JP2022509061A - 炎症性腸疾患の治療に対する応答を予測するための方法及び組成物 - Google Patents
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Abstract
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）を含む炎症性腸疾患の治療に対する応答を示すバイオマーカーについて記載する。また、炎症性腸疾患の治療に対する応答を予測するためのバイオマーカーを検出することができるプローブ並びに関連する方法及びキットについても記載する。
Description
本発明は、全般に、被験体における炎症性腸疾患の治療に対する応答の予測を目的とし、並びにこの目的に有用な方法、試薬、及びキットを提供する。潰瘍性大腸炎及びクローン病を含む炎症性腸疾患の治療に対する応答を示すバイオマーカーのパネル、当該バイオマーカーのパネルを検出することができるプローブ、並びに炎症性腸疾患の治療に対する応答を予測するための関連する方法及びキットが本明細書に提供される。また、炎症性腸疾患を治療するための併用療法に対する応答を示すバイオマーカーのパネルも本明細書に提供される。
炎症性腸疾患（Inflammatory bowel disease、ＩＢＤ）は、消化器系の無制御の炎症を伴う慢性疾患であり、クローン病（Crohn’s disease、ＣＤ）及び潰瘍性大腸炎（ulcerative colitis、ＵＣ）が疾患の２つの主要なサブタイプを表す。ＩＢＤを有する患者の治療選択肢は、生物製剤の導入により大幅に改善され、これにより通院及び手術の頻度が減少した（Ｒｕｔｇｅｅｒｔｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２００９，１３６：１１８２－１１９７）。しかしながら、ゴリムマブ（抗ＴＮＦ治療）などの生物製剤であっても、５０％もの高い臨床的非応答者率を示す（Ｓａｎｄｂｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１４，１４６：８５－９５；ｑｕｉｚ ｅ１４－１５）。明確に異なる作用機序を有する新薬が利用可能になるにつれて、異なる抗炎症治療に対して明確に異なる応答を有する患者のサブセットを同定することができると、効果のない治療を受ける患者の減少、より高い応答率の達成、効果の低い治療を通した足踏みを避けるために代替療法及び併用療法で予測非応答者患者を治療できるようになることを含む、多くの点で有益であり得る。
この目的のために、多くの以前の研究によって、ＩＢＤにおける抗ＴＮＦ治療に対する応答を予測するための候補バイオマーカーが同定されている。（Ａｒｉｊｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．，２００９，５８：１６１２－１６１９；Ｋｏｌｈｏ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．，２０１５，１１０：９２１－９３０；Ｓｈａｗ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ Ｍｅｄ．，２０１６，８：７５；Ｆｅｒｒａｎｔｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｉｎｆｌａｍｍ．Ｂｏｗｅｌ Ｄｉｓ．，２００７，１３：１２３－１２８；Ｚｈｏｕ，ｅｔ ａｌ．，ｍＳｙｓｔｅｍｓ，２０１８，３；Ｗｅｓｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｄ．，２０１７，２３：５７９－５８９）。しかし、これらの研究は全て、使用されたサンプル数が少なかったか又は独立したコホートで前向きに検証しなかったため、臨床的有用性が制限されている。
したがって、好ましくは被験体が疾患の治療を受ける前に、ＩＢＤ治療に対する応答を予測し、応答者及び／又は非応答者患者を同定するバイオマーカーを開発することが望ましい。同様に、ＩＢＤについての併用療法に対する応答を予測するバイオマーカーを開発することも全般的に必要とされている。バイオマーカーはまた、臨床治験において患者を層別化する機能を有するなど、他の目的のために使用することもできる。
前述の議論は、単に、当該技術分野が直面する問題の性質のより良い理解を提供するために提示されているものであり、いかなる意味でも先行技術の容認として解釈されるべきではなく、本明細書における任意の参考文献の引用は、そのような参照が本出願の「先行技術」を構成することを容認するものとして解釈されるべきではない。
本発明は、被験体における炎症性腸疾患の治療に対する応答の予測に関し、並びにこの目的に有用な方法、試薬、及びキットを提供する。
一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗インターロイキン（ＩＬ）治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーパネルのパターンが、当該被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーパネルのパターンが、当該被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
他の実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーのパネルは、ＣＭＴＭ２、Ｃ５ＡＲ１、ＦＧＦ２、ＧＫ、ＨＧＦ、ＩＬ１ＲＮ、ＬＩＬＲＡ２、ＮＡＭＰＴ、ＰＡＰＰＡ、ＳＮＣＡ、ＳＯＤ２、ＳＴＥＡＰ４、及びＺＢＥＤ３を含む。
いくつかの実施形態では、サンプルは、被験体が抗ＩＬ治療で治療される前に得られる。
特定の実施形態では、本明細書に提供されるプローブは、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される。一実施形態では、プローブは、核酸である。他の実施形態では、プローブは、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーのパネルのパターンは、（ａ）被験体における当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される。
特定の実施形態では、遺伝子発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される。他の実施形態では、ｑＰＣＲプライマーは、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、被験体は、ＩＢＤの抗インターロイキン（ＩＬ）治療に対する応答者であると予測される。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８２３４である。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、１．００００である。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤのＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体におけるＪＡＬｉ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体におけるＪＡＬｉ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、サンプルは、被験体がＪＡＫｉ治療で治療される前に得られる。
いくつかの実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、被験体は、ＩＢＤのＪＡＫｉ治療に対する応答者であると予測される。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８２３４である。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、１．００００である。
更に別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、サンプルは、被験体が抗炎症治療で治療される前に得られる。
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤの抗炎症治療のうちの１つ以上を被験体に施すことを更に含む。
いくつかの実施形態では、非応答者被験体は、高疾患負荷、微生物ディスバイオシス、及び高レベルの炎症活動性からなる群から選択される特徴のうちの１つ以上を有する。
他の実施形態では、非応答者被験体は、併用療法の候補として同定される。
一態様では、本明細書に提供される併用療法は、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含む。
別の態様では、本明細書に提供される併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤を当該被験体に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される抗炎症治療は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）治療、又は抗インターロイキン（ＩＬ）治療である。いくつかの実施形態では、抗炎症治療は、抗ＩＬ－２３又は抗ＩＬ－１２／２３治療である。他の実施形態では、抗ＩＬ治療は、ウステキヌマブである。いくつかの実施形態では、抗炎症治療は、ＪＡＫ阻害剤治療である。他の実施形態では、抗炎症治療は、抗ＴＮＦ治療である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、ゴリムマブである。
一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．ＩＢＤの抗炎症治療に対する当該被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＩＢＤの抗炎症治療に対する当該被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
更なる実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、被験体は、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答者であると予測される。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８２３４である。いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、１．００００である。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
ａ．当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
更なる実施形態では、本明細書に提供される被験体を治療する方法のためのバイオマーカーのパネルは、ＣＭＴＭ２、Ｃ５ＡＲ１、ＦＧＦ２、ＧＫ、ＨＧＦ、ＩＬ１ＲＮ、ＬＩＬＲＡ２、ＮＡＭＰＴ、ＰＡＰＰＡ、ＳＮＣＡ、ＳＯＤ２、ＳＴＥＡＰ４、及びＺＢＥＤ３を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、被験体が抗炎症治療で治療される前に得られる。特定の実施形態では、本明細書に提供されるプローブは、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される。一実施形態では、プローブは、核酸である。他の実施形態では、プローブは、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーのパネルのパターンは、（ａ）被験体における当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される。特定の実施形態では、遺伝子発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される。他の実施形態では、ｑＰＣＲプライマーは、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される。
更なる実施形態では、予測非応答者被験体は、併用療法の候補として同定される。炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、当該被験体がＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することと、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含む併用療法を当該被験体に施すことと、を含む、方法が本明細書に提供される。更なる実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤を被験体に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、ＩＢＤと診断された被験体を治療する方法のための本明細書に提供される抗炎症治療は、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）治療、又は抗インターロイキン（ＩＬ）治療である。いくつかの実施形態では、抗炎症治療は、抗ＩＬ－２３又は抗ＩＬ－１２／２３治療である。他の実施形態では、抗ＩＬ治療は、ウステキヌマブである。いくつかの実施形態では、抗炎症治療は、ＪＡＫ阻害剤治療である。他の実施形態では、抗炎症治療は、抗ＴＮＦ治療である。いくつかの実施形態では、抗ＴＮＦ治療は、ゴリムマブである。
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、被験体の１つ以上の他の特徴により応答を予測することを更に含む。他の実施形態では、他の特徴は、被験体のタンパク質レベル、腸内マイクロバイオーム、組織学的所見、及び臨床的特徴からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、治療の６、３０、若しくは５０週目又は６、３０、若しくは５０週間後、あるいはこれらの間の任意の時点で応答を測定することを更に含む。
一態様では、サンプルは、組織サンプル又は血液サンプルである。
一態様では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）のうちの少なくとも１つである。
いくつかの実施形態では、被験体は、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの治療に以前失敗したことがあったか、若しくはこれらに不耐容であったか、又は被験体は、コルチコステロイド依存性を示したことがあった。
一態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体における治療に対する応答を予測するためのキットであって、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットを含むキットが本明細書に提供される。
別の態様では、本明細書に提供されるキットは、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される全てのバイオマーカーを検出することができる単離されたプローブのセットを含む。
いくつかの実施形態では、キットは、治療剤を更に含む。
本発明の更なる態様、特徴、及び利点は、「発明の詳細な説明」及び「特許請求の範囲」を読むことにより、より良く理解されるであろう。
上記の概要、及び本出願の好ましい実施形態の以下の詳細な説明は、添付の図面と併せて読むことでより良く理解されるであろう。しかしながら、本出願は、図面に示される実施形態そのものに限定されないことを理解するべきである。
本特許又は出願書類は、少なくとも１つのカラー印刷図面（複数可）を含む。カラー図面を有する本特許又は特許出願公開の複製は、要請があれば、必要な手数料を支払うことにより、特許庁によって提供されるであろう。
治療及び評価項目のタイムラインを示す、ＰＲＯｇＥＣＴ（Ｔｅｌｅｓｃｏ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１８ Ｏｃｔ．，１５５（４）：１００８－１０１１．ｅ８；及び臨床治験の政府の番号はＮＣＴ０１９８８９６１である））試験の図である。
ＰＲＯｇＥＣＴ、ＰＵＲＳＵＩＴ、及びＵＮＩＦＩのコホートにおける分子予測シグネチャ（ＭＰＳ）の分布を示す。
ＰＲＯｇＥＣＴにおいて予測非応答（ＮＲ）及び予測応答（Ｒ）から収集された結腸生検の遺伝子発現分析を示す：予測ＮＲ患者と予測Ｒ患者との間、及び真のＮＲ患者と真のＲ患者との間で発現が異なる（ＦＣ＞２、ＦＤＲ＜０．０５）遺伝子の数（図３Ａ）；遺伝子セット差異分析（ＧＳＶＡ）シグネチャスコアのヒートマップ（図３Ｂ）；予測ＮＲ患者と予測Ｒ患者との間で発現が異なる遺伝子を使用した、上位１０個のｉｎｇｅｎｕｉｔｙ経路（表７）。
ＰＲＯｇＥＣＴにおいて予測非応答（ＮＲ）及び予測応答（Ｒ）から収集された結腸生検の遺伝子発現分析を示す：予測ＮＲ患者と予測Ｒ患者との間、及び真のＮＲ患者と真のＲ患者との間で発現が異なる（ＦＣ＞２、ＦＤＲ＜０．０５）遺伝子の数（図３Ａ）；遺伝子セット差異分析（ＧＳＶＡ）シグネチャスコアのヒートマップ（図３Ｂ）；予測ＮＲ患者と予測Ｒ患者との間で発現が異なる遺伝子を使用した、上位１０個のｉｎｇｅｎｕｉｔｙ経路（表７）。
ＰＲＯｇＥＣＴにおける予測ＮＲ患者及び予測Ｒ患者の１６Ｓ糞便マイクロバイオーム分析：予測ＮＲ患者及び予測Ｒ患者を比較したシャノン多様性指数（ｐ＞０．０５）（図４Ａ）、並びに０．００５のＦＤＲカットオフで予測ＮＲ患者と予測Ｒ患者との間で発現が異なるＡＳＶ（図４Ｂ）。
ＰＲＯｇＥＣＴにおける予測ＮＲ患者及び予測Ｒ患者の１６Ｓ糞便マイクロバイオーム分析：予測ＮＲ患者及び予測Ｒ患者を比較したシャノン多様性指数（ｐ＞０．０５）（図４Ａ）、並びに０．００５のＦＤＲカットオフで予測ＮＲ患者と予測Ｒ患者との間で発現が異なるＡＳＶ（図４Ｂ）。
ＰＵＲＳＵＩＴコホートにおける全血遺伝子発現において測定されたＭＰＳモデルの性能を示す（０．９０のＡＵＣ）。
背景技術において、また、本明細書全体を通じて各種刊行物、論文及び特許を引用又は記載する。これら参照文献の各々はその全容が参照により本明細書に組み込まれる。本明細書に含まれる文書、操作、材料、デバイス、物品などの考察は、本発明のコンテキストを与えるためのものである。かかる考察は、これらの事物のいずれか又は全てが、開示又は特許請求されるいかなる発明に対しても先行技術の一部を構成することを認めるものではない。
特に規定のない限り、本明細書で使用される全ての技術用語及び科学用語は、本発明が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。そうでない場合、本明細書で使用される特定の用語は、本明細書に記載される意味を有するものである。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用されるとき、単数形「ａ」、「ａｎ」及び「ｔｈｅ」は、特に文脈上明らかでない限り、複数の指示対象物を含むことに留意すべきである。
特に明記しない限り、本明細書に記載される濃度又は濃度範囲などのあらゆる数値は、全ての場合において、「約」という用語によって修飾されているものとして理解されるべきである。したがって、数値は、典型的には、記載される値の±１０％を含む。例えば、１ｍｇ／ｍＬの濃度は０．９ｍｇ／ｍＬ～１．１ｍｇ／ｍＬを含む。同様に、１％～１０％（ｗ／ｖ）の濃度範囲は０．９％（ｗ／ｖ）～１１％（ｗ／ｖ）を含む。本明細書で使用するとき、数値範囲の使用は、文脈上そうでない旨が明確に示されない限り、その範囲内の整数及び値の分数を含む、全ての可能な部分範囲、その範囲内の全ての個々の数値を明示的に含む。
別途記載のない限り、一連の要素に先行する「少なくとも」という用語は、一連の全ての要素を指すと理解されるべきである。当業者であれば、単なる通常の実験手順を使用するだけで、本明細書に記載した本発明の特定の実施形態に対して多くの同等物を認識するか、又は確認することができよう。このような等価物は、本発明によって包含されることが意図される。
本明細書で使用されるとき、用語「備える（comprises）、「備える（comprising）」、「含む（includes）」、「含む（including）」、「有する（has）」、「有する（having｝」、「含有する（contains）」、又は「含有する（containing）」あるいはこれらの任意の他の変形形態は、述べられている整数又は整数群を含むことが意図されるが、これら以外の他の整数又は整数群を除外するものではなく、非排他的又は非制限的であることが意図されることが理解されよう。例えば、一連の要素を含む組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置は、必ずしもそれらの要素のみに限定されるものではなく、明示的に列挙されない、又はそのような組成物、混合物、プロセス、方法、物品、又は装置に本来存在しない他の要素を含んでもよい。更に、明示的に反対に明記されない限り、「又は」は包括的な「又は」を指すものであり、排他的な「又は」を指すものではない。例えば、条件Ａ又はＢは、Ａが真であり（又は存在する）かつＢが偽である（又は存在しない）場合、Ａが偽であり（又は存在しない）かつＢが真である（又は存在する）場合、並びにＡ及びＢの両方が真である（又は存在する）場合、のいずれか１つによって充足される。
好ましい発明の構成要素の寸法又は特徴を指すときに本明細書で使用される用語「約」、「およそ」、「概ね」、「実質的に」などの用語は、当業者には理解されるように、記載の寸法／特徴が厳密な境界又はパラメータではなく、また機能的に同じ又は類似する、それらからのわずかな相違を除外しないことを示すことも理解されたい。最小値では、数値パラメータを含むこのような参照は、当該技術分野において受け入れられている数学的及び工業的原理（例えば、四捨五入、測定、又は他の系統的誤差、製造公差など）を使用すると、最小有効数字は変化しない変形形態を含むであろう。
用語「発現している」又は「発現」は、本明細書で使用するとき、遺伝子の２本の核酸鎖のうちの１本の領域に少なくとも部分的に相補的なＲＮＡ核酸分子を与える遺伝子からの転写を指す。用語「発現する」又は「発現」はまた、本明細書で使用するとき、タンパク質、ポリペプチド、又はその一部を与えるＲＮＡ分子からの翻訳も指す。
本明細書で使用するとき、「バイオマーカー」は、サンプル中のその発現又は濃度のレベルが、正常若しくは健常なサンプルのレベルと比較して変化しているか又は状態を示す、遺伝子又はタンパク質を指す。本明細書に開示されるバイオマーカーは、その発現レベル若しくは濃度、又は発現若しくは濃度のタイミングが、炎症性腸疾患（例えば、潰瘍性大腸炎及び／又はクローン病）の予後と相関する遺伝子及び／又はタンパク質である。
本明細書で互換的に使用される用語「ポリペプチド」及び「タンパク質」は、ペプチド結合を介して連結された、直列配列の３つ以上のアミノ酸のポリマーを指す。用語「ポリペプチド」は、タンパク質、タンパク質断片、タンパク質類似体、オリゴペプチドなどを含む。本明細書で使用するとき、用語「ポリペプチド」は、ペプチドを指す場合もある。ポリペプチドを構成するアミノ酸は、天然由来であってもよく、合成であってもよい。ポリペプチドは、生体サンプルから精製することができる。ポリペプチド、タンパク質、又はペプチドは、修飾されたポリペプチド、タンパク質、及びペプチド、例えば、グリコポリペプチド、糖タンパク質、若しくはグリコペプチド；又はリポポリペプチド、リポタンパク質、若しくはリポペプチドも包含する。
本明細書で互換的に使用される用語「抗体」、「免疫グロブリン」、又は「Ｉｇ」は、抗原に特異的に結合する能力を保持している、完全に組み立てられた抗体及び抗体断片を包含する。本明細書に提供される抗体としては、合成抗体、モノクローナル抗体、ポリクローナル抗体、組換えにより産生された抗体、多重特異性抗体（二重特異性抗体を含む）、ヒト抗体、ヒト化抗体、キメラ抗体、イントラボディ、単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）（例えば、単一特異性、二重特異性などを含む）、ラクダ化抗体、Ｆａｂ断片、Ｆ（ａｂ’）断片、ジスルフィド結合Ｆｖ（ｓｄＦｖ）、抗イディオタイプ（抗Ｉｄ）抗体、及び上記のいずれかのエピトープ結合断片が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「プローブ」は、意図される標的生体分子に選択的に結合することができる任意の分子又は剤を指す。標的分子は、バイオマーカー、例えば、ヌクレオチド転写物、又はバイオマーカーによってコードされている若しくはバイオマーカーに対応するタンパク質であり得る。プローブは、当業者によって合成されてもよく、又は本開示を考慮して適切な生物学的製剤に由来していてもよい。プローブは、具体的には、標識されるように設計され得る。プローブとして利用することができる分子の例としては、ＲＮＡ、ＤＮＡ、タンパク質、ペプチド、抗体、アプタマー、アフィボディ、及び有機分子が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用するとき、被験体における遺伝子の「ベースライン遺伝子発現」は、被験体がＩＢＤ治療で治療される前の被験体における遺伝子の遺伝子発現レベルを指す。
「アップレギュレーションされた」ｍＲＮＡは、概して、所与の治療又は状態で増加する。「ダウンレギュレーションされた」ｍＲＮＡは、概して、所与の治療又は状態に応答したｍＲＮＡの発現レベルの低下を指す。いくつかの状況では、ｍＲＮＡレベルは、所与の治療又は状態に対して未変化のままであり得る。患者サンプルからのｍＲＮＡは、治療されていない対照と比較して、薬物で治療されたときに「アップレギュレーション」され得る。このアップレギュレーションは、例えば、比較対照ｍＲＮＡレベルの約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約５００％、約１，０００％、約５，０００％、又はそれ以上の増加であり得る。あるいは、ｍＲＮＡは、特定の化合物又は他の剤の投与に応答して、「ダウンレギュレーション」されたり、より低いレベルで発現したりする場合もある。ダウンレギュレーションされたｍＲＮＡは、例えば、比較対照ｍＲＮＡレベルの約９９％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約１％、又はそれ以下のレベルで存在し得る。
