JP2022512862A - TGF-β受容体融合タンパク質医薬組成物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
(a)約0.5mg/ml~約100mg/ml TGF-β受容体融合タンパク質、(b)約5mM~約30mMクエン酸緩衝液、(c)約50mg/ml~約100mg/mlショ糖、および(d)約0.1mg/ml~約0.8mg/mlポリソルベート80、好ましくは医薬組成物のpHは約5.0~約7.5、より好ましくは約6.0~約6.5である。
0.5mg/ml~100mg/mlのTGF-βレセプター融合タンパク質
5mM~30mMのクエン酸緩衝液
50mg/ml~100mg/mlスクロース、
0.1mg/ml~0.8mg/mlポリソルベート80;
医薬組成物のpHは、好ましくは5.0~7.5、より好ましくは6.0~6.5である。
(a)約30mg/ml~約70mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、(b)約5mM~約20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、(c)約60mg/ml~約90mg/mlのスクロース、および(d)約0.4mg/ml~約0.8mg/mlのポリソルベート80、好ましくは医薬組成物のpHは約6.0~約6.5である。
30mg/ml~70mg/mlのTGF-βレセプター融合タンパク質
5mM~20mMクエン酸・クエン酸ナトリウム緩衝液
60mg/ml~90mg/mlスクロース、0.4mg/ml~0.8mg/mlポリソルベート80;
医薬組成物のpHは約6.0~約6.5である。
(a)約50mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、(b)約10mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、(c)約80mg/mlのスクロース、および(d)約0.4mg/mlのポリソルベート80、医薬組成物のpHは、好ましくは約6.2である。
50mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質
10mMクエン酸・クエン酸ナトリウム緩衝液
80mg/mlショ糖、0.4mg/mlポリソルベート80;
好ましくは、医薬組成物のpHは約6.2である。
Ab-L-TGF-βRII ECD(I)
ここで、TGF-βRII ECDは、TGF-βRIIの細胞外領域の切断型である;
Abは、PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントである;
Lはリンカー配列である。
HCDR1, 配列番号1、配列番号2および配列番号3としてそれぞれ示されるHCDR2およびHCDR3;ならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6としてそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3。
HCDR1, 配列番号1、配列番号10および配列番号3としてそれぞれ示されるHCDR2およびHCDR3、ならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6としてそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3。
配列番号7として示される重鎖可変領域および
配列番号8として示される軽鎖可変領域;
を含む:
配列番号9として示される重鎖可変領域および
配列番号11として示される軽鎖可変領域。
・TGF-βRII ECDに融合されたPD-L1抗体の重鎖によって形成される融合ペプチドであって、その配列が配列番号23として示されるか、または配列番号23として示される配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の配列同一性を有するか、またはその配列が配列番号13として示される配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の配列同一性を有する、融合ペプチド。
・TGF-βRII ECDに融合されたPD-L1抗体の重鎖によって形成される融合ペプチドであって、その配列が配列番号24として示されるか、または配列番号24として示される配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の配列同一性を有するか、またはその配列が配列番号13として示される配列と少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の配列同一性を有する、融合ペプチド。
上記医薬組成物、または凍結乾燥調製もしくは凍結乾燥調製の再構成溶液、または製造品;薬剤は、腫瘍細胞増殖または転移の疾患または障害を治療または阻害するために使用される。
本開示をより容易に理解するために、特定の技術用語および科学用語を以下に具体的に定義する。本明細書で特に定義されない限り、本明細書で使用される他のすべての技術用語および科学用語は、本開示が関係する当技術分野の通常の技能のうちの1つによって一般に理解される意味を有する。
HCDR1: SYWMH配列番号1
HCDR2: RI X1 PNSG X2TSYNEKFKN SEQ ID NO: 2
HCDR3: GGSSYDYFDY SEQ ID NO: 3.
