KR20210133947A - 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체를 다른 제제와 조합하여 사용해서 골수증식성 신생물을 치료하는 조합 치료 방법 - Google Patents

디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체를 다른 제제와 조합하여 사용해서 골수증식성 신생물을 치료하는 조합 치료 방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(MPN)을 치료 또는 저해하는 방법을 제공한다.

Description

디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체를 다른 제제와 조합하여 사용해서 골수증식성 신생물을 치료하는 조합 치료 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 국제 출원은 2018년 10월 31일자 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/753,145 및 2019년 4월 11일자로 출원된 미국 가출원 일련 번호 62/832,558에 대한 우선권을 주장하며, 이들 각 출원의 내용은 이들의 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
서열 목록
본 출원은 전자 형식의 서열 목록과 함께 제출된다. 서열 목록은 2019년 10월 21일에 생성된 12,288 바이트 크기의 "2019-10-21_01214-0017-00PCT_SEQ_List_ST25.txt"라는 파일명으로서 제공된다. 서열 목록의 전자 형식의 정보는 그 전문이 참조에 의해 본 명세서에 원용된다.
분야
본 발명은 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm: MPN)을 치료 또는 저해하는 방법을 제공한다. 이 방법은 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(diphtheria toxin-human interleukin-3 conjugate: DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제(hypomethylating agent)를 대상체에게 투여하는 것을 포함한다.
골수증식성 질환(MPD)으로도 알려진 골수증식성 신생물(MPN)은 골수 세포의 과잉 생산을 특징으로 하는 혈액 질환이다. MPN은 또한 골수에서 하나 이상의 조혈 세포 계통의 클론 확장(clonal expansion)도 특징으로 한다. 몇몇 경우, MPN 환자의 줄기 세포에는 Jak2 단백질의 돌연변이와 같은 유전자 돌연변이가 존재할 수 있다.
MPN은 특정 혈액 세포, 비정상 혈액 세포 및 비장 확대(비장비대)의 증가로 이어질 수 있다. MPN은 골수를 손상시키고 골수 섬유증(골수섬유증 또는 MF)을 초래할 수 있다. 빈혈, 피로 및 쇠약은 MPN에서 혈구 수의 변화로 인해 발생할 수 있다. 혈전증과 같은 혈전출혈성 합병증도 MPN의 위험이다. MPN의 진행은 급성 골수성 백혈병과 같은 추가 상태의 발달로 이어질 수 있다.
본 출원은 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 이용하여 MPN을 치료하는 개선된 방법을 기술한다.
본 명세서에 따르면, 본 출원은 DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 치료 방법을 설명한다.
일 실시형태에서, 본 출원은 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 b) 1종 이상의 저메틸화제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는, 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(MPN)을 치료 또는 저해하는 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 1 p[㎍/㎏ 이상, 2 ㎍/㎏ 이상, 또는 4 ㎍/㎏ 이상의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 2 ㎍/㎏ 내지 20 ㎍/㎏ 또는 9 ㎍/㎏ 내지 20 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 4 ㎍/㎏ 내지 12 ㎍/㎏ 또는 9 ㎍/㎏ 내지 12 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 5, 7, 9, 또는 12 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 최대 내약 용량인 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제는 1주일에 적어도 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제는 1주일에 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제는 1주일에 적어도 3회 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 1주 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 2주 이상의 기간 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 적어도 연속 3일 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 다회 치료 주기로 투여된다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 적어도 1주 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격, 적어도 4주 간격, 적어도 5주 간격, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 4 주기 동안 21일마다, 이어서 3 주기 동안 28일마다, 이어서 42일마다, 적어도 연속 3일 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 적어도 1일 1회, 또는 적어도 1일 2회 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 적어도 1주기의 적어도 처음 3일, 적어도 처음 4일, 적어도 처음 5일, 적어도 처음 6일, 또는 적어도 처음 7일 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 4번의 21일 주기 동안 DT-IL3을 투여한 후, 3주기 동안 28일 주기의 적어도 처음 3일, 적어도 처음 4일, 적어도 처음 5일, 적어도 처음 6일, 또는 적어도 처음 7일 동안 투여된다.
전술한 청구항 중 어느 한 항의 방법에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 질병 진행 및/또는 허용되지 않는 독성이 수득될 때까지 투여되는, 방법.
일부 실시형태에서, 대상체에게 DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제를 포함하는 약제학적 조성물이 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 인간은 바람직하지 않은 세포유전학을 갖는다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 화학적 접합체이다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 재조합적으로 발현된 단백질이다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 디프테리아 독소의 촉매 도메인 및 전좌(translocation) 도메인 및 인간 IL-3을 포함하는 단일 폴리펩타이드로서 발현된다. 일부 실시형태에서, 디프테리아 독소의 촉매 도메인 및 전좌 도메인을 포함하는 단일 폴리펩타이드로서 발현된 DT-IL3은 서열번호 3의 아미노산 서열을 포함하고/하거나 인간 IL-3은 서열번호 1의 아미노산 서열을 포함한다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 펩타이드 결합을 통해 인간 IL-3에 연결된 아미노산 잔기 1 내지 388의 디프테리아 독소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 디프테리아 독소는 서열번호 2의 아미노산 서열을 갖고, 및/또는 인간 IL-3은 서열번호 1의 아미노산 서열을 갖는다.
일부 실시형태에서, 저해는 MPN 세포의 증식 감소, MPN 세포 양의 안정화 및/또는 MPN 세포 양의 감소를 초래한다.
일부 실시형태에서, 저해는 비장 및/또는 간 크기의 감소를 초래한다.
일부 실시형태에서, MPN은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 전신 비만세포증, 증상성 과다호산구성 장애, 또는 과도한 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판의 생성을 유발하는 다른 골수 장애이다. 일부 실시형태에서, MPN은 골수섬유증이다. 일부 실시형태에서, 골수 섬유증은 일차성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후기 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증 후기 골수섬유증, 모세포 단계 일차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후기 모세포 단계 골수섬유증, 또는 ET 후기 모세포 단계 골수섬유증이다.
일부 실시형태에서, MPN은 모세포 단계에 있다.
일부 실시형태에서, MPN은 모세포 단계의 일차 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후기 모세포 단계 골수섬유증, 또는 ET 후기 모세포 단계 골수섬유증이다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 룩소리티닙(ruxolitinib)을 포함한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈 및/또는 SGI-110을 포함한다.
일부 실시형태에서, 적어도 1종의 Jak 저해제 및 적어도 1종의 저메틸화제가 투여된다.
일부 실시형태에서, 적어도 1종의 Jak 저해제는 룩소리티닙을 포함하고 적어도 1종의 저메틸화제는 데시타빈, 아자시티딘 및/또는 SGI-110을 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 이전 치료에 불응성이었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 Jak 저해제인 룩소리티닙을 사용한 이전 치료에 불응성이었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 MF를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 Jak 저해제 룩소리티닙을 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 MF를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 혈소판 수가 적거나 룩소리티닙에 의한 치료에 자격이 없었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 MF를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제에 이전에 반응하였다. 일부 실시형태에서, 대상체는 MF를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 JAK2, MPL, ASXL1, TET2, 또는 CALR 유전자에 돌연변이가 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 JAK2V617F 돌연변이를 갖는다.
또한, 유효량의 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 포함하는, 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하거나 저해하기 위한 약제학적 조성물이 본 명세서에 제공된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 허용성 부형제를 더 포함한다.
또한, 본 명세서에는 a) MPN을 식별하는 단계, 및 b) 유효량의 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시형태에서, MPN은 신체 검사, 혈액 검사, 골수 흡인 및 생검, 세포유전학적 분석, JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자의 돌연변이 시험, 동맥 산소 포화도 및 카복시헤모글로빈 수치, 호중구 알칼리성 포스파타제 수치, 비타민 B12 또는 B12 결합 능력 또는 혈청 요산염에 의해 식별된다.
일부 실시형태에서, MPN은 JAK2V617F 돌연변이 시험에 의해 식별된다.
추가적인 목적 및 이점은 이하의 상세한 설명에서 부분적으로 기술될 것이고, 상세한 설명으로부터 부분적으로 자명한 것이거나, 또는 실시에 의해 알게 될 수 있다. 목적 및 이점은 첨부된 청구범위에서 특별하게 지적된 요소 및 조합에 의해 실현되고 달성될 것이다.
전술한 일반적인 설명과 다음의 상세한 설명은 모두 예시적이고 설명적일 뿐이며 청구범위를 제한하는 것이 아님이 이해되어야 한다.
본 명세서에 포함되고 그 일부를 구성하는 첨부 도면은 하나의 (여러) 실시형태(들)를 예시하고 상세한 설명과 함께 여기에 기재된 원리를 설명하는 역할을 한다.
도 1A 내지 도 1E는 유세포 분석에 의해 평가된 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML) 환자(N=20)의 모세포 및 단핵구에서의 CD123의 발현을 나타낸다. 림프구 CD123 발현은 대조군으로서 사용되었다. 도 1A는 CMML 모세포, 단핵구 및 림프구에 대한 CD123의 평균 형광 강도를 나타낸다. 도 1B는 림프구에서 CD123의 평균 형광 강도에 대해 정규화된 CMML 모세포 및 단핵구에서의 CD123 평균 형광 강도를 나타낸다. 도 1C 및 도 1D는 여러 CMML 아형, CMML-0, CMML-1, 및 CMML-2가 모세포(도 1C) 및 단핵구(도 1D)에 미치는 CD123의 평균 형광 강도를 나타낸다. 결과는 림프구에서의 CD123의 평균 형광 강도에 대해 정규화된다. 도 1E는 CMML 아형 CMML-1 및 CMML-2에 있는 CD123-양성 모세포의 백분율을 나타낸다. 종합하면, 도 1A 내지 도 1E는 CMML 환자에서 CD123이 림프구에 비해 모세포 및 단핵구에서 고도로 발현된다는 것을 입증한다.
도 2A 내지 도 2C는 시험관내에서 증가하는 농도의 아자시티딘(AZA, 도 2A), DT-IL-3(SL-401, 도 2B), 또는 AZA와 DT-IL3의 조합(도 2C)에 의한 처리 후 CD123 발현성 K562 세포주에 대한 세포 생존율 검정 결과를 나타낸다. AZA와 DT-IL3은 AZA 단독에 비해 K562 세포 생존율을 유의적으로 감소시켰다.