同様に、患者サンプルからのポリペプチド又はタンパク質バイオマーカーのレベルは、治療されていない対照と比較して、薬物で治療されたときに増加する場合もある。この増加は、比較対照タンパク質レベルの約５％、約１０％、約２０％、約３０％、約４０％、約５０％、約６０％、約７０％、約８０％、約９０％、約１００％、約２００％、約３００％、約５００％、約１，０００％、約５，０００％、又はそれ以上であり得る。あるいは、タンパク質バイオマーカーのレベルは、特定の化合物又は他の剤の投与に応答して減少する場合もある。この減少は、例えば、比較対照タンパク質レベルの約９９％、約９５％、約９０％、約８０％、約７０％、約６０％、約５０％、約４０％、約３０％、約２０％、約１０％、約１％、又はそれ以下のレベルで存在し得る。
用語「被験体」及び「患者」は、本明細書では互換的に使用することができる。本明細書で使用される場合、「被験体」は、任意の動物、好ましくは哺乳動物、最も好ましくはヒトを意味する。本明細書で使用するとき、用語「哺乳動物」とは、あらゆる哺乳動物を包含する。哺乳動物の例としては、これらに限定されるものではないが、ウシ、ウマ、ヒツジ、ブタ、ネコ、イヌ、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、サル、ヒトなど、より好ましくはヒトが挙げられる。一実施形態では、被験体は、疾患又は障害と診断された哺乳動物、例えばヒトである。別の実施形態では、被験体は、疾患又は障害を発症するリスクがある哺乳動物、例えばヒトである。
本明細書で使用するとき、「サンプル」は、バイオマーカーの発現を検出することができる細胞、組織、又は体液の任意のサンプリング物を含むことが意図される。このようなサンプルの例としては、生検、塗抹、血液、リンパ液、尿、唾液、又は任意の他の体分泌物若しくはその誘導体が挙げられるが、これらに限定されない。血液は、例えば、全血、血漿、血清、又は血液の任意の誘導体を含み得る。サンプルは、当業者に既知の様々な技術によって被験体から得ることができる。
本明細書で使用するとき、「治療」は、治療的処置、及び予防的（prophylactic）若しくは予防的（preventative）手段の両方を指し、その目的は、標的とする病理学的状態又は障害を予防するか又は減速させる（減弱する）ことである。治療を必要とするものとしては、障害であると診断されたもの、並びに障害を有しやすいもの（例えば、遺伝的素因）又は障害を予防しようとしているものが挙げられる。用語「予防する」、「予防している」、及び「予防」は、疾患、障害、状態、又は関連する症状の発症（又は再発）の可能性を低減することを指す。
本明細書で使用するとき、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体における治療に対する「応答」は、治療に対する陽性応答又は陰性応答であり得る。本明細書で使用するとき、ＩＢＤ治療に対する「陽性応答」は、ＩＢＤ治療から得られる粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解のうちの少なくとも１つを含む応答を指す。粘膜治癒は、０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコアとして定義される。臨床的応答は、ベースラインからＭａｙｏスコアの合計が少なくとも３点かつ≧３０％以上減少し、それに伴い直腸出血のサブスコアがベースラインから少なくとも１点減少するか、又は直腸出血の絶対サブスコアが０若しくは１であることと定義される。臨床的寛解は、Ｍａｙｏスコアの合計が２点以下であり、１点を超える個々のサブスコアが存在しないことと定義される。例えば、ＩＢＤ治療に対する陽性応答は、０又は１のＭａｙｏ内視鏡サブスコア及び潰瘍性大腸炎（ＵＣ）についてのＧｅｂｏｅｓ組織学的スケールにおける０又は１のグレードを含む、完全な粘膜治癒及び組織学的正常化であり得る。本明細書で使用するとき、ＩＢＤ治療に対する「陰性応答」又は「応答なし」とは、ＩＢＤ治療から得られる粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解のいずれにおいても応答がないことを指す。
本明細書で使用するとき、「応答者」は、ＩＢＤ治療に対して陽性応答を有する被験体を意味する。
本明細書で使用するとき、「非応答者」は、ＩＢＤ治療に対して応答なし又は陰性応答を有する被験体を意味する。例えば、非応答者は、ＩＢＤ治療に対する臨床的応答を有しない場合があり、非応答者は、２又は３の内視鏡サブスコア、及び組織学的スケールにおける４又は５のグレードを有する場合がある。
ＩＢＤ治療に対する臨床的応答は、疾患活動性の指標の改善、臨床症状の回復、又は疾患活動性の任意の他の尺度によって示すことができる。このような疾患の指標は、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）Ｍａｙｏスコアである。Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、内視鏡所見、及び医師の総合評価（ＰＧＡ）の４つのサブスコアの合計として計算される、軽症、中等症、及び重症の潰瘍性大腸炎（ＵＣ）について、確立され、妥当性が検証された疾患活動性指数であり、０～１２の範囲である。３～５点のスコアは、軽度の活動性疾患を示し、６～１０点のスコアは中等度の活動性疾患を示し、１１～１２点のスコアは重度の疾患を示す。内視鏡サブスコアなしのＭａｙｏスコアである部分的Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び医師の総合評価サブスコアの合計として計算され、０～９の範囲である。ＰＧＡサブスコアなしのＭａｙｏスコアである修正Ｍａｙｏスコアは、排便回数、直腸出血、及び内視鏡サブスコアの合計として計算され、０～９の範囲である。ＵＣについての他の疾患活動性指標としては、例えば、潰瘍性大腸炎の内視鏡的重症度評価指標（Ulcerative Colitis Endoscopic Index of Severity）（ＵＣＥＩＳ）スコア及びブリストル便性状スケール（Bristol stoolformscale）（ＢＳＦＳ）スコアが挙げられる。ＵＣＥＩＳスコアは、粘膜血管パターン、出血、及び潰瘍化に基づいて、ＵＣの内視鏡的重症度の総合評価を提供する（Ｔｒａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．６１：５３５－５４２（２０１２））。スコアは３～１１の範囲であり、より高いスコアは、内視鏡検査によるより重度の疾患を示す。ＢＳＦＳスコアは、ヒト糞便の性状（又は粘稠性）を７つのカテゴリに分類するために使用される（Ｌｅｗｉｓ ａｎｄ Ｈｅａｔｏｎ，Ｓｃａｎｄ Ｊ Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ．３２（９）：９２０－９２４（１９９７））。
本発明の方法に関する用語「投与する／施す」は、本明細書に記載の症候群、障害、又は疾患（例えば、炎症性腸疾患（ＩＢＤ））を、治療的又は予防的に予防する、治療する、又は回復させる方法を意味する。このような方法は、有効量の当該治療剤を、治療過程中の異なる時点で又は複合形態で同時に投与することを含む。本発明の方法は、既知の治療的処置レジメンを全て包含するものとして理解されるものである。
用語「有効量」又は「治療的に有効な量」は、治療される症候群、障害若しくは疾患、又は治療される症候群、障害、若しくは疾患（例えば、ＩＢＤ）の症状を予防する、治療する、又は回復させることを含む、研究者、獣医師、医師、又はその他の臨床家が探求している生物学的又は医学的な応答を組織系、動物、又はヒトにおいて惹起する、本明細書に提供される活性化合物若しくは薬剤、治療化合物の組み合わせ、又はこれらの医薬組成物の量を意味する。
本明細書で使用するとき、用語「標的とする」は、阻害、調節、アップレギュレーション、ダウンレギュレーション、増強、又は結合を意味する。本明細書で使用するとき、「経路を標的とする剤」とは、経路の１つ以上の既知のメンバーを阻害、調節、アップレギュレーション、ダウンレギュレーション、増強、又は結合する剤を指す。
本明細書で使用するとき、「ＳＴＥＡＰ４」は、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼを指す。ＳＴＥＡＰ４は、腫瘍壊死因子、アルファ誘導性タンパク質、前立腺のマウス６回膜貫通上皮抗原、ＴＮＦＡＩＰ９、ＳＴＡＭＰ２、又は腫瘍壊死アルファ誘導性脂肪関連タンパク質としても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＣＭＴＭ２」は、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２を指す。ＣＭＴＭ２は、ケモカイン様因子スーパーファミリーメンバー２、ＣＫＬＦＳＦ２、又はＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２としても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「Ｃ５ＡＲ１」は、補体Ｃ５ａ受容体１を指す。Ｃ５ＡＲ１は、Ｃ５ａアナフィラトキシン走化性受容体１、補体成分５ａ受容体１、Ｃ５ａ－Ｒ、Ｃ５Ｒ１、Ｃ５ＡＲ、補体成分５受容体１、ＣＤ８８抗原、又はＣ５Ａとしても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＦＧＦ２」は、線維芽細胞増殖因子２を指す。ＦＧＦ２は、ヘパリン結合増殖因子２、ＨＢＧＦ－２、ＦＧＦ－２、ＢＦＧＦ、ＦＧＦＢ、塩基性繊維芽球増殖因子、又はプロスタトロピンとしても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＧＫ」は、グリセロールキナーゼを指す。ＧＫは、ＡＴＰ：グリセロール３－ホスホトランスフェラーゼ、グリセロキナーゼ、ＧＫ１、又はＧＫＤとしても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＨＧＦ」は、肝細胞増殖因子を指す。ＨＧＦは、線維芽細胞由来腫瘍細胞傷害性因子、肺線維芽細胞由来のマイトジェン、ヘパトポイエチン－Ａ、散乱因子、ＨＰＴＡ、ＳＦ、難聴、常染色体劣性３９、ＤＦＮＢ３９、Ｆ－ＴＣＦ、又はＨＧＦＢとしても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＩＬ１ＲＮ」は、インターロイキン１受容体アンタゴニストを指す。ＩＬ１ＲＮは、ＩＬ１阻害剤、ＩＣＩＬ－１ＲＡ、ＩＬ１Ｆ３、ＩＬ１ＲＡ、ＩＲＡＰ、細胞内インターロイキン－１受容体アンタゴニスト、又はタイプＩＩインターロイキン－１受容体アンタゴニストとしても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＬＩＬＲＡ２」は、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２を指す。ＬＩＬＲＡ２は、白血球免疫グロブリン様受容体、サブファミリーＡ（ＴＭドメインを有する）、メンバー２、白血球免疫グロブリン様受容体７、ＣＤ８５抗原様ファミリーメンバーＨ、免疫グロブリン様転写物１、白血球Ｉｇ様受容体Ａ２、ＩＬＴ１、ＬＩＲ７、又はＣＤ８５ｈ抗原としても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＮＡＭＰＴ」は、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼを指す。ＮＡＭＰＴは、ビスファチン、ＰＢＥＦ１、又はＰｒｅ－Ｂ－細胞コロニー増強因子１としても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＰＡＰＰＡ」は、パパリシン１を指す。ＰＡＰＰＡは、インスリン様増殖因子依存性ＩＧＦ結合タンパク質－４プロテアーゼ、差次的胎盤１発現タンパク質、非特異的ＢＣＬ２ ＡＲＥ結合タンパク質２、ＩＧＦ依存性ＩＧＦＢＰ－４プロテアーゼ、妊娠関連血漿タンパク質Ａ、ＡＳＢＡＢＰ２、又はＤＩＰＬＡ１としても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＳＮＣＡ」は、シヌクレインアルファを指す。ＳＮＣＡは、ＰＡＲＫ１、ＮＡＣＰ、パーキンソン病（常染色体優性、レヴィー小体）４、アミロイド前駆体の非Ａ４成分、ＡＤアミロイドの非Ａ－ベータ成分、切断型アルファシヌクレイン、又はＰＡＲＫ４としても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＳＯＤ２」は、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリアを指す。ＳＯＤ２は、スーパーオキシドジスムターゼ２、精巣上体分泌精子結合タンパク質、マンガン含有スーパーオキシドジスムターゼ、インドフェノールオキシダーゼＢ、又はＭｎ－ＳＯＤとしても当該技術分野において既知である。
本明細書で使用するとき、「ＺＢＥＤ３」は、ジンクフィンガーＢＥＤ型含有３を指す。ＺＢＥＤ３は、Ａｘｉｎ－相互作用タンパク質としても当該技術分野において既知である。
ＩＢＤの診断
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸壁の構造的損傷をもたらす慢性間欠性疾患である。ＵＣでは、炎症は粘膜に限定され、直腸から近位に広がる。ＣＤは胃腸管の任意の部分に位置し得、経壁性炎症及び合併症を特徴とする。
潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）などの炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、腸壁の構造的損傷をもたらす慢性間欠性疾患である。ＵＣでは、炎症は粘膜に限定され、直腸から近位に広がる。ＣＤは胃腸管の任意の部分に位置し得、経壁性炎症及び合併症を特徴とする。
ＩＢＤの診断を行う際の最初の手がかりは、間断のない下痢、糞便中の血液及び／又は粘液（ＣＤよりもＵＣでより一般的である）、発熱、及び腹痛を含む症状である。ＩＢＤの診断は、通常、血液検査、内視鏡手技、及びイメージング手技によって確認される。
血液検査
血液検査の例は、白血球（ＷＢＣ）数及び赤血球（ＲＢＣ）数などのＣＢＣ数、電解質パネル、肝機能検査、並びに糞便潜血検査（便グアヤク検査又は潜血検査とも呼ばれる）である。高いＷＢＣ数は、体内のどこかに炎症が存在する徴候であり得る。低いＲＢＣ数は、体内のどこかに出血がある徴候であり得る（目に見える血便から明らかでない場合）、又は更には、以前のＲＢＣ数レベルと比較した、血液が失われた量を示すことができる。
血液検査の例は、白血球（ＷＢＣ）数及び赤血球（ＲＢＣ）数などのＣＢＣ数、電解質パネル、肝機能検査、並びに糞便潜血検査（便グアヤク検査又は潜血検査とも呼ばれる）である。高いＷＢＣ数は、体内のどこかに炎症が存在する徴候であり得る。低いＲＢＣ数は、体内のどこかに出血がある徴候であり得る（目に見える血便から明らかでない場合）、又は更には、以前のＲＢＣ数レベルと比較した、血液が失われた量を示すことができる。
電解質パネルは、体内のナトリウム、カリウム、クロライド、及び二酸化炭素のレベルを測定する。慢性下痢は、これらの電解質を異常に低レベルにし得る。
肝機能検査（ＬＦＴ）は、アラニントランスアミナーゼ（ＡＬＴ）、アスパラギン酸トランスアミナーゼ（ＡＳＴ）、アルカリホスファターゼ（ＡＬＰ）、アルブミン、総タンパク質、並びに総及び直接ビリルビンレベルを測定する。異常なレベルは栄養不良によって引き起こされ得るが、それは、消化管が本来吸収すべき栄養素を吸収しないためである。
糞便潜血検査（便グアヤク検査又は潜血検査とも呼ばれる）を使用して、肉眼では見ることができない血液の痕跡について糞便を検査する。糞便はまた、症状を引き起こし得る細菌感染の存在について検査することもできる。
内視鏡手技
内視鏡検査は、医師が特殊な器具を使用して患者の体内の臓器及び血管を見る及び操作する手技である。これにより、外科医は、大きく切開することなく、体内の問題を見ることができるようになる。内視鏡は、調べられる身体の領域に基づいて異なるカテゴリに分類される。
内視鏡検査は、医師が特殊な器具を使用して患者の体内の臓器及び血管を見る及び操作する手技である。これにより、外科医は、大きく切開することなく、体内の問題を見ることができるようになる。内視鏡は、調べられる身体の領域に基づいて異なるカテゴリに分類される。
結腸内視鏡検査は、結腸の内側を調べるために使用される内視鏡手技であり、これは、Ｓ状結腸鏡検査で到達することができる領域を越えて進むことができる。結腸内視鏡検査は、結腸癌、潰瘍、炎症、及び結腸における他の問題を検出するのに有用である。また、結腸内視鏡検査中に生検を採取し、診断を行う際の手がかりについて調べることもできる。
Ｓ状結腸鏡検査は、直腸及びＳ状結腸を含む大腸の最後の３分の１を検査するために使用される内視鏡手技である。この検査を使用して、癌、異常増殖（ポリープ）、炎症、及び潰瘍について調べることができる。
上部消化管内視鏡検査は、食道、胃、及び十二指腸（小腸の最初の部分）を見るために使用される。これは、嚥下障害、悪心、嘔吐、逆流、出血、消化不良、腹痛、又は胸痛の原因を見つけるために使用することができる。
カプセル内視鏡検査は、時に、小腸に併発するクローン病の診断を助けるために使用される。患者は、その中にカメラを有するカプセルを嚥下する。画像は、レコーダーに送信され、その後、カプセルは、糞便と共に無痛で身体から出る。生検を伴う内視鏡検査は、更にクローン病の診断を確認するためにも必要とされ得る。
イメージング手技
ＩＢＤの診断に使用される一般的なイメージング手技としては、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）が挙げられる。
ＩＢＤの診断に使用される一般的なイメージング手技としては、Ｘ線、コンピュータ断層撮影（ＣＴ）、及び磁気共鳴画像化法（ＭＲＩ）が挙げられる。
Ｘ線は迅速、安価、非侵襲性であり、腹部のＸ線は、腸が狭窄、閉塞、又は拡張しているかどうかを示すことができる。バリウム注腸（下部消化管撮影とも呼ばれる）は、直腸及び結腸の内層の輪郭を描くために硫酸バリウム及び空気を使用する特殊な種類のＸ線である。結果は、ポリープ、腫瘍、又は憩室症を示すことができる。上部消化管（上部ＧＩ）撮影は、食道、胃、及び十二指腸（小腸の最初の部分）を検査するために使用されるＸ線の種類である。時には、これは、小腸を検査するために使用される。
ＣＴスキャンは、標準的なＸ線よりも細部を提供する特殊なＸ線技術である。この検査では、腸全体に加えて腸の外側の組織を見る。ＣＴ腸運動記録法は、小腸のより良好な画像を提供する特殊なＣＴスキャンである。この検査は、多くの医療施設においてバリウムＸ線の後継になった。
ＭＲＩスキャナは、磁場及び電波を使用して、臓器及び組織の詳細な画像を作成する。ＭＲＩは、肛門領域（骨盤ＭＲＩ）又は小腸（ＭＲ腸運動記録法）の周囲の瘻孔を評価するのに特に有用である。ＣＴとは異なり、ＭＲＩによる放射線曝露は存在しない。
ＩＢＤの治療
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療において、治療剤は、徴候及び症状を引き起こす炎症を低減することができ、症状緩和だけでなく、長期寛解及び合併症のリスク低減にもつながる。ＩＢＤ治療は、通常、薬物療法又は手術のいずれかを伴う。ＩＢＤ治療のための薬物としては、抗炎症薬、抗生物質、免疫調節薬、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給が挙げられるが、これらに限定されない。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の治療において、治療剤は、徴候及び症状を引き起こす炎症を低減することができ、症状緩和だけでなく、長期寛解及び合併症のリスク低減にもつながる。ＩＢＤ治療は、通常、薬物療法又は手術のいずれかを伴う。ＩＢＤ治療のための薬物としては、抗炎症薬、抗生物質、免疫調節薬、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給が挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症薬
抗炎症治療は、多くの場合、ＩＢＤの治療における最初のステップである。抗炎症薬としては、アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤、ＪＡＫ阻害剤、抗インターロイキン剤、及び抗インテグリン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗炎症治療は、多くの場合、ＩＢＤの治療における最初のステップである。抗炎症薬としては、アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤、ＪＡＫ阻害剤、抗インターロイキン剤、及び抗インテグリン剤が挙げられるが、これらに限定されない。
抗ＴＮＦ薬の例としては、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）、及びゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）が挙げられる。ＪＡＫ阻害剤は、４つのＪＡＫメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの１つ以上に対する阻害剤であり得る。ＪＡＫ阻害剤の例としては、フィルゴチニブ、ペフィチニブ、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ／Ｊａｋｖｉｎｕｓ）、及びウパダシチニブが挙げられる。抗インターロイキン（ＩＬ）剤は、抗ＩＬ－１、抗ＩＬ－６、抗ＩＬ－１０、抗ＩＬ－１３、抗ＩＬ－１７、抗ＩＬ－１２／２３、又は抗ＩＬ－２３剤であり得る。ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）を含む抗ＩＬ－１２／２３剤は、ＩＬ－１２／２３遮断剤とも呼ばれる。抗ＩＬ－２３の例としては、ＢＩ６５５０６６、ブリアキヌマブ、グセルクマブ、チルドラキズマブ、及びウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）が挙げられる。抗インテグリン薬の例としては、ベドリズマブ及びナタリズマブが挙げられる。
経口的又は直腸内に与えられるアミノサリチル酸は、５－アミノサリチル酸（５－ＡＳＡ）を含有する化合物を腸に送達することによって、ＩＢＤの炎症の制御を助けることができる。アミノサリチル酸の例は、スルファサラジン、メサラミン、オルサラジン、及びバルサラジドである。これらの医薬は、潰瘍性大腸炎及びクローン病の両方に使用されるが、潰瘍性大腸炎に対してはるかにより有効であり、クローン病にはそれほど使用されない。
コルチコステロイドは速効性抗炎症薬であり、急性（突然の発症及び／又は短期間）増悪を治療するために使用される。副作用が知られているため、医師は、それを完全に回避するか又は短期間しか処方しないことを好む。コルチコステロイドは、経口、直腸内、又は静脈内に与えられ得る。コルチコステロイドの例は、プレドニゾン、プレドニゾロン、又はメチルプレドニゾロンである。ブデソニドは、非常にわずかにしか身体に吸収されないので副作用がはるかに少ない、わずかに異なるタイプのステロイドである。
抗生物質
経口的に又は静脈内に与えられる抗生物質は、クローン病の患者において、及びクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）による感染を発症するＩＢＤ患者において選択的に使用される。抗生物質の例は、メトロニダゾール及びシプロフロキサシンである。
経口的に又は静脈内に与えられる抗生物質は、クローン病の患者において、及びクロストリジウム・ディフィシル（Clostridium difficile）による感染を発症するＩＢＤ患者において選択的に使用される。抗生物質の例は、メトロニダゾール及びシプロフロキサシンである。
免疫調節剤
ＩＢＤは、過活動の免疫系によって引き起こされると考えられる。免疫調節剤は、免疫系を落ち着かせることによって機能し、炎症を低減するのに役立つ。これらは、経口的に又は注射によって与えられ得る。免疫調節剤の例は、アザチオプリン（ＡＺＡ）、シクロスポリン、６－メルカプトプリン（６ＭＰ）、及びメトトレキサート（クローン病の場合）である。
ＩＢＤは、過活動の免疫系によって引き起こされると考えられる。免疫調節剤は、免疫系を落ち着かせることによって機能し、炎症を低減するのに役立つ。これらは、経口的に又は注射によって与えられ得る。免疫調節剤の例は、アザチオプリン（ＡＺＡ）、シクロスポリン、６－メルカプトプリン（６ＭＰ）、及びメトトレキサート（クローン病の場合）である。
併用療法
上記に含まれる１つ以上の治療、並びに当該技術分野において周知の他のＩＢＤ治療を組み合わせて使用して、ＩＢＤ患者を治療することができる。１つ以上の治療は、本明細書に記載される他の治療が施される前に、同時に、又は後に施され得る。同じ又は異なる投与経路によって同時に又は逐次、患者に１つ以上の治療及び追加の治療を施してよい。特定の治療に使用される特定の投与経路の適合性は、治療自体に依存する。ＩＢＤの治療のための投与経路は、当業者に既知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照されたい。
上記に含まれる１つ以上の治療、並びに当該技術分野において周知の他のＩＢＤ治療を組み合わせて使用して、ＩＢＤ患者を治療することができる。１つ以上の治療は、本明細書に記載される他の治療が施される前に、同時に、又は後に施され得る。同じ又は異なる投与経路によって同時に又は逐次、患者に１つ以上の治療及び追加の治療を施してよい。特定の治療に使用される特定の投与経路の適合性は、治療自体に依存する。ＩＢＤの治療のための投与経路は、当業者に既知である。例えば、Ｐｈｙｓｉｃｉａｎｓ Ｄｅｓｋ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅを参照されたい。
特定の実施形態では、本明細書に記載される併用療法は、ＩＢＤを有する患者に周期的に施され得る。サイクリング療法は、ある期間にわたって活性剤を投与し、続いてある期間休止し、この逐次投与を繰り返すことを含む。サイクリング療法は、治療のうちの１つ以上に対する抵抗性の発生を低減する、治療のうちの１つの副作用を回避若しくは低減する、及び／又は治療の有効性を改善することができる。