LCDR1: RASESVSIHGTHLMH SEQ ID NO: 4
LCDR2: AASNLES SEQ ID NO: 5
LCDR3: QQSFEDPLT配列番号6。
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIX1PNSGX2TSYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSSYDYFDYWGQGTTVTVSS;
配列識別番号7で、X1はHまたはGから選択され、X2はGまたはFから選択される。
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEANDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIK
配列番号8;
オンラインソフトウェアDNAW・rks(v3.2.2)(http //helixweb.nih.g・v/DNAW・rks/)を用いて、組換え5'-30bpシグナルペプチド+ VH/VK + 30bp CH1/CL-3'に必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VKの合成のための複数プライマーをデザインした。)と、。
タカラからのプライマーSTAR GXL DNAポリメラーゼのためのマニュアルに従って、上記で設計されたプライマーを使用して、組換えに必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VKを、2工程PCR増幅によって得た。
VQVQLKVSGASCKVSGAVSCKASTYFTSYWMWVRQAPQGLEWMGRIGPNSTSYNKFKNTRVTMTRDSTVYMELSSEDTAVYYCARGSSYDYFDYWGQGTTVTS SEQ ID NO: 9;
ここで、HCDR2はRIGPNSGFTSYNEKFKN SEQ ID NO: 10に示されているように、すなわち、SEQ ID NO: 7のX1はGであり、SEQ ID NO: 7のX2はFである;
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIK
配列番号11;
注:順序はFR1-CDR1-FR2-CDR2-FR3-CDR3-FR4であり、イタリック部分はFR配列を表し、下線部分はCDR配列を表す(CDRのアミノ酸残基はKabat番号付け基準に基づいて決定され、示される)。
注:下線を引いた部分は重鎖可変領域配列であり、下線を引いていない部分は重鎖定常領域配列である(イタリック体の部分は突然変異部位);
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号13;
メモ: 下線を引いた部分は軽鎖可変領域配列であり、下線を引いていない部分は軽鎖定常領域配列である。
以下、実施例、試験例または調製例を参照して、本開示をさらに説明する。しかしながら、実施例、試験実施例または調製実施例は例示目的のためだけのものであり、本開示の範囲は、それに限定されない。
融合タンパク質PD-L1/TGF-βトラップのクローニングと式
IPPHVQKSVNNDMIVTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
配列番号14;
GAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
配列番号15;
VKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
配列番号16;
VTDNNGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
配列番号17。
注: Abは本開示のPD-L1抗体(配列番号12として示される重鎖、および配列番号13として示されるL鎖)を表し;配列説明中のECD(n-136)はTGF-βRII細胞外ドメインの全長または切断型を表し;nがTGF-βRII細胞外ドメインの切断後のアミノ酸の開始数を表す。本開示の融合タンパク質の構造を図1に示す; N19Aは、全長TGF-βRII細胞外ドメイン(配列番号14)の19位のアミノ酸がNからAに変異していることを示す。
PD-L1/TGF-βトラップ融合タンパク質の精製
a. 96ウェルプレートを、4℃オーバーナイトで1μg/mlの濃度でヒトTGF-β1(8915LC, CST)100μl/井戸で塗布した。
b. 250μlの1×PBSTで3回洗浄し、250μlの5%乳PBSを添加して、37℃で2時間ブロッキングした。
c. 250μlの1×PBSTで3回洗浄し、PD-L1/TGF-βトラップの傾き希釈液を添加し、TGF-βトラップを陽性対照として使用し、37℃で1時間インキュベートした。
d. 250μlの1×PBSTで3回洗浄する。
e. 100 100μlの抗ヒトFc抗体-HRP(1:4000)を各ウェルに添加し、37℃で40分間インキュベートした。
f. 100 100μlのTMBを各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートし、100μlの1M H2 SO4を添加することによって反応を停止させた。
g. 450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、データをGraphpad Prism 5によって分析した。
FTVTVPKDLYVVEYGSNMTIECKFPVEKQLDLAALIVYWEMEDKNIIQFVHGEEDLKVQHSSYRQRARLLKDQLSLGNAALQITDVKLQDAGVYRCMISYGGADYKRITVKVNAPYNKINQRILVVDPVTSEHELTCQAEGYPKAEVIWTSSDHQVLSGKTTTTNSKREEKLFNVTSTLRINTTTNEIFYCTFRRLDPEENHTAELVIPELPLAHPPNEREQKLISEEDLHHHHHH
配列番号18。
a. 96ウェルプレートを、100μl /ウェルのヒトPD-L1-His(配列番号18)で、5μg/mlの濃度で、4℃で一晩コーティングした。
b. 250μlの1×PBSTで3回洗浄し、250μlの5%乳PBSを添加して、37℃で2時間ブロッキングした。
c. 250μlの1×PBST、PD-L1/TGF-βトラップの傾き希釈液、および陽性対照としてのPD-L1抗体で3回洗浄し、37℃で1時間インキュベートした。
d. 250μlの1×PBSTで3回洗浄する。
e. 100μlの抗ヒトFc抗体-HRP(1:4000)を各ウェルに添加し、37℃で40分間インキュベートした。
f. 100μlのTMBを各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートし、100μlの1M H2 SO4を添加することによって反応を停止させた。
g. 450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、データをGraphpad Prism 5によって分析した。
GAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPDAESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLG SEQ ID NO: 19;.
