CN113316647A - 用于预测对炎性肠病疗法的反应的方法和组合物 - Google Patents
用于预测对炎性肠病疗法的反应的方法和组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN113316647A CN113316647A CN201980089260.1A CN201980089260A CN113316647A CN 113316647 A CN113316647 A CN 113316647A CN 201980089260 A CN201980089260 A CN 201980089260A CN 113316647 A CN113316647 A CN 113316647A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- seq
- biomarkers
- subject
- ibd
- inflammatory
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 title claims abstract description 318
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 261
- 230000004044 response Effects 0.000 title claims abstract description 154
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 title claims abstract description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 7
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 399
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims abstract description 342
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 30
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 196
- 102100026882 Alpha-synuclein Human genes 0.000 claims description 178
- 102100032957 C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Human genes 0.000 claims description 178
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 claims description 178
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 claims description 177
- 102000057621 Glycerol kinases Human genes 0.000 claims description 175
- 101000984197 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 Proteins 0.000 claims description 175
- 101000880402 Homo sapiens Metalloreductase STEAP4 Proteins 0.000 claims description 175
- 102100025586 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 2 Human genes 0.000 claims description 175
- 102100037654 Metalloreductase STEAP4 Human genes 0.000 claims description 175
- 108700016170 Glycerol kinases Proteins 0.000 claims description 174
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 claims description 174
- 101000834898 Homo sapiens Alpha-synuclein Proteins 0.000 claims description 174
- 108010064862 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 claims description 174
- 101000867983 Homo sapiens C5a anaphylatoxin chemotactic receptor 1 Proteins 0.000 claims description 173
- 101001076407 Homo sapiens Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 claims description 173
- 102100032891 Superoxide dismutase [Mn], mitochondrial Human genes 0.000 claims description 170
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 170
- 108010045815 superoxide dismutase 2 Proteins 0.000 claims description 170
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 claims description 169
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 claims description 169
- 239000003407 interleukin 1 receptor blocking agent Substances 0.000 claims description 169
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 claims description 140
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 111
- 102100040531 CKLF-like MARVEL transmembrane domain-containing protein 2 Human genes 0.000 claims description 90
- 101000749427 Homo sapiens CKLF-like MARVEL transmembrane domain-containing protein 2 Proteins 0.000 claims description 90
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 86
- 108091007498 Transmembrane domain 2 Proteins 0.000 claims description 83
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 82
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 claims description 82
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims description 82
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims description 82
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 64
- 230000011664 signaling Effects 0.000 claims description 57
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 claims description 53
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 51
- FMGBNISRFNDECK-CZSBRECXSA-N Coronatine Chemical compound CC[C@H]1C[C@]1(C(O)=O)NC(=O)C1=C[C@H](CC)C[C@@H]2C(=O)CC[C@H]12 FMGBNISRFNDECK-CZSBRECXSA-N 0.000 claims description 49
- FMGBNISRFNDECK-UHFFFAOYSA-N coronatine Natural products CCC1CC1(C(O)=O)NC(=O)C1=CC(CC)CC2C(=O)CCC12 FMGBNISRFNDECK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 102100040156 Pappalysin-1 Human genes 0.000 claims description 46
- 101000610206 Homo sapiens Pappalysin-1 Proteins 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 40
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 claims description 39
- 210000003677 hemocyte Anatomy 0.000 claims description 38
- 229940000351 hemocyte Drugs 0.000 claims description 38
- 230000037361 pathway Effects 0.000 claims description 38
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 claims description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 35
- 101710130205 Metal reductase Proteins 0.000 claims description 34
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims description 34
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 34
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 claims description 34
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 claims description 33
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 claims description 28
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 claims description 28
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 claims description 28
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 27
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 239000013589 supplement Substances 0.000 claims description 27
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 claims description 25
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 25
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 21
- 102000003745 Hepatocyte Growth Factor Human genes 0.000 claims description 20
- 101100339431 Arabidopsis thaliana HMGB2 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 19
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 108700010013 HMGB1 Proteins 0.000 claims description 19
- 101150021904 HMGB1 gene Proteins 0.000 claims description 19
- 102100037907 High mobility group protein B1 Human genes 0.000 claims description 19
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 19
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims description 19
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 claims description 19
- 230000020411 cell activation Effects 0.000 claims description 19
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 claims description 19
- 210000002889 endothelial cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 claims description 19
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 claims description 19
- 210000004024 hepatic stellate cell Anatomy 0.000 claims description 19
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 19
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 claims description 19
- 108010089193 pattern recognition receptors Proteins 0.000 claims description 19
- 102000007863 pattern recognition receptors Human genes 0.000 claims description 19
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 19
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 19
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 claims description 18
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 claims description 17
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 claims description 17
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 claims description 17
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 claims description 17
- 108091023037 Aptamer Proteins 0.000 claims description 16
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 claims description 16
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 claims description 14
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 claims description 14
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 14
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229960003284 iron Drugs 0.000 claims description 14
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 13
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 13
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 13
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 13
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims description 12
- 230000008685 targeting Effects 0.000 claims description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims description 10
- 206010015866 Extravasation Diseases 0.000 claims description 9
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 claims description 9
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 claims description 9
- 230000036251 extravasation Effects 0.000 claims description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 claims description 8
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 claims description 5
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 5
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 claims description 2
- 102000015532 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 claims 19
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 161