도 3A 및 도 3B는 시험관내에서 AZA, DT-IL3, 또는 AZA와 DT-IL3(SL-401)의 조합에 의한 처리 후, CMML 환자의 말초혈액으로부터 갓 수득된 단핵세포를 사용한 세포 생존율 검정 결과를 나타낸다. 도 3A에서, 세포는 증가하는 농도의 AZA 또는 AZA와 DT-IL3의 조합에 노출되었다. 도 3B에서, 세포는 1μM AZA, 4.8nM DT-IL3, 또는 1μM AZA와 4.8nM DT-IL3의 조합에 노출되었다. 종합하면, 도 3A 및 도 3B는 AZA와 DT-IL3이 AZA 단독에 비해 일차성 CMML 단핵 세포의 세포 생존율을 유의적으로 감소시켰음을 나타낸다.
도 4A 내지 도 4D는 CMML 환자의 말초혈액으로부터 갓 수득된 단핵세포를 사용한 콜로니 형성 검정의 결과를 나타낸다. 도 4A 내지 도 4D는 개별 환자의 세포로부터의 결과를 나타낸다. 도 4A 내지 도 4C에서, 세포는 AZA(1, 5, 또는 10μM)에 단독으로, 또는 1μM AZA와 DT-IL-3(2.5 또는 10nM)의 조합에 노출되었다. 1μM AZA에 대해 10nM의 DT-IL3의 첨가는 콜로니 형성의 유의적인 감소를 야기하였다. 도 4D에서, 세포는 DT-IL3(2.5, 10, 또는 20nM) 단독 또는 10 nM DT-IL3과 AZA(1 또는 2.5μM)의 조합에 노출되었다. DT-IL3에 AZA의 첨가는 콜로니 형성의 유의적인 감소를 야기하였다. 종합하면, 도 4A 내지 도 4D는 AZA와 DT-IL3이 AZA 또는 DT-IL3 단독에 비해, CMML 단핵세포의 콜로니 형성을 유의적으로 감소시켰음을 보여준다.
서열 설명
표 1은 본 명세서에 언급된 특정 서열의 목록을 제공한다.
[표 1]
Figure pct00001
I. 치료용 제제
본 출원은 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제를 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 골수증식성 신생물(MPN)의 치료 방법을 제공한다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 동시에 또는 동일한 날에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제를 포함한다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 별도로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 상이한 시간에 또는 상이한 날에 투여된다.
A. 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3)
"DT-IL3"은 인간 인터루킨-3(IL-3) 및 디프테리아 독소(DT)의 접합체를 지칭한다. DT-IL-3 접합체는 본 기술분야에 공지되어 있으며, 본 개시 내용의 방법에 따른 그 투여가 본 명세서에서 고려된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 7,763,242; 미국 특허 번호 8,470,307; 미국 특허 번호 9,181,317; 미국 특허 번호 9,631,006 및 WO2008/030539에 기재된 DT-IL-3 접합체는 본 발명에 의해 개시된 방법에 따라 사용될 수 있다. 이들 참고문헌은 DT-IL3의 개시내용에 대해 전체가 참조에 의해 원용된다. 또한, 예를 들어, 문헌[Liu et al. Exp. Hematol. 32: 277-281(2004); Hogge et al. Clin. Cancer Res. 12: 1284-1291(2006); Testa et al. Blood 106: 2527-2529(2005); 및 Klein et al. Biochem. Biophys. Res. Comm. 288: 1244-1249 (2001)]을 참조하고, 그 전체가 또한 참조에 의해 원용된다.
특정 실시형태에서, 접합체는 공유 결합을 통해 인간 IL-3에 융합된 디프테리아 독소의 촉매성 도메인 및 전좌 도메인을 포함한다. 다른 실시형태에서, 디프테리아 독소는 접합체의 인간 IL-3 부위에 펩타이드 링커를 통해 연결된다. 접합체를 위한 링커는 예를 들어 2개, 3개, 4개, 5개, 10개, 최대 15개 또는 15개의 아미노산 길이일 수 있다. 링커의 길이는 접합체의 최적 결합을 제공하기 위해 변동될 수 있다. 일부 실시형태에서, 펩타이드 링커는 2개 내지 4개의 아미노산 길이이다. 펩타이드 링커는 His-Met 링커일 수 있다. 특정 작용 기전에 한정하려는 의도는 아니지만, 유연한 펩타이드 링커는 사슬 쌍형성(pairing)을 용이하게 하고 가능한 재접힘(refolding)을 최소화한다. 링커 분자는 본 기술분야에 일반적으로 알려져 있으며 문헌[Denardo et al., 1998, Clin. Cancer Res. 4: 2483-90; Peterson et al., 1999, Bioconjug. Chem. 10: 553; 및 Zimmerman et al., 1999, Nucl. Med. Biol. 26: 943-50]에 기술되어 있고, 각각 전체가 참조에 의해 원용된다.
일부 실시형태에서, 본 출원은 본 발명의 DT-IL3 및 약제학적 허용성 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르면, 접합체는 본 기술분야에 공지된 임의의 링커 분자를 통해 IL-3의 임의의 도메인에 연결된 DT의 임의의 도메인을 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 접합체는 DT388IL-3이며, 이는 N-말단 메티오닌, 이어서 DT의 아미노산 1-388이 His-Met 아미노산 링커를 통해 전체 길이의 성숙한 인간 IL-3에 융합된, 융합 단백질이다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 인터루킨-3 수용체(IL-3 수용체)를 발현하는 세포에 대한 선택적 표적화를 매개한다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 IL-3 수용체를 발현하는 MPN 세포를 표적으로 한다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 종양 미세 환경에서 종양 촉진 세포(예컨대, IL-3R + 형질세포성 수지상 세포)를 표적으로 한다.
1. IL-3
인터루킨-3(IL-3)은 다능성 및 수임 골수성 및 림프성 전구세포의 증식 및 분화를 지원하는 사이토카인이다. 예를 들어, 문헌[Nitsche et al. Stem Cells 21: 236-244(2003)] 참조. IL-3은 조혈 성장 인자, 비만 세포 성장 인자(MCGF), 다능성 콜로니 자극 인자, 또는 P 세포 자극 인자라고도 지칭될 수 있다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 접합체는 천연 세포 결합 도메인이 없는, 디프테리아 독소(DT), 또는 이의 일부, 유사체 또는 유도체에 재조합 기술을 통해 또는 화학적(공유) 결합을 통해 접합되는, 세포 표면에 발현된 인터루킨-3 수용체 또는 이의 서브유닛에 결합하는 전체 길이의 성숙(신호 펩타이드가 없는) 인터루킨-3 단백질(IL-3), 또는 이의 일부, 유사체 또는 유도체를 포함한다.
IL-3의 단편, 유사체 및 유도체는 접합체의 DT 부분에 융합될 때, 이러한 단편, 유사체 및 유도체가 세포 표면에 발현된 천연 IL-3 수용체 또는 IL-3 수용체의 서브유닛에 결합하는 능력을 유지한다면 본 발명에 유용할 수 있다. 단편, 유사체 또는 유도체의 결합 동역학은 동일하게 유지될 수 있거나, 또는 25% 이하로만 변동적일 수 있다. IL-3 폴리펩타이드는 임의의 종에서 유래될 수 있다. 특정 실시형태에서, IL-3은 포유류 IL-3이고, 예를 들어, IL-3 폴리펩타이드는 인간 IL-3, 이의 유사체, 유도체 또는 단편이다.
몇몇 실시형태에서, IL-3은 인간 IL-3이다. 인간 IL-3의 예시적인 아미노산 서열은 GenBank 데이터베이스에서 찾을 수 있거나(예컨대, 수탁번호 AAC08706) 또는 UniProt #P08700이다. 인간 IL-3의 예시적인 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure pct00002
일부 실시형태에서, IL-3은 서열번호 1과 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다.
2. 디프테리아 독소
디프테리아 독소(DT)는 3개의 도메인, 즉 촉매성 도메인(아미노산 26 내지 112; 이하 서열번호 1 내의 밑줄친 서열)과 여기에 아르기닌-풍부 이황화 루프에 의해 연결된 전좌 도메인(아미노산 225 내지 404; 서열번호 1 내의 이탤리체 서열), 그 다음 세포 결합 도메인(아미노산 406 내지 559)을 갖는 단백질이다. GenBank 수탁 번호 AOU74567.1 또는 UniProt # A0A142BWN1로부터 입수할 수 있는 DT의 예시적인 아미노산 서열은 다음과 같다:
Figure pct00003
DT의 단편, 유사체 및 유도체는 본 출원에 유용할 수 있다. 몇몇 실시형태에서, DT는 DT의 촉매성 도메인, 전좌 도메인, 및 세포 결합 도메인으로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, DT는 DT의 세포 결합 도메인 및 촉매성 도메인으로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, DT는 DT의 세포 결합 도메인 및 전좌 도메인으로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, DT는 DT의 촉매성 도메인 및 전좌 도메인으로 이루어진다. 몇몇 실시형태에서, DT는 전좌 도메인, 촉매성 도메인 또는 세포 결합 도메인 중 하나를 포함한다.
IL-3에 접합된 DT 단편은 예시적인 서열번호 3으로 표시되는 DT의 촉매성 도메인과 전좌 도메인이다:
Figure pct00004
몇몇 실시형태에서, DT 단편은 서열번호 3과 적어도 50%, 적어도 65%, 적어도 70%, 적어도 75%, 적어도 80%, 적어도 85%, 적어도 90%, 또는 적어도 95%, 적어도 96%, 적어도 97%, 적어도 98%, 또는 적어도 99% 동일하다.
3. DT-IL3 접합체를 생산하는 방법
본 발명의 DT-IL3 접합체는 표준 재조합 DNA 기술 또는 단백질 합성 기술, 예를 들어 펩타이드 합성기를 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 접합체를 암호화하는 핵산 분자는 자동화된 DNA 합성기를 포함하는 통상적인 기술에 의해 합성될 수 있다. 대안적으로, 유전자 단편의 PCR 증폭은 2개의 연속적인 유전자 단편 사이에 상보적인 오버행(overhang)을 발생시켜 후속적으로 어닐링되고 재증폭되어 키메라 유전자 서열을 생성할 수 있는 앵커 프라이머(anchor primer)를 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 문헌[Current Protocols in Molecular Biology, Ausubel et al., eds., John Wiley & Sons, 1992] 참조).
