CN113194960A - 用于治疗使用低fodmap饮食的人的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

用于向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源的合成组合物和方法，其增加消耗低FODMAP饮食的人的结肠中双歧杆菌的丰度，和/或将FODMAP重新引入到消耗低FODMAP饮食的人的饮食中。该组合物含有一种或多种人乳寡糖。

Description

用于治疗使用低FODMAP饮食的人的组合物和方法
技术领域
本发明一般涉及组合物和方法，其用于管理和/或治疗使用低FODMAP饮食的人，特别是使用低FODMAP饮食的肠易激综合症患者，以管理症状。
背景技术
肠易激综合症是临床异质性病症，涉及慢性症状诸如腹痛、腹部不适、腹胀、疲劳和排便模式的变化，诸如拉肚子或更频繁排便模式、腹泻和便秘。对患者的常规临床检查通常未见异常，但是患者肠道可对某些刺激诸如气球吹气测试更为敏感。IBS的全球患病率约为10-20％(Longstreth等人，Gastroenterology 130,1480(2006))，但在某些国家可能更高。IBS的病因尚不清楚，但目前对IBS病理生理学的观点是，它是紊乱的肠-脑相互作用的病症，其中沿肠-脑轴的不同部位都有相关异常，包括胃肠蠕动改变、内脏超敏反应、肠通透性增加、免疫激活和肠道微生物群改变(Simren等人Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.15,589(2018))。潜在引起IBS的因素包括急性胃肠道感染、小肠细菌过度生长、抗生素使用和肠道菌群失调被认为是重要的风险因素(Kim等人，Digest.Dis.Sci.57,3213(2012))。其他风险因素是低年龄、长期发烧、焦虑和抑郁。慢性低度炎症通常发生在IBS患者中，但是很少或没有可观察到的临床表现。
IBS的诊断很困难。不能执行基于生物标志物的测试来诊断IBS。诊断通常包括排除产生IBS样症状的病况且然后进行将患者症状分类的程序。建议在诊断为IBS之前，对所有患者排除寄生虫感染、乳糖不耐症和腹腔疾病。一旦确诊，通常根据Rome IV标准将患者根据腹部排便分为三种主要亚型：腹泻为主(IBS-D)，便秘为主(IBS-C)和混合性亚型(IBS-M)，其中腹泻和便秘交替出现。符合IBS诊断标准但不属于3种主要亚型的患者被视为未分类IBS(IBS-U)。
IBS尚无法治愈，且目前有效治疗选择有限。大多数治疗选择针对个别症状，而不是总体疾病负担。此方法部分与对IBS的潜在病理生理的不完全了解有关。当前针对IBS的一线疗法针对主要症状并且主要影响症状复合体中的一种症状。对于IBS-D患者，尽管有效证据有限，但仍建议使用μ-阿片受体激动剂洛哌丁胺。对于IBS-C患者，通常建议增加膳食纤维的摄入量，尤其是可溶性纤维，例如车前草和卵叶车前果壳。此建议与对便秘的有益作用有关，但对其他IBS症状的影响较不明显。还使用渗透性泻药，诸如聚乙二醇(PEG)。对于以疼痛为主的IBS患者，通常将解痉药用作一线治疗方法。这些药物主要涉及抗胆碱能作用或钙拮抗作用，从而导致胃肠道平滑肌松弛，从而减轻疼痛。
大多数IBS患者在进食食物后报告症状恶化。例如，富含不完全吸收的碳水化合物的食物、脂肪食物和高热量食物经常引起问题。膳食建议通常采用“健康饮食”建议的形式。当前建议是修改酒精、咖啡因、脂肪、辛辣食物和产气食物的摄入，以着重每天进餐量和进餐次数并评估食物不耐受的可能性，尤其是牛奶或乳糖。此外，如果腹胀是主要特征，则膳食纤维的摄入量可减少。
这些方法通常不完全令人满意并且不引起足够症状控制。因此，许多患者采用可发酵寡糖、二糖、单糖和多元醇(FODMAP)含量低的饮食。这些碳水化合物可在小肠中被不完全吸收且然后进入大肠，在其中由肠道细菌发酵，从而引起气体产生和腹胀。另外，它们可通过使水净流入内腔来刺激运动性。多项临床试验的结果表明，一些IBS患者对低FODMAP饮食有良好短期反应。然而，实际上，短期使用低FODMAP饮食也可与肠道微生物群组成的潜在不利变化有关。另外，饮食是长期难以遵守且正确施用需要逐步重新引入某些FODMAP源，因为这些源(例如水果和蔬菜)中的许多对于健康营养很重要。重新引入FODMAP后，症状通常会再次出现。因此，因此，患者只能选择保持长期可能不健康的困难饮食，或重新引入可能引发症状的食物。
WO 2016/066175公开含有一种或多种人乳寡糖(HMO)的组合物，其用于治疗遭受细菌过度生长、肠道菌群失调和肠屏障功能障碍的患者的IBS。EP-A-2451462公开含有一种或多种HMO的用于治疗炎性肠疾病或肠易激综合症的组合物。据称，HMO可抑制炎症。该文献都没有解决与低FODMAP饮食有关的问题。
因此，仍需要在不会引起明显胃肠道症状情况下解决在消耗低FODMAP饮食的患者的营养缺乏和肠道菌群失调的方法。另外，仍然需要减少或预防消耗低FODMAP饮食但希望将FODMAP源重新引入其饮食的患者的症状的方法。
发明内容
在一方面中，本发明提供一种或多种人乳寡糖在以下项中的用途：
1.在不引起人的胃肠道症状情况下向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源；
2.增加消耗低FODMAP饮食的人结肠中双歧杆菌的丰度；
3.允许在不引起人的胃肠道症状情况下将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的饮食中；和/或
4.使逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻延长。
本发明的第二方面涉及合成组合物在以下项中的用途：
1.在不引起人的胃肠道症状情况下向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源；
2.增加消耗低FODMAP饮食的人结肠中双歧杆菌的丰度；
3.允许在不引起人的胃肠道症状情况下将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的所述饮食中；和/或
4.使逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻延长，
该组合物包含有效量的一种或多种人乳寡糖。
合成组合物可以包含蛋白源、脂质源和FODMAP低的碳水化合物源。