- 102100033223 Nicotinamide phosphoribosyltransferase Human genes 0.000 description 157
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 33
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 30
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 17
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 description 16
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 16
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 15
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 13
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 13
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 12
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 12
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 12
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 12
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 10
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 10
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 10
- 238000002493 microarray Methods 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- -1 glycopolypeptides Proteins 0.000 description 9
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 8
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 8
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 7
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 7
- 238000001839 endoscopy Methods 0.000 description 7
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 6
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 6
- 102100026018 Interleukin-1 receptor antagonist protein Human genes 0.000 description 6
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 6
- 108030001694 Pappalysin-1 Proteins 0.000 description 6
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 6
- NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 2-aminooxybenzoic acid Chemical class NOC1=CC=CC=C1C(O)=O NBGAYCYFNGPNPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101150009981 C5AR1 gene Proteins 0.000 description 5
- 101000898034 Homo sapiens Hepatocyte growth factor Proteins 0.000 description 5
- 206010038063 Rectal haemorrhage Diseases 0.000 description 5
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 5
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 5
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 5
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 5
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 4
- 108090000185 alpha-Synuclein Proteins 0.000 description 4
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 4
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 4
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 4
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 4
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 description 3
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 3
- 102100025798 Zinc finger BED domain-containing protein 3 Human genes 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002052 colonoscopy Methods 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 3
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 3
- 101150005399 sod2 gene Proteins 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 229960004914 vedolizumab Drugs 0.000 description 3
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N Budesonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(CCC)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O VOVIALXJUBGFJZ-KWVAZRHASA-N 0.000 description 2
- 101100289995 Caenorhabditis elegans mac-1 gene Proteins 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031506 Complement C5 Human genes 0.000 description 2
- 238000000018 DNA microarray Methods 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100023903 Glycerol kinase Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101000905392 Homo sapiens Glycerol kinase Proteins 0.000 description 2
- 101000599852 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000599858 Homo sapiens Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000998855 Homo sapiens Nicotinamide phosphoribosyltransferase Proteins 0.000 description 2
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 2
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 2
- 101000786319 Homo sapiens Zinc finger BED domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100020881 Interleukin-1 alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 2
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 2
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 2
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 2
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 2
- 101100341510 Mus musculus Itgal gene Proteins 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 2
- 102000019197 Superoxide Dismutase Human genes 0.000 description 2
- 108010012715 Superoxide dismutase Proteins 0.000 description 2
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 2
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 229960004168 balsalazide Drugs 0.000 description 2
- IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N balsalazide Chemical compound C1=CC(C(=O)NCCC(=O)O)=CC=C1\N=N\C1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 IPOKCKJONYRRHP-FMQUCBEESA-N 0.000 description 2
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 2
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L barium sulfate Chemical compound [Ba+2].[O-]S([O-])(=O)=O TZCXTZWJZNENPQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 2
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 2
- 229960004436 budesonide Drugs 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 230000001351 cycling effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 2
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 2
- 108010068256 fibroblast-derived tumor cytotoxic factor Proteins 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 2
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 description 2
- 238000007449 liver function test Methods 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 2
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 2
- 229960004110 olsalazine Drugs 0.000 description 2
- QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N olsalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=C(C(O)=CC=2)C(O)=O)=C1 QQBDLJCYGRGAKP-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 2
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 2
- 229950007943 risankizumab Drugs 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 238000002579 sigmoidoscopy Methods 0.000 description 2
- 229940068638 simponi Drugs 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N sulfasalazine Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(\N=N\C=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-QZQOTICOSA-N 0.000 description 2
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 2
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 2
- SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N tofacitinib citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 SYIKUFDOYJFGBQ-YLAFAASESA-N 0.000 description 2
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- 229940039916 xeljanz Drugs 0.000 description 2
- MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 6,6-dimethyl-1-[3-(2,4,5-trichlorophenoxy)propoxy]-1,6-dihydro-1,3,5-triazine-2,4-diamine Chemical compound CC1(C)N=C(N)N=C(N)N1OCCCOC1=CC(Cl)=C(Cl)C=C1Cl MJZJYWCQPMNPRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100027211 Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 108010059426 Anaphylatoxin C5a Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000005590 Anaphylatoxin C5a Receptor Human genes 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 108091012583 BCL2 Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 101800001654 C5a anaphylatoxin Proteins 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010008479 Chest Pain Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004155 Chlorine dioxide Substances 0.000 description 1
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 108010028773 Complement C5 Proteins 0.000 description 1
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 1
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 1
- 108091000069 Cystinyl Aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000008789 Direct Bilirubin Methods 0.000 description 1
- 208000012258 Diverticular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010013554 Diverticulum Diseases 0.000 description 1
- 241000792859 Enema Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 1
- 101001039942 Escherichia coli (strain K12) Glycerate 2-kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010007457 Extracellular Signal-Regulated MAP Kinases Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 102100027842 Fibroblast growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 101710182396 Fibroblast growth factor receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 1
- 108010076288 Formyl peptide receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000011652 Formyl peptide receptors Human genes 0.000 description 1
- 102100029974 GTPase HRas Human genes 0.000 description 1
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 241000167880 Hirundinidae Species 0.000 description 1
