JP2022513403A - ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体と他の薬剤との組合せにより骨髄増殖性腫瘍を治療する併用療法の方法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における当該骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための方法であって、当該対象に、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を投与することを含む、方法を提供する。【選択図】図３Ｂ
Description
関連出願の相互参照
本国際出願は、２０１８年１０月３１日出願の米国仮出願第６２／７５３，１４５号及び２０１９年０４月１１日出願の米国仮出願第６２／８３２，５５８号の優先権の利益を主張するものであり、各出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本国際出願は、２０１８年１０月３１日出願の米国仮出願第６２／７５３，１４５号及び２０１９年０４月１１日出願の米国仮出願第６２／８３２，５５８号の優先権の利益を主張するものであり、各出願の内容は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
配列表
本出願は、配列表と共に電子形式で提出される。配列表は、２０１９年１０月２１日に作成された１２，２８８バイトのサイズの「２０１９－１０－２１－０１２１４－００１７－００ＰＣＴ＿ＳＥＱ＿Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のファイルとして提供される。当該配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
本出願は、配列表と共に電子形式で提出される。配列表は、２０１９年１０月２１日に作成された１２，２８８バイトのサイズの「２０１９－１０－２１－０１２１４－００１７－００ＰＣＴ＿ＳＥＱ＿Ｌｉｓｔ＿ＳＴ２５．ｔｘｔ」という名称のファイルとして提供される。当該配列表の電子形式の情報は、参照によりその全体が本明細書に援用される。
説明
分野
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための方法を提供する。当該方法は、対象に、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を投与することを含む。
分野
本発明は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための方法を提供する。当該方法は、対象に、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を投与することを含む。
骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）は、骨髄増殖性疾患（ＭＰＤ）の別名でも知られ、骨髄細胞の過剰産生を特徴とする血液疾患である。また、ＭＰＮは、骨髄における１つ以上の造血細胞系列のクローン性増殖も特徴とする。場合によっては、遺伝子変異（例えば、Ｊａｋ２タンパク質の変異）がＭＰＮ患者からの幹細胞に存在し得る。
ＭＰＮは、ある特定の血球の増加、異常な血球の増加、及び脾臓の腫大（脾腫）につながることがある。ＭＰＮは骨髄を損傷し、骨髄の線維化（骨髄線維症またはＭＦ）をもたらすことがある。ＭＰＮにおける血球数の変化により、貧血、疲労、及び虚弱が発生することがある。血栓症などの血栓出血性合併症もＭＰＮのリスクである。ＭＰＮの進行は、急性骨髄性白血病などのさらなる状態の発生につながることがある。
本出願は、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を用いてＭＰＮを治療するための改善された方法について説明する。
本明細書によれば、本出願は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤による治療方法について説明する。
１つの実施形態において、本出願は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における当該骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための方法であって、当該対象に、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、１μｇ／ｋｇ以上、２μｇ／ｋｇ以上、または４μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、２μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、４μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、５、７、９、または１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、最大耐用量の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤は、少なくとも週３回投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、１週間以上の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、２週間以上の期間にわたって投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも連続３日間投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、複数の治療サイクルで投与される。いくつかの実施形態において、治療サイクルは、少なくとも１週間間隔、少なくとも２週間間隔、少なくとも３週間間隔、少なくとも４週間間隔、少なくとも５週間間隔、またはこれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、少なくとも連続３日間、２１日ごとに４サイクル、次に２８日ごと、次に４２日ごとに３サイクル投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、少なくとも１日１回、または少なくとも１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも１つのサイクルの少なくとも最初の３日間、少なくとも最初の４日間、少なくとも最初の５日間、少なくとも最初の６日間、または少なくとも最初の７日間投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、４サイクルにわたる２１日のＤＴ－ＩＬ３の投与後、３サイクルにわたる２８日サイクルの少なくとも最初の３日、少なくとも最初の４日、少なくとも最初の５日、少なくとも最初の６日、または少なくとも最初の７日投与される。
先行請求項のいずれか１項に記載の方法において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、疾患進行及び／または許容できない毒性が得られるまで投与される。
いくつかの実施形態において、対象は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤を含む医薬組成物を投与される。
いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、ヒトは、好ましくない細胞遺伝学的所見を有する。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は化学的結合体である。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は組換え発現タンパク質である。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転座ドメインと、ヒトＩＬ－３とを含む単一のポリペプチドとして発現する。いくつかの実施形態において、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転座ドメインを含む単一のポリペプチドとして発現するＤＴ－ＩＬ３は、配列番号３のアミノ酸配列を含み、かつ／または、ヒトＩＬ－３は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、ペプチド結合によりヒトＩＬ－３に結合したジフテリア毒素のアミノ酸残基１～３８８を含む。いくつかの実施形態において、ジフテリア毒素は、配列番号２のアミノ酸配列を含み、かつ／または、ヒトＩＬ－３は、配列番号１のアミノ酸配列を含む。
いくつかの実施形態において、阻害は、ＭＰＮ細胞の増殖の低減、ＭＰＮ細胞の量の安定化、及び／またはＭＰＮ細胞の量の低減をもたらす。
いくつかの実施形態において、阻害は、脾臓及び／または肝臓のサイズの低減をもたらす。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症、症候性好酸球増多障害、または過剰な赤血球、白血球、及び／もしくは血小板の産生を引き起こすその他の骨髄障害である。いくつかの実施形態において、ＭＰＮは骨髄線維症である。いくつかの実施形態において、骨髄線維症は、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板増加症後骨髄線維症、急性転化期における原発性骨髄線維症、急性転化期における真性赤血球増加症後骨髄線維症、または急性転化期におけるＥＴ後骨髄線維症である。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは急性転化期にある。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、急性転化期における原発性骨髄線維症、急性転化期における真性赤血球増加症後骨髄線維症、または急性転化期におけるＥＴ後骨髄線維症である。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬はルキソリチニブを含む。
いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、及び／またはＳＧＩ－１１０を含む。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＪａｋ阻害薬及び少なくとも１つの低メチル化剤が投与される。
いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＪａｋ阻害薬はルキソリチニブを含み、少なくとも１つの低メチル化剤は、デシタビン、アザシチジン、及び／またはＳＧＩ－１１０を含む。
いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による過去の治療に不応性を示した。いくつかの実施形態において、対象は、Ｊａｋ阻害薬ルキソリチニブによる過去の治療に不応性を示した。いくつかの実施形態において、対象はＭＦを有する。
いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった。いくつかの実施形態において、対象は、Ｊａｋ阻害薬ルキソリチニブによる過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった。いくつかの実施形態において、対象はＭＦを有する。
いくつかの実施形態において、対象は、血小板数減少を有するか、またはルキソリチニブによる治療に適格ではなかった。いくつかの実施形態において、対象はＭＦを有する。
いくつかの実施形態において、対象は、過去にＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤に応答した。いくつかの実施形態において、対象はＭＦを有する。
いくつかの実施形態において、対象は、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、またはＣＡＬＲ遺伝子の変異を有する。いくつかの実施形態において、対象はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