一种或多种人乳寡糖的量优选有效地增加人的结肠中双歧杆菌和/或产丁酸的细菌的丰度和/或相对丰度。此外，一种或多种人乳寡糖的量优选有效地改善人的肠屏障特性，特别是在结肠中。优选地，合成组合物包含0.5g至15g的一种或多种人乳寡糖，更优选1g至10g。例如，合成组合物可以含有2g至7.5g的一种或多种人乳寡糖。
合成组合物可包含双歧杆菌，例如长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)和/或两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)。
本发明的第三方面是封装物在以下项中的用途：
1.在不引起人的胃肠道症状情况下向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源；
2.增加消耗低FODMAP饮食的人结肠中双歧杆菌的丰度；
3.允许在不引起人的胃肠道症状情况下将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的所述饮食中；和/或
4.使逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻延长，
该封装物包含至少14个单独日剂量的有效量的一种或多种人乳寡糖。
封装物中的单独日剂量优选包含0.5g至15g的一种或多种人乳寡糖，更优选1g至10g。例如，封装物可以包含2g至7.5g的一种或多种人乳寡糖。此外，封装物优选地包含至少约21个单独日剂量，例如约28个日剂量。
本发明的第四方面是以下项在消耗低FODMAP饮食的人的饮食管理中的用途
-人乳寡糖(HMO)，
-包含HMO的合成组合物，或
-包含至少14个单独日剂量的有效量的一种或多种HMO的封装物。
本发明的第五方面提供用于在不引起人的胃肠道症状情况下向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源的方法，该方法包括向人施用一种或多种人乳寡糖。
本发明的第六方面是增加消耗低FODMAP饮食的人的结肠中双歧杆菌丰度的方法，该方法包括向人施用一种或多种人乳寡糖。HMO优选增加青春双歧杆菌系统发生群、长双歧杆菌和/或两歧双歧杆菌的双歧杆菌的丰度和/或相对丰度。
优选地，向人施用一种或多种人乳寡糖持续至少1周，更优选至少2周。例如，可以向人施用一种或多种人乳寡糖持续至少4周时间。
优选地，每天向人施用0.5g至15g的一种或多种人乳寡糖，更优选每天1g至10g。例如，可以每天向人施用2g至7.5g。
最初可以向人施用较高剂量，然后是较低剂量。较高剂量优选每天约3g至约10g(例如每天约4g至约7.5g)，且较低剂量优选每天约2g至约7.5g(例如每天约2g至约5g)。
本发明的第七方面是将FODMAP源重新引入到消耗低FODMAP饮食的人的饮食中的方法，该方法包括(i)在将FODMAP源重新引入之前向人施用一种或多种人乳寡糖，和(ii)在重新引入FODMAP期间向人施用一种或多种人乳寡糖。
本发明的第八方面是用于重新引入FODMAP源到低FODMAP饮食中的人的胃肠道症状的二次预防的方法，该方法包括(i)在重新引入FODMAP源之前向人施用一种或多种人乳寡糖，和(ii)在重新引入FODMAP期间向人施用一种或多种人乳寡糖。
本发明的第九方面是用于延长重新引入FODMAP源到人的饮食中的人的低FODMAP饮食的胃肠道益处的方法，该方法包括在重新引入FODMAP源之前向人施用一种或多种人乳寡糖。优选地，在重新引入FODMAP源期间，还向人施用一种或多种人乳寡糖。
在第七至第九方面中，在重新引入FODMAP源之前，优选向人施用一种或多种人乳寡糖持续至少1周，更优选地至少2周。在重新引入FODMAP源期间，优选向人施用一种或多种人乳寡糖持续至少1周，更优选至少2周，例如至少4周。
在重新引入FODMAP源之前，可以向人施用较高剂量且在重新引入FODMAP源后，可以施用较低剂量。较高剂量优选每天约3g至约10g(例如每天约4g至约7.5g)，而较低剂量优选每天约2g至约7.5g(例如每天约2g至约5g)。
除了一种或多种人乳寡糖外，还可以向人施用双歧杆菌。双歧杆菌可以是例如长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和/或两歧双歧杆菌。
人可以是IBS患者或非乳糜泻小麦和/或麸质敏感性患者。
具体实施方式
现已令人惊奇地发现，使消耗低FODMAP饮食的人口服或肠内施用一种或多种人乳寡糖(HMO)准许在不引起明显胃肠道症状情况下使人增加饮食中的寡糖含量。这使人可以解决低FODMAP饮食的某些营养不足问题。此外，它允许人在不引起明显胃肠道症状情况下增加人结肠中的双歧杆菌的丰度。通常，消耗低FODMAP饮食的人双歧杆菌丰度降低，且这可对健康产生长期影响。低FODMAP饮食要求减少或消除饮食中的寡糖而因此令人惊讶的是，在低FODMAP饮食下，可以在不引起明显胃肠道症状情况下向人施用HMO。
还令人惊讶地发现，使消耗低FODMAP饮食的人口服或肠内施用一种或多种HMO准许人将FODMAP重新引入他或她的饮食中。因此，一旦将FODMAP源重新引入饮食中，HMO就会减轻或预防胃肠道症状的再次发生。通常，重新引入FODMAP引起症状恢复。这是有问题的，因为应该选择性地重新引入FODMAP，以避免长期营养并发症。
在本说明书中，以下术语具有以下含义：
“青春双歧杆菌系统发生群的双歧杆菌”意指选自以下的细菌：青春双歧杆菌(Bifidobacterium adoiescentis)、角形双歧杆菌(Bifidobacterium angulatum)、链状双歧杆菌(Bifidobacterium catenulatum)、假小链双歧杆菌(Bifidobacteriumpseudocatenulatum)、Bifidobacterium kashiwanohense、齿双歧杆菌(Bifidobacteriumdentum)和甾体双歧杆菌(Bifidobacterium stercoris)(Duranti等人Appl.Environ.Microbiol.79，336(2013)，Bottacini等人Microbial Cell Fact.13：S4(2014))。优选地，青春双歧杆菌系统发生群的双歧杆菌是青春双歧杆菌和/或假小链双歧杆菌。
“饮食管理”意指由于疾病、病症或医疗病况而患有以下项的患者的全部或部分进餐：
-摄取、消化、吸收、代谢或排泄普通食物或其中所含某些营养素或代谢物的能力有限、受损或受干扰，或
-有其他医学上确定的营养要求(参见：欧盟委员会的关于特殊医疗用途食品分类的委员会公告，欧盟官方公报C401,25.11.2017，第10-11页)。