- 101000721661 Homo sapiens Cellular tumor antigen p53 Proteins 0.000 description 1
- 101001052035 Homo sapiens Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000584633 Homo sapiens GTPase HRas Proteins 0.000 description 1
- 101001032342 Homo sapiens Interferon regulatory factor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101001076418 Homo sapiens Interleukin-1 receptor type 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000984206 Homo sapiens Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000645296 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000831266 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001109501 Homo sapiens NKG2-D type II integral membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 101001125032 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101001125026 Homo sapiens Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000990915 Homo sapiens Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101000633605 Homo sapiens Thrombospondin-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000850748 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000001706 Immunoglobulin Fab Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010054477 Immunoglobulin Fab Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 1
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102100038070 Interferon regulatory factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101710144554 Interleukin-1 receptor antagonist protein Proteins 0.000 description 1
- 102100036342 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710199015 Interleukin-1 receptor-associated kinase 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000019145 JUN kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 206010023799 Large intestinal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 102100025553 Leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily A member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019149 MAP kinase activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040008097 MAP kinase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 1
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100026261 Metalloproteinase inhibitor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100024289 Metalloproteinase inhibitor 4 Human genes 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000010168 Myeloid Differentiation Factor 88 Human genes 0.000 description 1
- 108010077432 Myeloid Differentiation Factor 88 Proteins 0.000 description 1
- 102100022680 NKG2-D type II integral membrane protein Human genes 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 102100029424 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100029441 Nucleotide-binding oligomerization domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 101001081314 Oryctolagus cuniculus Heptapoietin A light chain Proteins 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 208000037062 Polyps Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710163410 Probable glycerol kinase Proteins 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 108020004682 Single-Stranded DNA Proteins 0.000 description 1
- 108010074438 Sterol Regulatory Element Binding Protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100026841 Sterol regulatory element-binding protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 108090000925 TNF receptor-associated factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100034779 TRAF family member-associated NF-kappa-B activator Human genes 0.000 description 1
- 102100029529 Thrombospondin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010031429 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 1
- 102100033081 Tumor necrosis factor receptor type 1-associated DEATH domain protein Human genes 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 102000013814 Wnt Human genes 0.000 description 1
- 108050003627 Wnt Proteins 0.000 description 1
- 108091016504 Zinc finger BED domain-containing protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000011374 additional therapy Methods 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 201000011347 autosomal recessive nonsyndromic deafness 39 Diseases 0.000 description 1
- 208000032695 autosomal recessive nonsyndromic hearing loss 39 Diseases 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000091 biomarker candidate Substances 0.000 description 1
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000003103 bodily secretion Anatomy 0.000 description 1
- 230000001914 calming effect Effects 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N chlorine dioxide Inorganic materials O=Cl=O OSVXSBDYLRYLIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 206010009887 colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001861 endoscopic biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000007920 enema Substances 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000010063 epididymitis Diseases 0.000 description 1
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 238000010195 expression analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004547 gene signature Effects 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 108010047235 indophenol oxidase Proteins 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 210000004880 lymph fluid Anatomy 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 108091049902 miR-33a stem-loop Proteins 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 238000007899 nucleic acid hybridization Methods 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000003349 osteoarthritic effect Effects 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002826 placenta Anatomy 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N potassium peroxide Inorganic materials [K+].[K+].[O-][O-] XXQBEVHPUKOQEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000001599 sigmoid colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910001948 sodium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 108010093841 spermadhesin Proteins 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 1
- 229960003824 ustekinumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6809—Methods for determination or identification of nucleic acids involving differential detection
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6876—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes
- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
- C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
- C12Q1/6851—Quantitative amplification
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/136—Screening for pharmacological compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/06—Gastro-intestinal diseases
- G01N2800/065—Bowel diseases, e.g. Crohn, ulcerative colitis, IBS
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
本发明描述了指示对包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)的炎性肠病的疗法的反应的生物标志物。还描述了能够检测该生物标志物的探针以及用于预测对该炎性肠病的疗法的反应的相关方法和试剂盒。
Description
技术领域
本发明整体涉及对受试者炎性肠病疗法的反应的预测，并且提供了可用于该目的的方法、试剂和试剂盒。本文提供了指示对炎性肠病(包括溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)疗法的反应的一组生物标志物、能够检测该组生物标志物的探针以及用于预测对炎性肠病疗法的反应的相关方法和试剂盒。本文还提供了指示对用于治疗炎性肠病的联合疗法的反应的一组生物标志物。
背景技术
炎性肠病(IBD)是一种胃肠系统炎症不受控制的慢性疾病，克罗恩氏病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)代表该疾病的两种主要亚型。IBD患者的治疗选择随着生物制剂的引入而大大改善，这降低了医院就诊和手术的发生率(Rutgeerts等人，Gastroenterology，2009，136：1182-1197)。然而，甚至生物制剂诸如戈利木单抗(抗TNF疗法)也表现出高达50％的临床无反应者率(Sandbom等人，Gastroenterology，2014，146：85-95；quiz e14-15)。随着具有不同作用机制的新药物的问世，识别对不同抗炎疗法具有不同反应的患者亚组的能力可能在许多方面是有益的，包括减少患者接受无效治疗的机会、实现较高反应率以及能够用替代疗法和联合疗法治疗预测的无反应者患者以避免逐步采取效果较差的治疗方法。
为此，许多先前的研究已经鉴定了用于预测IBD中对抗TNF疗法的反应的候选生物标志物。(Arijs等人，Gut.，2009，58：1612-1619；Kolho等人，Am.J.Gastroenterol.，2015，110：921-930；Shaw等人，Genome Med.，2016，8：75；Ferrante等人，Inflamm.Bowel Dis.，2007，13：123-128；Zhou等人，mSystems，2018，3；West等人，Nat.Med.，2017，23：579-589)。然而，所有这些研究的临床实用性都受到限制，因为它们使用的样品量较小或未在独立人群中得到前瞻性验证。
因此，希望开发优选地在治疗患有疾病的受试者之前预测对IBD治疗的反应、识别反应者和/或无反应者患者的生物标志物。同样，仍然普遍需要开发预测对IBD联合疗法的反应的生物标志物。生物标志物也可用于其他目的，诸如用于在临床试验中对患者进行分层。
上述讨论仅被提出来提供对本领域所面对的问题的实质的更好理解，并且不应以任何方式理解为对现有技术的认可，也不应将本文对任何参考文献的引用理解为认可此类参考文献构成本申请的″现有技术″。
发明内容
本发明涉及对受试者炎性肠病疗法的反应的预测，并且提供了可用于该目的的方法、试剂和试剂盒。
在一个方面，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗白介素(IL)治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述抗IL治疗的反应。
在其他实施方案中，本文提供的该组生物标志物包括CMTM2、C5AR1、FGF2、GK、HGF、IL1RN、LILRA2、NAMPT、PAPPA、SNCA、SOD2、STEAP4和ZBED3。
在一些实施方案中，样品在用抗IL治疗治疗受试者之前获得。
在某些实施方案中，本文提供的探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。在一个实施方案中，探针为核酸。在其他实施方案中，探针选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ IDNO.29、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ IDNO.47和SEQ ID NO.50。
在一些实施方案中，如本文所提供的该组生物标志物的模式通过以下方式确定：(a)确定受试者中该组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。
在某些实施方案中，基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。在其他实施方案中，qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.16、SEQ IDNO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ IDNO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34、SEQ IDNO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43、SEQ IDNO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51和SEQ ID NO.52。
