KR20210091244A - 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응의 예측을 위한 방법 및 조성물 - Google Patents

염증성 장 질환의 요법에 대한 반응의 예측을 위한 방법 및 조성물 Download PDF

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Abstract

궤양성 결장염(UC) 및 크론병(CD)을 포함하는 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응을 나타내는 바이오마커가 기재된다. 또한, 바이오마커를 검출할 수 있는 프로브, 및 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 관련 방법 및 키트가 기재된다.

Description

염증성 장 질환의 요법에 대한 반응의 예측을 위한 방법 및 조성물
본 발명은 일반적으로 대상체에서 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응의 예측에 관한 것이며, 이 목적에 유용한 방법, 시약, 및 키트를 제공한다. 본 명세서에는 궤양성 결장염 및 크론병을 포함하는 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응을 나타내는 바이오마커의 패널, 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브, 및 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응을 예측하기 위한 관련 방법 및 키트가 제공된다. 본 명세서에는 또한, 염증성 장 질환을 치료하기 위한 병용 요법에 대한 반응을 나타내는 바이오마커의 패널이 제공된다.
염증성 장 질환(IBD)은 위장관계의 제어되지 않는 염증을 동반하는 만성 질환이며, 크론병(CD) 및 궤양성 결장염(UC)이 질환의 2 가지 주요 아형을 대표한다. IBD를 갖는 환자에 대한 치료 옵션은 생물제제의 도입에 의해 크게 개선되었으며, 이는 병원 방문 및 수술의 발생률을 감소시켰다(문헌[Rutgeerts, et al., Gastroenterology, 2009, 136: 1182-1197]). 그러나, 심지어 골리무맙(항-TNF 요법)과 같은 생물제제도 50%에 달하는 임상적 비-반응자 비율을 나타낸다(문헌[Sandborn, et al., Gastroenterology, 2014, 146: 85-95; quiz e14-15]). 별개의 작용 기전을 갖는 새로운 약물이 이용가능해짐에 따라, 상이한 항-염증 요법에 대한 별개의 반응을 갖는 환자의 서브세트를 식별하는 능력은 많은 방식으로 유익할 수 있으며, 이는 비효과적인 치료에 대한 환자의 감소된 노출, 더 높은 반응률의 달성, 및 예측 비-반응자 환자를 대안적인 요법 및 병용 요법으로 치료하여 덜 효과적인 치료에 진입하는 것을 피하는 능력을 포함한다.
이 목적을 위해, 많은 이전의 연구들은 IBD에서 항-TNF 요법에 대한 반응의 예측을 위한 후보 바이오마커를 식별하였다. (문헌[Arijs, et al., Gut., 2009, 58: 1612-1619]; 문헌[Kolho, et al., Am. J. Gastroenterol., 2015, 110: 921-930]; 문헌[Shaw, et al., Genome Med., 2016, 8: 75]; 문헌[Ferrante, et al., Inflamm. Bowel Dis., 2007, 13: 123-128]; 문헌[Zhou, et al., mSystems, 2018, 3]; 문헌[West et al., Nat. Med., 2017, 23:579-589]). 그러나, 이들 연구 모두는 이들이 작은 샘플 크기를 사용하였거나 독립적인 코호트에서 예측적으로 검증되지 않았으므로 이들의 임상적 유용성에 있어서 제한된다.
따라서, 바람직하게는 대상체가 질환에 대해 치료되기 전에, IBD 치료에 대한 반응을 예측하고, 반응자 및/또는 비-반응자 환자를 식별하는 바이오마커를 개발하는 것이 바람직하다. 마찬가지로, IBD에 대한 병용 요법에 대한 반응을 예측하는 바이오마커를 개발할 일반적 필요성이 남아 있다. 바이오마커는 또한, 임상 시험에서 환자를 계층화하는 역할을 하는 것과 같은 다른 목적을 위해 사용될 수 있다.
전술한 논의는 오로지 당업계에서 직면한 문제들의 성질에 대한 더 우수한 이해를 제공하기 위해 제시될 뿐이며, 어떠한 방식으로든 종래 기술에 대한 인정으로서 해석되어서도, 또는 본 명세서에서의 임의의 참고문헌의 인용이 그러한 참고문헌이 본 출원에 대한 "종래 기술"을 구성한다는 인정으로서 해석되어서도 안 된다.
본 발명은 대상체에서 염증성 장 질환의 요법에 대한 반응의 예측에 관한 것이며, 이 목적에 유용한 방법, 시약, 및 키트를 제공한다.
일 태양에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-IL 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-인터류킨(IL) 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 바이오마커의 패널은 CMTM2, C5AR1, FGF2, GK, HGF, IL1RN, LILRA2, NAMPT, PAPPA, SNCA, SOD2, STEAP4, 및 ZBED3을 포함한다.
일부 실시 형태에서, 샘플은 대상체가 항-IL 치료로 치료되기 전에 얻어진다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 프로브는 앱타머, 항체, 어피바디(affibody), 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 프로브는 핵산이다. 다른 실시 형태에서, 프로브는 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 바이오마커의 패널의 패턴은, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처(signature) 점수를 결정하는 단계에 의해 결정된다.
소정 실시 형태에서, 유전자 발현 수준은 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된다. 다른 실시 형태에서, qPCR 프라이머는 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 항-인터류킨(IL) 치료에 대한 반응자인 것으로 예측된다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8234이다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 1.0000이다.
다른 태양에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 JAKi 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 JAK 저해제(JAKi) 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 샘플은 대상체가 JAKi 치료로 치료되기 전에 얻어진다.
일부 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 JAKi 치료에 대한 반응자인 것으로 예측된다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8234이다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 1.0000이다.
또 다른 태양에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 태양에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어진다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD의 항-염증 치료 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 높은 질환 부담, 미생물 불균형, 및 높은 수준의 염증 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 특성들 중 하나 이상을 갖는다.
다른 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 병용 요법에 대한 후보자로서 식별된다.
일 태양에서, 본 명세서에 제공된 병용 요법은 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함한다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출(diapedesis), 무과립구(agranulocyte) 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규(canonical) 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-염증 치료는 항-종양 괴사 인자(TNF) 치료, JAK 저해제(JAKi) 치료, 또는 항-인터류킨(IL) 치료이다. 일부 실시 형태에서, 항-염증 치료는 항-IL-23 또는 항-IL-12/23 치료이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL 치료는 우스테키누맙이다. 일부 실시 형태에서, 항-염증 치료는 JAK 저해제 치료이다. 다른 실시 형태에서, 항-염증 치료는 항-TNF 치료이다. 일부 실시 형태에서, 항-TNF 치료는 골리무맙이다.
일 태양에서 본 명세서에는,
a.
(i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
(ii) 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-염증 치료에 대한 반응을 예측하는, IBD의 항-염증 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 단계; 및
b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 반응자인 것으로 예측된다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8234이다. 일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 1.0000이다.
다른 태양에서 본 명세서에는,
a.
(i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
(ii) 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(iii) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 대상체를 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측하는 단계; 및
b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 대상체를 치료하는 방법을 위한 바이오마커의 패널은 CMTM2, C5AR1, FGF2, GK, HGF, IL1RN, LILRA2, NAMPT, PAPPA, SNCA, SOD2, STEAP4, 및 ZBED3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어진다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 프로브는 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 프로브는 핵산이다. 다른 실시 형태에서, 프로브는 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 바이오마커의 패널의 패턴은, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계에 의해 결정된다. 소정 실시 형태에서, 유전자 발현 수준은 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된다. 다른 실시 형태에서, qPCR 프라이머는 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택된다.
추가의 실시 형태에서, 예측 비-반응자 대상체는 병용 요법에 대한 후보자로서 식별된다. 대상체를 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측하는 단계, 및 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함하는 병용 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IBD로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 추가의 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, IBD로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 위해 본 명세서에 제공된 항-염증 치료는 항-종양 괴사 인자(TNF) 치료, JAK 저해제(JAKi) 치료, 또는 항-인터류킨(IL) 치료이다. 일부 실시 형태에서, 항-염증 치료는 항-IL-23 또는 항-IL-12/23 치료이다. 다른 실시 형태에서, 항-IL 치료는 우스테키누맙이다. 일부 실시 형태에서, 항-염증 치료는 JAK 저해제 치료이다. 다른 실시 형태에서, 항-염증 치료는 항-TNF 치료이다. 일부 실시 형태에서, 항-TNF 치료는 골리무맙이다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체의 하나 이상의 다른 특성에 의해 반응을 예측하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 다른 특성은 대상체의 단백질 수준, 장내 미생물군집, 조직학, 및 임상적 특성으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 치료의 6 주, 30 주, 또는 50 주에, 또는 그 후에, 또는 이들 사이의 임의의 시간에 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일 태양에서, 샘플은 조직 샘플 또는 혈액 샘플이다.
일 태양에서, IBD는 궤양성 결장염(UC) 또는 크론병(CD) 중 하나 이상이다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토퓨린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 요법을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었거나, 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 나타낸 적이 있다.
일 태양에서 본 명세서에는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개 이상의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체에서 치료에 대한 반응을 예측하기 위한 키트가 제공된다.
다른 태양에서, 본 명세서에 제공된 키트는 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 바이오마커를 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 키트는 치료제를 추가로 포함한다.
본 발명의 추가의 태양, 특징 및 이점은 하기의 본 발명의 상세한 설명 및 청구범위를 읽을 때 더 잘 이해될 것이다.
전술한 개요뿐만 아니라 본 출원의 바람직한 실시 형태의 하기의 상세한 설명은 첨부 도면과 함께 읽을 때 더 잘 이해될 것이다. 그러나, 본 출원은 도면에 나타낸 정확한 실시 형태로 제한되지 않음이 이해되어야 한다.
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도 1은 치료 및 종점 시간표를 나타내는 PROgECT(문헌[Telesco SE, et al., Gastroenterology, 2018 Oct.,155(4):1008-1011.e8]; Clinical Trials.gov 번호는 NCT01988961임) 연구 다이어그램이다.
도 2는 PROgECT, PURSUIT, 및 UNIFI 코호트에서 분자 예측 시그니처(MPS: molecular prediction signature)의 분포를 나타낸다.
도 3a 및 도 3b는 PROgECT에서 예측 비-반응성(NR) 및 예측 반응성(R)으로부터 수집된 결장 생검물의 유전자 발현 분석을 나타낸다: 예측 NR 환자와 예측 R 환자 사이에서 그리고 진성 NR 환자와 진성 R 환자 사이에서 차등적으로 발현되는 유전자의 수(FC>2, FDR<0.05)(도 3a); 유전자 세트 변이 분석(GSVA: gene set variation analysis) 시그니처 점수의 히트맵(도 3b); 예측 NR 환자와 예측 R 환자 사이에서 차등적으로 발현되는 유전자를 사용하는 상위 10개의 Ingenuity 경로(표 7).
도 4a 및 도 4b는 PROgECT에서 예측 NR 환자 및 예측 R 환자의 16S 배설물 미생물군집 분석을 나타낸다: 예측 NR 환자와 예측 R 환자를 비교하는 섀넌 다양성 지수(Shannon diversity index)(p>0.05)(도 4a), 및 0.005의 FDR 컷오프에서 예측 NR 환자와 예측 R 환자 사이에서 차등적으로 발현되는 ASV(도 4b).
도 5는 PURSUIT 코호트에서의 전혈 유전자 발현에서 측정된 바와 같은 MPS 모델의 성능(0.90의 AUC)을 나타낸다.
다양한 간행물, 논문, 및 특허가 배경기술에 그리고 본 명세서 전체에 걸쳐 인용되어 있거나 기재되어 있으며; 이들 참고문헌 각각은 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된다. 본 명세서에 포함된 문헌, 행동, 재료, 디바이스, 물품 등에 대한 논의는 본 발명에 대한 상황을 제공하는 것을 목적으로 한다. 그러한 논의는 이들 대상 중 임의의 것 또는 모든 것이, 개시되거나 청구된 임의의 발명에 대하여 종래 기술의 일부를 형성하는 것을 인정하는 것은 아니다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 갖는다. 그렇지 않으면, 본 명세서에 사용되는 소정의 용어는 본 명세서에 제시된 바와 같은 의미를 갖는다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용되는 바와 같이, 단수 형태("a", "an", 및 "the")는, 문맥이 명확하게 달리 지시하지 않으면, 복수의 지시 대상을 포함한다는 것에 유의해야 한다.
달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 농도 또는 농도 범위와 같은 임의의 수치 값은 모든 경우에 용어 "약"에 의해 수식되는 것으로 이해되어야 한다. 따라서, 수치 값은 전형적으로 인용된 값의 ±10%를 포함한다. 예를 들어, 1 mg/mL의 농도는 0.9 mg/mL 내지 1.1 mg/mL를 포함한다. 마찬가지로, 1% 내지 10% (w/v)의 농도 범위는 0.9% (w/v) 내지 11% (w/v)를 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 문맥이 명백히 달리 지시하지 않는 한, 수치 범위의 사용은 모든 가능한 하위범위, 그 범위 내의 모든 개별 수치 값, 예를 들어 그러한 범위 내의 정수 및 값의 분율을 명시적으로 포함한다.
달리 지시되지 않는 한, 일련의 요소 앞의 용어 "적어도"는 일련 내의 각각의 모든 요소를 지칭하는 것으로 이해되어야 한다. 당업자는 단지 일반적인 실험을 사용하여, 본 명세서에서 설명된 본 발명의 구체적인 실시 형태에 대한 많은 등가물을 인식하거나 확인할 수 있을 것이다. 그러한 등가물은 본 발명에 의해 포함되도록 의도된다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포함하다", "포함하는", "구비하다", "구비하는", "갖는다", "갖는", "함유하다" 또는 "함유하는", 또는 이들의 임의의 다른 변형은 언급된 정수 또는 정수들의 군의 포함을 내포하지만 임의의 다른 정수 또는 정수들의 군의 배제를 내포하지 않는 것으로 이해될 것이며, 비배타적 또는 개방형(open-ended)인 것으로 의도된다. 예를 들어, 요소들의 목록을 포함하는 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치는 반드시 그러한 요소들만으로 제한되지는 않고, 그러한 조성물, 혼합물, 공정, 방법, 물품, 또는 장치에 고유하거나 명시적으로 열거되어 있지 않은 다른 요소들을 포함할 수 있다. 또한, 명시적으로 반대로 기재되어 있지 않는 한, "또는"은 배타적 '또는'이 아니라 포괄적 '또는'을 지칭한다. 예를 들어, 조건 A 또는 B는 하기 중 어느 하나에 의해 만족된다: A가 참(또는 존재함)이고 B가 거짓(또는 존재하지 않음)임, A가 거짓(또는 존재하지 않음)이고 B가 참(또는 존재함)임, A 및 B 둘 모두가 참(또는 존재함)임.
또한, 본 명세서에서 바람직한 발명의 구성요소의 치수 또는 특성을 언급할 때 사용되는 용어 "약", "대략", "대체로", "실질적으로" 및 유사한 용어들은 기재된 치수/특성이 엄격한 경계 또는 파라미터가 아니고, 그로부터 기능적으로 동일하거나 유사한 사소한 변동은 배제하지 않음을 나타낸다는 것이 이해되어야 하며, 이는 당업자에 의해 이해되는 바와 같을 것이다. 최소한으로, 수치 파라미터를 포함하는 그러한 언급은 당업계에서 허용되는 수학적 및 산업적 원리(예를 들어, 반올림, 측정 오차 또는 다른 계통 오차, 제조 공차 등)를 사용하여, 최소 유효 숫자를 변화시키지 않게 될 변형을 포함할 것이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현된" 또는 "발현"은 유전자의 2개의 핵산 가닥 중 하나의 영역에 적어도 부분적으로 상보적인 RNA 핵산 분자를 제공하기 위한 유전자로부터의 전사를 지칭한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "발현된" 또는 "발현"은 또한 단백질, 폴리펩티드, 또는 이들의 일부를 제공하기 위한 RNA 분자로부터의 번역을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "바이오마커"는 샘플 내의 발현 수준 또는 농도가 정상 또는 건강한 샘플의 것에 비교하여 변경되거나 병태를 나타내는 유전자 또는 단백질을 지칭한다. 본 명세서에 개시된 바이오마커는 발현 수준 또는 농도 또는 발현 타이밍 또는 농도가 염증성 장 질환(예를 들어, 궤양성 결장염 및/또는 크론병)의 예후와 상관되는 유전자 및/또는 단백질이다.
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩티드" 및 "단백질"은 펩티드 결합을 통해 연결된, 직렬 어레이 내의 3개 이상의 아미노산의 중합체를 지칭한다. 용어 "폴리펩티드"는 단백질, 단백질 단편, 단백질 유사체, 올리고펩티드 등을 포함한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "폴리펩티드"는 또한 펩티드를 지칭할 수 있다. 폴리펩티드를 구성하는 아미노산은 천연적으로 유래될 수 있거나, 합성일 수 있다. 폴리펩티드는 생물학적 샘플로부터 정제될 수 있다. 폴리펩티드, 단백질, 또는 펩티드는 또한 변형된 폴리펩티드, 단백질, 및 펩티드, 예를 들어, 글리코폴리펩티드, 글리코단백질, 또는 글리코펩티드; 또는 리포폴리펩티드, 리포단백질, 또는 리포펩티드를 포함한다.
본 명세서에서 상호교환가능하게 사용되는 바와 같이, 용어 "항체", "면역글로불린", 또는 "Ig"는 항원에 특이적으로 결합하는 능력을 보유하는 완전히 조립된 항체 및 항체 단편을 포함한다. 본 명세서에 제공된 항체는, 합성 항체, 단클론 항체, 다클론 항체, 재조합으로 생성된 항체, 다중특이적 항체(이중-특이적 항체를 포함함), 인간 항체, 인간화 항체, 키메라 항체, 세포내항체(intrabody), 단일쇄 Fv(scFv)(예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 등을 포함함), 카멜화 항체, Fab 단편, F(ab') 단편, 다이설파이드-연결된 Fv(sdFv), 항-이디오타입(항-Id) 항체, 및 상기 중 임의의 것의 에피토프-결합 단편을 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "프로브"는 의도된 표적 생체분자에 선택적으로 결합할 수 있는 임의의 분자 또는 제제를 지칭한다. 표적 분자는 바이오마커, 예를 들어, 뉴클레오티드 전사체 또는 바이오마커에 의해 인코딩되거나 이에 상응하는 단백질일 수 있다. 프로브는, 본 개시 내용을 고려하여, 당업자에 의해 합성될 수 있거나, 적절한 생물학적 제제로부터 유래될 수 있다. 프로브는 표지되도록 특이적으로 설계될 수 있다. 프로브로서 이용될 수 있는 분자의 예는 RNA, DNA, 단백질, 펩티드, 항체, 앱타머, 어피바디, 및 유기 분자를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 대상체 내의 유전자의 "기준선 유전자 발현"은 대상체가 IBD 치료로 치료되기 전의 대상체 내의 유전자의 유전자 발현 수준을 지칭한다.