본 발명의 접합체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열(IL-3 및 디프테리아 독소 서열)은 본 기술분야의 기술자가 이용할 수 있는 임의의 정보(즉, GenBank, 문헌 또는 일상적인 클로닝에 의해)로부터 얻을 수 있다. 접합체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열은 적절한 발현 벡터, 즉, 삽입된 단백질 암호 서열의 전사 및 해독에 필수적인 요소를 함유하는 벡터에 삽입될 수 있다. 일부 경우에, 디프테리아 독소 서열은 표적화 도메인과 같은 특정 도메인을 제거하기 위해 절두될 수 있다. DNA를 변형 또는 절두하는 기술은 분자생물학 기술분야의 기술자에게 잘 알려져 있다. 또한, IL-3 및 디프테리아 독소 서열은 해독 시 본 발명의 화합물인 폴리펩타이드를 창출하는 DNA 서열을 생성하도록 하는 방식으로 결찰될 수 있다. 일부 실시형태에서, 재조합 서열에는 IL-3 서열과 디프테리아 독소 서열을 연결하는 링커 서열이 도입된다. 본 발명에는 단백질 암호 서열을 발현하기 위해 다양한 숙주-벡터 시스템이 이용될 수 있다. 여기에는 바이러스에 의해 감염된 포유류 세포 시스템(예컨대, 우두 바이러스, 아데노바이러스 등); 바이러스에 의해 감염된 곤충 세포 시스템(예컨대, 바큘로바이러스); 효모 벡터를 함유하는 효모(예를 들어, Pichia)와 같은 미생물; 또는 박테리오파지, DNA, 플라스미드 DNA 또는 코스미드 DNA에 의해 형질전환된 박테리아(예컨대, E. coli)를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 벡터의 발현 요소는 강도 및 특이성이 다양하다. 사용된 숙주-벡터 시스템에 따라, 다수의 적합한 전사 및 해독 요소 중 임의의 하나가 사용될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단백질은 이. 콜라이에서 발현된다. 일부 실시형태에서, 단백질은 피치아에서 발현된다.
본 발명의 접합체의 발현은 본 기술분야에 공지된 임의의 프로모터 또는 인핸서 요소에 의해 제어될 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 접합체의 발현은 구성적 프로모터에 의해 조절된다. 다른 실시형태에서, 발현은 유도성 프로모터에 의해 조절된다. 다른 실시형태에서, 발현은 조직-특이적 프로모터에 의해 조절된다.
일부 실시형태에서, 접합체 암호화 핵산에 작동 가능하게 연결된 프로모터, 하나 이상의 복제 기원 및 선택적으로 하나 이상의 선택 가능한 마커(예를 들어, 항생제 내성 유전자)를 포함하는 벡터가 사용된다.
접합체를 암호화하는 유전자의 삽입체를 함유하는 발현 벡터는 3가지 일반 접근법, 즉, (a) 핵산 혼성화, (b) "마커" 유전자 기능의 존재 또는 부재, 및 (c) 삽입된 서열의 발현에 의해 식별될 수 있다. 첫 번째 접근법에서, 발현 벡터에서 접합체를 암호화하는 유전자의 존재는 접합체를 암호화하는 삽입된 유전자에 상동성인 서열을 포함하는 프로브를 사용한 핵산 혼성화에 의해 검출될 수 있다. 두 번째 접근법에서, 재조합 벡터/숙주 시스템은 벡터에 접합체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열의 삽입에 의해 유발된 특정 "마커" 유전자 기능(예컨대, 티미딘 키나제 활성, 항생제에 대한 내성, 형질전환 표현형, 바큘로바이러스에서 폐색체 형성 등)의 존재 또는 부재를 기반으로 하여 식별 및 선택될 수 있다. 예를 들어, 접합체를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열이 벡터의 마커 유전자 서열 내에 삽입된다면, 접합 삽입체를 암호화하는 유전자를 함유하는 재조합체는 마커 유전자 기능의 부재에 의해 식별될 수 있다. 세 번째 접근법에서, 재조합 발현 벡터는 재조합체에 의해 발현된 유전자 생성물(예컨대, 접합체)을 검정하여 식별할 수 있다. 이러한 검정은, 예를 들어, 시험관내 검정 시스템에서 접합체의 물리적 또는 기능적 특성, 예를 들어 항체 또는 IL-3 수용체에 대한 결합에 기초할 수 있다.
재조합 접합체는 장기간 고 수율 생산을 위해 안정적으로 발현될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 접합체를 안정적으로 발현하는 세포주는 조작될 수 있다. 바이러스 복제 기원을 함유하는 발현 벡터를 사용하는 대신, 숙주 세포는 적절한 발현 제어 요소(예컨대, 프로모터, 인핸서, 서열, 전사 종결인자, 폴리아데닐화 부위 등), 및 선택가능한 마커에 의해 제어되는 DNA에 의해 형질전환될 수 있다. 외래 DNA를 도입한 후, 조작된 세포는 농축 배지에서 1 내지 2일 동안 성장시킬 수 있고, 그 다음 선택 배지로 변경된다. 재조합 플라스미드에서 선택가능한 마커는 선택에 대한 내성을 부여하고 세포가 이의 염색체 내로 플라스미드를 안정적으로 통합하여 성장하도록 하여, 궁극적으로 클로닝되어 세포주로 확장될 수 있는 병소(foci)를 형성한다. 이 방법은 본 발명의 접합체를 발현하는 세포주를 조작하는데 유리하게 사용될 수 있다.
DT-IL3은 일반적으로 상기 기재된 바와 같은 접합체 단백질을 발현하도록 조작된 핵산을 함유하는 박테리아, 곤충 또는 포유류 세포를 사용하여 재조합적으로 생산된다.
일단 본 발명의 접합체가 재조합 발현 또는 화학적 합성에 의해 생성되었다면, 이는 단백질 정제에 대해 본 기술분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들어 크로마토그래피(예컨대, 이온교환, 친화성, 특히 단백질 A 이후 특정 항원에 대한 친화성 및 사이징 칼럼 크로마토그래피), 원심 분리, 차등 용해도 또는 단백질 정제에 대한 임의의 다른 표준 기술에 의해 정제될 수 있다.
B. Jak 저해제
본 명세서에 사용된 "Jak 저해제"는 하나 이상의 야누스 키나제(Janus kinase, Jak)를 저해하는 제제이다. Jak 저해제는 이 제제가 다른 약제학적 효과가 있는지 여부에 관계없이 하나 이상의 Jak을 저해하는 임의의 제제일 수 있다. Jak는 Jak1, Jak2, Jak3 및 Tyk2를 포함한다. 일부 실시형태에서, Jak 저해제는 Jak1 또는 Jak2를 저해한다. 일부 실시형태에서, Jak 저해제는 Jak2/Jak1 저해제이다. 일부 실시형태에서, Jak 저해제는 또한 다른 키나제를 저해할 수도 있다.
Jak는 조혈 및 면역 기능에 중대한 특정 사이토카인 및 성장 인자의 신호전달을 매개한다. 일부 실시형태에서, 하나 이상의 Jak의 저해는 비장비대를 감소시키고 순환성 사이토카인 수치를 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 룩소리티닙, 간도티닙(gandotinib), 모멜로티닙(momelotinib), 파크리티닙(pacritinib), CHZ868, NS-018, SRC, 토파시티닙(tofacitinib) 또는 이타시티닙(itacitinib)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법 중 일부에 따라 사용되는 Jak 저해제는 룩소리티닙이다.
C. 저메틸화제
본 명세서에 사용된 "저메틸화제"는 DNA 메틸화(즉, DNA 뉴클레오타이드에 메틸기의 첨가)를 저해하는 임의의 약물이다. 저메틸화제는 이 제제가 다른 약제학적 효과를 갖는지 여부에 관계없이 DNA 메틸화를 저해하는 임의의 제제일 수 있다.
일부 실시형태에서, 저메틸화제는 DNA 메틸트란스퍼라제의 활성을 차단한다(즉, 이 화합물은 DNA 메틸트란스퍼라제 저해제 또는 DNMT 저해제임). 일부 실시형태에서, 저메틸화제는 DNA 합성의 실질적인 억제를 유발함이 없이 DNA 메틸화를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 저메틸화제는 유전자에 대해 정상적인 기능을 회복시킨다. 일부 실시형태에서, 저메틸화제는 빠르게 분열하는 세포의 사멸을 유발한다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈 및/또는 SGI-110을 포함한다.
D. 투약
본 발명의 제제는 임의의 임상적으로 관련된 용량으로 투여될 수 있다. 임상적으로 관련된 이란, 제제의 용량이 대상체에게 효과가 있다는 것을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제제의 조합은 하나 이상의 제제가 단일 제제로서 투여될 때 상기 제제가 효과가 있을 수 있는 용량보다 더 낮은 투여량 수준으로 투여되도록 한다. 예를 들어, 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제와 함께 DT-IL3을 사용한 치료는 동일한 용량의 Jak 저해제 또는 저메틸화제가 단일 제제로서 투여되었을 때 볼 수 없었던 임상적으로 관련된 효과를 제공한다.
일부 실시형태에서, 하나 이상의 제제는 최대 내약 용량으로 투여된다. 본 명세서에 사용된 "최대 내약 용량"은 개별 환자가 용인할 수 있는 제제의 최고 용량을 의미한다. 환언하면, 주어진 환자의 부작용은 최대 내약 용량을 결정할 수 있다. 부작용은 최대 내약 용량보다 더 높은 치료 용량을 투여하는 능력을 제한할 수 있다. 따라서, 주어진 환자에 대한 최대 내약 용량은 치료에 대한 처방 정보에 표시된 용량 또는 임상 실습에서 일반적으로 사용되는 용량보다 낮을 수 있다. 최대 내약 용량은 환자에게 제한적 효능일 수 있거나 비임상적 효능일 수 있다.