在一些实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗白介素(IL)治疗的反应者。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平为-3.8234。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平为1.0000。
在另一个方面，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的JAK抑制剂(JAKi)治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述JAKi治疗的反应。
在一些实施方案中，样品在用JAKi治疗治疗受试者之前获得。
在一些实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的JAKi治疗的反应者。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平为-3.8234。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平为1.0000。
在另一方面，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个方面，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物由以下组成：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一些实施方案中，样品在用抗炎治疗治疗受试者之前获得。
在某些实施方案中，本文提供的方法还包括向受试者施用IBD的抗炎治疗中的一种或多种。
在一些实施方案中，无反应者受试者具有选自由高疾病负担、微生物失调和高水平炎症活性组成的组的特征中的一种或多种。
在其他实施方案中，无反应者受试者被识别为联合疗法的候选者。
在一个方面，本文提供的组：联合疗法包括选自由抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂组成的组的两种或更多种疗法。
在另一方面，本文提供的联合疗法包括向受试者施用一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。
在一些实施方案中，本文提供的抗炎治疗为抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗、JAK抑制剂(JAKi)治疗或抗白介素(IL)治疗。在一些实施方案中，抗炎治疗为抗IL-23或抗IL-12/23治疗。在其他实施方案中，抗IL治疗为优特克单抗。在一些实施方案中，抗炎治疗为JAK抑制剂治疗。在其他实施方案中，抗炎治疗为抗TNF治疗。在一些实施方案中，抗TNF治疗为戈利木单抗。
在一个方面，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括：
a.预测受试者对IBD的抗炎治疗的反应，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
(ii)确定该组生物标志物的模式；
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应；以及
b.向受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
在另外的实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的反应者。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平为-3.8234。在一些实施方案中，预先指定的阈值水平为1.0000。
在另一方面，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括：
a.预测受试者为IBD的抗炎治疗的无反应者，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
(ii)确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
(iii)确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者；以及
b.向受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
在另外的实施方案中，用于治疗本文提供的受试者的方法的一组生物标志物包括CMTM2、C5AR1、FGF2、GK、HGF、IL1RN、LILRA2、NAMPT、PAPPA、SNCA、SOD2、STEAP4和ZBED3。在一些实施方案中，样品在用抗炎治疗治疗受试者之前获得。在某些实施方案中，本文提供的探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。在一个实施方案中，探针为核酸。在其他实施方案中，探针选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ IDNO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ IDNO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。在一些实施方案中，如本文所提供的该组生物标志物的模式通过以下方式确定：(a)确定受试者中该组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。在某些实施方案中，基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。在其他实施方案中，qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ IDNO.30、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ IDNO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ IDNO.48、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51和SEQ ID NO.52。
在另一个实施方案中，预测的无反应者受试者被识别为联合疗法的候选者。本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者，以及向受试者施用联合疗法，该联合疗法包括选自由以下组成的组的两种或更多种疗法：抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂。在另一个实施方案中，联合疗法包括向受试者施用一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。
在一些实施方案中，本文提供的用于治疗被诊断患有IBD的受试者的方法的抗炎治疗为抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗、JAK抑制剂(JAKi)治疗或抗白介素(IL)治疗。在一些实施方案中，抗炎治疗为抗IL-23或抗IL-12/23治疗。在其他实施方案中，抗IL治疗为优特克单抗。在一些实施方案中，抗炎治疗为JAK抑制剂治疗。在其他实施方案中，抗炎治疗为抗TNF治疗。在一些实施方案中，抗TNF治疗为戈利木单抗。
在某些实施方案中，本文所提供的方法还包括通过受试者的一个或多个其他特征来预测反应。在其他实施方案中，其他特征选自由受试者的蛋白质水平、肠道微生物组、组织学和临床特征组成的组。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括在治疗6周、30周或50周时或治疗6周、30周或50周之后或其间的任何时间测量反应。
在一个方面，样品为组织样品或血液样品。
在一个方面，IBD为溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD)中的至少一种。
在一些实施方案中，受试者先前已对选自由以下组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)和6巯嘌呤(6MP)，或者受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
在一个方面，本文提供了一种用于预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对治疗的反应的试剂盒，其中该试剂盒包括能够检测一组生物标志物的一组分离探针，该组生物标志物至少包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在另一方面，本文提供的试剂盒包括能够检测选自由以下组成的组的所有生物标志物的一组分离探针：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，试剂盒还包括治疗剂。
根据阅读以下对本发明和权利要求的详细描述，将更好地理解本发明的其他方面、特征和优点。
附图说明
结合附图进行阅读时，能够更好地理解前述发明内容和以下对本专利申请的优选实施方案的详细说明。但是，应当理解，本专利申请不限于附图中示出的精确实施方案。
本专利或专利申请文件包含至少一张绘制成彩色的附图。在提出请求并且支付必要的费用后，美国专利和商标局将会提供本专利或专利申请公开的带彩图副本。
图1为示出治疗和终点时间线的PROgECT(Telesco SE等人，Gastroenterology，2018年10月，155(4)：1008-1011.e8；并且Clinical Trials.gov号为NCT01988961)研究图。
图2示出了PROgECT、PURSUIT和UNIFI人群中的分子预测标签(MPS)的分布。
图3A至图3B示出了从PROgECT中的预测的无反应(NR)和预测的反应(R)收集的结肠活检组织的基因表达分析：在预测的NR与预测的R患者之间以及在真实NR与真实R患者之间差异表达(FC＞2，FDR＜0.05)的基因的数量(图3A)；基因集变异分析(GSVA)标签评分的热图(图3B)；使用在预测的NR患者与预测的R患者之间差异表达的基因的前10个真实性途径(表7)。
图4A至图4B示出了PROgECT中预测的NR患者和预测的R患者的16S粪便微生物组分析：比较预测的NR患者和预测的R患者的香农多样性指数(p＞0.05)(图4A)，以及在FDR截止值为0.005时在预测的NR患者与预测的R患者之间差异表达的ASV(图4B)。
图5示出了在PURSUIT人群(AUC为0.90)中全血基因表达中测量的MPS模型的性能。
具体实施方式
背景以及说明书全篇中引用或描述了各种出版物、文章和专利；这些参考文献中的每一者全文均以引用方式并入本文。本说明书中包括的对文件、行为、材料、装置、文章等的讨论旨在为本发明提供上下文。此类讨论并不是承认这些事项中的任一事项或全部事项均相对于所公开或受权利要求书保护的任何发明形成现有技术的一部分。
除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。否则，本文所用的某些术语具有本说明书中所述的含义。
应该注意的是，除非上下文清楚地指明，否则如本文和所附权利要求中所用的单数形式″一个/一种″和″所述/该″包括复数引用物。
除非另有说明，否则任何数值，例如本文所述的浓度或浓度范围，应理解为在所有情况下均由术语″约″修饰。因此，数值通常包括所述值±10％。例如，1mg/mL的浓度包括0.9mg/mL至1.1mg/mL。同样，1％至10％(w/v)的浓度范围包括0.9％(w/v)至11％(w/v)。除非上下文另有明确指示，否则如本文所用，使用的数值范围明确地包括所有可能的子范围、该范围之内的所有单个数值，包括此类范围之内的整数和该范围之内的分数。
除非另有说明，否则在一系列元素之前的术语″至少″应理解为指代系列中的每个元素。本领域的技术人员将会认识到、或仅使用常规实验就能够确定本文所述发明的具体实施方案的多种等同物。此类等同物旨在由本发明所涵盖。
如本文所用，术语″包含″、″包括″、″具有″或″含有″或其任何其他变型应被理解为是指包括指明的整数或整数组，但不排除任何其他整数或整数组，并且旨在是非排他性的或开放式的。例如，包含元素列表的组合物、混合物、过程、方法、制品或设备不一定仅限于那些元素，而是可以包括这些组合物、混合物、过程、方法、制品或设备未明确列出或固有的其他元素。此外，除非明确地指明相反，否则″或″是指包括性的或而不是指排他性的或。例如，条件A或B由以下任一项满足：A为真(或存在)而B为假(或不存在)，A为假(或不存在)而B为真(或存在)，以及A和B均为真(或存在)。
还应当理解，当提及优选发明的部件的尺寸或特性时，本文使用的″约″、″大约″、″大致″、″基本上″和类似的术语表示所描述的尺寸/特性不是严格的边界或参数，并且不排除在功能上相同或相似的微小变化，如本领域普通技术人员所理解的。至少，包括数值参数的这种参考将包括使用本领域已接受的数学和工业原理(例如，舍入、测量或其他系统误差、制造公差等)的变化，不会改变最低有效数字。
如本文所用，术语″表达的″或″表达″是指从基因转录以产生至少部分地与该基因的两条核酸链之一的区域互补的RNA核酸分子。如本文所用，术语″表达的″或″表达″也指从RNA分子翻译得到蛋白质、多肽或其一部分。
如本文所用，″生物标志物″是指这样的基因或蛋白质，其在样品中的表达水平或浓度与正常或健康样品的表达水平或浓度相比发生了改变或指示某种病症。本文所公开的生物标志物是其表达水平或浓度或表达时间或浓度与炎性肠病(例如，溃疡性结肠炎和/或克罗恩氏病)的预后相关的基因和/或蛋白质。
如本文可互换使用的，术语″多肽″和″蛋白质″是指通过肽键连接的连续阵列中的三个或更多个氨基酸的聚合物。术语″多肽″包括蛋白质、蛋白质片段、蛋白质类似物、低聚肽等。如本文所用，术语″多肽″也可指肽。构成多肽的氨基酸可以是天然来源的，或者可以是合成的。多肽可从生物样品中纯化。多肽、蛋白质或肽还涵盖经修饰的多肽、蛋白质和肽，例如，糖多肽、糖蛋白或糖肽；或脂多肽、脂蛋白或脂肽。
如本文可互换使用的，术语″抗体″、″免疫球蛋白″或″Ig″涵盖保持特异性结合抗原的能力的完全组装的抗体和抗体片段。本文提供的抗体包括但不限于合成抗体、单克隆抗体、多克隆抗体、重组产生的抗体、多特异性抗体(包括双特异性抗体)、人抗体、人源化抗体、嵌合抗体、细胞内抗体、单链Fvs(scFv)(例如，包括单特异性抗体、双特异性抗体等)、骆驼化抗体、Fab片段、F(ab’)片段、二硫键连接的Fvs(sdFv)、抗独特型(抗Id)抗体和上述抗体中的任一种的表位结合片段。
如本文所用，″探针″是指能够选择性地结合预期靶生物分子的任何分子或试剂。靶分子可以是生物标志物，例如，由生物标志物编码或对应于生物标志物的核苷酸转录物或蛋白质。根据本公开，探针可由本领域的技术人员合成，或来源于适当的生物制剂。探针可经过专门设计以进行标记。可用作探针的分子的示例包括但不限于RNA、DNA、蛋白质、肽、抗体、适体、亲和体和有机分子。
如本文所用，基因在受试者中的″基线基因表达″是指在受试者用IBD治疗之前受试者中基因的基因表达水平。
″上调的″mRNA通常在给定的治疗或状况下增加。″下调的″mRNA通常是指响应于给定的治疗或状况而降低mRNA的表达水平。在一些情况下，mRNA水平在给定的治疗或状况下可保持不变。与未经治疗的对照相比，当用药物治疗时，来自患者样品的mRNA可以是″上调的″。这种上调可以是(例如)对比对照mRNA水平的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约500％、约1,000％、约5,000％或更高的提高。另选地，mRNA可响应于某些化合物或其他药剂的施用而″下调″，或以较低水平表达。下调的mRNA可以例如以对比对照mRNA水平的约99％、约95％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约1％或更低的水平存在。
类似地，与未经治疗的对照相比，当用药物治疗时，来自患者样品的多肽或蛋白质生物标志物的水平可增加。这种增加可为比较对照蛋白水平的约5％、约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％、约200％、约300％、约500％、约1,000％、约5,000％或更多。另选地，蛋白质生物标志物的水平可响应于某些化合物或其他药剂的施用而降低。这种降低可例如以比较对照蛋白质水平的约99％、约95％、约90％、约80％、约70％、约60％、约50％、约40％、约30％、约20％、约10％、约1％或更低的水平存在。
术语″受试者″和″患者″可互换使用。如本文所用，″受试者″是指任何动物，优选哺乳动物，最优选人。如本文所用，术语″哺乳动物″涵盖任何哺乳动物。哺乳动物的示例包括但不限于奶牛、马、绵羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、兔子、豚鼠、猴子、人等，更优选地包括人。在一个实施方案中，受试者为被诊断患有疾病或障碍的哺乳动物，例如，人。在另一个实施方案中，受试者为具有发展疾病或障碍的风险的哺乳动物，例如，人。
如本文所用，″样品″旨在包括其中可检测生物标志物的表达的细胞、组织或体液的任何取样。此类样品的示例包括但不限于活检、涂片、血液、淋巴液、尿液、唾液或它们的任何其他身体分泌物或衍生物。血液可例如包括全血、血浆、血清或血液的任何衍生物。可通过本领域技术人员已知的多种技术从受试者获得样品。
如本文所用，″治疗″是指治疗性治疗以及预防性或防御性措施两者，其中目标是防止或减缓(减轻)目标病理状况或障碍。需要治疗的个体包括那些被诊断患有疾病的个体以及那些容易患疾病的个体(例如遗传易感者)或要预防疾病的个体。术语″预防″(prevention、preventing和prevention)是指降低疾病、障碍、病症或相关联症状发作(或复发)的可能性。
如本文所用，被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者中对治疗的″反应″可为对治疗的阳性反应或阴性反应。如本文所用，对IBD治疗的″阳性反应″是指包括由IBD治疗引起的粘膜愈合、临床反应和临床缓解中的至少一种的反应。粘膜愈合被定义为绝对Mayo内窥镜评分为0或1。临床反应被定义为总Mayo评分从基线下降至少3分且至少≥30％，同时直肠出血的亚分从基线下降至少1分或直肠出血的绝对亚分为0或1。临床缓解被定义为总Mayo评分为2分或更低，其中没有单独的亚分超过1分。例如，对IBD治疗的阳性反应可为完全粘膜愈合和组织正常化，包括Mayo内窥镜亚分为0或1以及在溃疡性结肠炎(UC)的Geboes组织学标度上为0或1级。如本文所用，对IBD治疗的″阴性反应″或″无反应″是指在由IBD治疗引起的粘膜愈合、临床反应和临床缓解中的任一种中不存在反应。
如本文所用，″反应者″是指对IBD治疗具有阳性反应的受试者。
如本文所用，″无反应者″是指对IBD治疗无反应或具有阴性反应的受试者。例如，无反应者可对IBD治疗无临床反应，并且无反应者可具有2或3的内窥镜评分以及4或5级的组织学标度。
对IBD治疗的临床反应可通过疾病活动指数的改善、通过临床症状的改良或通过疾病活动的任何其他量度来指示。一旦此类疾病指数为溃疡性结肠炎(UC)，就用Mayo评分。Mayo评分为针对轻度、中度和重度溃疡性结肠炎(UC)的确定的、验证的疾病活动性指数，该疾病活动性指数被计算为排便频率、直肠出血、内窥镜检查结果和医师的整体评估(PGA)的4个亚分的总和，并且在0至12的范围内。3分至5分的评分表示轻度活动性疾病，6分至10分的评分表示中度活动性疾病，并且11分至12分的评分表示重度疾病。部分Mayo评分(其为无内窥镜检查亚分的Mayo评分)被计算为排便频率、直肠出血和医生的整体评估亚分的总和，并且在0至9的范围内。修正的Mayo评分(其为无PGA亚分的Mayo评分)被计算为排便频率、直肠出血和内窥镜检查亚分的总和，并且在0至9的范围内。UC的其他疾病活动性指数包括例如溃疡性结肠炎内窥镜严重程度指数(UCEIS)评分和布里斯托大便形状分类表(BSFS)评分。UCEIS评分提供了基于粘膜血管模式、出血和溃疡对UC内窥镜严重程度的总体评估(Travis等人，Gut.61：535-542(2012))。评分在3至11的范围内，较高的评分指示内窥镜检查的疾病更严重。BSFS评分用于将人排泄物的形式(或稠度)分类为7类(Lewis和Heaton，Scand J Gastroenterol.32(9)：920-924(1997))。