KCILEKTPKVCKETVCKETKVCKVCKETVCKTVVVVVVSVVVVVVEGVNTKNAKTNSTVLEQTVLTVVLVVVSTKNSTVLTKVLTQVLVSTVLTVLTKVLTQVLTVLTQVLTVKVSLTKVCSVHCSHEALHNHNHYTQKSSLG配列番号20に記載されている、KVSNVCSVHEALHNHYTQKSLKSLKSLG配列番号20に記載されている、KVSCHENHNHYTQKSLKSLKSLG配列番号20に記載されている、KCKENKKVSNFSVHENHYTQKSLKSLG配列番号20に記載されている、KCKENKKVSNFSNVHNHYTQKSLKSLG配列番号20に記載されている;
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYWMHWVRQAPGQGLEWMGRIGPNSGFTSYNEKFKNRVTMTRDTSTSTVYMELSSLRSEDTAVYYCARGGSSYDYFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPPCPAPEAAGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGAGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSGGAVKFPQLCKFCDVRFSTCDNQKSCMSNCSITSICEKPQEVCVAVWRKNDENITLETVCHDPKLPYHDFILEDAASPKCIMKEKKKPGETFFMCSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD
配列番号23;
DIVLTQSPASLAVSPGQRATITCRASESVSIHGTHLMHWYQQKPGQPPKLLIYAASNLESGVPARFSGSGSGTDFTLTINPVEAEDTANYYCQQSFEDPLTFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
配列番号13;
VGASTYKGVSSTYFGVSSTTVGVGVSSTYFPVGVSSTVGVSSTTVGVGVSSTVGVSSTTVGVFPVVSSTVGVSSTVTVFVVSSTVTVGVVVVVVVVVVVVVVVVVVSFVVVEGVKTKPREEQVSTVLTVLTVLHQDWLNGKYCKVSNKGLPSSIESSIESKTISKGQPREPQVTLPTLPQYPPRYPPPRYTLPPRQYPPPRYTLPP VESTKYVSLTKGSGGSGGGSGGGSGVFPQFPFCLFCDVRTCDFSNQKMSSCSITSICEPKVVVVSLTKGSGGGSGGGSGGGSGVFCKLFCKFSDVRTCDFSNKMSSCSITSICEPQVVVVVCVNDETLETHDVCHDPYHDFILEDAASPKMKEKKKPKGESSCSSDECNDNIIFSEEYNTSNPD配列番号: 24;
VSCRATSPQLTVLGTQVSSPARTVLEGSQVPLTGSVPLEGTVARTAPVPSFPSFPSDEQLKSGTASVLLNFYPREAKVQWKNALQNSGNSQESSQESVTESQDSKDSTSLSSTLSTLSKADYEKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC配列番号13;
QSALTQPASVSGSPGQSITISCTGTSSDVGGYNYVSWYQQHPGKAPKLMIYDVSNRPSGVSNRFSGSKSGNTASLTISGLQAEDEADYYCSSYTSSSTRVFGTGTKVTVLGQPKANPTVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADGSPVKAGVETTKPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS
SEQ ID NO:21;
GPSGLLSGTVGVSSGLGVSSGLVTGVGPSTVLYGVSSSTVGPSLVTVGPSTVLVTCVTCVVVVSSHEFNWYGVVEVNAKTKPREEQTYNSTVLHQDWLNGKEKVSNKALPAEKTISKGQPREPEPQQPREPQPREPQTVLTVLNKVSKVSNKVALPIEKTISKQPREPQPREPQPREPQ VESTKYYGFSNKGSGGGSGGGSGVGSGVNTVNTDVRFCDFCDFSCNQKSCSITCESSITCEKQVVVVCEVRKNDETLETVCHDPKLPFILEDAASPKCIKKEKKGETSCDECNDNIIFSEEYNTSNPD SEQ ID NO:22;
a. 96ウェルプレートを、100μl/ウェルのヒトPD-L1-Hisで、2μg/mlの濃度で、4℃で一晩コーティングした。
b. 250μlの1×PBSTで4回洗浄し、250μlの5%乳PBSを添加して、37℃で3時間ブロッキングした。
c. 250μlの1×PBSTで4回洗浄し、100μlの傾き希釈血清試料を添加し、37℃で1時間インキュベートし、融合タンパク質9を陽性対照とした。
d. 250μlの1×PBSTで5回洗浄する。
e. 100 100μl/ウェルのビオチン化抗ヒトTGF-βRII抗体(R&D)を添加し、37℃で1時間インキュベートした。
f. 250μlの1×PBSTで5回洗浄する。
g. 100 100μl/ウェルのTMBを添加し、室温で10分間インキュベートし、100μlの1M H2 SO4を添加することによって反応を停止させた。
h. 450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、データをGraphpad Prism 5によって分析した。
1、ブランク対照: PBS;
2、融合タンパク質9: 4.8mpk;
3、融合タンパク質9: 24mpk;