1. DT-IL3의 예시적인 용량
일부 실시형태에서, DT-IL3은 1 ㎍/㎏ 이상, 2 ㎍/㎏ 이상, 또는 4 ㎍/㎏ 이상의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 2 ㎍/㎏ 내지 20 ㎍/㎏ 또는 9 ㎍/㎏ 내지 20 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 4 ㎍/㎏ 내지 12 ㎍/㎏ 또는 9 ㎍/㎏ 내지 12 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 5 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 7 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 9 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 12 ㎍/㎏의 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 최대 내약 용량인 용량으로 투여된다.
2. Jak 저해제의 예시적 용량
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 룩소리티닙을 포함한다. 일부 실시형태에서, 룩소리티닙은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎ 또는 25㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 간도티닙은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 30㎎, 60㎎, 90㎎ 또는 120㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 모멜로티닙은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎ 또는 400㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 파크리티닙은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎ 또는 400㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, CHZ868은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎ 또는 400㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, NS-018은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎, 또는 400㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, SRC는 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎ 또는 400㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 토파시티닙은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎ 또는 30㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, 이타시티닙은 0.5㎎, 1㎎, 2.5㎎, 5㎎, 10㎎, 15㎎, 20㎎, 25㎎, 50㎎, 75㎎, 100㎎, 150㎎, 200㎎, 300㎎ 또는 400㎎으로 경구 투여된다.
일부 실시형태에서, Jak 저해제는 최대 내약 용량인 용량으로 투여된다.
3. 저메틸화제의 예시적 용량
일부 실시형태에서, 아자시티딘(Vidaza®)은 75 ㎎/㎡ 이하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 아자시티딘은 연속 정맥 주입 또는 피하 주사에 의해 1 ㎎/㎡, 2.5 ㎎/㎡, 5 ㎎/㎡, 10 ㎎/㎡, 15 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡, 37.5 ㎎/㎡, 50 ㎎/㎡, 75 ㎎/㎡ 또는 100 ㎎/㎡으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 데시타빈(Dacogen®)은 45 ㎎/㎡/일 이하로 투여된다. 일부 실시형태에서, 데시타빈(Dacogen®)은 1 ㎎/㎡/일, 5 ㎎/㎡/일, 10 ㎎/㎡/일, 15 ㎎/㎡/일, 20 ㎎/㎡/일, 33 ㎎/㎡/일 또는 45 ㎎/㎡/일로 투여된다. 주입은 1일 1회 연속 정맥 주입 또는 1일 다회 연속 정맥 주입일 수 있다.
일부 실시형태에서, SGI-110(구아데시타빈)은 피하 주사에 의해 1 ㎎/㎡, 3 ㎎/㎡, 5 ㎎/㎡, 10 ㎎/㎡, 15 ㎎/㎡, 20 ㎎/㎡, 25 ㎎/㎡, 30 ㎎/㎡ 또는 60 ㎎/㎡으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 저메틸화제는 최대 내약 용량인 용량으로 투여된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 저메틸화제의 투여 전에 메스꺼움 및 구토에 대해 예비투약된다.
II. 치료 방법
일부 실시형태에서, DT-IL3은 MPN을 치료하기 위해 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제와 함께 투여된다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 DT-IL3 및 1종 이상의 저메틸화제를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 DT-IL3, 1종 이상의 Jak 저해제 및 1종 이상의 저메틸화제를 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 Jak 저해제 및 적어도 1종의 저메틸화제가 투여된다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 Jak 저해제는 룩소리티닙을 포함하고 적어도 1종의 저메틸화제는 데시타빈, 아자시티딘 및/또는 SGI-110을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 DT-IL3 및 데시타빈을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 DT-IL3 및 아자시티딘을 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료 방법은 대상체에게 DT-IL3 및 SGI-110을 투여하는 것을 포함한다.
본 명세서에 사용된 용어 "대상체" 및 "환자"는 호환적으로 사용된다. 본 명세서에 사용된 용어 "대상체"는 동물을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 동물은 비영장류(예를 들어, 소, 돼지, 말, 고양이, 개, 쥐 등) 또는 영장류(예를 들어, 원숭이 및 인간)와 같은 포유류이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 농장 동물(예를 들어, 말, 돼지 또는 소) 또는 애완 동물(예를 들어, 개 또는 고양이)과 같은 비인간 동물이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 노인이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간 성인이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간 아동이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 소아 인간(즉, 18세 미만의 인간)이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 인간 유아이다.
일부 실시형태에서, 대상체는 바람직하지 않은 세포유전학을 갖는다. 대상체는 생존 결과에 기초하여 유리하거나 불리한 세포유전학을 갖는 것으로 결정된다. 불리한 세포유전학은 불리한 결과와 관련된 세포유전학적 위험 프로파일을 지칭한다. MF를 가진 대상체에서 불리한 세포유전학은 예를 들어 복합 핵형(3개 이상의 재배열 비정상) 또는 삼염색체 8, 결실 7/7q, 역위 17q, 역위 3, 결실 5/5q, 결실 12p, 또는 11q23 재배열을 포함하는 하나 또는 두 개의 비정상을 포함할 수 있고, 유리한 세포유전학은 정상 핵형을 포함한 다른 모든 시나리오를 포함한다.
일부 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 이전 치료에 불응성이었다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 대상체는 치료법에 대한 반응을 달성하지 못하여 그 치료법이 치료적으로 효과적이지 않은 것으로 결정된 경우, 예를 들어, 임의의 반응, 연장된 반응 기간, 연장된 무병, 생존, 무재발 생존, 무진행 생존, 및 총 생존을 포함한 임상 종점(clinical endpoint)에 도달하지 못한 경우, 이전 치료에 "불응성"이다. 일부 실시형태에서, 대상체는 룩소리티닙을 사용한 이전 치료에 불응성이었다. 일부 실시형태에서, 룩소리티닙을 사용한 이전 치료에 불응성인 대상체는 골수섬유증(MF)을 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었다. 본 명세서에 사용된 "전체 용량"은 처방 정보에 표시된 용량(들) 및/또는 임상 실습에서 일반적으로 사용되는 용량을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 주어진 환자에 대한 최대 내약 용량은 전체 용량 미만이었다. 환언하면, 대상체는 부작용으로 인해 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었다. 일부 실시형태에서, 대상체는 룩소리티닙을 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었다. 일부 실시형태에서, 룩소리티닙을 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없는 대상체는 MF를 갖는다.
일부 실시형태에서, 대상체는 혈소판 수가 적거나 룩소리티닙을 사용한 치료에 대한 자격이 되지 않았다. 일부 실시형태에서, 혈소판 수가 적거나 룩소리티닙을 사용한 치료에 대해 자격이 되지 않는 대상체는 MF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 적은 혈소판 수는 5 X 109/ℓ 이하, 10 X 109/ℓ 이하, 20 X 109/ℓ 이하, 30 X 109/ℓ 이하, 또는 40 X 109/ℓ 이하, 또는 50 X 109/ℓ 이하의 혈소판 수로서 측정된다. 일부 실시형태에서, 환자는 신장 손상 또는 간 손상으로 인해 룩소리티닙을 사용한 치료에 대해 자격이 없을 수 있다.
일부 실시형태에서, 대상체는 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제에 대해 이전에 반응하였다. 일부 실시형태에서, Jak 저해제 및/또는 저메틸화제에 이전에 반응한 대상체는 MF를 갖는다. 일부 실시형태에서, 대상체는 룩소리티닙에 대해 이전에 반응하였다. MF에 대한 이전 치료법이 실패한 많은 이유들, 예컨대, 골수억제, 약물 내성, 및 기저 악성 클론의 지속성은 특성규명되어 있다(문헌[Pettit 및 Odenike Curr Hematol Malig Rep. 12(6): 611-624(2017)] 참조).
A. 골수증식성 신생물
일부 실시형태에서, MPN은 진성 적혈구증가증(PV), 본태성 혈소판증가증(ET), 골수섬유증(MF), 만성 골수단핵구성 백혈병(CMML), 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 전신 비만세포증(SM), 증후성 과다호산구성 장애, 또는 과도한 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판의 생성을 유발하는 다른 골수 장애이다. 일부 실시형태에서, MPN은 일차성 호산구성 장애(PED)이다.
일부 실시형태에서, MPN은 골수섬유증(MF)이다. MF는 흉터 조직에 의한 골수의 대체를 특징으로 한다. 골수 흉터가 생기면 혈액 세포 수가 불충분해질 수 있고, 이는 빈혈, 출혈 문제 및 감염 위험을 야기할 수 있다. 간 및 비장은 추가 혈액 세포를 생산하기 위한 시도로 비대해질 수 있다.
일부 실시형태에서, MF는 일차성 MF(PMF), 진성 적혈구증가증 후기 MF(PV 후기 MF), 본태성 혈소판증가증 후기 MF(ET 후기 MF), 모세포 단계의 일차성 MF(PMF-BP), PV 후기 모세포 단계의 MF, 또는 ET 후기 모세포 단계의 MF이다.
일부 실시형태에서, MPN은 모세포 단계에 있다.
일부 실시형태에서, MPN은 PMF-BP, PV 후기 모세포 단계의 MF, 또는 ET 후기 모세포 단계의 MF이다.
B. MPN을 가진 대상체의 치료 및 식별
일부 실시형태에서, 필요로 하는 대상체의 MPN을 치료하는 방법은 MPN을 식별하는 단계, 및 필요로 하는 대상체에게 유효량의 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시형태에서, MPN은 신체 검사, 혈액 검사, 골수 흡인 및 생검, 세포유전학적 분석, JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자에서 돌연변이 시험, 동맥 산소 포화도 및 카복시헤모글로빈 수치, 호중구 알칼리성 포스파타제 수치, 비타민 B12 또는 B12 결합 능력 또는 혈청 요산염에 의해 식별된다. 일부 실시형태에서, JAK2 유전자의 돌연변이는 JAK2V617F 돌연변이이다.
일부 실시형태에서, 환자는 JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자에 돌연변이가 있다. 일부 실시형태에서, 환자는 JAK2V617F 돌연변이를 갖는다.
C. 임상 효능을 측정하는 방법
일부 실시형태에서, MPN 저해는 MPN 세포 증식의 감소, MPN 세포 양의 안정화 및/또는 MPN 세포 양의 감소를 초래한다. 본 명세서에 사용된 "MPN 세포"는 MPN을 발생시키는 골수의 임의의 비정상 세포를 지칭한다.