本明細書で使用するとき、用語「組み合わせて」は、ＩＢＤを有する患者に治療（例えば、予防剤及び／又は治療剤）を施す順序を制限するものではない。一実施形態では、第１の治療は、本明細書に提供される第２の治療が施される前（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間前）に施される。一実施形態では、第１の治療は、本明細書に提供される第２の治療の投与と同時に施される。一実施形態では、第１の治療は、本明細書に提供される第２の治療が施された後（例えば、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週間、２週間、３週間、４週間、５週間、６週間、８週間、又は１２週間後）に施される。
上記の例示された治療のいずれかを含む様々な治療を組み合わせて使用することができる。併用療法は、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含み得る。
併用療法としては、例えば、２つ以上の抗炎症薬を同じ被験体に投与すること、１つ以上の抗炎症薬を１つ以上の抗生物質と組み合わせて同じ被験体に投与すること、１つ以上の抗炎症薬を１つ以上の免疫調節剤と組み合わせて同じ被験体に投与すること、１つ以上の免疫調節剤を１つ以上の抗生物質と組み合わせて同じ被験体に投与すること、並びに１つ以上の免疫調節剤を１つ以上の抗生物質及び１つ以上の抗炎症薬と組み合わせて同じ被験体に投与することを挙げることができるが、これらに限定されない。本明細書に提供される教示及び指針に鑑みて、当業者は、本明細書における開示が２つ以上のＩＢＤ治療の全ての組み合わせ及び順列を含むことが意図されることを理解するであろう。したがって、本明細書に記載される様々な組み合わせ及び順列は、例示であり、限定するものではないことが意図される。
併用療法はまた、１つ以上の免疫調節剤、１つ以上の抗生物質、及び１つ以上の抗炎症薬と組み合わせて、１つ以上の細胞又はシグナル伝達経路を標的とする１つ以上の剤を被験体に投与することも含み得る。例示的な経路としては、顆粒球の接着及び漏出が挙げられる。顆粒球の接着及び漏出を標的とする例示的な剤としては、Ｃ５ＡＲ、ＥＲＭ、ＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＶＣＡＭ、Ｍａｃ１、ＬＦＡ１、Ｉｔｇα９、及びＩｔｇβ１が挙げられるが、これらに限定されない。顆粒球の接着及び漏出を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、無顆粒球の接着及び漏出が挙げられる。無顆粒球の接着及び漏出を標的とする例示的な剤としては、Ｃ５ＡＲ、ＥＲＭ、ＩＣＡＭ１、ＩＣＡＭ２、ＶＣＡＭ、Ｍａｃ１、ＬＦＡ１、Ｉｔｇα９、及びＩｔｇβ１が挙げられるが、これらに限定されない。無顆粒球の接着及び漏出を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、変形性関節症経路が挙げられる。変形性関節症経路を標的とする例示的な剤としては、Ｗｎｔ、βカテニン、ＭＭＰ３、及びＲｕｎｘ２が挙げられるが、これらに限定されない。変形性関節症経路を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割が挙げられる。関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする例示的な剤としては、ＭｙＤ８８、ＩＲＡＫ、ＰＩ３Ｋ、ＴＲＡＤＤ、ＴＲＡＦ２、ＩＫＫ、ＩＫＢ、ＪＡＫ２、ＩＫＫ、ＰＫＣ、及びＮＦＫＢが挙げられるが、これらに限定されない。関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、肝線維症及び肝星細胞の活性化が挙げられる。肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする例示的な剤としては、ＥＲＫ、ｐ３８、ＰＤＧＦ－ＢＢ、ＰＤＧＦＲ、ＪＮＫ、ＳＲＥＢＰ２、及びｍｉＲ－３３ａが挙げられるが、これらに限定されない。肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害が挙げられる。マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする例示的な剤としては、ＴＩＭＰ１、ＴＩＭＰ２、ＴＩＭＰ３、ＴＩＭＰ４、ＴＳＰ２、ＴＳＰＩ２、及びａ２－マクログロブリンが挙げられるが、これらに限定されない。マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、アテローム性動脈硬化シグナル伝達が挙げられる。アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする例示的な剤としては、ＨＯ－１及びＭＡＰＫが挙げられるが、これらに限定されない。アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、膀胱癌シグナル伝達が挙げられる。膀胱癌シグナル伝達を標的とする例示的な剤としては、ＨＲＡＳ、ＦＧＦＲ３、ＣＤＫＮ２Ａ、及びｐ５３ ＲＢが挙げられるが、これらに限定されない。膀胱癌シグナル伝達を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割が挙げられる。細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする例示的な剤としては、ＮＯＤ１、ＮＯＤ２、ＮＦＫＢ、ＥＲＫ１／２、ＩＲＦ７、及びＰＫＣが挙げられるが、これらに限定されない。細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
例示的な経路としては、ＨＭＧＢ１シグナル伝達が挙げられる。ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする例示的な剤としては、ＴＬＲ－４、ＴＬＲ－２、ＲＡＧＥ、ＮＦｋＢ、及びＭＥＫが挙げられるが、これらに限定されない。ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする剤は、当該技術分野において周知である。
本明細書に提供される教示及び開示に基づいて、当業者は、本明細書に開示される様々な剤と、開示される経路のうちの１つ以上を標的とする当該技術分野において既知の他の剤との様々な併用療法を作製及び使用することができるであろう。
ＩＢＤ治療に対する応答を予測するためのバイオマーカーパネル及びプローブ、並びに使用方法
その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／０４４９５２（Ａ２）号には、８１個の固有の遺伝子にマッピングされた１０９個のプローブセットの予測パネルが開示されている。１０９個のプローブセットのセットは、応答者と非応答者との間でベースライン時に有意に発現が異なっていた（倍数変化＞２、Ｐ＜．０５）。１０９個のプローブセットのパネルは、インフリキシマブ治療前に患者を応答者又は非応答者として分類することができた。
その内容全体が参照により本明細書に組み込まれる国際公開第２０１０／０４４９５２（Ａ２）号には、８１個の固有の遺伝子にマッピングされた１０９個のプローブセットの予測パネルが開示されている。１０９個のプローブセットのセットは、応答者と非応答者との間でベースライン時に有意に発現が異なっていた（倍数変化＞２、Ｐ＜．０５）。１０９個のプローブセットのパネルは、インフリキシマブ治療前に患者を応答者又は非応答者として分類することができた。
１０９個のプローブセットのパネルは、＞９０％の感度及び特異性で８週目の応答を予測することができた。１３個の固有の遺伝子を含む遺伝子シグネチャ（分子予測シグネチャ又はＭＰＳ）は、玉石混交の結果（mixed results）でＴＮＦアンタゴニスト治療に対する応答者を予測し、これは、不均質な患者集団及び内視鏡スコアリングのばらつきに起因する、治療に対する応答の臨床バイオマーカーの開発の課題を浮き彫りにした。
しかしながら、いくつかのコホートにおけるＴＮＦアンタゴニスト治療に対する応答者の予測におけるＭＰＳの特異性は低いにもかかわらず、ＭＰＳは、３つの独立したＴＮＦアンタゴニスト臨床治験において、高い割合（７８％～８９％）の真の陰性予測に反映される高い陰性的中率（ＮＰＶ）を示すことが本発明において見出される。異なる民族集団（日本人）においてＴＮＦアンタゴニストを使用した独立した臨床治験において、そして、ＪＡＫ阻害剤及び抗インターロイキン（ＩＬ）治療などのＴＮＦアンタゴニスト以外の抗炎症介入を評価する臨床治験において、ＴＮＦアンタゴニスト治療に対する非応答者を同定するためのＭＰＳの有用性が本発明において更に実証される。特に、予測非応答者患者は、臨床的尺度又は炎症マーカーによって区別することはできないが、この非応答者集団を標的とするのを支援する特定の遺伝子発現及びマイクロバイオームシグニチャを有する。
本発明は、全般に、ＩＢＤと診断された被験体における治療に対する応答又は非応答の予測に関し、この目的に有用な方法、試薬、及びキットを提供する。ＩＢＤ治療に対する応答又は非応答を示す及び／又は予測するバイオマーカーが本明細書に提供される。併用ＩＢＤ治療に対する応答又は非応答を示す及び／又は予測するバイオマーカーが本明細書に提供される。特定の実施形態では、本発明は、被験体がＩＢＤ治療に対する陽性応答又は陰性応答のいずれかを有することを示すバイオマーカーのパネル（例えば、特定の時点で被験体において発現する遺伝子又はタンパク質）のパネルを提供する。特定の実施形態では、陰性応答を有する被験体又は非応答者は、併用治療の有力候補である。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答を予測する方法が本明細書に提供される。一実施形態では、ＩＢＤは、潰瘍性大腸炎である。別の実施形態では、ＩＢＤは、クローン病である。
一実施形態では、被験体は、任意の動物である。別の実施形態では、被験体は、哺乳動物である。一実施形態では、被験体は、ヒトである。一実施形態では、被験体は、ＩＢＤと診断されたヒトである。別の実施形態では、被験体は、潰瘍性大腸炎と診断されたヒトである。一実施形態では、被験体は、クローン病と診断されたヒトである。
特定の実施形態では、ＩＢＤ治療に対する応答は、被験体に治療が施される前に予測される。特定の実施形態では、ＩＢＤ治療に対する応答は、被験体に治療が施された後に予測される。
特定の実施形態では、被験体における治療に対する応答は陽性応答である。一実施形態では、陽性応答は、粘膜治癒、臨床的応答、又は臨床的寛解のうちの少なくとも１つを特徴とする。特定の実施形態では、応答は、陰性応答又は非応答である。一実施形態では、ＩＢＤ治療に対する陰性応答又は非応答は、粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解のうちの少なくとも１つを有さないことを特徴とする。
いくつかの実施形態では、方法は、プローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、被験体からの細胞、組織、又は体液の任意のサンプリング物を含む。一実施形態では、サンプルは、組織サンプルである。一実施形態では、サンプルは、生検である。一実施形態では、サンプルは、結腸生検である。一実施形態では、サンプルは、塗抹である。一実施形態では、サンプルは、血液である。一実施形態では、サンプルは、リンパ液である。一実施形態では、サンプルは、尿である。一実施形態では、サンプルは、唾液である。一実施形態では、サンプルは、糞便である。一実施形態では、サンプルは、被験体が抗炎症治療で治療される前に得られる。
プローブは、バイオマーカーを特異的に検出する任意の分子又は剤であり得る。特定の実施形態では、プローブは、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される。一実施形態では、プローブは、アプタマーである。アプタマーは、標的分子に特異的に結合するオリゴヌクレオチド又はペプチドである。アプタマーは、通常、大きなランダム配列プールから選択することによって作製される。本発明に有用なアプタマーの例としては、本発明のバイオマーカーに結合するＤＮＡ、ＲＮＡ若しくは核酸類似体などのオリゴヌクレオチド、又はペプチドが挙げられる。一実施形態では、アプタマーは、一本鎖ＤＮＡ系タンパク質親和性結合試薬である。別の実施形態では、プローブは、抗体である。一実施形態では、プローブは、アフィボディである。別の実施形態では、プローブは、ペプチドである。一実施形態では、プローブは、核酸である。一実施形態では、核酸プローブは、バイオマーカーの遺伝子又はｍＲＮＡにハイブリダイズするオリゴヌクレオチドである。別の実施形態では、核酸プローブは、バイオマーカーのｍＲＮＡから合成されたｃＤＮＡである。一実施形態では、プローブは、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーからなるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択されるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＭＴＭ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、Ｃ５ＡＲ１である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＦＧＦ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＧＫである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＨＧＦである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ１ＲＮである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＬＩＬＲＡ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＮＡＭＰＴである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＰＡＰＰＡである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＳＮＣＡである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＳＯＤ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＳＴＥＡＰ４である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＺＢＥＤ３である。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される２個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される４個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される５個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される６個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される７個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される８個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される９個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１０個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１１個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
他の実施形態では、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１２個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
一実施形態は、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）を含むバイオマーカーを検出することができるプローブを含む。
更なる実施形態では、プローブのセットは、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる。一実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される３個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される４個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される５個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される６個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される７個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される８個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される９個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１０個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
いくつかの実施形態では、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１１個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、サンプルと接触させる。
本明細書に提供される教示及び指針に鑑みて、当業者は、本明細書における開示が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体のＩＢＤの抗炎症治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．上記に開示されたプローブ又はプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する方法を含むことが意図されることを理解するであろう。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
ａ．上記に開示されたプローブ又はプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する方法を含むことが意図されることを理解するであろう。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
他の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗インターロイキン治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーパネルのパターンが、当該被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーパネルのパターンが、当該被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤのＪＡＫ阻害剤治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体におけるＪＡＫ阻害剤治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体におけるＪＡＫ阻害剤治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）を含むバイオマーカーを検出することができるプローブを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）を含むバイオマーカーを検出することができるプローブを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。抗炎症治療は、例えば、抗インターロイキン（抗ＩＬ）又はＪＡＫ阻害剤治療であり得る。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗インターロイキン治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーパネルのパターンが、当該被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーパネルのパターンが、当該被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法が、本明細書に提供される。
炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤのＪＡＫ阻害剤治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体におけるＪＡＫ阻害剤治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体におけるＪＡＫ阻害剤治療に対する応答を予測する、方法が本明細書に提供される。
本明細書に提供されるバイオマーカーのパネルのパターンは、（ａ）被験体におけるバイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される。
バイオマーカーの発現を検出するために当該技術分野において利用可能な任意の方法が、本明細書に包含される。本発明のバイオマーカーの発現、存在、又は量は、核酸レベル（例えば、ＲＮＡ転写物として）又はタンパク質レベルで検出することができる。「バイオマーカーの発現を検出又は判定する」とは、本明細書に開示されるバイオマーカーについてタンパク質又はそのＲＮＡ転写物の量又は存在を判定することを含むことが意図される。したがって、「発現を検出する」は、バイオマーカーが発現されていないと判定される場合、検出可能に発現していないと判定される場合、低レベルで発現していると判定される場合、正常レベルで発現していると判定される場合、又は過剰発現していると判定される場合を包含する。
特定の実施形態では、本明細書に記載されるバイオマーカーを直接的又は間接的に検出する、ＤＮＡ、ＲＮＡ、及びタンパク質ベースの診断方法が本明細書に提供される。本発明はまた、このような診断目的のための組成物、試薬、及びキットを提供する。本明細書に記載の診断方法は、定性的であっても定量的であってもよい。定量的診断方法は、例えば、検出されたバイオマーカーレベルをカットオフレベル又は閾値レベルと比較するために使用され得る。適用可能な場合、定性的又は定量的診断方法はまた、標的、シグナル、又は中間物を増幅させることを含んでいてもよい。
特定の実施形態では、バイオマーカーは、核酸（例えば、ＲＮＡ）レベルで検出される。例えば、サンプル中に存在するバイオマーカーＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ）の量が（例えば、バイオマーカー発現のレベルを決定するために）決定される。バイオマーカー核酸（例えば、ＲＮＡ、増幅されたｃＤＮＡなど）は、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）、核酸ハイブリダイゼーション、及び核酸増幅を含むがこれらに限定されない、当業者に既知の様々な核酸技術を使用して検出／定量化することができる。一実施形態では、ｑＰＣＲプライマーを含むＰＣＲプライマーは、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される。
特定の実施形態では、バイオマーカーを検出するためにマイクロアレイが使用される。マイクロアレイは、例えば、ＤＮＡマイクロアレイ、タンパク質マイクロアレイ、組織マイクロアレイ、細胞マイクロアレイ、化学化合物マイクロアレイ、及び抗体マイクロアレイを含み得る。一般的に遺伝子チップと呼ばれるＤＮＡマイクロアレイを使用して、数千の遺伝子の発現レベルを同時にモニタリングすることができる。マイクロアレイを使用して、疾患状態対正常状態の発現を比較することによって疾患遺伝子を同定することができる。マイクロアレイはまた、診断目的のために使用することもでき、すなわち、疾患の診断前のサンプルにおいて遺伝子の発現レベルのパターンを検査することができ、その後、これらのパターンを用いて、健常被験体における疾患状態の発生を予測することができる。マイクロアレイを使用して、被験体における疾患状態の診断前に及び／又は診断と同時に遺伝子の発現レベルのパターンを検出することによって、所与の治療的処置に対する被験体の応答を予測することもできる。
特定の実施形態では、発現産物は、パネルのバイオマーカーに対応するタンパク質である。特定の実施形態では、発現産物のレベルを検出することは、パネルのバイオマーカーに対応するタンパク質に対する抗体にサンプルを曝露することを含む。特定の実施形態では、抗体は、固体表面に共有結合されている。特定の実施形態では、発現産物のレベルを検出することは、サンプルを質量分析技術（例えば質量分析）に曝露することを含む。
特定の実施形態では、バイオマーカータンパク質の検出及び／又は定量のための試薬が提供される。試薬としては、タンパク質バイオマーカーに結合する一次抗体、一次抗体に結合する二次抗体、タンパク質バイオマーカーに結合するアフィボディ、タンパク質若しくは核酸バイオマーカー（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）に結合するアプタマー、及び／又は核酸バイオマーカー（例えば、ＲＮＡ又はＤＮＡ）に結合する核酸を含むことができるが、これらに限定されない。検出試薬は、標識されてもよく（例えば、蛍光的に）、又は標識されなくてもよい。加えて、検出試薬は、溶液中で遊離していてもよく、又は固定化されていてもよい。
