CN113194961A - 用于促进肠道屏障愈合的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

一种组合物及相关的封装物和方法，其用于(i)促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或(ii)维持患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解。该组合物含有有效量的6'‑唾液乳糖(6'‑SL)和乳‑N‑四糖(LNT)的组合。

Description

用于促进肠道屏障愈合的组合物和方法
技术领域
本发明总体上涉及用于促进非婴儿人的上肠道和小肠中的胃肠道屏障愈合的组合物和方法。
背景技术
上肠道和小肠中的胃肠道屏障炎症是许多胃肠道病症的共同特征。病症包括食道炎症、乳糜泻疾病、克罗恩病(CD)和化学疗法诱导的溃疡。在慢性病例中，炎症会导致肠道屏障受损，需要修复肠道屏障。
食道炎症通常是由胃内容物上升到食道的胃肠反流引起的。当病症发展为慢性时，会发生食道黏膜损伤并出现诸如食道炎、食道狭窄和巴雷特食管等并发症。慢性时，治疗选项包括改变生活方式和药物治疗，诸如抗酸剂、H2受体阻滞剂、质子泵抑制剂和促动力药。长期使用这些药物会产生副作用。
乳糜泻疾病是一种慢性自身免疫性疾病，主要影响小肠。乳糜泻疾病是由对麸质的反应引起的，麸质是在小麦和其他谷物(诸如大麦和黑麦)中发现的一组蛋白质。这种疾病通常发生在有遗传倾向的人身上。接触麸质后，异常的免疫反应可能会导致小肠发生炎症反应。这可能最终导致小肠内壁的绒毛缩短，从而影响营养物质的吸收，经常导致贫血。目前，唯一有效的治疗方法是严格的无麸质饮食。这通常导致肠粘膜的恢复和并发症风险的降低。然而，坚持终生无麸质饮食的需要会显著影响患者的生活质量。
克罗恩病是一种长期病症，会导致小肠和大肠消化系统内壁发炎，最终导致肠道屏障的结构损伤。其特征在于缓解期和复发期交替出现。一般而言，治疗遵循逐步的方法，其中第一步是给药5-氨基水杨酸盐，这是局部作用的抗炎药。如果患者对5-氨基水杨酸盐没有反应，则第二步通常是皮质类固醇，这往往会迅速缓解症状并显著减少炎症(Ford等人，Am.J.Gastroenterol.106,590(2011))。如果口服皮质类固醇治疗失败，则第三步通常是免疫调节剂或抗TNF治疗。抗TNF单克隆抗体疗法非常有效，至少在最初是如此。特别地，抗TNF-α抗体阿达木单抗、赛妥珠单抗(certolizumab pegol)和英夫利昔单抗(infliximab)对诱导缓解有效。
一般而言，主要目标是尽快让患者戒掉类固醇，以防止这些药物的长期副作用。类似地，患者会暴露于抗TNF治疗的副作用，诸如感染、结核病再激活、过敏反应、皮肤病、脱髓鞘疾病和狼疮样自身免疫。出于这一原因，这些疗法通常只用于重症患者，或预后不良的中度患者。
直到最近，大多数治疗均集中在诱导临床缓解和减轻症状上。然而，粘膜愈合最近已成为关键的治疗目标(Neurath等人，Gut61,1619(2012))，特别是在克罗恩病中。粘膜愈合意指溃疡的可见消退(Froslie等人，Gastroenterology 133,412(2007))。与常规治疗目标相比，粘膜愈合与更有效的疾病控制、更频繁的无类固醇疾病缓解、更低的住院率和手术率以及更高的生活质量相关。尽管特别适用于克罗恩病，但粘膜愈合适用于肠道的所有慢性炎症。
由于许多疗法的副作用特性，已尝试用营养组合物治疗患有炎症性胃肠病的患者。实例包括含有酪蛋白衍生的TGF-β(WO2014/020004)、低聚半乳糖(WO 2013/016111)、增强粘蛋白相关联的蛋白表达的人乳寡糖(WO 2013/032674)和用于促进粘膜愈合的人乳寡糖(WO2016/66174)的营养组合物。已提出了另外的人乳寡糖用于管理诸如情绪障碍、代谢问题等与肠道屏障功能破坏相关联的病症(WO2017/46711和WO2017/71716)。这些使用人乳寡糖的方法大多固有地集中于大肠的炎症病症，因为有益作用通过肠道微生物群和相关代谢物(例如丁酸盐)或与结肠细胞的相互作用来介导。人们普遍认为，人乳寡糖主要调节大肠中的肠道微生物群。
因此，仍然需要促进患有慢性胃肠病症的非婴儿人的上肠道和小肠中的胃肠道屏障愈合的方法，这些方法有效且安全，并且副作用很小或没有副作用。
发明内容
在第一方面，本发明提供了6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)在以下项中的用途
-促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或
-维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的缓解。
在第二方面，本发明提供了包含、由或基本上由有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)组成的组合物在以下项中的用途-促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或
-维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的缓解。
该组合物还可包含苏氨酸、丝氨酸和/或脯氨酸的来源。
在第三方面，本发明提供了封装物封装物在以下项中的用途：
-促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或