일부 실시형태에서, MPN 저해는 비장 및/또는 간 크기의 감소를 초래한다. 일부 실시형태에서, 비장 크기는 치료 전 및 치료 후의 상이한 시점에서 MRI 또는 CT에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, MPN을 갖는 대상체는 비정상적으로 큰 비장(즉, 비장비대) 또는 비정상적으로 큰 간을 갖는다. 일부 실시형태에서, 비장비대증은 신체 검사에 의한 늑골연(BCM) 아래 5cm 이상으로서 정의된다.
일부 실시형태에서, MPN을 갖는 대상체는 비정상적으로 큰 비장 또는 비정상적으로 큰 간을 갖지 않는다. 일부 실시형태에서, MPN을 갖는 대상체는 기준선 비장 비대증이 없다(BCM 5cm 이하).
일부 실시형태에서, 비장 크기의 감소는 비장 크기의 적어도 25%, 적어도 29%, 적어도 33%, 적어도 35%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%의 감소이다. 일부 실시형태에서, 비장 크기의 감소는 기준선 비장비대증이 있는 대상체에서 비장 크기의 33% 이상의 감소이다. 비장 측정치의 감소에 대한 파라미터를 충족시키는 대상체는 치료 "비장 반응자"이다.
일부 실시형태에서, 임상 효능은 비장비대증의 개선에 의해 측정된다. 일부 실시형태에서, 대상체 그룹에서 비장비대증의 개선은 비장 반응자의 백분율에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 비장비대증의 개선은 왼쪽 늑골연 아래에서 촉지할 수 있는 cm에 의해 측정되는, 비장비대증의 변화 퍼센트에 의해 측정된다.
일부 실시형태에서, 대상체는 MF를 갖고 있다. MF에 대한 반응 기준은 MF에 대한 국제 작업 그룹(International Working Group)-MRT 및 ELN으로부터의 이하 표 2의 예시적인 반응 기준을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
문헌[Tefferi et al., Blood 122(6): 1395-98(2013)]으로부터 각색됨. 표 2에서, CR = 완전 반응 또는 완화, PR = 부분 반응 또는 완화, EMH = 골수외 조혈, LCM = 왼쪽 늑골연, 및 UNL = 정상의 상한치. *기준선 및 치료후 골수 슬라이드는 중간 검토 과정에서 한 번에 해석되어야 한다. CR 배정에는 세포유전학적 및 분자적 반응이 필요하지 않다. †MF 등급화는 유럽 분류[Thiele et al., Haematologica 90: 1128(2005)]를 따른다. ‡미성숙 골수 세포는 모세포 + 전골수세포(promyelocyte) + 골수세포 + 후골수세포(metamyelocyte) + 유핵 적혈구로 구성된다. 비장절제된 환자의 경우, 5% 미만의 미성숙 골수 세포가 허용된다. §빈혈 반응, 비장 반응 및 진행성 질환에 대한 정의는 상기 참조. 빈혈 중증도의 증가는 새로운 수혈 의존성의 발생 또는 최소 12주 동안 지속되는 치료전 기준선으로부터 헤모글로빈 수치의 20g/ℓ 이상의 감소를 구성한다. 혈소판감소증 또는 호중구감소증의 중증도 증가는 CTCAE(Common Terminology Criteria for Adverse Events) 버전 4.0에 따른 혈소판 수 또는 절대 호중구 수에 있어서 치료전 기준선으로부터 2 등급 감소로서 정의된다. 또한, CI에 대한 배정은 25,000×10(9)/ℓ 이상의 최소 혈소판 수 및 0.5×10(9)/ℓ 이상의 절대 호중구 수를 필요로 한다. || 100g/ℓ 미만의 기준선 헤모글로빈을 갖는 환자에게만 적용가능. 연구 등록 시점에 수혈 의존성에 대한 엄격한 기준을 충족시키지 않았지만 전달에 수혈을 받은 적이 있는 환자의 경우, 수혈전 헤모글로빈 수치를 기준선으로서 사용해야 한다. ¶ 연구 등록 전 수혈 의존성은 연구 등록 전 12주 동안 출혈 또는 치료에 의한 빈혈의 부재 하에 85 g/ℓ 미만의 헤모글로빈 수준에 대해 최소 6 단위의 농축 적혈구(PRBC)의 수혈로서 정의된다. 또한, 연구 등록 전 28일 내에 가장 최근 수혈 에피소드가 있었어야 한다. 수혈 의존 환자에서의 반응은 85 g/ℓ 이상의 헤모글로빈 수치에 의해 씌워지는 치료 기간 중 임의의 연속 "롤링(rolling)" 12주 간격 동안 임의의 PRBC 수혈의 부재를 필요로 한다. # 비장절제술 환자에서 촉지성 간비대증은 동일한 측정 전략에 의해 치환된다. ** 비장 또는 간 반응은 MRI 또는 CT로 평가했을 때, 비장 부피의 ≥35% 감소가 필요한 영상촬영 연구에 의해 확인되어야 한다. 또한, MRI 또는 CT에 의한 비장 또는 간의 35% 이상의 부피 감소는 신체 검사에 의해 보고된 것과 관계없이 반응을 구성한다. †† 증상은 MPN-SAF TSS.17에 의해 평가된다. MPN-SAF TSS는 환자 자신에 의해 평가되며, 여기에는 피로, 집중, 조기 포만, 비활동성, 야간 발한, 가려움, 뼈 통증, 복부 불편감, 체중 감소, 및 발열을 포함한다. 점수는 각 항목에 대해 0(없음/가능한 한 좋음)에서부터 10(상상되는 최악/가능한 한 나쁨)까지이다. MPN-SAF TSS는 모든 개별 점수(0 내지 100 척도)의 총합이다. 증상 반응은 MPN-SAF TSS에서 50% 이상의 감소를 필요로 한다. ‡‡ 비장비대증에 대한 진행성 질환 배정은 기준선으로부터 비장 부피의 25% 이상의 증가를 보여주는 MRI 또는 컴퓨터 단층촬영에 의한 확인을 필요로 한다. 신체 검사 및 영상촬영 연구 모두에 대한 기준선 값은 치료후 측정치가 아닌 치료전 기준선을 지칭한다.
III. 제제의 투여
본 방법은 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제의 다양한 투여 일정을 포함한다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 1주일에 적어도 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 1주일에 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 1주일에 적어도 3회 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 1주일에 적어도 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 1주일에 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 1주일에 적어도 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 격일로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 1일 1회 초과로 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제는 1일 2회 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 1주일에 적어도 1회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 1주일에 적어도 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 1주일에 적어도 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 매일 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 1일 3회 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 일정 기간 동안 매일 투여되고, 이어서 투여되지 않는 기간이 후속된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 저메틸화제는 최대 7일의 기간 동안 매일 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 1주 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 2 주 이상의 기간 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 적어도 연속 3일 동안 투여된다.
A. 치료 주기
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는 다회 치료 주기로 투여된다.
본 명세서에 사용된 "치료 주기"는 DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제의 투여 기간을 지칭한다. 일부 실시형태에서, 단일 치료 주기가 있다. 일부 실시형태에서, 다회 치료 주기가 있다.
일부 실시형태에서, 다회 치료 주기 사이에는 DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제가 투여되지 않는 시간 기간이 있다. 일부 실시형태에서, 치료 주기는 적어도 1주 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격, 적어도 4주 간격, 적어도 5주 간격, 또는 이들의 조합이다.
일부 실시형태에서, DT-IL3은 4 주기 동안 21일마다, 이어서 3 주기 동안 28일마다, 이어서 42일마다, 적어도 연속 3일 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제는 DT-IL3과 동시에 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제는 1일에 적어도 1회 또는 1일에 적어도 2회 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제는 적어도 1주기 중 적어도 처음 3일, 적어도 처음 4일, 적어도 처음 5일, 적어도 6일, 또는 적어도 7일 동안 투여된다.
일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제는 3주기 동안 28일 주기 중 적어도 처음 3일 동안, 적어도 처음 4일 동안, 적어도 처음 5일 동안, 적어도 처음 6일 동안, 또는 적어도 처음 7일 동안 투여된다. 일부 실시형태에서, DT-IL3은 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제와 동시에 투여된다. 일부 실시형태에서, 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제는 4번의 21일 주기 동안 DT-IL3의 투여 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, DT-IL3 및 (a) 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 1종 이상의 저메틸화제는, 예컨대, 치료 의사에 의해 결정된 것으로서, 질병 진행 및/또는 허용되지 않는 독성이 수득될 때까지 투여된다.
IV. 약제학적 조성물
일부 실시형태에서, 필요로 하는 대상체에서 골수증식성 신생물(MPN)을 치료 또는 저해하기 위한 약제학적 조성물은 유효량의 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 허용성 부형제를 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명은 유효량의 본 발명의 접합체 및 약제학적 허용성 담체 또는 비히클을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 유효량의 본 발명의 접합체 및 약제학적 허용성 담체 또는 비히클을 포함한다. 약제학적 조성물은 수의학적 및/또는 인간 투여용으로 적합하다.
본 발명의 약제학적 조성물은 조성물이 대상체에게 투여되도록 하는 임의의 형태일 수 있다.