“肠内施用”意指用于将组合物递送给人的任何常规形式，其引起组合物在胃肠道(包括胃)中的沉积。肠内施用的方法包括通过鼻胃管或空肠管、口、舌下和直肠的进食。
“有效量”意指提供足以在人体内产生所需治疗结果的HMO的组合物的量。可以一剂或多剂施用有效量以达到所需的治疗结果。
“FODMAP”意指可发酵的寡糖、二糖、单糖或多元醇。它们是在小肠中吸收不良的短链碳水化合物且包括果糖(果聚糖)和低聚半乳糖(GOS、水苏糖、棉子糖)的短链聚合物、二糖(乳糖)、单糖(果糖)和糖醇(多元醇)，诸如山梨糖醇、甘露糖醇、木糖醇和麦芽糖醇。FODMAP源包括谷物、蔬菜、水果、豆类、牛奶以及食品和饮料甜味剂。
“胃肠道症状”意指胃肠道不适的症状，诸如腹胀、产气、疼痛、敏感和排便改变。
“人乳寡糖”或“HMO”意指在人乳中发现的复合碳水化合物(Urashima等人：MilkOligosaccharides.Nova Science Publisher(2011)；ChenAdv.Carbohydr.Chem.Biochem.72,113(2015))。HMO具有在还原端包含乳糖单元的核心结构，该还原端可以被一个或多个β-N-乙酰基-乳糖胺基和/或一个或β-多乳-N-生物基单元延长，并且该核心结构可以被α-L-呋喃核糖基和/或α-N-乙酰基神经氨酰(唾液酰基)部分取代。就这一点而言，非酸性(或中性)HMO没有唾液酸残基，并且酸性HMO在其结构中具有至少一个唾液酸残基。非酸性(或中性)HMO可以是岩藻糖基化的或非岩藻糖基化的。这类中性非岩藻糖基化HMO的实例包括乳-N-四糖(LNT)、乳-N-新四糖(LNnT)、乳-N-新己糖(LNnH)、对乳-N-新己糖(pLNnH)、对-乳-N-己糖(pLNH)和乳-N-己糖(LNH)。中性岩藻糖基化HMO的实例包括2’-岩藻糖基乳糖(2’-FL)、乳-N-岩藻五糖I(LNFP-I)、乳-N-二岩藻己糖I(LNDFH-I)、3-岩藻糖基乳糖(3-FL)、二岩藻糖基乳糖(DFL)、乳-N-岩藻五糖II(LNFP-II)、乳-N-岩藻五糖III(LNFP-III)、乳-N-二岩藻己糖III(LNDFH-III)、岩藻糖基-乳-N-己糖II(FLNH-II)、乳-N-岩藻五糖V(LNFP-V)、乳-N-岩藻五糖VI(LNFP-VI)、乳-N-二岩藻己糖II(LNDFH-II)、岩藻糖基-乳-N-己糖I(FLNH-1)、岩藻糖基-对-乳-N-己糖I(FpLNH-I)、岩藻糖基-对-乳-N-新己糖II(FpLNnH II)和岩藻糖基-乳-N-新己糖(FLNnH)。酸性HMO的实例包括3’-唾液乳糖(3’-SL)、6’-唾液乳糖(6’-SL)、3-岩藻糖基-3’-唾液乳糖(FSL)、LST a、岩藻糖基-LST a(FLST a)、LST b、岩藻糖基-LST b(FLST b)、LST c、岩藻糖基-LST c(FLST c)、唾液酸基-LNH(SLNH)、唾液酸基-乳-N-己糖(SLNH)、唾液酸基-乳-N-新己糖I(SLNH-I)、唾液酸基-乳-N-新己糖II(SLNH-II)和二唾液酸基-乳-N-四糖(DSLNT)。
“肠易激综合症”和“IBS”意指人(特别是成年人)的一组功能性肠病症，其特征在于一种或多种慢性症状，包括腹痛、腹部不适、腹胀、疲劳和排便模式改变，诸如通常在不存在任何明显结构异常情况下的拉肚子或更频繁排便模式、腹泻和便秘。存在IBS的至少有三种形式(取决于哪种症状为主)：(1)以腹泻为主(IBS-D)，(2)以便秘为主(IBS-C)和(3)交替大便模式的IBS(IBS-M)。也存在IBS的多种临床亚型，诸如感染后IBS(IBS-PI)。
“微生物群”、“微生物丛”和“微生物组”意指通常生活在人体器官或部分，特别是人胃肠器官中的活微生物群落。胃肠道微生物群中最主要的成员包括：以下门的微生物：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、协同菌门、疣微菌门、梭杆菌门和广古菌门；在属水平上的拟杆菌属、粪杆菌属、双歧杆菌属、罗氏菌属、另枝菌属、柯林斯氏菌属、布劳特氏菌属(Blautia)、粪球菌属、瘤胃球菌属、优杆菌属和Dorea；在种水平：单形拟杆菌、Alistipesputredinis、粪副拟杆菌、布氏瘤胃球菌、Dorea longicatena、粪拟杆菌、多形拟杆菌、霍氏真杆菌、扭链瘤胃球菌、柔嫩梭菌群、酸奶胃球菌、产气柯林斯菌、Dorea formicigenerans、普通拟杆菌和肠道罗斯拜瑞氏菌。胃肠道微生物群包括位于覆盖胃肠道上皮的粘液层中或附着于其上的粘膜相关微生物群和在胃肠道的内腔中发现的与腔相关的微生物群。
“微生物群的调节”意指对微生物群施加修饰或控制的影响，例如导致双歧杆菌、巴氏杆菌和/或粪杆菌属和/或其他产生丁酸盐的细菌的固有肠道丰度增加的影响。在另一个实例中，影响可引起活泼瘤胃球菌和/或变形菌门的肠内丰度的减少。“变形菌门”是革兰氏阴性菌的门，且包括多种致病菌，如埃希氏菌属、沙门氏菌属、弧菌属、幽门螺杆菌属、耶尔森氏菌属和许多其他著名的属。
“非乳糜泻小麦敏感性”意指在不受乳糜泻疾病或小麦过敏影响的受试者中，与摄入含麸质食物有关的肠道和肠外症状为特征的综合征。“非乳糜泻麸质敏感性”具有相同的含义并且这两个术语可以互换使用。含麸质的食物通常包含诸如小麦、大麦和黑麦等的含麸质谷物。
“非婴儿人”或“非婴儿”意指3岁及以上的人。非婴儿人可以是儿童、青少年、成人或老人。
“经口施用”意指用于通过口将组合物递送至人的任何常规形式。因此，经口施用是肠内施用的一种形式。
“预防性治疗”或“预防”意指为减少疾病发作或复发的风险而进行的治疗或采取的措施。
“细菌的相对丰度”意指人的胃肠道微生物群中细菌相对于其他细菌的丰度。
“细菌的相对生长”意指人的胃肠道微生物群中细菌相对于的其他细菌的生长。
“二级预防”意指在高风险患者中预防该病况的发作，或在已经患有病况的患者中预防症状的再次发生。“高风险”患者意指易患该病况的个体，例如具有该病的家族病史的人。
“合成组合物”意指人工制备的组合物，并且优选地意指含有至少一种以化学和/或生物学方式(例如通过化学反应、酶促反应或重组)离体产生的化合物的组合物。在一些实施方案中，本发明的合成组合物与天然存在的组合物不同。合成组合物通常包含一种或多种HMO。另外，在一些实施方案中，合成组合物可以包含一种或多种不对HMO的功效产生不利影响的营养或药学活性成分。下面描述本发明的合成组合物的一些非限制性实施方案。
“疗法”意指为减轻或消除疾病或病理状况的症状而进行的治疗或采取的措施。