"상향조절된" mRNA는 일반적으로 주어진 치료 또는 조건에 의해 증가된다. "하향조절된" mRNA는 일반적으로 주어진 치료 또는 조건에 반응하는 mRNA의 발현 수준의 감소를 지칭한다. 일부 상황에서, mRNA 수준은 주어진 치료 또는 조건에 의해 변화하지 않은 채로 남을 수 있다. 환자 샘플로부터의 mRNA는, 치료하지 않은 대조군에 비교하여, 약물로 치료할 때 "상향조절"될 수 있다. 이러한 상향조절은, 예를 들어, 비교 대조군 mRNA 수준의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 200%, 약 300%, 약 500%, 약 1,000%, 약 5,000% 이상의 증가일 수 있다. 대안적으로, mRNA는 소정 화합물 또는 다른 제제의 투여에 반응하여 "하향 조절"되거나, 더 낮은 수준으로 발현될 수 있다. 하향조절된 mRNA는, 예를 들어, 비교 대조군 mRNA 수준의 약 99%, 약 95%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 1% 이하의 수준으로 존재할 수 있다.
유사하게, 환자 샘플로부터의 폴리펩티드 또는 단백질 바이오마커의 수준은, 치료하지 않은 대조군에 비교하여, 약물로 치료할 때 증가될 수 있다. 이러한 증가는 비교 대조군 단백질 수준의 약 5%, 약 10%, 약 20%, 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80%, 약 90%, 약 100%, 약 200%, 약 300%, 약 500%, 약 1,000%, 약 5,000% 이상일 수 있다. 대안적으로, 단백질 바이오마커의 수준은 소정 화합물 또는 다른 제제의 투여에 반응하여 감소될 수 있다. 이러한 감소는, 예를 들어, 비교 대조군 단백질 수준의 약 99%, 약 95%, 약 90%, 약 80%, 약 70%, 약 60%, 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20%, 약 10%, 약 1% 이하의 수준으로 존재할 수 있다.
용어 "대상체" 및 "환자"는 상호교환가능하게 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "대상체"는 임의의 동물, 바람직하게는 포유동물, 가장 바람직하게는 인간을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "포유동물"은 임의의 포유동물을 포함한다. 포유동물의 예에는 소, 말, 양, 돼지, 고양이, 개, 마우스, 래트, 토끼, 기니 피그, 원숭이, 인간 등, 더 바람직하게는 인간이 포함되지만 이로 한정되지 않는다. 일 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 장애로 진단된 포유동물, 예를 들어, 인간이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 질환 또는 장애가 발생할 위험이 있는 포유동물, 예를 들어, 인간이다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "샘플"은 바이오마커의 발현이 검출될 수 있는 세포, 조직, 또는 체액의 임의의 샘플링을 포함하는 것으로 의도된다. 그러한 샘플의 예는 생검물, 도말, 혈액, 림프액, 소변, 타액, 또는 임의의 다른 신체 분비 또는 이들의 유도체를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 혈액은, 예를 들어, 전혈, 혈장, 혈청, 또는 임의의 혈액 유도체를 포함할 수 있다. 샘플은 당업자에게 공지된 다양한 기술에 의해 대상체로부터 얻어질 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "치료"는 치료적 치료 및 예방학적 또는 예방적 조치 둘 모두를 지칭하며, 여기서 목적은 표적화된 병리학적 병태 또는 장애를 예방하거나 지연(경감)시키는 것이다. 치료가 필요한 사람들은 장애로 진단된 사람들뿐만 아니라 장애를 갖기 쉬운 사람들(예를 들어, 유전적 질병소질) 또는 장애를 예방하고자 하는 사람들을 포함한다. 용어 "예방하다", "예방하는", 및 "예방"은 질환, 장애, 병태, 또는 관련 증상(들)의 개시(또는 재발)의 가능성을 감소시키는 것을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체에서의 치료에 대한 "반응"은 치료에 대한 양성 반응 또는 음성 반응일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, IBD 치료에 대한 "양성 반응"은 IBD 치료로부터 기인하는 점막 치유, 임상적 반응, 및 임상적 관해 중 하나 이상을 포함하는 반응을 지칭한다. 점막 치유는 0 또는 1의 절대 메이요(Mayo) 내시경 하위점수로서 한정된다. 임상적 반응은, 1 점 이상의 직장 출혈에 대한 하위점수의 기준선으로부터의 감소 또는 0 또는 1의 직장 출혈에 대한 절대 하위점수를 수반하는, 3 점 이상 및 적어도 30% 이상의 총 메이요 점수의 기준선으로부터의 감소로서 한정된다. 임상적 관해는 2점 이하의 총 메이요 점수로서 한정되며, 개별 하위점수는 1 점을 초과하지 않는다. 예를 들어, IBD 치료에 대한 양성 반응은, 0 또는 1의 메이요 내시경 하위점수 및 궤양성 결장염(UC)에 대한 게보스 조직학적 척도(Geboes histological scale) 상의 0 또는 1의 등급을 포함하는, 완전한 점막 치유 및 조직학적 정상화일 수 있다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, IBD 치료에 대한 "음성 반응" 또는 "반응 없음"은 IBD 치료로부터 기인하는 점막 치유, 임상적 반응, 및 임상적 관해 중 임의의 것에 반응이 없음을 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "반응자"는 IBD 치료에 대한 양성 반응을 갖는 대상체를 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "비-반응자"는 IBD 치료에 대한 반응을 갖지 않거나 음성 반응을 갖는 대상체를 의미한다. 예를 들어, 비-반응자는 IBD 치료에 대한 임상적 반응을 갖지 않을 수 있고, 비-반응자는 2 또는 3의 내시경 하위점수 및 조직학적 척도 상의 4 또는 5의 등급을 가질 수 있다.
IBD 치료에 대한 임상적 반응은 질환 활동성 지수의 개선에 의해, 임상 증상의 개선에 의해, 또는 질환 활동성의 임의의 다른 척도에 의해 나타날 수 있다. 그러한 일 질환 지수는 궤양성 결장염(UC) 메이요 점수이다. 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 소견, 및 의사의 전반적 평가(PGA)의 4개의 하위점수의 합계로서 계산되는 경도, 중등도, 및 중도 궤양성 결장염(UC)에 대해 확립된, 검증된 질환 활동성 지수이며, 0 내지 12의 범위이다. 3 내지 5점의 점수는 경도로 활동성인 질환을 나타내고, 6 내지 10점의 점수는 중등도로 활동성인 질환을 나타내고, 11 내지 12점의 점수는 중도 질환을 나타낸다. 내시경 하위점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 부분 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 및 의사의 전반적 평가 하위점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. PGA 하위점수가 포함되지 않은 메이요 점수인 변형된 메이요 점수는 대변 빈도, 직장 출혈, 내시경 하위점수의 합계로서 계산되며, 0 내지 9의 범위이다. UC에 대한 다른 질환 활동성 지수는, 예를 들어 궤양성 결장염 내시경 중증도 지수(UCEIS) 점수 및 브리스톨 대변 형태 척도(Bristol Stool Form Scale, BSFS) 점수를 포함한다. UCEIS 점수는 점막 혈관 패턴, 출혈, 및 궤양에 기초한 UC의 내시경 중증도의 전반적인 평가를 제공한다(문헌[Travis et al., Gut. 61:535-542 (2012)]). 점수는 3 내지 11의 범위이며, 더 높은 점수가 내시경에 의거하여 더 중증인 질환을 나타낸다. BSFS 점수는 인간 배설물의 형태(또는 주도)를 7개의 카테고리로 분류하기 위해 사용된다(문헌[Lewis and Heaton, Scand J Gastroenterol. 32(9):920-924 (1997)]).
본 발명의 방법과 관련하여 용어 "투여하는"은, 본 명세서에 기재된 바와 같은 증후군, 장애, 또는 질환(예를 들어, 염증성 장 질환(IBD))을 치료적으로 또는 예방적으로 예방, 치료, 또는 개선하기 위한 방법을 의미한다. 그러한 방법은 유효량의 상기 치료제를 요법 과정 중의 상이한 시간에 또는 병용 형태로 동시에 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 방법은 모든 공지된 치료적 처치 계획을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은, 치료 중인 증후군, 장애, 또는 질환, 또는 치료 중인 증후군, 장애, 또는 질환(예를 들어, IBD)의 증상을 예방, 치료, 또는 개선하는 단계를 포함하는, 연구원, 수의사, 의사, 또는 다른 의료인에 의해 모색되고 있는, 조직 시스템, 동물, 또는 인간에서의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는, 본 명세서에 제공된 활성 화합물 또는 약제학적 제제, 치료 화합물의 조합, 또는 이들의 약제학적 조성물의 양을 의미한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "표적화"는 저해, 조절, 상향 조절, 하향 조절, 향상, 또는 결합을 의미한다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "경로를 표적화하는 제제"는 경로의 하나 이상의 공지된 구성원(들)을 저해하거나, 조절하거나, 상향 조절하거나, 하향 조절하거나, 향상시키거나, 이에 결합하는 제제를 지칭한다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "STEAP4"는 STEAP4 메탈로리덕타제를 지칭한다. STEAP4는 또한 종양 괴사 인자, 알파-유도 단백질, 전립선의 6-막관통 상피 항원, TNFAIP9, STAMP2, 또는 종양 괴사-알파-유도 지방-관련 단백질(Tumor Necrosis-Alpha-Induced Adipose-Related Protein)로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "CMTM2"는 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2를 지칭한다. CMTM2는 또한 케모카인-유사 인자 수퍼패밀리 구성원 2, CKLFSF2, 또는 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "C5AR1"은 보체 C5a 수용체 1을 지칭한다. C5AR1은 또한 C5a 아나필라톡신 주화성 수용체 1, 보체 성분 5a 수용체 1, C5a-R, C5R1, C5AR, 보체 성분 5 수용체 1, CD88 항원, 또는 C5A로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "FGF2"는 섬유아세포 성장 인자 2를 지칭한다. FGF2는 또한 헤파린-결합 성장 인자 2, HBGF-2, FGF-2, BFGF, FGFB, 염기성 섬유아세포 성장 인자, 또는 프로스타트로핀으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "GK"는 글리세롤 키나제를 지칭한다. GK는 또한 ATP:글리세롤 3-포스포트랜스퍼라제, 글리세로키나제, GK1, 또는 GKD로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "HGF"는 간세포 성장 인자를 지칭한다. HGF는 또한 섬유아세포-유래 종양 세포독성 인자, 폐 섬유아세포-유래 미토겐, 헤파토포이에틴-A, 산란 인자, HPTA, SF, 난청, 상염색체 열성 39, DFNB39, F-TCF, 또는 HGFB로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "IL1RN"은 인터류킨 1 수용체 길항제를 지칭한다. IL1RN은 또한 IL1 저해제, ICIL-1RA, IL1F3, IL1RA, IRAP, 세포내 인터류킨-1 수용체 길항제, 또는 유형 II 인터류킨-1 수용체 길항제로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "LILRA2"는 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2를 지칭한다. LILRA2는 또한 백혈구 면역글로불린-유사 수용체, 서브패밀리 A(TM 도메인을 가짐), 구성원 2, 백혈구 면역글로불린-유사 수용체 7, CD85 항원-유사 패밀리 구성원 H, 면역글로불린-유사 전사체 1, 백혈구 Ig-유사 수용체 A2, ILT1, LIR7, 또는 CD85h 항원으로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "NAMPT"는 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제를 지칭한다. NAMPT는 또한 비스파틴, PBEF1, 또는 Pre-B-세포 콜로니 향상 인자 1로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "PAPPA"는 파파리신 1을 지칭한다. PAPA는 또한 인슐린-유사 성장 인자-의존성 IGF 결합 단백질-4 프로테아제, 차등적으로 태반 1 발현된 단백질, 비특이적 BCL2 ARE-결합 단백질 2, IGF-의존성 IGFBP-4 프로테아제, 임신-관련 혈장 단백질 A, ASBABP2, 또는 DIPLA1로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "SNCA"는 시뉴클레인 알파를 지칭한다. SNCA는 또한 PARK1, NACP, 파킨슨병(상염색체 우성, 루이 소체(Lewy Body)) 4, 아밀로이드 전구체의 비 A4 성분, AD 아밀로이드의 비 A-베타 성분, 절단형 알파 시뉴클레인, 또는 PARK4로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "SOD2"는 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2를 지칭한다. SOD2는 또한 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2, 부고환 분비 정자 결합 단백질, 망간-함유 수퍼옥사이드 디스뮤타제, 인도페놀옥시다제 B, 또는 Mn-SOD로서 당업계에 공지되어 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, "ZBED3"은 아연 핑거 BED-유형 함유 3을 지칭한다. ZBED3은 또한 액신-상호작용 단백질로서 당업계에 공지되어 있다.
IBD의 진단
궤양성 결장염(UC) 및 크론병(CD)과 같은 염증성 장 질환(IBD)은 장 벽의 구조적 손상으로 이어지는 만성 간헐적 질환이다. UC에서, 염증은 점막으로 제한되며, 직장으로부터 근위적으로 연장된다. CD는 위장관의 임의의 부분에 위치할 수 있으며 경벽 염증 및 합병증을 특징으로 한다.
IBD를 진단함에 있어서 제1 단서는 계속되는 설사, 대변 내의 혈액 및/또는 점액(CD 보다 UC에서 더 통상적임), 발열, 및 복통을 포함하는 증상이다. IBD의 진단은 보통 혈액 검사, 내시경 절차, 및 영상화 절차에 의해 확인된다.
혈액 검사
혈액 검사의 예는 백혈구(WBC) 계수 및 적혈구(RBC) 계수와 같은 CBC 계수, 전해질 패널, 간 기능 검사, 및 배설물 잠혈 검사(대변 잠혈 검사 또는 잠혈 검사로도 불림)이다. 높은 WBC 계수는 신체 내의 어딘가에 염증이 있는 징후일 수 있다. 낮은 RBC 계수는 신체 내의 어딘가에 출혈이 있는 징후일 수 있거나(대변 내의 가시적인 혈액으로부터 명백하지 않은 경우), 심지어 이전의 RBC 계수 수준에 비교할 때 얼마나 많은 혈액이 손실되었는지를 나타낸다.
전해질 패널은 신체 내의 소듐, 포타슘, 클로라이드, 및 이산화탄소의 수준을 측정한다. 만성 설사는 이들 전해질이 비정상적으로 낮은 수준에 이르게 할 수 있다.
간 기능 검사(LFT)는 알라닌 트랜스아미나제(ALT), 아스파르테이트 트랜스아미나제(AST), 알칼리성 포스파타제(ALP), 알부민, 총 단백질, 및 총 빌리루빈 및 직접 빌리루빈 수준을 측정한다. 비정상적인 수준은 영양실조에 의해 야기될 수 있는데, 이는 위장관이 흡수해야 하는 영양소를 흡수하지 않기 때문이다.
배설물 잠혈 검사(대변 잠혈 검사 또는 잠혈 검사로도 불림)를 사용하여 육안으로 볼 수 없는 미량의 혈액에 대해 대변을 조사한다. 또한 증상을 야기할 수 있는 박테리아 감염의 존재에 대해 대변을 시험할 수 있다.
내시경 절차
내시경은 의사가 전문화된 기기를 사용하여 환자 신체의 내부 장기 및 혈관을 관찰하고 수술하는 절차이다. 이는 외과의가 큰 절개부를 형성하지 않으면서 신체 내의 문제를 볼 수 있게 한다. 내시경은 조사되는 신체의 영역에 기초하여 상이한 카테고리에 속한다.
결장경은 S 상 결장경이 도달할 수 있는 영역을 넘어 진행할 수 있는 결장의 내부를 조사하기 위해 사용되는 내시경 절차이다. 결장경은 결장암, 궤양, 염증, 및 결장의 다른 문제를 검출하기에 유용하다. 결장경 중에 생검물을 또한 채취하고, 진단함에 있어서의 단서에 대해 조사할 수 있다.
S 상 결장경은 직장 및 S 상 결장을 포함하는 대장의 마지막 1/3을 조사하기 위해 사용되는 내시경 절차이다. 이 시험은 암, 비정상적 성장(폴립), 염증, 및 궤양을 점검하기 위해 사용될 수 있다.
상부 내시경은 식도, 위, 및 십이지장(소장의 제1 섹션)의 내부를 보기 위해 사용된다. 이는 연하 문제, 오심, 구토, 역류, 출혈, 소화불량, 복통, 또는 흉통의 근원을 찾기 위해 사용될 수 있다.
캡슐 내시경은 소장을 포함하는 크론병의 진단을 돕기 위해 간혹 사용된다. 환자는 그 안에 카메라를 갖는 캡슐을 삼킨다. 영상은 기록기로 전달되고, 그 후에 캡슐은 대변과 함께 통증 없이 신체에서 배출된다. 크론병의 진단을 확인하기 위해 생검을 동반하는 내시경이 여전히 필요할 수 있다.
영상화 절차
IBD의 진단을 위해 사용되는 통상적인 영상화 절차는 X-선, 전산화 단층촬영(CT) 스캔, 및 자기 공명 영상화(MRI)를 포함한다.
X-선은 신속하고, 저렴하고, 비침습성이고, 복부의 X-선은 장이 협착되거나, 폐색되거나, 팽창되는 경우를 나타낼 수 있다. 바륨 관장(하부 위장관 조영술로도 불림)은 직장 및 결장의 내벽을 윤곽화하기 위해 황산바륨 및 공기를 사용하는 특수한 유형의 X-선이다. 결과는 폴립, 종양, 또는 게실증을 나타낼 수 있다. 상부 위장관(상부 GI) 조영술은 식도, 위, 및 십이지장(소장의 제1 섹션)을 조사하기 위해 사용되는 X-선의 유형이다. 그것은 간혹 소장을 조사하기 위해 사용된다.
CT 스캔은 표준 X-선보다 더 상세한 사항을 제공하는 특수한 X-선 기술이다. 이 시험은 장 외부의 조직뿐만 아니라 장 전체를 관찰한다. CT 장조영술(CT enterography)은 소장의 더 양호한 영상을 제공하는 특수한 CT 스캔이다. 이 시험은 많은 의료 센터에서 바륨 X-선을 대체하였다.