약제학적 조성물을 제조하는데 사용되는 물질은 사용된 양에서 무독성일 수 있다. 약제학적 조성물에서 활성 성분(들)의 최적 투여량은 다양한 요인에 따라 달라질 것이라는 것은 본 기술분야의 기술자에게 명백한 것이다. 관련 요인은 제한 없이 대상체의 유형(예컨대, 인간), 대상체의 전반적인 건강, 대상체가 가지고 있는 암의 유형, 다회 약물 요법의 일부로서 조성물의 사용, 본 발명의 조성물의 특정 형태 및 투여 방식을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
용어 "담체"는 본 발명의 조성물과 함께 투여되는 희석제, 보조제 또는 부형제를 지칭한다. 임의의 보조제, 안정제, 증점제, 윤활제 및 착색제가 사용될 수 있다. 일 실시형태에서, 대상체에게 투여될 때, 본 발명의 조성물 및 약제학적 허용성 담체는 멸균성이다. 물은 본 발명의 조성물이 정맥내로 투여될 때 담체일 수 있다. 식염수 용액과 수성 덱스트로스 및 글리세롤 용액은 특히 주사 용액의 경우 액체 담체로도 사용될 수 있다. 원하는 경우, 본 조성물은 또한 소량의 pH 완충제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 액체 조성물은 용액, 현탁액 또는 다른 유사한 형태이든 상관없이 다음 중 하나 이상을 더 포함할 수 있다: 주사용수, 식염수, 생리 식염수, 링거 용액, 등장성 염화나트륨, 용매 또는 현탁 매질로서 작용할 수 있는 합성 모노글리세라이드 또는 다이글리세라이드와 같은 고정 오일, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 사이클로덱스트린, 프로필렌 글리콜 또는 다른 용매; 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤과 같은 항균제; 아스코르브산 또는 중아황산나트륨과 같은 산화방지제; 에틸렌다이아민테트라아세트산과 같은 킬레이트제; 아세트산염, 구연산염 또는 인산염과 같은 완충액; 및 염화나트륨 또는 덱스트로스와 같은 장성 조정용 제제. 비경구용 조성물은 앰플, 일회용 주사기 또는 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 만들어진 다회 용량 바이알에 동봉되어 있을 수 있다. 일부 실시형태에서, 생리식염수는 보조제이다. 주사가능한 조성물은 멸균성일 수 있다.
약제학적 조성물은 적합한 투여량이 수득될 정도로 본 발명의 조성물의 유효량을 포함한다. 일반적으로, 이 양은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 적어도 0.01%의 본 발명의 조성물이다. 경구 투여가 의도될 때, 이 양은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 0.1% 내지 80% 사이가 되도록 변동될 수 있다. 경구용 약제학적 조성물은 약제학적 조성물의 중량을 기준으로 4% 내지 50%의 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 비경구 투여 단위가 0.01 중량% 내지 2 중량% 사이의 본 발명의 조성물을 함유하도록 제조될 수 있다.
약제학적 조성물은 임의의 편리한 경로, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사, 상피 또는 점막 내벽(예를 들어, 구강 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소 투여일 수 있다. 다양한 전달 시스템, 예를 들어, 마이크로입자, 마이크로캡슐, 캡슐 등이 알려져 있으며, 본 발명의 조성물을 투여하는데 유용할 수 있다. 투여 방법은 경구 투여 및 비경구 투여를 포함할 수 있지만, 이에 제한되지는 않고; 비경구 투여는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하; 비강내, 경막외, 설하, 비강내, 뇌내, 심실내, 척수강내, 질내, 경피, 직장, 흡입에 의해, 또는 국소적으로 귀, 코, 눈 또는 피부로의 투여를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다. 투여 방식은 의사의 재량에 달려 있으며, 부분적으로 의학적 상태의 부위(예컨대, 암, 암성 종양 또는 전암 상태의 부위)에 따라 달라진다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 비경구로 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 정맥내로 투여된다. 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 연속 주입에 의해 투여된다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 15분, 20분, 30분, 45분, 1 시간 또는 2 시간 동안 지속되는 주입에 의해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 치료가 필요한 영역에 국소적으로 투여하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은, 예를 들어, 비제한적으로, 수술 중 국소 주입; 국부 적용, 예컨대 수술 후 상처 드레싱과 함께; 주사에 의해; 카테터를 사용하여; 좌약을 사용하여; 또는 이식체에 의해 달성될 수 있고, 이식체는 다공성, 비다공성 또는 젤라틴성 물질이며, 예컨대, 막, 예컨대 시알라스틱 막, 또는 섬유를 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 하나 이상의 조성물은 복강내로 주사될 수 있다.
또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 조절 방출 시스템에서 전달될 수 있다.
일부 실시형태에서, 펌프를 사용하여 본 발명의 조성물을 전달할 수 있다(예를 들어, 문헌[Sefton, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 1987, 14, 201; Buchwald et al., Surgery 1980, 88: 507; Saudek et al., N. Engl. J. Med. 1989, 321: 574] 참조). 일부 실시형태에서, 펌프는 인슐린-유사 펌프일 수 있지만, 이에 제한되지는 않는다.
본 조성물은 용액, 현탁액, 정제, 환약, 펠릿, 캡슐, 액체를 함유하는 캡슐, 분말, 서방형 제제, 좌약, 에멀션, 에어로졸, 스프레이, 현탁액의 형태, 또는 사용하기에 적합한 임의의 다른 형태를 취할 수 있다. 적합한 약제학적 담체의 예는 E.W. Martin의 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences]에 설명되어 있다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 조성물은 동물, 특히 인간에 대한 정맥내 투여에 적합한 약제학적 조성물로서 일상적인 절차에 따라 제형화된다. 전형적으로, 정맥내 투여를 위한 담체 또는 비히클은 멸균 등장성 수성 완충 용액이다. 필요한 경우, 조성물은 또한 가용화제를 포함할 수 있다. 정맥 투여용 조성물은 주사 부위의 통증을 완화하기 위해 리그노카인과 같은 국소 마취제를 선택적으로 포함할 수 있다. 일반적으로, 성분은 활성제의 양을 표시하는 앰플 또는 봉지와 같은 밀봉 용기에 건조 동결건조 분말 또는 무수 농축물과 같은 단위 투여 형태에 별도로 공급되거나 또는 함께 혼합되어 공급된다. 본 발명의 조성물이 주입에 의해 투여되어야 하는 경우, 예를 들어 멸균된 약제학적 등급의 물 또는 식염수를 함유하는 주입 병으로 분배될 수 있다. 본 발명의 조성물이 주사에 의해 투여되는 경우, 투여 전에 성분이 혼합될 수 있도록 주사용 멸균수 또는 식염수의 앰플이 제공될 수 있다.
본 발명의 조성물은 추가 예방제, 추가 치료제, 구토 방지제, 조혈 콜로니 자극 인자, 보조 요법, 백신 또는 다른 면역 자극제, 항체/항체 단편 기반 제제, 항우울제 및 진통제를 포함하나, 이에 제한되지 않는 것들 중에서 선택되는 추가 활성제를 포함할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 약제학적 허용성 담체 또는 비히클을 포함한다.
약제학적 조성물은 약제학적 분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들어, 주사에 의해 투여하고자 하는 조성물은 용액을 형성하도록 본 발명의 조성물을 물과 조합하여 제조할 수 있다. 균질 용액 또는 현탁액의 형성을 용이하게 하기 위해 계면활성제를 첨가할 수 있다. 계면활성제는 수성 전달 시스템에서 본 발명의 조성물의 용해 또는 균질한 현탁을 용이하게 하기 위해 본 발명의 조성물과 비공유적으로 상호작용할 수 있는 착물이다.
실시예
실시예 1. DT-IL3 및 저메틸화제의 시험관내 시험
인간 백혈병 세포주뿐만 아니라 CMML 환자의 말초 혈액으로부터의 일차성 단핵 세포를 사용하여 전임상 연구를 수행하였다. 시험관내에서 저메틸화제(HMA) 아자시티딘(AZA) 및 DT-IL3(SL-401) 둘 모두의 활성 농도를 결정하기 위해, 세포를 증가하는 농도의 AZA, DT-IL3 또는 조합에 노출시켰고, 및 세포 생존율 검정을 수행하였다. CD123 발현 K562 세포주에서 AZA와 DT-IL3의 IC50은 각각 772μM 및 4.8nM이었다(도 2A 내지 도 2C). 도 2A 내지 도 2C는 AZA 및 DT-IL3이 AZA 단독과 비교할 때 K562 세포 생존율을 상당히 감소시켰음을 보여준다.
다음으로, 시험관내에서 증가하는 농도의 AZA 및 DT-IL3에 노출된 CMML 환자의 말초 혈액으로부터 갓 수득된 단핵 세포를 사용하여 세포 생존율 검정을 수행하였다. 단일 제제 AZA의 IC50은 1442μM 인 반면, AZA와 DT-IL3(4.8nM 농도에서)의 조합의 IC50은 725μM이었다(도 3A). 이 검정에서 1μM AZA에 4.8nM DT-IL3의 첨가는 1μM AZA 단독에 비해 세포 생존율의 유의적인 감소를 유발했다(도 3B; p<0.05).
CMML 환자의 말초 혈액에서 갓 수득된 단핵 세포를 사용한 콜로니 형성 검정에서, AZA 및 DT-IL3의 조합은 단일 제제 AZA에 비해 콜로니 형성을 유의적으로 감소시켰다(도 4A 내지 도 4C, p<0.05). 유사하게, 증가하는 농도의 DT-IL3에 대한 AZA의 첨가는 단일 제제 DT-IL3에 비해 콜로니 형성을 유의적으로 감소시켰다(도 4D, p<0.05). 중요하게도, NRAS/ASXL1/TET2에 돌연변이를 갖는 것(도 4C) 및 SRSF2/TET2/STAG2에 돌연변이를 갖는 것(도 4A)을 비롯한 고 위험 유전자형을 가진 환자 샘플 전체에서는 조합 효과가 관찰되었다.
CMML에 대한 현재의 치료 옵션은 제한되어 있으며 CMML의 치료에는 충족되지 않은 유의적인 의학적 요구가 남아있다. HMA 요법이 CMML에서 효능을 입증했지만 효과는 종종 정도 및 기간에 있어서 제한적이다. 일차성 CMML 샘플에서의 데이터를 포함한 전임상 데이터는 CMML에서 HMA와 DT-IL3의 조합에 대한 잠재적인 치료 역할을 입증한다. 도 2A 내지 도 2C, 도 3A 내지 도 3B 및 도 4A 내지 도 4D 참조.
실시예 2. 치료 경험이 없는 환자의 임상 실험
임상 실험은 치료 경험이 없는 MPN 환자에서 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 효능을 평가할 수 있다. 치료 경험이 없다는 것은 이러한 환자들이 이전에 MPN 치료를 받은 적이 없음을 의미한다. 예를 들어, 이러한 환자는 Jak 저해제 또는 저메틸화제에 의한 이전 치료를 받은 적이 없을 것이다.
본 실험의 환자는 다양한 유형의 MPN을 가질 수 있다. 대안적으로, 본 실험의 모든 환자는 골수섬유증을 가질 수 있다.