“治疗”意指解决医学病况或疾病，目的是改善或稳定被治疗者的预后或解决潜在的营养需求。因此，治疗包括通过满足被治疗者的营养需求而对医疗病况或疾病的饮食或营养管理。“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”具有语法上对应的含义。
可以通过熟知的方法从哺乳动物(包括但不限于人、牛、羊、猪或山羊物种)分泌的一种或多种乳中分离或富集HMO。还可以通过使用微生物发酵、酶促方法、化学合成或这些技术的组合的熟知方法来生产HMO。作为实例，可以如WO 2011/100980和WO 2013/044928中所述那样制备使用化学物质LNnT，可以如WO 2012/155916和WO 2013/044928中所述那样合成LNT，可以如WO 2013/091660所述那样制备LNT和LNnT的混合物，可以如WO 2010/115934和WO 2010/115935中所述那样制备2’-FL，可以如WO 2013/139344中所述那样制备3-FL，可以如WO 2010/100979中所述那样制备6’-SL及其盐，可以如WO 2012/113404中所述那样制备唾液酸化寡糖，并且可以如WO 2012/113405中所述那样制备人乳寡糖的混合物。作为酶促生产的实例，可以如WO 2012/007588中所述那样制备唾液酸化寡糖，如WO 2012/127410中所述那样制备岩藻糖基化寡糖，并且可以如WO 2012/156897和WO 2012/156898中所述那样有利地制备人乳寡糖的多种混合物。可以在WO 01/04341和WO 2007/101862中找到使用基因修饰的大肠杆菌制备核心人乳寡糖(可选地由岩藻糖或唾液酸取代)的生物技术方法的描述。
HMO可以是单个HMO或适合于本发明目的的任何HMO的混合物。在一个实施方案中，HMO包括中性HMO，优选岩藻糖基化中性HMO，更优选选自2'-FL、3-FL和DFL，特别是2'-FL的岩藻糖基化乳糖、由其或基本上由其组成。在其他实施方式中，混合物包含中性HMO，优选至少第一中性HMO和至少第二中性HMO。第一中性HMO是岩藻糖基化中性HMO，且第二中性HMO是核心HMO(也称为非岩藻糖基化中性HMO)。
特别地，HMO的混合物可含有选自由2'-FL、3-FL、DFL、LNFP-I、LNFP-II、LNFP-III、LNFP-V、LNDFH-I、LNDFH-II、LNDFH-III、FLNH-I、FLNH-II、FLNnH、FpLNH-I和F-pLNnH II组成的列表的岩藻糖基化HMO，和选自由LNT、LNnT、LNH、LNnH、pLNH和pLNnH组成的列表的核心HMO。更优选地，中性HMO的混合物含有、由或基本上由以下项组成：选自由2'-FL、3-FL和DFL组成的列表的岩藻糖基化HMO，和选自由LNT和LNnT组成的列表的核心HMO，有利地，混合物包含、由或基本上由以下项组成：2'-FL和LNnT和LNT中的至少一个，或2'-FL和DFL中的至少一个和LNnT和LNT中的至少一个，或2′-FL、DFL和LNnT和LNT中的至少一个。
在包含、由或基本上由2'-FL和LNnT和LNT中的至少一个组成的混合物中，混合物含有比LNnT和/或LNT更多的2'-FL。优选地，混合物中2'-FL与LNnT和/或LNT的质量比为约1.5至约4.5。在一个实施方式中，混合物中2'-FL与LNnT和/或LNT的质量比为约1.5至约2.5，例如约2:1。在另一个实施方式中，混合物中2'-FL与LNnT和/或LNT的质量比为约3.5至约4.5，例如约4:1。
在其他实施方式中，混合物包含至少第一(酸性)HMO和至少第二(中性)HMO，其中第一(酸性)HMO选自由3'-SL、6'-SL和FSL组成的列表，且第二(中性)HMO选自由2'-FL、3-FL、DFL、LNT和LNnT组成的列表。有利地，混合物包含2'-FL和6'-SL，或6'-SL和2'-FL和DFL中的至少一个，或2'-FL、6'-SL以及LNnT和LNT中的至少一个，或2'-FL、DFL、6'-SL以及LNnT和LNT中的至少一个。
一种或多种HMO可以在无需任何载体和/或稀释剂情况下原样使用(纯净)。在其他实施方式中，一种或多种HMO在合成组合物中与在营养或药物组合物上可接受的一种或多种惰性载体/稀释剂一起使用，例如溶剂(例如水、水/乙醇、油、水/油)、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂、惰性赋形剂(例如淀粉、多元醇、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂)。这些组合物不含有益生元和/或益生菌。在其他实施方式中，将一种或多种HMO用于可包含有益生元和/或益生菌的合成药物或营养组合物中。
合成组合物可以呈营养组合物的形式。例如，营养组合物可以是食物组合物、补液、医疗食品或用于特殊医疗目的的食品、营养补充品等。营养组合物可以含有蛋白质、脂质和/或可消化的碳水化合物的来源，并且可以是粉末或液体形式。可以将组合物设计为唯一营养来源或作为营养补充剂。
合适的蛋白来源包括乳蛋白、大豆蛋白、大米蛋白、豌豆蛋白和燕麦蛋白，或其混合物。乳蛋白可以呈乳蛋白浓缩物、乳蛋白分离物、乳清蛋白或酪蛋白或两者的混合物的形式。蛋白质可以是完整蛋白质或水解蛋白质(部分水解或完全水解)。水解蛋白质具有易于消化的优势，这对患有胃肠道发炎或受损的人至关重要。蛋白质也可以游离氨基酸的形式提供。蛋白质可占营养组合物能量的约5％至约30％，通常约10％至20％。
蛋白质来源可以是谷氨酰胺、苏氨酸、半胱氨酸、丝氨酸、脯氨酸或这些氨基酸的组合的来源。谷氨酰胺来源可以是谷氨酰胺二肽和/或富含谷氨酰胺的蛋白质。由于肠上皮细胞将谷氨酰胺用作能量源，所以可以包含谷氨酰胺。苏氨酸、丝氨酸和脯氨酸是产生粘蛋白的重要氨基酸。粘蛋白覆盖胃肠道并可以改善肠道屏障功能和粘膜愈合。半胱氨酸是谷胱甘肽的主要前体，其是机体抗氧化防御的关键。
合适的可消化碳水化合物包括麦芽糖糊精、水解或改性的淀粉或玉米淀粉、葡萄糖聚合物、玉米糖浆、玉米糖浆固体、高果糖玉米糖浆、大米衍生的碳水化合物、豌豆衍生的碳水化合物、马铃薯衍生的碳水化合物、木薯淀粉、蔗糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、乳糖、蜂蜜、糖醇(例如麦芽糖醇、赤藓糖醇、山梨糖醇)或其混合物。优选地，组合物减少或不添加乳糖或其他FODMAP碳水化合物。通常，可消化的碳水化合物提供营养组合物能量的约35％至约55％。特别合适的可消化碳水化合物是低葡萄糖当量(DE)麦芽糖糊精。