MRI 스캐너는 자기장 및 라디오파를 사용하여 장기 및 조직의 상세한 영상을 생성한다. MRI는 항문 영역(골반 MRI) 또는 소장(MR 장조영술) 주위의 누공을 평가하기에 특히 유용하다. CT와 달리, MRI에서는 방사선 노출이 없다.
IBD의 치료
염증성 장 질환(IBD) 치료에서, 치료제는 징후 및 증상을 촉발하는 염증을 감소시킬 수 있으며, 이는 증상 완화뿐만 아니라 장기 관해 및 합병증 위험의 감소로 이어진다. IBD 치료는 보통 약물 요법 또는 수술 중 어느 하나를 포함한다. IBD 요법을 위한 약물은 항-염증 약물, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
항-염증 약물
항-염증 치료는 종종 IBD의 치료에서 제1 단계이다. 항-염증 약물은 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제, JAK 저해제, 항-인터류킨 제제, 및 항-인테그린 제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
항-TNF 약물의 예는 인플릭시맙(Remicade), 아달리무맙(Humira), 및 골리무맙(Simponi)을 포함한다. JAK 저해제는 4개의 JAK 구성원 중 하나 이상에 대한 저해제일 수 있다: JAK1, Jak2, JAK3, 및 TYK2. JAK 저해제의 예는 필고티닙, 페피시티닙, 토파시티닙(Xeljanz/Jakvinus), 및 유파다시티닙을 포함한다. 항-인터류킨(IL) 제제는 항-IL-1, 항-IL-6, 항-IL-10, 항-IL-13, 항-IL-17, 항-IL-12/23, 또는 항-IL-23 제제일 수 있다. 항-IL-12/23 제제는 또한 우스테키누맙(Stelara)을 포함하는 IL-12/23 차단으로 불린다. 항-IL-23의 예는 BI 655066, 브리아키누맙, 구셀쿠맙, 틸드라키주맙, 및 우스테키누맙(Stelara)을 포함한다. 항-인테그린 약물의 예는 베돌리주맙 및 나탈리주맙을 포함한다.
경구 또는 직장으로 주어지는 아미노살리실레이트는 5-아미노살리실산(5-ASA)을 함유하는 화합물을 장에 전달함으로써 IBD의 염증을 제어하는 것을 도울 수 있다. 아미노살리실레이트의 예는 설파살라진, 메살라민, 올살라진, 및 발살라지드이다. 이들 의약품은 궤양성 결장염 및 크론병 둘 모두에 사용되지만; 이들은 궤양성 결장염에 대해 훨씬 더 효과적이며 크론병에 대해서는 덜 자주 사용되고 있다.
코르티코스테로이드는 급성(갑작스러운 발병 및/또는 짧은 지속기간) 악화를 치료하기 위해 사용되는 속효성 항-염증 약물이다. 이들의 공지된 부작용 때문에, 의사들은 이들을 완전히 피하거나 단시간 동안 처방하는 것을 선호한다. 코르티코스테로이드는 경구, 직장, 또는 정맥내로 주어질 수 있다. 코르티코스테로이드의 예는 프레드니손, 프레드니솔론, 또는 메틸프레드니솔론이다. 부데소니드는 약간 상이한 유형의 스테로이드이며, 매우 적은 양이 신체 내로 흡수되므로, 부작용이 훨씬 덜 빈번하다.
항생제
경구 또는 정맥내 주어지는 항생제는 크론병을 갖는 환자에서 그리고 클로스트리듐 디피실레(Clostridium difficile)에 의한 감염이 발생한 IBD를 갖는 환자에서 선택적으로 사용된다. 항생제의 예는 메트로니다졸 및 시프로플록사신이다.
면역조절제
IBD는 과활성 면역계에 의해 야기되는 것으로 여겨진다. 면역조절제는 면역계를 진정시켜 염증을 감소시키는 것을 도움으로써 작용한다. 이들은 경구로 또는 주사에 의해 주어질 수 있다. 면역조절제의 예는 아자티오프린(AZA), 사이클로스포린, 6-메르캅토퓨린(6 MP), 및 메토트렉세이트(크론병의 경우)이다.
병용 요법
IBD를 갖는 환자를 치료하기 위해, 상기 포함된 하나 이상의 요법뿐만 아니라 당업계에 잘 공지된 다른 IBD 요법을 조합하여 사용할 수 있다. 하나 이상의 요법은 본 명세서에 기재된 다른 요법의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다. 하나 이상의 요법 및 추가의 요법의 환자에 대한 투여는 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 동시에 또는 순차적으로 일어날 수 있다. 특정 요법에 사용되는 특정 투여 경로의 적합성은 요법 자체에 따라 달라질 것이다. IBD에 대한 요법을 위한 투여 경로는 당업자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[Physicians' Desk Reference]을 참조한다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 기재된 병용 요법은 IBD를 갖는 환자에게 주기적으로 투여될 수 있다. 주기순환 요법은 소정 기간 동안의 활성 제제의 투여, 이어서 소정 기간 동안의 휴지, 및 이러한 순차적 투여를 반복하는 단계를 포함한다. 주기순환 요법은 요법들 중 하나 이상에 대한 내성의 발생을 감소시키고/시키거나, 요법들 중 하나의 부작용을 피하거나 감소시키고/시키거나, 치료의 효능을 개선할 수 있다.
본 명세서에 사용되는 바와 같이, 용어 "조합하여"는 요법(예를 들어, 예방제 및/또는 치료제)이 IBD를 갖는 환자에게 투여되는 순서를 제한하지 않는다. 일 실시 형태에서, 제1 요법은 본 명세서에 제공된 제2 요법의 투여 전(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 전)에 투여된다. 일 실시 형태에서, 제1 요법은 본 명세서에 제공된 제2 요법의 투여와 동시에 투여된다. 일 실시 형태에서, 제1 요법은 본 명세서에 제공된 제2 요법의 투여 후(예를 들어, 5 분, 15 분, 30 분, 45 분, 1 시간, 2 시간, 4 시간, 6 시간, 12 시간, 24 시간, 48 시간, 72 시간, 96 시간, 1 주, 2 주, 3 주, 4 주, 5 주, 6 주, 8 주, 또는 12 주 후)에 투여된다.
상기 기재된 예시된 요법 중 임의의 것을 포함하는 다양한 요법이 조합되어 사용될 수 있다. 병용 요법은 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함할 수 있다.
병용 요법은, 예를 들어, 동일한 대상체에 대한 2개 이상의 항-염증 약물의 투여, 동일한 대상체에 대한 하나 이상의 항생제와 조합된 하나 이상의 항-염증 약물의 투여, 동일한 대상체에 대한 하나 이상의 면역조절제와 조합된 하나 이상의 항-염증 약물의 투여, 동일한 대상체에 대한 하나 이상의 항생제와 조합된 하나 이상의 면역조절제의 투여, 및 동일한 대상체에 대한 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 항-염증 약물과 조합된 하나 이상의 면역조절제의 투여를 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공된 교시 및 지침을 고려하면, 본 명세서의 개시 내용이 2개 이상의 IBD 요법의 모든 조합 및 순열을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 당업자는 이해할 것이다. 따라서, 본 명세서에 기술된 다양한 조합 및 순열은 예시적이고 비제한적인 것으로 의도된다.
병용 요법은 또한 하나 이상의 면역조절제, 하나 이상의 항생제, 및 하나 이상의 항-염증 약물과 조합하여 하나 이상의 세포 또는 신호전달 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예시적인 경로는 과립구 접착 및 혈구누출을 포함한다. 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 예시적인 제제는 C5AR, ERM, ICAM1, ICAM2, VCAM, Mac1, LFA1, Itg 알파 9, 및 Itg 베타 1을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 무과립구 접착 및 혈구누출을 포함한다. 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 예시적인 제제는 C5AR, ERM, ICAM1, ICAM2, VCAM, Mac1, LFA1, Itg 알파 9, 및 Itg 베타 1을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 골관절염 경로를 포함한다. 골관절염 경로를 표적화하는 예시적인 제제는 Wnt, 베타 카테닌, MMP3, 및 Runx2를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 골관절염 경로를 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 포함한다. 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 예시적인 제제는 MyD88, IRAK, PI3K, TRADD, TRAF2, IKK, IKB, JAK2, IKK, PKC, 및 NFKB를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 포함한다. 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 예시적인 제제는 ERK, p38, PDGF-BB, PDGFR, JNK, SREBP2, 및 miR-33a를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 포함한다. 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 예시적인 제제는 TIMP1, TIMP2, TIMP3, TIMP4, TSP2, TSPI2, 및 α2-마크로글로불린을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 죽상동맥경화증 신호전달을 포함한다. 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 예시적인 제제는 HO-1 및 MAPK를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 방광암 신호전달을 포함한다. 방광암 신호전달을 표적화하는 예시적인 제제는 HRAS, FGFR3, CDKN2A, 및 p53 RB를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 방광암 신호전달을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 포함한다. 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 예시적인 제제는 NOD1, NOD2, NFKB, ERK1/2, IRF7, 및 PKC를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
예시적인 경로는 HMGB1 신호전달을 포함한다. HMGB1 신호전달을 표적화하는 예시적인 제제는 TLR-4, TLR-2, RAGE, NFkB, 및 MEK를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. HMGB1 신호전달을 표적화하는 제제는 당업계에 잘 공지되어 있다.
본 명세서에 제공된 교시 및 개시 내용에 기초하여, 당업자는 본 명세서에 개시된 상이한 제제 및 개시된 경로들 중 하나 이상을 표적화하는 당업계에 공지된 다른 제제와의 다양한 병용 요법을 제조하고 사용할 수 있을 것이다.
IBD 치료에 대한 반응을 예측하기 위한 바이오마커 패널 및 프로브 및 사용 방법
그 내용이 전체적으로 본 명세서에 참고로 포함된 국제 특허 출원 공개 제WO 2010/044952 A2호는, 81개의 고유 유전자에 대해 맵핑되는 109개의 프로브 세트의 예측 패널을 개시하였다. 109개의 프로브 세트의 세트는 반응자와 비-반응자 사이에 기준선에서 유의하게 차등적으로 발현되었다(배수 변화>2, P<.05). 109개의 프로브 세트의 패널은 인플릭시맙 치료 전에 반응자 또는 비-반응자로서 환자를 분류할 수 있었다.
109개의 프로브 세트의 패널은 90% 초과의 감도 및 특이성으로 8 주 반응을 예측할 수 있었다. 13개의 고유 유전자(분자 예측 시그니처 또는 MPS)를 포함하는 유전자 시그니처는 혼합된 결과로 TNF-길항제 요법에 대한 반응자를 예측하였으며, 이는 불균질한 환자 집단 및 내시경 채점에서의 가변성으로 인한 요법에 대한 반응의 임상 바이오마커의 개발의 난제를 부각시켰다.
그러나, 일부 코호트에서 TNF-길항제 요법에 대한 반응자의 예측에서의 MPS의 낮은 특이성에도 불구하고, 3개의 독립적인 TNF-길항제 임상 연구에서 높은 비율(78% 내지 89%)의 진음성 예측에 의해 반영되는 바와 같이 MPS는 높은 음성 예측 값(NPV)을 나타낸다는 것이 본 발명에서 발견된다. 상이한 인종 집단(일본)에서 TNF-길항제를 사용한 독립적인 임상 연구에서, 그리고 TNF-길항제 이외의 항-염증 중재, 예컨대 JAK 저해제 및 항-인터류킨(IL) 치료를 평가하는 임상 연구에서, TNF-길항제 요법에 대한 비-반응자를 식별하기 위한 MPS의 유용성이 본 발명에서 추가로 나타난다. 특히, 예측 비-반응자 환자는 임상 척도 또는 염증 마커에 의해 구별될 수 없지만, 이들은 이러한 비-반응자 집단을 표적화하는 것을 지원하는 특이적 유전자 발현 및 미생물군집 시그니처를 갖는다.
본 발명은 일반적으로 IBD로 진단된 대상체에서 치료에 대한 반응 또는 비-반응의 예측에 관한 것이며, 이 목적에 유용한 방법, 시약, 및 키트를 제공한다. IBD 치료에 대한 반응 또는 비-반응을 나타내고/나타내거나 예측하는 바이오마커가 본 명세서에 제공된다. 병용 IBD 치료에 대한 반응 또는 비-반응을 나타내고/나타내거나 예측하는 바이오마커가 본 명세서에 제공된다. 소정 실시 형태에서 본 발명은, 대상체가 IBD 치료에 대한 양성 반응 또는 음성 반응을 가질 것임을 나타내는 바이오마커(예를 들어, 특이적 시점에 대상체에서 발현된 유전자 또는 단백질)의 패널을 제공한다. 소정 실시 형태에서, 음성 반응을 갖는 대상체 또는 비-반응자는 병용 요법에 대한 주요 후보자이다.
본 명세서에는 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다. 일 실시 형태에서, IBD는 궤양성 결장염이다. 다른 실시 형태에서, IBD는 크론병이다.
일 실시 형태에서, 대상체는 임의의 동물이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 포유동물이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 인간이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 IBD로 진단된 인간이다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 궤양성 결장염으로 진단된 인간이다. 일 실시 형태에서, 대상체는 크론병으로 진단된 인간이다.
소정 실시 형태에서, IBD 치료에 대한 반응은 치료가 대상체에게 투여되기 전에 예측된다. 소정 실시 형태에서, IBD 치료에 대한 반응은 치료가 대상체에게 투여된 후에 예측된다.
소정 실시 형태에서, 대상체에서의 치료에 대한 반응은 양성 반응이다. 일 실시 형태에서, 양성 반응은 점막 치유, 임상적 반응, 또는 임상적 관해 중 하나 이상을 특징으로 한다. 소정 실시 형태에서, 반응은 음성 반응 또는 비-반응이다. 일 실시 형태에서, IBD 치료에 대한 음성 반응 또는 비-반응은 점막 치유, 임상적 반응, 및 임상적 관해 중 하나 이상을 갖지 않는 것을 특징으로 한다.
일부 실시 형태에서 본 방법은, 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 대상체로부터의 세포, 조직, 또는 체액의 임의의 샘플링을 포함한다. 일 실시 형태에서, 샘플은 조직 샘플이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 생검물이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 결장 생검물이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 도말이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 혈액이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 림프액이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 소변이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 타액이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 대변이다. 일 실시 형태에서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어진다.
프로브는 바이오마커를 특이적으로 검출하는 임의의 분자 또는 제제일 수 있다. 소정 실시 형태에서, 프로브는 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 프로브는 앱타머이다. 앱타머는 표적 분자에 특이적으로 결합하는 올리고뉴클레오티드 또는 펩티드이다. 앱타머는 보통 큰 무작위 서열 풀로부터의 선택에 의해 생성된다. 본 발명에 유용한 앱타머의 예는 본 발명의 바이오마커에 결합하는 올리고뉴클레오티드, 예컨대 DNA, RNA, 또는 핵산 유사체, 또는 펩티드를 포함한다. 일 실시 형태에서, 앱타머는 단일-가닥 DNA-기반 단백질 친화성 결합 시약이다. 다른 실시 형태에서, 프로브는 항체이다. 일 실시 형태에서, 프로브는 어피바디이다. 다른 실시 형태에서, 프로브는 펩티드이다. 일 실시 형태에서, 프로브는 핵산이다. 일 실시 형태에서, 핵산 프로브는 바이오마커의 유전자 또는 mRNA에 혼성화되는 올리고뉴클레오티드이다. 다른 실시 형태에서, 핵산 프로브는 바이오마커의 mRNA로부터 합성된 cDNA이다. 일 실시 형태에서, 프로브는 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커로 이루어진 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 CMTM2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 C5AR1이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 FGF2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 GK이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 HGF이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 IL1RN이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 LILRA2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 NAMPT이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 PAPPA이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 SNCA이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 SOD2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 STEAP4이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 ZBED3이다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 6개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 7개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 8개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 9개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 10개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 11개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
다른 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 12개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일 실시 형태는 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커를 검출할 수 있는 프로브를 포함한다.
추가의 실시 형태에서, 프로브의 세트는 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있다. 일 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 6개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 7개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 8개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 9개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 10개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 11개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 샘플을 접촉시킨다.
본 명세서에 제공된 교시 및 지침을 고려하면, 당업자는 본 명세서의 개시 내용이,
a. 상기 개시된 프로브 또는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-항염증 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법을 포함하는 것으로 의도됨을 이해할 것이다. 항-염증 치료는, 예를 들어, 항-인터류킨(항-IL) 또는 JAK 저해제 치료일 수 있다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-염증 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다. 항-염증 치료는, 예를 들어, 항-인터류킨(항-IL) 또는 JAK 저해제 치료일 수 있다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-IL 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-인터류킨 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 JAK 저해제 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 JAK 저해제 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
본 명세서에는,
a. STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커를 검출할 수 있는 프로브와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-항염증 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다. 항-염증 치료는, 예를 들어, 항-인터류킨(항-IL) 또는 JAK 저해제 치료일 수 있다.
본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-염증 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다. 항-염증 치료는, 예를 들어, 항-인터류킨(항-IL) 또는 JAK 저해제 치료일 수 있다.
본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-IL 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-인터류킨 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 JAK 저해제 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 JAK 저해제 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
본 명세서에 제공된 바와 같은 바이오마커의 패널의 패턴은, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계에 의해 결정된다.
바이오마커의 발현을 검출하기 위해 당업계에서 이용가능한 임의의 방법이 본 명세서에 포함된다. 본 발명의 바이오마커의 발현, 존재, 또는 양은 핵산 수준(예를 들어, RNA 전사체로서) 또는 단백질 수준에서 검출될 수 있다. "바이오마커의 발현을 검출하거나 결정하는 단계"는 본 명세서에 개시된 바이오마커에 대한 단백질 또는 그의 RNA 전사체의 양 또는 존재를 결정하는 단계를 포함하는 것으로 의도된다. 따라서, "발현을 검출하는 단계"는, 바이오마커가 발현되지 않거나, 검출가능하게 발현되지 않거나, 낮은 수준으로 발현되거나, 정상 수준으로 발현되거나, 과발현되는 것으로 결정되는 경우를 포함한다.