また、本明細書では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における当該骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための医薬組成物であって、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を含む、医薬組成物も提供される。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
また、本明細書では、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療を必要とする対象における当該骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療するための方法であって、ａ）当該ＭＰＮを同定することと、ｂ）ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を当該治療を必要とする対象に投与することとを含む、方法も提供される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、身体検査、血液検査、骨髄吸引液及び生検、細胞遺伝学的解析、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、もしくはＣＡＬＲ遺伝子の変異の検査、動脈血酸素飽和度及びカルボキシヘモグロビンレベル、好中球アルカリホスファターゼレベル、ビタミンＢ１２もしくはＢ１２結合能、または血清尿酸値によって同定される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異の検査によって同定される。
さらなる目的及び利点については、一部はこの後の発明を実施するための形態に記載され、一部はこの発明を実施するための形態から明らかになり、または実施することによって知ることができる。この目的及び利点は、添付の特許請求の範囲で詳細に指摘される要素及び組合せによって実現及び達成される。
以上の全般的説明及び以下の発明を実施するための形態は、いずれも例示的かつ説明的なものに過ぎず、特許請求の範囲を制限するものではないことを理解されたい。
添付の図面は、本明細書に組み込まれその一部を構成するものであり、１つ（いくつか）の実施形態を例示し、発明を実施するための形態と共に本明細書で説明される原理を説明する機能を果たす。
配列の説明
表１は、本明細書で言及される特定の配列のリストを示す。
表１は、本明細書で言及される特定の配列のリストを示す。
Ｉ．治療のための薬剤
本出願は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。
本出願は、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療する方法であって、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤を対象に投与することを含む、方法を提供する。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、同時にまたは同じ日に投与される。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤を含む。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、別々に投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、異なる時間または異なる日に投与される。
Ａ．ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）
「ＤＴ－ＩＬ３」とは、ヒトインターロイキン－３（ＩＬ－３）とジフテリア毒素（ＤＴ）との結合体を意味する。ＤＴ－ＩＬ－３結合体は当技術分野で知られており、本明細書では、本開示の方法に従う当該結合体の投与が企図されている。例えば、米国特許第７，７６３，２４２号、米国特許第８，４７０，３０７号、米国特許第９，１８１，３１７号、米国特許第９，６３１，００６号、及びＷＯ２００８／０３０５３９で説明されるＤＴ－ＩＬ－３結合体は、本発明によって開示される方法に従って使用することができる。これらの参考文献は、そのＤＴ－ＩＬ３の開示に関する全体が参照により援用される。例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３２：２７７－２８１（２００４）；Ｈｏｇｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：１２８４－１２９１（２００６）；Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０６：２５２７－２５２９（２００５）；及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８８：１２４４－１２４９（２００１））の結合体も参照されたい（これらの参考文献もその全体が参照により援用される）。
「ＤＴ－ＩＬ３」とは、ヒトインターロイキン－３（ＩＬ－３）とジフテリア毒素（ＤＴ）との結合体を意味する。ＤＴ－ＩＬ－３結合体は当技術分野で知られており、本明細書では、本開示の方法に従う当該結合体の投与が企図されている。例えば、米国特許第７，７６３，２４２号、米国特許第８，４７０，３０７号、米国特許第９，１８１，３１７号、米国特許第９，６３１，００６号、及びＷＯ２００８／０３０５３９で説明されるＤＴ－ＩＬ－３結合体は、本発明によって開示される方法に従って使用することができる。これらの参考文献は、そのＤＴ－ＩＬ３の開示に関する全体が参照により援用される。例えば、Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．Ｅｘｐ．Ｈｅｍａｔｏｌ．３２：２７７－２８１（２００４）；Ｈｏｇｇｅ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１２：１２８４－１２９１（２００６）；Ｔｅｓｔａ ｅｔ ａｌ．Ｂｌｏｏｄ １０６：２５２７－２５２９（２００５）；及びＫｌｅｉｎ ｅｔ ａｌ．Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ．２８８：１２４４－１２４９（２００１））の結合体も参照されたい（これらの参考文献もその全体が参照により援用される）。
いくつかの実施形態において、結合体は、共有結合によりヒトＩＬ－３と融合したジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転座ドメインを含む。他の実施形態において、ジフテリア毒素は、ペプチドリンカーを介し結合体のヒトＩＬ－３部分に結合している。結合体のリンカーは、例えば、２、３、４、５、１０、最大１５アミノ酸長、または１５アミノ酸長とすることができる。リンカーの長さは、結合体が最適に結合するように変動し得る。いくつかの実施形態において、ペプチドリンカーは２～４アミノ酸長である。ペプチドリンカーは、Ｈｉｓ－Ｍｅｔリンカーとすることができる。特定の作用機構による結合を意図するものではないが、柔軟なペプチドリンカーは、鎖対合を容易にし、可能なリフォールディングを最小化する。リンカー分子は、当技術分野で一般的に知られており、Ｄｅｎａｒｄｏ ｅｔ ａｌ．，１９９８，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．４：２４８３－９０；Ｐｅｔｅｒｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｂｉｏｃｏｎｊｕｇ．Ｃｈｅｍ．１０：５５３；及びＺｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．Ｂｉｏｌ．２６：９４３－５０で説明されている（各文献は、その全体が参照により援用される）。
いくつかの実施形態において、本出願は、本発明のＤＴ－ＩＬ３及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物を提供する。本発明によれば、結合体は、当技術分野で知られている任意のリンカー分子を介しＩＬ－３の任意のドメインに結合したＤＴの任意のドメインを含むことができる。ある特定の実施形態において、結合体は、融合タンパク質ＤＴ３８８ＩＬ－３であり、これは、Ｎ末端メチオニンの次にＤＴのアミノ酸１～３８８があり、Ｈｉｓ－Ｍｅｔアミノ酸リンカーを介し全長の成熟ヒトＩＬ－３と融合している。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、インターロイキン－３受容体（ＩＬ－３受容体）を発現する細胞に対する選択的標的化を媒介する。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、ＩＬ－３受容体を発現するＭＰＮ細胞を標的化する。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、腫瘍ミクロ環境における腫瘍促進細胞（例えば、ＩＬ－３Ｒ＋形質細胞様樹状細胞）を標的化する。
１．ＩＬ－３
インターロイキン－３（ＩＬ－３）は、多能性かつ委任性の骨髄系及びリンパ系前駆細胞の増殖及び分化を支持するサイトカインである。例えば、Ｎｉｔｓｃｈｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２１：２３６－２４４（２００３）を参照。ＩＬ－３は、造血成長因子、マスト細胞成長因子（ＭＣＧＦ）、多能性コロニー刺激因子、またはＰ細胞刺激因子と称されることもある。
インターロイキン－３（ＩＬ－３）は、多能性かつ委任性の骨髄系及びリンパ系前駆細胞の増殖及び分化を支持するサイトカインである。例えば、Ｎｉｔｓｃｈｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｓｔｅｍ Ｃｅｌｌｓ，２１：２３６－２４４（２００３）を参照。ＩＬ－３は、造血成長因子、マスト細胞成長因子（ＭＣＧＦ）、多能性コロニー刺激因子、またはＰ細胞刺激因子と称されることもある。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３結合体は、組換え技術または化学的（共有）結合により結合体化した、細胞表面に発現したインターロイキン－３受容体またはそのサブユニットに結合する全長の成熟（シグナルペプチドを欠く）インターロイキン－３タンパク質（ＩＬ－３）、またはその部分、アナログ、もしくは誘導体と、ネイティブな細胞結合ドメインが欠如したジフテリア毒素（ＤＴ）、またはその部分、アナログ、もしくは誘導体とを含む。
ＩＬ－３のフラグメント、アナログ、及び誘導体は、このようなフラグメント、アナログ、及び誘導体が結合体のＤＴ部分と融合したときに、細胞の表面に発現するＩＬ－３受容体のサブユニットまたはネイティブなＩＬ－３受容体に結合する能力を維持するならば、本発明において有用であり得る。フラグメント、アナログ、または誘導体の結合動態は、同じままで保たれてもよく、２５％以下の範囲でのみ変動してもよい。ＩＬ－３ポリペプチドは、任意の種に由来し得る。ある特定の実施形態において、ＩＬ－３は哺乳類ＩＬ－３であり、例えば、ＩＬ－３ポリペプチドは、ヒトＩＬ－３、そのアナログ、誘導体、またはフラグメントである。
いくつかの実施形態において、ＩＬ－３はヒトＩＬ－３である。ヒトＩＬ－３の例示的なアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋデータベース（例えば、アクセッション番号ＡＡＣ０８７０６を参照）またはＵｎｉＰｒｏｔ番号Ｐ０８７００に見出され得る。ヒトＩＬ－３の例示的なアミノ酸配列は、以下の通りである。
ｍｓｒｌｐｖｌｌｌｌ ｑｌｌｖｒｐｇｌｑａ ｐｍｔｑｔｔｓｌｋｔ ｓｗｖｎｃｓｎｍｉｄ ｅｉｉｔｈｌｋｑｐｐ ｌｐｌｌｄｆｎｎｌｎ
ｇｅｄｑｄｉｌｍｅｎ ｎｌｒｒｐｎｌｅａｆ ｎｒａｖｋｓｌｑｎａ ｓａｉｅｓｉｌｋｎｌ ｌｐｃｌｐｌａｔａａ ｐｔｒｈｐｉｈｉｋｄ
ｇｄｗｎｅｆｒｒｋｌ ｔｆｙｌｋｔｌｅｎａ ｑａｑｑｔｔｌｓｌａ（［配列番号１］の場合）
ｍｓｒｌｐｖｌｌｌｌ ｑｌｌｖｒｐｇｌｑａ ｐｍｔｑｔｔｓｌｋｔ ｓｗｖｎｃｓｎｍｉｄ ｅｉｉｔｈｌｋｑｐｐ ｌｐｌｌｄｆｎｎｌｎ
ｇｅｄｑｄｉｌｍｅｎ ｎｌｒｒｐｎｌｅａｆ ｎｒａｖｋｓｌｑｎａ ｓａｉｅｓｉｌｋｎｌ ｌｐｃｌｐｌａｔａａ ｐｔｒｈｐｉｈｉｋｄ
ｇｄｗｎｅｆｒｒｋｌ ｔｆｙｌｋｔｌｅｎａ ｑａｑｑｔｔｌｓｌａ（［配列番号１］の場合）
いくつかの実施形態において、ＩＬ－３は、配列番号１に対し少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一である。