就本发明方法而言，术语″施用″意指用于治疗性地或预防性地预防、治疗或改善本文所述的综合征、障碍或疾病(例如，炎性肠病(IBD))的方法。此类方法包括在治疗过程期间的不同时间施用有效量的所述治疗剂，或者以组合形式同时施用。本发明的方法应理解为涵盖所有已知的治疗性处理方案。
术语″有效量″或″治疗有效量″意指本文提供的在组织系统、动物或人中引起生物学反应或药物反应的活性化合物或药剂、治疗化合物或其药物组合物的组合的量，而所述生物学反应或药物反应正是研究人员、兽医、医生或其他临床医师所寻求的，包括预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病，或预防、治疗或改善所治疗的综合征、障碍或疾病的症状(例如，IBD)。
如本文所用，术语″靶向″意指抑制、调节、上调、下调、增强或结合。如本文所用，″靶向途径的药剂″是指抑制、调节、上调、下调、增强或结合该途径的一个或多个已知成员的药剂。
如本文所用，″STEAP4″是指STEAP4金属还原酶。STEAP4在本领域中也称为肿瘤坏死因子、α-诱导蛋白、前列腺六跨膜上皮抗原、TNFAIP9、STAMP2或肿瘤坏死α-诱导抗体相关蛋白。
如本文所用，″CMTM2″是指含CKLF样MARVEL跨膜结构域2。CMTM2在本领域中也称为趋化因子样因子超家族成员2、CKLFSF2或含CKLF样MARVEL跨膜结构域2。
如本文所用，″C5AR1″是指补体C5a受体1。C5AR1在本领域中也称为C5a过敏毒素趋化受体1、补体组分5A受体1、C5a-R、C5R1、C5AR、补体组分5受体1、CD88抗原或C5A。
如本文所用，″FGF2″是指成纤维细胞生长因子2。FGF2在本领域中也称为肝素结合生长因子2、HBGF-2、FGF-2、BFGF、FGFB、碱性成纤维细胞生长因子或促红细胞生成素(Prostatropin)。
如本文所用，″GK″是指甘油激酶。GK在本领域中也称为ATP：甘油3-磷酸转移酶、甘油激酶、GK1或GKD。
如本文所用，″HGF″是指肝细胞生长因子。HGF在本领域中也称为成纤维细胞来源的肿瘤细胞毒性因子、肺成纤维细胞来源的促分裂素、肝细胞生成素-A、分散因子、HPTA、SF、Deafness、常染色体隐形39、DFNB39、F-TCF或HGFB。
如本文所用，″IL1RN″是指白介素1受体拮抗剂。IL1RN在本领域中也称为IL1抑制剂、ICIL-1RA、IL1F3、IL1RA、IRAP、细胞内白介素-1受体拮抗剂或II型白介素-1受体拮抗剂。
如本文所用，″LILRA2″是指白细胞免疫球蛋白样受体A2。LILRA2在本领域中也称为白细胞免疫球蛋白样受体、亚家族A(具有TM结构域)、成员2、白细胞免疫球蛋白样受体7、CD85抗原样家族成员H、免疫球蛋白样转录物1、白细胞Ig样受体A2、ILT1、LIR7或CD85h抗原。
如本文所用，″NAMPT″是指烟酰胺磷酸核糖基转移酶。NAMPT在本领域中也称为Visfatin、PBEF1或前B细胞集落增强因子1。
如本文所用，″PAPPA″是指冠毛素1。PAPPA在本领域中也称为胰岛素样生长因子依赖性IGF结合蛋白-4蛋白酶、差异胎盘1表达蛋白、非特异性BCL2 ARE结合蛋白2、IGF依赖性IGFBP-4蛋白酶、妊娠相关联血浆蛋白A、ASBABP2或DIPLA1。
如本文所用，″SNCA″是指突触核蛋白α。SNCA在本领域中也称为PARK1、NACP、帕金森氏病(常染色体显性、路易体)4、淀粉样前体的非A4组分、AD淀粉样的非A-β组分、截短的α突触核蛋白或PARK4。
如本文所用，″SOD2″是指过氧化物歧化酶2，线粒体。SOD2在本领域中也称为过氧化物歧化酶2、附睾分泌性精子结合蛋白、含锰过氧化物歧化酶、靛酚氧化酶B或Mn-SOD。
如本文所用，″ZBED3″是指含锌指BED型3。ZBED3在本领域中也称为Axin相互作用蛋白。
IBD的诊断
炎性肠病(IBD)，诸如溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)，是导致肠壁结构损伤的慢性间歇性疾病。在UC中，炎症限于粘膜并且从直肠朝近侧延伸。CD可位于胃肠道的任何部分中，并且特征在于透壁炎症和并发症。
进行IBD诊断的第一个线索是症状，包括未缓解腹泻、粪便中血液和/或粘液(UC比CD更常见)、发烧和腹痛。IBD的诊断通常通过血液测试、内窥镜规程和成像规程来确认。
血液测试
血液测试的示例为CBC计数诸如白血细胞(WBC)计数和红血细胞(RBC)计数、电解质组、肝功能测试和粪便潜血测试(也称为粪便愈创木酚或潜血测试)。高WBC计数可能表示体内某处存在炎症。低RBC计数可能表示在体内某处存在出血(如果从粪便中看不到明显出血)，或者甚至在与先前的RBC计数水平比较时显示已经流失了多少血液。
电解质组测量体内钠、钾、氯和二氧化碳的水平。慢性腹泻可导致这些电解质的水平异常低。
肝功能测试(LFT)测量丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、白蛋白、总蛋白以及总胆红素水平和直接胆红素水平。异常水平可能是由营养不良引起的，因为胃肠道没有如常吸收营养物质。
粪便潜血测试(也称为粪便愈创木酚或潜血测试)用于检查粪便中肉眼无法看到的痕量血液。还可测试粪便中是否存在可引起症状的细菌感染。
内窥镜规程
内窥镜检查是医生使用专门的器械查看患者身体的内部器官和血管并对其进行操作的规程。这允许外科医生在不造成大切口的情况下看到体内的问题。根据所研究身体的区域，内窥镜检查分为不同的类别。
结肠镜检查是用于检查结肠的内部的内窥镜规程，其可超过乙状结肠镜检查可到达的区域。结肠镜检查可用于检测结肠癌、溃疡、炎症和结肠中的其他问题。活检也可在结肠镜检查期间进行，并且在进行诊断时检查线索。
乙状结肠镜检查是用于检查大肠的最后三分之一(包括直肠和乙状结肠)的内窥镜规程。该测试可用于检查癌症、异常生长(息肉)、炎症和溃疡。
上部内窥镜检查用于在食道、胃和十二指肠(小肠的第一部分)内观察。其可用于发现吞咽问题、恶心、呕吐、反流、出血、消化不良、腹痛或胸痛的来源。
胶囊内窥镜检查有时用于帮助诊断涉及小肠的克罗恩氏病。患者吞下装有相机的胶囊。图像被传输到记录仪，之后胶囊与粪便一起无痛地离开身体。可能仍需要进行内窥镜活检以确认克罗恩病的诊断。
成像规程
用于诊断IBD的常见成像规程包括X射线、计算机断层(CT)扫描和磁共振成像(MRI)。
X射线是快速的、便宜的、非侵入性的，并且如果肠变窄、阻塞或扩张，则可显示腹部的X射线。钡餐灌肠(也称为下胃肠道系列)是一种特殊类型的X射线，其使用硫酸钡和空气来描绘直肠和结肠的内壁。结果可示出息肉、肿瘤或憩室病。上胃肠道(上GI)系列是用于检查食道、胃和十二指肠(小肠的第一部分)的X射线类型。有时它用于检查小肠。
CT扫描是比标准X射线扫描提供更多细节的特殊X射线技术。该测试观察整个肠以及肠外的组织。CT肠动描记术是提供小肠的更好图像的特殊CT扫描。该测试取代了许多医疗中心中的钡X射线。
MRI扫描仪使用磁场和无线电波来产生器官和组织的详细图像。MRI尤其可用于评估肛门区域(骨盆MRI)或小肠(MR肠动描记术)周围的瘘。与CT不同，MRI不存在射线照射。
IBD的治疗
在炎性肠病(IBD)治疗中，治疗剂可减轻引发体征和症状的炎症，从而不仅可以缓解症状，而且还可以长期减轻并降低并发症的风险。IBD治疗通常涉及药物疗法或外科手术。用于IBD疗法的药物包括但不限于抗炎药物、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂。
抗炎药物
抗炎治疗通常是IBD治疗中的第一步。抗炎药物包括但不限于氨基水杨酸盐、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)剂、JAK抑制剂、抗白介素剂和抗整联蛋白剂。
抗TNF药物的示例包括英夫利昔单抗(Remicade)、阿达木单抗(Humira)和戈利木单抗(Simponi)。JAK抑制剂可以是针对四个JAK成员中的一个或多个的抑制剂：JAK1、Jak2、JAK3和TYK2。JAK抑制剂的示例包括filgotinib、peficitinib、托法替尼(Xeljanz/Jakvinus)和乌帕替尼。抗白介素(IL)剂可以是抗IL-1、抗IL-6、抗IL-10、抗IL-13、抗IL-17、抗IL-12/23或抗IL-23剂。抗IL-12/23剂也称为IL-12/23阻断剂，包括优特克单抗(Stelara)。抗IL-23的示例包括BI 655066、布雷奴单抗、古塞库单抗、替拉珠单抗和优特克单抗(Stelara)。抗整联蛋白药物的示例包括维多珠单抗和那他珠单抗。
口服或直肠给药的氨基水杨酸盐可通过向肠递送包含5-氨基水杨酸(5-ASA)的化合物来帮助控制IBD的炎症。氨基水杨酸盐的示例是柳氮磺吡啶、美沙拉嗪、奥沙拉嗪和巴柳氮。这些药物用于溃疡性结肠炎和克罗恩氏病两者；然而，它们对于溃疡性结肠炎更为有效，并且对于克罗恩氏病的使用频率较低。
皮质类固醇是速效抗炎药物，其用于治疗急性(突然发作和/或短持续时间)发作。由于其已知的副作用，医生希望完全避免使用他们或者在短时间内开处方使用他们。皮质类固醇可以口服、直肠或静脉内给药。皮质类固醇的示例为泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙。布地奈德是略微不同类型的类固醇，因为很少被吸收到体内，因此副作用的发生频率低得多。
抗生素
口服或静脉内给药的抗生素选择性地用于发生艰难梭菌感染的克罗恩氏病患者和IBD患者。抗生素的示例为甲硝唑和环丙沙星。
免疫调节剂
据信IBD是由过度活性的免疫系统引起的。免疫调节剂通过使免疫系统平静来起作用，从而有助于减少炎症。它们可口服或通过注射给药。免疫调节剂的示例为硫唑嘌呤(AZA)、环孢霉素、6-巯基嘌呤(6MP)和甲氨蝶呤(用于克罗恩氏病)。
联合疗法
上文包括的一种或多种疗法以及本领域熟知的其他IBD疗法可组合用于治疗IBD患者。一种或多种疗法可在施用本文所述的其他疗法之前、同时或之后施用。向患者施用一种或多种疗法和另外的疗法可通过相同或不同的施用途径同时或顺序进行。用于特定疗法的特定施用途径的适用性将取决于疗法本身。IBD疗法的施用途径是本领域普通技术人员已知的。参见例如《医生桌上参考手册》(Physicians’Desk Reference)。
在某些实施方案中，本文所述的联合疗法可周期性地施用于IBD患者。循环疗法涉及施用活性剂一段时间，然后停用一段时间，并重复该顺序施用。循环疗法可减少对一种或多种疗法的抗性的发展，避免或减少疗法中的一种的副作用，和/或改善治疗的功效。
如本文所用，术语″组合″不限制向IBD患者施用疗法(例如，预防和/或治疗剂)的顺序。在一个实施方案中，在施用本文提供的第二疗法之前(例如，在施用之前5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一疗法。在一个实施方案中，第一疗法与本文提供的第二疗法同时施用。在一个实施方案中，在施用本文提供的第二疗法之后(例如，在施用之后5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周或12周)施用第一疗法。
各种疗法可组合使用，包括上述示例性疗法中的任一种。联合疗法可包括选自由抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂组成的组的两种或更多种疗法。
联合疗法可包括但不限于例如向同一受试者施用两种或更多种抗炎药物、向同一受试者施用一种或多种抗炎药物与一种或多种抗生素的组合、向同一受试者施用一种或多种抗炎药物与一种或多种免疫调节剂的组合、向同一受试者施用一种或多种免疫调节剂与一种或多种抗生素的组合，以及向同一受试者施用一种或多种免疫调节剂与一种或多种抗生素和抗炎药物的组合。鉴于本文提供的教导内容和指导，本领域的技术人员应当理解，本文的公开内容旨在包括两种或更多种IBD疗法的所有组合和排列。因此，本文示出的各种组合和排列旨在为示例性的而非限制性的。
联合疗法还可包括向受试者施用靶向一种或多种细胞或信号传导途径的一种或多种药剂与一种或多种免疫调节剂、一种或多种抗生素和一种或多种抗炎药物的组合。示例性途径包括粒细胞粘附和血细胞渗出。靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的示例性药剂包括但不限于C5AR、ERM、ICAM1、ICAM2、VCAM、Mac1、LFA1、Itg α9和Itg β1。靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括无粒细胞粘附和血细胞渗出。靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的示例性药剂包括但不限于C5AR、ERM、ICAM1、ICAM2、VCAM、Mac1、LFA1、Itg α9和Itg β1。靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括骨关节炎途径。靶向骨关节炎途径的示例性药剂包括但不限于Wnt、β连环蛋白、MMP3和Runx2。靶向骨关节炎途径的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用。靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的示例性药剂包括但不限于MyD88、IRAK、PI3K、TRADD、TRAF2、IKK、IKB、JAK2、IKK、PKC和NFKB。靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括肝纤维化和肝星状细胞活化。靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的示例性药剂包括但不限于ERK、p38、PDGF-BB、PDGFR、JNK、SREBP2和miR-33a。靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括基质金属蛋白酶的抑制。靶向基质金属蛋白酶抑制的示例性药剂包括但不限于TIMP1、TIMP2、TIMP3、TIMP4、TSP2、TSPI2和a2-巨球蛋白。靶向基质金属蛋白酶抑制的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括动脉粥样硬化信号传导。靶向动脉粥样硬化信号传导的示例性药剂包括但不限于HO-1和MAPK。靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括膀胱癌信号传导。靶向膀胱癌信号传导的示例性药剂包括但不限于HRAS、FGFR3、CDKN2A和p53 RB。靶向膀胱癌信号传导的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用。靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的示例性药剂包括但不限于NOD1、NOD2、NFKB、ERK1/2、IRF7和PKC。靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂是本领域熟知的。
示例性途径包括HMGB1信号传导。靶向HMGB1信号传导的示例性药剂包括但不限于TLR-4、TLR-2、RAGE、NFkB和MEK。靶向HMGB1信号传导的药剂是本领域熟知的。
基于本文提供的教导内容和公开内容，本领域的普通技术人员将能够利用本文所公开的不同药剂以及本领域已知的靶向所公开途径中的一种或多种的其他药剂来制备和使用各种联合疗法。
用于预测对IBD治疗的反应的生物标志物组和探针及其使用方法
国际专利申请公布号WO 2010/044952 A2(其内容全文以引用方式并入本文)公开了109个探针组的预测组，其映射到81个独特基因。109个探针组的组在基线处在反应者与未反应者之间明显不同地表达(倍数变化＞2，p＜.05)。109个探针组的组能够在英夫利昔单抗治疗之前将患者分类为反应者或未反应者。
109个探针组的组能够以＞90％的灵敏度和特异性来预测第8周反应。包含13个独特基因的基因标签(分子预测标签或MPS)预测了TNF拮抗剂疗法的反应者，但结果不一，这凸显了由于异种患者群体和内窥镜评分差异而发展出对疗法反应的临床生物标志物的挑战。
然而，在本发明中发现，尽管MPS在预测一些人群中TNF拮抗剂疗法的反应者中具有低特异性，但MPS显示出高阴性预测值(NPV)，如在三个独立的TNF拮抗剂临床研究中由高比例(78％-89％)的真实阴性预测所反映的。在本发明中进一步证明，MPS在使用不同种族群体(日本)中的TNF拮抗剂的独立临床研究中，以及在评估TNF拮抗剂之外的抗炎干预(诸如JAK抑制剂和抗白介素(IL)治疗)的临床研究中识别TNF拮抗剂疗法的无反应者的用途。值得注意的是，预测的无反应者患者不能通过临床测量或炎性标志物来区分，但它们具有有助于靶向该无反应者群体的特定基因表达和微生物组标签。
本发明整体涉及对被诊断患有IBD的受试者中对治疗的反应或无反应的预测，并且提供了可用于该目的的方法、试剂和试剂盒。本文提供了指示和/或预测对IBD治疗的反应或无反应的生物标志物。本文提供了指示和/或预测对联合IBD治疗的反应或无反应的生物标志物。在某些实施方案中，本发明提供了一组指示受试者将对IBD治疗具有阳性反应或阴性反应的生物标志物(例如，在特定时间点在受试者中的表达基因或蛋白质)。在某些实施方案中，具有阴性反应的受检者或无反应者是联合疗法的主要候选者。
本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的反应的方法。在一个实施方案中，IBD为溃疡性结肠炎。在另一个实施方案中，IBD为克罗恩氏病。
在一个实施方案中，受试者为任何动物。在另一个实施方案中，受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人。在一个实施方案中，受试者为被诊断患有IBD的人。在另一个实施方案中，受试者为被诊断患有溃疡性结肠炎的人。在一个实施方案中，受试者为被诊断患有克罗恩氏病的人。
在某些实施方案中，在向受试者施用治疗之前预测对IBD治疗的反应。在某些实施方案中，在向受试者施用治疗之后预测对IBD治疗的反应。
在某些实施方案中，受试者对治疗的反应为阳性反应。在一个实施方案中，阳性反应的特征在于粘膜愈合、临床反应或临床缓解中的至少一种。在某些实施方案中，反应为阴性反应或无反应。在一个实施方案中，对IBD治疗的阴性反应或无反应的特征在于不具有粘膜愈合、临床反应和临床缓解中的至少一种。
在一些实施方案中，该方法包括使来自受试者的样品与一组探针接触。在一些实施方案中，样品包括来自受试者的细胞、组织或体液的任何取样。在一个实施方案中，样品为组织样品。在一个实施方案中，样品为活检。在一个实施方案中，样品为结肠活检。在一个实施方案中，样品为涂片。在一个实施方案中，样品为血液。在一个实施方案中，样品为淋巴液。在一个实施方案中，样品为尿液。在一个实施方案中，样品为唾液。在一个实施方案中，样品为粪便。在一个实施方案中，样品在用抗炎治疗治疗受试者之前获得。
探针可以为特异性检测生物标志物的任何分子或试剂。在某些实施方案中，探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。在一个实施方案中，探针为适体。适体是特异性结合靶分子的寡核苷酸或肽。适体通常通过从较大的随机序列库中选择来产生。可用于本发明的适体的示例包括与本发明的生物标志物结合的寡核苷酸，诸如DNA、RNA或核酸类似物或肽。在一个实施方案中，适体为单链的基于DNA的蛋白质亲和结合剂。在另一个实施方案中，探针为抗体。在一个实施方案中，探针为亲和体。在另一个实施方案中，探针为肽。在一个实施方案中，探针为核酸。在一个实施方案中，核酸探针为与生物标志物的基因或mRNA杂交的寡核苷酸。在另一个实施方案中，核酸探针为由生物标志物的mRNA合成的cDNA。在一个实施方案中，探针选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ IDNO.29、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物由选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物组成：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物选自由以下组成的组：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。在一个实施方案中，生物标志物为CMTM2。在一个实施方案中，生物标志物为C5AR1。在一个实施方案中，生物标志物为FGF2。在一个实施方案中，生物标志物为GK。在一个实施方案中，生物标志物为HGF。在一个实施方案中，生物标志物为IL1RN。在一个实施方案中，生物标志物为LILRA2。在一个实施方案中，生物标志物为NAMPT。在一个实施方案中，生物标志物为PAPPA。在一个实施方案中，生物标志物为SNCA。在一个实施方案中，生物标志物为SOD2。在一个实施方案中，生物标志物为STEAP4。在一个实施方案中，生物标志物为ZBED3。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含两种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含三种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含四种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含五种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含六种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含七种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含八种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含九种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含十种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含十一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在其他实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含十二种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