소정 실시 형태에서 본 명세서에는, 본 명세서에 기재된 바이오마커를 직접적으로 또는 간접적으로 검출하는 DNA-, RNA-, 및 단백질-기반 진단 방법이 제공된다. 본 발명은 또한 그러한 진단 목적을 위한 조성물, 시약, 및 키트를 제공한다. 본 명세서에 기재된 진단 방법은 정성적이거나 정량적일 수 있다. 정량적 진단 방법은, 예를 들어, 검출된 바이오마커 수준을 컷오프 또는 임계치 수준에 비교하기 위해 사용될 수 있다. 적용가능한 경우, 정성적 또는 정량적 진단 방법은 또한 표적, 신호, 또는 중개자의 증폭을 포함할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 바이오마커는 핵산(예를 들어, RNA) 수준에서 검출된다. 예를 들어, 샘플 내에 존재하는 바이오마커 RNA(예를 들어, mRNA)의 양을 결정한다(예를 들어, 바이오마커 발현의 수준을 결정하기 위함). 바이오마커 핵산(예를 들어, RNA, 증폭된 cDNA 등)은 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR), 핵산 혼성화, 및 핵산 증폭을 포함하지만 이로 제한되지 않는 당업자에게 공지된 다양한 핵산 기술을 사용하여 검출/정량화할 수 있다. 일 실시 형태에서, qPCR 프라이머를 포함하는 PCR 프라이머는 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택된다.
소정 실시 형태에서는, 마이크로어레이가 바이오마커를 검출하기 위해 사용된다. 마이크로어레이는, 예를 들어, DNA 마이크로어레이; 단백질 마이크로어레이; 조직 마이크로어레이; 세포 마이크로어레이; 화학적 화합물 마이크로어레이; 및 항체 마이크로어레이를 포함할 수 있다. 통상적으로 유전자 칩으로 지칭되는 DNA 마이크로어레이는 동시에 수천개의 유전자의 발현 수준을 모니터링하기 위해 사용될 수 있다. 마이크로어레이는 질환 상태 대 정상 상태에서의 발현을 비교함으로써 질환 유전자를 식별하기 위해 사용될 수 있다. 마이크로어레이는 또한 진단 목적으로 사용될 수 있으며, 즉, 질환의 진단 전에 샘플에서 유전자의 발현 수준의 패턴을 연구할 수 있고, 이들 패턴은 건강한 대상체에서 질환 상태의 발생을 예측하기 위해 이후에 사용될 수 있다. 마이크로어레이는 또한 대상체에서 질환 상태의 진단 전에/또는 이와 동시에 유전자의 발현 수준의 패턴을 검출함으로써 주어진 치료적 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하기 위해 사용될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 발현 생성물은 패널의 바이오마커에 상응하는 단백질이다. 소정 실시 형태에서, 발현 생성물의 수준을 검출하는 단계는 패널의 바이오마커에 상응하는 단백질에 대한 항체에 샘플을 노출시키는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 항체는 고체 표면에 공유적으로 연결된다. 소정 실시 형태에서, 발현 생성물의 수준을 검출하는 단계는 질량 분석 기술(예를 들어, 질량 분석법)에 샘플을 노출시키는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에는, 바이오마커 단백질의 검출 및/또는 정량화를 위한 시약이 제공된다. 시약은 단백질 바이오마커에 결합하는 1차 항체, 1차 항체에 결합하는 2차 항체, 단백질 바이오마커에 결합하는 어피바디, 단백질 또는 핵산 바이오마커(예를 들어, RNA 또는 DNA)에 결합하는 앱타머, 및/또는 핵산 바이오마커(예를 들어, RNA 또는 DNA)에 결합하는 핵산을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 검출 시약은 표지되거나(예를 들어, 형광으로) 표지되지 않을 수 있다. 추가로, 검출 시약은 용액 중에 유리되거나 고정화될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 샘플 내에 존재하는 바이오마커(들)의 수준을 정량화할 때, 수준은 절대 기준 또는 상대 기준으로 결정될 수 있다. 상대 기준으로 결정될 때, 동일한 환자로부터의 이력 샘플(예를 들어, 소정 기간에 걸친 일련의 샘플), 질환 또는 장애(예를 들어, IBD)가 없는 대상체 또는 대상체의 집단에서 발견되는 수준(들), 임계치 값, 및 허용가능한 범위를 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는 대조군에 비교할 수 있다.
일부 실시 형태에서는, 1 내지 13개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 그 안의 임의의 범위가 또한 고려된다. 일 실시 형태에서는, 1개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 일 실시 형태에서는, 2개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 일 실시 형태에서는, 3개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 일 실시 형태에서는, 4개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 일 실시 형태에서는, 5개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 다른 실시 형태에서는, 6개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 다른 실시 형태에서는, 7개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 또 다른 실시 형태에서는, 8개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 또 다른 실시 형태에서는, 9개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 또 다른 실시 형태에서는, 11개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 또 다른 실시 형태에서는, 12개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다. 다른 실시 형태에서는, 13개의 바이오마커를 사용하여 환자의 반응을 예측한다.
일부 실시 형태에서는, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 1개 이상의 바이오마커가 독립적으로 선택된다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 CMTM2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 C5AR1이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 FGF2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 GK이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 HGF이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 IL1RN이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 LILRA2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 NAMPT이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 PAPPA이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 SNCA이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 SOD2이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 STEAP4이다. 일 실시 형태에서, 바이오마커는 ZBED3이다.
일 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 패턴은 패널 내의 바이오마커 각각의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정된다. 일 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 패턴은 바이오마커 각각의 기준선 유전자 발현 수준을 이용하여 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하는 방법을 사용하여 결정된다. 본 명세서에 사용되는 바와 같이, "시그니처 점수"는 바이오마커의 패널의 유전자 발현 수준에 기초하여 각각의 샘플에 대해 개별적으로 계산된 고유 위험 점수이다. 시그니처 점수를 결정하는 예시적인 방법이 실시예 8에 예시되어 있다. 일부 실시 형태에서, 시그니처 점수는 당업계에 공지된 다른 기술에 의해 결정될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 반응자인 것으로 예측된다. 일 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 항-IL 치료에 대한 반응자인 것으로 예측된다. 다른 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 JAKi 치료에 대한 반응자인 것으로 예측된다. 소정 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측된다. 일 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-IL 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측된다. 다른 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 JAKi 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 6개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 7개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 8개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 9개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 10개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 11개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 12개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커를 검출할 수 있는 프로브와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 2개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 3개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 4개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 5개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 6개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
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a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 7개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 8개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 9개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
소정 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 10개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 11개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일 실시 형태에서 본 명세서에는,
a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
b. 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. -3.9000 내지 1.1000의 모든 범위가 고려된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8500 내지 1.0500으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 소정 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8250 내지 1.0250으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8234 내지 1.0000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8000 내지 0.9000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.5000 내지 0.6000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.0000 내지 0.2000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -2.5000 내지 1.0000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -2.5000 내지 0.6000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -2.5000 내지 0.2000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -1.5000 내지 1.0000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -1.5000 내지 0.6000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -1.5000 내지 0.2000으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 -3.8234이다. 다른 실시 형태에서, 사전-명시된 임계치 수준은 1.0000이다.
소정 실시 형태에서, 시그니처 점수의 임계치 수준은 감도 및 특이성의 최대 합을 나타내도록 결정될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 시그니처 점수의 임계치 수준은 최대 양성 예측 값을 나타내도록 결정될 수 있다. 다른 실시 형태에서, 시그니처 점수의 임계치 수준은 최대 음성 예측 값을 나타내도록 결정될 수 있다.
소정 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 높은 질환 부담, 미생물 불균형, 및 높은 수준의 염증 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 특성들 중 하나 이상을 갖는다. 일 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 높은 질환 부담을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 미생물 불균형을 갖는다. 일 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 위장관의 미생물 불균형을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 소장의 미생물 불균형을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 대장의 미생물 불균형을 갖는다. 다른 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 높은 수준의 염증 활성을 갖는다.
소정 실시 형태에는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체에 대한 치료 계획을 결정하는 방법이 제공된다. 본 방법은, (a) 대상체로부터 얻은 샘플을 본 발명의 단리된 프로브의 세트와 접촉시켜 샘플 내의 본 발명의 바이오마커의 패널을 검출하는 단계; 및 (b) 대상체에 대한 적절한 치료 계획을 결정하는 바이오마커의 패널의 패턴을 검출하는 단계를 포함한다. 예로서, 바이오마커의 패널의 패턴을 검출할 때, 건강한 대상체와 같은 대조군에서의 기준선 유전자 발현 수준 또는 치료에 대한 양성 반응 또는 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치에 비해 소정의 바이오마커 유전자의 증가되거나 감소된 기준선 유전자 발현 수준을 갖는 제1 패턴을 결정하면, 특이적 치료 계획을 사용하여 IBD를 성공적으로 치료할 수 있을 것임을 당업자는 이해할 것이다. 상이한 바이오마커의 세트의 증가되거나 감소된 발현을 갖는 제2 패턴을 결정하면, 상이한 치료 계획을 사용하여 IBD를 성공적으로 치료할 수 있을 것임을 당업자는 이해할 것이다.
소정 실시 형태에는, 염증성 장 질환(IBD)에 대해 치료 중인 대상체에서 치료 계획에 대한 반응성을 모니터링하는 방법이 제공된다. 본 방법은, (a) IBD에 대해 치료 중인 대상체로부터 제1 샘플을 얻는 단계; (b) IBD에 대해 치료 중인 대상체로부터 제2 샘플을 얻는 단계; (c) 본 발명의 단리된 프로브의 세트와 샘플을 접촉시켜 샘플 내의 바이오마커의 패널을 검출하는 단계; 및 (c) 2개의 샘플 사이의 바이오마커의 패널의 패턴의 차이를 검출하는 단계를 포함하며, 여기서 2개의 샘플 사이의 바이오마커의 패널의 패턴의 차이는 대상체에서 치료 계획에 대한 반응성을 나타낸다. 예로서, IBD에 대해 치료 중인 대상체는 치료 계획의 시작에서 본 발명의 바이오마커의 패널의 소정 패턴을 발현할 것이다. 치료 과정 중에, 샘플 또는 다중 샘플이 대상체로부터 얻어질 수 있으며, 이들 샘플을 사용하여 바이오마커의 패널의 패턴의 차이를 결정할 수 있다. 일 실시 형태에서, 바이오마커의 패널의 패턴은 패널 내의 바이오마커의 유전자 발현 수준을 포함한다. 바이오마커의 패널의 증가된 발현 또는 감소된 발현은 치료 계획이 IBD를 성공적으로 치료하고 있음을 나타낼 수 있다. 치료 계획이 IBD를 치료하기에 성공적인지를 여부를 나타내기 위해 바이오마커의 제2 세트의 발현 수준을 또한 사용할 수 있다.
소정 실시 형태에서, 치료 계획을 결정하거나 치료 계획에 대한 반응을 모니터링할 때, 대상체로부터 다중 샘플이 얻어질 수 있으며, 대상체로부터 얻어진 각각의 샘플에 대해 바이오마커의 패턴이 결정될 수 있다. 시간 경과에 따른, 그리고 치료 계획에 반응하는 바이오마커의 패턴을 모니터링하는 것은, 치료 계획을 결정하거나, 동일한 치료 계획을 유지하거나, 치료 계획을 변화시키기 위해 필요한 정보를 당업자에게 제공할 수 있다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, IBD의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법이 제공된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-염증 치료는 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제, 항-인테그린 제제, JAK 저해제, 및 항-인터류킨 제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 아미노살리실레이트이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 설파살라진이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 메살라민이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 올살라진이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 발살라지드이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 코르티코스테로이드이다. 일 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이다. 일 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 부데소니드이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제이다. 일 실시 형태에서, 항-TNF 제제는 인플릭시맙(Remicade)이다. 일 실시 형태에서, 항-TNF 제제는 아달리무맙(Humira)이다. 일 실시 형태에서, 항-TNF 제제는 골리무맙(Simponi)이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 항-인테그린 제제이다. 일 실시 형태에서, 항-인테그린 제제는 베돌리주맙이다. 일 실시 형태에서, 항-인테그린 제제는 나탈리주맙이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 JAK 저해제이다. 일부 실시 형태에서, JAK 저해제는 하기 4개의 JAK 구성원 중 하나 이상에 대한 저해제이다: JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 필고티닙이다. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 페피시티닙이다. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙(Xeljanz/Jakvinus)이다. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 유파다시티닙이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 항-인터류킨 제제이다. 일부 실시 형태에서, 항-인터류킨(IL) 제제는 항-IL-1 제제, 항-IL-6 제제, 항-IL-10 제제, 항-IL-13 제제, 항-IL-17 제제, 항-IL-12/23 제제, 또는 항-IL-23 제제 중 하나 이상을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 BI 655066이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 브리아키누맙이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 구셀쿠맙이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 틸드라키주맙이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 우스테키누맙(Stelara)이다.
일부 실시 형태에서, 비-반응자 대상체는 병용 요법에 대한 후보자로서 식별된다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 NKG2D의 저해제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 병용 요법은 2개 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 2개의 항-염증 약물을 이용한 예시적인 병용 요법은 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 코르티코스테로이드의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 항-TNF 제제의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 JAK 저해제의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 항-인터류킨 제제의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 항-TNF 제제, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 JAK 저해제의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 항-인터류킨 제제의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 JAK 저해제의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 항-인터류킨 제제의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 항-인터류킨 제제의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 아미노살리실레이트의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 코르티코스테로이드의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 항-TNF 제제의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 JAK 저해제의 투여, 및 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 항-인터류킨 제제의 투여를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 항생제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 항생제와 조합된 1개의 항-염증 약물을 이용한 예시적인 병용 요법은 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인터류킨 제제 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 시프로플록사신의 투여, 및 동일한 환자에 대한 항-인터류킨 제제 및 시프로플록사신의 투여를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 면역조절제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 면역조절제와 조합된 1개의 항-염증 약물을 이용한 예시적인 병용 요법은 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 아자티오프린(AZA)의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 AZA의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 AZA의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 AZA의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 AZA의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인터류킨 제제 및 AZA의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인터류킨 제제 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 6-메르캅토퓨린(6 MP)의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 6 MP의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 6 MP의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 6 MP의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 6 MP의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인터류킨 제제 및 6 MP의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트 및 메토트렉세이트의 투여, 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드 및 메토트렉세이트의 투여, 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제 및 메토트렉세이트의 투여, 동일한 환자에 대한 항-인테그린 제제 및 메토트렉세이트의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 메토트렉세이트의 투여, 및 동일한 환자에 대한 항-인터류킨 제제 및 메토트렉세이트의 투여를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 항생제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 1개의 항생제와 조합된 1개의 면역조절제를 이용한 예시적인 병용 요법은 동일한 환자에 대한 AZA 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 사이클로스포린 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 6 MP 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 메토트렉세이트 및 메트로니다졸의 투여, 동일한 환자에 대한 AZA 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 사이클로스포린 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 6 MP 및 시프로플록사신의 투여, 동일한 환자에 대한 JAK 저해제 및 시프로플록사신의 투여, 및 동일한 환자에 대한 메토트렉세이트 및 시프로플록사신의 투여를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 항생제 및 하나 이상의 항-염증 약물과 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 이와 같은 예시적인 조합은 동일한 환자에 대한 항-TNF 제제, 시프로플록사신, 및 AZA의 투여, 동일한 환자에 대한 항-IL 제제, 메트로니다졸, 및 6 MP의 투여, 동일한 환자에 대한 JAKi, 시프로플록사신, 및 사이클로스포린의 투여, 동일한 환자에 대한 아미노살리실레이트, 메트로니다졸, 및 메토트렉세이트의 투여, 및 동일한 환자에 대한 코르티코스테로이드, 시프로플록사신, 및 AZA의 투여를 포함하지만 이로 제한되지 않는다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 2개 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 2개 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 지사제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 통증 완화제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 철분 보충제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 칼슘 및 비타민 D 보충제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 지사제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 통증 완화제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 철분 보충제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 칼슘 및 비타민 D 보충제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 지사제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 통증 완화제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 철분 보충제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 칼슘 및 비타민 D 보충제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 통증 완화제와 조합하여 하나 이상의 지사제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 철분 보충제와 조합하여 하나 이상의 지사제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 칼슘 및 비타민 D 보충제와 조합하여 하나 이상의 지사제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 철분 보충제와 조합하여 하나 이상의 통증 완화제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 칼슘 및 비타민 D 보충제와 조합하여 하나 이상의 통증 완화제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 하나 이상의 칼슘 및 비타민 D 보충제와 조합하여 하나 이상의 철분 보충제를 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-염증 약물을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-TNF 약물을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 골리무맙을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항-IL 약물을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 우스테키누맙을 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 JAK 저해제를 사용하는 단계를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 항생제를 사용하는 단계를 포함한다.
소정 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 무과립구 접착 및 혈구누출을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 골관절염 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해를 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 일부 실시 형태에서, 병용 요법은 죽상동맥경화증 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 방광암 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 병용 요법은 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 병용 요법은 HMGB1 신호전달을 표적화하는 하나 이상의 제제와 조합하여 하나 이상의 면역조절제를 사용하는 단계를 포함한다.
다른 태양에서 본 명세서에는, 염증성 장 질환(IBD)을 치료, 관리, 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이는 그러한 치료, 관리, 또는 예방을 필요로 하는 환자에게 치료적 또는 예방적 유효량의 IBD의 항-염증 치료, 예를 들어, 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제를 투여하는 단계를 포함한다. 일 실시 형태에서, 본 방법은 염증성 질환 또는 관련 장애를 치료하는 방법이다. 일 실시 형태에서, 본 방법은 염증성 질환 또는 관련 장애를 관리하는 방법이다. 일 실시 형태에서, 본 방법은 염증성 질환 또는 관련 장애를 예방하는 방법이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 장 질환(IBD)은 크론병이다. 일부 실시 형태에서, 염증성 장 질환(IBD)은 궤양성 결장염이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에는 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 항-염증 치료 중 하나 이상으로 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법의 일 실시 형태에서 본 방법은, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료를 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법의 다른 실시 형태에서 본 방법은, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하여 항-염증 치료에 반응성일 가능성이 있는 것으로 결정된 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a.
(i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
(ii) 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-염증 치료에 대한 반응을 예측하는, IBD의 항-염증 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 단계; 및
b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는,
a.
(i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
(ii) 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며,
여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-염증 치료에 대한 반응을 예측하는, IBD의 항-염증 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 단계; 및
b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
다른 실시 형태에서 본 명세서에는, 항-염증 치료 중 하나 이상을 이용한 IBD의 항-염증 치료에 대해 비-반응성일 가능성이 있는 것으로 결정된 대상체를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 본 명세서에 제공된 다양한 방법의 일 실시 형태에서 본 방법은, 본 명세서에 제공된 방법을 사용하여 항-염증 치료에 비-반응성일 가능성이 있는 것으로 결정된 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료를 투여하는 단계를 포함한다.
따라서, 다른 실시 형태에서 본 명세서에는,
a.
(i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
(ii) 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(iii) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 대상체를 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측하는 단계; 및
b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는,
a.
(i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4)를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
(ii) 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
(iii) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 대상체를 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측하는 단계; 및
b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다.