特定の実施形態では、サンプル中に存在するバイオマーカーのレベルを定量化するとき、レベルは、絶対基準又は相対的基準で決定することができる。相対的基準で決定される場合、対照と比較を行ってよく、対照は、同じ患者からの過去のサンプル（例えば、特定の期間にわたる一連のサンプル）、疾患又は障害（例えば、ＩＢＤ）を有さない被験体又は被験体集団で見られるレベル、閾値、及び許容可能な範囲を含むことができるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、患者の応答を予測するために、１～１３個のバイオマーカーが使用される。その中の任意の範囲も想到される。一実施形態では、１個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。一実施形態では、２個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。一実施形態では、３個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。一実施形態では、４個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。一実施形態では、５個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。別の実施形態では、６個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。別の実施形態では、７個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。更に別の実施形態では、８個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。更に別の実施形態では、９個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。更に別の実施形態では、１１個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。更に別の実施形態では、１２個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。別の実施形態では、１３個のバイオマーカーを使用して患者の応答を予測する。
いくつかの実施形態では、１つ以上のバイオマーカーは、独立して、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される。一実施形態では、バイオマーカーは、ＣＭＴＭ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、Ｃ５ＡＲ１である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＦＧＦ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＧＫである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＨＧＦである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＩＬ１ＲＮである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＬＩＬＲＡ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＮＡＭＰＴである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＰＡＰＰＡである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＳＮＣＡである。一実施形態では、バイオマーカーは、ＳＯＤ２である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＳＴＥＡＰ４である。一実施形態では、バイオマーカーは、ＺＢＥＤ３である。
一実施形態では、バイオマーカーのパネルのパターンは、パネルにおける各バイオマーカーのベースライン遺伝子発現レベルを決定することを含む、方法を使用して決定される。一実施形態では、バイオマーカーのパネルのパターンは、各バイオマーカーのベースライン遺伝子発現レベルを利用して各サンプルのシグネチャスコアを決定することを含む、方法を使用して決定される。本明細書で使用するとき、「シグネチャスコア」は、バイオマーカーのパネルの遺伝子発現レベルに基づいて、各サンプルについて個々に計算される固有のリスクスコアである。シグネチャスコアを決定する例示的な方法は、実施例８に示す。いくつかの実施形態では、シグネチャスコアは、当該技術分野において既知の他の技術によって決定することができる。
特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、被験体は、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答者であると予測される。一実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、被験体は、ＩＢＤの抗ＩＬ治療に対する応答者であると予測される。別の実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、被験体は、ＩＢＤのＪＡＫｉ治療に対する応答者であると予測される。特定の実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、被験体は、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される。一実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、被験体は、ＩＢＤの抗ＩＬ治療に対する非応答者であると予測される。別の実施形態では、バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を下回る場合、被験体は、ＩＢＤのＪＡＫｉ治療に対する非応答者であると予測される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される２個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される２個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される４個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される４個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される５個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される５個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される６個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される６個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される７個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される７個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される８個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される８個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される９個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される９個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１０個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１０個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１１個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１１個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１２個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１２個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）を含むバイオマーカーを検出することができるプローブを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中のバイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）を含むバイオマーカーを検出することができるプローブを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中のバイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される３個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される３個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される４個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される４個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される５個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される５個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
他の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される６個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される６個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される７個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される７個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
別の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される８個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される８個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される９個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される９個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
特定の実施形態では、ＩＢＤと診断された被験体の、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）の抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１０個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１０個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１１個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１１個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される全てのバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される全てのバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される。－３．９０００～１．１０００の全ての範囲が想到される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８５００～１．０５００からなる群から選択される。特定の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８２５０～１．０２５０からなる群から選択される。別の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８２３４～１．００００からなる群から選択される。別の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８０００～０．９０００からなる群から選択される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．５０００～０．６０００からなる群から選択される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．００００～０．２０００からなる群から選択される。別の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－２．５０００～１．００００からなる群から選択される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－２．５０００～０．６０００からなる群から選択される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－２．５０００～０．２０００からなる群から選択される。別の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－１．５０００～１．００００からなる群から選択される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－１．５０００～０．６０００からなる群から選択される。他の実施形態では、所定の閾値のレベルは、－１．５０００～０．２０００からなる群から選択される。一実施形態では、所定の閾値のレベルは、－３．８２３４である。別の実施形態では、所定の閾値のレベルは、１．００００である。
特定の実施形態では、シグネチャスコアの閾値レベルは、感度及び特異性の最大合計を表すように決定することができる。他の実施形態では、シグネチャスコアの閾値レベルは、最大陽性的中率を表すように決定することができる。他の実施形態では、シグネチャスコアの閾値レベルは、最大陰性的中率を表すように決定することができる。
特定の実施形態では、非応答者被験体は、高疾患負荷、微生物ディスバイオシス、及び高レベルの炎症活動性からなる群から選択される特徴のうちの１つ以上を有する。一実施形態では、非応答者被験体は、高疾患負荷を有する。別の実施形態では、非応答者被験体は、微生物ディスバイオシスを有する。一実施形態では、非応答者被験体は、消化管の微生物ディスバイオシスを有する。別の実施形態では、非応答者被験体は、小腸の微生物ディスバイオシスを有する。別の実施形態では、非応答者被験体は、大腸の微生物ディスバイオシスを有する。他の実施形態では、非応答者被験体は、高レベルの炎症活動性を有する。
特定の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の治療レジメンを決定する方法が提供される。方法は、（ａ）本発明の単離されたプローブのセットを、被験体から得られたサンプルと接触させて、サンプル中の本発明のバイオマーカーのパネルを検出することと、（ｂ）被験体にとって適切な治療レジメンを決定するバイオマーカーのパネルのパターンを検出することと、を含む。一例として、バイオマーカーのパネルのパターンを検出するとき、健常被験体などの対照におけるベースライン遺伝子発現レベル又は治療に対して陽性応答若しくは非応答を示す所定の閾値に対して特定のバイオマーカー遺伝子のベースライン遺伝子発現レベルが増加又は減少している第１のパターンを決定すると、当業者は、特定の治療レジメンを使用してＩＢＤを成功裏に治療できることを理解するであろう。異なるバイオマーカーのセットの発現が増加又は減少している第２のパターンを決定すると、当業者は、異なる治療レジメンを使用してＩＢＤを成功裏に治療できることを理解するであろう。
特定の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）について治療されている被験体における治療レジメンに対する応答性をモニタリングする方法が提供される。この方法は、（ａ）ＩＢＤの治療を受けている被験体から第１のサンプルを得ることと、（ｂ）ＩＢＤの治療を受けている被験体から第２のサンプルを得ることと、（ｃ）本発明の単離されたプローブのセットを、当該サンプルと接触させて、当該サンプル中のバイオマーカーのパネルを検出することと、（ｃ）２つのサンプル間のバイオマーカーのパネルのパターンの差を検出することであって、当該２つのサンプル間のバイオマーカーのパネルのパターンの差が、被験体における治療レジメンに対する応答性を示す、差を検出することと、を含む。一例として、ＩＢＤの治療を受けている被験体は、治療レジメンの開始時に、本発明のバイオマーカーのパネルの特定のパターンを発現する。治療の過程で、サンプル又は複数のサンプルを被験体から得ることができ、これらのサンプルを使用して、バイオマーカーのパネルのパターンの差を決定することができる。一実施形態では、バイオマーカーのパネルのパターンは、パネル内のバイオマーカーの遺伝子発現レベルを含む。バイオマーカーのパネルの発現の増加又は発現の減少は、治療レジメンがＩＢＤを成功裏に治療していることを示すことができる。バイオマーカーの第２のセットの発現レベルを用いて、治療レジメンがＩＢＤを治療するのに成功したかどうかを示すこともできる。
特定の実施形態では、治療レジメンを決定するか又は治療レジメンに対する応答をモニタリングするとき、被験体から複数のサンプルを得ることができ、被験体から得られた各サンプルについてバイオマーカーのパターンを決定することができる。経時的に、治療レジメンに応答するバイオマーカーのパターンをモニタリングすると、治療レジメンを決定する、同じ治療レジメンを維持する、又は治療レジメンを変更するために必要な情報を当業者に提供することができる。
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、ＩＢＤの抗炎症治療に対する応答を予測する方法であって、ＩＢＤの抗炎症治療のうちの１つ以上を被験体に施すことを更に含む、方法が本明細書に提供される。更なる実施形態では、本明細書に提供される抗炎症治療は、アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤、抗インテグリン剤、ＪＡＫ阻害剤、及び抗インターロイキン剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上のアミノサリチル酸である。一実施形態では、アミノサリチル酸は、スルファサラジンである。一実施形態では、アミノサリチル酸は、メサラミンである。一実施形態では、アミノサリチル酸は、オルサラジンである。一実施形態では、アミノサリチル酸は、バルサラジドである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上のコルチコステロイドである。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾロンである。一実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。一実施形態では、抗炎症治療は、ブデソニドである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上の抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤である。一実施形態では、抗炎症剤は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）である。一実施形態では、抗炎症剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）である。一実施形態では、抗炎症剤は、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）である。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上の抗インテグリン剤である。一実施形態では、抗炎症剤は、ベドリズマブである。一実施形態では、抗炎症剤は、ナタリズマブである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上のＪＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、４つのＪＡＫメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの１つ以上に対する阻害剤である。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ペフィシチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ／Ｊａｋｖｉｎｕｓ）である。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ウパダシチニブである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上の抗インターロイキン剤である。いくつかの実施形態では、抗インターロイキン（ＩＬ）剤としては、抗ＩＬ－１剤、抗ＩＬ－６剤、抗ＩＬ－１０剤、抗ＩＬ－１３剤、抗ＩＬ－１７剤、抗ＩＬ－１２／２３剤、又は抗ＩＬ－２３剤のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、ＢＩ６５５０６６である。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、ブリアキヌマブである。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、グセルクマブである。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、チルドラキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）である。
いくつかの実施形態では、非応答者被験体が、併用療法の候補として同定される。特定の実施形態では、併用療法は、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含む。特定の実施形態では、併用療法は、ＮＫＧ２Ｄの阻害剤を被験体に投与することを含む。
特定の実施形態では、併用療法は、２つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。２つの抗炎症薬による例示的な併用療法としては、アミノサリチル酸及びコルチコステロイドの同じ患者への投与、アミノサリチル酸及び抗ＴＮＦ剤の同じ患者への投与、アミノサリチル酸及びＪＡＫ阻害剤の同じ患者への投与、アミノサリチル酸及び抗インターロイキン剤の同じ患者への投与、コルチコステロイド及び抗ＴＮＦ剤の同じ患者への投与、コルチコステロイド及びＪＡＫ阻害剤の同じ患者への投与、コルチコステロイド及び抗インターロイキン剤の同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及びＪＡＫ阻害剤の同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及び抗インターロイキン剤の同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及び抗インターロイキン剤の同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びアミノサリチル酸の同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びコルチコステロイドの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及び抗ＴＮＦ剤の同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びＪＡＫ阻害剤の同じ患者への投与、並びに抗インテグリン剤及び抗インターロイキン剤の同じ患者への投与が挙げられるが、これらに限定されない。