-维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解，
该封装物包含至少14个单独日剂量的有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合。
该封装物优选包含至少约21个单独日剂量，例如约28个日剂量。
本发明的第四方面是以下项在患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的饮食管理中的用途
-6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合，
-包含、由或基本上由6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合组成的合成组合物，或
-包含至少14个单独日剂量的有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合的封装物。
在第五方面，本发明提供一种促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中胃肠道屏障愈合的方法，该方法包括向非婴儿人施用有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合。
在第六方面，本发明提供一种用于维持处于肠道屏障功能障碍复发风险中的非婴儿人的上肠道和/或小肠缓解的方法，该方法包含向非婴儿人施用有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合。
优选地，向人施用6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)的组合至少1周，更优选至少2周的时间。例如，可向人施用该组合至少4周的时间。
6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)的量优选能有效激活上肠道和/或小肠中的G蛋白偶联受体35(GPR35)。在该组合中，优选地，6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)以约3:1至约1:3，例如约2:1至1:2的摩尔比存在。此外，6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)优选各自以0.1g至10g，更优选0.2g至7.5g，例如1g至5g的量存在。
向非婴儿人最初可施用较高剂量的6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)，然后施用较低剂量的6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)。较高剂量优选为每天约0.5g至约10g(例如每天约1g至约7.5g)，并且较低剂量优选为每天约0.1g至约5g(例如每天约0.2g至约3g)。
非婴儿人可能患有慢性食道炎症、乳糜泻疾病、克罗恩病(CD)、慢性抗生素诱导的炎症和化学疗法诱导的溃疡中的一种或多种。
具体实施方式
现在惊奇地发现，口服或肠内施用6'-唾液乳糖(6'-SL)或乳-N-四糖(LNT)可激活G蛋白偶联受体35(GPR35)，并且6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)的组合可协同激活GPR35。GPR35存在于整个胃肠道，包括上肠道和/或小肠。GPR35的激活促进胃肠道屏障愈合(Tsukahara等人，Pharmacol.Res.123,27(2017)。此外，6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)能够进入上肠道和/或小肠中的GPR35。
在本说明书中，下列术语具有以下含义：
“青春双歧杆菌系统发生群的双歧杆菌”意指选自以下的细菌：青春双歧杆菌(Bifidobacterium adoiescentis)、角形双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、链状双歧杆菌(Bifidobacteriumcatenulatum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、Bifidobacterium kashiwanohense、齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdentum)和甾体双歧杆菌(Bifidobacterium stercoris)(Duranti等人Appl.Environ.Microbiol.79，336(2013)，Bottacini等人Microbial Cell Fact.13：S4(2014))。优选地，青春双歧杆菌系统发生群的双歧杆菌是青春双歧杆菌和/或假小链双歧杆菌。
“饮食管理”意指由于疾病、病症或医疗病况而患有以下项的患者的全部或部分进餐：
-摄取、消化、吸收、代谢或排泄普通食物或其中所含某些营养素或代谢物的能力有限、受损或受干扰，或
-有其他医学上确定的营养要求(参见：欧盟委员会的关于特殊医疗用途食品分类的委员会公告，欧盟官方公报C401,25.11.2017，第10-11页)。
“肠内施用”意指用于将组合物递送给人的任何常规形式，其引起组合物在胃肠道(包括胃)中的沉积。肠内施用的方法包括通过鼻胃管或空肠管、口、舌下和直肠的进食。