4、PD-L1 抗体: 4mpk;
5、PD-L1 抗体: 20mpk;
6、PD-L1 抗体4mpk +制御1(20T-Fc)2.14mpk;
7、制御1(20T-Fc):2.14mpk。
1) 10mMヒスチジン酢酸、pH 5.0;
2) 10mMヒスチジン酢酸、pH 6.0;
3) 10mMヒスチジン酢酸、pH 6.5;
4) 10mMリン酸二水素ナトリウムリン酸水素二ナトリウム、pH 7.0;
5) 10mMリン酸二水素ナトリウム-リン酸水素二ナトリウム、pH 7.5。
1) 10mMコハク酸・コハク酸ナトリウム、pH 6.0;
2) 10mMクエン酸クエン酸ナトリウム、pH 6.0;
3) 10mMクエン酸クエン酸ナトリウム、pH 6.5;
4) 10mMリン酸二水素ナトリウムリン酸水素二ナトリウム、pH 6.5;
5) 10mMヒスチジン塩酸塩、pH 6.5。
1) 10mMクエン酸クエン酸ナトリウム、80mg/mlスクロース、pH 6.2;
2) 10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、80mg/mlのα, α-トレハロース二水和物、pH 6.2。
1) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.1mg/mlポリソルベート20、pH 6.2;
2) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.2mg/mlポリソルベート20、pH 6.2;
3) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.4mg/mlポリソルベート20、pH 6.2;
4) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.6mg/mlポリソルベート20、pH 6.2;
5) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.8mg/mlポリソルベート20、pH 6.2;
6) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.1mg/mlポリソルベート80、pH 6.2;
7) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.2mg/mlポリソルベート80、pH 6.2;
8) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.4mg/mlポリソルベート80、pH 6.2;
9) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.6mg/mlポリソルベート80、pH 6.2;
10) 10mMヒスチジン塩酸塩、0.8mg/mlポリソルベート80、pH 6.2。
1) 10mMクエン酸クエン酸ナトリウム、0.4mg/mlポリソルベート80、pH 6.2;
2) 10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、0.6mg/mlポリソルベート20、pH 6.2。
TGF-β受容体融合タンパク質、および
緩衝液
を含み、
前記緩衝液は、ヒスチジン塩緩衝液、コハク酸緩衝液、リン酸緩衝液およびクエン酸緩衝液からなる群から選択される。
(a)約0.5mg/ml~約100mg/mlの前記TGF-β受容体融合タンパク質、(b)約5mM~約30mMのクエン酸緩衝液、(c)約50mg/ml~約100mg/mlのスクロース、および(d)約0.1mg/ml~約0.8mg/mlのポリソルベート80
を含み、好ましくは前記医薬組成物のpHは約5.0~約7.5であり、より好ましくは約6.0~約6.5である。
0.5mg/ml~100mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、
5mM~30mMのクエン酸緩衝液、
50mg/ml~100mg/mlのスクロース、および
0.1mg/ml~0.8mg/mlのポリソルベート80
を含む;
好ましくは、前記医薬組成物のpHは5.0~7.5、より好ましくは6.0~6.5である。
(a)約30mg/ml~約70mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、(b)約5mM~約20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、(c)約60mg/ml~約90mg/mlのスクロース、および(d)約0.4mg/ml~約0.8mg/mlのポリソルベート80を含む;
好ましくは、前記医薬組成物のpHは約6.0~約6.5である。
30mg/ml~70mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、
5mM~20mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、
60mg/ml~90mg/mlのスクロース、および
0.4mg/ml~0.8mg/mlのポリソルベート80
を含む;
前記医薬組成物のpHは約6.0~約6.5である。
(a)約50mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、(b)約10mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、(c)約80mg/mlのスクロース、および(d)約0.4mg/mlのポリソルベート80を含み、前記医薬組成物のpHは好ましくは約6.2である。
50mg/mlのTGF-β受容体融合タンパク質、
10mMのクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、
80mg/mlのスクロース、および