환자는 신체 검사, 혈액 검사, 골수 흡인 및 생검, 세포유전학적 분석, JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자의 돌연변이 시험, 동맥 산소 포화도 및 카복시헤모글로빈 수치, 호중구 알칼리성 포스파타제 수치, 비타민 B12 또는 B12 결합 능력 또는 혈청 요산염 수치에 기초하여 MPN으로 진단될 수 있다.
일부 실시형태에서, 환자는 JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자에 돌연변이를 갖는다. 일부 실시형태에서, 환자는 JAK2V617F 돌연변이를 갖는다.
실험은 적응형 설계를 가질 수 있다. 환언하면, 실험은 실험 및/또는 실험 중 절차에 대한 수정을 허용할 수 있다. 대안적으로, 실험은 실험 내내 유지되는 고정된 치료 그룹을 가질 수 있다.
치료 그룹은 DT-IL3과 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 조합과의 비교를 포함할 수 있다.
치료 그룹은 1종 이상의 Jak 저해제와 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 조합과의 비교를 포함할 수 있다.
치료 그룹은 1종 이상의 저메틸화제와 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 조합과의 비교를 포함할 수 있다.
적응형 설계에서, 1종 이상의 저메틸화제 또는 1종 이상의 Jak 저해제에 의한 치료에 실패한 환자는 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 조합에 의한 치료를 시작할 수 있다.
치료 성공 또는 실패는 비장 및/또는 간 크기의 감소와 같은 MPN 실험에 사용되는 표준 측정법에 의해 평가될 수 있다. 혈액 조성, 질병 재발 및 환자 생존의 변화도 치료 동안 평가될 수 있다. 독성 및 부작용은 치료 중에 측정될 수 있다.
본 출원에서 설명된 임의의 용량의 제제 및 치료 주기가 사용될 수 있다. DT-IL3은 DT388IL-3일 수 있다. Jak 저해제는 룩소리티닙일 수 있다. 1종 이상의 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈 및/또는 SGI-110일 수 있다.
출원인은 치료받은 환자가 임상적 개선을 보일 것으로 예상한다.
실시예 3. 불응성 환자의 임상 실험
임상 실험은 이전 치료에 불응성이었거나 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었던 MPN 환자에서 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 효능을 평가할 수 있다. 이전 치료는 1종 이상의 저메틸화제 또는 1종 이상의 Jak 저해제일 수 있다. 룩소리티닙이 이전 치료일 수 있다.
불응성 환자의 임상 실험은 환자가 불응성인 이전 치료의 치료군을 포함하지 않을 수 있다. 불응성 환자에 대한 임상 실험은 DT-IL3 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 효능을 환자가 이전에 치료되지 않았던 제제의 효능과 비교할 수 있다. 예를 들어, 룩소리티닙에 불응성인 환자 실험은 저메틸화제의 치료군, 및 DT-IL3과 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제의 치료군을 포함할 수 있다.
환자 선택 외에, 불응성 환자의 임상 실험은 치료 경험이 없는 환자의 임상 실험과 유사하거나 동일한 파라미터를 가질 수 있다.
출원인은 치료받은 환자가 임상적 개선을 보일 것으로 예상한다.
등가물
전술한 명세서는 본 기술분야의 기술자가 실시형태를 실시할 수 있기에 충분한 것으로 간주된다. 전술한 상세한 설명 및 실시예는 특정 실시형태를 상세히 설명하고 본 발명자들이 고려한 최상의 방식을 설명한 것이다. 그러나, 전술한 내용이 텍스트로 아무리 상세하게 나타날 수 있을지라도, 실시형태는 많은 방식으로 실시될 수 있으며 첨부된 청구범위 및 이의 임의의 등가물에 따라 해석되어야 한다는 것이 이해될 것이다.
본 명세서에 사용된 모든 숫자 값은 "약"으로 추정된다. 본 명세서에서 사용된 용어 약은 명시적으로 표시되었는지 여부에 관계없이, 예를 들어, 정수, 분수 및 백분율을 포함하는 숫자 값을 지칭한다. 용어 약은 일반적으로 본 기술분야의 기술자가 언급된 값에 등가물(예를 들어, 동일한 기능 또는 결과를 갖는)로 간주할 수치 값의 범위(예를 들어, 언급된 범위의 +/- 5 내지 10%)를 지칭한다. 적어도 및 약과 같은 용어가 숫자 값 또는 범위 목록 앞에 있을 때, 이 용어는 목록에 제공된 모든 값 또는 범위를 수식한다. 일부 경우에, 약이라는 용어는 가장 가까운 유효 숫자로 반올림되는 숫자 값을 포함할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Stemline Therapeutics, Inc. <120> COMBINATION THERAPY METHOD OF TREATING MYELOPROLIFERATIVE NEOPLASMS WITH A DIPHTHERIA TOXIN-HUMAN INTERLEUKIN-3 CONJUGATE IN COMBINATION WITH OTHER AGENTS <130> 01214-0017-00PCT <140> PCT/US2019/058769 <141> 2019-10-30 <150> US 62/753,145 <151> 2018-10-31 <150> US 62/832,558 <151> 2019-04-11 <160> 3 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 152 <212> PRT <213> Homo sapiens <400> 1 Met Ser Arg Leu Pro Val Leu Leu Leu Leu Gln Leu Leu Val Arg Pro 1 5 10 15 Gly Leu Gln Ala Pro Met Thr Gln Thr Thr Ser Leu Lys Thr Ser Trp 20 25 30 Val Asn Cys Ser Asn Met Ile Asp Glu Ile Ile Thr His Leu Lys Gln 35 40 45 Pro Pro Leu Pro Leu Leu Asp Phe Asn Asn Leu Asn Gly Glu Asp Gln 50 55 60 Asp Ile Leu Met Glu Asn Asn Leu Arg Arg Pro Asn Leu Glu Ala Phe 65 70 75 80 Asn Arg Ala Val Lys Ser Leu Gln Asn Ala Ser Ala Ile Glu Ser Ile 85 90 95 Leu Lys Asn Leu Leu Pro Cys Leu Pro Leu Ala Thr Ala Ala Pro Thr 100 105 110 Arg His Pro Ile His Ile Lys Asp Gly Asp Trp Asn Glu Phe Arg Arg 115 120 125 Lys Leu Thr Phe Tyr Leu Lys Thr Leu Glu Asn Ala Gln Ala Gln Gln 130 135 140 Thr Thr Leu Ser Leu Ala Ile Phe 145 150 <210> 2 <211> 560 <212> PRT <213> Corynebacterium diphtheriae <400> 2 Met Ser Arg Lys Leu Phe Ala Ser Ile Leu Ile Gly Ala Leu Leu Gly 1 5 10 15 Ile Gly Ala Pro Pro Ser Ala His Ala Gly Ala Asp Asp Val Val Asp 20 25 30 Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn Phe Ser Ser Tyr His Gly Thr 35 40 45 Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys 50 55 60 Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser 65 70 75 80 Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn 85 90 95 Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly 100 105 110 Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys 115 120 125 Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu Pro Leu Met Glu Gln Val Gly 130 135 140 Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly Asp Gly Ala Ser Arg Val Val 145 150 155 160 Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn 165 170 175 Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe 180 185 190 Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala 195 200 205 Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu 210 215 220 Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr 225 230 235 240 Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser 245 250 255 Glu Ser Pro Asn Lys Thr Val Ser Glu Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu 260 265 270 Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu His Pro Glu Leu Ser Glu Leu 275 280 285 Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro Val Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala 290 295 300 Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln Val Ile Asp Ser Glu Thr Ala Asp 305 310 315 320 Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala Leu Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly 325 330 335 Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala Val His His Asn Thr Glu Glu 340 345 350 Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser Ser Leu Met Val Ala Gln Ala 355 360 365 Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn 370 375 380 Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe Gln Val Val His Asn Ser Tyr 385 390 395 400 Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His Lys Thr Gln Pro Phe Leu His 405 410 415 Asp Gly Tyr Ala Val Ser Trp Asn Thr Val Glu Asp Ser Ile Ile Arg 420 425 430 Thr Gly Phe Gln Gly Glu Ser Gly His Asp Ile Lys Ile Thr Ala Glu 435 440 445 Asn Thr Pro Leu Pro Ile Ala Gly Val Leu Leu Pro Thr Ile Pro Gly 450 455 460 Lys Leu Asp Val Asn Lys Ser Lys Thr His Ile Ser Val Asn Gly Arg 465 470 475 480 Lys Ile Arg Met Arg Cys Arg Ala Ile Asp Gly Asp Val Thr Phe Cys 485 490 495 Arg Pro Lys Ser Pro Val Tyr Val Gly Asn Gly Val His Ala Asn Leu 500 505 510 His Val Ala Phe His Arg Ser Ser Ser Glu Lys Ile His Ser Asn Glu 515 520 525 Ile Ser Ser Asp Ser Ile Gly Val Leu Gly Tyr Gln Lys Thr Val Asp 530 535 540 His Thr Lys Val Asn Ser Lys Leu Ser Leu Phe Phe Glu Ile Lys Ser 545 550 555 560 <210> 3 <211> 388 <212> PRT <213> Corynebacterium diphtheriae <400> 3 Gly Ala Asp Asp Val Val Asp Ser Ser Lys Ser Phe Val Met Glu Asn 1 5 10 15 Phe Ser Ser Tyr His Gly Thr Lys Pro Gly Tyr Val Asp Ser Ile Gln 20 25 30 Lys Gly Ile Gln Lys Pro Lys Ser Gly Thr Gln Gly Asn Tyr Asp Asp 35 40 45 Asp Trp Lys Gly Phe Tyr Ser Thr Asp Asn Lys Tyr Asp Ala Ala Gly 50 55 60 Tyr Ser Val Asp Asn Glu Asn Pro Leu Ser Gly Lys Ala Gly Gly Val 65 70 75 80 Val Lys Val Thr Tyr Pro Gly Leu Thr Lys Val Leu Ala Leu Lys Val 85 90 95 Asp Asn Ala Glu Thr Ile Lys Lys Glu Leu Gly Leu Ser Leu Thr Glu 100 105 110 Pro Leu Met Glu Gln Val Gly Thr Glu Glu Phe Ile Lys Arg Phe Gly 115 120 125 Asp Gly Ala Ser Arg Val Val Leu Ser Leu Pro Phe Ala Glu Gly Ser 130 135 140 Ser Ser Val Glu Tyr Ile Asn Asn Trp Glu Gln Ala Lys Ala Leu Ser 145 150 155 160 Val Glu Leu Glu Ile Asn Phe Glu Thr Arg Gly Lys Arg Gly Gln Asp 165 170 175 Ala Met Tyr Glu Tyr Met Ala Gln Ala Cys Ala Gly Asn Arg Val Arg 180 185 190 Arg Ser Val Gly Ser Ser Leu Ser Cys Ile Asn Leu Asp Trp Asp Val 195 200 205 Ile Arg Asp Lys Thr Lys Thr Lys Ile Glu Ser Leu Lys Glu His Gly 210 215 220 Pro Ile Lys Asn Lys Met Ser Glu Ser Pro Asn Lys Thr Val Ser Glu 225 230 235 240 Glu Lys Ala Lys Gln Tyr Leu Glu Glu Phe His Gln Thr Ala Leu Glu 245 250 255 His Pro Glu Leu Ser Glu Leu Lys Thr Val Thr Gly Thr Asn Pro Val 260 265 270 Phe Ala Gly Ala Asn Tyr Ala Ala Trp Ala Val Asn Val Ala Gln Val 275 280 285 Ile Asp Ser Glu Thr Ala Asp Asn Leu Glu Lys Thr Thr Ala Ala Leu 290 295 300 Ser Ile Leu Pro Gly Ile Gly Ser Val Met Gly Ile Ala Asp Gly Ala 305 310 315 320 Val His His Asn Thr Glu Glu Ile Val Ala Gln Ser Ile Ala Leu Ser 325 330 335 Ser Leu Met Val Ala Gln Ala Ile Pro Leu Val Gly Glu Leu Val Asp 340 345 350 Ile Gly Phe Ala Ala Tyr Asn Phe Val Glu Ser Ile Ile Asn Leu Phe 355 360 365 Gln Val Val His Asn Ser Tyr Asn Arg Pro Ala Tyr Ser Pro Gly His 370 375 380 Lys Thr Arg Pro 385