“有效量”意指提供足以在人体内产生所需治疗结果的量的HMO的组合物的量。可以一剂或多剂施用有效量以达到所需的治疗结果。
“FODMAP”意指可发酵的寡糖、二糖、单糖和多元醇。
“胃肠道屏障愈合”意指以下中的一项或多项：
-改善的胃肠道屏障修复，诸如胃肠道屏障完整性的恢复或修复、胃肠道粘膜炎症刺激时渗透性的降低以及粘膜修复。
-改善的屏障结构，诸如增强胃肠道屏障、胃肠道屏障完整性、紧密连接结构和肠上皮内壁完整性。
-改善的屏障功能，诸如提高胃肠道屏障抵抗力，降低胃肠道屏障渗透性。
-改善的屏障保护，诸如预防屏障功能障碍、防止屏障渗漏、保护紧密连接结构、保护肠上皮内壁完整性。
“人乳寡糖”或“HMO”意指在人乳中发现的复合碳水化合物(Urashima等人：MilkOligosaccharides.Nova Science Publisher(2011)；ChenAdv.Carbohydr.Chem.Biochem.72,113(2015))。HMO具有在还原端包含乳糖单元的核心结构，该还原端可以被一个或多个β-N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个或β-多乳-N-生物基单元延长，并且该核心结构可以被α-L-呋喃核糖基和/或α-N-乙酰基神经氨酰(唾液酰基)部分取代。就这一点而言，非酸性(或中性)HMO没有唾液酸残基，并且酸性HMO在其结构中具有至少一个唾液酸残基。非酸性(或中性)HMO可以是岩藻糖基化的或非岩藻糖基化的。这类中性非岩藻糖基化HMO的实例包括乳-N-四糖(LNT)、乳-N-新四糖(LNnT)、乳-N-新己糖(LNnH)、对乳-N-新己糖(pLNnH)、对-乳-N-己糖(pLNH)和乳-N-己糖(LNH)。中性岩藻糖基化HMO的实例包括2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳-N-岩藻五糖I(LNFP-I)、乳-N-二岩藻己糖I(LNDFH-I)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、二岩藻糖基乳糖(DFL)、乳-N-岩藻五糖II(LNFP-II)、乳-N-岩藻五糖III(LNFP-III)、乳-N-二岩藻己糖III(LNDFH-III)、岩藻糖基-乳-N-己糖II(FLNH-II)、乳-N-岩藻五糖V(LNFP-V)、乳-N-岩藻五糖VI(LNFP-VI)、乳-N-二岩藻己糖II(LNDFH-II)、岩藻糖基-乳-N-己糖I(FLNH-1)、岩藻糖基-对-乳-N-己糖I(FpLNH-I)、岩藻糖基-对-乳-N-新己糖II(FpLNnH II)和岩藻糖基-乳-N-新己糖(FLNnH)。酸性HMO的实例包括3’-唾液乳糖(3’-SL)、6’-唾液乳糖(6’-SL)、3-岩藻糖基-3’-唾液乳糖(FSL)、LST a、岩藻糖基-LST a(FLST a)、LST b、岩藻糖基-LST b(FLST b)、LST c、岩藻糖基-LST c(FLST c)、唾液酸基-LNH(SLNH)、唾液酸基-乳-N-己糖(SLNH)、唾液酸基-乳-N-新己糖I(SLNH-I)、唾液酸基-乳-N-新己糖II(SLNH-II)和二唾液酸基-乳-N-四糖(DSLNT)。
“微生物群”、“微生物丛”和“微生物组”意指通常生活在人体器官或部分，特别是人胃肠器官中的活微生物群落。胃肠道微生物群中最主要的成员包括：以下门的微生物：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、协同菌门、疣微菌门、梭杆菌门和广古菌门；在属水平上的拟杆菌属、粪杆菌属、双歧杆菌属、罗氏菌属、另枝菌属、柯林斯氏菌属、布劳特氏菌属(Blautia)、粪球菌属、瘤胃球菌属、优杆菌属和Dorea；在种水平：单形拟杆菌、Alistipesputredinis、粪副拟杆菌、布氏瘤胃球菌、Dorea longicatena、粪拟杆菌、多形拟杆菌、霍氏真杆菌、扭链瘤胃球菌、柔嫩梭菌群、酸奶胃球菌、产气柯林斯菌、Dorea formicigenerans、普通拟杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌。胃肠道微生物群包括位于覆盖胃肠道上皮的粘液层中或附着于其上的粘膜相关微生物群和在胃肠道的内腔中发现的与腔相关的微生物群。
“微生物群的调节”意指对微生物群施加修饰或控制的影响，例如导致双歧杆菌、巴氏杆菌和/或粪杆菌属和/或其他产生丁酸盐的细菌的固有肠道丰度增加的影响。在另一个实例中，影响可引起活泼瘤胃球菌和/或变形菌门的肠内丰度的减少。“变形菌门”是革兰氏阴性菌的门，且包括多种致病菌，如埃希氏菌属、沙门氏菌属、弧菌属、幽门螺杆菌属、耶尔森氏菌属和许多其他著名的属。
“非婴儿人”或“非婴儿”意指3岁及以上的人类。非婴儿人可为儿童、青少年、成人或老年人。
“经口施用”意指用于通过口将组合物递送至人的任何常规形式。因此，经口施用是肠内施用的一种形式。
“预防性治疗”或“预防”意指为减少疾病发作或复发的风险而进行的治疗或采取的措施。
“二级预防”意指在高风险患者中预防该病况的发作，或在已经患有病况的患者中预防症状的再次发生。“高风险”患者意指易患该病况的个体，例如具有该病的家族病史的人。