一个实施方案包括一种能够检测生物标志物的探针，该生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)。
在另一个实施方案中，该组探针能够检测一组生物标志物，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。在一个实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和两种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和三种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和四种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和五种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和六种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和七种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和八种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和九种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和十种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在一些实施方案中，使样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和十一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
鉴于本文提供的教导内容和指导，本领域技术人员应当理解，本文的公开内容旨在包括一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与上文所公开的一个探针或一组探针接触；以及
b.确定该组生物标志物的模式，
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应。抗炎治疗可以为例如抗白介素(抗IL)或JAK抑制剂治疗。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应。抗炎治疗可以为例如抗白介素(抗IL)或JAK抑制剂治疗。
在其他实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗白介素治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述抗IL治疗的反应。
本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的JAK抑制剂治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中该组生物标志物的模式预测受试者对JAK抑制剂治疗的反应。
本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测生物标志物的探针接触，该生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)；以及
b.确定该组生物标志物的模式，
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应。抗炎治疗可以为例如抗白介素(抗IL)或JAK抑制剂治疗。
本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应。抗炎治疗可以为例如抗白介素(抗IL)或JAK抑制剂治疗。
本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗白介素治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述抗IL治疗的反应。
本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的JAK抑制剂治疗的反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中该组生物标志物的模式预测受试者对JAK抑制剂治疗的反应。
如本文所提供的该组生物标志物的模式通过以下方式确定：(a)确定受试者中该组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。
本文涵盖本领域可用的用于检测生物标志物的表达的任何方法。可在核酸水平(例如，作为RNA转录物)或蛋白质水平上检测本发明的生物标志物的表达、存在或量。所谓″检测或确定生物标志物的表达″旨在包括确定本文所公开的生物标志物的蛋白质或其RNA转录物的量或存在。因此，″检测表达″涵盖其中生物标志物被确定为不表达、不被可检测地表达、以低水平表达、以正常水平表达或过表达的情况。
在某些实施方案中，本文提供了基于DNA、RNA和蛋白质的诊断方法，所述诊断方法直接或间接检测本文所述的生物标志物。本发明还提供了用于此类诊断目的的组合物、试剂和试剂盒。本文所述的诊断方法可以为定性的或定量的。定量诊断方法可用于例如将检测到的生物标志物水平与临界水平或阈值水平进行比较。在适用的情况下，定性或定量诊断方法还可包括靶标、信号或中间体的扩增。
在某些实施方案中，在核酸(例如，RNA)水平上检测生物标志物。例如，确定样品中存在的生物标志物RNA(例如，mRNA)的量(例如，以确定生物标志物表达的水平)。生物标志物核酸(例如，RNA、扩增eDNA等)可使用本领域普通技术人员已知的多种核酸技术检测/定量，包括但不限于定量聚合酶链式反应(qPCR)、核酸杂交和核酸扩增。在一个实施方案中，PCR引物(包括qPCR引物)选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.16、SEQ IDNO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ IDNO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34、SEQ IDNO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43、SEQ IDNO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51和SEQ ID NO.52。
在某些实施方案中，微阵列用于检测生物标志物。微阵列可例如包括DNA微阵列；蛋白质微阵列；组织微阵列；细胞微阵列；化合物化学微阵列；以及抗体微阵列。DNA微阵列(通常称为基因芯片)可用于同时监测数千种基因的表达水平。微阵列可用于通过将在疾病状态下的表达与在正常状态下的表达进行比较来识别疾病基因。微阵列也可用于诊断目的，即，可在疾病诊断之前在样品中研究基因表达水平的模式，并且可随后将这些模式用于预测健康受试者中疾病状态的发生。微阵列也可用于通过在诊断受试者的疾病状态之前/或同时检测基因表达水平的模式来预测受试者对给定治疗的反应。
在某些实施方案中，表达产物是对应于该组生物标志物的蛋白质。在某些实施方案中，检测表达产物的水平包括将样品暴露于对应于该组生物标志物的蛋白质的抗体。在某些实施方案中，抗体与固体表面共价连接。在某些实施方案中，检测表达产物的水平包括将样品暴露于质量分析技术(例如，质谱)。
在某些实施方案中，提供了用于检测和/或定量生物标志物蛋白质的试剂。试剂可包括但不限于结合蛋白质生物标志物的一抗、结合一抗的二抗、结合蛋白质生物标志物的亲和体、结合蛋白质或核酸生物标志物(例如，RNA或DNA)的适体和/或结合核酸生物标志物(例如，RNA或DNA)的核酸。检测试剂可以为标记的(例如，荧光标记的)或未标记的。另外，检测试剂可以为游离于溶液中或固定的。
在某些实施方案中，当定量样品中存在的生物标志物的水平时，该水平可在绝对基础上或相对基础上确定。当在相对基础上确定时，可与对照进行比较，所述对照可包括但不限于来自同一患者的历史样品(例如，在特定时间段内的一系列样品)、在没有疾病或障碍(例如，IBD)的受试者或受试者群体中发现的水平、阈值和可接受的范围。
在一些实施方案中，1至13种生物标志物用于预测患者的反应。还可以设想其中的任何范围。在一个实施方案中，使用1种生物标志物来预测患者的反应。在一个实施方案中，使用2种生物标志物来预测患者的反应。在一个实施方案中，使用3种生物标志物来预测患者的反应。在一个实施方案中，使用4种生物标志物来预测患者的反应。在一个实施方案中，使用5种生物标志物来预测患者的反应。在另一个实施方案中，使用6种生物标志物来预测患者的反应。在另一个实施方案中，使用7种生物标志物来预测患者的反应。在又一个实施方案中，使用8种生物标志物来预测患者的反应。在又一个实施方案中，使用9种生物标志物来预测患者的反应。在又一个实施方案中，使用11种生物标志物来预测患者的反应。在又一个实施方案中，使用12种生物标志物来预测患者的反应。在另一个实施方案中，使用13种生物标志物来预测患者的反应。
在一些实施方案中，一种或多种生物标志物独立地选自由以下组成的组：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。在一个实施方案中，生物标志物为CMTM2。在一个实施方案中，生物标志物为C5AR1。在一个实施方案中，生物标志物为FGF2。在一个实施方案中，生物标志物为GK。在一个实施方案中，生物标志物为HGF。在一个实施方案中，生物标志物为IL1RN。在一个实施方案中，生物标志物为LILRA2。在一个实施方案中，生物标志物为NAMPT。在一个实施方案中，生物标志物为PAPPA。在一个实施方案中，生物标志物为SNCA。在一个实施方案中，生物标志物为SOD2。在一个实施方案中，生物标志物为STEAP4。在一个实施方案中，生物标志物为ZBED3。
在一个实施方案中，该组生物标志物的模式使用包括确定组中每种生物标志物的基线基因表达水平的方法来确定。在一个实施方案中，使用包括利用每种生物标志物的基线基因表达水平来确定每个样品的标签评分的方法来确定该组生物标志物的模式。如本文所用，″标签评分″是基于该组生物标志物的基因表达水平针对每个样品单独计算的独特风险评分。确定标签评分的示例性方法在实施例8中示出。在一些实施方案中，标签评分可通过本领域已知的其他技术来确定。
在某些实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的反应者。在一个实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗IL治疗的反应者。在另一个实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的JAKi治疗的反应者。在某些实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。在一个实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗IL治疗的无反应者。在另一个实施方案中，如果该组生物标志物的标签评分低于指示反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的JAKi治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、
STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含两种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含三种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含四种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含五种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含六种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含七种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含八种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含九种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含十种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含十一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含十二种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测生物标志物的探针接触，该生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3
(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和两种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和三种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和四种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和五种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在其他实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和六种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和七种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在另一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和八种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和九种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在某些实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和十种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和十一种选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和所有选自由以下组成的组的生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一个实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，该方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物由以下组成：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者。
在一些实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。设想了介于-3.9000和1.1000之间的所有范围。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.8500和1.0500之间的阈值组成的组。在某些实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.8250和1.0250之间的阈值组成的组。在另一个实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.8234和1.0000之间的阈值组成的组。在另一个实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.8000和0.9000之间的阈值组成的组。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.5000和0.6000之间的阈值组成的组。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-3.0000和0.2000之间的阈值组成的组。在另一个实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-2.5000和1.0000之间的阈值组成的组。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-2.5000和0.6000之间的阈值组成的组。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-2.5000和0.2000之间的阈值组成的组。在另一个实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-1.5000和1.0000之间的阈值组成的组。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-1.5000和0.6000之间的阈值组成的组。在其他实施方案中，预先指定的阈值水平选自由介于-1.5000和0.2000之间的阈值组成的组。在一个实施方案中，预先指定的阈值水平为-3.8234。在另一个实施方案中，预先指定的阈值水平为1.0000。
在某些实施方案中，可确定标签评分的阈值水平以表示敏感性和特异性的最大和。在其他实施方案中，可确定标签评分的阈值水平以表示最大阳性预测值。在其他实施方案中，可确定标签评分的阈值水平以表示最大阴性预测值。
在某些实施方案中，无反应者受试者具有选自由高疾病负担、微生物失调和高水平炎症活性组成的组的特征中的一种或多种。在一个实施方案中，无反应者受试者具有高疾病负担。在另一个实施方案中，无反应受试者具有微生物失调。在一个实施方案中，无反应者受试者具有胃肠道的微生物失调。在另一个实施方案中，无反应者受试者具有小肠的微生物失调。在另一个实施方案中，无反应者受试者具有大肠的微生物失调。在其他实施方案中，无反应者受试者具有高水平炎症活性。
在某些实施方案中，提供了确定被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的治疗方案的方法。所述方法包括：(a)使从受试者获得的样品与本发明的一组分离探针接触，以检测样品中本发明的一组生物标志物；以及(b)检测确定受试者的适当治疗方案的该组生物标志物的模式。例如，当检测该组生物标志物的模式时，在确定某些生物标志物基因的基线基因表达水平相对于对照诸如健康受试者中的基线基因表达水平增加或减少的第一模式或指示对治疗的阳性反应或无反应的预先指定的阈值之后，本领域的技术人员应当理解，可以使用特定治疗方案来成功治疗IBD。在确定不同组生物标志物表达增加或减少的第二模式之后，本领域的技术人员应当理解，可以使用不同的治疗方案来成功治疗IBD。