추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 대상체를 치료하는 방법을 위한 바이오마커의 패널은 CMTM2, C5AR1, FGF2, GK, HGF, IL1RN, LILRA2, NAMPT, PAPPA, SNCA, SOD2, STEAP4, 및 ZBED3을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어진다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 프로브는 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 실시 형태에서, 프로브는 핵산이다. 다른 실시 형태에서, 프로브는 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에 제공된 교시 및 지침을 고려하면, 본 명세서의 개시 내용이, 상기 개시된 프로브 또는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료를 이용하여 IBD로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 포함하는 것으로 의도됨을 당업자는 이해할 것이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 바이오마커의 패널의 패턴은, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계에 의해 결정된다. 소정 실시 형태에서, 유전자 발현 수준은 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정된다. 다른 실시 형태에서, qPCR 프라이머는 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택된다. 본 명세서에 제공된 교시 및 지침을 고려하면, 본 명세서의 개시 내용이, 상기 기재된 기술 중 임의의 것으로 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료를 이용하여 IBD로 진단된 대상체를 치료하는 방법을 포함하는 것으로 의도됨을 당업자는 이해할 것이다.
추가의 실시 형태에서, 예측 비-반응자 대상체는 병용 요법에 대한 후보자로서 식별된다. 다른 태양에서 본 명세서에는, 대상체를 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측하는 단계, 및 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함하는 병용 요법을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, IBD로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 실시 형태에서, 병용 요법은 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 명세서에 제공된 교시 및 지침을 고려하면, 본 명세서의 개시 내용이 상기 기재된 하나 이상의 요법의 다양한 조합으로 예측 비-반응자 대상체를 치료하는 방법을 포함하는 것으로 의도된다는 것을 당업자는 이해할 것이다.
일부 실시 형태에서 본 명세서에는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는, IBD로 진단된 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 추가의 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 항-염증 치료는 아미노살리실레이트, 코르티코스테로이드, 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제, 항-인테그린 제제, JAK 저해제, 및 항-인터류킨 제제를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 아미노살리실레이트이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 설파살라진이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 메살라민이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 올살라진이다. 일 실시 형태에서, 아미노살리실레이트는 발살라지드이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 코르티코스테로이드이다. 일 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니손이다. 일 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 프레드니솔론이다. 일 실시 형태에서, 코르티코스테로이드는 메틸프레드니솔론이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 부데소니드이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 항-종양 괴사 인자(TNF) 제제이다. 일 실시 형태에서, 항-TNF 제제는 인플릭시맙(Remicade)이다. 일 실시 형태에서, 항-TNF 제제는 아달리무맙(Humira)이다. 일 실시 형태에서, 항-TNF 제제는 골리무맙(Simponi)이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 항-인테그린 제제이다. 일 실시 형태에서, 항-인테그린 제제는 베돌리주맙이다. 일 실시 형태에서, 항-인테그린 제제는 나탈리주맙이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 JAK 저해제이다. 일부 실시 형태에서, JAK 저해제는 하기 4개의 JAK 구성원 중 하나 이상에 대한 저해제이다: JAK1, JAK2, JAK3, 및 TYK2. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 필고티닙이다. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 페피시티닙이다. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 토파시티닙(Xeljanz/Jakvinus)이다. 일 실시 형태에서, JAK 저해제는 유파다시티닙이다. 일 실시 형태에서, 항-염증 치료는 하나 이상의 항-인터류킨 제제이다. 일부 실시 형태에서, 항-인터류킨(IL) 제제는 항-IL-1 제제, 항-IL-6 제제, 항-IL-10 제제, 항-IL-13 제제, 항-IL-17 제제, 항-IL-12/23 제제, 또는 항-IL-23 제제 중 하나 이상을 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 BI 655066이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 브리아키누맙이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 구셀쿠맙이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 틸드라키주맙이다. 일 실시 형태에서, 항-IL 제제는 우스테키누맙(Stelara)이다.
일부 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 대상체의 하나 이상의 다른 특성에 의해 반응을 예측하는 단계를 추가로 포함한다. 일 실시 형태에서, 특성은 단백질 수준이다. 다른 실시 형태에서, 특성은 장내 미생물군집이다. 다른 실시 형태에서, 특성은 대상체의 조직학이다. 다른 실시 형태에서, 특성은 대상체의 임상적 특성이다.
소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD 치료 후 6 주 이상에 대상체에서 IBD 치료에 대한 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD 치료 후 6 주 초과에 대상체에서 IBD 치료에 대한 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD 치료 후 30 주에 대상체에서 IBD 치료에 대한 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD 치료 후 30 주 초과에 대상체에서 IBD 치료에 대한 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 다른 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD 치료 후 50 주에 대상체에서 IBD 치료에 대한 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 소정 실시 형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 IBD 치료 후 50 주 초과에 대상체에서 IBD 치료에 대한 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함한다.
일부 실시 형태에서, 대상체는 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토퓨린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 요법을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었거나, 대상체는 코르티코스테로이드 의존성을 나타낸 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 항-인테그린 치료를 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 베돌리주맙을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 나탈리주맙을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 코르티코스테로이드를 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 프레드니손을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 프레드니솔론을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 메틸프레드니솔론을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 이전에 코르티코스테로이드 의존성을 나타낸 적이 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 이전에 프레드니손 의존성을 나타낸 적이 있다. 일 실시 형태에서, 대상체는 이전에 프레드니솔론 의존성을 나타낸 적이 있다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 이전에 메틸프레드니솔론 의존성을 나타낸 적이 있다. 일부 실시 형태에서, 대상체는 면역조절제를 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 AZA를 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 6 MP를 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 일 실시 형태에서, 대상체는 사이클로스포린을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다. 다른 실시 형태에서, 대상체는 메토트렉세이트를 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었다.
바이오마커의 패널은 상이한 IBD 요법에 대해 상이한 반응을 갖는 환자의 서브세트를 식별할 수 있으며, 이는 비효과적인 치료에 대한 환자의 감소된 노출, 더 높은 반응률의 달성, 및 예측 비-반응자 환자를 대안적인 요법으로 치료하여 덜 효과적인 치료에 진입하는 것을 피하는 능력을 포함하는 많은 방식으로 유익할 수 있을 것이다. 바이오마커의 패널은 추가로, 임상 시험에서 환자를 계층화하고, 예측 비-반응성(NR) 환자를 배제함으로써 개념 증명 시험에서 샘플 크기를 감소시키며, 임상 시험에서 치료 아암의 균형을 유지하여 비-반응자가 둘 모두의 아암에서 동일하게 나타나는 것을 보장하는 것과 같은 다른 목적들을 위해 사용될 수 있다.
키트
본 명세서에 개시된 방법에 사용하기 위한 조성물은 프로브, 항체, 어피바디, 핵산, 및/또는 앱타머를 포함하지만 이로 제한되지 않는다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 생물학적 샘플로부터 바이오마커의 패널의 발현 수준(예를 들어, mRNA 또는 단백질 수준)을 검출할 수 있다.
조성물 중 임의의 것이 키트 또는 시약 혼합물의 형태로 제공될 수 있다. 예로서, 바이오마커의 패널의 검출을 위한 키트에 표지된 프로브가 제공될 수 있다. 키트는 검정에 필요하거나 충분한 모든 성분을 포함할 수 있으며, 이는 검출 시약(예를 들어, 프로브), 완충제, 대조군 시약(예를 들어, 양성 및 음성 대조군), 증폭 시약, 고체 지지체, 표지, 사용 설명서 등을 포함할 수 있지만 이로 제한되지 않는다. 소정 실시 형태에서, 키트는 바이오마커의 패널에 대한 프로브의 세트 및 프로브의 세트를 고정화하기 위한 고체 지지체를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 키트는 바이오마커의 패널에 대한 프로브의 세트, 고체 지지체, 및 시험하고자 하는 샘플을 처리하기 위한 시약(예를 들어, 샘플로부터 단백질 또는 핵산을 단리하기 위한 시약)을 포함한다.
일 실시 형태에서, 본 명세서에는 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체에서 치료에 대한 반응을 예측하기 위한 키트가 포함된다. 다른 실시 형태에서, 키트는 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개 이상의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 키트는 적어도 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 또는 12개의 바이오마커 및 STEAP4를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함한다.
다른 실시 형태에서, 키트는 CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 바이오마커를 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함한다. 소정 실시 형태에서, 키트는 치료제를 추가로 포함한다.
실시예
실시예 1: IBD 환자에서 항-TNF 반응의 예측 유전자 발현 시그니처의 식별 및 개량
본 실시예에서는, ACT1 인플릭시맙 연구(Remicade, 종양 괴사 인자 알파(TNF-α)에 대한 키메라 단클론 항체)에서 항-TNF 반응의 예측 유전자 발현 시그니처를 먼저 식별하고, UC 환자에 대한 PURSUIT 골리무맙 연구(Simponi®, TNF- α에 대한 인간 단클론 항체)에서 검증한 후에 개량하였다.
유전자 발현 시그니처는 임의의 생검 하위-연구에 참여하는 것에 동의한 22 명의 환자의 서브세트로부터의 비교 분석을 통해 ACT1 인플릭시맙 연구에서 초기에 식별되었다(문헌[Arijs, et al., Gut., 2009, 58: 1612-1619]). 총 RNA를 추출한 후에 Affymetrix Human Genome U133 Plus 2.0 어레이(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 Thermo Fisher Scientific's Affymetrix)로 분석하였다. 비-반응자(n= 10)로부터 8 주 반응자(n= 12)를 구별하는 능력에 대해 기준선 유전자 발현을 평가하였다. 109개의 프로브 세트의 세트는 반응자와 비-반응자 사이에 기준선에서 유의하게 차등적으로 발현되었다(배수 변화>2, P<.05). 109개의 프로브 세트의 패널은 90% 초과의 감도 및 특이성으로 8 주 반응을 예측할 수 있었다.
이어서, 81개의 고유 유전자에 대해 맵핑된 109개의 프로브 세트의 예측 패널을, 기준선에서 수집된 59 명의 환자 생검 샘플로부터의 유전자 발현을 사용하여 독립적인 코호트, PURSUIT 골리무맙 연구(문헌[Sandborn, et al., Gastroenterology 2014, 146: 85-95])에서 소급하여 검증하였다. 골리무맙은 약 150 내지 151 kD의 분자 질량을 갖는 다중 글리코형태를 나타내는 인간 종양 괴사 인자 알파(TNF-a)에 특이적인 인간 IgG1k 단클론 항체이다. 109개의 프로브 세트 패널은 0.762의 곡선하 면적(AUCROC)으로 PURSUIT(n= 59)에서 6 주에서의 점막 치유 반응을 예측할 수 있었다.
이어서, 109개의 프로브 세트의 예측 패널을 동일한 PURSUIT 골리무맙 연구에서 개량하였다. 13-유전자 시그니처(표 1)는 6 주 점막 치유 반응을 예측하기 위한 최대 수신자 조작 특성(ROC: receiver operating characteristic) 곡선하 면적(AUCROC) 값을 달성하였다(0.768의 AUCROC). 13개의 유전자 시그니처는 분자 예측 시그니처(MPS)로 지칭된다. 이들 유전자는 염증 반응, 산화 스트레스, 및 세포 운동성과 관련된 생물학적 과정을 나타냈으며, 점막 치유 반응자와 비교하여 점막 치유 비-반응자에서 이들 유전자의 기준선 발현이 더 높았다.
[표 1]
Figure pct00001
실시예 2: 궤양성 결장염을 갖는 환자의 2a 상 개방-표지 시험에서 골리무맙 반응의 예측에 대한 유전자 발현 시그니처
중등도 내지 중증의 UC를 갖는 103 명의 골리무맙-치료 환자의 2a 상 개방 표지 연구(PROgECT)(문헌[Telesco SE, et al., Gastroenterology, 2018 Oct., 155(4):1008-1011.e8]; ClinicalTrials.gov 번호는 NCT01988961이고, 각각의 참고 문헌의 개시 내용은 본 명세서에 전체적으로 참고로 포함됨)를 설계하고 수행하여 치료의 6 주 및 30 주에 어느 환자가 점막 치유, 임상적 반응, 및 임상적 관해를 달성할 것인지를 예측하기 위해 MPS가 사용될 수 있음을 확인하였다. 사후 목적(post hoc objective)은 지속적인 점막 치유, 지속적인 임상적 반응, 및 지속적인 임상적 관해(지속적인 종점은 6 주 및 30 주 둘 모두에 각각의 반응 기준을 충족시키는 것으로서 한정됨)를 예측하기 위한 MPS의 정확도를 확인하는 것이었다.
재료 및 방법
연구 설계: 적격성 환자는, 2 이상의 내시경 하위점수(중앙 판독자(central reader)에 의해 배정된 내시경 하위점수에 기초함)와 함께 6 내지 12(종점 포함)의 메이요 점수로서 한정되는, UC의 확진(3 개월 이상 동안) 및 중등도 내지 중증의 질환 활동성을 가졌다. 환자는 경구 5-아미노살리실레이트, 경구 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 및/또는 6-메르캅토퓨린의 통상적인 요법들 중 하나 이상에 대해 부적절하게 반응했거나 이를 용인하지 못한 적이 있거나; 코르티코스테로이드 의존적이었다(즉, UC 증상의 재발 없이 코르티코스테로이드를 점감할 수 없었음).
연구에 등록된 모든 환자는 피하(SC) 골리무맙의 승인된 유도 용량 계획을 받았다: 0 주(기준선)에 200 mg 및 2 주에 100 mg. 6 주에, 그리고 그 후로 50 주까지, 환자는 환자의 치료가 투여된 국가에서 UC에 대해 승인된 SC 골리무맙의 유지 용량(매 4 주마다[q4w] 100 mg 또는 50 mg q4w)을 받았다. UC를 갖는 환자에 대해 골리무맙이 승인되지 않은 국가에서는, 100 mg q4w의 유지 용량이 사용되었다. 8-주 스크리닝 후에, 연구의 치료 단계는 50 주였으며, 58 주에 최종 안전성 방문이 있는 8-주 안전성 추적 조사가 이어졌다(도 1). 연구에 참여할 때 경구 5-아미노살리실레이트 또는 면역조절제(6-메르캅토퓨린, 아자티오프린, 및 메토트렉세이트)를 받고 있었던 환자는 연구 전체에 걸쳐 그들의 처방된 투여량을 안정하게 유지하였다(독성 또는 의학적 필요성으로 인해 투여량 감소 또는 중단이 요구되지 않는 한). 경구 코르티코스테로이드를 받는 환자(40 mg의 최대 용량으로)는 6 주까지 처방된 투여량을 안정하게 유지하였으며, 그 후에는 연구자의 재량으로 용량을 점감할 수 있었다.
연구 평가: 질환 활동성을 평가하기 위하여, 기준선, 6 주, 및 30 주에 메이요 점수를 계산하였다. 기준선에서의 환자 적격성 및 6 주 및 30 주에서의 치료 효과의 분석은 환자 번호 및 방문에 대해 맹검화된 3 명의 독립적인 중앙 판독자의 패널로부터 선택된 중앙 판독자에 의해 제공된 내시경 하위점수에 기초하였다. 배정된 내시경 평가는 내시경 절차 중에 장 내에서 식별된 최악의 소견에 기초하였다. 결장암의 위험이 높은 환자는 결장경에 의해 평가하였고; 다른 모든 환자에 대해서는 S 상 결장경이 허용가능하였다. 직장 출혈 및 대변 빈도의 채점을 위해, 연구 방문 전 가장 최근의 연이은 3 일로부터의 평균 하위점수를 사용하였다.
예측 분석을 위한 생검 샘플 처리: 스크리닝에서 채취한 생검 샘플(항문연으로부터 15 내지 20 cm에서 수집됨)을 사용하여 총 RNA를 추출하고, 표 2에 열거된 프라이머로 QuantStudio qPCR 플랫폼(미국 매사추세츠주 월섬 소재의 Thermo Fisher Scientific)을 사용하여 MPS의 발현 수준을 측정하였다. 각각의 환자에 대해 MPS에 기초한 시그니처 점수를 생성하였다.
바이오마커 샘플 분석: C-반응성 단백질(CRP) 농도의 분석을 위해 기준선 및 6 주, 30 주, 및 50 주에 혈청 샘플을 수집하였다. 배설물 락토페린 및 칼프로텍틴 농도 결정을 위해 기준선 및 6 주, 30 주, 및 50 주에 대변 샘플을 수집하였다.
약동학 및 면역원성 샘플 분석: 골리무맙 농도의 분석을 위해 기준선 및 6 주, 30 주, 및 50 주에 혈청 샘플을 수집하였다. 정량화가능한 최저 농도가 0.039 ㎍/mL인 검증된 전기화학발광 검정을 사용하여 혈청 골리무맙을 검출하였다. 항-골리무맙 항체의 검출을 위한 혈액 샘플(검증된 약물 불내성 면역검정을 사용함)을 기준선 및 6 주, 30 주, 및 50 주에 수집하였다. 항체가 그들의 혈청 샘플에서 임의의 시간에 검출된 경우, 환자는 양성으로 분류되었다.
안전성 평가: 감염 및 주사 부위 반응을 포함하는 유해 사건(AE), 임상 실험실 시험, 및 동시 의약품 사용을 연구 전체에 걸쳐 기록하였다.
통계적 방법: 모든 치료 환자에 대해 인구 통계 및 기준선 질환 특성을 요약하였다. 효능 분석은 모든 치료 환자에 기초하였고, 바이오마커 분석은 기준선에서 바이오마커 측정을 가진 치료 환자에 대해 수행하였다. 모든 치료 환자에 대해 안전성 분석을 요약하였다. 1차 가설은, 6 주에서의 점막 치유(0 또는 1의 내시경 하위점수)를 예측하기 위한 MPS의 AUCROC가 0.5보다 유의하게 더 클 것이라는 것이었다(우연보다 더 양호한 정확도를 나타냄; 더 높은 AUCROC 값은 더 큰 예측력을 반영함).
[표 2]
Figure pct00002
MPS 양성의 모든 가능한 임계치를 사용하는 MPS를 이용하여 얻은 결과에 기초하여, 진양성 분율(감도) 대 위양성 분율(1-특이성)을 플로팅함으로써 ROC 곡선을 작제하였다(문헌[Hajian-Tilaki, J. Intern. Med., 2013, 4: 627-635]). 관심 효능 결과(점막 치유, 임상적 관해, 또는 임상적 반응)를 예측하기 위한 MPS의 정확도를 결정하기 위해 비파라미터 접근법을 사용하여 AUCROC를 추정하였다(문헌[Hanley, et al., Radiology, 1982, 143: 29-36]). 추정된 AUCROC는 그의 단측 95% CI 및 p-값과 함께 제공된다(귀무 가설: 0.5의 AUCROC).