合适的脂质包括中链甘油三酸酯(MCT)和长链甘油三酸酯(LCT)。优选地，脂质是MCT和LCT的混合物。例如，MCT可以占脂质重量的约30％至约70％，更具体地占重量的约50％至约60％。MCT提供易于消化的优势，这对患有胃肠道发炎或受损的人至关重要。通常，脂质提供营养组合物能量的约35％至约50％。脂质可以含有必需脂肪酸(ω-3和ω-6脂肪酸)。优选地，这些多不饱和脂肪酸提供脂质源的总能量少于约30％。
长链甘油三酸酯的合适来源是菜籽油、葵花籽油、棕榈油、大豆油、乳脂、玉米油、高油性油和大豆卵磷脂。分馏椰子油是中链甘油三酸酯的合适来源。营养组合物的脂质分布优选设计为具有约4:1至约10:1的多不饱和脂肪酸ω-6(n-6)与ω-3(n-3)之比。例如，n-6与n-3脂肪酸比例可以为约6:1至约9:1。
营养组合物还可包含维生素和矿物质。如果营养组合物旨在作为唯一的营养来源，则其优选包括完整的维生素和矿物质特征。维生素的实例包括维生素A、B复合物(诸如Bl、B2、B6和B12)、C、D、E和K、烟酸和酸性维生素，诸如泛酸、叶酸和生物素。矿物质的实例包括钙、铁、锌、镁、碘、铜、磷、锰、钾、铬、钼、硒、镍、锡、硅、钒和硼。
营养组合物还可包含类胡萝卜素，诸如叶黄素、番茄红素、玉米黄质和β-胡萝卜素。包括的类胡萝卜素的总量可以在约0.001μg/ml至约10μg/ml的范围内变化。叶黄素可以以约0.001μg/ml至约10μg/ml，优选约0.044μg/ml至约5μg/ml的叶黄素量被包含在内。番茄红素可以以约0.001μg/ml至约10μg/ml，优选约0.0185μg/ml至约5μg/ml的番茄红素量被包含在内。β-胡萝卜素可包含约0.001μg/ml至约10mg/ml，例如约0.034μg/ml至约5μg/ml的β-胡萝卜素。
营养组合物优选还含有低浓度钠，例如约300mg/l至约400mg/l。剩余电解质可以在不给肾脏功能带来不必要肾脏溶质负担情况下以满足需要的浓度存在。例如，钾优选以约1180至约1300mg/l的范围存在，而氯化物优选以约680至约800mg/l的范围存在。
营养组合物还可包含各种其他常规成分，诸如防腐剂、乳化剂、增稠剂、缓冲剂、纤维和益生元(例如低聚果糖、低聚半乳糖)、益生菌(例如动物双歧杆菌乳亚种BB-12、乳双歧杆菌HN019、乳双歧杆菌Bi07、婴儿双歧杆菌ATCC 15697、鼠李糖乳杆菌GG、鼠李糖乳杆菌HNOOI、嗜酸乳杆菌LA-5、嗜酸乳杆菌NCFM、发酵乳杆菌CECT5716、长双歧杆菌BB536、长双歧杆菌AH 1205、长双歧杆菌AH1206、短双岐杆菌M-16V、罗伊氏乳杆菌ATCC 55730、罗伊氏乳杆菌ATCC PTA-6485、罗伊氏乳杆菌DSM 17938)、抗氧化剂/抗炎化合物，包括生育酚、类胡萝卜素、抗坏血酸/维生素C、抗坏血酸棕榈酸酯、多酚、谷胱甘肽和超氧化物歧化酶(西瓜)、其他生物活性因子(例如生长激素、细胞因子、TFG-β)、着色剂、调味剂和稳定剂、润滑剂等。
营养组合物可以配制成可溶粉末、液体浓缩物或即用型制剂。组合物可以经由鼻胃管或口服喂给有需要的人。也可以存在各种调味剂、纤维和其他添加剂。
营养组合物可以通过用于制备固体或液体形式的营养组合物的任何常用制造技术来制备。例如，可以通过组合各种进料溶液来制备组合物。可以通过加热和混合脂质源，且然后在加热和搅拌时添加乳化剂(例如卵磷脂)、脂溶性维生素和至少一部分蛋白源来制备脂肪蛋白进料溶液。然后，通过在加热和搅拌时向水中添加矿物质、痕量矿物质和超痕量矿物质、增稠剂或悬浮剂来制备碳水化合物进料溶液。在添加碳水化合物(例如，HMO和可消化的碳水化合物源)之前，将所得溶液在持续加热和搅拌下保持10分钟。然后在加热和搅拌时将所得的进料溶液共混在一起，并将pH调节至6.6-7.0，之后将组合物进行高温短时加工，在此期间将组合物进行热处理、乳化和均质化，且然后使其冷却。必要时添加水溶性维生素和抗坏血酸，将pH调节至所需范围，添加调味剂，并添加水以达到所需的总固体含量。
对于液体产品，然后可以将所得溶液无菌封装物以形成无菌封装物的营养组合物。以这种形式，营养组合物可以是即食或浓缩液体形式。可替代地，可以将组合物喷雾干燥并加工和封装为可重构粉末。
当营养产品是即食营养液体时，以液体的重量计，液体中HMO的总浓度优选为约0.1％至约1.5％，包括约0.2％至约1.0％，例如约0.3％至约0.7％。当营养产品是浓缩营养液时，以液体的重量计，液体中HMO的总浓度优选为约0.2％至约3.0％，包括约0.4％至约2.0％，例如约0.6％至约1.5％。
在另一个实施方式中，营养组合物为单位剂型。单位剂型可包含可接受的食品级载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液，乙醇的水溶液，水和乳化液(诸如油/水或水/油乳化液)中的混合物，以及各种润湿剂或赋形剂。单位剂型还可以含有当施用于人时不会产生不利、过敏或其他不希望反应的其他物质。载体和其他材料可包括溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂和一种或多种惰性赋形剂，诸如淀粉、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。优选地，载体和其他材料含有低FODMAP或不包含FODMAP。优选地，单位剂型主要包含HMO，还包含最小量的粘合剂和/或赋形剂。当营养不完全或不打算作为唯一的营养源时，单位剂型尤其适用。
本发明的单位剂型可以经口施用，例如，作为含有预定量混合物的片剂、胶囊剂或丸剂，或作为含有预定浓度混合物的粉末或颗粒剂，或在水性或非水性溶液中的含有预定浓度的混合物的凝胶剂、糊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂或浆剂。经口施用组合物可以包含一种或多种粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、调味剂和湿润剂。经口施用的组合物例如片剂可以任选地被包衣并且可以被配制为提供HMO的持续、延迟或受控释放。
本发明的单位剂型也可以通过鼻胃管施用或直接输注到胃肠道或胃中。
本发明的单位剂型还可以包括治疗剂，诸如抗生素、益生菌、止痛剂和抗炎剂。此类组合物对人的合适剂量可以基于因素诸如人的病况、免疫状况、体重和年龄而以常规方式确定。在某些情况下，剂量的浓度应与在人母乳中该组合物的HMO所发现的浓度相似。所需量通常为每天约0.5g至约15g，在某些实施方式中，每天约1g至约10g，例如每天约2g至约7.5g。适当的剂量方案可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。