他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の抗生物質と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。抗生物質と組み合わせた１つの抗炎症薬による例示的な併用療法としては、アミノサリチル酸及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、コルチコステロイド及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、抗インターロイキン剤及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、アミノサリチル酸及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、コルチコステロイド及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、並びに抗インターロイキン剤及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の免疫調節剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。免疫調節剤と組み合わせた１つの抗炎症薬による例示的な併用療法としては、アミノサリチル酸及びアザチオプリン（ＡＺＡ）の同じ患者への投与、コルチコステロイド及びＡＺＡの同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及びＡＺＡの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びＡＺＡの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及びＡＺＡの同じ患者への投与、抗インターロイキン剤及びＡＺＡの同じ患者への投与、アミノサリチル酸及びシクロスポリンの同じ患者への投与、コルチコステロイド及びシクロスポリンの同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及びシクロスポリンの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びシクロスポリンの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及びシクロスポリンの同じ患者への投与、抗インターロイキン剤及びシクロスポリンの同じ患者への投与、アミノサリチル酸及び６－メルカプトプリン（６ＭＰ）の同じ患者への投与、コルチコステロイド及び６ＭＰの同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及び６ＭＰの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及び６ＭＰの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及び６ＭＰの同じ患者への投与、抗インターロイキン剤及び６ＭＰの同じ患者への投与、アミノサリチル酸及びメトトレキサートの同じ患者への投与、コルチコステロイド及びメトトレキサートの同じ患者への投与、抗ＴＮＦ剤及びメトトレキサートの同じ患者への投与、抗インテグリン剤及びメトトレキサートの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及びメトトレキサートの同じ患者への投与、並びに抗インターロイキン剤及びメトトレキサートの同じ患者への投与が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の抗生物質と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。１つの抗生物質と組み合わせた１つの免疫調節剤による例示的な併用療法としては、ＡＺＡ及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、シクロスポリン及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、６ＭＰ及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、メトトレキサート及びメトロニダゾールの同じ患者への投与、ＡＺＡ及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、シクロスポリン及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、６ＭＰ及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、ＪＡＫ阻害剤及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与、並びにメトトレキサート及びシプロフロキサシンの同じ患者への投与が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の抗生物質及び１つ以上の抗炎症薬と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。例示的なこのような組み合わせとしては、抗ＴＮＦ剤、シプロフロキサシン及びＡＺＡの同じ患者への投与、抗ＩＬ剤、メトロニダゾール及び６ＭＰの同じ患者への投与、ＪＡＫｉ、シプロフロキサシン及びシクロスポリンの同じ患者への投与、アミノサリチル酸、メトロニダゾール及びメトトレキサートの同じ患者への投与、並びにコルチコステロイド、シプロフロキサシン及びＡＺＡの同じ患者への投与が挙げられるが、これらに限定されない。
いくつかの実施形態では、併用療法は、２つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、２つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の止痢薬と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の鎮痛剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の鉄補給と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のカルシウム及びビタミンＤ補給と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の止痢薬と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の鎮痛剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の鉄補給と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のカルシウム及びビタミンＤ補給と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の止痢薬と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の鎮痛剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の鉄補給と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のカルシウム及びビタミンＤ補給と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上の鎮痛剤と組み合わせて１つ以上の止痢薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の鉄補給と組み合わせて１つ以上の止痢薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のカルシウム及びビタミンＤ補給と組み合わせて１つ以上の止痢薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、１つ以上の鉄補給と組み合わせて１つ以上の鎮痛剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のカルシウム及びビタミンＤ補給と組み合わせて１つ以上の鎮痛剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、１つ以上のカルシウム及びビタミンＤ補給と組み合わせて１つ以上の鉄補給を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤を被験体に投与することを含む。
いくつかの実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗炎症薬を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＴＮＦ薬を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてゴリムマブを使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗ＩＬ薬を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせてウステキヌマブを使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上のＪＡＫ阻害剤を使用することを含む。
他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の抗生物質を使用することを含む。
特定の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、無顆粒球の接着及び漏出を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、変形性関節症経路を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞、及び内皮細胞の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、肝線維症及び肝星細胞の活性化を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。いくつかの実施形態では、併用療法は、アテローム性動脈硬化シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、膀胱癌シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。特定の実施形態では、併用療法は、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。他の実施形態では、併用療法は、ＨＭＧＢ１シグナル伝達を標的とする１つ以上の剤と組み合わせて１つ以上の免疫調節剤を使用することを含む。
別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）を治療、管理、及び／又は予防する方法であって、治療的又は予防的に有効な量のＩＢＤの抗炎症治療、例えば抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤を、このような治療、管理、又は予防を必要とする患者に投与することを含む、方法が、本明細書に提供される。一実施形態では、方法は、炎症性疾患又は関連する障害を治療する方法である。一実施形態では、方法は、炎症性疾患又は関連障害を管理する方法である。一実施形態では、方法は、炎症性疾患又は関連障害を予防する方法である。一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、クローン病である。一実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）は、潰瘍性大腸炎である。
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を抗炎症治療のうちの１つ以上で治療する方法が本明細書に提供される。本明細書に提供される様々な方法の一実施形態では、方法は、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体に１つ以上の抗炎症治療を施すことを含む。本明細書に提供される様々な方法の別の実施形態では、方法は、本明細書に提供される方法を使用して抗炎症治療に対して応答する可能性が高いと判定された被験体に１つ以上の抗炎症治療を施すことを含む。
したがって、他の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．ＩＢＤの抗炎症治療に対する当該被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＩＢＤの抗炎症治療に対する当該被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．ＩＢＤの抗炎症治療に対する当該被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
ａ．ＩＢＤの抗炎症治療に対する当該被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのパターンが、当該被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
他の実施形態では、抗炎症治療のうちの１つ以上によるＩＢＤの抗炎症治療に対して非応答性である可能性が高いと判定された被験体を治療する方法が本明細書に提供される。本明細書に提供される様々な方法の一実施形態では、方法は、本明細書に提供される方法を使用して抗炎症治療に対して非応答性である可能性が高いと判定された被験体に１つ以上の抗炎症治療を施すことを含む。
したがって、他の実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
ａ．当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
ａ．当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）当該サンプル中の当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
当該バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、当該被験体が、ＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を当該被験体に投与することと、を含む、方法が、本明細書に提供される。
更なる実施形態では、本明細書に提供される被験体を治療する方法のためのバイオマーカーのパネルは、ＣＭＴＭ２、Ｃ５ＡＲ１、ＦＧＦ２、ＧＫ、ＨＧＦ、ＩＬ１ＲＮ、ＬＩＬＲＡ２、ＮＡＭＰＴ、ＰＡＰＰＡ、ＳＮＣＡ、ＳＯＤ２、ＳＴＥＡＰ４、及びＺＢＥＤ３を含む。いくつかの実施形態では、サンプルは、被験体が抗炎症治療で治療される前に得られる。特定の実施形態では、本明細書に提供されるプローブは、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される。一実施形態では、プローブは、核酸である。他の実施形態では、プローブは、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される。本明細書に提供される教示及び指針に鑑みて、当業者は、本明細書における開示が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体をＩＢＤの抗炎症治療により治療する方法であって、上に開示されたプローブ又はプローブのセットを、当該被験体由来のサンプルと接触させることを含む、方法を含むことが意図されることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるバイオマーカーのパネルのパターンは、（ａ）被験体における当該バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される。特定の実施形態では、遺伝子発現レベルは、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される。他の実施形態では、ｑＰＣＲプライマーは、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される。本明細書に提供される教示及び指針に鑑みて、当業者は、本明細書における開示が、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体をＩＢＤの抗炎症治療により治療する方法であって、上記の技術のうちのいずれかを用いてバイオマーカーのパネルのパターンを決定することを含む、方法を含むことが意図されることを理解するであろう。
更なる実施形態では、予測非応答者被験体は、併用療法の候補として同定される。別の態様では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、当該被験体がＩＢＤの抗炎症治療に対する非応答者であると予測することと、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含む併用療法を当該被験体に施すことと、を含む、方法が本明細書に提供される。更なる実施形態では、併用療法は、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤を被験体に投与することを含む。本明細書に提供される教示及び指針に鑑みて、当業者は、本明細書における開示が１つ以上の上記治療の様々な組み合わせで予測非応答者被験体を治療する方法を含むことが意図されることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、ＩＢＤの抗炎症治療のうちの１つ以上を被験体に施すことを更に含む、方法が本明細書に提供される。更なる実施形態では、本明細書に提供される抗炎症治療は、アミノサリチル酸、コルチコステロイド、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤、抗インテグリン剤、ＪＡＫ阻害剤、及び抗インターロイキン剤が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上のアミノサリチル酸である。一実施形態では、アミノサリチル酸は、スルファサラジンである。一実施形態では、アミノサリチル酸は、メサラミンである。一実施形態では、アミノサリチル酸は、オルサラジンである。一実施形態では、アミノサリチル酸は、バルサラジドである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上のコルチコステロイドである。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾンである。一実施形態では、コルチコステロイドは、プレドニゾロンである。一実施形態では、コルチコステロイドは、メチルプレドニゾロンである。一実施形態では、抗炎症治療は、ブデソニドである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上の抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）剤である。一実施形態では、抗炎症剤は、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ）である。一実施形態では、抗炎症剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ）である。一実施形態では、抗炎症剤は、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ）である。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上の抗インテグリン剤である。一実施形態では、抗炎症剤は、ベドリズマブである。一実施形態では、抗炎症剤は、ナタリズマブである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上のＪＡＫ阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、４つのＪＡＫメンバー：ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、及びＴＹＫ２のうちの１つ以上に対する阻害剤である。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、フィルゴチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ペフィシチニブである。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、トファシチニブ（Ｘｅｌｊａｎｚ／Ｊａｋｖｉｎｕｓ）である。一実施形態では、ＪＡＫ阻害剤は、ウパダシチニブである。一実施形態では、抗炎症治療は、１つ以上の抗インターロイキン剤である。いくつかの実施形態では、抗インターロイキン（ＩＬ）剤としては、抗ＩＬ－１剤、抗ＩＬ－６剤、抗ＩＬ－１０剤、抗ＩＬ－１３剤、抗ＩＬ－１７剤、抗ＩＬ－１２／２３剤、又は抗ＩＬ－２３剤のうちの１つ以上が挙げられるが、これらに限定されない。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、ＢＩ６５５０６６である。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、ブリアキヌマブである。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、グセルクマブである。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、チルドラキズマブである。一実施形態では、抗ＩＬ剤は、ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ）である。
いくつかの実施形態では、本明細書に提供される方法は、被験体の１つ以上の他の特徴により応答を予測することを更に含む。一実施形態では、特徴は、タンパク質レベルである。別の実施形態では、特徴は、腸内マイクロバイオームである。他の実施形態では、特徴は、被験体の組織学的所見である。別の実施形態では、特徴は、被験体の臨床的特徴である。
特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤ治療の少なくとも６週間後に、被験体におけるＩＢＤ治療に対する応答を測定することを更に含む。別の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤ治療の６週間超後に、被験体におけるＩＢＤ治療に対する応答を測定することを更に含む。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤ治療の３０週間後に、被験体におけるＩＢＤ治療に対する応答を測定することを更に含む。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤ治療の３０週間超後に、被験体におけるＩＢＤ治療に対する応答を測定することを更に含む。他の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤ治療の５０週間後に、被験体におけるＩＢＤ治療に対する応答を測定することを更に含む。特定の実施形態では、本明細書に提供される方法は、ＩＢＤ治療の５０週間超後に、被験体におけるＩＢＤ治療に対する応答を測定することを更に含む。
いくつかの実施形態では、被験体は、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの治療に以前失敗したことがあったか、若しくはこれらに不耐容であったか、又は被験体は、コルチコステロイド依存性を示したことがあった。いくつかの実施形態では、被験体は、抗インテグリン治療に以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、ベドリズマブに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。別の実施形態では、被験体は、ナタリズマブに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、コルチコステロイドに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、プレドニゾンに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。別の実施形態では、被験体は、プレドニゾロンに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。他の実施形態では、被験体は、メチルプレドニゾロンに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、以前コルチコステロイド依存性を示したことがあった。別の実施形態では、被験体は、以前プレドニゾン依存性を示したことがあった。一実施形態では、被験体は、以前プレドニゾロン依存性を示したことがあった。他の実施形態では、被験体は、以前メチルプレドニゾロン依存性を示したことがあった。いくつかの実施形態では、被験体は、免疫調節剤に以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、ＡＺＡに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、６ＭＰに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。一実施形態では、被験体は、シクロスポリンに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。他の実施形態では、被験体は、メトトレキサートに以前失敗したことがあったか又は不耐容であった。
バイオマーカーのパネルは、異なるＩＢＤ治療に対して異なる応答を有する患者のサブセットを同定することができ、これは、効果のない治療を受ける患者の減少、より高い応答率の達成、効果の低い治療を通した足踏みを避けるために代替療法で予測非応答者患者を治療できるようになることを含む、多くの点で有益であり得る。バイオマーカーのパネルは、更に、臨床治験における患者を層別化する、予測非応答性（ＮＲ）患者を除外することによって概念実証研究におけるサンプル数を低減する、非応答者が両方のアームにおいて等しくなることを保証するために臨床治験における治療アームのバランスをとることなど、他の目的のために使用することもできる。
キット
本明細書に開示される方法で使用するための組成物としては、プローブ、抗体、アフィボディ、核酸、及び／又はアプタマーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、生体サンプルからのバイオマーカーのパネルの発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベル）を検出することができる。