Claims (57)

  1. 골수증식성 신생물의 치료 또는 저해를 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(myeloproliferative neoplasm: MPN)을 치료 또는 저해하는 방법으로서,
    디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(diphtheria toxin-human interleukin-3 conjugate: DT-IL3) 및
    a. 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는
    b. 1종 이상의 저메틸화제(hypomethylating agent)
    를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 DT-IL3은 1 ㎍/㎏ 이상, 2 ㎍/㎏ 이상, 또는 4 ㎍/㎏ 이상의 용량으로 투여되는, 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 DT-IL3은 2 ㎍/㎏ 내지 20 ㎍/㎏ 또는 9 ㎍/㎏ 내지 20 ㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  4. 제3항에 있어서, 상기 DT-IL3은 4 ㎍/㎏ 내지 12 ㎍/㎏ 또는 9 ㎍/㎏ 내지 12 ㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3은 5 ㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  6. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3은 7 ㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3은 9 ㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3은 12㎍/㎏의 용량으로 투여되는, 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 DT-IL3은 최대 내약 용량인 용량으로 투여되는, 방법.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제는 1주일에 적어도 1회 투여되는, 방법.
  11. 제10항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제는 1주일에 적어도 2회 투여되는, 방법.
  12. 제11항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제는 1주일에 적어도 3회 투여되는, 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 (a) 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 상기 1종 이상의 저메틸화제는 1주 이상의 기간 동안 투여되는, 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 (a) 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 상기 1종 이상의 저메틸화제는 2주 이상의 기간 동안 투여되는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 (a) 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 상기 1종 이상의 저메틸화제는 적어도 연속 3일 동안 투여되는, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 (a) 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 상기 1종 이상의 저메틸화제는 다회 치료 주기로 투여되는, 방법.
  17. 제16항에 있어서, 상기 치료 주기는 적어도 1주 간격, 적어도 2주 간격, 적어도 3주 간격, 적어도 4주 간격, 적어도 5주 간격, 또는 이들의 조합인, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서, 상기 DT-IL3은 4 주기 동안 21일마다, 이어서 3 주기 동안 28일마다, 이어서 42일마다, 적어도 연속 3일 동안 투여되는, 방법.
  19. 제16항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 Jak 저해제가 적어도 1일 1회, 또는 적어도 1일 2회 투여되는, 방법.
  20. 제16항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 저메틸화제는 적어도 1주기 중 적어도 처음 3일 동안, 적어도 처음 4일 동안, 적어도 처음 5일 동안, 적어도 처음 6일 동안, 또는 적어도 처음 7일 동안 투여되는, 방법.
  21. 제20항에 있어서, 4번의 21일 주기 동안 DT-IL3이 투여된 후, 상기 1종 이상의 저메틸화제는 3주기 동안 28일 주기 중 적어도 처음 3일, 적어도 처음 4일, 적어도 처음 5일, 적어도 처음 6일, 또는 적어도 처음 7일 동안 투여되는, 방법.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3 및 (a) 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 상기 1종 이상의 저메틸화제는 질병 진행 및/또는 허용되지 않는 독성이 수득될 때까지 투여되는, 방법.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체에게 상기 DT-IL3 및 (a) 상기 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 (b) 상기 1종 이상의 저메틸화제를 포함하는 약제학적 조성물이 투여되는, 방법.
  24. 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 인간인, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 인간은 불리한 세포유전학을 갖는, 방법.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3은 화학적 접합체인, 방법.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 DT-IL3은 재조합적으로 발현된 단백질인, 방법.
  28. 제27항에 있어서, 상기 DT-IL3은 디프테리아 독소의 촉매성 도메인 및 전좌 도메인, 및 인간 IL-3을 포함하는 단일 폴리펩타이드로서 발현되는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 DT-IL3은 펩타이드 결합을 통해 인간 IL-3에 연결된 아미노산 잔기 1 내지 388의 디프테리아 독소를 포함하는, 방법.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저해는 MPN 세포의 증식 감소, MPN 세포 양의 안정화 및/또는 MPN 세포 양의 감소를 초래하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 저해는 비장 및/또는 간 크기의 감소를 초래하는, 방법.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MPN은 진성 적혈구증가증, 본태성 혈소판증가증, 골수섬유증, 만성 골수단핵구성 백혈병, 만성 호중구성 백혈병, 만성 호산구성 백혈병, 전신 비만세포증, 증상성 과다호산구성 장애, 또는 과도한 적혈구, 백혈구 및/또는 혈소판의 생성을 유발하는 다른 골수 장애인, 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 MPN은 골수섬유증(MF)인, 방법.
  34. 제33항에 있어서, 상기 골수섬유증은 일차성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후기 골수섬유증, 본태성 혈소판증가증 후기 골수섬유증, 모세포 단계 일차성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후기 모세포 단계의 골수섬유증, 또는 ET 후기 모세포 단계의 골수섬유증인, 방법.
  35. 제1항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 MPN은 모세포 단계에 있는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 MPN은 모세포 단계의 일차성 골수섬유증, 진성 적혈구증가증 후기 모세포 단계의 골수섬유증, 또는 ET 후기 모세포 단계의 골수섬유증인, 방법.
  37. 제1항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 Jak 저해제는 룩소리티닙을 포함하는, 방법.
  38. 제1항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 1종 이상의 저메틸화제는 아자시티딘, 데시타빈 및/또는 SGI-110을 포함하는, 방법.
  39. 제1항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1종의 Jak 저해제 및 적어도 1종의 저메틸화제가 투여되는, 방법.
  40. 제39항에 있어서, 상기 적어도 1종의 Jak 저해제는 룩소리티닙을 포함하고, 상기 적어도 1종의 저메틸화제가 데시타빈, 아자시티딘 및/또는 SGI-110을 포함하는, 방법.
  41. 제1항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 이전 치료에 불응성이었던, 방법.
  42. 제41항에 있어서, 상기 대상체는 상기 Jak 저해제 룩소리티닙에 의한 이전 치료에 불응성이었던, 방법.
  43. 제42항에 있어서, 상기 대상체는 MF를 갖는, 방법.
  44. 제1항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었던, 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 대상체는 상기 Jak 저해제 룩소리티닙을 사용한 이전 치료의 전체 용량을 용인할 수 없었던, 방법.
  46. 제45항에 있어서, 상기 대상체는 MF를 갖는, 방법.
  47. 제1항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 혈소판 수가 적거나 룩소리티닙으로 치료할 자격이 없었던, 방법.
  48. 제47항에 있어서, 상기 대상체는 MF를 갖는, 방법.
  49. 제1항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 이전에 Jak 저해제 및/또는 저메틸화제에 반응했었던, 방법.
  50. 제49항에 있어서, 상기 대상체는 MF를 갖는, 방법.
  51. 제1항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자에 돌연변이를 갖는, 방법.
  52. 제1항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 대상체는 JAK2V617F 돌연변이를 갖는, 방법.
  53. 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(MPN)을 치료 또는 저해하기 위한 약제학적 조성물로서, 유효량의 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  54. 제53항에 있어서, 약제학적 허용성 부형제를 더 포함하는 약제학적 조성물.
  55. 골수증식성 신생물의 치료를 필요로 하는 대상체의 골수증식성 신생물(MPN)을 치료하는 방법으로서,
    a. 상기 MPN을 식별하는 단계, 및
    b. 유효량의 디프테리아 독소-인간 인터루킨-3 접합체(DT-IL3) 및 1종 이상의 Jak 저해제 및/또는 1종 이상의 저메틸화제를 상기 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계
    를 포함하는, 방법.
  56. 제55항에 있어서, 상기 MPN은 신체 검사, 혈액 검사, 골수 흡인 및 생검, 세포유전학 분석, JAK2, MPL, ASXL1, TET2 또는 CALR 유전자의 돌연변이 시험, 동맥 산소 포화도 및 카복시헤모글로빈 수치, 호중구 알칼리성 포스파타제 수치, 비타민 B12 또는 B12 결합 능력 또는 혈청 요산염에 의해 식별되는, 방법.
  57. 제56항에 있어서, 상기 MPN은 JAK2V617F 돌연변이 시험에 의해 식별되는, 방법.
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