２．ジフテリア毒素
ジフテリア毒素（ＤＴ）は、３つのドメインを有するタンパク質であり、触媒ドメイン（アミノ酸２６～１１２；下記の配列番号１内の下線付き配列）が、アルギニンリッチなジスルフィドループによって転座ドメイン（アミノ酸２２５～４０４；配列番号１内のイタリック体配列）に接続し、その後に細胞結合ドメイン（アミノ酸４０６～５５９）が続く。ＤＴの例示的なアミノ酸配列は以下の通りである（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＯＵ７４５６７．１またはＵｎｉＰｒｏｔ番号Ａ０Ａ１４２ＢＷＮ１からアクセス可能）。
ジフテリア毒素（ＤＴ）は、３つのドメインを有するタンパク質であり、触媒ドメイン（アミノ酸２６～１１２；下記の配列番号１内の下線付き配列）が、アルギニンリッチなジスルフィドループによって転座ドメイン（アミノ酸２２５～４０４；配列番号１内のイタリック体配列）に接続し、その後に細胞結合ドメイン（アミノ酸４０６～５５９）が続く。ＤＴの例示的なアミノ酸配列は以下の通りである（ＧｅｎＢａｎｋアクセッション番号ＡＯＵ７４５６７．１またはＵｎｉＰｒｏｔ番号Ａ０Ａ１４２ＢＷＮ１からアクセス可能）。
ＤＴのフラグメント、アナログ、及び誘導体は、本出願で有用であり得る。いくつかの実施形態において、ＤＴは、ＤＴの触媒ドメイン、転座ドメイン、及び細胞結合ドメインからなる。いくつかの実施形態において、ＤＴは、ＤＴの細胞結合ドメイン及び触媒ドメインからなる。いくつかの実施形態において、ＤＴは、ＤＴの細胞結合ドメイン及び転座ドメインからなる。いくつかの実施形態において、ＤＴは、ＤＴの触媒ドメイン及び転座ドメインからなる。いくつかの実施形態において、ＤＴは、転座ドメイン、触媒ドメイン、または細胞結合ドメインのうちの１つを含む。
ＩＬ－３と結合体化したＤＴフラグメントは、ＤＴの触媒ドメイン及び転座ドメインであり、例示的な配列番号３によって表される。
いくつかの実施形態において、ＤＴフラグメントは、配列番号３に対し少なくとも５０％、少なくとも６５％、少なくとも７０％、少なくとも７５％、少なくとも８０％、少なくとも８５％、少なくとも９０％、または少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、もしくは少なくとも９９％同一である。
３．ＤＴ－ＩＬ３結合体を産生するための方法
本発明のＤＴ－ＩＬ３結合体は、標準的な組換えＤＮＡ技法により、またはタンパク質合成技法（例えば、ペプチドシンセサイザーの使用）によって作製することができる。例えば、本発明の結合体をコードする核酸分子は、自動ＤＮＡシンセサイザーを含む従来の技術によって合成することができる。代替的に、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、アンカープライマーを用いて行ってもよく、２つの連続した遺伝子フラグメント間に相補的なオーバーハングを生じさせ、これを続いてアニーリングし、再増幅してキメラ遺伝子配列を生成することができる（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２参照）。
本発明のＤＴ－ＩＬ３結合体は、標準的な組換えＤＮＡ技法により、またはタンパク質合成技法（例えば、ペプチドシンセサイザーの使用）によって作製することができる。例えば、本発明の結合体をコードする核酸分子は、自動ＤＮＡシンセサイザーを含む従来の技術によって合成することができる。代替的に、遺伝子フラグメントのＰＣＲ増幅は、アンカープライマーを用いて行ってもよく、２つの連続した遺伝子フラグメント間に相補的なオーバーハングを生じさせ、これを続いてアニーリングし、再増幅してキメラ遺伝子配列を生成することができる（例えば、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９９２参照）。
本発明の結合体をコードするヌクレオチド配列（ＩＬ－３及びジフテリア毒素配列）は、当業者に利用可能な任意の情報から（すなわち、ＧｅｎＢａｎｋ、文献、または通常のクローニングにより）得ることができる。結合体をコードするヌクレオチド配列は、適切な発現ベクター、すなわち、挿入されたタンパク質コード配列の転写及び翻訳に必要なエレメントを含むベクターに挿入することができる。場合によっては、標的化ドメインなどの特定のドメインを除去するために、ジフテリア毒素配列を切断することができる。ＤＮＡを修飾または切断する技法は、分子生物学の当業者に周知されている。また、ＩＬ－３及びジフテリア毒素配列は、翻訳時に本発明の化合物のポリペプチドを生成するＤＮＡ配列を生成するようにライゲーションすることもできる。いくつかの実施形態において、リンカー配列は、ＩＬ－３配列及びジフテリア毒素配列を結合する組換え配列に導入される。様々な宿主－ベクター系を本発明で利用して、タンパク質コード配列を発現させることができる。このような系としては、限定されるものではないが、ウイルスに感染した哺乳類細胞系（例えば、ワクシニアウイルス、アデノウイルスなど）；ウイルスに感染した昆虫細胞系（例えば、バキュロウイルス）；微生物、例えば、酵母ベクターを含む酵母（例えば、Ｐｉｃｈｉａ）；またはバクテリオファージ、ＤＮＡ、プラスミドＤＮＡ、もしくはコスミドＤＮＡで形質転換した細菌（例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ）が挙げられる。ベクターの発現エレメントの強度及び特異性は様々である。利用する宿主－ベクター系に応じて、複数の好適な転写及び翻訳エレメントのいずれか１つを使用することができる。いくつかの実施形態において、タンパク質はＥ．ｃｏｌｉ内で発現する。いくつかの実施形態において、タンパク質はＰｉｃｈｉａ内で発現する。
本発明の結合体の発現は、当技術分野で知られている任意のプロモーターまたはエンハンサーエレメントによって制御することができる。いくつかの実施形態において、本発明の結合体の発現は、構成的プロモーターによって調節される。別の実施形態において、発現は、誘導的プロモーターによって調節される。別の実施形態において、発現は、組織特異的プロモーターによって調節される。
いくつかの実施形態において、結合体をコードする核酸に作用可能に結合したプロモーターと、１つ以上の複製起点と、任意選択で１つ以上の選択マーカー（例えば、抗生物質耐性遺伝子）とを含むベクターが使用される。
結合体をコードする遺伝子の挿入物を含む発現ベクターは、３つの一般的なアプローチ：（ａ）核酸ハイブリダイゼーション、（ｂ）「マーカー」遺伝子機能の存在または非存在、及び（ｃ）挿入された配列の発現によって同定することができる。第１のアプローチにおいて、発現ベクター内の結合体をコードする遺伝子の存在は、結合体をコードする挿入された遺伝子に相同である配列を含むプローブを用いた核酸ハイブリダイゼーションによって検出することができる。第２のアプローチにおいて、組換えベクター／宿主系は、ベクター内に結合体をコードするヌクレオチド配列を挿入することにより生じるある特定の「マーカー」遺伝子機能（例えば、チミジンキナーゼ活性、抗生物質への耐性、形質転換表現型、バキュロウイルスにおける顆粒体形成など）が存在するかしないかに基づいて同定及び選択することができる。例えば、結合体をコードするヌクレオチド配列がベクターのマーカー遺伝子配列内に挿入される場合、結合体挿入物をコードする遺伝子を含む組換え体は、マーカー遺伝子機能が存在しないことによって同定することができる。第３のアプローチにおいて、組換え発現ベクターは、組換え体によって発現する遺伝子産物（例えば、結合体）をアッセイすることによって同定することができる。このようなアッセイは、例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏアッセイ系における結合体の物理的または機能的特性（例えば、抗体またはＩＬ－３受容体への結合）に基づくことができる。
組換え結合体は、長期間の高収率産生のために安定的に発現することができる。例えば、本発明の結合体を安定的に発現する細胞株を操作することができる。宿主細胞は、ウイルスの複製起点を含む発現ベクターを使用するのではなく、適切な発現制御エレメント（例えば、プロモーター、エンハンサー、配列、転写ターミネーター、ポリアデニル化部位など）により制御されたＤＮＡ及び選択マーカーを用いて形質転換させることができる。外部ＤＮＡを導入した後、操作細胞は、濃縮培地で１～２日間成長させることができ、次いで選択培地に切り替える。組換えプラスミド内の選択マーカーは、選択への耐性を付与し、細胞が安定的にプラスミドを染色体に統合し、成長して増殖巣を形成することを可能にする。そして、この増殖巣をクローニングし膨脹させて細胞株にすることができる。この方法は、本発明の結合体を発現する細胞株を操作するために有利に使用することができる。
ＤＴ－ＩＬ３は、概して、上記のように結合体タンパク質を発現するように操作された核酸を含む細菌、昆虫、または哺乳類の細胞を用いて組換え産生される。
組換え発現または化学合成により本発明の結合体を産生したら、この結合体を、タンパク質精製における当技術分野で知られている任意の方法により、例えば、クロマトグラフィー（例えば、イオン交換、親和性（特にプロテインＡの後の特異的抗原に対する親和性によるもの）、及びサイジングカラムクロマトグラフィー）、遠心分離、溶解度の差により、またはタンパク質精製における他の任意の標準的技法により、精製することができる。
Ｂ．Ｊａｋ阻害薬
本明細書で使用する場合、「Ｊａｋ阻害薬」とは、１つ以上のヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）を阻害する薬剤である。Ｊａｋ阻害薬は、この薬剤が他の医薬効果を有するか否かにかかわらず、１つ以上のＪａｋを阻害する任意の薬剤とすることができる。Ｊａｋには、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、及びＴｙｋ２が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬はＪａｋ１またはＪａｋ２を阻害する。いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬はＪａｋ２／Ｊａｋ１阻害薬である。いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬は他のキナーゼも阻害し得る。
本明細書で使用する場合、「Ｊａｋ阻害薬」とは、１つ以上のヤヌスキナーゼ（Ｊａｋ）を阻害する薬剤である。Ｊａｋ阻害薬は、この薬剤が他の医薬効果を有するか否かにかかわらず、１つ以上のＪａｋを阻害する任意の薬剤とすることができる。Ｊａｋには、Ｊａｋ１、Ｊａｋ２、Ｊａｋ３、及びＴｙｋ２が含まれる。いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬はＪａｋ１またはＪａｋ２を阻害する。いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬はＪａｋ２／Ｊａｋ１阻害薬である。いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬は他のキナーゼも阻害し得る。
Ｊａｋは、造血及び免疫機能に不可欠なある特定のサイトカイン及び成長因子のシグナル伝達を媒介する。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋの阻害は、脾腫を低減し、循環サイトカインレベルを減少させる。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、ルキソリチニブ、ガンドチニブ、モメロチニブ、パクリチニブ、ＣＨＺ８６８、ＮＳ－０１８、ＳＲＣ、またはイタシチニブを含む。いくつかの実施形態において、本明細書で提供されるいくつかの方法に従って使用されるＪａｋ阻害薬はルキソリチニブである。
Ｃ．低メチル化剤
本明細書で使用する場合、「低メチル化剤」とは、ＤＮＡメチル化（すなわち、ＤＮＡヌクレオチドにメチル基を付加すること）を阻害する任意の薬物である。低メチル化剤は、この薬剤が他の医薬効果を有するか否かにかかわらず、ＤＮＡメチル化を阻害する任意の薬剤とすることができる。
本明細書で使用する場合、「低メチル化剤」とは、ＤＮＡメチル化（すなわち、ＤＮＡヌクレオチドにメチル基を付加すること）を阻害する任意の薬物である。低メチル化剤は、この薬剤が他の医薬効果を有するか否かにかかわらず、ＤＮＡメチル化を阻害する任意の薬剤とすることができる。