일차 분석의 일부로서, 사전 명시된 임계치(임계치 A: 3.8234[감도와 특이성 사이의 최적 균형] 및 임계치 B: 1.0000[최적 양성 예측 값])를 사용하여 감도(95% 신뢰 구간[CI] 및 P를 가짐) 및 특이성을 계산하였다. 1차 종점에 대해 수행된 것들과 유사한 분석을 주요 2차 종점에 대해 수행하였으며, 이는 6 주 및 30 주에서의 임상적 반응, 6 주 및 30 주에서의 임상적 관해, 및 30 주에서의 점막 치유를 예측함에 있어서 MPS의 정확도를 포함한다. 분석은 다중성에 대해 조정하지 않았다.
서술형 요약 통계(descriptive summary statistics), 예컨대 연속 변수에 대한 n, 평균, 중앙값, 및 SD, 및 이산 변수에 대한 계수 및 백분율을 사용하여 대부분의 데이터를 요약하였다. 비파라미터 만-휘트니 U 통계학(nonparametric Mann-Whitney U statistics)을 사용하여 AUCROC, 그의 단측 95% CI, 및 관련 P를 추정하였다.
혈청 골리무맙 농도: MPS 분석에 포함된 대상체에서 혈청 골리무맙 농도와 MPS 사이의 관계의 6 주 분석을 위해, 하기 카테고리를 사용하였다: 사분위수 1(0.84 ㎍/mL 이하), 사분위수 2(0.84 초과 및 1.80 ㎍/mL 이하), 사분위수 3(1.80 초과 및 3.45 ㎍/mL 이하), 및 사분위수 4(3.45 ㎍/mL 초과).
결과
점막 치유, 임상적 반응, 및 임상적 관해: 103 명의 환자 중에서, 99 명의 환자가 효능 분석에 포함되었다(1개의 현장으로부터의 4 명의 환자는 현장 규정준수(site compliance) 문제로 인해 효능 분석으로부터 배제되었음). 6 주에는, 유도 단계의 완료 후에, 24.2%(24/99)의 환자가 점막 치유를 달성한 반면, 13.1%(13/99)의 환자에서 임상적 관해가 관찰되었다. 대략 절반의 환자(52.5%[52/99])가 6 주에 임상적 반응을 달성하였다.
30 주에는, 6 주에 대해 관찰된 바와 유사한 비율의 환자가 점막 치유(28.3%[28/99]) 및 임상적 반응(48.5%[48/99])을 달성하였으며; 임상적 관해는 거의 2배 많은 환자에서 관찰되었다(22.2% [22/99]). 지속적인 점막 치유는 14.1%(14/99)의 환자에서 달성된 반면, 지속적인 임상적 반응 및 임상적 관해는 각각 30.3%(30/99) 및 5.1%(5/99)의 환자에서 달성되었다. 지속적인 종점은 6 주 및 30 주 둘 모두에 각각의 반응 기준을 충족시키는 것으로서 한정되었다. 중위 메이요 점수는 연구 전체에 걸쳐 6에 남아있었다.
1차 종점: 6 주에서의 진양성 및 위양성의 분율에 기초하여 점막 치유에 대해 MPS에 대한 수신자 조작 특성(ROC) 곡선을 생성하였다. AUCROC는 0.688이었으며(P=.002; 표 3), 이는 6 주 점막 치유를 예측하기 위한 MPS의 우연보다 더 양호한 정확도를 나타낸다. 2개의 임계치를 적용하여(임계치 A: -3.8234; 임계치 B: 1.0000) 점막 치유 반응자 또는 비-반응자로 환자를 양분하였다(임계치 선택의 설명에 대해서는 통계적 방법 참조). 임계치 A에 기초한 분석은 1.000의 우월한 감도(0.878의 95% 신뢰 구간(CI)의 하한, P <.001), 및 0.186의 낮은 특이성을 나타냈다. 임계치 B에 기초한 분석은 또한 0.870의 우월한 감도(0.696의 95% CI의 하한, P <.001), 및 0.343의 낮은 특이성을 나타냈다.
2차 종점: 추가로, MPS는 30 주에서의 점막 치유를 예측했다(AUCROC: 0.671, P=.006, 95% CI의 하한: 0.569; 표 3). 대조적으로, 6 주 및 30 주에서의 임상적 반응 및 6 주에서의 임상적 관해에 대한 ROC 곡선은 예측의 정확도가 우연보다 더 양호하지 않았음을 나타냈다(표 3). 30 주에서의 임상적 관해의 예측은 양성 경향을 나타냈다(AUCROC: 0.633, P=.059; 표 3).
[표 3]
Figure pct00003
사후 종점: 지속적인 점막 치유를 예측하기 위한 MPS의 정확도는 우연보다 더 양호하였으나(14.1%의 환자; AUCROC: 0.750, 95% CI의 하한: 0.639, 및 P <.001), 지속적인 임상적 반응(30.3%의 환자; AUCROC: 0.516, 95% CI의 하한: 0.403, 및 P=.811) 또는 지속적인 임상적 관해(5.1%의 환자; AUCROC: 0.590, 95% CI의 하한: 0.333, 및 P=.565)를 예측하는 능력은 유의하지 않았다.
중앙 판독자에 의해 2의 내시경 점수가 배정되었고, 지역 판독자(local reader)에 의해 1의 점수가 배정된 환자의 서브세트가 있었다. 내시경 척도의 극단(내시경 점수=0 또는 3)에서의 환자들에게만 예측 분석을 제한함으로써, 점막 치유 종점은 MPS에 의해 더 양호하게 예측될 수 있다. 따라서, 1 및 2의 점수를 갖는 환자를 제거하는 것이 점막 치유 반응을 예측함에 있어서 MPS의 정확도를 개선할 것임을 입증하기 위해 사후 분석을 수행하였다. 총 44 명의 환자가 이 분석에 대한 기준을 충족하였다(6 주 내시경 점수가 0인 n= 9 명의 환자; 6 주 내시경 점수가 3인 n=35 명의 환자). MPS는, 0.778의 AUCROC(95% CI 하한: 0.626)를 갖는 환자의 이러한 서브세트에서 점막 치유를 예측할 수 있었다.
추가의 사후 분석을 수행하여 혈청 골리무맙 농도가 MPS의 예측 성능과 관련되었는지 여부를 결정하였다. 환자들은 6 주에서의 그들의 혈청 약물 농도에 기초한 사분위수로 분할되었다. 각각의 사분위수에 대해 별도로 MPS에 기초한 AUCROC 값을 유도하였다. 그러나, 낮은 혈청 약물 농도가 MPS의 낮은 특이성에 기여했음을 시사하는 일관된 경향은 없었다(표 4). 추가로, 6 주에 위양성이었던 환자(MPS는 점막 치유 반응자인 것으로 예측했지만 반응하지 않은 환자)의 비율을 그들의 6 주 혈청 약물 농도의 관점에서 평가하였다. 2개의 상위 용량 사분위수에 비교하여 2개의 하위 용량 사분위수에 더 많은 수의 위양성 환자가 있었고; 이러한 경향은 통계적으로 유의하였다.
마지막으로, 30 주 방문 전에 항-약물 항체를 나타낸 환자는 30 주 점막 치유의 MPS 예측으로부터 배제되었다. 총 71 명의 환자가 이 분석에 대한 기준을 충족시켰다. MPS는, 0.670의 AUCROC(95% CI 하한: 0.547)를 갖는 환자의 이러한 서브세트에서 점막 치유를 예측할 수 있었다.
[표 4]
Figure pct00004
결론
PROgECT 연구는 결장 생검물에서 측정된 유전자 전사체 패널이 중증도 내지 중증의 UC를 갖는 환자에서 골리무맙 점막 치유 반응을 예측하는 능력을 나타냈다. AUCROC를 추정함으로써 MPS의 예측 성능을 조사하였으며, 결과는 MPS가 6 주 및 30 주 둘 모두에서의 점막 치유를 예측함에 있어서 통계적으로 유의하게 우연보다 더 양호했음을 나타냈다. 전반적인 MPS 성능의 동인은 패널의 높은 감도였다. 그러나, MPS의 특이성은 PURSUIT에서보다 PROgECT에서 더 낮았으며, 이는 높은 위양성률, 또는 점막 치유 반응자의 과다 예측을 반영한다.
이러한 시험에서 반응자를 예측함에 있어서 MPS의 낮은 특이성에도 불구하고, MPS는 0.85의 높은 음성 예측 값(NPV)에 의해 반영되는 바와 같이 치료에 대한 비-반응자를 예측함에 있어서 높은 정확도를 나타냈다. 본 연구는 항-TNF 요법에 반응하는 환자의 별개의 서브세트를 정확하게 식별할 수 있는 최초의 예측적으로 검증된 예측 바이오마커를 입증하였다.
실시예 3: 일본에서의 골리무맙 요법에 대한 비-반응자를 식별하기 위한 MPS의 유용성
PURSUIT-J 연구(NCT01863771)(문헌[Hibi, et al., J. Gastroenterol, 2017, 52: 1101-1111])는 중등도 내지 중증의 UC를 갖는 일본 대상체에서 골리무맙 유지 요법의 안전성 및 효능을 평가하기 위한 3 상 다기관 위약-대조 이중-맹검 무작위배정-중단 연구였다. 일본 연구에서 생성된 기준선 유전자 발현 데이터에 MPS를 적용하여, 6 주에서의 점막 치유를 예측하였다.
방법 및 재료
기준선에서 환자당 2개의 결장 생검 샘플을 수집하고, RNALater(Qiagen)에 보관하였다. QIASymphony SP 모듈 상에서 RNA 추출을 수행하였고, 샘플을 100 μL의 부피로 용출시켰다. MPS를 포함하는 13개의 유전자를 포함하는 유전자의 패널을 사용하여 QuantStudio Dx 시스템 상에서 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 샘플을 분석하였다. 모든 샘플을 생물학적 반복실험으로서 처리하였다. 품질 제어 후, 18 명의 환자를 대표하는 총 35개의 생검 샘플이 분석을 위해 이용가능하였다.
이전에 기재된 바와 같이, 13개의 유전자의 기준선 발현 수준에 기초하여 각각의 환자에 대해 MPS 점수를 계산하였다. 실시예 2에 기재된 바와 같이, -3.8234(감도와 특이성의 합을 최대화하는 임계치 A) 또는 1.0000(양성 예측 값을 최대화하는 임계치 B)의 임계치를 적용하여 환자들을 점막 치유에 대한 반응자 또는 비-반응자로 양분하였다. MPS 양성의 모든 가능한 임계치를 사용하는 MPS를 이용하여 얻은 결과에 기초하여, 진양성 분율(감도) 대 위양성 분율(1-특이성)을 플로팅함으로써 수용자 조작 특성(ROC) 곡선을 작제하였다. 점막 치유를 예측하기 위한 MPS의 정확도를 결정하기 위해 비파라미터 접근법을 사용하여 ROC 곡선하 면적(AUCROC)을 추정하였다. 감도, 특이성, PPV, 및 NPV를 포함하는 성능 메트릭을 계산하였다.
결과
실시예 2에서의 PROgECT 코호트와 비교한 일본 코호트의 비교는 2개의 데이터세트가 MPS를 포함하는 13개 유전자의 유사한 발현 분포를 갖는다는 것을 나타냈으며(도 2), 이는 검정의 일반화 가능성을 나타내고 반응자 및 비-반응자를 식별하기 위해 동일한 임계치를 사용하는 것을 가능하게 한다. 일본 코호트에서는 MPS의 NPV가 높았으며, 이는 치료 전에 골리무맙에 대한 비-반응자의 별개의 서브세트를 구별함에 있어서 MPS가 고도로 정확한 도구였던 독립적인 코호트에서의 이전의 발견을 검증한다.
상기 기재된 바와 같이, 실시예 1 및 실시예 2에서의 연구를 포함하여, 추가의 다중 임상 코호트에서 MPS를 시험하였다. 표 5는 현재까지 평가된 TNF 길항제 요법을 이용한 모든 연구에서 MPS의 성능을 요약한다.
일본 코호트에서 치료의 6 주에서의 점막 치유를 예측함에 있어서 MPS의 성능은 0.79(0.55, 1.00)의 AUCROC, 0.63(0.31, 0.86)의 감도, 0.80(0.49, 0.94)의 특이성, 및 0.73의 NPV를 생성하였다(표 5). 이러한 NPV는 MPS를 확립하기 위해 사용된 초기 연구에서 관찰된 것들과 유사하다.
[표 5]
Figure pct00005
실시예 4A: 크론병에 대한 Stelara 치료에서의 MPS의 예측 성능
방법 및 재료
이전에 항-TNF 요법을 실패한 적이 있는, 크론병에서의 Stelara®(우스테키누맙)의 임상 시험에 등록된 306 명의 환자로부터 치료 전에 총 326개의 장 생검 샘플을 수집하였다. 우스테키누맙은 IL-12 및 IL-23 사이토카인의 p40 서브유닛에 대한 인간 IgG1κ 단클론 항체이다. RNA를 추출하고 13개의 유전자를 포함하는 패널을 사용하여 Fluidigm BioMark HD 플랫폼 상에서 샘플을 프로파일링하였다. 144 명의 환자를 대표하는 샘플을 말단 회장으로부터 수집하고, 162명을 대표하는 샘플을 직장으로부터 수집하였다. 누락된 데이터 및 높은 데이터(25 주기 초과)를 데이터 매트릭스로부터 제거하였다. 샘플을 입력량에 대해 정규화하고 기술적 반복실험을 평균하였다. 30 주기 초과의 값을 제거하고 데이터를 기준 유전자에 대해 정규화하였다. 예측 13-유전자 모델을 포함하는 유전자의 발현 수준을 사용하여 시그니처 점수를 생성하였다.
회장 및 직장 샘플에서 13-유전자 모델의 예측 성능을 별도로 평가하였다. 약물-치료 환자로부터의 직장 샘플에서, 13-유전자 모델은 0.64의 수용자 조작 곡선하 면적(AUC)으로 8 주에서의 내시경 개선을 예측할 수 있었다(표 6). 반면에 위약 환자로부터의 직장 샘플에서는, AUC가 단지 0.51이었으며, 따라서 우연보다 유의하게 더 양호하지는 않았다. 회장 샘플에서, 13-유전자 모델은 0.64의 AUC 및 0.85의 음성 예측 값(NPV)으로 8 주에서의 내시경 반응을 예측할 수 있었다.
[표 6]
Figure pct00006
부가적으로, Stelara로 치료한 생물제제-무경험(
Figure pct00007
) 환자의 임상 코호트에 13-유전자 시그니처를 적용하였다. 분석을 위해 총 179개의 샘플이 이용가능하였으며, 이는 63 명의 고유 환자를 대표한다. 시그니처는 약물-치료 환자로부터의 회장 샘플에서 8 주에서의 내시경 반응을 예측하기 위한 0.77의 AUC를 나타냈다.
이들 결과는 예측 13-유전자 시그니처가 UC로부터 크론병으로, 생물제제-실패(bio-failure)로부터 생물제제-무경험 환자로, 그리고 항-TNF 요법으로부터 IL-12/23 차단으로 전환될 수 있음을 나타냈다.
실시예 4B: UC에 대한 Stelara 치료에서의 MPS의 예측 성능
방법 및 재료
중등도 내지 중증의 궤양성 결장염에서의 Stelara®(우스테키누맙)의 임상 시험에 등록된 551 명의 고유 환자로부터 치료 전에 총 551개의 결장 생검 샘플을 수집하였다. RNA를 추출하고 13개의 유전자를 포함하는 패널을 사용하여 Fluidigm BioMark HD 플랫폼 상에서 샘플을 프로파일링하였다. 누락된 데이터 및 높은 데이터(25 주기 초과)를 데이터 매트릭스로부터 제거하였다. 샘플을 입력량에 대해 정규화하고 기술적 반복실험을 평균하였다. 30 주기 초과의 값을 제거하고 데이터를 4개의 기준 유전자에 대해 정규화하였다. 예측 13-유전자 모델을 포함하는 유전자의 발현 수준을 사용하여 시그니처 점수를 생성하였다.
약물-치료 샘플 및 위약 샘플에서 13-유전자 모델의 예측 성능을 별도로 평가하였다. 13-유전자 모델은 약물-치료 환자에서 0.71의 수신자 조작 곡선하 면적(AUC) 및 위약 환자에서 0.70의 AUC로 8 주에서의 내시경 반응을 예측할 수 있었다(표 7). 약물-치료 코호트와 위약 코호트 사이에서 13-유전자 모델의 예측 성능은 유사하다. 13-유전자 모델은 또한 약물-치료 대상체에서 0.70의 AUC로 8 주에서의 임상적 관해를 예측할 수 있었으나, 위약 대상체에서는 그렇지 않았다. 위약 대상체에서 8 주에서의 임상적 관해의 낮은 백분율(6%)은 0.57의 낮은 AUC 값에 기여할 수 있다.
[표 7]
Figure pct00008
8 주에서의 내시경 반응에 대한 13-유전자 시그니처의 예측 성능을 또한 생물제제 실패 상태에 의해 평가하였다. 생물제제 실패의 이력을 갖지 않은 대상체에 비교하여 생물제제 실패의 이력을 가진 약물-치료 대상체 및 위약 대상체 둘 모두에서 더 높은 AUC 및 NPV 값이 관찰되었다(표 8). 생물제제 실패가 아닌 대상체와 비교하여 생물제제 실패인 대상체에 대해 특이성이 더 높았다(약물-치료 대상체에서 각각 0.43 및 0.55).
[표 8]
Figure pct00009
실시예 2에서의 PROgECT 코호트 및 실시예 3에서의 PURSUIT-J 코호트와 비교한 Stelara 코호트(UNIFI)의 비교는 3개의 데이터세트가 MPS를 포함하는 13개 유전자의 유사한 발현 분포를 갖는다는 것을 나타냈으며(도 2), 이는 검정의 일반화 가능성을 나타내고 반응자 및 비-반응자를 식별하기 위해 동일한 임계치를 사용하는 것을 가능하게 한다.
이들 결과는 예측 13-유전자 시그니처가 UC로부터 크론병으로, 생물제제-실패로부터 생물제제-무경험 환자로, 그리고 항-TNF 요법으로부터 IL-12/23 차단(즉, Stelara)으로 전환될 수 있음을 나타냈다.
실시예 5: PROgECT 연구에서 예측 비-반응자의 분자 프로파일의 특성화
유전자 발현 및 미생물군집 데이터를 사용하여 실시예 2의 PROgECT 연구에서의 예측 비-반응자 환자의 분자 프로파일을 특성화하였다.