“合成组合物”意指人工制备的组合物，并且优选地意指含有至少一种以化学和/或生物学方式(例如通过化学反应、酶促反应或重组)离体产生的化合物的组合物。实施方式合成组合物通常包含一种或多种HMO。另外，在一些实施方式中，合成组合物可以包含一种或多种不对HMO的功效产生不利影响的营养或药学活性成分。下面描述本发明的合成组合物的一些非限制性实施方式。
“疗法”意指为减轻或消除疾病或病理状况的症状而进行的治疗或采取的措施。
“治疗”意指解决医学病况或疾病，目的是改善或稳定被治疗者的预后或解决潜在的营养需求。因此，治疗包括通过满足被治疗者的营养需求而对医疗病况或疾病的饮食或营养管理。“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”具有语法上对应的含义。
6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)可通过众所周知的方法从哺乳动物(包括但不限于人、牛、羊、猪或山羊物种)分泌的乳汁中分离或富集。他们还可以通过使用微生物发酵、酶促方法、化学合成或这些技术的组合的熟知方法来生产。作为实例，可以如WO2012/155916和WO 2013/044928中所述那样合成LNT，可以如WO 2013/091660所述那样制备LNT和LNnT的混合物，可以如WO 2010/100979中所述那样制备6’-SL及其盐，以及可以如WO2012/113404中所述那样制备唾液酸化寡糖。作为酶促生产的实例，可以如WO 2012/007588中所述那样制备唾液酸化寡糖。可以在WO 01/04341和WO 2007/101862中找到使用基因修饰的大肠杆菌制备核心人乳寡糖(可选地由岩藻糖或唾液酸取代)的生物技术方法的描述。
6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)可用其他人乳寡糖来补充。例如，6'-SL和/或LNT可用选自2'-FL、3-FL和DFL的岩藻糖基化HMO来补充。
在本发明的所有方面，优选的实施方式是6'-唾液乳糖(6'-SL)和乳-N-四糖(LNT)的组合(混合物)，更优选由或基本上由6'-SL和LNT组成的组合(混合物)。
6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)可原样使用(纯)，无需任何载体和/或稀释剂。在其他实施方式中，6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)与营养或药物组合物中可接受的一种或多种惰性载体/稀释剂一起用于合成组合物中，例如溶剂(例如水、水/乙醇、油、水/油)、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂、惰性赋形剂(例如淀粉、多元醇、造粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂)。这些组合物不含益生元和/或益生菌[即：由a)6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)，b)营养或药物组合物中可接受的一种或多种惰性载体/稀释剂组成的合成组合物]。在其他实施方式中，6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)用于可含有益生元和/或益生菌的合成药物或营养组合物中。
在这方面，特别包含用于促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的缓解的以下实施方式：
-单一HMO，其为6'-SL，
-单一HMO，其为LNT，
-正好两种HMO，其为6'-SL和LNT(由或基本上由6'-SL和LNT组成的HMO的混合物)，
-6'-SL和至少另一种不同于LNT的HMO，
-LNT和至少另一种不同于6'-SL的HMO，
-6'-SL、LNT和至少另一种不同于6'-SL和LNT的HMO，
-合成组合物，其包含、由或基本上由6'-SL组成，
-合成组合物，其包含、由或基本上由LNT组成，
-合成组合物，其包含、由或基本上由6'-SL和LNT组成，
-合成组合物，其包含、由或基本上由6'-SL和至少另一种不同于LNT的HMO组成，
-合成组合物，其包含、由或基本上由LNT和至少另一种不同于6'-SL的HMO组成，
-合成组合物，其包含、由或基本上由6'-SL、LNT和至少另一种不同于6'-SL和LNT的HMO组成。
此外，包含在根据第三方面的封装物中的日剂量的优选实施方式是上文公开的那些。
此外，根据第四方面的用于患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的饮食管理中的优选实施方式是上文公开的那些。
此外，根据第五或第六方面中任一方面的方法的优选实施方式是上文公开的那些。
合成组合物可以呈营养组合物的形式。例如，营养组合物可以是食物组合物、补液、医疗食品或用于特殊医疗目的的食品、营养补充品等。营养组合物可以含有蛋白质、脂质和/或可消化的碳水化合物的来源，并且可以是粉末或液体形式。可以将组合物设计为唯一营养来源或作为营养补充剂。
合适的蛋白来源包括乳蛋白、大豆蛋白、大米蛋白、豌豆蛋白和燕麦蛋白，或其混合物。乳蛋白可以呈乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、乳清蛋白或酪蛋白或两者的混合物的形式。蛋白质可以是完整蛋白质或水解蛋白质(部分水解或完全水解)。水解蛋白质具有易于消化的优势，这对患有胃肠道发炎或受损的人至关重要。蛋白质也可以游离氨基酸的形式提供。蛋白质可占营养组合物能量的约5％至约30％，通常约10％至20％。