在另外的实施方式中，HMO可以被配制成药物组合物。药物组合物可以包含药学上可接受的载体，例如磷酸盐缓冲盐溶液、乙醇与水的混合物、水和乳化液(诸如油/水或水/油乳化液)，以及各种润湿剂或赋形剂。药物组合物还可含有当施用于人时不会产生不利、过敏或其他不希望反应的其他物质。载体和其他材料可包括溶剂、分散剂、包衣剂、吸收促进剂、控释剂和一种或多种惰性赋形剂，诸如淀粉、制粒剂、微晶纤维素、稀释剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。优选地，载体和其他材料含有低FODMAP或不含有FODMAP。
药物组合物可以经口施用，例如含有预定量的片剂、胶囊剂或丸剂，或含有预定浓度的粉剂或颗粒剂，或在水性或非水性溶液中的含有预定浓度的凝胶剂、糊剂、溶液剂、悬浮剂、乳剂、糖浆剂、大丸剂、药糖剂或浆剂。经口施用组合物可以包含粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、调味剂和湿润剂。经口施用的组合物诸如片剂可以任选地被包衣并且可以被配制为提供其中的混合物的持续、延迟或受控释放。
药物组合物也可以通过直肠栓剂、气雾剂管、鼻胃管或直接输注到胃肠道或胃中来施用。
药物组合物还可包含治疗剂，诸如抗生素、益生菌、止痛药和抗炎剂。这些组合物对人的合适剂量可以基于因素诸如病况、免疫状况、体重和年龄等以常规方式确定。在某些情况下，剂量的浓度应与人类母乳中HMO的浓度相似。所需量通常在每天约0.5g至约15g的范围，在某些实施方式中为每天约1g至约10g，例如每天约2g至约7.5g。合适的剂量方案可以通过常规方法确定。
为(i)向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源，(ii)增加消耗低FODMAP饮食的人的结肠中双歧杆菌的丰度，(iii)将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的饮食中，和/或(iv)延长逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻所需而施用的HMO的量将取决于以下因素而变化：诸如需要使用低FODMAP饮食的潜在病况的风险和严重程度、任何其他医学病况或疾病、年龄、组合物的形式以及正在施用的其他药物。此外，量可以取决于是否使用HMO来产生直接作用(当剂量可能较高时)或是否将HMO用作二级预防/维持(当剂量可能较低时)而变化。然而，所需量可以由医生容易地设定并且通常在每天约0.5g至约15g的范围内，在某些实施方式中，每天约1g至约10g，例如每天约2g至每天约7.5g。适当的剂量可以基于若干因素来确定，包括例如体重和/或病况、正在治疗或预防的潜在病况的严重程度、其他小病和/或疾病、副作用的发生率和/或严重程度以及给药方式。适当的剂量范围可以通过本领域技术人员已知的方法来确定。在初始治疗阶段期间，剂量可以更高(例如每天3g至15g，优选每天4g至7.5g)。在维持阶段期间，可以减少剂量(例如每天1g至10g，优选每天2g至7.5g，更优选每天约2g至约5g)。
实施例
现在描述实施例以进一步说明本发明：
实施例1-人体试验
总共招募60名男性和女性IBS患者参加研究。经过筛选访视和1-2周的磨合期后，选择患者。将患者随机分为两组，每组30例，一组施用治疗产品，而另一组施用安慰剂产品。治疗产品含有5克4:1比率的2'-FL和LNnT的组合，而安慰剂产品含有5克葡萄糖。两种产品均以粉末形式存在于单位剂量容器中。
如果患者年龄在18-60岁之间并且符合根据Rome IV标准的IBS-D、IBS-C或IBS-M定义且在2周的磨合期内具有IBS-SSS总体评分>174，则是合格的。所有招募的患者都能够并且愿意理解并遵守研究程序。如果存在以下情况，则排除患者：他们患有可导致症状或干扰试验结果的任何已知胃肠道疾病，特别是乳糖不耐症和腹腔疾病，并且他们在筛选访视前一个月参加临床研究，他们的与研究临床相关的筛选测试的结果异常，他们患有严重疾病，诸如恶性肿瘤、糖尿病、重症冠心病、肾脏疾病、神经系统疾病或严重精神疾病或任何可混淆研究结果的疾病，他们在研究前1个月内使用高剂量益生菌补充剂(允许使用酸奶)，他们在研究前1个月内消耗抗生素药物，他们在研究前2周定期消耗可会干扰症状评估的任何药物，他们被诊断患有IBS并接受了10年以上的治疗；以及他们正在怀孕或哺乳。
在筛选访视(访视1)时，将记录临床和病史以及伴随用药。将评估IBS诊断标准，并完成IBS-SSS调查问卷的第二部分。
随第二次访视前的7天期间，将粪便样本试剂盒与大便形状分类表(BSFS)和排便日记(BMD)一起分发。要求患者在访视2之前登记饮食3天，并提醒患者在研究期间不改变其常规饮食。
在第二次访视(访视2)时，检查资格标准并将合格的受试者随机分配到试验的两个组中。进行身体检查并回答一些问卷(GSRS-IBS、IBS-SSS、HADS、NRS-11、VSI、IBS-QOL和PHQ-15量表)。问卷以电子方式填写。那些无法或不愿使用电子系统的人在纸上填写问卷。根据临床症状和问卷中的数据，将患者分为以下三类之一：腹泻为主(IBS-D)、便秘为主(IBS-C)或混合型(IBS-M)。这样可以将患者从每个亚组分配到干预组中。询问患者任何不良事件和常规药物的任何变化。收集BSFS和BMD并分发干预期间每天要填写的新表格。收集粪便样本并分发用于新样本的设备。收集血液样本用于常规临床化学、血液学和生物标志物分析，并收集唾液样本以分析FUT2分泌物状态。收集饮食记录并分发新表格。然后根据患者随机分组到的组，为随机分组的患者提供4周安慰剂产品或治疗产品。患者和临床人员对接收哪种产品不知道。指导患者在早上吃早餐时消耗干预产品。然后由受过训练的研究营养师就低FODMAP饮食向随机分组的患者提供咨询。饮食记录用于监测对低FODMAP饮食的合规性。
在4周后的第3次访视(访视3)，进行身体检查并回答一些问卷(GSRS-IBS、IBS-SSS、HADS、NRS-11、VSI、IBS-QOL和PHQ-15量表)。问卷以电子方式填写。那些无法或不愿使用电子系统的人在纸上填写问卷。收集食物和合规日记以检查合规性情况。收集血液样本用于常规临床化学和血液学以及生物标志物分析。询问患者任何不良事件和常规药物的任何变化。收集粪便样本并分发用于收集新样本的设备。收集BSFS和BMD并分发仅在访视4之前的7天期间填写的新表格。收集饮食记录并分发新表格。然后，由受过训练的研究营养师为患者提供有关FODMAP饮食中止的咨询。