방법 및 재료
마이크로어레이 분석: PROgECT 연구로부터 기준선에서 수집된 결장 생검물로부터의 82개의 RNA 샘플(26 명의 예측 점막 치유 비-반응자, 56 명의 예측 반응자)을 Affymetrix HG-U133 Plus 2.0 어레이 상에서 실행하였다. 로버스트 멀티-어레이 평균(RMA: Robust Multi-array Average) 알고리즘(문헌[Irizarry, et al., Biostatistics, 2003, 4: 249-64])을 사용하여 프로브 세트를 정규화하였다. 차등적 유전자 발현은 limma를 사용하여 실행하였다(문헌[Ritchie, et al., Nucleic Acids Res, 2015, 43: e47]). UC 질환 프로파일(문헌[Li, et al., J. Pediatr. Gastroenterol Nutr., 2018, 66]) 및 분자 시그니처 데이터베이스로부터의 홀마크 시그니처(MSigDB 발매 6.1, (문헌[Liberzon, et al., Cell Syst, 2015, 1: 417-25])) 상에서 유전자 세트 변이 분석(GSVA(문헌[Hanzelmann, et al., BMC Bioinformatics, 2013, 14: 7]))을 수행하였다. Ingenuity 경로 분석(IPA; 미국 일리노이주 시카고 소재의 ingenuity Inc.)을 사용하여 기능성 풍부화의 분석을 수행하였다.
16S 미생물군집 분석: PROgECT 연구로부터 기준선에서 82 명의 환자(26 명의 예측 점막 치유 비-반응자, 56 명의 예측 반응자)로부터 대변 샘플을 수집하고 -80 도에서 동결시켰다. 제조사의 설명서에 따라 DNeasy® PowerSoil® HTP 96 키트(Qiagen)를 사용하여 배설물 샘플로부터 게놈 DNA(gDNA)를 추출하였다. 확립된 프라이머 및 프로토콜을 사용하여 16S rRNA 라이브러리를 생성하였다(문헌[Kozich, et al., Appl. Environ. Microbiol., 2013, 79: 5112-20]). 정제된 라이브러리를 검증하고, LabChip GX Touch HT(Perkin Elmer) 상에서 HT DNA NGS 3K 시약 키트를 사용하여 정량화한 후, 등몰 농도로 풀링하였다. 제조사의 설명서에 따라 ViiA 7 실시간 PCR 시스템(Applied Biosystems) 상에서 라이브러리 정량화 키트 - Illumina/ROX Low(Kapa Biosystems)를 사용하여 qPCR에 의해 서열-준비 라이브러리 풀을 정량화하였다. 정량화된 라이브러리 풀을, Illumina 생성된 PhiX와 함께, MiSeq System 라이브러리 변성 및 희석 지침(Denature and Dilute Libraries Guide)에 따라 변성시키고 희석하였다. 2 × 250 bp의 판독으로 Illumina Miseq를 사용하여 샘플을 서열분석하였다. 16S rRNA의 V4 영역을 샘플당 대략 100,000개의 판독으로 서열분석하였다. DADA2를 사용하여 앰플리콘 서열 변이체(ASV: Amplicon Sequence Variant)에 대해 서열을 맵핑하였다(문헌[Callahan, et al., Nat. Methods, 2016, 13: 581-583]). 정방향 판독은 240 bp에서 절단하였고, 역방향 판독은 160 bp에서 절단하였으며, 최대 예상 오차가 2 초과인 판독을 여과해 내었다. 리보솜 데이터베이스 프로젝트(RDP: Ribosomal Database Project) 분류기(발매 11.5, 문헌[Wang, et al., Appl. Environ. Microbiol., 2007, 73: 5261-5267])를 사용하여 각각의 ASV에 분류 체계를 배정하였다. phyloseq(문헌[McMurdie, et al., PLoS One, 2013, 8:e61217])를 사용하여 5% 우세도에 대해 ASV를 여과하고DESeq2(문헌[Love, et al., Genome. Biol., 2014, 15: 550])를 사용하여 ASV의 차등적 발현을 평가하였다.
결과
PROgECT에서 MPS에 의해 예측되는 비-반응자의 바이오마커 분석: 기준선에서 예측 비-반응자와 예측 반응자 환자 사이의 유전자 발현 차이를 비교하였으며, 268개의 유전자를 대표하는 381개의 유의한 차등적으로 발현되는 프로브 세트를 식별하였다(도 3a, 배수 변화>2, P<.05). 이들 268개 유전자의 경로 분석은 "과립구/무과립구 접착 및 혈구누출", "골관절염 경로", "간 섬유증", "류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할", 및 "박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할"을 포함하는 염증 경로의 예측 비-반응자에서의 풍부화를 나타냈다(표 9).
[표 9]
Figure pct00010
대조적으로, 진성 비-반응자를 반응자 환자에 비교할 때 유의한 차등적으로 발현되는 프로브가 관찰되지 않았다. 추가로, MPS로부터의 유전자, UC 질환 프로파일(즉, 질환군 대 건강한 대조군), 염증 반응 유전자, 및 특이적 신호전달 경로 유전자를 포함하는 시그니처를 사용하여 각각의 환자에 대해 GSVA 풍부화 점수가 생성되었다. 도 3b는 예측 비-반응자 환자가 예측 반응자보다 유의하게 더 높은 GSVA 점수를 가졌음을 나타낸다(P<.05).
장내 미생물군집은 IBD 환자에서 이상조절되며, 이러한 이상조절의 정도는 질환 중증도의 지표일 수 있다. 기준선에서의 예측 비-반응자 및 예측 반응자 환자의 배설물 16S 미생물군집 프로파일을 비교하면 알파 다양성(섀넌 다양성 지수)이 유의하게 상이하지 않은 것으로 나타났다(도 4a). 그러나, 2개의 환자 집단 사이의 특이적 박테리아 분류군의 존재비의 비교는 22개의 유의하게 상이한 대안적 서열 변이체(ASV, FDR<0.05)를 산출하였다(도 4b).
결과는 예측 비-반응자 환자가 미생물 불균형 및 높은 수준의 염증 활성을 갖는 높은 질환 부담을 반영하는 분자 특성을 가짐을 나타냈다. 이들 결과는 비-반응자 대상체의 질환 상태에 대한 이해를 제공하고, 이들 환자에 대한 치료 옵션을 선택하기 위한 이해를 제공한다. 본 발명자들은, 이들 대상체가, 더 높은 염증 부담 및 그들의 질환의 중증 성질로 인해, 항-TNF와 같은 전통적인 사이토카인 차단제와는 상이한 작용 기전을 갖는 요법에 대한 양호한 후보자가 될 것임을 제안한다. 대안적으로, 이들 비-반응자 대상체는 상보적인 작용 기전을 갖는 2개의 요법을 사용하는 병용 요법 접근법에 대한 양호한 후보자일 수 있을 것이다. 표 9의 경로 분석은 이들 비-반응자 대상체에서 표적화될 필요가 있을 수 있는 경로의 유형을 제공한다. 예를 들어, IBD에서 장 조직 손상에 관여하는 세포 유형, 예컨대 섬유아세포 및 내피 세포를 표적화하는 요법은 이들 비-반응자 대상체에게 유익할 수 있다. 추가로, 박테리아 방어 경로를 표적화하는 요법이 유익할 수 있다. 따라서, 이들 유형의 경로를 표적화하는 단일요법 또는 병용 요법으로 미래의 임상 시험을 위한 환자의 서브세트를 선택하는 단계에 MPS가 사용될 수 있다.
실시예 6: 13-유전자 MPS의 서브세트의 예측 능력
이들 13개의 MPS 유전자의 서브세트가 PURSUIT 시험에서 내시경 개선을 예측하는 능력을 시험하였다.
방법 및 재료
Affymetrix HT HG-U133+ PM 어레이를 사용하여 마이크로어레이 데이터를 생성하고, 로버스트 멀티-칩 평균(RMA) 방법을 사용하여 정규화하였다. 13개의 개별 프로브세트를 사용하여 MPS 내의 13개의 유전자를 대표하도록 유전자에 대한 중복 프로브세트를 제거하였다(표 10).
[표 10]
Figure pct00011
결과
6 주 내시경 개선에 의해 총 31 명의 비-반응자 및 28 명의 반응자가 존재하였다. 내시경 개선을 예측하기 위해 MPS의 13개 유전자 또는 13개 유전자의 서브세트를 사용하여 로지스틱 회귀 모델을 구축하였다. 전체 13개의 유전자 모델은 0.78의 곡선하 면적(AUC)으로 내시경 개선을 예측할 수 있었다(표 11). 모델을 8개의 유전자(0.77) 또는 4개의 유전자(0.73)로 감소시키는 것은 모델의 정확도를 극적으로 감소시키지 않았다(표 11). 내시경 개선을 예측하기 위해 단일 유전자를 갖는 모델을 구축하는 것은 여전히 0.7 초과의 AUC를 제공하였다(표 11).
[표 11]
Figure pct00012
이들 결과는 전체 13개 미만의 유전자로 이루어진 유전자 세트가 여전히 내시경 개선에 대한 예측 역량을 가짐을 나타낸다.
실시예 7: 말초 혈액 샘플에서의 13-유전자 MPS의 성능
본 연구의 목적은 13-유전자 MPS를 사용하여 치료에 대한 반응을 예측하기 위해 환자로부터의 말초 혈액을 사용할 수 있는지 여부를 시험하는 것이었다.
PURSUIT 연구에서, PAXgene 튜브를 사용하여 0 주(치료 전)에 2.5 mL의 혈액 샘플을 수집하였다. 수집 후에, RNA 단리가 수행될 때까지 혈액 샘플을 80℃에 보관하였다. 제조사의 설명서(미국 캘리포니아주 발렌시아 소재의 Qiagen Inc.)에 따라 PAXgene 혈액 RNA MDx 키트 + 맞춤형 시약 BM3(카탈로그 번호 762431, 로트 136255926)으로 총 RNA + miRNA를 추출하였다. 약술하면, 추출 전에 대략 2 시간 동안 PAXgene 혈액 RNA 튜브를 실온에서 인큐베이션하였다. 3000 내지 5000 x g에서 10 분 동안의 원심분리 후에, 35 μl의 프로테이나제 K를 갖는 290 μl의 완충액 BR1 중에 펠렛을 재현탁하였다. 나머지 절차는 BioRobot Universal 시스템 상에서 수행하였다. NuGEN Ovation RNA 증폭 시스템 V2 전혈 용액(미국 캘리포니아주 산 카를로스 소재의 NuGEN)에 의해 RNA 샘플을 증폭하고, Caliper SciClone 로봇 상에서 Agencourt RNAClean 자기 비드(미국 매사추세츠주 베벌리 소재의 Agencourt)를 사용하여 정제하였다. NuGEN Encore 바이오틴 모듈(NuGEN)을 사용하여 표지화를 실행하였다. 혼성화 완충액 중의 TMAC(테트라메틸암모늄 클로라이드 용액)를 DMSO로 대체한 점을 제외하고는 제조사의 프로토콜에 따라 48℃에서 16 시간 동안 Affymetrix GeneChip HT HGU133+ PM 96-어레이 플레이트(미국 캘리포니아주 산타 클라라 소재의 Affymetrix, 카탈로그 번호 901262, 로트 413123)에 샘플을 혼성화하였다. 어레이를 세척하고, Affymetrix GeneChip 어레이 스테이션 상에서 염색한 후, HTAPS 스캐너 상에서 스캐닝하였다.
품질 제어 후, PURSUIT 혈액 데이터 세트에 존재했던 13개 유전자 패널 내에는 11개의 유전자가 있었다. 신뢰성 있는 모델을 구축할 수 있기에 충분한 데이터가 없었으므로(66 명의 대상체), 실제 데이터에 기초하여 추가로 34 명의 합성 대상체를 생성하였으며, 총 66개의 실제 데이터 포인트 및 34개의 합성 데이터 포인트에 기초하여 모델링을 실행하였다. 총 35 개의 상이한 모델을 구축하였고, 최상의 성능의 모델을 선택하였다. 5-배 교차 검증 프레임워크를 사용하여 모델의 성능을 시험하였다.
최상의 성능의 모델은 규칙-기반 분류기였다(도 5). 알고리즘은 먼저 일반 부스팅 모델(GBM: generalized boosted model)을 입력 데이터에 적합시킴으로써 규칙-기반 모델을 적합시킨다. 이어서, GBM의 트리(tree)를 단순 이진 규칙으로서 추출하고, 주어진 입력 포인트에 대해 규칙이 유효한지 여부를 나타내는 0/1 이진 변수로서 입력 데이터세트를 인코딩하였다. 규칙을 사용하여 데이터를 인코딩한 후에, 알고리즘은 입력으로서 규칙을 사용하고 출력으로서 표적을 사용하여 L1-벌점(라소(lasso)) 로지스틱 회귀 모델을 적합시킨다. 새로운 데이터에 대해 예측하기 위해, 먼저 규칙을 사용하여 그것을 인코딩한 후, 로지스틱 회귀 모델로부터의 계수를 적용하였다.
PURSUIT에서 이 모델의 감도는 0.98이었고, 특이성은 0.59였으며, 양성 예측 값은 0.75였고, 음성 예측 값은 0.96이었다. 이들 결과는 MPS의 성능을 조직(결장 생검물)으로부터 혈액으로 전환하는 것이 가능하다는 것을 나타낸다.
실시예 8: MPS 점수를 계산하는 방법론
임상 샘플 및 대조군에 대한 데이터(삼중으로 프로파일링됨)를 사전-처리를 위해 GenEx에 로딩하였다. 25 주기 초과의 임의의 값을 제거한 후, 데이터를 효율 보정하였다. 누락된 데이터 포인트를 임시의 큰 값(100)으로 대체한 후, 이상치(outlier)를 찾아서 제거하였다(표준 편차 0.25, 그럽 검정(Grubb's test) p-값 0.8).
기술적 반복실험을 평균한 후, 30 초과의 임의의 값을 제거하였다. 기준 유전자의 군을 이전의 코호트에 걸친 그들의 발현 안정성에 기초하여 선택하고 13개의 시그니처 유전자와 함께 실행하였다. 누락된 값 및 이상치를 취급하는 동일한 규칙을 기준 유전자 데이터 처리에 적용하였다. 기준 유전자에 대한 정규화를 통해 13개의 시그니처 유전자의 델타 Cq 값을 얻었다. 누락된 데이터 비율이 높은 샘플을 분석 전에 제거하였다.
이상치에 대한 그럽 검정:
Figure pct00013
환자 샘플에 대한 델타 Cq 데이터를 분석에 대해 역전시키고(- 델타Cq), PURSUIT 13개 유전자 무경험 베이즈 모델(
Figure pct00014
)(표 12)을 적용하여 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 계산하였으며, 임계치에 기초하여 샘플을 분류한다.
[표 12]
Figure pct00015
표 12에서,
Figure pct00016
는 유전자 i의 -ΔCq 발현이고;
Figure pct00017
은 각각 T17 비-반응자 및 반응자 군 내의 각각의 유전자 i의 군 평균이며;
Figure pct00018
는 유전자 i에 대해 풀링된 군 내의 분산이고 상수 항 LogDetSigma는 -3.77796이다. 하기 수학식을 사용하여 2개의 반응 조건의 평균에 기초하여 값을 계산하였다.
Figure pct00019
이어서, 하기 방정식에 의해 한정된 척도 인자를 사용하여 A 및 B를 변환한다:
Figure pct00020
이어서 A 및 B에 대한 변환된 값을 사용하여 A의 확률 및 B의 확률을 하기와 같이 계산한다:
Figure pct00021
시그니처의 분석 특성의 더 정확한 평가를 가능하게 하기 위해, 확률 점수를 로지트 척도로 최종 변환한다. 최종 로지트 변환 시그니처 점수를 생성하기 위해 하기 방정식이 이어진다:
Figure pct00022
인 경우
Figure pct00023
Figure pct00024
인 경우
Figure pct00025
13개 유전자 무경험 베이즈 시그니처는 확률 기반 모델이며, 이에 의해 시그니처 점수는 반응자 클래스 멤버십의 로지트 변환 확률이다. 일단 최종 시그니처 점수가 계산되었으면, 이는 임계치에서 양분되어야 한다.
상기 기재된 실시 형태에 대한 변화가 이의 광범위한 발명 개념으로부터 이탈하지 않으면서 이루어질 수 있음을 당업자는 인정할 것이다. 따라서, 본 발명은 개시된 특정 실시 형태로 제한되는 것이 아니라, 본 명세서에 의해 한정되는 바와 같은 본 발명의 사상 및 범주 내의 변형들을 포함하는 것으로 의도됨이 이해된다.
본 명세서에 인용된 모든 문헌은 참고로 포함된다.