いくつかの実施形態において、低メチル化剤は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼの活性を遮断する（すなわち、この化合物は、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ阻害薬またはＤＮＭＴ阻害薬である）。いくつかの実施形態において、低メチル化剤は、ＤＮＡ合成の実質的な抑制を引き起こすことなくＤＮＡメチル化を減少させる。いくつかの実施形態において、低メチル化剤は、遺伝子に対する正常な機能を回復する。いくつかの実施形態において、低メチル化剤は、急速に分裂する細胞の死を引き起こす。
いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、及び／またはＳＧＩ－１１０を含む。
Ｄ．投与
本発明の薬剤は、任意の臨床的に意義のある用量で投与することができる。「臨床的に意義のある」とは、薬剤の用量が対象における効果を有することを意味する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される薬剤の組合せは、１つ以上の薬剤が、当該薬剤が単剤として投与された場合に効果を有する用量よりも低い薬用量レベルで投与されることを可能にする。例えば、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤と共にＤＴ－ＩＬ３を用いた治療は、単剤として投与された場合の同じ用量のＪａｋ阻害薬または低メチル化剤には見られない臨床的に意義のある効果をもたらす。
本発明の薬剤は、任意の臨床的に意義のある用量で投与することができる。「臨床的に意義のある」とは、薬剤の用量が対象における効果を有することを意味する。いくつかの実施形態において、本明細書で開示される薬剤の組合せは、１つ以上の薬剤が、当該薬剤が単剤として投与された場合に効果を有する用量よりも低い薬用量レベルで投与されることを可能にする。例えば、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤と共にＤＴ－ＩＬ３を用いた治療は、単剤として投与された場合の同じ用量のＪａｋ阻害薬または低メチル化剤には見られない臨床的に意義のある効果をもたらす。
いくつかの実施形態において、１つ以上の薬剤は最大耐用量で投与される。本明細書で使用する場合、「最大耐用量」とは、個々の患者が忍容し得る薬剤の最高用量を意味する。言い換えれば、所与の患者における副作用が最大耐用量を決定し得る。副作用は、最大耐用量よりも高用量の治療を投与する能力を制限し得る。そのため、所与の患者に対する最大耐用量は、治療用処方情報に示される用量または臨床実践で一般的に使用される用量よりも低い場合がある。最大耐用量は、患者において限定的な有効性を有する場合や臨床的有効性を有しない場合がある。
１．ＤＴ－ＩＬ３の例示的な用量
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、１μｇ／ｋｇ以上、２μｇ／ｋｇ以上、または４μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、２μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、４μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、５μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、７μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、９μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、１μｇ／ｋｇ以上、２μｇ／ｋｇ以上、または４μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、２μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、４μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、５μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、７μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、９μｇ／ｋｇの用量で投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、１２μｇ／ｋｇの用量で投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、最大耐用量の用量で投与される。
２．Ｊａｋ阻害薬の例示的な用量
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬はルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態において、ルキソリチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬はルキソリチニブを含む。いくつかの実施形態において、ルキソリチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、または２５ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、ガンドチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、３０ｍｇ、６０ｍｇ、９０ｍｇ、または１２０ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、モメロチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、パクリチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、ＣＨＺ８６８は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、ＮＳ－０１８は、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、ＳＲＣは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、トファシチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、または３０ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、イタシチニブは、０．５ｍｇ、１ｍｇ、２．５ｍｇ、５ｍｇ、１０ｍｇ、１５ｍｇ、２０ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、７５ｍｇ、１００ｍｇ、１５０ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、または４００ｍｇで経口投与される。
いくつかの実施形態において、Ｊａｋ阻害薬は、最大耐用量の用量で投与される。
３．低メチル化剤の例示的な用量
いくつかの実施形態において、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））は、７５ｍｇ／ｍ２以下で投与される。いくつかの実施形態において、アザシチジンは、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３７．５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２で、持続静脈内注入または皮下注射によって投与される。
いくつかの実施形態において、アザシチジン（Ｖｉｄａｚａ（登録商標））は、７５ｍｇ／ｍ２以下で投与される。いくつかの実施形態において、アザシチジンは、１ｍｇ／ｍ２、２．５ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３７．５ｍｇ／ｍ２、５０ｍｇ／ｍ２、７５ｍｇ／ｍ２、または１００ｍｇ／ｍ２で、持続静脈内注入または皮下注射によって投与される。
いくつかの実施形態において、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））は、４５ｍｇ／ｍ２／日以下で投与される。いくつかの実施形態において、デシタビン（Ｄａｃｏｇｅｎ（登録商標））は、１ｍｇ／ｍ２／日、５ｍｇ／ｍ２／日、１０ｍｇ／ｍ２／日、１５ｍｇ／ｍ２／日、２０ｍｇ／ｍ２／日、３３ｍｇ／ｍ２／日、または４５ｍｇ／ｍ２／日で投与される。注入は、１日１回の持続静脈内注入であっても、１日に複数回の持続静脈内注入であってもよい。
いくつかの実施形態において、ＳＧＩ－１１０（グアデシタビン）は、１ｍｇ／ｍ２、３ｍｇ／ｍ２、５ｍｇ／ｍ２、１０ｍｇ／ｍ２、１５ｍｇ／ｍ２、２０ｍｇ／ｍ２、２５ｍｇ／ｍ２、３０ｍｇ／ｍ２、または６０ｍｇ／ｍ２で、皮下注射によって投与される。
いくつかの実施形態において、低メチル化剤は、最大耐用量の用量で投与される。
いくつかの実施形態において、対象は、低メチル化剤を投与する前に、悪心及び嘔吐のために前投薬される。
ＩＩ．治療方法
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、ＭＰＮの治療向けに、（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤と共に投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、ＭＰＮの治療向けに、（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤と共に投与される。
いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に、ＤＴ－ＩＬ３及び１つ以上のＪａｋ阻害薬を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に、ＤＴ－ＩＬ３及び１つ以上の低メチル化剤を投与することを含む。
いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に、ＤＴ－ＩＬ３、１つ以上のＪａｋ阻害薬、及び１つ以上の低メチル化剤を投与することを含む。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＪａｋ阻害薬及び少なくとも１つの低メチル化剤が投与される。いくつかの実施形態において、少なくとも１つのＪａｋ阻害薬はルキソリチニブを含み、少なくとも１つの低メチル化剤は、デシタビン、アザシチジン、及び／またはＳＧＩ－１１０を含む。
いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に、ＤＴ－ＩＬ３及びデシタビンを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に、ＤＴ－ＩＬ３及びアザシチジンを投与することを含む。
いくつかの実施形態において、治療方法は、対象に、ＤＴ－ＩＬ３及びＳＧＩ－１１０を投与することを含む。
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は互換的に使用される。本明細書で使用する場合、「対象」という用語は動物を意味する。いくつかの実施形態において、動物は哺乳類、例えば、非霊長類（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ネコ、イヌ、ラットなど）または霊長類（例えば、サル及びヒト）である。いくつかの実施形態において、対象はヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト動物、例えば、家畜（例えば、ウマ、ブタ、もしくはウシ）またはペット（例えば、イヌまたはネコ）である。いくつかの実施形態において、対象は高齢のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は成人のヒトである。いくつかの実施形態において、対象は子どものヒトである。いくつかの実施形態において、対象は小児のヒト（すなわち、１８歳未満のヒト）である。いくつかの実施形態において、対象は乳児のヒトである。