0.4mg/mlのポリソルベート80
を含む;
好ましくは、前記医薬組成物のpHは約6.2である。
(式中、
TGF-βRII ECDは、TGF-βRIIの細胞外領域のトランケート型であり、
Abは、PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントであり、
Lは、リンカー配列である。)
配列番号1、配列番号2および配列番号3としてそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3;ならびに
配列番号4、配列番号5および配列番号6としてそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3
を含む。
配列番号1、配列番号10および配列番号3としてそれぞれ示されるHCDR1、HCDR2およびHCDR3;ならびに
配列番号4、配列番号5および配列番号6としてそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3
を含む。
配列番号7として示される重鎖可変領域、および
配列番号8として示される軽鎖可変領域;
を含むか、または
配列番号9として示される重鎖可変領域、および
配列番号11として示される軽鎖可変領域
を含む。
・TGF-βRII ECDに融合した前記PD-L1抗体の重鎖によって形成される融合ペプチドであって、その配列は配列番号23として示されるか、または配列番号23として示される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の同一性を有する、融合ペプチドと、
・前記PD-L1抗体の軽鎖であって、その配列は配列番号13として示されるか、または配列番号13として示される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の同一性を有する、軽鎖
を含む。
・TGF-βRII ECDに融合した前記PD-L1抗体の重鎖によって形成される融合ペプチドであって、その配列は配列番号24として示されるか、または配列番号24として示される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の同一性を有する、融合ペプチドと、
・前記PD-L1抗体の軽鎖であって、その配列は配列番号13として示されるか、または配列番号13として示される配列に対して少なくとも85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%もしくは100%の同一性を有する、軽鎖
を含む。
オンラインソフトウェアDNAWorks(v3.2.2)(http://helixweb.nih.gov/dnaworks/)を用いて、組換えに必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VK(5’-30bp シグナルペプチド+VH/VK+30bp CH1/CL-3’)の合成用の複数のプライマーを設計した。
TaKaRaのPrimer STAR GXL DNA polymeraseのマニュアルに従って、上記で設計したプライマーを使用して、組換えに必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VKを、2ステップPCR増幅によって得た。
配列と制限部位との間の特有の特徴を認識するBsmBIなどのいくつかの特別な制限エンドヌクレアーゼを使用して、(シグナルペプチドおよび定常領域遺伝子(CH1-FC/CL)フラグメントを有する)発現ベクターpHrを設計および構築した。ベクターをBsmBIを使用して消化した後、消化したフラグメントをゲルを用いて抽出し、使用のために保存した。
組換えに必要な遺伝子フラグメントを含むVH/VKと、BsmBIで消化された(シグナルペプチドおよび定常領域遺伝子(CH1-Fc/CL)フラグメントを有する)発現ベクターpHrを、3:1の比率でDH5Hコンピテント細胞に添加し、氷上にて0℃で30分間インキュベートし、42℃で90秒間熱ショックを与え、5倍量のLB培地を添加し、37℃で45分間インキュベートした後、LB-Ampプレート上にプレーティングし、37度で一晩培養した。配列決定のために単一のクローンを拾い上げ、目的のクローンを得た。
a.96ウェルプレートを、1μg/mlの濃度のヒトTGF-β1(8915LC、CST)100μl/ウェルで、4℃で一晩コーティングした。
b.250μlの1×PBSTで3回洗浄し、250μlの5%ミルクPBSを添加して、37℃で2時間ブロッキングした。
c.250μlの1×PBSTで3回洗浄し、PD-L1/TGF-βトラップの勾配希釈液を添加し、TGF-βトラップをポジティブコントロールとして使用し、37℃で1時間インキュベートした。
d.250μlの1×PBSTで3回洗浄した。
e.100μlの抗ヒトFc抗体-HRP(1:4000)を各ウェルに添加し、37℃で40分間インキュベートした。
f.100μlのTMBを各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートし、100μlの1M H2SO4を添加することによって反応を停止させた。
g.450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、データをGraphpad Prism 5によって分析した。
a.96ウェルプレートを、5μg/mlの濃度のヒトPD-L1-His(配列番号18)100μl/ウェルで、4℃で一晩コーティングした。
b.250μlの1×PBSTで3回洗浄し、250μlの5%ミルクPBSを添加して、37℃で2時間ブロッキングした。
c.250μlの1×PBSTで3回洗浄し、PD-L1/TGF-βトラップの勾配希釈液とポジティブコントロールとしてのPD-L1抗体を添加し、37℃で1時間インキュベートした。
d.250μlの1×PBSTで3回洗浄した。