本明細書に開示される方法で使用するための組成物としては、プローブ、抗体、アフィボディ、核酸、及び／又はアプタマーが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、組成物は、生体サンプルからのバイオマーカーのパネルの発現レベル（例えば、ｍＲＮＡ又はタンパク質レベル）を検出することができる。
組成物はいずれも、キット又は試薬混合物の形態で提供され得る。一例として、標識プローブは、バイオマーカーのパネルを検出するためのキット内に提供され得る。キットは、アッセイに必要又は十分な全ての成分を含んでいてよく、これには、検出試薬（例えば、プローブ）、緩衝剤、対照試薬（例えば、陽性及び陰性対照）、増幅試薬、固体支持体、標識、取扱説明書などを挙げることができるが、これらに限定されない。特定の実施形態では、キットは、バイオマーカーのパネルのためのプローブのセットと、プローブのセットを固定化するための固体支持体とを含む。特定の実施形態では、キットは、バイオマーカーのパネルのためのプローブのセット、固体支持体、及び試験されるサンプルを加工するための試薬（例えば、サンプルからタンパク質又は核酸を単離するための試薬）を含む。
一実施形態では、本明細書には、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体における治療に対する応答を予測するためのキットが含まれる。他の実施形態では、キットは、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体自動変速装置１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットを含む。別の実施形態では、キットは、ＳＴＥＡＰ４と、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、又は１２個のバイオマーカーとを少なくとも含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットを含む。
別の実施形態では、キットは、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される全てのバイオマーカーを検出することができる単離されたプローブのセットを含む。特定の実施形態では、キットは、治療剤を更に含む。
実施例１：ＩＢＤ患者における抗ＴＮＦ応答の予測的遺伝子発現シグネチャの同定及び緻密化（Refinement）
この実施例では、まず、ＡＣＴ１インフリキシマブ試験（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）に対するキメラモノクローナル抗体）において抗ＴＮＦ応答の予測遺伝子発現シグネチャを同定し、ＵＣ患者についてのＰＵＲＳＵＩＴゴリムマブ試験（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、ＴＮＦαに対するヒトモノクローナル抗体）において検証し、次いで、緻密化した。
この実施例では、まず、ＡＣＴ１インフリキシマブ試験（Ｒｅｍｉｃａｄｅ、腫瘍壊死因子α（ＴＮＦα）に対するキメラモノクローナル抗体）において抗ＴＮＦ応答の予測遺伝子発現シグネチャを同定し、ＵＣ患者についてのＰＵＲＳＵＩＴゴリムマブ試験（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）、ＴＮＦαに対するヒトモノクローナル抗体）において検証し、次いで、緻密化した。
遺伝子発現シグネチャは、任意選択の生検サブ試験に参加することを承諾した２２人の患者のサブセットからの比較分析を介してＡＣＴ１インフリキシマブ試験において最初に同定された（Ａｒｉｊｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｕｔ．，２００９，５８：１６１２－１６１９）。全ＲＮＡを抽出し、次いで、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｏｍｅ Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０ Ａｒｒａｙｓ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ’ｓ Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）で分析した。ベースライン遺伝子発現を、非応答者（ｎ＝１０）から８週目の応答者（ｎ＝１２）を区別する能力について評価した。１０９個のプローブセットのセットは、応答者と非応答者との間でベースライン時に有意に発現が異なっていた（倍数変化＞２、Ｐ＜．０５）。１０９個のプローブセットのパネルは、＞９０％の感度及び特異性で８週目の応答を予測することができた。
次いで、８１個の固有の遺伝子にマッピングされた１０９個のプローブセットの予測パネルを、ベースライン時に収集された５９人の患者の生検サンプルからの遺伝子発現を用いて、独立コホートであるＰＵＲＳＵＩＴゴリムマブ試験（Ｓａｎｄｂｏｒｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ ２０１４，１４６：８５－９５）において後ろ向きに検証した。ゴリムマブは、約１５０～１５１ｋＤの分子量を有する複数のグリコフォームを示すヒト腫瘍壊死因子α（ＴＮＦ－ａ）に特異的なヒトＩｇＧ１ｋモノクローナル抗体である。１０９個のプローブセットパネルは、ＰＵＲＳＵＩＴにおいて６週目の粘膜治癒応答（ｎ＝５９）を予測することができ、曲線下面積（ＡＵＣＲＯＣ）は０．７６２であった。
次いで、同じＰＵＲＳＵＩＴゴリムマブ試験において、１０９個のプローブセットの予測パネルを緻密化した。１３遺伝子シグネチャ（表１）は、６週目の粘膜治癒応答（ＡＵＣＲＯＣは０．７６８）を予測するための、最大受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線（ＡＵＣＲＯＣ）下面積値を達成した。１３遺伝子シグネチャは、分子予測シグネチャ（ＭＰＳ）と称される。これらの遺伝子は、炎症応答、酸化ストレス、及び細胞運動性に関連する生体プロセスを表し、これらの遺伝子のベースライン発現は粘膜治癒応答者と比較して粘膜治癒非応答者においてより高い。
実施例２：潰瘍性大腸炎を有する患者の第２ａ相非盲検試験におけるゴリムマブ応答を予測するための遺伝子発現シグネチャ
中等度～重度のＵＣを有する１０３人のゴリムマブ治療患者の第２ａ相非盲検試験（ＰＲＯｇＥＣＴ）（Ｔｅｌｅｓｃｏ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１８ Ｏｃｔ．，１５５（４）：１００８－１０１１．ｅ８；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号はＮＣＴ０１９８８９６１であり、各参照文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、ＭＰＳを用いてどの患者が治療の６週目及び３０週目に粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解を達成するかを予測できることを確認するために、設計及び実施された。事後目的は、持続的な粘膜治癒、持続的な臨床的応答、及び持続的な臨床的寛解を予測するためのＭＰＳの精度を確認することであった（持続的評価項目は、６週目及び３０週目にそれぞれの応答基準を満たすと定義された）。
中等度～重度のＵＣを有する１０３人のゴリムマブ治療患者の第２ａ相非盲検試験（ＰＲＯｇＥＣＴ）（Ｔｅｌｅｓｃｏ ＳＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ，２０１８ Ｏｃｔ．，１５５（４）：１００８－１０１１．ｅ８；ＣｌｉｎｉｃａｌＴｒｉａｌｓ．ｇｏｖ番号はＮＣＴ０１９８８９６１であり、各参照文献の開示は、その全体が参照により本明細書に組み込まれる）は、ＭＰＳを用いてどの患者が治療の６週目及び３０週目に粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解を達成するかを予測できることを確認するために、設計及び実施された。事後目的は、持続的な粘膜治癒、持続的な臨床的応答、及び持続的な臨床的寛解を予測するためのＭＰＳの精度を確認することであった（持続的評価項目は、６週目及び３０週目にそれぞれの応答基準を満たすと定義された）。
材料及び方法
試験設計：適格患者は、ＵＣの確立された診断（少なくとも３ヶ月間）及びＭａｙｏスコアが６以上１２以下であり、内視鏡サブスコアが≧２である（施設の判定者によって割り当てられた内視鏡スコアに基づく）として定義される中等度～重度の疾患活動性を有していた。患者は、以下の従来の治療：経口５－アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、アザチオプリン、及び／又は６－メルカプトプリンのうちの１つ以上に対して不適切な応答を有していた若しくは耐容性を示すことができなかった；又はコルチコステロイド依存性であった（すなわち、ＵＣ症状を再発させることなくコルチコステロイドを漸減することができなかった）。
試験設計：適格患者は、ＵＣの確立された診断（少なくとも３ヶ月間）及びＭａｙｏスコアが６以上１２以下であり、内視鏡サブスコアが≧２である（施設の判定者によって割り当てられた内視鏡スコアに基づく）として定義される中等度～重度の疾患活動性を有していた。患者は、以下の従来の治療：経口５－アミノサリチル酸、経口コルチコステロイド、アザチオプリン、及び／又は６－メルカプトプリンのうちの１つ以上に対して不適切な応答を有していた若しくは耐容性を示すことができなかった；又はコルチコステロイド依存性であった（すなわち、ＵＣ症状を再発させることなくコルチコステロイドを漸減することができなかった）。
試験に登録された全ての患者に、皮下（ＳＣ）ゴリムマブの承認された導入用量レジメン：０週目（ベースライン）に２００ｍｇ及び２週目に１００ｍｇを投与した。６週目以降５０週目まで、患者に治療が施された国でＵＣについて承認されたＳＣゴリムマブの維持用量（４週間毎に１００ｍｇ［ｑ４ｗ］又は５０ｍｇ ｑ４ｗ）を患者に投与した。ＵＣ患者についてゴリムマブが承認されていなかった国では、１００ｍｇ ｑ４ｗの維持用量を使用した。８週間のスクリーニング後、試験の治療フェーズは５０週間であり、続いて、８週間の安全性経過観察を行い、最後の安全性来院は５８週目であった（図１）。試験への登録時に、経口５－アミノサリチル酸又は免疫調節剤（６－メルカプトプリン、アザチオプリン、及びメトトレキサート）が投与されていた患者は、試験全体を通して安定な所定の投与量を維持した（毒性又は医学的必要性に起因する投与量の低減又は中断が必要でない限り）。経口コルチコステロイド（最大用量４０ｍｇ）が投与されていた患者は、６週目まで安定な所定の投与量を維持し、その後、治験責任医師の裁量で用量を漸減することもできた。
試験評価：疾患活動性を評価するために、ベースライン時、６週目、及び３０週目におけるＭａｙｏスコアを算出した。ベースライン時の患者の適格性、並びに６週目及び３０週目における治療効果の分析は、患者番号及び来院に対して盲検化された３人の独立した施設の判定者のパネルから選択された施設の判定者によって提供された内視鏡サブスコアに基づいていた。割り当てられた内視鏡評価は、内視鏡手技中に腸内で同定された最悪の所見に基づくものであった。大腸癌のリスクが高い患者は大腸内視鏡検査により評価し、他の全ての患者についてはＳ状結腸鏡検査が許容可能であった。直腸出血及び排便回数のスコアリングのために、試験来院前の直近の連続する３日間の平均サブスコアを使用した。
予測分析のための生検サンプル加工：スクリーニングで採取した生検サンプル（肛門縁から１５～２０ｃｍを収集）を使用して、全ＲＮＡを抽出し、表２に記載のプライマーを用いて、ＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ ｑＰＣＲプラットフォーム（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を使用してＭＰＳの発現レベルを測定した。各患者についてＭＰＳに基づくシグネチャスコアを作成した。
バイオマーカーサンプル分析：Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）濃度の分析のために、ベースライン並びに６、３０、及び５０週目に血清サンプルを収集した。糞便のラクトフェリン及びカルプロテクチン濃度を決定するために、ベースライン並びに６、３０、及び５０週目に糞便サンプルを収集した。
薬物動態及び免疫原性サンプル分析：ゴリムマブ濃度を分析するために、ベースライン並びに６、３０、及び５０週目に血清サンプルを収集した。最低定量可能濃度が０．０３９μｇ／ｍＬである検証済みの電気化学発光アッセイを使用して血清ゴリムマブを検出した。抗ゴリムマブ抗体を検出するための血液サンプル（検証済みの薬物不耐容性免疫アッセイを使用）を、ベースライン並びに６、３０、及び５０週目に収集した。抗体が血清サンプル中において任意の時点で検出された場合、患者を陽性と分類した。
安全性評価：感染及び注射部位反応、臨床検査、並びに付随する医薬の使用を含む有害事象（ＡＥ）を、試験全体を通して記録した。
統計的方法：全ての治療された患者について、人口統計及びベースライン時の疾患特徴をまとめた。有効性分析は、全ての治療された患者に基づくものであり、バイオマーカー分析は、ベースライン時にバイオマーカー測定値を有していた治療患者に対して実施された。全ての治療された患者についての安全性分析をまとめた。一次仮説は、６週目での粘膜治癒（０又は１の内視鏡検査スコア）を予測するためのＭＰＳのＡＵＣＲＯＣが、０．５を有意に超える（偶然よりも良好な精度を示す；より高いＡＵＣＲＯＣ値は、より高い予測能力を反映する）というものであった。
ＭＰＳで得られた結果に基づき、ＭＰＳ陽性の全ての可能性のある閾値を使用して、偽陽性率（１－特異性）に対して真陽性率（感度）をプロットすることによってＲＯＣ曲線を構築した（Ｈａｊｉａｎ－Ｔｉｌａｋｉ，Ｊ．Ｉｎｔｅｒｎ．Ｍｅｄ．，２０１３，４：６２７－６３５）。目的の有効性転帰（粘膜治癒、臨床的寛解、又は臨床的応答）を予測するために、ＭＰＳの精度を求めるためのノンパラメトリックアプローチを用いてＡＵＣＲＯＣを推定した（Ｈａｎｌｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｒａｄｉｏｌｏｇｙ，１９８２，１４３：２９－３６）。推定ＡＵＣＲＯＣが、その片側９５％ ＣＩ及びｐ値と共に提供される（帰無仮説：ＡＵＣＲＯＣは０．５）。
一次解析の一部として、所定の閾値（閾値Ａ：３．８２３４［感度と特異性との間の最適バランス］及び閾値Ｂ：１．００００［最適陽性的中値］）を使用して感度（９５％信頼区間［ＣＩ］及びＰ）及び特異性を計算した。６週目及び３０週目における臨床的応答、並びに６週目及び３０週目における臨床的寛解、並びに３０週目における粘膜治癒の予測におけるＭＰＳの精度を含む、主な二次評価項目について、一次評価項目について行ったのと同様の分析を行った。分析は多重度について調整しなかった。
連続変数についてのｎ、平均、中央値、及びＳＤ、並びに離散変数についての数及び百分率などの記述要約統計を使用して、大部分のデータをまとめた。ノンパラメトリックマン・ホイットニーＵ統計を使用して、ＡＵＣＲＯＣ、その片側９５％ ＣＩ、及び関連するＰを推定した。
血清ゴリムマブ濃度：血清ゴリムマブ濃度とＭＰＳとの間の関係の６週目の分析では、ＭＰＳ分析に含まれる被験体において、以下のカテゴリを使用した：四分位１（≦０．８４μｇ／ｍＬ）、四分位２（＞０．８４かつ≦１．８０μｇ／ｍＬ）、四分位３（＞１．８０かつ≦３．４５μｇ／ｍＬ）、及び四分位４（＞３．４５μｇ／ｍＬ）。
結果
粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解：１０３人の患者のうち９９人の患者が有効性分析に含まれていた（１施設からの４人の患者は、施設のコンプライアンス上の問題により有効性分析から除外された）。６週目に、誘導期の完了後、患者の２４．２％（２４／９９）が粘膜治癒を達成し、一方、患者の１３．１％（１３／９９）で臨床的寛解が観察された。患者のおよそ半分（５２．５％［５２／９９］）が、６週目に臨床的応答を達成した。
粘膜治癒、臨床的応答、及び臨床的寛解：１０３人の患者のうち９９人の患者が有効性分析に含まれていた（１施設からの４人の患者は、施設のコンプライアンス上の問題により有効性分析から除外された）。６週目に、誘導期の完了後、患者の２４．２％（２４／９９）が粘膜治癒を達成し、一方、患者の１３．１％（１３／９９）で臨床的寛解が観察された。患者のおよそ半分（５２．５％［５２／９９］）が、６週目に臨床的応答を達成した。
３０週目に、６週目に観察されたのと同様の割合の患者が、粘膜治癒（２８．３％［２８／９９］）及び臨床的応答（４８．５％［４８／９９］）を達成し、臨床的寛解は、ほぼ２倍の患者（２２．２％［２２／９９］）で観察された。患者の１４．１％（１４／９９）において持続的な粘膜治癒が達成され、一方、持続的な臨床的応答及び臨床的寛解は、それぞれ患者の３０．３％（３０／９９）及び５．１％（５／９９）で達成された。持続的評価項目は、６週目及び３０週目のいずれにおいてもそれぞれの応答基準を満たすと定義された。中央Ｍａｙｏスコアは、試験全体にわたって６のままであった。
一次評価項目：６週目における真陽性及び偽陽性の割合に基づいて、粘膜治癒についてのＭＰＳの受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を作成した。ＡＵＣＲＯＣは０．６８８であり（Ｐ＝．００２；表３）、これは、６週目の粘膜治癒を予測するためのＭＰＳが偶然の精度よりも良好であることを示す。２つの閾値を適用（閾値Ａ：－３．８２３４；閾値Ｂ：１．００００）して、患者を粘膜治癒応答者又は非応答者に二分した（閾値選択の説明については統計的方法を参照）。閾値Ａに基づく分析は、優れた感度：１．０００を示し、９５％信頼区間（ＣＩ）の下限は０．８７８であり、Ｐ＜．００１であり、特異性は０．１８６と低かった。また、閾値Ｂに基づく分析も優れた感度：０．８７０を示し、９５％ＣＩの下限は０．６９６であり、Ｐ＜．００１であり、特異性は０．３４３と低かった。
二次評価項目：更に、ＭＰＳは、３０週目での粘膜治癒を予測した（ＡＵＣＲＯＣ：０．６７１、Ｐ＝．００６、９５％ ＣＩの下限：０．５６９；表３）。対照的に、６週目及び３０週目の臨床的応答並びに６週目の臨床的寛解のＲＯＣ曲線は、予測の精度が偶然よりも良好ではなかったことを示した（表３）。３０週目の臨床的寛解の予測は、正の傾向を示した（ＡＵＣＲＯＣ：０．６３３、Ｐ＝．０５９；表３）。
事後評価項目：持続的な粘膜治癒を予測するためのＭＰＳの精度は、偶然よりも良好であった（患者の１４．１％；ＡＵＣＲＯＣ：０．７５０、９５％ ＣＩの下限：０．６３９、及びＰ＜．００１）が、持続的な臨床的応答を予測する能力（患者の３０．３％；ＡＵＣＲＯＣ：０．５１６、９５％ ＣＩの下限：０．４０３、及びＰ＜．８１１）又は持続的な臨床的寛解を予測する能力（患者の５．１％；ＡＵＣＲＯＣ：０．５９０、９５％ ＣＩの下限：０．３３３、及びＰ＜．５６５）は、有意ではなかった。
施設の判定者によって内視鏡スコア２が割り当てられ、各施設の判定者（local reader）によってスコア１が割り当てられた患者のサブセットが存在した。内視鏡検査スケールの極値（内視鏡スコア＝０又は３）における患者のみに予測分析を制限することによって、粘膜治癒評価項目はＭＰＳによってより良好に予測され得る。したがって、１及び２のスコアを有する患者を除去すると、粘膜治癒応答の予測におけるＭＰＳの精度が改善されることを示すために、事後分析を行った。合計４４人の患者がこの分析の基準を満たしていた（６週目の内視鏡スコアが０であるｎ＝９人の患者と）、６週目の内視鏡スコアが３であるｎ＝３５人の患者と）。ＭＰＳは、ＡＵＣＲＯＣが０．７７８である（９５％ＣＩ下限：０．６２６）患者のこのサブセットにおいて粘膜治癒を予測することができた。
血清ゴリムマブ濃度がＭＰＳの予測性能と関連するかどうかを判定するために、追加の事後分析を実施した。６週目の血清薬物濃度に基づいて、患者を四分位に分割した。ＭＰＳに基づくＡＵＣＲＯＣ値は、別個に各四分位に由来していた。しかしながら、低血清薬物濃度がＭＰＳの低い特異性の一因となることを示唆する一貫した傾向はなかった（表４）。加えて、６週目に偽陽性であった患者（ＭＰＳが粘膜治癒応答者であると予測したが応答しなかった患者）の割合を、６週目の血清薬物濃度の観点で評価した。上位２つの用量四分位と比較して下位２つの用量四分位では偽陽性患者数が多く、この傾向は統計的に有意であった。
最後に、３０週目の来院前に抗薬物抗体を呈した患者は、３０週目の粘膜治癒のＭＰＳ予測から除外した。合計７１人の患者がこの分析の基準を満たしていた。ＭＰＳは、この患者のサブセットにおいて粘膜治癒を予測することができ、ＡＵＣＲＯＣは０．６７０であった（９５％ＣＩ下限：０．５４７）。
結論
ＰＲＯｇＥＣＴ試験は、結腸生検において測定された遺伝子転写物パネルが、中等度～重度のＵＣ患者におけるゴリムマブ粘膜治癒応答を予測する能力を示した。ＡＵＣＲＯＣを推定することによってＭＰＳの予測性能を調べたところ、結果は、ＭＰＳが、６週目及び３０週目のいずれにおいても粘膜治癒の予測において偶然よりも統計的に有意に良好であったことを示した。全体的なＭＰＳ性能の要因は、パネルの高い感度であった。しかしながら、ＭＰＳの特異性は、ＰＵＲＳＵＩＴではＰＲＯｇＥＣＴより低く、これは、高い偽陽性率、又は粘膜治癒応答者の過剰予測を反映していた。
ＰＲＯｇＥＣＴ試験は、結腸生検において測定された遺伝子転写物パネルが、中等度～重度のＵＣ患者におけるゴリムマブ粘膜治癒応答を予測する能力を示した。ＡＵＣＲＯＣを推定することによってＭＰＳの予測性能を調べたところ、結果は、ＭＰＳが、６週目及び３０週目のいずれにおいても粘膜治癒の予測において偶然よりも統計的に有意に良好であったことを示した。全体的なＭＰＳ性能の要因は、パネルの高い感度であった。しかしながら、ＭＰＳの特異性は、ＰＵＲＳＵＩＴではＰＲＯｇＥＣＴより低く、これは、高い偽陽性率、又は粘膜治癒応答者の過剰予測を反映していた。
この試験における応答者の予測におけるＭＰＳの低い特異性にもかかわらず、ＭＰＳは、０．８５の高い陰性的中率（ＮＰＶ）に反映されているように、治療に対する非応答者の予測において高い精度を示した。この試験は、抗ＴＮＦ治療に応答する患者の明確に異なるサブセットを正確に同定することができた、最初の前向きに検証された予測バイオマーカーを実証した。
実施例３：日本におけるゴリムマブ治療に対する非応答者を特定するためのＭＰＳの有用性
ＰＵＲＳＵＩＴ－Ｊ試験（ＮＣＴ０１８６３７７１）（Ｈｉｂｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１７，５２：１１０１－１１１１）は、中等度～重度のＵＣを有する日本人の被験体におけるゴリムマブ維持治療の安全性及び有効性を評価するための第３相多施設プラセボ対照二重盲検無作為化治療中止試験であった。ＭＰＳを日本人の試験で作成されたベースライン遺伝子発現データに適用して、６週目の粘膜治癒を予測した。
ＰＵＲＳＵＩＴ－Ｊ試験（ＮＣＴ０１８６３７７１）（Ｈｉｂｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ，２０１７，５２：１１０１－１１１１）は、中等度～重度のＵＣを有する日本人の被験体におけるゴリムマブ維持治療の安全性及び有効性を評価するための第３相多施設プラセボ対照二重盲検無作為化治療中止試験であった。ＭＰＳを日本人の試験で作成されたベースライン遺伝子発現データに適用して、６週目の粘膜治癒を予測した。
方法及び材料
ベースライン時に患者毎に２つの結腸生検サンプルを収集し、ＲＮＡＬａｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）に保存した。ＱＩＡＳｙｍｐｈｏｎｙ ＳＰモジュールでＲＮＡ抽出を行い、１００μＬの体積にサンプルを溶出させた。ＭＰＳを含む１３個の遺伝子を含む遺伝子のパネルを使用して、サンプルをＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｄｘシステムにおける定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）による分析に供した。全てのサンプルを生物学的複製物として加工した。品質管理後に、１８人の患者を表す合計３５個の生検サンプルが分析のために利用可能になった。
ベースライン時に患者毎に２つの結腸生検サンプルを収集し、ＲＮＡＬａｔｅｒ（Ｑｉａｇｅｎ）に保存した。ＱＩＡＳｙｍｐｈｏｎｙ ＳＰモジュールでＲＮＡ抽出を行い、１００μＬの体積にサンプルを溶出させた。ＭＰＳを含む１３個の遺伝子を含む遺伝子のパネルを使用して、サンプルをＱｕａｎｔＳｔｕｄｉｏ Ｄｘシステムにおける定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）による分析に供した。全てのサンプルを生物学的複製物として加工した。品質管理後に、１８人の患者を表す合計３５個の生検サンプルが分析のために利用可能になった。
前述のように、１３個の遺伝子のベースライン発現レベルに基づいて、各患者についてのＭＰＳスコアを計算した。－３．８２３４（閾値Ａ、感度及び特異性の合計を最大化）又は１．００００（閾値Ｂ、陽性的中率を最大化）の閾値を適用して、実施例２に記載のとおり、患者を粘膜治癒についての応答者又は非応答者に二分した。ＭＰＳで得られた結果に基づき、ＭＰＳ陽性の全ての可能性のある閾値を使用して、偽陽性率（１－特異性）に対して真陽性率（感度）をプロットすることによって受信者動作特性（ＲＯＣ）曲線を構築した。粘膜治癒を予測するためのＭＰＳの精度を判定するために、ノンパラメトリックアプローチを用いてＲＯＣ曲線下面積（ＡＵＣＲＯＣ）を推定した。感度、特異性、ＰＰＶ、及びＮＰＶを含む性能測定基準を計算した。
結果
実施例２におけるＰＲＯｇＥＣＴコホートと比較した日本コホートの比較は、２つのデータセットのＭＰＳを含む１３個の遺伝子の発現の分布が類似していることを示し（図２）、これは、アッセイの一般化可能性を示し、応答者及び非応答者を同定するために同じ閾値を使用できることを示した。ＭＰＳのＮＰＶは日本人コホートにおいて高く、これによって、ＭＰＳが治療前にゴリムマブに対する非応答者の明確に異なるサブセットを区別する高精度のツールであるという独立コホートにおける以前の知見が確認される。