いくつかの実施形態において、対象は好ましくない細胞遺伝学的所見を有する。対象は、生存転帰に基づき、好ましいまたは好ましくない細胞遺伝学的所見を有すると判定される。好ましくない細胞遺伝学的所見とは、好ましくない転帰に関連する細胞遺伝学的リスクプロファイルを意味する。ＭＦを有する対象における好ましくない細胞遺伝学的所見としては、例えば、複雑な核型（３つ以上の再構成異常）、または８トリソミー、７／７ｑ欠失、１７ｑ逆位、３逆位、５／５ｑ欠失、１２ｐ欠失、もしくは１１ｑ２３再構成を含めた１つまたは２つの異常が挙げられ、好ましい細胞遺伝学的所見としては、正常な核型を含めた他の全てのシナリオが挙げられ得る。
いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による過去の治療に不応性を示した。本明細書で使用する場合、対象が過去の治療に「不応性を示す」とは、患者が療法に対する応答を達成できず、例えば臨床的エンドポイント（任意の応答、応答期間の延長、無病状態、生存期間、無再発生存期間、無増悪生存期間、及び全生存期間の延長を含む）に到達できず、その結果、療法が治療的に有効でないと判定される場合にいう。いくつかの実施形態において、対象は、ルキソリチニブによる過去の治療に不応性を示した。いくつかの実施形態において、ルキソリチニブによる過去の治療に不応性を示した対象は、骨髄線維症（ＭＦ）を有する。
いくつかの実施形態において、対象は、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった。本明細書で使用する場合、「全用量」とは、処方情報に示される用量（単数または複数）及び／または医療現場で一般的に使用される用量を意味する。いくつかの実施形態において、所与の患者についての最大耐用量は、全用量を下回った。言い換えれば、対象は、副作用が理由で、過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった。いくつかの実施形態において、対象は、ルキソリチニブによる過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった。いくつかの実施形態において、ルキソリチニブによる過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった対象は、ＭＦを有する。
いくつかの実施形態において、対象は、血小板数減少を有するか、またはルキソリチニブによる治療に適格ではなかった。いくつかの実施形態において、血小板数減少を有するか、またはルキソリチニブによる治療に適格ではなかった対象は、ＭＦを有する。いくつかの実施形態において、血小板数減少は、５×１０９／Ｌ以下、１０×１０９／Ｌ以下、２０×１０９／Ｌ以下、３０×１０９／Ｌ以下、４０×１０９／Ｌ以下、または５０×１０９／Ｌ以下の血小板数として測定される。いくつかの実施形態において、患者は、腎障害または肝障害のために、ルキソリチニブによる治療に不適格であり得る。
いくつかの実施形態において、対象は、過去にＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤に応答した。いくつかの実施形態において、過去にＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤に応答した対象は、ＭＦを有する。いくつかの実施形態において、対象は、過去にルキソリチニブに応答した。ＭＦに対する過去の治療が失敗した多くの理由（例えば、骨髄抑制、薬物耐性、根底にある悪性クローンの残存）が特徴付けられている（Ｐｅｔｔｉｔ ａｎｄ Ｏｄｅｎｉｋｅ Ｃｕｒｒ Ｈｅｍａｔｏｌ Ｍａｌｉｇ Ｒｅｐ．１２（６）：６１１－６２４（２０１７）を参照）。
Ａ．骨髄増殖性腫瘍
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多障害、または過剰な赤血球、白血球、及び／もしくは血小板の産生を引き起こすその他の骨髄障害である。いくつかの実施形態において、ＭＰＮは原発性好酸球性障害（ＰＥＤ）である。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、真性赤血球増加症（ＰＶ）、本態性血小板増加症（ＥＴ）、骨髄線維症（ＭＦ）、慢性骨髄単球性白血病（ＣＭＭＬ）、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症（ＳＭ）、症候性好酸球増多障害、または過剰な赤血球、白血球、及び／もしくは血小板の産生を引き起こすその他の骨髄障害である。いくつかの実施形態において、ＭＰＮは原発性好酸球性障害（ＰＥＤ）である。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは骨髄線維症（ＭＦ）である。ＭＦは、骨髄が瘢痕組織で置き換えられることを特徴とする。骨髄の瘢痕化により、血球の産生数が不十分になり、貧血、出血の問題、及び感染リスクがもたらされ得る。肝臓及び脾臓が肥大してさらなる血球を産生しようとする場合がある。
いくつかの実施形態において、ＭＦは、原発性ＭＦ（ＰＭＦ）、真性赤血球増加症後ＭＦ（ＰＶ後ＭＦ）、本態性血小板増加症後ＭＦ（ＥＴ後ＭＦ）、急性転化期における原発性ＭＦ（ＰＭＦ－ＢＰ）、急性転化期におけるＰＶ後ＭＦ、または急性転化期におけるＥＴ後ＭＦである。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは急性転化期にある。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、ＰＭＦ－ＢＰ、急性転化期におけるＰＶ後ＭＦ、または急性転化期におけるＥＴ後ＭＦである。
Ｂ．ＭＰＮを有する対象の治療及び同定
いくつかの実施形態において、ＭＰＮの治療を必要とする対象における当該ＭＰＮを治療するための方法は、当該ＭＰＮを同定することと、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を当該治療を必要とする対象に投与することとを含む。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮの治療を必要とする対象における当該ＭＰＮを治療するための方法は、当該ＭＰＮを同定することと、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を当該治療を必要とする対象に投与することとを含む。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮは、身体検査、血液検査、骨髄吸引液及び生検、細胞遺伝学的解析、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、もしくはＣＡＬＲ遺伝子の変異の検査、動脈血酸素飽和度及びカルボキシヘモグロビンレベル、好中球アルカリホスファターゼレベル、ビタミンＢ１２もしくはＢ１２結合能、または血清尿酸値によって同定される。いくつかの実施形態において、ＪＡＫ２遺伝子の変異は、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異である。
いくつかの実施形態において、患者は、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、またはＣＡＬＲ遺伝子の変異を有する。いくつかの実施形態において、患者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
Ｃ．臨床的有効性を測定する方法
いくつかの実施形態において、ＭＰＮの阻害は、ＭＰＮ細胞の増殖の低減、ＭＰＮ細胞の量の安定化、及び／またはＭＰＮ細胞の量の低減をもたらす。本明細書で使用する場合、「ＭＰＮ細胞」とは、ＭＰＮを生じる骨髄の任意の異常な細胞を意味する。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮの阻害は、ＭＰＮ細胞の増殖の低減、ＭＰＮ細胞の量の安定化、及び／またはＭＰＮ細胞の量の低減をもたらす。本明細書で使用する場合、「ＭＰＮ細胞」とは、ＭＰＮを生じる骨髄の任意の異常な細胞を意味する。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮの阻害は、脾臓及び／または肝臓のサイズの低減をもたらす。いくつかの実施形態において、脾臓サイズは、治療前及び治療後の異なる時点におけるＭＲＩまたはＣＴによって測定される。いくつかの実施形態において、ＭＰＮを有する対象は、異常に大きな脾臓（すなわち、脾腫）または異常に大きな肝臓を有する。いくつかの実施形態において、脾腫は、身体検査による肋骨縁（ＢＣＭ）下５ｃｍ以上と定義される。
いくつかの実施形態において、ＭＰＮを有する対象は、異常に大きな脾臓も異常に大きな肝臓も有しない。いくつかの実施形態において、ＭＰＮを有する対象は、ベースライン脾腫（≦５ｃｍ ＢＣＭ）を伴わない。
いくつかの実施形態において、脾臓サイズの低減は、脾臓サイズの少なくとも２５％、少なくとも２９％、少なくとも３３％、少なくとも３５％、少なくとも４０％、または少なくとも５０％の低減である。いくつかの実施形態において、脾臓サイズの低減は、ベースライン脾腫を有する対象の脾臓サイズの３３％以上の低減である。脾臓測定値の低減についてのパラメーターを満たす対象は、治療の「脾臓応答者」である。
いくつかの実施形態において、臨床的有効性は、脾腫の改善によって測定される。いくつかの実施形態において、対象の群における脾腫の改善は、脾臓応答者のパーセンテージによって測定される。
いくつかの実施形態において、脾腫の改善は、左肋骨縁下の触知可能なｃｍによって測定される脾腫の変化パーセントによって測定される。
いくつかの実施形態において、対象はＭＦを有する。ＭＦのための応答基準としては、限定されるものではないが、ＭＦ向けのＩｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｗｏｒｋｉｎｇ Ｇｒｏｕｐ －ＭＲＴ ａｎｄ ＥＬＮからの以下の表２の例示的な応答基準が挙げられる。
表２
表２
Ｔｅｆｆｅｒｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ １２２（６）：１３９５－９８（２０１３）からの翻案。表２中、ＣＲ＝完全応答または寛解、ＰＲ＝部分応答または寛解、ＥＭＨ＝髄外造血、ＬＣＭ＝左肋骨縁、及びＵＮＬ＝正常上限。＊ベースライン及び治療後の骨髄スライドは、中央の審査プロセスにより１回で解釈されるものとする。ＣＲの割当てには細胞遺伝学的及び分子的応答は要件とされない。†ＭＦのグレード分けは欧州の分類（Ｔｈｉｅｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｈａｅｍａｔｏｌｏｇｉｃａ ９０：１１２８（２００５））に従う。‡未熟骨髄細胞は、芽球＋前骨髄球＋骨髄球＋後骨髄球＋有核赤血球に該当する。脾臓摘出患者の場合、５％未満の未熟骨髄細胞が許容される。§貧血応答、脾臓応答、及び疾患進行の定義については上記を参照。貧血の重症度の増加は、新たな輸血依存の発生、またはヘモグロビンレベルの治療前ベースラインからの２０ｇ／Ｌ以上の減少が少なくとも１２週間続くことに該当する。血小板減少症または好中球減少症の重症度の増加は、Ｃｏｍｍｏｎ Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ Ｃｒｉｔｅｒｉａ ｆｏｒ Ａｄｖｅｒｓｅ Ｅｖｅｎｔｓ（ＣＴＣＡＥ）ｖｅｒｓｉｏｎ ４．０に従い、血小板数または絶対好中球数における治療前ベースラインからの２グレード減少として定義される。加えて、ＣＩの割当てには、最小血小板数が２５ ０００×１０（９）／Ｌ以上かつ好中球絶対数が０．５×１０（９）／Ｌ以上であることを要件とする。｜｜ベースラインのヘモグロビンが１００ｇ／Ｌ未満の患者にのみ適用可能。試験登録時に輸血依存性に関する厳格な基準を満たさなかったが、前月内に輸血を受けた患者の場合、輸血前のヘモグロビンレベルをベースラインとして使用するべきである。¶試験登録前の輸血依存性は、出血または治療誘導性貧血の不在下で、ヘモグロビンレベルが８５ｇ／Ｌ未満であり、試験登録の１２週間前に濃縮赤血球（ＰＲＢＣ）を少なくとも６単位輸血した場合と定義される。加えて、直近の輸血エピソードは、試験登録前の２８日以内に発生していなければならない。輸血依存性の患者における応答は、治療期間中の任意の連続した「ローリング」１２週間の間隔中に８５ｇ／Ｌ以上のヘモグロビンレベルを保ち、いかなるＰＲＢＣ輸血も行わなかったことを要件とする。＃脾臓摘出患者の場合、触知可能な肝腫大は同じ測定戦略で代用する。＊＊脾臓または肝臓の応答は、画像検査によって確認されなければならず、ＭＲＩまたはＣＴによる評価において脾臓の３５％以上の低減を要件とする。さらに、ＭＲＩまたはＣＴによる脾臓または肝臓の３５％以上の体積低減は、身体検査による報告内容にかかわらず、応答に該当する。††症状はＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳ．１７によって評価される。ＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳは患者自身によって評価され、これには疲労、集中力、早期満腹感、不活動、寝汗、掻痒感、骨痛、腹部不快感、体重減少、及び発熱が含まれる。各項目のスコアは０（なし／非常に良い）から１０（最悪と考えられる／非常に悪い）である。ＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳは、全ての個々のスコア（０～１００スケール）の合計である。症状の応答は、ＭＰＮ－ＳＡＦ ＴＳＳの５０％以上の低減を要件とする。‡脾腫に対する疾患進行の割当ては、ＭＲＩまたはコンピューター断層撮影により脾臓体積のベースラインからの２５％以上の増加が確認されることを要件とする。身体検査及び画像検査いずれのベースライン値も、治療前のベースラインを意味し、治療後の測定値を意味するものではない。