在访视3后两周的第4次访视(访视4)，由医疗团队对每个患者外访。如前所述收集粪便样本和血液样本并如前分析。回答一些问卷(GSRS-IBS、IBS-SSS、HADS、NRS-11、VSI、IBS-QOL和PHQ-15量表)。问卷以电子方式填写。那些无法或不愿使用电子系统的人在纸上填写问卷。询问患者任何不良事件以及其常规药物或饮食的任何变化，并收集BSFS和BMD。为评估微生物群特征，使用96孔PowerSoil DNA Isolation Kit(MO-BIO)从粪便样本中提取DNA。在每个板最少一个样品孔留空，以用作在PCR期间的阴性对照。用连接有lllumina衔接子的正向引物S-D-Bact-0341-b-S-17和反向引物S-D-Bact-0785-a-A-21进行PCR(Klindworth等人，Nucleic Acids Res.41,el(2013))。这些是针对V3-V4区的通用细菌16SrDNA引物。使用以下PCR程序：98℃持续30秒，25×(98℃持续10秒，55℃持续20秒，72℃持续20秒)，72℃持续5分钟。通过将产物在1％琼脂糖凝胶上电泳来验证扩增。使用NexteraIndex Kit V2(lllumina)通过以下PCR程序在巢式PCR中添加条形码：98℃持续30秒，8×(98℃持续10秒，55℃持续20秒，72℃持续20秒)，72℃持续5分钟。通过将产物在1％琼脂糖凝胶上电泳来验证引物的附着。使用SequalPrep Normalization Plate Kit对来自巢式PCR的产物进行标准化并合并，通过蒸发浓缩合并的文库并使用Qubit High SensitivityAssay Kit(Thermo Fisher Scientific)在Qubit荧光计上测量合并的文库的DNA浓度。使用MiSeq Reagent Kit V3(lllumina)在MiSeq桌面测序仪上进行测序，以进行2×300bp配对末端测序。USEARCH的64位版本用于序列数据的生物信息学分析。
在访视2和访视3之间，所有患者均耐受低FODMAP饮食，两组之间的耐受性无差异。所有患者均改善胃肠道症状。在访视3，与安慰剂组相比，接受治疗产品的患者双歧杆菌水平升高。在访视4时，在访视2到3之间接受治疗产品的患者继续表现出改善的胃肠道症状。在访视2和3之间接受安慰剂产品的患者出现胃肠道症状加重。
在访视4时，邀请所有患者参加试验的开放标签扩展。同意参加的患者将获得48天的治疗产品。48天后，患者在基于网络的数据收集系统上完成GSRS-IBS和IBS-SSS问卷。
即使在其饮食中重新引入FODMAP源，但在访视2至访视3之间消耗治疗产品的患者显示出胃肠道症状未恶化。
实施例2-营养产品
即食营养组合物由水、乳蛋白浓缩物、麦芽糊精、糖、乳蛋白浓缩物、菜籽油、大豆分离蛋白、酪蛋白酸盐、HMO(2'-FL)、纤维素凝胶和胶、调味剂、大豆卵磷脂、角叉菜胶、以及维生素和矿物质制备。将产品无菌灌入200ml瓶中并密封。
组合物提供营养补品，其为蛋白质、呈2'-FL形式的寡糖、维生素、矿物质和抗氧化剂的良好来源，并且其脂肪含量低并符合FODMAP标准。
实施例3-人体试验
招募感兴趣的健康个体进行研究。对这些个体进行筛查以确定他们是否在18至65岁之间，BMI在18.5至30kg/m2之间并能够提供书面知情同意书。基于过去3个月内使用灌肠剂、泻药、质子泵抑制剂或抗生素、过去或当前胃肠道疾病的病史、高纤维消耗以及定期不吃早餐和/或午餐，排除个体。已知对治疗中的任何成分过敏或近期参与另一项饮食干预试验的个体也被排除。满足所有入选和排除标准的总共20名健康成人参加研究。在研究开始之前，从每个参与者获得知情同意书。
要求参与者在治疗访视前24小时内遵循低纤维饮食并避免使用糖醇和其他FODMAP源。另外，要求参与者在治疗访视之前进行一整夜禁食。在治疗访视中，要求个体消耗200ml阳性对照或治疗产品。阳性对照是含有5g低聚果糖的无乳糖牛奶。治疗产品是实施例2的产品。要求参与者填写GSRS问卷以确定胃肠道症状。
在基线时测量呼气氢且然后在消耗阳性对照或治疗产品后的1、2、3和4小时测量呼气氢。这是通过指导参与者向呼吸收集袋中进行呼气来完成，且然后取出20ml末期呼出气并测试。使用Quintron GaSampler System分析样品的氢气和甲烷含量。在基线时完成GSRS，且然后在消耗干预产品后的1、2、3和4小时完成GSRS。
在健康参与者中，两种干预产品均有良好耐受性。与阳性对照相比，治疗产品产生较低呼气氢响应。
实施例4-胶囊组合物
通过使用灌装机将约1g的HMO填充到000明胶胶囊中来制备胶囊。然后封装胶囊。HMO呈自由流动的粉末形式。
实施例5-营养组合物
将HMO 2'-FL和LNnT以4:1的质量比引入旋转共混器中。将0.25w％二氧化硅引入到共混器中并且将混合物共混10分钟。然后将混合物在流化床中附聚并填充到5克棒状封装物中并将封装物密封。

Claims (33)

1.人乳寡糖(HMO)在以下项中的用途：
-向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源，而不引起人的胃肠道症状；
-增加消耗低FODMAP饮食的人结肠中双歧杆菌的丰度；
-允许将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的饮食中，而不引起人的胃肠道症状；和/或
-使逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻延长。
2.合成组合物在以下项中的用途：
-向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源，而不引起人的胃肠道症状；
-增加消耗低FODMAP饮食的人结肠中双歧杆菌的丰度；
-将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的饮食中，而不引起人的胃肠道症状；和/或
-使逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻延长，
所述组合物包含人乳寡糖(HMO)。
3.根据权利要求2所述的合成组合物的用途，所述合成组合物还包含蛋白源、脂质源和FODMAP低的可消化碳水化合物源。
4.根据权利要求2或3所述的合成组合物的用途，所述合成组合物含有0.5g至15g，优选1g至10g的一种或多种HMO。
5.根据权利要求2-4中任一项所述的合成组合物的用途，所述合成组合物还包含双歧杆菌，例如长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)、婴儿双歧杆菌(Bifidobacteriuminfantis)和/或两歧双歧杆菌(Bifidobacteriumbifidum)。