実施例２におけるＰＲＯｇＥＣＴコホートと比較した日本コホートの比較は、２つのデータセットのＭＰＳを含む１３個の遺伝子の発現の分布が類似していることを示し（図２）、これは、アッセイの一般化可能性を示し、応答者及び非応答者を同定するために同じ閾値を使用できることを示した。ＭＰＳのＮＰＶは日本人コホートにおいて高く、これによって、ＭＰＳが治療前にゴリムマブに対する非応答者の明確に異なるサブセットを区別する高精度のツールであるという独立コホートにおける以前の知見が確認される。
上述のように、実施例１及び２の試験を含む、複数の追加の臨床コホートでＭＰＳを試験した。表５は、今日までに評価されたＴＮＦアンタゴニスト治療を用いた全ての試験におけるＭＰＳの性能をまとめたものである。
日本人コホートにおける治療６週目の粘膜治癒の予測におけるＭＰＳの性能から、０．７９（０．５５、１．００）のＡＵＣＲＯＣ、０．６３（０．３１、０．８６）の感度、０．８０（０．４９、０．９４）の特異性、及び０．７３のＮＰＶが得られた（表５）。このＮＰＶは、ＭＰＳを確立するために使用した初期試験において観察されたものと同等である。
・ＭＰＳ閾値＝１．００００
・ＭＰＳによって予測される評価項目は、ＡＣＴ１（８週目での粘膜及び組織学的応答）を除いて、全ての試験について６週目での粘膜治癒である。
・日本の試験では、ＭＰＳを、１８人の固有の患者を表す３５個の生検サンプルに適用した。
実施例４Ａ：クローン病に対するＳｔｅｌａｒａ治療におけるＭＰＳの予測性能
方法及び材料
以前抗ＴＮＦ治療に失敗したことがあった、クローン病におけるＳｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）の臨床治験に登録された３０６人の患者から、合計３２６個の腸生検サンプルを治療前に収集した。ウステキヌマブは、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３サイトカインのｐ４０サブユニットに対するヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。ＲＮＡを抽出し、１３個の遺伝子を含むパネルを使用して、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ＢｉｏＭａｒｋ ＨＤプラットフォームにおいてサンプルをプロファイリングした。１４４人の患者を表すサンプルを、回腸末端から、そして、直腸から１６２人分を収集した。データ行列から、欠測データ及び高データ（＞２５サイクル）を除去した。サンプルを入力量に対して正規化し、技術的複製を平均した。＞３０サイクルの値を除去し、データを参照遺伝子に対して正規化した。予測１３遺伝子モデルを含む遺伝子の発現レベルを使用して、シグネチャスコアを作成した。
方法及び材料
以前抗ＴＮＦ治療に失敗したことがあった、クローン病におけるＳｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）の臨床治験に登録された３０６人の患者から、合計３２６個の腸生検サンプルを治療前に収集した。ウステキヌマブは、ＩＬ－１２及びＩＬ－２３サイトカインのｐ４０サブユニットに対するヒトＩｇＧ１κモノクローナル抗体である。ＲＮＡを抽出し、１３個の遺伝子を含むパネルを使用して、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ＢｉｏＭａｒｋ ＨＤプラットフォームにおいてサンプルをプロファイリングした。１４４人の患者を表すサンプルを、回腸末端から、そして、直腸から１６２人分を収集した。データ行列から、欠測データ及び高データ（＞２５サイクル）を除去した。サンプルを入力量に対して正規化し、技術的複製を平均した。＞３０サイクルの値を除去し、データを参照遺伝子に対して正規化した。予測１３遺伝子モデルを含む遺伝子の発現レベルを使用して、シグネチャスコアを作成した。
１３遺伝子モデルの予測性能を回腸及び直腸サンプルにおいて別々に評価した。薬物治療を受けた患者からの直腸サンプルにおいて、１３遺伝子モデルは、８週目における内視鏡的改善を予測することができ、受信者動作曲線下面積（ＡＵＣ）は０．６４であった（表６）。一方、プラセボ患者からの回腸サンプルでは、ＡＵＣはわずか０．５１であり、したがって偶然よりも有意に良好ではなかった。回腸サンプルにおいて、１３遺伝子モデルは、８週目における内視鏡的応答を予測することができ、ＡＵＣは０．６４であり、陰性的中率（ＮＰＶ）は０．８５であった。
更に、１３遺伝子シグネチャを、Ｓｔｅｌａｒａで治療されたバイオナイーブ患者の臨床コホートに適用した。合計１７９個のサンプルが分析に利用可能であり、これは６３人の固有の患者を表していた。シグネチャは、薬物で治療された患者からの回腸サンプルにおける８週目の内視鏡的応答の予測について０．７７のＡＵＣを示した。
これらの結果は、予測１３遺伝子シグネチャを、ＵＣからクローン病に、バイオフェイラー（bio-failure）からバイオナイーブ患者に、及び抗ＴＮＦ治療からＩＬ－１２／２３遮断に移すことができることを実証した。
実施例４Ｂ：ＵＣに対するＳｔｅｌａｒａ治療におけるＭＰＳの予測性能
方法及び材料
中程度～重度の潰瘍性大腸炎におけるＳｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）の臨床治験に登録された５５１人の固有の患者から、合計５５１個の結腸生検サンプルを治療前に収集した。ＲＮＡを抽出し、１３個の遺伝子を含むパネルを使用して、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ＢｉｏＭａｒｋ ＨＤプラットフォームにおいてサンプルをプロファイリングした。データ行列から、欠測データ及び高データ（＞２５サイクル）を除去した。サンプルを入力量に対して正規化し、技術的複製を平均した。＞３０サイクルの値を除去し、データを４つの参照遺伝子に対して正規化した。予測１３遺伝子モデルを含む遺伝子の発現レベルを使用して、シグネチャスコアを作成した。
方法及び材料
中程度～重度の潰瘍性大腸炎におけるＳｔｅｌａｒａ（登録商標）（ウステキヌマブ）の臨床治験に登録された５５１人の固有の患者から、合計５５１個の結腸生検サンプルを治療前に収集した。ＲＮＡを抽出し、１３個の遺伝子を含むパネルを使用して、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ ＢｉｏＭａｒｋ ＨＤプラットフォームにおいてサンプルをプロファイリングした。データ行列から、欠測データ及び高データ（＞２５サイクル）を除去した。サンプルを入力量に対して正規化し、技術的複製を平均した。＞３０サイクルの値を除去し、データを４つの参照遺伝子に対して正規化した。予測１３遺伝子モデルを含む遺伝子の発現レベルを使用して、シグネチャスコアを作成した。
１３遺伝子モデルの予測性能を、薬物で治療されたサンプル及びプラセボサンプルにおいて別々に評価した。１３遺伝子モデルは、８週目の内視鏡的応答を予測することができ、薬物で治療された患者における受信者動作曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７１であり、プラセボ患者におけるＡＵＣは０．７０であった（表７）。１３遺伝子モデルの予測性能は、薬物で治療されたコホート及びプラセボコホートにおいて同様である。１３遺伝子モデルはまた、８週目の臨床的寛解を予測することもでき、薬物で治療された被験体におけるＡＵＣは０．７０であったが、プラセボ被験体では予測できなかった。プラセボ被験体における８週目の臨床的寛解率の低さ（６％）が、０．５７という低いＡＵＣ値の一因であった可能性がある。
８週目の内視鏡的応答についての１３遺伝子シグネチャの予測性能を生物学的不全状態によっても評価した。生物学的不全の病歴を有していなかったものと比較して、生物学的不全の病歴を有していた薬物で治療された被験体及びプラセボ被験体ではいずれも、より高いＡＵＣ値及びＮＰＶ値が観察された（表８）。生物学的不全ではなかった被験体と比較して、生物学的不全であった被験体では特異性がより高かった（それぞれ薬物で治療された被験体において０．５５及び０．４３）。
実施例２におけるＰＲＯｇＥＣＴコホート及び実施例３におけるＰＵＲＳＵＩＴ－Ｊコホートと比較したＳｔｅｌａｒａコホート（ＵＮＩＦＩ）の比較は、３つのデータセットのＭＰＳを含む１３個の遺伝子の発現の分布が類似していることを示し（図２）、これは、アッセイの一般化可能性を示し、応答者及び非応答者を同定するために同じ閾値を使用できることを示した。
これらの結果は、予測１３遺伝子シグネチャを、ＵＣからクローン病に、バイオフェイラーからバイオナイーブ患者に、及び抗ＴＮＦ治療からＩＬ－１２／２３遮断（すなわち、Ｓｔｅｌａｒａ）に移すことができることを実証した。
実施例５：ＰＲＯｇＥＣＴ試験における、予測非応答者の分子プロファイルの特性評価
実施例２のＰＲＯｇＥＣＴ試験における予測非応答者患者の分子プロファイルを、遺伝子発現及びマイクロバイオームデータを用いて特性評価した。
実施例２のＰＲＯｇＥＣＴ試験における予測非応答者患者の分子プロファイルを、遺伝子発現及びマイクロバイオームデータを用いて特性評価した。
方法及び材料
マイクロアレイ分析：ＰＲＯｇＥＣＴ試験からのベースライン時に収集した結腸生検からの８２個のＲＮＡサンプル（２６人の予測粘膜治癒非応答者、５６人の予測応答者）をＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイで実験した。Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｕｌｔｉ－ａｒｒａｙ Ａｖｅｒａｇｅ（ＲＭＡ）アルゴリズムを使用してプローブセットを正規化した（Ｉｒｉｚａｒｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００３，４：２４９－６４）。遺伝子発現差異は、ｌｉｍｍａを使用して実行した（Ｒｉｔｃｈｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０１５，４３：ｅ４７）。遺伝子セット差異分析（ＧＳＶＡ（Ｈａｎｚｅｌｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１３，１４：７））を、ＵＣ疾患プロファイル（Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ．，２０１８，６６）及び分子シグネチャデータベース（ＭＳｉｇＤＢリリース６．１、（Ｌｉｂｅｒｚｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ，２０１５，１：４１７－２５））からのホールマークシグネチャにおいて実施した。機能的エンリッチメントの解析を、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ；Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を用いて実施した。
マイクロアレイ分析：ＰＲＯｇＥＣＴ試験からのベースライン時に収集した結腸生検からの８２個のＲＮＡサンプル（２６人の予測粘膜治癒非応答者、５６人の予測応答者）をＡｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＧ－Ｕ１３３ Ｐｌｕｓ ２．０アレイで実験した。Ｒｏｂｕｓｔ Ｍｕｌｔｉ－ａｒｒａｙ Ａｖｅｒａｇｅ（ＲＭＡ）アルゴリズムを使用してプローブセットを正規化した（Ｉｒｉｚａｒｒｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ，２００３，４：２４９－６４）。遺伝子発現差異は、ｌｉｍｍａを使用して実行した（Ｒｉｔｃｈｉｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄｓ Ｒｅｓ，２０１５，４３：ｅ４７）。遺伝子セット差異分析（ＧＳＶＡ（Ｈａｎｚｅｌｍａｎｎ，ｅｔ ａｌ．，ＢＭＣ Ｂｉｏｉｎｆｏｒｍａｔｉｃｓ，２０１３，１４：７））を、ＵＣ疾患プロファイル（Ｌｉ，ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｅｄｉａｔｒ．Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌ Ｎｕｔｒ．，２０１８，６６）及び分子シグネチャデータベース（ＭＳｉｇＤＢリリース６．１、（Ｌｉｂｅｒｚｏｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ Ｓｙｓｔ，２０１５，１：４１７－２５））からのホールマークシグネチャにおいて実施した。機能的エンリッチメントの解析を、Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｐａｔｈｗａｙ Ａｎａｌｙｓｉｓ（ＩＰＡ；Ｉｎｇｅｎｕｉｔｙ Ｉｎｃ．，Ｃｈｉｃａｇｏ，ＩＬ）を用いて実施した。
１６Ｓマイクロバイオーム分析：ＰＲＯｇＥＣＴ試験からベースライン時に８２人の患者（２６人の予測粘膜治癒非応答者、５６人の予測応答者）から糞便サンプルを収集し、－８０度で凍結させた。製造業者の指示書に従ってＤＮｅａｓｙ（登録商標）ＰｏｗｅｒＳｏｉｌ（登録商標）ＨＴＰ ９６ Ｋｉｔ（Ｑｉａｇｅｎ）を使用して、糞便サンプルからゲノムＤＮＡ（ｇＤＮＡ）を抽出した。１６Ｓ ｒＲＮＡライブラリを、確立されたプライマー及びプロトコル（Ｋｏｚｉｃｈ，ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２０１３，７９：５１１２－２０）を使用して作製した。精製したライブラリを、ＬａｂＣｈｉｐ ＧＸ Ｔｏｕｃｈ ＨＴ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）におけるＨＴ ＤＮＡ ＮＧＳ ３ Ｋ Ｒｅａｇｅｎｔ Ｋｉｔを使用して検証及び定量化した後、等モル濃度でプールした。製造業者の指示書に従って、ＶｉｉＡ ７ Ｒｅａｌ－Ｔｉｍｅ ＰＣＲ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）においてＬｉｂｒａｒｙ Ｑｕａｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｋｉｔ － Ｉｌｌｕｍｉｎａ／ＲＯＸ Ｌｏｗ（Ｋａｐａ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）を使用してｑＰＣＲによって、シーケンスの準備が整ったライブラリプールを定量化した。定量化されたライブラリプールを、Ｉｌｌｕｍｉｎａにより作製されたＰｈｉＸと共に変性し、ＭｉＳｅｑ Ｓｙｓｔｅｍ Ｄｅｎａｔｕｒｅ ａｎｄ Ｄｉｌｕｔｅ Ｌｉｂｒａｒｉｅｓ Ｇｕｉｄｅに従って希釈した。２×２５０ｂｐのリードを有するＩｌｌｕｍｉｎａ Ｍｉｓｅｑを使用してサンプルをシーケンスした。１６Ｓ ｒＲＮＡのＶ４領域を、サンプル当たり約１００，０００個のリードでシーケンスした。ＤＡＤＡ２を使用して、配列をアンプリコン配列変異体（ＡＳＶ）にマッピングした（Ｃａｌｌａｈａｎ，ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｍｅｔｈｏｄｓ，２０１６，１３：５８１－５８３）。フォワードリードを２４０ｂｐで切断し、リバースリードを１６０ｂｐで切断し、最大予想誤差＞２のリードを除去した。Ｒｉｂｏｓｏｍａｌ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｐｒｏｊｅｃｔ（ＲＤＰ）分類子（リリース１１．５、（Ｗａｎｇ，ｅｔ ａｌ．，Ａｐｐｌ．Ｅｎｖｉｒｏｎ．Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ．，２００７，７３：５２６１－５２６７）を使用して、各ＡＳＶに分類を割り当てた。ＡＳＶを、ｐｈｙｌｏｓｅｑ（ＭｃＭｕｒｄｉｅ，ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｏｎｅ，２０１３，８：ｅ６１２１７）を使用して５％有病率で選別し、ＤＥＳｅｑ２（Ｌｏｖｅ，ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｏｍｅ．Ｂｉｏｌ．，２０１４，１５：５５０）を使用して、ＡＳＶの発現差異を評価した。
結果
ＰＲＯｇＥＣＴにおけるＭＰＳにより予測された非応答者のバイオマーカー分析：ベースライン時に予測非応答者患者と予測応答者患者との間の遺伝子発現差異を比較し、２６８個の遺伝子を表す３８１個の発現が有意に異なるプローブセットを同定した（図３Ａ、倍率変化＞２、Ｐ＜．０５）。これらの２６８個の遺伝子の経路分析は、「顆粒球／無顆粒球の接着及び漏出」、「変形性関節症経路」、「肝線維症」、「関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割」、及び「細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割」を含む炎症経路の予測非応答体のエンリッチメントを示した（表９）。
ＰＲＯｇＥＣＴにおけるＭＰＳにより予測された非応答者のバイオマーカー分析：ベースライン時に予測非応答者患者と予測応答者患者との間の遺伝子発現差異を比較し、２６８個の遺伝子を表す３８１個の発現が有意に異なるプローブセットを同定した（図３Ａ、倍率変化＞２、Ｐ＜．０５）。これらの２６８個の遺伝子の経路分析は、「顆粒球／無顆粒球の接着及び漏出」、「変形性関節症経路」、「肝線維症」、「関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割」、及び「細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割」を含む炎症経路の予測非応答体のエンリッチメントを示した（表９）。
対照的に、真の非応答者患者を応答者患者と比較すると、有意に発現が異なるプローブは観察されなかった。更に、ＭＰＳからの遺伝子、ＵＣ疾患プロファイル（すなわち、疾患対健常対照）、炎症応答遺伝子、及び特定のシグナル伝達経路遺伝子を含むシグネチャを使用して、各患者についてのＧＳＶＡエンリッチメントスコアを作成した。図３Ｂは、予測非応答者患者が予測応答者よりも有意に高いＧＳＶＡスコアを有していたことを示す（Ｐ＜．０５）。
腸内マイクロバイオームは、ＩＢＤ患者において調節解除され、この調節解除の程度が疾患の重症度の指標であり得る。ベースライン時の予測非応答者患者及び予測応答者患者の糞便１６Ｓマイクロバイオームプロファイルの比較は、α多様性（シャノン多様性指数）が有意には異なっていないことを示した（図４Ａ）。しかしながら、特定の細菌分類群の存在量を２つの患者集団間で比較することにより、２２個の有意に異なる代替配列変異体（ＡＳＶ、ＦＤＲ＜０．０５）（図４Ｂ）が得られた。
結果は、予測非応答者患者が、微生物ディスバイオシス及び高レベルの炎症活動性を有する高疾患負荷を反映する分子特性を有することを示した。これらの結果から、非応答者被験体の疾患状態及びこれらの患者の治療選択肢の選択に対する洞察が得られる。本発明者らは、これらの被験体が、より高い炎症負荷及びその疾患の重度の性質に起因して、抗ＴＮＦなどの従来のサイトカイン遮断剤とは異なる作用機序を有する治療の有力な候補となることを提起する。あるいは、これらの非応答者被験体は、相補的作用機序を有する２つの治療を使用した併用療法アプローチの有力な候補となり得る。表９の経路分析は、これらの非応答者被験体において標的とされる必要があり得る経路の種類を提供する。例えば、線維芽細胞及び内皮細胞などのＩＢＤにおける腸組織損傷に関与する細胞型を標的とする治療が、これらの非応答者被験体に対して有益であり得る。加えて、細菌防御経路を標的とする治療が有益であり得る。したがって、ＭＰＳは、これらの種類の経路を標的とする単剤療法又は併用療法のいずれかを用いた今後の臨床治験のための患者のサブセットを選択する際に使用することができる。
実施例６：１３遺伝子ＭＰＳのサブセットの予測能力
ＰＵＲＳＵＩＴ試験においてこれらの１３ＭＰＳ遺伝子のサブセットが内視鏡的改善を予測する能力を試験した。
ＰＵＲＳＵＩＴ試験においてこれらの１３ＭＰＳ遺伝子のサブセットが内視鏡的改善を予測する能力を試験した。
方法及び材料
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＴ ＨＧ－Ｕ１３３＋ＰＭアレイを使用してマイクロアレイデータを作成し、ロバストマルチチップ平均（ＲＭＡ）法を用いて正規化した。ＭＰＳにおける１３個の遺伝子を表すために１３個の個々のプローブセットが使用されるように、遺伝子の重複するプローブセットを除去した（表１０）。
Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＨＴ ＨＧ－Ｕ１３３＋ＰＭアレイを使用してマイクロアレイデータを作成し、ロバストマルチチップ平均（ＲＭＡ）法を用いて正規化した。ＭＰＳにおける１３個の遺伝子を表すために１３個の個々のプローブセットが使用されるように、遺伝子の重複するプローブセットを除去した（表１０）。
結果
６週目の内視鏡的改善によって合計３１人の非応答者及び２８人の応答者が存在していた。内視鏡的改善を予測するために、ＭＰＳの１３個の遺伝子又は１３個の遺伝子のサブセットを使用してロジスティック回帰モデルを構築した。完全１３遺伝子モデルは、内視鏡的改善を予測することができ、曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７８であった（表１１）。モデルを８個の遺伝子（０．７７）又は４つの遺伝子（０．７３）に低減しても、モデルの精度が劇的に低下することはなかった（表１１）。内視鏡的改善を予測するために単一の遺伝子を含むモデルを構築すると、０．７を超えるＡＵＣが得られた（表１１）。
６週目の内視鏡的改善によって合計３１人の非応答者及び２８人の応答者が存在していた。内視鏡的改善を予測するために、ＭＰＳの１３個の遺伝子又は１３個の遺伝子のサブセットを使用してロジスティック回帰モデルを構築した。完全１３遺伝子モデルは、内視鏡的改善を予測することができ、曲線下面積（ＡＵＣ）は０．７８であった（表１１）。モデルを８個の遺伝子（０．７７）又は４つの遺伝子（０．７３）に低減しても、モデルの精度が劇的に低下することはなかった（表１１）。内視鏡的改善を予測するために単一の遺伝子を含むモデルを構築すると、０．７を超えるＡＵＣが得られた（表１１）。
これらの結果は、完全な１３個の遺伝子よりも少ない遺伝子からなる遺伝子セットが内視鏡的改善の予測能力を依然として有していることを実証する。
実施例７：末梢血サンプル中の１３遺伝子ＭＰＳの性能
この試験の目的は、患者からの末梢血を使用して、１３遺伝子ＭＰＳを使用した治療に対する応答を予測できるかどうかを試験することであった。
この試験の目的は、患者からの末梢血を使用して、１３遺伝子ＭＰＳを使用した治療に対する応答を予測できるかどうかを試験することであった。
ＰＵＲＳＵＩＴ試験では、ＰＡＸｇｅｎｅチューブを使用して０週目（治療前）に２．５ｍＬの血液サンプルを収集した。収集後、ＲＮＡ単離が行われるまで、血液サンプルを８０℃で保存した。製造業者の指示書（Ｑｉａｇｅｎ Ｉｎｃ．（Ｖａｌｅｎｃｉａ，ＣＡ））に従ってＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡ ＭＤｘ Ｋｉｔ＋カスタマイズされた試薬ＢＭ３（カタログ番号７６２４３１、ロット１３６２５５９２６）を使用して、全ＲＮＡ＋ｍｉＲＮＡを抽出した。簡潔に述べると、ＰＡＸｇｅｎｅ Ｂｌｏｏｄ ＲＮＡチューブを、抽出前に室温で約２時間インキュベートした。３０００～５０００×ｇで１０分間遠心分離した後、ペレットを、３５μＬのプロテイナーゼＫを含む２９０μＬのＢｕｆｆｅｒ ＢＲ１に再懸濁させた。残りの手順はＢｉｏＲｏｂｏｔ Ｕｎｉｖｅｒｓａｌ Ｓｙｓｔｅｍで実施した。ＲＮＡサンプルを、ＮｕＧＥＮ Ｏｖａｔｉｏｎ ＲＮＡ Ａｍｐｌｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ Ｖ２ Ｗｈｏｌｅ Ｂｌｏｏｄ ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＮｕＧＥＮ，Ｓａｎ Ｃａｒｌｏｓ，ＣＡ）により増幅させ、Ｃａｌｉｐｅｒ ＳｃｉＣｌｏｎｅロボットにおいてＡｇｅｎｃｏｕｒｔ ＲＮＡＣｌｅａｎ磁気ビーズ（Ａｇｅｎｃｏｕｒｔ，Ｂｅｖｅｒｌｙ，ＭＡ）を用いて精製した。ＮｕＧＥＮ Ｅｎｃｏｒｅ Ｂｉｏｔｉｎ Ｍｏｄｕｌｅ（ＮｕＧＥＮ）を使用して標識を実施した。ハイブリダイゼーションバッファ中のＤＭＳＯをＴＭＡＣ（テトラメチルアンモニウムクロリド溶液）に置換したことを除いて、製造業者のプロトコルに従って、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ ＨＴ ＨＧＵ１３３＋ＰＭ ９６アレイプレート（Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ、カタログ番号９０１２６２、ロット４１３１２３）に４８℃で１６時間サンプルをハイブリダイズさせた。アレイを洗浄し、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ ＧｅｎｅＣｈｉｐ Ａｒｒａｙ Ｓｔａｔｉｏｎで染色した後、ＨＴＡＰＳスキャナでスキャンした。
品質管理後、ＰＵＲＳＵＩＴ血液データセット中に存在していた１３個の遺伝子パネル内の１１個の遺伝子が存在していた。信頼性の高いモデル（６６人の被験体）を構築することができるほど十分なデータが存在しなかったため、実際のデータに基づいて更に３４人の合成被験体を作成し、合計で６６個の実データ点及び３４個の合成データ点に基づいてモデリングを行った。合計３５個の異なるモデルを構築し、最も性能のよいモデルを選択した。５倍交差検証フレームワークを使用してモデルの性能を試験した。
最も性能のよいモデルは、ルールベースの分類子であった（図５）。最初に、一般化ブーストモデル（ＧＢＭ）を入力データに当てはめることによって、アルゴリズムをルールベースのモデルに当てはめる。次に、ＧＢＭのツリーを単純な二値ルールとして抽出し、入力データセットを、ルールが所与の入力点に影響を及ぼすか否かを表す０／１二値変数としてコード化した。ルールを使用してデータをコード化した後、入力としてルールを、そして、出力として標的を使用して、アルゴリズムをＬ１ペナルティで（ｌａｓｓｏ）ロジスティック回帰モデルに当てはめる。新しいデータを予測するために、まずルールを使用してコード化し、次いで、ロジスティック回帰モデルからの係数を適用した。