SEQUENCE LISTING <110> Janssen Biotech, Inc. <120> Methods and Compositions for Prediction of Response to a Therapy of an Inflammatory Bowel Disease <130> 14620-004-228 <140> <141> <150> US 62/767,636 <151> 2018-11-15 <160> 64 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 204422_PM_s_at (Gene Name: FGF2) <400> 1 atatcttctt caggctctga caggc 25 <210> 2 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 209960_PM_at (Gene name: HGF) <400> 2 actggttttg caatatagag atcat 25 <210> 3 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 211100_PM_x_at (Gene name: LILRA2) <400> 3 ggaaagaacg tgaccctgct gtgtc 25 <210> 4 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 211546_PM_x_at (Gene name: SNCA) <400> 4 gagggtgttc tctatgtagt ggctg 25 <210> 5 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 212657_PM_s_at (Gene name: IL1RN) <400> 5 ggtactatgt tagccccata atttt 25 <210> 6 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 215078_PM_at (Gene name: SOD2) <400> 6 cacatcttgt tgactggagg catct 25 <210> 7 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 215977_PM_x_at (Gene name: GK) <400> 7 gtggaattcc actcagtcat ttgca 25 <210> 8 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 220088_PM_at (Gene name: C5AR1) <400> 8 attatgcttt ctattttgag atcat 25 <210> 9 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 224941_PM_at (Gene name: PAPPA) <400> 9 gtctacttaa gacttctggt cattt 25 <210> 10 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 225987_PM_at (Gene name: STEAP4) <400> 10 gtgctttggg cgaactgtat tcctt 25 <210> 11 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 229967_PM_at (Gene name: CMTM2) <400> 11 ccatcttgag gcttatcatc accat 25 <210> 12 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 235109_PM_at (Gene name: ZBED3) <400> 12 aaaaccatgc tttccttgat ttctc 25 <210> 13 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> 243296_PM_at (Gene name: NAMPT) <400> 13 agatctgaga ctacctcgag gagta 25 <210> 14 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of AID1URP (Gene name: GK_JC1) <400> 14 cacgatggag cggtttgaa 19 <210> 15 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of AID1URP (Gene name: GK_JC1) <400> 15 tcatcacagc tttcttccat gtaga 25 <210> 16 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of AID1URP (Gene name: GK_JC1) <400> 16 attaatgcgg aggaaagt 18 <210> 17 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of AIX01J5 (Gene name: FGF2_JC1) <400> 17 caaaggagtg tgtgctaacc gtta 24 <210> 18 <211> 27 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of AIX01J5 (Gene name: FGF2_JC1) <400> 18 acactcatcc gtaacacatt tagaagc 27 <210> 19 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of AIX01J5 (Gene name: FGF2_JC1) <400> 19 tggctatgaa ggaagatg 18 <210> 20 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00900073_m1 (Gene name: HGF) <400> 20 caagtgcaag gacctacg 18 <210> 21 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00900073_m1 (Gene name: HGF) <400> 21 cgagcatgac atgactcctg aaaat 25 <210> 22 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00900073_m1 (Gene name: HGF) <400> 22 ccatctggat ttcggcagta atttt 25 <210> 23 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00995410_m1 (Gene name: ZBED3) <400> 23 cccgcacgct ttaaat 16 <210> 24 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00995410_m1 (Gene name: ZBED3) <400> 24 acagggaccc cagaatcctt 20 <210> 25 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00995410_m1 (Gene name: ZBED3) <400> 25 gctcgccact cctcattctg 20 <210> 26 <211> 14 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00376242_g1 (Gene name: CMTM2) <400> 26 cagcccaaac tccg 14 <210> 27 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00376242_g1 (Gene name: CMTM2) <400> 27 gggcacgctg agatcaagat t 21 <210> 28 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00376242_g1 (Gene name: CMTM2) <400> 28 gaggacaaca gtatcattgc agcta 25 <210> 29 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00237184_m1 (Gene name: NAMPT) <400> 29 cgactcctac aaggttac 18 <210> 30 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00237184_m1 (Gene name: NAMPT) <400> 30 cagaagccga gttcaacatc ct 22 <210> 31 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00237184_m1 (Gene name: NAMPT) <400> 31 gcttgtgttg ggtggatatt gttta 25 <210> 32 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00893626_m1 (Gene name: IL1RN) <400> 32 ctggaggcag ttaacatc 18 <210> 33 <211> 23 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00893626_m1 (Gene name: IL1RN) <400> 33 ctgtgtcaag tctggtgatg aga 23 <210> 34 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00893626_m1 (Gene name: IL1RN) <400> 34 ctgttctcgc tcaggtcagt 20 <210> 35 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of AIFASXX (Gene name: LILRA2_JC1) <400> 35 cagccacaat cactcatcag agta 24 <210> 36 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of AIFASXX (Gene name: LILRA2_JC1) <400> 36 ggtttgctgt aggctcctgt ca 22 <210> 37 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of AIFASXX (Gene name: LILRA2_JC1) <400> 37 tgaccccctg gagct 15 <210> 38 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00240906_m1 (Gene name: SNCA) <400> 38 ctcagccact gttgc 15 <210> 39 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00240906_m1 (Gene name: SNCA) <400> 39 ggagggagtg gtgcatggt 19 <210> 40 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00240906_m1 (Gene name: SNCA) <400> 40 catttgtcac ttgctctttg gtctt 25 <210> 41 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of AIAAZ8O (Gene name: C5AR1_CLT) <400> 41 ggcaggaggg accttcga 18 <210> 42 <211> 23 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of AIAAZ8O (Gene name: C5AR1_CLT) <400> 42 gggtggtata attgaaggag ttc 23 <210> 43 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of AIAAZ8O (Gene name: C5AR1_CLT) <400> 43 ccaggagacc agaacat 17 <210> 44 <211> 18 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs01032305_m1 (Gene name: PAPPA) <400> 44 acactccgac cctatggc 18 <210> 45 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs01032305_m1 (Gene name: PAPPA) <400> 45 gcagtgccct gatggctat 19 <210> 46 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs01032305_m1 (Gene name: PAPPA) <400> 46 gatgatggac tcgctgttgt g 21 <210> 47 <211> 17 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs01553554_m1 (Gene name: SOD2) <400> 47 ctcccctttg ggttctc 17 <210> 48 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs01553554_m1 (Gene name: SOD2) <400> 48 ggacaaacct cagccctaac g 21 <210> 49 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs01553554_m1 (Gene name: SOD2) <400> 49 agtcacgttt gatggcttcc a 21 <210> 50 <211> 16 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs01026582_m1 (Gene name: STEAP4) <400> 50 tcggcaggtg tttgtg 16 <210> 51 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs01026582_m1 (Gene name: STEAP4) <400> 51 gtcaggagca ctggatgcaa 20 <210> 52 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs01026582_m1 (Gene name: STEAP4) <400> 52 cttggctttg ctgtcatttc ca 22 <210> 53 <211> 20 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00472881_m1 (Gene name: PUM1_A4) <400> 53 ctgaatgatc tgatgttccc 20 <210> 54 <211> 21 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00472881_m1 (Gene name: PUM1_A4) <400> 54 ggtgatcaat ggcgagacag t 21 <210> 55 <211> 23 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00472881_m1 (Gene name: PUM1_A4) <400> 55 ggtcttctct gcaccatgat tgg 23 <210> 56 <211> 15 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs99999908_m1 (Gene name: GUSB_A4) <400> 56 cgtcggtgac tgttc 15 <210> 57 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs99999908_m1 (Gene name: GUSB_A4) <400> 57 ctcatttgga attttgccga tt 22 <210> 58 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs99999908_m1 (Gene name: GUSB_A4) <400> 58 ccgagtgaag atcccctttt ta 22 <210> 59 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs02800695_m1 (Gene name: HPRT1_A4) <400> 59 tcagtcctgt ccataatta 19 <210> 60 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs02800695_m1 (Gene name: HPRT1_A4) <400> 60 gctgaggatt tggaaagggt gttta 25 <210> 61 <211> 24 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs02800695_m1 (Gene name: HPRT1_A4) <400> 61 ccttcatcac atctcgagca agac 24 <210> 62 <211> 22 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> Probe Sequence of Hs00914041_m1 (Gene name: IPO8_A2) <400> 62 cagatacaag ctaaggaata ta 22 <210> 63 <211> 25 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> F.Primer Sequence of Hs00914041_m1 (Gene name: IPO8_A2) <400> 63 tgcccttgct cttcagtctt taatt 25 <210> 64 <211> 19 <212> DNA <213> Homo sapiens <220> <223> R.Primer Sequence of Hs00914041_m1 (Gene name: IPO8_A2) <400> 64 ggcctcacat gtggcttca 19

Claims (96)

  1. a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
    b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-IL 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-인터류킨(IL) 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 바이오마커의 패널이 CMTM2, C5AR1, FGF2, GK, HGF, IL1RN, LILRA2, NAMPT, PAPPA, SNCA, SOD2, STEAP4, 및 ZBED3을 포함하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 샘플은 대상체가 항-IL 치료로 치료되기 전에 얻어지는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 프로브가 앱타머, 항체, 어피바디(affibody), 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  5. 제4항에 있어서, 프로브가 핵산인 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 프로브가 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 패널의 패턴이, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처(signature) 점수를 결정하는 단계에 의해 결정되는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 유전자 발현 수준이 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정되는 방법.
  9. 제8항에 있어서, qPCR 프라이머가 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  10. 제7항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 항-인터류킨(IL) 치료에 대한 반응자인 것으로 예측되는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  12. 제10항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.8234인 방법.
  13. 제10항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 1.0000인 방법.
  14. a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
    b. 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 JAKi 치료에 대한 반응을 예측하는, 염증성 장 질환(IBD)의 JAK 저해제(JAKi) 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 반응을 예측하는 방법.
  15. 제14항에 있어서, 바이오마커의 패널이 CMTM2, C5AR1, FGF2, GK, HGF, IL1RN, LILRA2, NAMPT, PAPPA, SNCA, SOD2, STEAP4, 및 ZBED3을 포함하는 방법.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 샘플은 대상체가 JAKi 치료로 치료되기 전에 얻어지는 방법.
  17. 제14항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 프로브가 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 프로브가 핵산인 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 프로브가 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 제14항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 패널의 패턴이, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계에 의해 결정되는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 유전자 발현 수준이 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정되는 방법.
  22. 제21항에 있어서, qPCR 프라이머가 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 제20항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 JAKi 치료에 대한 반응자인 것으로 예측되는 방법.
  24. 제23항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  25. 제23항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.8234인 방법.
  26. 제23항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 1.0000인 방법.
  27. a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
    b. 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
    c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어지는 방법.
  29. 제27항 또는 제28항에 있어서, 프로브가 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 프로브가 핵산인 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 프로브가 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  32. 제27항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 수준이 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정되는 방법.
  33. 제32항에 있어서, qPCR 프라이머가 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  34. 제27항 내지 제33항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  35. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.8234인 방법.
  36. 제27항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 1.0000인 방법.
  37. a. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
    b. 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
    c. 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 염증성 장 질환(IBD)의 항-염증 치료에 대한 IBD로 진단된 대상체의 음성 반응을 예측하는 방법.
  38. 제37항에 있어서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어지는 방법.
  39. 제37항 또는 제38항에 있어서, 프로브가 서열 번호 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  40. 제37항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, qPCR 프라이머가 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  41. 제37항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  42. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.8234인 방법.
  43. 제37항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 1.0000인 방법.
  44. 제1항 내지 제43 항 중 어느 한 항에 있어서, IBD의 항-염증 치료 중 하나 이상을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  45. 제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 비-반응자 대상체가 높은 질환 부담, 미생물 불균형, 및 높은 수준의 염증 활성으로 이루어진 군으로부터 선택된 특성들 중 하나 이상을 갖는 방법.
  46. 제27항 내지 제43항 중 어느 한 항에 있어서, 비-반응자 대상체가 병용 요법에 대한 후보자로서 식별되는 방법.
  47. 제46항에 있어서, 병용 요법이 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함하는 방법.
  48. 제46항에 있어서, 병용 요법이 과립구 접착 및 혈구누출(diapedesis), 무과립구(agranulocyte) 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규(canonical) 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  49. 제27항 내지 제48항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 항-종양 괴사 인자(TNF) 치료, JAK 저해제(JAKi) 치료, 또는 항-인터류킨(IL) 치료인 방법.
  50. 제27항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 항-IL-23 또는 항-IL-12/23 치료인 방법.
  51. 제50항에 있어서, 항-IL 치료가 우스테키누맙인 방법.
  52. 제27항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 JAK 저해제 치료인 방법.
  53. 제27항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 항-TNF 치료인 방법.
  54. 제53항에 있어서, 항-TNF 치료가 골리무맙인 방법.
  55. a.
    (i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계; 및
    (ii) 바이오마커의 패널의 패턴을 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서 바이오마커의 패널의 패턴은 대상체에서 항-염증 치료에 대한 반응을 예측하는, IBD의 항-염증 치료에 대한 대상체의 반응을 예측하는 단계; 및
    b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법.
  56. 제55항에 있어서, 바이오마커의 패널이 CMTM2, C5AR1, FGF2, GK, HGF, IL1RN, LILRA2, NAMPT, PAPPA, SNCA, SOD2, STEAP4, 및 ZBED3을 포함하는 방법.
  57. 제55항 또는 제56항에 있어서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어지는 방법.
  58. 제55항 내지 제57항 중 어느 한 항에 있어서, 프로브가 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  59. 제58항에 있어서, 프로브가 핵산인 방법.
  60. 제58항 또는 제59항에 있어서, 프로브가 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  61. 제55항 내지 제60항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 패널의 패턴이, (a) 대상체에서 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계, 및 (b) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계에 의해 결정되는 방법.
  62. 제61항에 있어서, 유전자 발현 수준이 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정되는 방법.
  63. 제63항에 있어서, qPCR 프라이머가 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  64. 제61항 내지 제63항 중 어느 한 항에 있어서, 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 반응을 나타내는 사전-명시된 임계치를 초과하는 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 반응자인 것으로 예측되는 방법.
  65. 제64항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  66. 제64항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.8234인 방법.
  67. 제64항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 1.0000인 방법.
  68. a.
    (i) CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 프로브의 세트와 대상체로부터의 샘플을 접촉시키는 단계;
    (ii) 샘플 내의 바이오마커의 패널의 기준선 유전자 발현 수준을 결정하는 단계; 및
    (iii) 각각의 샘플에 대한 시그니처 점수를 결정하는 단계를 포함하며;
    여기서 바이오마커의 패널의 시그니처 점수가 비-반응을 나타내는 사전-명시된 임계치 미만인 경우, 대상체는 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측되는, 대상체를 IBD의 항-염증 치료에 대한 비-반응자인 것으로 예측하는 단계; 및
    b. 대상체에게 하나 이상의 항-염증 치료의 치료적 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체를 치료하는 방법.
  69. 제68항에 있어서, 샘플은 대상체가 항-염증 치료로 치료되기 전에 얻어지는 방법.
  70. 제68항 또는 제69항에 있어서, 프로브가 앱타머, 항체, 어피바디, 펩티드, 및 핵산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  71. 제70항에 있어서, 프로브가 핵산인 방법.
  72. 제70항 또는 제71항에 있어서, 프로브가 서열 번호 1 내지 14, 서열 번호 17, 서열 번호 20, 서열 번호 23, 서열 번호 26, 서열 번호 29, 서열 번호 32, 서열 번호 35, 서열 번호 38, 서열 번호 41, 서열 번호 44, 서열 번호 47, 및 서열 번호 50으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  73. 제68항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 유전자 발현 수준이 정량적 중합효소 연쇄 반응(qPCR)에 의해 결정되는 방법.
  74. 제73항에 있어서, qPCR 프라이머가 서열 번호 15, 서열 번호 16, 서열 번호 18, 서열 번호 19, 서열 번호 21, 서열 번호 22, 서열 번호 24, 서열 번호 25, 서열 번호 27, 서열 번호 28, 서열 번호 30, 서열 번호 31, 서열 번호 33, 서열 번호 34, 서열 번호 36, 서열 번호 37, 서열 번호 39, 서열 번호 40, 서열 번호 42, 서열 번호 43, 서열 번호 45, 서열 번호 46, 서열 번호 48, 서열 번호 49, 서열 번호 51, 및 서열 번호 52로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  75. 제68항 내지 제74항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.9000 내지 1.1000으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  76. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 -3.8234인 방법.
  77. 제68항 내지 제75항 중 어느 한 항에 있어서, 사전-명시된 임계치 수준이 1.0000인 방법.
  78. 제68항 내지 제77항 중 어느 한 항에 있어서, 비-반응자 대상체가 병용 요법에 대한 후보자로서 식별되는 방법.
  79. 제78항에 있어서, 병용 요법이 항-염증 치료, 항생제, 면역조절제, 지사제, 통증 완화제, 철분 보충제, 및 칼슘 및 비타민 D 보충제로 이루어진 군으로부터 선택된 2개 이상의 요법을 포함하는 방법.
  80. 제78항에 있어서, 병용 요법이 과립구 접착 및 혈구누출, 무과립구 접착 및 혈구누출, 골관절염 경로, 류마티스 관절염에서의 대식세포, 섬유아세포, 및 내피 세포의 역할, 간 섬유증 및 간 성상 세포 활성화, 매트릭스 메탈로프로테아제의 저해, 죽상동맥경화증 신호전달, 방광암 신호전달, 박테리아 및 바이러스의 인식에서의 패턴 인식 수용체의 역할, 및 HMGB1 신호전달로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 정규 경로를 표적화하는 하나 이상의 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  81. 제55항 내지 제80항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 항-종양 괴사 인자(TNF) 치료, JAK 저해제(JAKi) 치료, 또는 항-인터류킨(IL) 치료인 방법.
  82. 제55항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 항-IL-23 또는 항-IL-12/23 치료인 방법.
  83. 제82항에 있어서, 항-IL 치료가 우스테키누맙인 방법.
  84. 제55항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 JAK 저해제 치료인 방법.
  85. 제55항 내지 제81항 중 어느 한 항에 있어서, 항-염증 치료가 항-TNF 치료인 방법.
  86. 제85항에 있어서, 항-TNF 치료가 골리무맙인 방법.
  87. 제1항 내지 제86항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 하나 이상의 다른 특성에 의해 반응을 예측하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  88. 제87항에 있어서, 다른 특성이 대상체의 단백질 수준, 장내 미생물군집, 조직학, 및 임상적 특성으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  89. 제1항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 치료의 6 주, 30 주, 또는 50 주에, 또는 그 후에, 또는 이들 사이의 임의의 시간에 반응을 측정하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  90. 제1항 내지 제89항 중 어느 한 항에 있어서, 샘플이 조직 샘플 또는 혈액 샘플인 방법.
  91. 제1항 내지 제90항 중 어느 한 항에 있어서, IBD가 궤양성 결장염(UC) 또는 크론병(CD) 중 하나 이상인 방법.
  92. 제1항 내지 제91항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체가 베돌리주맙, 코르티코스테로이드, 아자티오프린(AZA), 및 6 메르캅토퓨린(6 MP)으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 요법을 이전에 실패한 적이 있거나 이에 대해 불내성이었거나, 대상체가 코르티코스테로이드 의존성을 나타낸 적이 있는 방법.
  93. CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 또는 13개 이상의 바이오마커를 포함하는 바이오마커의 패널을 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함하는, 염증성 장 질환(IBD)으로 진단된 대상체에서 치료에 대한 반응을 예측하기 위한 키트.
  94. 제93항에 있어서, CKLF-유사 MARVEL 막관통 도메인 함유 2(CMTM2), 보체 C5a 수용체 1(C5AR1), 섬유아세포 성장 인자 2(FGF2), 글리세롤 키나제(GK), 간세포 성장 인자(HGF), 인터류킨 1 수용체 길항제(IL1RN), 백혈구 면역글로불린 유사 수용체 A2(LILRA2), 니코틴아미드 포스포리보실트랜스퍼라제(NAMPT), 파파리신 1(PAPPA), 시뉴클레인 알파(SNCA), 미토콘드리아 수퍼옥사이드 디스뮤타제 2(SOD2), STEAP4 메탈로리덕타제(STEAP4), 및 아연 핑거 BED-유형 함유 3(ZBED3)으로 이루어진 군으로부터 선택된 모든 바이오마커를 검출할 수 있는 단리된 프로브의 세트를 포함하는 키트.
  95. 제93항 또는 제94항에 있어서, 치료제를 추가로 포함하는 키트.
  96. 제93항 내지 제95항 중 어느 한 항에 있어서, IBD가 궤양성 결장염(UC) 및 크론병(CD) 중 하나 이상인 키트.
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