在某些实施方案中，提供了监测接受炎性肠病(IBD)治疗的受试者对治疗方案的反应性的方法。所述方法包括(a)从接受IBD治疗的受试者获得第一样品；(b)从接受IBD治疗的受试者获得第二样品；(c)使样品与本发明的一组分离探针接触，以检测样品中的该组生物标志物；以及(c)检测两个样品之间的该组生物标志物的模式差异，其中两个样品之间的该组生物标志物的模式差异指示受试者对治疗方案的反应性。例如，在治疗方案开始时，接受IBD治疗的受试者将表达本发明的一组生物标志物的某种模式。在治疗过程期间，可从受试者获得一个或多个样品，并且这些样品可用于确定该组生物标志物的模式差异。在一个实施方案中，该组生物标志物的模式包括组内生物标志物的基因表达水平。该组生物标志物的表达增加或表达减少可指示治疗方案成功治疗IBD。第二组生物标志物的表达水平也可用于指示治疗方案是否成功治疗IBD。
在某些实施方案中，当确定治疗方案或监测对治疗方案的反应时，可从受试者获得多个样品，并且可针对从受试者获得的每个样品确定生物标志物的模式。监测生物标志物随时间推移并响应于治疗方案的模式可为本领域技术人员提供确定治疗方案、维持相同治疗方案或改变治疗方案所必需的信息。
在一些实施方案中，本文提供了一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对IBD的抗炎治疗的反应的方法，该方法还包括向受试者施用IBD的抗炎治疗中的一种或多种。在另外的实施方案中，本文提供的抗炎治疗包括但不限于氨基水杨酸盐、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)剂、抗整联蛋白剂、JAK抑制剂和抗白介素剂。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种氨基水杨酸盐。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为柳氮磺吡啶。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为美沙拉嗪。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为奥沙拉嗪。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为巴柳氮。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种皮质类固醇。在一个实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。在一个实施方案中，皮质类固醇为泼尼松龙。在一个实施方案中，皮质类固醇为甲泼尼龙。在一个实施方案中，抗炎治疗为布地奈德。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种抗肿瘤坏死因子(TNF)剂。在一个实施方案中，抗TNF剂为英夫利昔单抗(Remicade)。在一个实施方案中，抗TNF剂为阿达木单抗(Humira)。在一个实施方案中，抗TNF剂为戈利木单抗(Simponi)。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种抗整联蛋白剂。在一个实施方案中，抗整联蛋白剂为维多珠单抗。在一个实施方案中，抗整联蛋白剂为那他珠单抗。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是针对四个JAK成员中的一个或多个的抑制剂：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在一个实施方案中，JAK抑制剂为filgotinib。在一个实施方案中，JAK抑制剂为peficitinib。在一个实施方案中，JAK抑制剂为托法替尼(Xeljanz/Jakvinus)。在一个实施方案中，JAK抑制剂为乌帕替尼。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种抗白介素剂。在一些实施方案中，抗白介素(IL)剂包括但不限于抗IL-1剂、抗IL-6剂、抗IL-10剂、抗IL-13剂、抗IL-17剂、抗IL-12/23剂或抗IL-23剂中的一种或多种。在一个实施方案中，抗IL剂为BI 655066。在一个实施方案中，抗IL剂为布雷奴单抗。在一个实施方案中，抗IL剂为古塞库单抗。在一个实施方案中，抗IL剂为替拉珠单抗。在一个实施方案中，抗IL剂为优特克单抗(Stelara)。
在一些实施方案中，无反应者受试者被识别为联合疗法的候选者。在某些实施方案中，联合疗法包括选自由抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂组成的组的两种或更多种疗法。在某些实施方案中，联合疗法包括向受试者施用NKG2D抑制剂。
在某些实施方案中，联合疗法包括使用两种或更多种抗炎药物。使用两种抗炎药物的示例性联合疗法包括但不限于向同一患者施用氨基水杨酸盐和皮质类固醇、向同一患者施用氨基水杨酸盐和抗TNF剂、向同一患者施用氨基水杨酸盐和JAK抑制剂、向同一患者施用氨基水杨酸盐和抗白介素剂、向同一患者施用皮质类固醇和抗TNF剂、向同一患者施用皮质类固醇和JAK抑制剂、向同一患者施用皮质类固醇和抗白介素剂、向同一患者施用抗TNF剂和JAK抑制剂、向同一患者施用抗TNF剂和抗白介素剂、向同一患者施用JAK抑制剂和抗白介素剂、向同一患者施用抗整联蛋白剂和氨基水杨酸盐、向同一患者施用抗整联蛋白剂和皮质类固醇、向同一患者施用抗整联蛋白剂和抗TNF剂、向同一患者施用抗整联蛋白剂和JAK抑制剂，以及向同一患者施用抗整联蛋白剂和抗白介素剂。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种抗生素的组合。使用一种抗炎药物与抗生素的组合的示例性联合疗法包括但不限于向同一患者施用氨基水杨酸盐和甲硝唑、向同一患者施用皮质类固醇和甲硝唑、向同一患者施用抗TNF剂和甲硝唑、向同一患者施用抗整联蛋白剂和甲硝唑、向同一患者施用JAK抑制剂和甲硝唑、向同一患者施用抗白介素剂和甲硝唑、向同一患者施用氨基水杨酸盐和环丙沙星、向同一患者施用皮质类固醇和环丙沙星、向同一患者施用抗TNF剂和环丙沙星、向同一患者施用抗整联蛋白剂和环丙沙星、向同一患者施用JAK抑制剂和环丙沙星，以及向同一患者施用抗白介素剂和环丙沙星。
在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种免疫调节剂的组合。使用一种抗炎药物与免疫调节剂的组合的示例性联合疗法包括但不限于向同一患者施用氨基水杨酸盐和硫唑嘌呤(AZA)、向同一患者施用皮质类固醇和AZA、向同一患者施用抗TNF剂和AZA、向同一患者施用抗整联蛋白剂和AZA、向同一患者施用JAK抑制剂和AZA、向同一患者施用抗白介素剂和AZA、向同一患者施用氨基水杨酸盐和环孢霉素、向同一患者施用皮质类固醇和环孢霉素、向同一患者施用抗TNF剂和环孢霉素、向同一患者施用抗整联蛋白剂和环孢霉素、向同一患者施用JAK抑制剂和环孢霉素、向同一患者施用抗白介素剂和环孢霉素、向同一患者施用氨基水杨酸盐和6-巯基嘌呤(6MP)、向同一患者施用皮质类固醇和6MP、向同一患者施用抗TNF剂和6MP、向同一患者施用抗整联蛋白剂和6MP、向同一患者施用JAK抑制剂和6MP、向同一患者施用抗白介素剂和6MP、向同一患者施用氨基水杨酸盐和甲氨蝶呤、向同一患者施用皮质类固醇和甲氨蝶呤、向同一患者施用抗TNF剂和甲氨蝶呤、向同一患者施用抗整联蛋白剂和甲氨蝶呤、向同一患者施用JAK抑制剂和甲氨蝶呤，以及向同一患者施用抗白介素剂和甲氨蝶呤。
在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种抗生素的组合。使用一种免疫调节剂与一种抗生素的组合的示例性联合疗法包括但不限于向同一患者施用AZA和甲硝唑、向同一患者施用环孢霉素和甲硝唑、向同一患者施用6MP和甲硝唑、向同一患者施用甲氨蝶呤和甲硝唑、向同一患者施用AZA和环丙沙星、向同一患者施用环孢霉素和环丙沙星、向同一患者施用6MP和环丙沙星、向同一患者施用JAK抑制剂和环丙沙星，以及向同一患者施用甲氨蝶呤和环丙沙星。
在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种抗生素和一种或多种抗炎药物的组合。这样的示例性组合包括但不限于向同一患者施用抗TNF剂、环丙沙星和AZA，向同一患者施用抗IL剂、甲硝唑和6MP，向同一患者施用JAKi、环丙沙星和环孢霉素，向同一患者施用氨基水杨酸盐、甲硝唑和甲氨蝶呤，以及向同一患者施用皮质类固醇、环丙沙星和AZA。
在一些实施方案中，联合疗法包括使用两种或更多种抗生素。在其他实施方案中，联合疗法包括使用两种或更多种免疫调节剂。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种抗腹泻药物的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种止痛药的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种铁补充剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种钙和维生素D补充剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种抗腹泻药物的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种止痛药的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种铁补充剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种钙和维生素D补充剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种抗腹泻药物的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种止痛药的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种铁补充剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种钙和维生素D补充剂的组合。
在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗腹泻药物与一种或多种止痛药的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗腹泻药物与一种或多种铁补充剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗腹泻药物与一种或多种钙和维生素D补充剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种止痛药与一种或多种铁补充剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种止痛药与一种或多种钙和维生素D补充剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种铁补充剂与一种或多种钙和维生素D补充剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括向受试者施用一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。
在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂的组合，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗炎药物与靶向HMGB1信号传导的一种或多种药剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗TNF药物与靶向HMGB1信号传导的一种或多种药剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用戈利木单抗与一种或多种靶向HMGB1信号传导的药剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗IL药物与靶向HMGB1信号传导的一种或多种药剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用优特克单抗与一种或多种靶向HMGB1信号传导的药剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种JAK抑制剂与靶向HMGB1信号传导的一种或多种药剂的组合。
在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂的组合，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种抗生素与靶向HMGB1信号传导的一种或多种药剂的组合。
在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂的组合，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向无粒细胞粘附和血细胞渗出的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向骨关节炎途径的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向肝纤维化和肝星状细胞活化的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向基质金属蛋白酶的抑制的药剂的组合。在一些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向动脉粥样硬化信号传导的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向膀胱癌信号传导的药剂的组合。在某些实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与一种或多种靶向模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用的药剂的组合。在其他实施方案中，联合疗法包括使用一种或多种免疫调节剂与靶向HMGB1信号传导的一种或多种药剂的组合。
在另一方面，本文提供了治疗、管理和/或预防炎性肠病(IBD)的方法，所述方法包括向需要此类治疗、管理或预防的患者施用治疗或预防有效量的IBD抗炎治疗，例如，抗肿瘤坏死因子(TNF)剂。在一个实施方案中，该方法是一种治疗炎性疾病或相关障碍的方法。在一个实施方案中，该方法是一种管理炎性疾病或相关障碍的方法。在一个实施方案中，该方法是一种预防炎性疾病或相关障碍的方法。在一个实施方案中，炎性肠病(IBD)为克罗恩氏病。在一个实施方案中，炎性肠病(IBD)为溃疡性结肠炎。
在一些实施方案中，本文提供了用抗炎治疗中的一种或多种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，所述方法包括向被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者施用一种或多种抗炎治疗。在本文提供的各种方法的另一个实施方案中，所述方法包括使用本文提供的方法向可能被确定为对抗炎治疗有反应的受试者施用一种或多种抗炎治疗。
因此，在其他实施方案中，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括：
a.预测受试者对IBD的抗炎治疗的反应，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白αα(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
(ii)确定该组生物标志物的模式，
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应；以及
b.向受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括：
a.预测受试者对IBD的抗炎治疗的反应，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
(ii)确定该组生物标志物的模式，
其中该组生物标志物的模式预测受试者对抗炎治疗的反应；以及
b.向受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
在其他实施方案中，本文提供了用抗炎治疗中的一种或多种治疗可能被确定为对IBD的抗炎治疗无反应的受试者的方法。在本文提供的各种方法的一个实施方案中，所述方法包括使用本文提供的方法向可能被确定为对抗炎治疗无反应的受试者施用一种或多种抗炎治疗。
因此，在其他实施方案中，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括：
a.预测受试者为IBD的抗炎治疗的无反应者，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
(ii)确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
(iii)确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者；以及
b.向受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括：
a.预测受试者为IBD的抗炎治疗的无反应者，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，该组生物标志物包含STEAP4金属还原酶(STEAP4)和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α
(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)；
(ii)确定样品中的该组生物标志物的基线基因表达水平；以及
(iii)确定每个样品的标签评分；
其中如果该组生物标志物的标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者；以及
b.向受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
在另外的实施方案中，用于治疗本文提供的受试者的方法的一组生物标志物包括CMTM2、C5AR1、FGF2、GK、HGF、IL1RN、LILRA2、NAMPT、PAPPA、SNCA、SOD2、STEAP4和ZBED3。在一些实施方案中，样品在用抗炎治疗治疗受试者之前获得。在某些实施方案中，本文提供的探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。在一个实施方案中，探针为核酸。在其他实施方案中，探针选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ IDNO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQ ID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ IDNO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。鉴于本文提供的教导内容和指导，本领域技术人员应当理解，本文的公开内容旨在包括用炎性肠病(IBD)的抗炎治疗治疗被诊断患有IBD的受试者的方法，所述方法包括使来自受试者的样品与上文所公开的一个探针或一组探针接触。