ＩＩＩ．薬剤の投与
これらの方法は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤の様々な投与スケジュールを含む。
これらの方法は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤の様々な投与スケジュールを含む。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、少なくとも週３回投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、少なくとも週３回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、１日おきに投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、１日２回以上投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬は、１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも週１回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも週２回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも週３回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、毎日投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、１日２回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、１日３回投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、低メチル化剤が投与されない期間に続く期間の間、毎日投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上の低メチル化剤は、最大７日の期間の間、毎日投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、１週間以上の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、２週間以上の期間にわたって投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも連続３日間投与される。
Ａ．治療サイクル
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、複数の治療サイクルで投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、複数の治療サイクルで投与される。
本明細書で使用する場合、「治療サイクル」とは、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤を投与する期間を意味する。いくつかの実施形態において、単一の治療サイクルが存在する。いくつかの実施形態において、複数の治療サイクルが存在する。
いくつかの実施形態において、複数の治療サイクルの間に、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤が投与されない期間が存在する。いくつかの実施形態において、治療サイクルは、少なくとも１週間間隔、少なくとも２週間間隔、少なくとも３週間間隔、少なくとも４週間間隔、少なくとも５週間間隔、またはこれらの組合せである。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、少なくとも連続３日間、２１日ごとに４サイクル、次に２８日ごと、次に４２日ごとに３サイクル投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤は、ＤＴ－ＩＬ３と同時に投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも１日１回、または少なくとも１日２回投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤は、少なくとも１つのサイクルの少なくとも最初の３日間、少なくとも最初の４日間、少なくとも最初の５日間、少なくとも６日間、または少なくとも７日間投与される。
いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤は、３サイクルにわたる２８日サイクルの少なくとも最初の３日間、少なくとも最初の４日間、少なくとも最初の５日間、少なくとも最初の６日間、または少なくとも最初の７日間投与される。いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３は、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤と同時に投与される。いくつかの実施形態において、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤は、４サイクルの２１日サイクルにわたり、ＤＴ－ＩＬ３の投与後に投与される。
いくつかの実施形態において、ＤＴ－ＩＬ３ならびに（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤は、例えば、治療担当医師による判断で、疾患進行及び／または許容できない毒性が得られるまで投与される。
ＩＶ．医薬組成物
いくつかの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における当該骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための医薬組成物は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における当該骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための医薬組成物は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を含む。いくつかの実施形態において、医薬組成物はさらに、医薬的に許容される賦形剤を含む。
いくつかの実施形態において、本発明は、本発明の結合体の有効量と、医薬的に許容される担体またはビヒクルとを含む、医薬組成物を提供する。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、本発明の結合体の有効量と、医薬的に許容される担体またはビヒクルとを含む。医薬組成物は、動物及び／またはヒトへの投与に適している。
本発明の医薬組成物は、組成物が対象に投与されることを可能にする任意の形態をとることができる。
医薬組成物を調製する際に使用される材料は、使用される量において無毒性であり得る。当業者には、医薬組成物中の活性成分（単数または複数）の最適な薬用量が様々な因子に依存することは明らかであろう。関連する因子としては、限定されるものではないが、対象のタイプ（例えば、ヒト）、対象の全体的な健康状態、対象が有する癌のタイプ、多剤レジメンの一部としての組成物の使用、本発明の組成物の特定の形態、及び投与方式が挙げられる。
「担体」という用語は、本発明の組成物と共に投与される希釈剤、アジュバント、または賦形剤を意味する。任意の助剤、安定化剤、増粘剤、滑沢剤、及び着色剤を使用することができる。１つの実施形態において、対象に投与する際に、本発明の組成物及び医薬的に許容される担体は無菌である。水は、本発明の組成物が静脈内投与される際の担体とすることができる。食塩水ならびにデキストロース及びグリセロールの水溶液も、液体担体として、詳細には注射用溶液のために用いることができる。本発明の組成物は、所望の場合、少量のｐＨ緩衝剤を含んでもよい。
本発明の液体組成物は、溶液、懸濁液、または他の同様の形態であるかにかかわらず、以下の１つ以上を含むこともできる：無菌希釈剤、例えば、注射用水、食塩水、生理食塩水、リンゲル液、等張塩化ナトリウム、溶媒または懸濁媒体として作用し得る合成モノまたはジグリセリドなどの固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、シクロデキストリン、プロピレングリコール、またはその他の溶媒；抗細菌剤、例えば、ベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；キレート剤、例えば、エチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、例えば、酢酸塩、クエン酸塩、またはリン酸塩；及び張性調整剤、例えば、塩化ナトリウムまたはデキストロース。非経口組成物は、ガラス製、プラスチック製、または他の素材製のアンプル、使い捨てシリンジ、または多回用量バイアルに封入することができる。いくつかの実施形態において、生理食塩水はアジュバントである。注射用組成物は、無菌であり得る。
医薬組成物は、好適な薬用量が得られるような本発明の組成物の有効量を含む。典型的には、この量は、医薬組成物の少なくとも０．０１重量％の本発明の組成物である。経口投与が意図される場合、この量は、医薬組成物の０．１重量％から８０重量％の間で変動させることができる。経口用医薬組成物は、医薬組成物の４重量％から５０重量％の間の本発明の組成物を含むことができる。医薬組成物は、非経口用薬用量単位が０．０１重量％から２重量％の間の本発明の組成物を含むように調製することができる。
医薬組成物は、任意の好都合な経路により、例えば、注入またはボーラス注射により、上皮または粘膜ライニング（例えば、口腔粘膜、直腸、及び腸粘膜など）を介する吸収により、投与することができる。投与は、全身的であっても局所的であってもよい。様々な送達系、例えば、マイクロ粒子、マイクロカプセル、カプセルなどが知られており、本発明の組成物の投与に有用であり得る。投与の方法としては、限定されるものではないが、経口投与及び非経口投与を挙げることができ、非経口投与としては、限定されるものではないが、皮内、筋肉内、腹腔内、静脈内、皮下；鼻腔内、硬膜外、舌下、鼻腔内、脳内、脳室内、髄腔内、膣内、経皮、経直腸、吸入、または耳、鼻、目、もしくは皮膚への局所的な投与が挙げられる。投与様式は、実施者の自由裁量に委ねられ、また部分的には疾患の部位（例えば、癌、癌性腫瘍、または前癌性状態の部位）に依存するであろう。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は非経口的に投与される。いくつかの実施形態において、本発明の組成物は静脈内に投与される。別の実施形態において、本発明の組成物は、持続注入によって投与される。特定の実施形態において、本発明の組成物は、１５分、２０分、３０分、４５分、１時間、または２時間持続する注入によって投与される。
いくつかの実施形態において、治療を必要とする領域に１つ以上の本発明の組成物を局所投与することが望ましい場合がある。これは、例えば、限定としてではなく、手術中の局所注入；局所適用（例えば、手術後に創傷被覆材と共に）；注射により；カテーテルを用いて；坐薬を用いて；またはインプラントを用いて（インプラントは、シラスチック膜などの膜、または繊維を含めた、多孔質、非多孔質、またはゼラチン質の材料でできている）、達成することができる。ある特定の実施形態において、本発明の１つ以上の組成物を腹腔内に注射することができる。