蛋白质来源可以是谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、脯氨酸或这些氨基酸的组合的来源。谷氨酰胺来源可以是谷氨酰胺二肽和/或富含谷氨酰胺的蛋白质。由于肠上皮细胞将谷氨酰胺用作能量源，所以可以包含谷氨酰胺。苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸是产生粘蛋白的重要氨基酸。粘蛋白覆盖胃肠道并可以改善肠道屏障功能和粘膜愈合。半胱氨酸是谷胱甘肽的主要前体，其是机体抗氧化防御的关键。
合适的可消化碳水化合物包括麦芽糖糊精、水解或改性的淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、高果糖玉米糖浆、大米衍生的碳水化合物、豌豆衍生的碳水化合物、马铃薯衍生的碳水化合物、木薯淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇)或其混合物。优选地，组合物减少或不添加乳糖或其他FODMAP碳水化合物。通常，可消化的碳水化合物提供营养组合物能量的约35％至约55％。特别合适的可消化碳水化合物是低葡萄糖当量(DE)麦芽糖糊精。
合适的脂质包括中链甘油三酸酯(MCT)和长链甘油三酸酯(LCT)。优选地，脂质是MCT和LCT的混合物。例如，MCT可以占脂质重量的约30％至约70％，更具体地占重量的约50％至约60％。MCT提供易于消化的优势，这对患有胃肠道发炎或受损的人至关重要。通常，脂质提供营养组合物能量的约35％至约50％。脂质可以含有必需脂肪酸(ω-3和ω-6脂肪酸)。优选地，这些多不饱和脂肪酸提供脂质源的总能量少于约30％。
长链甘油三酸酯的合适来源是菜籽油、葵花籽油、棕榈油、大豆油、乳脂、玉米油、高油性油和大豆卵磷脂。分馏椰子油是中链甘油三酸酯的合适来源。营养组合物的脂质分布优选设计为具有约4:1至约10:1的多不饱和脂肪酸ω-6(n-6)与ω-3(n-3)之比。例如，n-6与n-3脂肪酸比例可以为约6:1至约9:1。
营养组合物还可包含维生素和矿物质。如果营养组合物旨在作为唯一的营养来源，则其优选包括完整的维生素和矿物质特征。维生素的实例包括维生素A、B复合物(诸如Bl、B2、B6和B12)、C、D、E和K、烟酸和酸性维生素，诸如泛酸、叶酸和生物素。矿物质的实例包括钙、铁、锌、镁、碘、铜、磷、锰、钾、铬、钼、硒、镍、锡、硅、钒和硼。
营养组合物还可包含类胡萝卜素，诸如叶黄素、番茄红素、玉米黄质和β-胡萝卜素。包括的类胡萝卜素的总量可以在约0.001μg/ml至约10μg/ml的范围内变化。叶黄素可以以约0.001μg/ml至约10μg/ml，优选约0.044μg/ml至约5μg/ml的叶黄素量被包含在内。番茄红素可以以约0.001μg/ml至约10μg/ml，优选约0.0185μg/ml至约5μg/ml的番茄红素量被包含在内。β-胡萝卜素可包含约0.001μg/ml至约10mg/ml，例如约0.034μg/ml至约5μg/ml的β-胡萝卜素。
营养组合物优选还含有低浓度钠，例如约300mg/l至约400mg/l。剩余电解质可以在不给肾脏功能带来不必要肾脏溶质负担情况下以满足需要的浓度存在。例如，钾优选以约1180至约1300mg/l的范围存在，而氯化物优选以约680至约800mg/l的范围存在。
营养组合物还可包含各种其他常规成分，诸如防腐剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、纤维和益生元(例如低聚果糖、低聚半乳糖)、益生菌(例如动物双歧杆菌乳亚种BB-12、乳双歧杆菌HN019、乳双歧杆菌Bi07、婴儿双歧杆菌ATCC 15697、鼠李糖乳杆菌GG、鼠李糖乳杆菌HNOOI、嗜酸乳杆菌LA-5、嗜酸乳杆菌NCFM、发酵乳杆菌CECT5716、长双歧杆菌BB536、长双歧杆菌AH 1205、长双歧杆菌AH1206、短双岐杆菌M-16V、罗伊氏乳杆菌ATCC 55730、罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-6485、罗伊氏乳杆菌DSM 17938)、抗氧化剂/抗炎化合物，包括生育酚、类胡萝卜素、抗坏血酸/维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、多酚、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶(西瓜)、其他生物活性因子(例如生长激素、细胞因子、TFG-β)、着色剂、调味剂和稳定剂、润滑剂等。
营养组合物优选不含麸质。
营养组合物可以配制成可溶粉末、液体浓缩物或即用型制剂。组合物可以经由鼻胃管或口服喂给有需要的人。也可以存在各种调味剂、纤维和其他添加剂。
营养组合物可以通过用于制备固体或液体形式的营养组合物的任何常用制造技术来制备。例如，可以通过组合各种进料溶液来制备组合物。可以通过加热和混合脂质源，且然后在加热和搅拌时添加乳化剂(例如卵磷脂)、脂溶性维生素和至少一部分蛋白源来制备脂肪蛋白进料溶液。然后，通过在加热和搅拌时向水中添加矿物质、痕量矿物质和超痕量矿物质、增稠剂或悬浮剂来制备碳水化合物进料溶液。在添加碳水化合物(例如，包括6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)的HMO和可消化碳水化合物源)之前，将所得溶液在持续加热和搅拌下保持10分钟。然后在加热和搅拌时将所得的进料溶液共混在一起，并将pH调节至6.6-7.0，之后将组合物进行高温短时加工，在此期间将组合物进行热处理、乳化和均质化，且然后使其冷却。必要时添加水溶性维生素和抗坏血酸，将pH调节至所需范围，添加调味剂，并添加水以达到所需的总固体含量。