e.100μlの抗ヒトFc抗体-HRP(1:4000)を各ウェルに添加し、37℃で40分間インキュベートした。
f.100μlのTMBを各ウェルに添加し、室温で10分間インキュベートし、100μlの1M H2SO4を添加することによって反応を停止させた。
g.450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、データをGraphpad Prism 5によって分析した。
(1)ヒトIgG;
(2)PD-L1抗体;
(3)融合タンパク質9;
(4)コントロール1(20T-Fc):ECD(20-136)-Fc;
(5)PD-L1抗体+コントロール1(20T-Fc)。
a.96ウェルプレートを、2μg/mlの濃度のヒトPD-L1-His(100μl/ウェル)で、4℃で一晩コーティングした。
b.250μlの1×PBSTで4回洗浄し、250μlの5%ミルクPBSを添加して、37℃で3時間ブロッキングした。
c.250μlの1×PBSTで4回洗浄し、100μlの勾配希釈血清サンプルを添加し、37℃で1時間インキュベートし、融合タンパク質9をポジティブコントロールとして使用した。
d.250μlの1×PBSTで5回洗浄した。
e.100μl/ウェルのビオチン化抗ヒトTGF-βRII抗体(R&D)を添加し、37℃で1時間インキュベートした。
f.250μlの1×PBSTで5回洗浄した。
g.100μl/ウェルのTMBを添加し、室温で10分間インキュベートし、100μlの1M H2SO4を添加することによって反応を停止させた。
h.450nmでの吸光度をマイクロプレートリーダーで測定し、データをGraphpad Prism 5によって分析した。
(1)ブランクコントロール:PBS;
(2)融合タンパク質9:4.8mpk;
(3)融合タンパク質9:24mpk;
(4)PD-L1抗体:4mpk;
(5)PD-L1抗体:20mpk;
(6)PD-L1抗体4mpk+コントロール1(20T-Fc)2.14mpk;
(7)コントロール1(20T-Fc):2.14mpk。
1)10mMヒスチジン-酢酸、pH5.0;
2)10mMヒスチジン-酢酸、pH6.0;
3)10mMヒスチジン-酢酸、pH6.5;
4)10mMリン酸二水素ナトリウム-リン酸水素二ナトリウム、pH7.0;
5)10mMリン酸二水素ナトリウム-リン酸水素二ナトリウム、pH7.5。
1)10mMコハク酸-コハク酸ナトリウム、pH6.0;
2)10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、pH6.0;
3)10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、pH6.5;
4)10mMリン酸二水素ナトリウム-リン酸水素二ナトリウム、pH6.5;
5)10mMヒスチジン-塩酸塩、pH6.5。
1)10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、80mg/mlスクロース、pH6.2;
2)10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、80mg/ml α,α-トレハロース二水和物、pH6.2。
1)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.1mg/mlポリソルベート20、pH6.2;
2)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.2mg/mlポリソルベート20、pH6.2;
3)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.4mg/mlポリソルベート20、pH6.2;
4)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.6mg/mlポリソルベート20、pH6.2;
5)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.8mg/mlポリソルベート20、pH6.2;
6)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.1mg/mlポリソルベート80、pH6.2;
7)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.2mg/mlポリソルベート80、pH6.2;
8)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.4mg/mlポリソルベート80、pH6.2;
9)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.6mg/mlポリソルベート80、pH6.2;
10)10mMヒスチジン-塩酸塩、0.8mg/mlポリソルベート80、pH6.2。
1)10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、0.4mg/mlポリソルベート80、pH6.2;
2)10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム、0.6mg/mlポリソルベート20、pH6.2。
(1)70mg/ml融合タンパク質9、75mg/mlスクロース、0.4mg/mlポリソルベート80、および20mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.4である;
(2)80mg/ml融合タンパク質9、85mg/mlスクロース、0.5mg/mlポリソルベート80、および15mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.2である;