また別の実施形態において、本発明の組成物は、制御放出システムで送達することができる。
いくつかの実施形態において、ポンプを使用して、本発明の組成物を送達することができる（例えば、Ｓｅｆｔｏｎ，ＣＲＣ Ｃｒｉｔ．Ｒｅｆ．Ｂｉｏｍｅｄ．Ｅｎｇ．１９８７，１４，２０１；Ｂｕｃｈｗａｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｓｕｒｇｅｒｙ １９８０，８８：５０７；Ｓａｕｄｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇｌ．Ｊ．Ｍｅｄ．１９８９，３２１：５７４を参照）。いくつかの実施形態において、ポンプは、限定されるものではないが、インスリン様ポンプであり得る。
本発明の組成物は、溶液、懸濁液、錠剤、ピル、ペレット、カプセル、液体を含むカプセル、粉末、持続放出製剤、坐薬、エマルジョン、エアロゾル、スプレー、懸濁液、またはその他の任意の使用に適した形態をとることができる。好適な医薬担体の例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｅ．Ｗ．Ｍａｒｔｉｎ）で説明されている。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物は、動物、特にヒトへの静脈内投与に適合した医薬組成物として、通例的な手順に従って製剤化される。典型的には、静脈内投与用の担体またはビヒクルは、無菌の等張緩衝水溶液である。必要な場合、組成物は可溶化剤も含むことができる。静脈内投与用の組成物は、任意選択で、注射部位の痛みを緩和するためにリグノカインなどの局所麻酔薬を含むことができる。概して成分は、単位投薬形態で、例えば、乾燥凍結粉末または無水濃縮物として、活性薬剤の量を示すアンプルまたはサシェなどの密封された容器内に、別々にまたは一緒に混合して供給される。本発明の組成物が注入によって投与される場合、例えば、無菌の医薬グレードの水または食塩水を含む注入ボトルにより分配され得る。本発明の組成物が注射によって投与される場合、投与の前に成分を混合できるように注射用の無菌水または食塩水のアンプルが提供され得る。
本発明の組成物は、限定されるものではないが、追加の予防薬剤、追加の治療薬剤、制吐剤、造血コロニー刺激因子、アジュバント療法、ワクチンまたは他の免疫刺激剤、抗体／抗体フラグメントベースの薬剤、抗うつ薬、及び鎮痛剤を含むものから選択される追加の活性薬剤を含むことができる。いくつかの実施形態において、医薬組成物は、医薬的に許容される担体またはビヒクルを含む。
医薬組成物は、医薬分野で周知されている方法を用いて調製することができる。例えば、注射による投与が意図された組成物は、本発明の組成物を水と合わせて溶液を形成することによって調製することができる。界面活性剤を添加して、均一な溶液または懸濁液の形成を容易にすることができる。界面活性剤は、本発明の組成物と非共有結合的に相互作用して、水性送達系における本発明の組成物の溶解または均一な懸濁を容易にすることができる複合体である。
実施例１．ＤＴ－ＩＬ３及び低メチル化剤のｉｎ ｖｉｔｒｏ検査
ヒト白血病細胞株及びＣＭＭＬ患者末梢血由来の初代単核細胞を用いて前臨床試験を実施した。低メチル化剤（ＨＭＡ）アザシチジン（ＡＺＡ）及びＤＴ－ＩＬ３（ＳＬ－４０１）の活性濃度をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定するため、濃度を漸増させたＡＺＡ、ＤＴ－ＩＬ３、または組合せに細胞を曝露し、細胞生存率アッセイを実施した。ＣＤ１２３発現Ｋ５６２細胞株において、ＡＺＡ及びＤＴ－ＩＬ３のＩＣ５０は、それぞれ７７２μＭ及び４．８ｎＭであった（図２Ａ～２Ｃ）。図２Ａ～２Ｃは、ＡＺＡ及びＤＴ－ＩＬ３が、ＡＺＡ単独と比較して、Ｋ５６２細胞生存率を顕著に低減したことを示している。
ヒト白血病細胞株及びＣＭＭＬ患者末梢血由来の初代単核細胞を用いて前臨床試験を実施した。低メチル化剤（ＨＭＡ）アザシチジン（ＡＺＡ）及びＤＴ－ＩＬ３（ＳＬ－４０１）の活性濃度をｉｎ ｖｉｔｒｏで測定するため、濃度を漸増させたＡＺＡ、ＤＴ－ＩＬ３、または組合せに細胞を曝露し、細胞生存率アッセイを実施した。ＣＤ１２３発現Ｋ５６２細胞株において、ＡＺＡ及びＤＴ－ＩＬ３のＩＣ５０は、それぞれ７７２μＭ及び４．８ｎＭであった（図２Ａ～２Ｃ）。図２Ａ～２Ｃは、ＡＺＡ及びＤＴ－ＩＬ３が、ＡＺＡ単独と比較して、Ｋ５６２細胞生存率を顕著に低減したことを示している。
次に、濃度を漸増させたＡＺＡ及びＤＴ－ＩＬ３にｉｎ ｖｉｔｒｏで曝露したＣＭＭＬ患者の末梢血由来の新鮮な単核細胞を用いて、細胞生存率アッセイを実施した。ＡＺＡ単剤のＩＣ５０は１４４２μＭであり、一方ＡＺＡとＤＴ－ＩＬ３との組合せ（４．８ｎＭの濃度）のＩＣ５０は７２５μＭであった（図３Ａ）。このアッセイにおける１μＭのＡＺＡへの４．８ｎＭのＤＴ－ＩＬ３の添加は、１μＭのＡＺＡ単独と比較して細胞生存率の有意な低下を引き起こした（図３Ｂ；ｐ＜０．０５）。
ＣＭＭＬ患者の末梢血由来の新鮮な単核細胞を用いたコロニー形成アッセイにおいて、ＡＺＡとＤＴ－ＩＬ３との組合せは、ＡＺＡ単剤と比較して、コロニー形成を有意に低減した（図４Ａ～４Ｃ、ｐ＜０．０５）。同様に、濃度を漸増させたＤＴ－ＩＬ３へのＡＺＡの添加は、ＤＴ－ＩＬ３単剤と比較してコロニー形成を有意に低減した（図４Ｄ、ｐ＜０．０５）。重要なことに、併用効果は、ＮＲＡＳ／ＡＳＸＬ１／ＴＥＴ２（図４Ｃ）及びＳＲＳＦ２／ＴＥＴ２／ＳＴＡＧ２（図４Ａ）の変異を有する患者を含めて、高リスク遺伝子型を有する患者試料全体にわたって観察された。
ＣＭＭＬに対する現在の治療選択肢は限定されており、ＣＭＭＬの治療は依然として重要なアンメットメディカルニーズである。ＨＭＡ療法はＣＭＭＬにおける有効性を実証しているが、その効果はしばしば程度及び期間が限定的である。原発性ＣＭＭＬ試料を含む前臨床データは、ＣＭＭＬにおけるＨＭＡとＤＴ－ＩＬ３との組合せに対する潜在的な治療的役割を実証する。図２Ａ～２Ｃ、３Ａ～３Ｂ、及び４Ａ～４Ｄを参照。
実施例２．未治療患者の臨床試験
臨床試験は、未治療のＭＰＮ患者におけるＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効性を評価することができる。未治療とは、このような患者が過去にＭＰＮの治療を受けていないことを意味する。例えば、このような患者は、過去にＪａｋ阻害薬または低メチル化剤による治療を受けていないことになる。
臨床試験は、未治療のＭＰＮ患者におけるＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効性を評価することができる。未治療とは、このような患者が過去にＭＰＮの治療を受けていないことを意味する。例えば、このような患者は、過去にＪａｋ阻害薬または低メチル化剤による治療を受けていないことになる。
試験に参加した患者は、異なるタイプのＭＰＮを有してもよい。代替的に、試験に参加した全ての患者が骨髄線維症を有してもよい。
患者は、身体検査、血液検査、骨髄吸引液及び生検、細胞遺伝学的解析、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、もしくはＣＡＬＲ遺伝子の変異の検査、動脈血酸素飽和度及びカルボキシヘモグロビンレベル、好中球アルカリホスファターゼレベル、ビタミンＢ１２もしくはＢ１２結合能、または血清尿酸値に基づいて、ＭＰＮと診断することができる。
いくつかの実施形態において、患者は、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、またはＣＡＬＲ遺伝子の変異を有する。いくつかの実施形態において、患者はＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する。
試験は、適応的な設計を有し得る。言い換えれば、試験は、試験及び／または試験中の手順の変更を可能にすることができる。代替的に、試験は、試験期間全体において維持される治療群を設定することもできる。
治療群は、ＤＴ－ＩＬ３と、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の組合せとの比較を含むことができる。
治療群は、１つ以上のＪａｋ阻害薬と、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の組合せとの比較を含むことができる。
治療群は、１つ以上の低メチル化剤と、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の組合せとの比較を含むことができる。
適応的な設計では、１つ以上の低メチル化剤または１つ以上のＪａｋ阻害薬による治療に失敗した患者は、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の組合せによる治療を開始することができる。
治療の成功または失敗は、ＭＰＮ試験で使用される標準的な尺度、例えば、脾臓及び／または肝臓のサイズの低減によって評価することができる。血液組成の変化、疾患の再発、及び患者の生存期間も治療に対し評価する。治療中に毒性及び有害事象を測定する。
本出願で説明された任意の薬剤の用量及び治療サイクルが使用され得る。ＤＴ－ＩＬ３はＤＴ３８８ＩＬ－３とすることができる。Ｊａｋ阻害薬はルキソリチニブとすることができる。１つ以上の低メチル化剤は、アザシチジン、デシタビン、及び／またはＳＧＩ－１１０とすることができる。
出願人は、治療を受けた患者の臨床的改善を予想している。
実施例３．不応性患者の臨床試験
臨床試験では、過去の治療に不応性を示したＭＰＮ患者、または過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかったＭＰＮ患者におけるＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効性を評価することができる。過去の治療は、１つ以上の低メチル化剤または１つ以上のＪａｋ阻害薬であり得る。ルキソリチニブが過去の治療であり得る。
臨床試験では、過去の治療に不応性を示したＭＰＮ患者、または過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかったＭＰＮ患者におけるＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効性を評価することができる。過去の治療は、１つ以上の低メチル化剤または１つ以上のＪａｋ阻害薬であり得る。ルキソリチニブが過去の治療であり得る。
不応性患者の臨床試験では、患者が不応性であった過去の治療の治療群を含まないことがある。不応性患者の臨床試験では、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効性と、患者が過去に治療を受けていない薬剤の有効性とを比較することができる。例えば、ルキソリチニブに不応性を示す患者の試験では、低メチル化剤による治療群と、ＤＴ－ＩＬ３ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による治療群とを含むことができる。
患者の選択に加えて、不応性患者の臨床試験は、未治療患者の臨床試験と同様または同一のパラメーターを有することがある。
出願人は、治療を受けた患者の臨床的改善を予想している。
等価物
上記の明細書文面は、当業者が実施形態を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上記の説明及び実施例は、ある特定の実施形態を詳述し、本発明者らが企図する最良の態様を説明するものである。しかしながら、上記の内容がどのように詳細に本文中に出現するかにかかわらず、実施形態は多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。
上記の明細書文面は、当業者が実施形態を実施することを可能にするのに十分であると考えられる。上記の説明及び実施例は、ある特定の実施形態を詳述し、本発明者らが企図する最良の態様を説明するものである。しかしながら、上記の内容がどのように詳細に本文中に出現するかにかかわらず、実施形態は多くの方法で実施することができ、添付の特許請求の範囲及びその任意の等価物に従って解釈されるべきであることが理解されるであろう。
本明細書で使用する場合、全ての数値は「約」と推定される。本明細書で使用する場合、「約」という用語は、明示的に示されているか否かにかかわらず、例えば、整数、分数、及びパーセンテージを含めた数値を意味する。概して、「約」という用語は、当業者が記載値と等価である（例えば、同じ機能または結果を有する）とみなす数値の範囲（例えば、記載範囲の＋／－５～１０％）を意味する。数値または範囲の一覧の手前に「少なくとも」及び「約」などの用語がある場合、その用語は、一覧に示された全ての値または範囲を修飾する。場合によっては、約という用語は、最も近い有効数字に丸められた数値を含むことができる。