对于液体产品，然后可以将所得溶液无菌封装物以形成无菌封装物的营养组合物。以这种形式，营养组合物可以是即食或浓缩液体形式。可替代地，可以将组合物喷雾干燥并加工和封装为可重构粉末。
当营养产品是即食营养液体时，以液体的重量计，液体中的6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)的总浓度优选为约0.1％至约1.5％，包括约0.2％至约1.0％，例如约0.3％至约0.7％。当营养产品是浓缩营养液时，以液体的重量计，液体中的6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)的总浓度优选为约0.2％至约3.0％，包括约0.4％至约2.0％，例如约0.6％至约1.5％。
在另一个实施方式中，营养组合物为单位剂型。单位剂型可包含可接受的食品级载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液，乙醇的水溶液，水和乳化液(诸如油/水或水/油乳化液)中的混合物，以及各种润湿剂或赋形剂。单位剂型还可以含有当施用于人时不会产生不利、过敏或其他不希望反应的其他物质。载体和其他材料可包括溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂和一种或多种惰性赋形剂，诸如淀粉、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。优选地，载体和其他材料含有低FODMAP或不包含FODMAP。优选地，单位剂型主要包含6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)以及最少量的粘合剂和/或赋形剂。当营养不完全或不打算作为唯一的营养来源时，单位剂型特别适用。
本发明的单位剂型可以经口施用，例如，作为含有预定量混合物的片剂、胶囊剂或丸剂，或作为含有预定浓度混合物的粉末或颗粒剂，或在水性或非水性溶液中的含有预定浓度的混合物的凝胶剂、糊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂或浆剂。经口施用组合物可以包含一种或多种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、调味剂和湿润剂。经口施用的组合物例如片剂可以任选地被包衣并且可以被配制为提供6'-SL和/或LNT的持续、延迟或受控释放。
本发明的单位剂型也可以通过鼻胃管施用或直接输注到胃肠道或胃中。
本发明的单位剂型还可以包括治疗剂，诸如抗生素、益生菌、止痛剂和抗炎剂。
此类组合物对于人的合适剂量可基于诸如人的状况、免疫状态、体重和年龄等因素以常规方式确定。在一些情况下，剂量的浓度与人母乳中组合物的6'-SL和/或LNT的浓度相似。所需的量通常在每天约0.1g至约10g的范围内，在某些实施方式中为每天约0.2g至约7.5g，例如每天约1g至约5g。合适的剂量方案可通过本领域技术人员已知的方法确定。
在另外的实施方式中，6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)可配制成药物组合物。药物组合物可以包含药学上可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、乙醇与水的混合物、水和乳化液(诸如油/水或水/油乳化液)，以及各种润湿剂或赋形剂。药物组合物还可含有当施用于人时不会产生不利、过敏或其他不希望反应的其他物质。载体和其他材料可包括溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂和一种或多种惰性赋形剂，诸如淀粉、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。优选地，载体和其他材料含有低FODMAP或不含有FODMAP。
药物组合物可以经口施用，例如含有预定量的片剂、胶囊剂或丸剂，或含有预定浓度的粉剂或颗粒剂，或在水性或非水性溶液中的含有预定浓度的凝胶剂、糊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂或浆剂。经口施用组合物可以包含粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、调味剂和湿润剂。经口施用的组合物诸如片剂可以任选地被包衣并且可以被配制为提供其中的混合物的持续、延迟或受控释放。
药物组合物也可以通过直肠栓剂、气雾剂管、鼻胃管或直接输注到胃肠道或胃中来施用。
药物组合物还可包含治疗剂，诸如抗生素、益生菌、止痛药和抗炎剂。
这些组合物对人的适当剂量可基于条件、免疫状态、体重和年龄等因素以常规方式确定。在某些情况下，剂量的浓度类似于人乳中6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)的浓度。所需的量通常在每天约0.1g至约10g的范围内，在某些实施方式中为每天约0.2g至约7.5g，例如每天约1g至约5g。合适的剂量方案可通过常规方法确定。