(3)60mg/ml融合タンパク質9、90mg/mlスクロース、0.6mg/mlポリソルベート80、および5mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.2である;
(4)30mg/ml融合タンパク質9、60mg/mlスクロース、0.3mg/mlポリソルベート80、および30mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.3である;
(5)90mg/ml融合タンパク質9、95mg/mlスクロース、0.2mg/mlポリソルベート80、および10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.0である;
(6)100mg/ml融合タンパク質9、70mg/mlスクロース、0.1mg/mlポリソルベート80、および25mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.5である;
(7)50mg/ml融合タンパク質9、80mg/mlスクロース、0.4mg/mlポリソルベート80、および10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは7.0である;
(8)50mg/ml融合タンパク質9、80mg/mlスクロース、0.4mg/mlポリソルベート80、および10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは7.5である;
(9)50mg/ml融合タンパク質9、80mg/mlスクロース、0.4mg/mlポリソルベート80、および10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは5.0である;
(10)60mg/ml融合タンパク質9、70mg/mlスクロース、0.5mg/mlポリソルベート80、および15mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは5.5である;
(11)40mg/ml融合タンパク質9、80mg/mlスクロース、0.5mg/mlポリソルベート80、および10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.2である;
(12)55mg/ml融合タンパク質9、75mg/mlスクロース、0.3mg/mlポリソルベート80、および5mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは6.0である;
(13)65mg/ml融合タンパク質9、90mg/mlスクロース、0.7mg/mlポリソルベート80、および30mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは7.5である;
(14)70mg/ml融合タンパク質9、75mg/mlスクロース、0.8mg/mlポリソルベート80、および30mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは7.0である;
(15)50mg/ml融合タンパク質9、80mg/mlスクロース、0.8mg/mlポリソルベート80、および10mMクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液、最終pHは7.0である。
Claims (23)
- テトラヒドロフラン不溶分量が1質量%以上75質量%以下であるポリマーを含む薬学的及び、:
TGF-β受容体融合タンパク質、および緩衝液;
ここで、緩衝液は、ヒスチジン塩緩衝液、コハク酸緩衝液、およびクエン酸緩衝液からなる群から選択される。 - 請求項1に記載の医薬組成物:
ヒスチジン塩緩衝液はヒスチジン塩酸緩衝液であり、コハク酸緩衝液はコハク酸コハク酸ナトリウム緩衝液であり、クエン酸緩衝液はクエン酸クエン酸ナトリウム緩衝液である;
好ましくは、緩衝液はクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液である。 - 前記緩衝液の濃度が、約5mM~約30mM、好ましくは約5mM~約20mM、最も好ましくは約10mMで請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 前記TGF-β受容体融合タンパク質の濃度が、約0.5mg/ml~約100mg/ml、好ましくは約30mg/ml~約70mg/ml、最も好ましくは約50mg/mlで請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 医薬組成物のpHが約5.0~約7.5、好ましくは約6.0~約6.5、最も好ましくは約6.2で請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物:
医薬組成物は糖類をさらに含み、
好ましくは糖類がトレハロースおよびスクロースからなる群から選択され、
最も好ましくは糖類はスクロースである。 - 前記糖類の濃度が、約50mg/ml~約100mg/ml、好ましくは約60mg/ml~約90mg/ml、最も好ましくは約80mg/mlで請求項6に記載の医薬組成物。
- 請求項1~7のいずれか1項に記載の医薬組成物:
医薬組成物は界面活性剤をさらに含み、
好ましくは界面活性剤はポリソルベートであり、
より好ましくは界面活性剤はポリソルベート80である。 - 界面活性剤の濃度が、約0.1mg/ml~約0.8mg/ml、好ましくは約0.4mg/ml~約0.8mg/ml、より好ましくは約0.4mg/mlで請求項8に記載の医薬組成物。
- TGF-β受容体融合タンパク質が一般式(I)として示される、請求項1~10のいずれか1項に記載の医薬組成物:
Ab-L-TGF-βRII ECD(I)
ここで、TGF-βRII ECDは、TGF-βRIIの細胞外領域の切断型である;
