação de 6’-SL e LNT.

11. Oligossacarídeo de leite humano (HMO) para uso, de acordo com a reivindicação 2, composição para uso, de acordo com a reivindicação 4, embalagem para uso, de acordo com a reivindicação 7 ou 8, ou uso, de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por combinação de 6’-SL e LNT ser uma mistura consistindo em, ou consistindo essencialmente em 6’-SL e LNT.

12. Oligossacarídeo de leite humano (HMO) para uso, de acordo com a reivindicação 2 ou 11, composição para uso, de acordo com a reivindicação 4 ou 11, embalagem para uso, de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 11, ou uso, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, caracterizado por 6’-SL e LNT estarem presentes em uma razão molar de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 2:1 a 1:2.

13. Método para promoção de cura de barreira gastrointestinal no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil sofrendo de inflamação crônica de barreira intestinal, caracterizado por compreender administração ao ser humano não infantil de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’- SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação das mesmas.

14. Método para manutenção de remissão no trato intestinal superior e/ou intestino delgado de um ser humano não infantil em risco de uma reincidência de disfunção de barreira intestinal, caracterizado por compreender administração ao ser humano não infantil de uma quantidade efetiva de 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou uma combinação das mesmas.

15. Método, de acordo com a reivindicação 13 ou 14, caracterizado por ser humano não infantil ser administrado com 6’-sialil lactose (6’-SL), lacto-N-tetraose (LNT) ou a combinação das mesmas por um período de pelo menos 1 semana, mais preferivelmente por pelo menos 2 semanas.

16. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 15, caracterizado por ser humano não infantil ser administrado com 6’-SL e LNT.

17. Método, de acordo com a reivindicação 16, caracterizado por 6’-SL e LNT serem administradas em uma razão molar de cerca de 3:1 a cerca de 1:3, por exemplo, cerca de 2:1 a 1:2.

18. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado por ser humano não infantil ser administrado com uma dose diária de 0,1 g a 10 g, mais preferivelmente 0,2 g a 7,5 g, por exemplo, 1 g a 5 g, de 6’-SL, LNT ou combinação das mesmas.

19. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 17, caracterizado por ser humano não infantil ser administrado inicialmente com uma maior dose seguida por uma dose menor.

20. Método, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado por maior dose ser cerca de 0,5 g a cerca de 10 g por dia, por exemplo, cerca de 1 g a cerca de 7,5 g por dia, e a menor dose ser cerca de 0,1 g a cerca de 5 g por dia, por exemplo, cerca de 0,2 g a cerca de 3 g por dia.

21. Método, de acordo com qualquer uma das reivindicações 12 a 20, caracterizado por ser humano não infantil sofrer de uma ou mais dentre inflamação crônica de esôfago, doença celíaca, doença de Crohn (CD), inflamação crônica induzida por antibiótico e ulceração induzida por quimioterapia.