为了(i)促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或(ii)维持患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解，需要施用的6'-SL和/或LNT的量将取决于诸如潜在病症的风险和严重程度、任何其他医学病症或疾病、年龄、组合物的形式，以及正在施用的其他药物。此外，该量可取决于是否使用组合来产生直接作用(当剂量可能较高时)或是否将组合用作二级预防/维持(当剂量可能较低时)而变化。然而，所需的量可由执业医师容易地设定，并且通常在每天约0.1g至约10g的范围内，在某些实施方式中为每天约0.2g至约7.5g，例如约1g至每天约5g。合适的剂量可基于若干因素确定，包括例如体重和/或状况、所治疗或预防的潜在病症的严重程度、其他疾病和/或病症、副作用的发生率和/或严重程度以及给药方式。合适的剂量范围可通过本领域技术人员已知的方法确定。在初始治疗阶段期间，剂量可更高(例如每天0.5g至10g，优选每天1g至7.5g)。在维持阶段期间，剂量可减少(例如，每天0.1g至5g，优选每天0.2g至3g)。
实施例
现在描述实施例以进一步说明本发明：
实施例1 - GPR35激活模型
在体外试验中筛选了六种人乳寡糖(LNnT、LNT、2'-FL、DFL、6'-SL和3'-SL)激活GPR35受体的能力。筛选由DiscoverX(Fremont,CA,USA)使用PathHunterβ-Arresin测定进行。该测定使用β-半乳糖苷酶(β-Gal)的酶片段互补作为功能报告物，监测培养细胞中表达的GPR35的激活。这种酶被分成两个无活性的互补部分，EA和PK，在细胞中表达为融合蛋白。EA与β-Arrestin融合，而PK与GPR35融合。当GPR35被激活且β-Arrestin被募集到受体时，发生PK和EA的互补，恢复β-Gal活性，这用化学发光检测试剂来测量。
GPR35细胞系从冷冻原液中扩增并根据标准程序进行培养。将细胞以20μl的总体积接种到白壁384孔微孔板中，并且在测定前在37℃下孵育适当的时间。所有测定均一式两份进行。
HMO样品作为磷酸盐缓冲盐水中的浓缩储备液被运送到DiscoverX。在测定当天，在PBS中制备了5×化合物工作中间体。将5μl的5×样品加入细胞并在室温下孵育3至5小时。
通过单次添加12.5μl(50v/v％)的PathHunter检测试剂混合物，然后在室温下孵育一小时，生成测定信号。信号生成后用PerkinElmer EnvisioTM化学发光信号检测仪器读取微孔板。Zaprinast(已知它是GPR35的激活剂)用作阳性对照。剂量反应由最高测试浓度(10mM)反复稀释3倍而产生。
LNT激活的GPR35的EC50为4.5mM。6'-SL激活的GPR35的EC50为6.5mM。用3'-SL、2'-FL、DFL和LNnT未获得GPR35的激活。
然后对LNT和6'-SL进行组合测试。6'-SL和LNT的等摩尔混合物激活GPR35的EC50为2.2mM。该结果证明6'-SL和LNT之间的协同作用。
还测试了等摩尔比的所有六种HMO的混合物，显示结果类似于LNT和6'-SL的组合。这些结果表明，即使与其他人乳寡糖混合，也可维持LNT和6'-SL的协同作用。
实施例2-营养组合物
即食营养组合物由以下项制备：水、麦芽糊精、酶促水解乳清蛋白(来自牛奶)、中链甘油三酯(来自椰子和/或棕榈仁油)、玉米淀粉、大豆油、大豆卵磷脂、6'-SL、LNT、氯化镁、磷酸钙、瓜尔胶、抗坏血酸钠、柠檬酸钾、磷酸钠、柠檬酸钙、氯化胆碱、氯化钾、柠檬酸钠、氧化镁、牛磺酸、L-肉碱、α-生育酚乙酸酯、硫酸锌、硫酸亚铁、烟酰胺、泛酸钙、维生素A棕榈酸酯、柠檬酸、硫酸锰、盐酸吡哆醇、维生素D3、硫酸铜、单硝酸硫胺素、核黄素、β-胡萝卜素、叶酸、生物素、碘化钾、氯化铬、硒酸钠、钼酸钠、植物甲萘醌、维生素B12。
该组合物具有1.0kcal/ml的热密度，其热量分布(kcal的％)如下：蛋白质：16％，碳水化合物：51％，脂肪：33％。蛋白质来源的NPC:N比为131:1。MCT:LCT比为70:30且n6:n3比为7.4:1。无味时，同渗重摩(mOsm/kg水)为270。该组合物含有85％的水和1500ml符合22种关键微量营养素的100％RDI。
该组合物具有促进GI吸收和完整性的平衡肽谱，并且酶促水解的100％乳清蛋白促进胃排空。MCT降低了脂肪吸收不良的可能性。该组合物对于管饲或口服补充营养全面。
实施例3-片剂组合物
片剂由6'-SL、LNT、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、树胶、微晶纤维素、胶体二氧化硅和硬脂酸镁制备。除硬脂酸镁外的所有原料均放入高剪切制粒机中并预混。将水喷到预混物上，同时继续以300rpm的速度混合。将颗粒转移到流化床干燥器中并在75℃下干燥。使用研磨机将干燥的粉末过筛并分级。然后用硬脂酸镁润滑所得粉末并压成片剂。每片片剂含有325mg 6'-SL和LNT的组合。每片片剂的重量为750mg。
实施例4-胶囊组合物
通过使用填充机将约1g 6'-SL和LNT的组合填充到000-明胶胶囊中来制备胶囊。然后封装胶囊。6'-SL和LNT是自由流动的粉末形式。
实施例5-营养组合物
将6'-SL和LNT的组合以1:1的摩尔比引入旋转搅拌机中。将0.25w％的二氧化硅引入混合器中并将混合物混合10分钟。然后将混合物在流化床中附聚并装入5克的棒状封装物中，并且将封装物密封。