6.封装物在以下项中的用途：
-向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源，而不引起人的胃肠道症状；
-增加消耗低FODMAP饮食的人结肠中双歧杆菌的丰度；
-允许将FODMAP重新引入消耗低FODMAP饮食的人的饮食中，而不引起人的胃肠道症状；和/或
-使逐渐减少或终止低FODMAP饮食的人的胃肠道症状减轻延长，
所述封装物包含至少14个单独日剂量的有效量的一种或多种人乳寡糖(HMO)。
7.根据权利要求6所述的封装物的用途，所述封装物还包含双歧杆菌，例如长双歧杆菌、婴儿双歧杆菌和/或两歧双歧杆菌。
8.根据权利要求6或7所述的封装物的用途，其中所述单独日剂量含有0.5g至15g，更优选1g至10g，例如2g至7.5g的一种或多种HMO。
9.根据权利要求6-8中任一项所述的封装物的用途，所述封装物包含至少约21个单独日剂量，例如约28个日剂量。
10.以下项在消耗低FODMAP饮食的人的饮食管理中的用途：
-人乳寡糖(HMO)，
-包含HMO的合成组合物，或
-包含至少14个单独日剂量的有效量的一种或多种HMO的封装物。
11.根据权利要求10所述的用途，其中所述合成组合物如权利要求3-5中任一项所限定，或所述封装物如权利要求7-9中任一项所限定。
12.根据前述权利要求中任一项所述的HMO的用途，合成组合物的用途，封装物的用途或用途，其中，所述HMO
-为单一HMO，其为中性HMO，优选为岩藻糖基化中性HMO，更优选为选自2'-FL、3-FL和DFL，特别是2'-FL的岩藻糖基化乳糖，或
-为HMO的混合物，优选为中性HMO的混合物，更优选为岩藻糖基化中性HMO和非岩藻糖基化中性HMO的混合物。
13.根据权利要求12所述的HMO的用途，合成组合物的用途，封装物的用途或用途，其中在所述HMO的混合物中，所述岩藻糖基化HMO选自2'-FL、3-FL和DFL，且所述非岩藻糖基化HMO选自LNT和LNnT。
14.根据权利要求13所述的HMO的用途，合成组合物的用途，封装物的用途或用途，其中所述混合物包含、由以下项组成或基本上由以下项组成：
-2'-FL以及LNnT和LNT中的至少一个，
-2'-FL和DFL中的至少一个，以及LNnT和LNT中的至少一个，或
-2'-FL、DFL以及LNnT和LNT中的至少一个。
15.根据权利要求14所述的HMO的用途，合成组合物的用途，封装物的用途或用途，其中混合物包含、由以下项组成或基本上由以下项组成：2'-FL以及LNnT和LNT中的至少一个，并且其中所述混合物中2′-FL与LNnT和/或LNT的质量比为约1.5至约4.5，优选约3.5至约4.5，例如约4:1。
16.一种用于向消耗低FODMAP饮食的人提供寡糖源而不引起人的胃肠道症状的方法，所述方法包括向所述人施用一种或多种人乳寡糖(HMO)。
17.一种增加消耗低FODMAP饮食的人的结肠中双歧杆菌丰度的方法，所述方法包括向所述人施用一种或多种人乳寡糖(HMO)。
18.根据权利要求16或17所述的方法，其中向所述人施用一种或多种HMO至少1周，优选至少2周。
19.根据权利要求16-18中任一项所述的方法，其中每天向所述人施用0.5g至15g，优选1g至10g的一种或多种HMO。
20.一种用于将FODMAP源重新引入消耗低FODMAP饮食的人的饮食中的方法，所述方法包括
(i)在重新引入所述FODMAP源之前，向所述人施用一种或多种人乳寡糖(HMO)，和
(ii)在重新引入FODMAP期间向所述人施用一种或多种HMO。
21.一种用于二级预防将FODMAP源重新引入低FODMAP饮食中的人的胃肠道症状的方法，所述方法包括
(i)在重新引入所述FODMAP源之前，向所述人施用一种或多种人乳寡糖(HMO)，和
(ii)在重新引入FODMAP期间向所述人施用一种或多种HMO。
22.一种用于延长人的低FODMAP饮食的胃肠道益处的方法，所述人将FODMAP源重新引入人的饮食中，所述方法包括在重新引入所述FODMAP源之前向所述人施用一种或多种人乳寡糖(HMO)。
23.根据权利要求22所述的方法，其中在重新引入所述FODMAP源期间，还向所述人施用一种或多种HMO。
24.根据权利要求23所述的方法，其中在重新引入所述FODMAP源期间，向所述人施用一种或多种HMO至少1周，优选至少2周，例如至少4周。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中在重新引入所述FODMAP源之前向所述人施用较高剂量的一种或多种HMO，且在重新引入所述FODMAP源之后向所述人施用较低剂量的一种或多种HMO。
26.根据权利要求25所述的方法，其中所述较高剂量为每天约3g至约10g，所述较低剂量优选为每天约2g至约7.5g。
27.根据权利要求20-26中任一项所述的方法，其中在重新引入所述FODMAP源之前，向所述人施用一种或多种HMO至少1周，优选至少2周。
28.根据权利要求16-27中任一项所述的方法，除所述一种或多种HMO之外还包括施用双歧杆菌。
29.根据权利要求16-28中任一项所述的方法，其中所述人是IBS患者或非乳糜泻小麦和/或麸质敏感性患者。
30.根据前述权利要求中任一项所述的方法，其中所述HMO
-为单一HMO，其为中性HMO，优选为岩藻糖基化中性HMO，更优选为选自2'-FL、3-FL和DFL，特别是2'-FL的岩藻糖基化乳糖，或
-为HMO的混合物，优选为中性HMO的混合物，更优选为岩藻糖基化中性HMO和非岩藻糖基化中性HMO的混合物。
31.根据权利要求30所述的方法，其中在所述HMO的混合物中，所述岩藻糖基化HMO选自2'-FL、3-FL和DFL，且所述非岩藻糖基化HMO选自LNT和LNnT。
32.根据权利要求31所述的方法，其中所述混合物包含，由以下项组成或基本上由以下项组成：
-2'-FL以及LNnT和LNT中的至少一个，
-2'-FL和DFL中的至少一个，以及LNnT和LNT中的至少一个，或
-2'-FL、DFL以及LNnT和LNT中的至少一个。
33.根据权利要求32所述的方法，其中混合物包含、由以下项组成或基本由以下项组成：2'-FL以及LNnT和LNT中的至少一个，且其中所述混合物中2′-FL与LNnT和/或LNT的质量比为约1.5至约4.5，优选约3.5至约4.5，例如约4:1。
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