Abは、PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントである;
Lはリンカー配列である。 - リンカー配列が(G4S)x Gとして示され、xが3、4、5または6であり、好ましくはxが4で請求項11に記載の医薬組成物。
- TGF-βRIIの細胞外領域の切断型が、アミノ末端に最大26個の連続するアミノ酸残基の欠失を有するTGF-βRII細胞外ドメインの配列で請求項11または12に記載の医薬組成物;
好ましくは、アミノ末端に14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25または26個の連続するアミノ酸残基の欠失を有するTGF-βRII細胞外ドメインの配列;
より好ましくはTGF-βRII ECDの配列が配列番号14、15、16または17として示される;好ましくは配列番号15として示される。 - PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、を含む、請求項11~13のいずれか1項に記載の医薬組成物:
(A)
HCDR1, HCDR2およびHCDR3は、それぞれ、配列番号1、配列番号2および配列番号3として示される
LCDR1, LCDR2およびLCDR3は、それぞれ、配列番号4、配列番号5および配列番号6として示される
(B)
HCDR1, 配列番号1、配列番号10および配列番号3としてそれぞれ示されるHCDR2およびHCDR3、ならびに配列番号4、配列番号5および配列番号6としてそれぞれ示されるLCDR1、LCDR2およびLCDR3。 - PD-L1抗体またはその抗原結合フラグメントが、を含む、請求項11~14のいずれか1項に記載の医薬組成物:
(C)配列番号7として示される重鎖可変領域および配列番号8として示される軽鎖可変領域
(D)配列番号9として示される重鎖可変領域および配列番号11として示される軽鎖可変領域。 - 請求項11~15のいずれか1項に記載の医薬組成物:
PD-L1抗体の重鎖アミノ酸配列は、配列番号12として示されるか、または配列番号12として示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%のアイデンティティを有する;
PD-L1抗体の軽鎖アミノ酸配列は、配列番号13として示されるか、または配列番号13として示されるアミノ酸配列に対して少なくとも85%のアイデンティティを有する。 - TGF-βRII ECDが、リンカー配列を介してPD-L1抗体の重鎖のカルボキシル末端に融合される、請求項11~16のいずれか1項に記載の医薬組成物;
好ましくは、TGF-β受容体融合タンパク質がを含む:
(E)PD-L1抗体の重鎖およびTGF-βRII ECDによって形成される融合ペプチドであって、その配列が配列番号23として示されるか、または配列番号23として示される配列に対して少なくとも85%のアイデンティティを有する、融合ペプチド
PD-L1抗体の軽鎖(その配列は配列番号13として示されるか、または配列番号13として示される配列に対して少なくとも85%のアイデンティティを有する)
(F)PD-L1抗体とTGF-βRII ECDの重鎖によって形成される融合ペプチドであって、その配列が配列番号24として示されるか、または配列番号24として示される配列と少なくとも85%のアイデンティティを有する融合ペプチド、およびPD-L1抗体のL鎖であって、その配列が配列番号13として示されるか、または配列番号13として示される配列と少なくとも85%のアイデンティティを有する融合ペプチド。 - TGF-β受容体融合タンパク質を緩衝液と接触させる工程を含む、請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物の調製方法;
好ましくは緩衝液はクエン酸-クエン酸ナトリウム緩衝液であり、好ましくは緩衝液の濃度は約5mM~約20mMであり、緩衝液のpHは約6.0~約6.5である。 - 請求項1~17のいずれかに記載の医薬組成物を凍結乾燥することによって得られる、TGF-β受容体融合タンパク質を含む凍結乾燥調製物。
- 請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物を形成するために再構成することができる、TGF-β受容体融合タンパク質を含む凍結乾燥調製物。
- 請求項19または20に記載の凍結乾燥調製物を再構成することによって得られる、TGF-β受容体融合タンパク質を含む再構成溶液。
- 1つまたは複数の容器を含む、製造品:
請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項19もしくは20に記載のTGF-β受容体融合タンパク質を含む凍結乾燥調製物、または請求項21に記載のTGF-β受容体融合タンパク質を含む再構成溶液。 - 薬剤の調製における以下から選択されるいずれか1つの使用:
請求項1~17のいずれか1項に記載の医薬組成物、または請求項19もしくは20に記載のTGF-β受容体融合タンパク質を含む凍結乾燥調製、または請求項21に記載のTGF-β受容体融合タンパク質を含む再構成溶液、または請求項22に記載の製品;
好ましくは、薬剤が腫瘍細胞増殖または腫瘍細胞転移に関連する疾患または障害を治療または阻害するために使用される;
より好ましくは、疾患または障害は腫瘍である;
疾患または障害はより好ましくは頭頸部癌、神経膠芽腫、神経膠芽腫、上咽頭癌、甲状腺癌、肺癌、骨髄腫、癌、骨髄異形成症候群、神経内分泌癌、リンパ腫、白血病、黒色腫、基底細胞皮膚癌、扁平上皮細胞皮膚癌、隆起性皮膚線維肉腫、メルケル細胞癌、肉腫、中皮腫、胃癌、肝臓がん、膵臓がん、腎癌、膀胱がん、結腸直腸癌、乳癌、子宮内膜がん、子宮頸癌、卵巣癌、前立腺癌および精巣がんからなる群より選択される;肺癌は小細胞肺癌および非小細胞肺癌からなる群より選択される。
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