Claims (21)

1.选自6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合的人乳寡糖(HMO)在以下项中的用途
-促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和小肠中的胃肠道屏障愈合，或
-维持处于肠道屏障功能障碍复发风险中的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解。
2.根据权利要求1所述的HMO的用途，所述HMO为6'-SL和LNT的组合。
3.合成组合物在以下项中的用途
-促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和小肠中的胃肠道屏障愈合，或
-维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解，
其中所述组合物包含、由或基本上由6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合组成。
4.根据权利要求3所述的组合物的用途，其中所述组合物包含、由或基本上由6'-SL和LNT的组合组成。
5.封装物在以下项中的用途：
-促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合，和/或
-维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和小肠中的缓解，
所述封装物包含至少14个单独日剂量的有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)和/或乳-N-四糖(LNT)。
6.根据权利要求5所述的封装物的用途，其中所述封装物包含至少约21个单独日剂量，例如约28个日剂量。
7.根据权利要求5或6所述的封装物的用途，其中每个日剂量包含6'-SL和LNT的组合。
8.根据权利要求7所述的封装物的用途，其中每个日剂量含有0.1g至10g，更优选0.2g至7.5g，例如1g至5g的所述6'-SL和LNT的组合。
9.以下项在患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的饮食管理中的用途
-6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合，
-合成组合物，其包含、由或基本上由6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合组成，或
-封装物，其包含至少14个单独日剂量的有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合。
10.根据权利要求9所述的用途，其包含6'-SL和LNT的组合。
11.根据权利要求2所述的人乳寡糖(HMO)的用途、根据权利要求4所述的组合物的用途、根据权利要求7或8所述的封装物的用途、或根据权利要求10所述的用途，其中所述6'-SL和LNT的组合是由或基本上由6'-SL和LNT组成的混合物。
12.根据权利要求2或11所述的人乳寡糖(HMO)的用途、根据权利要求4或11所述的组合物的用途、根据权利要求7、8或11所述的封装物的用途、或根据权利要求10或11所述的用途，其中所述6'-SL和LNT以约3:1至约1:3，例如约2:1至1:2的摩尔比存在。
13.一种促进患有慢性肠道屏障炎症的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的胃肠道屏障愈合的方法，所述方法包括向所述非婴儿人施用有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合。
14.一种维持处于肠道屏障功能障碍复发风险的非婴儿人的上肠道和/或小肠中的缓解的方法，所述方法包括向所述非婴儿人施用有效量的6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中向所述非婴儿人施用6'-唾液乳糖(6'-SL)、乳-N-四糖(LNT)或其组合至少1周，更优选至少2周。
16.根据权利要求13-15中任一项所述的方法，其中向所述非婴儿人施用6'-SL和LNT。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述6'-SL和LNT以约3:1至约1:3，例如约2:1至1:2的摩尔比施用。
18.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中向所述非婴儿人施用日剂量为0.1g至10g，更优选0.2g至7.5g，例如1g至5g的6'-SL、LNT或其组合。
19.根据权利要求12-17中任一项所述的方法，其中向所述非婴儿人最初施用较高剂量，随后施用较低剂量。
20.根据权利要求19所述的方法，其中所述较高剂量为每天约0.5g至约10g，例如每天约1g至约7.5g，所述较低剂量为每天约0.1g至约5g，例如每天约0.2g至约3g。
21.根据权利要求12-20中任一项所述的方法，其中所述非婴儿人患有慢性食道炎症、乳糜泻疾病、克罗恩病(CD)、慢性抗生素诱导的炎症和化学疗法诱导的溃疡中的一种或多种。
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