Claims (57)
- 骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における前記骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための方法であって、前記対象に、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）、ならびに
ａ．１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または
ｂ．１つ以上の低メチル化剤
を投与することを含む、方法。 - 前記ＤＴ－ＩＬ３が、１μｇ／ｋｇ以上、２μｇ／ｋｇ以上、または４μｇ／ｋｇ以上の用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、２μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～２０μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、４μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇまたは９μｇ／ｋｇ～１２μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項３に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、５μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、７μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、９μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、１２μｇ／ｋｇの用量で投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、最大耐用量の用量で投与される、請求項１または請求項２に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤が、少なくとも週１回投与される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤が、少なくとも週２回投与される、請求項１０に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤が、少なくとも週３回投与される、請求項１１に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤が、１週間以上の期間にわたって投与される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤が、２週間以上の期間にわたって投与される、請求項１３に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤が、少なくとも連続３日間投与される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤が、複数の治療サイクルで投与される、請求項１～１５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記治療サイクルが、少なくとも１週間間隔、少なくとも２週間間隔、少なくとも３週間間隔、少なくとも４週間間隔、少なくとも５週間間隔、またはこれらの組合せである、請求項１６に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、少なくとも連続３日間、２１日ごとに４サイクル、次に２８日ごとに３サイクル、次に４２日ごとに投与される、請求項１６または１７に記載の方法。
- 前記１つ以上のＪａｋ阻害薬が、少なくとも１日１回、または少なくとも１日２回投与される、請求項１６～１８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１つ以上の低メチル化剤が、少なくとも１つのサイクルの少なくとも最初の３日間、少なくとも最初の４日間、少なくとも最初の５日間、少なくとも最初の６日間、または少なくとも最初の７日間投与される、請求項１６～１９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１つ以上の低メチル化剤が、４サイクルにわたる２１日のＤＴ－ＩＬ３の投与後、３サイクルにわたる２８日サイクルの少なくとも最初の３日、少なくとも最初の４日、少なくとも最初の５日、少なくとも最初の６日、または少なくとも最初の７日投与される、請求項２０に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤が、疾患進行及び／または許容できない毒性が得られるまで投与される、請求項１～２１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、前記ＤＴ－ＩＬ３ならびに前記（ａ）１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または（ｂ）１つ以上の低メチル化剤を含む医薬組成物を投与される、請求項１～２２のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がヒトである、請求項１～２３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ヒトが好ましくない細胞遺伝学的所見を有する、請求項２４に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が化学的結合体である、請求項１～２５のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が組換え発現タンパク質である、請求項１～２６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、ジフテリア毒素の触媒ドメイン及び転座ドメインと、ヒトＩＬ－３とを含む単一のポリペプチドとして発現する、請求項２７に記載の方法。
- 前記ＤＴ－ＩＬ３が、ペプチド結合によりヒトＩＬ－３に結合したジフテリア毒素のアミノ酸残基１～３８８を含む、請求項２８に記載の方法。
- 前記阻害が、ＭＰＮ細胞の増殖の低減、ＭＰＮ細胞の量の安定化、及び／またはＭＰＮ細胞の量の低減をもたらす、請求項１～２９のいずれか１項に記載の方法。
- 前記阻害が、脾臓及び／または肝臓のサイズの低減をもたらす、請求項１～３０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＭＰＮが、真性赤血球増加症、本態性血小板増加症、骨髄線維症、慢性骨髄単球性白血病、慢性好中球性白血病、慢性好酸球性白血病、全身性肥満細胞症、症候性好酸球増多障害、または過剰な赤血球、白血球、及び／もしくは血小板の産生を引き起こすその他の骨髄障害である、請求項１～３１のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＭＰＮが骨髄線維症（ＭＦ）である、請求項３２に記載の方法。
- 前記骨髄線維症が、原発性骨髄線維症、真性赤血球増加症後骨髄線維症、本態性血小板増加症後骨髄線維症、急性転化期における原発性骨髄線維症、急性転化期における真性赤血球増加症後骨髄線維症、または急性転化期におけるＥＴ後骨髄線維症である、請求項３３に記載の方法。
- 前記ＭＰＮが急性転化期にある、請求項１～３４のいずれか１項に記載の方法。
- 前記ＭＰＮが、急性転化期における原発性骨髄線維症、急性転化期における真性赤血球増加症後骨髄線維症、または急性転化期におけるＥＴ後骨髄線維症である、請求項３５に記載の方法。
- 前記１つ以上のＪａｋ阻害薬がルキソリチニブを含む、請求項１～３６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記１つ以上の低メチル化剤が、アザシチジン、デシタビン、及び／またはＳＧＩ－１１０を含む、請求項１～３７のいずれか１項に記載の方法。
- 少なくとも１つのＪａｋ阻害薬及び少なくとも１つの低メチル化剤が投与される、請求項１～３８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記少なくとも１つのＪａｋ阻害薬がルキソリチニブを含み、前記少なくとも１つの低メチル化剤が、デシタビン、アザシチジン、及び／またはＳＧＩ－１１０を含む、請求項３９に記載の方法。
- 前記対象が、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による過去の治療に不応性を示した、請求項１～４０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、前記Ｊａｋ阻害薬ルキソリチニブによる過去の治療に不応性を示した、請求項４１に記載の方法。
- 前記対象がＭＦを有する、請求項４２に記載の方法。
- 前記対象が、１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤による過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった、請求項１～４３のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象が、前記Ｊａｋ阻害薬ルキソリチニブによる過去の治療の全用量に忍容性を示すことができなかった、請求項４４に記載の方法。
- 前記対象がＭＦを有する、請求項４５に記載の方法。
- 前記対象が、血小板数減少を有するか、またはルキソリチニブによる治療に適格でなかった、請求項１～４６のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がＭＦを有する、請求項４７に記載の方法。
- 前記対象が、過去にＪａｋ阻害薬及び／または低メチル化剤に応答した、請求項１～４８のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がＭＦを有する、請求項４９に記載の方法。
- 前記対象が、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、またはＣＡＬＲ遺伝子の変異を有する、請求項１～５０のいずれか１項に記載の方法。
- 前記対象がＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異を有する、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
- 骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療または阻害を必要とする対象における前記骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）を治療または阻害するための医薬組成物であって、ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を含む、医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、医薬的に許容される賦形剤をさらに含む、請求項５３に記載の医薬組成物。
- 骨髄増殖性腫瘍（ＭＰＮ）の治療を必要とする対象における前記骨髄増殖性腫瘍症（ＭＰＮ）を治療する方法であって、
ａ．ＭＰＮを同定することと、
ｂ．ジフテリア毒素－ヒトインターロイキン－３結合体（ＤＴ－ＩＬ３）ならびに１つ以上のＪａｋ阻害薬及び／または１つ以上の低メチル化剤の有効量を前記治療を必要とする前記対象に投与することと、
を含む、方法。 - 前記ＭＰＮが、身体検査、血液検査、骨髄吸引液及び生検、細胞遺伝学的解析、ＪＡＫ２、ＭＰＬ、ＡＳＸＬ１、ＴＥＴ２、もしくはＣＡＬＲ遺伝子の変異の検査、動脈血酸素飽和度及びカルボキシヘモグロビンレベル、好中球アルカリホスファターゼレベル、ビタミンＢ１２もしくはＢ１２結合能、または血清尿酸値によって同定される、請求項５５に記載の方法。
- 前記ＭＰＮが、ＪＡＫ２Ｖ６１７Ｆ変異の検査によって同定される、請求項５６に記載の方法。
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