ＰＵＲＳＵＩＴでは、このモデルの感度は０．９８であり、特異性は０．５９であり、陽性的中率は０．７５であり、陰性的中率は０．９６であった。これらの結果は、ＭＰＳの性能を組織（結腸生検）から血液に移すことが可能であることを実証する。
実施例８：ＭＰＳスコアを計算する方法
臨床サンプル及び対照のデータ（３連でプロファイリング）を、前処理のためにＧｅｎＥｘにロードした。＞２５サイクルの任意の値を除去した後、データを効率的に補正した。欠測データ点を一時的な大きな値（１００）に置き換え、次いで外れ値を見つけ、除去した（標準偏差０．２５、Ｇｒｕｂｂ検定のｐ値０．８）。
臨床サンプル及び対照のデータ（３連でプロファイリング）を、前処理のためにＧｅｎＥｘにロードした。＞２５サイクルの任意の値を除去した後、データを効率的に補正した。欠測データ点を一時的な大きな値（１００）に置き換え、次いで外れ値を見つけ、除去した（標準偏差０．２５、Ｇｒｕｂｂ検定のｐ値０．８）。
技術的複製を平均し、次いで、＞３０の任意の値を除去した。以前のコホートにわたる発現安定性に基づいて参照遺伝子群を選択し、１３個のシグネチャ遺伝子と並行して実行した。欠測値及び外れ値の取り扱いについて同じルールを参照遺伝子データプロセスに適用した。参照遺伝子に対して正規化することによって、１３個のシグネチャ遺伝子のデルタＣｑ値を得た。分析前に、欠測データ率の高いサンプルを除去した。
外れ値についてのＧｒｕｂｂ検定：
患者サンプルのデルタＣｑデータを分析用に反転させ（－デルタＣｑ）、ＰＵＲＳＵＩＴ１３遺伝子Ｎａｉｖｅ Ｂａｙｅｓモデル（表１２）を適用して、各サンプルについてシグネチャスコアを計算し、閾値に基づいてサンプルを分類した。
表１２中、ｘｉは、遺伝子ｉの－ΔＣｑ発現であり、
次いで、以下の式によって定義される倍率を用いてＡ及びＢを変換する：
ＡＴｒａｎｓｆｏｒｍ＝ｅｘｐ（Ａ－ｍａｘ（Ａ，Ｂ））
ＢＴｒａｎｓｆｏｒｍ＝ｅｘｐ（Ｂ－ｍａｘ（Ａ，Ｂ））
ＡＴｒａｎｓｆｏｒｍ＝ｅｘｐ（Ａ－ｍａｘ（Ａ，Ｂ））
ＢＴｒａｎｓｆｏｒｍ＝ｅｘｐ（Ｂ－ｍａｘ（Ａ，Ｂ））
次いで、Ａ及びＢの変換された値を使用して、Ａの確率及びＢの確率を計算する：
確率スコアは、シグネチャの分析特性のより正確な評価を可能にするために、ロジットスケールに最終変換する。以下の等式に従って最終的なロジット変換されたシグネチャスコアを作成する：
Ｐｒ（Ａ）＜０．５である場合、
Ｐｒ（Ａ）＜０．５である場合、
１３個の遺伝子のＮａｉｖｅ Ｂａｙｅｓシグネチャは、確率ベースのモデルであり、それにより、シグネチャスコアは、応答者集合の要素のロジット変換された確率である。最終的なシグネチャスコアが計算されてから、これは閾値で二分される必要がある。
当業者は、広い発明概念から逸脱することなく前述の実施形態に変更を加えることができることを理解するであろう。したがって、本発明は、開示された特定の実施形態に制限されず、本明細書によって定義されるように本発明の趣旨及び範囲内の改変を包含することを意図するものと理解される。
引用した全ての文献は、参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (96)
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、前記ＩＢＤの抗インターロイキン（ＩＬ）治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．前記バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
前記バイオマーカーパネルの前記パターンが、前記被験体における抗ＩＬ治療に対する応答を予測する、方法。 - 前記バイオマーカーのパネルが、ＣＭＴＭ２、Ｃ５ＡＲ１、ＦＧＦ２、ＧＫ、ＨＧＦ、ＩＬ１ＲＮ、ＬＩＬＲＡ２、ＮＡＭＰＴ、ＰＡＰＰＡ、ＳＮＣＡ、ＳＯＤ２、ＳＴＥＡＰ４、及びＺＢＥＤ３を含む、請求項１に記載の方法。
- 前記サンプルが、前記被験体が前記抗ＩＬ治療で治療される前に得られる、請求項１又は２に記載の方法。
- 前記プローブが、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される、請求項１～３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プローブが、核酸である、請求項４に記載の方法。
- 前記プローブが、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される、請求項４又は５に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのパネルの前記パターンが、（ａ）前記被験体における前記バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される、請求項１～６のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される、請求項７に記載の方法。
- 前記ｑＰＣＲのプライマーが、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される、請求項８に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、前記被験体が、前記ＩＢＤの前記抗インターロイキン（ＩＬ）治療に対する応答者であると予測される、請求項７～９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される、請求項１０に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．８２３４である、請求項１０に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、１．００００である、請求項１０に記載の方法。
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、前記ＩＢＤのＪＡＫ阻害剤（ＪＡＬｉ）治療に対する応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．前記バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
前記バイオマーカーのパネルの前記パターンが、前記被験体におけるＪＡＬｉ治療に対する応答を予測する、方法。 - 前記バイオマーカーのパネルが、ＣＭＴＭ２、Ｃ５ＡＲ１、ＦＧＦ２、ＧＫ、ＨＧＦ、ＩＬ１ＲＮ、ＬＩＬＲＡ２、ＮＡＭＰＴ、ＰＡＰＰＡ、ＳＮＣＡ、ＳＯＤ２、ＳＴＥＡＰ４、及びＺＢＥＤ３を含む、請求項１４に記載の方法。
- 前記サンプルが、前記被験体が前記ＪＡＬｉ治療で治療される前に得られる、請求項１４又は１５に記載の方法。
- 前記プローブが、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される、請求項１４～１６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プローブが、核酸である、請求項１７に記載の方法。
- 前記プローブが、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される、請求項１７又は１８に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのパネルの前記パターンが、（ａ）前記被験体における前記バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される、請求項１４～１９のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される、請求項２０に記載の方法。
- 前記ｑＰＣＲのプライマーが、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される、請求項２１に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、前記被験体が、前記ＩＢＤの前記ＪＡＬｉ治療に対する応答者であると予測される、請求項２０～２２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される、請求項２３に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．８２３４である、請求項２３に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、１．００００である、請求項２３に記載の方法。
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、前記ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．前記サンプル中の前記バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
前記バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、前記被験体が、前記ＩＢＤの前記抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法。 - 前記サンプルが、前記被験体が前記抗炎症治療で治療される前に得られる、請求項２７に記載の方法。
- 前記プローブが、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される、請求項２７又は２８に記載の方法。
- 前記プローブが、核酸である、請求項２９に記載の方法。
- 前記プローブが、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される、請求項２９又は３０に記載の方法。
- 遺伝子発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される、請求項２７～３１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ｑＰＣＲのプライマーが、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される、請求項３２に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される、請求項２７～３３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．８２３４である、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、１．００００である、請求項２７～３４のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体の、前記ＩＢＤの抗炎症治療に対する陰性応答を予測する方法であって、
ａ．ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなるバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
ｂ．定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって前記サンプル中の前記バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
ｃ．各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
前記バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、前記被験体が、前記ＩＢＤの前記抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、方法。 - 前記サンプルが、前記被験体が前記抗炎症治療で治療される前に得られる、請求項３７に記載の方法。
- 前記プローブが、配列番号１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される、請求項３７又は３８に記載の方法。
- 前記ｑＰＣＲのプライマーが、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される、請求項３７～３９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される、請求項３７～４０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．８２３４である、請求項３７～４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、１．００００である、請求項３７～４１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＩＢＤの前記抗炎症治療のうちの１つ以上を前記被験体に施すことを更に含む、請求項１～４３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非応答者被験体が、高疾患負荷、微生物ディスバイオシス、及び高レベルの炎症活動性からなる群から選択される特徴のうちの１つ以上を有する、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非応答者被験体が、併用療法の候補として同定される、請求項２７～４３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記併用療法が、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含む、請求項４６に記載の方法。
- 前記併用療法が、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤を前記被験体に投与することを含む、請求項４６に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）治療、又は抗インターロイキン（ＩＬ）治療である、請求項２７～４８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、抗ＩＬ－２３又は抗ＩＬ－１２／２３治療である、請求項２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＩＬ治療が、ウステキヌマブである、請求項５０に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、前記ＪＡＫ阻害剤治療である、請求項２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、前記抗ＴＮＦ治療である、請求項２７～４９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、ゴリムマブである、請求項５３に記載の方法。
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．前記ＩＢＤの抗炎症治療に対する前記被験体の応答を予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）前記バイオマーカーのパネルのパターンを決定することと、
を含み、
前記バイオマーカーのパネルの前記パターンが、前記被験体における抗炎症治療に対する応答を予測する、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を前記被験体に投与することと、を含む、方法。 - 前記バイオマーカーのパネルが、ＣＭＴＭ２、Ｃ５ＡＲ１、ＦＧＦ２、ＧＫ、ＨＧＦ、ＩＬ１ＲＮ、ＬＩＬＲＡ２、ＮＡＭＰＴ、ＰＡＰＰＡ、ＳＮＣＡ、ＳＯＤ２、ＳＴＥＡＰ４、及びＺＢＥＤ３を含む、請求項５５に記載の方法。
- 前記サンプルが、前記被験体が前記抗炎症治療で治療される前に得られる、請求項５５又は５６に記載の方法。
- 前記プローブが、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される、請求項５５～５７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記プローブが、核酸である、請求項５８に記載の方法。
- 前記プローブが、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される、請求項５８又は５９に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのパネルの前記パターンが、（ａ）前記被験体における前記バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定し、（ｂ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することによって決定される、請求項５５～６０のいずれか一項に記載の方法。
- 遺伝子発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される、請求項６１に記載の方法。
- 前記ｑＰＣＲのプライマーが、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される、請求項６３に記載の方法。
- 前記バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、応答を示す所定の閾値を上回る場合、前記被験体が、前記ＩＢＤの前記抗炎症治療に対する応答者であると予測される、請求項６１～６３のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される、請求項６４に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．８２３４である、請求項６４に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、１．００００である、請求項６４に記載の方法。
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体を治療する方法であって、
ａ．前記被験体が、前記ＩＢＤの前記抗炎症治療に対する非応答者であると予測することであって、
（ｉ）ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができるプローブのセットを、被験体由来のサンプルと接触させることと、
（ｉｉ）前記サンプル中の前記バイオマーカーのパネルのベースライン遺伝子発現レベルを決定することと、
（ｉｉｉ）各サンプルについてのシグネチャスコアを決定することと、
を含み、
前記バイオマーカーのパネルのシグネチャスコアが、非応答を示す所定の閾値を下回る場合、前記被験体が、前記ＩＢＤの前記抗炎症治療に対する非応答者であると予測される、予測することと、
ｂ．治療的に有効な量の１つ以上の抗炎症治療薬を前記被験体に投与することと、を含む、方法。 - 前記サンプルが、前記被験体が前記抗炎症治療で治療される前に得られる、請求項６８に記載の方法。
- 前記プローブが、アプタマー、抗体、アフィボディ、ペプチド、及び核酸からなる群から選択される、請求項６８又は６９に記載の方法。
- 前記プローブが、核酸である、請求項７０に記載の方法。
- 前記プローブが、配列番号１～１４、配列番号１７、配列番号２０、配列番号２３、配列番号２６、配列番号２９、配列番号３２、配列番号３５、配列番号３８、配列番号４１、配列番号４４、配列番号４７、及び配列番号５０からなる群から選択される、請求項７０又は７１に記載の方法。
- 遺伝子発現レベルが、定量的ポリメラーゼ連鎖反応（ｑＰＣＲ）によって決定される、請求項６８～７２のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ｑＰＣＲのプライマーが、配列番号１５、配列番号１６、配列番号１８、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２２、配列番号２４、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３４、配列番号３６、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４０、配列番号４２、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４６、配列番号４８、配列番号４９、配列番号５１、及び配列番号５２からなる群から選択される、請求項７３に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．９０００～１．１０００からなる群から選択される、請求項６８～７４のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、－３．８２３４である、請求項６８～７５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記所定の閾値のレベルが、１．００００である、請求項６８～７５のいずれか一項に記載の方法。
- 前記非応答者被験体が、併用療法の候補として同定される、請求項６８～７７のいずれか一項に記載の方法。
- 前記併用療法が、抗炎症治療、抗生物質、免疫調節剤、止痢薬、鎮痛剤、鉄補給、並びにカルシウム及びビタミンＤ補給からなる群から選択される２つ以上の治療を含む、請求項７８に記載の方法。
- 前記併用療法が、顆粒球の接着及び漏出、無顆粒球の接着及び漏出、変形性関節症経路、関節リウマチにおけるマクロファージ、線維芽細胞及び内皮細胞の役割、肝線維症及び肝星細胞の活性化、マトリックスメタロプロテアーゼの阻害、アテローム性動脈硬化シグナル伝達、膀胱癌シグナル伝達、細菌及びウイルスの認識におけるパターン認識受容体の役割、並びにＨＭＧＢ１シグナル伝達からなる群から選択される１つ以上の標準経路を標的とする１つ以上の剤を前記被験体に投与することを含む、請求項７８に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、抗腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）治療、ＪＡＫ阻害剤（ＪＡＫｉ）治療、又は抗インターロイキン（ＩＬ）治療である、請求項５５～８０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、抗ＩＬ－２３又は抗ＩＬ－１２／２３治療である、請求項５５～８１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＩＬ治療が、ウステキヌマブである、請求項８２に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、前記ＪＡＫ阻害剤治療である、請求項５５～８１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗炎症治療が、前記抗ＴＮＦ治療である、請求項５５～８１のいずれか一項に記載の方法。
- 前記抗ＴＮＦ治療が、ゴリムマブである、請求項８５に記載の方法。
- 前記被験体の１つ以上の他の特徴により前記応答を予測することを更に含む、請求項１～８６のいずれか一項に記載の方法。
- 前記他の特徴が、前記被験体のタンパク質レベル、腸内マイクロバイオーム、組織学的所見、及び臨床的特徴からなる群から選択される、請求項８７に記載の方法。
- 前記治療の６、３０、若しくは５０週目又は６、３０、若しくは５０週間後、又はこれらの間の任意の時点で前記応答を測定することを更に含む、請求項１～８８のいずれか一項に記載の方法。
- 前記サンプルが、組織サンプル又は血液サンプルである、請求項１～８９のいずれか一項に記載の方法。
- 前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）又はクローン病（ＣＤ）のうちの少なくとも１つである、請求項１～９０のいずれか一項に記載の方法。
- 前記被験体が、ベドリズマブ、コルチコステロイド、アザチオプリン（ＡＺＡ）、及び６メルカプトプリン（６ＭＰ）からなる群から選択される少なくとも１つの治療に以前失敗したことがあった若しくはこれらに不耐容であったか、又は前記被験体が、コルチコステロイド依存性を示したことがあった、請求項１～９１のいずれか一項に記載の方法。
- 炎症性腸疾患（ＩＢＤ）と診断された被験体における治療に対する応答を予測するためのキットであって、ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体自動変速装置１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される少なくとも１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、又は１３個のバイオマーカーを含むバイオマーカーのパネルを検出することができる単離されたプローブのセットを含む、キット。
- ＣＫＬＦ様ＭＡＲＶＥＬ膜貫通ドメイン含有２（ＣＭＴＭ２）、補体Ｃ５ａ受容体１（Ｃ５ＡＲ１）、線維芽細胞増殖因子２（ＦＧＦ２）、グリセロールキナーゼ（ＧＫ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、インターロイキン１受容体アンタゴニスト（ＩＬ１ＲＮ）、白血球免疫グロブリン様受容体Ａ２（ＬＩＬＲＡ２）、ニコチンアミドホスホリボシルトランスフェラーゼ（ＮＡＭＰＴ）、パパリシン１（ＰＡＰＰＡ）、シンヌクレインアルファ（ＳＮＣＡ）、スーパーオキシドジスムターゼ２、ミトコンドリア（ＳＯＤ２）、ＳＴＥＡＰ４メタロレダクターゼ（ＳＴＥＡＰ４）、及びジンクフィンガーＢＥＤ型含有３（ＺＢＥＤ３）からなる群から選択される全てのバイオマーカーを検出することができる単離されたプローブのセットを含む、請求項９３に記載のキット。
- 治療剤を更に含む、請求項９３又は９４に記載のキット。
- 前記ＩＢＤが、潰瘍性大腸炎（ＵＣ）及びクローン病（ＣＤ）のうちの少なくとも１つである、請求項９３～９５のいずれか一項に記載のキット。
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