在一些实施方案中，如本文所提供的该组生物标志物的模式通过以下方式确定：(a)确定受试者中该组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。在某些实施方案中，基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。在其他实施方案中，qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ ID NO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ ID NO.24、SEQ ID NO.25、SEQ IDNO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ ID NO.33、SEQ ID NO.34、SEQ IDNO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ ID NO.42、SEQ ID NO.43、SEQ IDNO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ ID NO.51和SEQ ID NO.52。鉴于本文提供的教导内容和指导，本领域技术人员应当理解，本文的公开内容旨在包括用炎性肠病(IBD)的抗炎治疗治疗被诊断患有IBD的受试者的方法，所述方法包括用上述技术中的任一种确定一组生物标志物的模式。
在另一个实施方案中，预测的无反应者受试者被识别为联合疗法的候选者。在另一方面，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法包括预测受试者是IBD的抗炎治疗的无反应者，以及向受试者施用联合疗法，该联合疗法包括选自由以下组成的组的两种或更多种疗法：抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂。在另一个实施方案中，联合疗法包括向受试者施用一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。鉴于本文提供的教导内容和指导，本领域技术人员应当理解，本文的公开内容旨在包括用上述一种或多种疗法的各种组合治疗预测的无反应者受试者的方法。
在一些实施方案中，本文提供了一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，该方法还包括向受试者施用IBD的抗炎治疗中的一种或多种。在另外的实施方案中，本文提供的抗炎治疗包括但不限于氨基水杨酸盐、皮质类固醇、抗肿瘤坏死因子(TNF)剂、抗整联蛋白剂、JAK抑制剂和抗白介素剂。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种氨基水杨酸盐。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为柳氮磺吡啶。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为美沙拉嗪。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为奥沙拉嗪。在一个实施方案中，氨基水杨酸盐为巴柳氮。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种皮质类固醇。在一个实施方案中，皮质类固醇为泼尼松。在一个实施方案中，皮质类固醇为泼尼松龙。在一个实施方案中，皮质类固醇为甲泼尼龙。在一个实施方案中，抗炎治疗为布地奈德。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种抗肿瘤坏死因子(TNF)剂。在一个实施方案中，抗TNF剂为英夫利昔单抗(Remicade)。在一个实施方案中，抗TNF剂为阿达木单抗(Humira)。在一个实施方案中，抗TNF剂为戈利木单抗(Simponi)。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种抗整联蛋白剂。在一个实施方案中，抗整联蛋白剂为维多珠单抗。在一个实施方案中，抗整联蛋白剂为那他珠单抗。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种JAK抑制剂。在一些实施方案中，JAK抑制剂是针对四个JAK成员中的一个或多个的抑制剂：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。在一个实施方案中，JAK抑制剂为filgotinib。在一个实施方案中，JAK抑制剂为peficitinib。在一个实施方案中，JAK抑制剂为托法替尼(Xeljanz/Jakvinus)。在一个实施方案中，JAK抑制剂为乌帕替尼。在一个实施方案中，抗炎治疗为一种或多种抗白介素剂。在一些实施方案中，抗白介素(IL)剂包括但不限于抗IL-1剂、抗IL-6剂、抗IL-10剂、抗IL-13剂、抗IL-17剂、抗IL-12/23剂或抗IL-23剂中的一种或多种。在一个实施方案中，抗IL剂为BI 655066。在一个实施方案中，抗IL剂为布雷奴单抗。在一个实施方案中，抗IL剂为古塞库单抗。在一个实施方案中，抗IL剂为替拉珠单抗。在一个实施方案中，抗IL剂为优特克单抗(Stelara)。
在一些实施方案中，本文所提供的方法还包括通过受试者的一个或多个其他特征来预测反应。在一个实施方案中，特征为蛋白质水平。在另一个实施方案中，特征为肠道微生物组。在其他实施方案中，特征为受试者的组织学。在另一个实施方案中，特征为受试者的临床特征。
在某些实施方案中，本文所提供的方法还包括在IBD治疗后至少6周测量受试者对IBD治疗的反应。在另一个实施方案中，本文所提供的方法还包括在IBD治疗后6周以上测量受试者对IBD治疗的反应。在某些实施方案中，本文所提供的方法还包括在IBD治疗后30周测量受试者对IBD治疗的反应。在某些实施方案中，本文所提供的方法还包括在IBD治疗后30周以上测量受试者对IBD治疗的反应。在其他实施方案中，本文所提供的方法还包括在IBD治疗后50周测量受试者对IBD治疗的反应。在某些实施方案中，本文所提供的方法还包括在IBD治疗后50周以上测量受试者对IBD治疗的反应。
在一些实施方案中，受试者先前已对选自由以下组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)和6巯嘌呤(6MP)，或者受试者已表现出皮质类固醇依赖性。在一些实施方案中，受试者先前已对抗整联蛋白治疗治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已对维多珠单抗治疗失败或耐受不良。在另一个实施方案中，受试者先前已对那他珠单抗治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已对皮质类固醇治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已对泼尼松治疗失败或耐受不良。在另一个实施方案中，受试者先前已对泼尼松龙治疗失败或耐受不良。在其他实施方案中，受试者先前已对甲泼尼龙治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已表现出皮质类固醇依赖性。在另一个实施方案中，受试者先前已表现出泼尼松依赖性。在一个实施方案中，受试者先前已表现出泼尼松龙依赖性。在其他实施方案中，受试者先前已表现出甲泼尼龙依赖性。在一些实施方案中，受试者先前已对免疫调节剂治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已对AZA治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已对6MP治疗失败或耐受不良。在一个实施方案中，受试者先前已对环孢霉素治疗失败或耐受不良。在其他实施方案中，受试者先前已对甲氨蝶呤治疗失败或耐受不良。
该组生物标志物能够识别对不同IBD疗法具有不同反应的患者亚组，这在许多方面可能是有益的，包括减少患者接受无效治疗的机会、实现较高反应率以及能够用替代疗法治疗预测的无反应者患者以避免逐步采取效果较差的治疗方法。该组生物标志物可另外用于其他目的，诸如用于对临床试验中的患者进行分层，通过排除预测的无反应(NR)患者来减小概念验证试验中的样品量，以及在临床试验中平衡治疗组，从而确保无反应者在两个组中相同地表示。
试剂盒
用于本文所公开的方法的组合物包括但不限于探针、抗体、亲和体、核酸和/或适体。在一些实施方案中，组合物可检测来自生物样品的一组生物标志物的表达水平(例如，mRNA或蛋白质水平)。
任何组合物可以试剂盒或试剂混合物的形式提供。例如，标记探针可在用于检测一组生物标志物的试剂盒中提供。试剂盒可包括测定所必需或足够的所有组分，其可包括但不限于检测试剂(例如，探针)、缓冲液、对照试剂(例如，阳性和阴性对照)、扩增试剂、固体载体、标签、说明书手册等。在某些实施方案中，试剂盒包括用于该组生物标志物的一组探针和固定该组探针的固体载体。在某些实施方案中，试剂盒包括用于该组生物标志物的一组探针、固体载体和用于处理待测试样品的试剂(例如，从样品中分离蛋白质或核酸的试剂)。
在一个实施方案中，本文包括用于预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对治疗的反应的试剂盒。在其他实施方案中，试剂盒包括能够检测一组生物标志物的一组分离探针，该组生物标志物至少包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。在另一个实施方案中，试剂盒包括能够检测一组生物标志物的一组分离探针，该组生物标志物至少包含STEAP4和选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)和含锌指BED型3(ZBED3)。
在另一个实施方案中，试剂盒包括能够检测选自由以下组成的组的所有生物标志物的一组分离探针：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。在某些实施方案中，试剂盒还包括治疗剂。
实施例
实施例1：IBD患者中抗TNF反应的预测基因表达标签的鉴定和细化
在该实施例中，抗TNF反应的预测基因表达标签首先在ACT1英夫利昔单抗研究(Remicade，一种针对肿瘤坏死因子α(TNF-α)的嵌合单克隆抗体)中鉴定，然后在针对UC患者的PURSUIT戈利木单抗研究(
一种针对TNF-α的人单克隆抗体)中验证并细化。
基因表达标签最初经由比较分析在ACT1英夫利昔单抗研究中从同意参与任选的活检亚研究的22名患者的亚组中鉴定(Arijs等人，Gut.，2009，58：1612-1619)。提取总RNA，然后用Affymetrix Human Genome U133Plus 2.0阵列(Thermo Fisher Scientific’sAffymetrix，Santa Clara，CA)分析。评估基线基因表达区分第8周反应者(n＝12)与无反应者(n＝10)的能力。109个探针组的组在基线处在反应者与未反应者之间明显不同地表达(倍数变化＞2，p＜.05)。109个探针组的组能够以＞90％的灵敏度和特异性来预测第8周反应。
然后，在独立人群PURSUIT戈利木单抗研究(Sandborn等人，Gastroenterology，2014，146：85-95)中，使用在基线处收集的59个患者活检样品的基因表达，对109个探针组的预测组(映射到81个独特基因)进行了回顾性验证。戈利木单抗是对人肿瘤坏死因子α(TNF-α)具有特异性的人IgG1k单克隆抗体，其表现出分子质量为约150kD至151kD的多种糖型。109个探针组的组能够预测PURSUIT(n＝59)在第6周的黏膜愈合反应，曲线下面积(AUCROC)为0.762。
然后在相同的PURSUIT戈利木单抗研究中细化109个探针组的预测组。13基因标签(表1)实现了接受者操作特征(ROC)曲线下的最大面积(AUCROC)值，用于预测第6周粘膜愈合反应(AUCROC为0.768)。13基因标签被称为分子预测标签(MPS)。这些基因代表与炎症反应、氧化应激反应和细胞运动相关联的生物过程，与粘膜愈合反应者相比，这些基因在粘膜愈合未反应者中的基线表达更高。
表1.MPS组中包括的基因
实施例2：预测溃疡性结肠炎患者的2a阶段开放标记试验中戈利木单抗反应的基
因表达标签
设计并进行了一项针对103个接受戈利木单抗治疗的中度至重度UC患者的2a阶段开放标记研究(PROgECT)(Telesco SE等人，Gastroenterology，2018年10月，155(4)：1008-1011.e8并且ClinicalTrials.gov号为NCT01988961)，以确认MPS可用于预测哪些患者将在治疗的第6周和第30周实现粘膜愈合、临床反应和临床缓解。事后目标是确认MPS预测持续黏膜愈合、持续临床反应和持续临床缓解的准确性(持续终点被定义为在第6周和第30周均满足相应的反应标准)。
材料和方法
研究设计：符合条件的患者已明确诊断为UC(至少3个月)且疾病活动性为中度至重度，定义为Mayo评分6至12(包括端值在内)，且内窥镜亚分≥2(基于中央读数器指定的内窥镜亚分)。患者对以下一种或多种常规疗法的反应不足或无法耐受：口服5-氨基水杨酸盐，口服皮质类固醇、硫唑嘌呤和/或6-巯基嘌呤；或为皮质类固醇依赖性的(即，在不复发UC症状的情况下无法逐渐减少皮质类固醇的使用)。
参与该研究的所有患者均接受了经批准的皮下(SC)戈利木单抗诱导剂量方案：第0周200mg(基线)，第2周100mg。在第6周以及此后至第50周，患者接受SC戈利木单抗的维持剂量，该维持剂量在施用患者治疗的国家/地区已批准用于UC(每4周[q4w]100mg或50mgq4w)。在未批准戈利木单抗用于UC患者的国家/地区，使用100mg q4w的维持剂量。在8周的筛选后，研究的治疗阶段为50周，随后进行了8周的安全随访，并在第58周进行了最终安全随访(图1)。在进入研究时接受口服5-氨基水杨酸盐或免疫调节剂(6-巯基嘌呤、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤)的患者在整个研究中保持其规定的剂量稳定(除非由于毒性或医疗需要而需要剂量减少或停药)。接受口服皮质类固醇(最大剂量为40mg)的患者在第6周内保持规定的剂量稳定，此后剂量可根据研究者的判断逐渐减少。
研究评估：为了评估疾病活动，在基线、第6周和第30周计算了Mayo评分。在基线处符合条件的患者以及第6周和第30周的治疗效果的分析基于由中央读数器提供的内窥镜亚分，该中央读数器选自对患者数量和访视不知情的一组3个独立中央读数器。分配的内窥镜评估基于在内窥镜检查规程期间在肠中识别的最差发现。通过结肠镜检查评估高危结肠癌患者；乙状结肠镜检查对于所有其他患者都是可接受的。对于直肠出血和粪便频率的评分，使用来自研究访视前最近连续3天的平均亚分。
用于预测分析的活检样品处理：使用在筛选时采集的活检样品(距肛门边缘15cm至20cm处收集)提取总RNA，并使用QuantStudio qPCR平台(Thermo Fisher Scientific，Waltham，MA)，用表2中列出的引物测量MPS的表达水平。为每个患者生成基于MPS的标签评分。
生物标志物样品分析：在基线以及第6、30和50周收集血清样品，以分析C反应蛋白(CRP)浓度。在基线以及第6、30和50周收集粪便样品，以确定粪便乳铁蛋白和钙卫蛋白浓度。
药代动力学和免疫原性样品分析：在基线以及第6、30和50周收集血清样品，以分析戈利木单抗浓度。用0.039μg/mL的最低可定量浓度，使用经验证的电化学发光测定法检测血清戈利木单抗。在基线以及第6、30和50周收集用于检测抗戈利木单抗抗体(使用经验证的药物不耐受免疫测定法)的血液样品。如果任何时候在血清样品中检测到抗体，则将患者分类为阳性。
安全性评估：在整个研究中记录不良事件(AE)，包括感染和注射部位反应、临床实验室测试和伴随的药物使用。
统计方法：汇总了所有接受治疗的患者的人口统计和基线疾病特征。功效分析基于所有接受治疗的患者，并且对在基线处进行过生物标志物测量的接受治疗的患者进行生物标志物分析。对所有接受治疗的患者的安全性分析进行汇总。主要假设是，在第6周时预测粘膜愈合的MPS的AUCROC(内窥镜亚分为0或1)将显著大于0.5(表明准确性优于机会；较高的AUCROC值反映更大的预测能力)。
表2.用于qPCR的MPS PCR序列和探针序列
基于MPS获得的结果，使用MPS阳性的所有可能阈值(Hajian-Tilaki，J.Intern.Med.，2013，4：627-635)，通过将真实阳性分数(灵敏度)相对于假阳性分数(1-特异性)作图，构建ROC曲线。使用非参数方法估计AUCROC以确定MPS的准确性，从而预测所关注的疗效结果(粘膜愈合、临床缓解或临床反应)(Hanley等人，Radiology，1982，143：29-36)。提供了估计的AUCROC以及其1侧95％CI和p值(无效假设：AUCROC为0.5)。
作为初步分析的一部分，使用预先指定的阈值(阈值A：3.8234[敏感性和特异性之间的最佳平衡]，阈值B：1.0000[最佳阳性预测值])计算了敏感性(95％置信区间[CI]和P)和特异性。对于主要次要终点进行了与主要终点相似的分析，包括MPS预测第6周和第30周临床反应、第6周和第30周的临床缓解以及第30周的黏膜愈合的准确性。没有针对多重性对分析进行调整。
描述性汇总统计，诸如连续变量的n、平均值、中值和SD，以及离散变量的计数和百分比用于汇总大多数数据。使用非参数Mann-Whitney U统计来估计AUCROC，其1侧95％CI和相关联的P。
血清戈利木单抗浓度：对于血清戈利木单抗浓度与MPS之间的关系的第6周分析，在MPS分析中包括的那些受试者中，使用以下类别：四分位数1(≤0.84μg/mL)、四分位数2(＞0.84且≤1.80μg/mL)、四分位数3(＞1.80且＜3.45μg/mL)和四分位数4(＞3.45μg/mL)。
结果
粘膜愈合、临床反应和临床缓解：在103名患者中，99名患者包括在功效分析中(由于部位依从性问题，将1个部位的4名患者排除在功效分析之外)。在第6周，在完成诱导阶段后，24.2％(24/99)的患者实现了粘膜愈合，而在13.1％(13/99)的患者中观察到临床缓解。在第6周，大约一半的患者(52.5％[52/99])实现了临床反应。
在第30周，与第6周观察到的相似比例的患者实现了粘膜愈合(28.3％[28/99])和临床反应(48.5％[48/99])；在几乎两倍的患者中观察到临床缓解(22.2％[22/99])。在14.1％(14/99)的患者中实现了持续的粘膜愈合，而在30.3％(30/99)和5.1％(5/99)的患者中分别实现了持续的临床反应和临床缓解。持续的终点被定义为在第6周和第30周均满足相应的反应标准。在整个研究中，Mayo中值评分保持在6。
主要终点：基于第6周真阳性和假阳性的分数，生成用于粘膜愈合的MPS的接受者操作特征(ROC)曲线。AUCROC为0.688(P＝.002；表3)，表明比MPS预测第6周粘膜愈合的机会准确性更好。应用两个阈值(阈值A：-3.8234；阈值B：1.0000)将患者分为粘膜愈合反应者或无反应者(关于阈值选择的解释参见统计方法)。基于阈值A的分析示出优异的敏感性：1.000，95％置信区间(CI)的下限为0.878，P＜.001，并且特异性低至0.186。基于阈值B的分析也示出优异的敏感性：0.870，95％CI的下限为0.696，P＜.001，并且特异性低至0.343。
次要终点：另外，MPS预测第30周的粘膜愈合(AUCROC：0.671，P＝.006，95％CI的下限：0.569；表3)。相比之下，第6周和第30周的临床反应以及第6周的临床缓解的ROC曲线显示预测准确性不优于机会(表3)。预测第30周的临床缓解显示出阳性趋势(AUCROC：0.633，P＝.059；表3)。
表3.主要终点和次要终点的MPS预测
缩写：AUCROC＝接受者操作特征曲线下的面积；CI＝置信区间；MPS＝分子预测标签；N＝患者数量。
注意：在103名接受治疗的患者中，有93名患者包括在初步分析中(由于部位依从性问题，排除了1个部位的4名患者，并且由于缺乏有效的生物标志物样品，排除了其他部位的6名患者)。
事后终点：MPS预测持续粘膜愈合的准确性优于机会(14.1％的患者；AUCROC：0.750，95％CI的下限：0.639，并且P＜.001)，而预测持续临床反应(30.3％的患者；AUCROC：0.516，95％CI的下限：0.403，并且P＝.811)或持续临床缓解(5.1％的患者；AUCROC：0.590，95％CI的下限：0.333，并且P＝.565)的能力不显著。
存在由中央读数器分配内窥镜评分为2并且由本地读数器分配评分为1的患者亚组。通过将预测分析仅限于内窥镜标度极值(内窥镜评分＝0或3)的那些患者，粘膜愈合终点可由MPS更好地预测。因此，进行事后分析以显示移除评分为1和2的患者将改善MPS在预测粘膜愈合反应中的准确性。总共44名患者满足该分析的标准(n＝9名患者第6周内窥镜评分为0；N＝35名患者第6周内窥镜评分为3)。MPS能够预测AUCROC为0.778(95％CI下限：0.626)的患者亚组的粘膜愈合。
进行另外的事后分析以确定血清戈利木单抗浓度是否与MPS的预测性能相关联。在第6周，根据患者的血清药物浓度将患者分为四分位数。针对每个四分位数单独导出基于MPS的AUCROC值。然而，没有一致的趋势表明低血清药物浓度有助于MPS的低特异性(表4)。另外，根据患者第6周血清药物浓度来评估在第6周为假阳性的患者(MPS预测为粘膜愈合反应者但无反应的患者)的比例。与2个较高剂量的四分位数相比，在2个较低剂量的四分位数中存在更多数量的假阳性患者；该趋势具有统计意义上的显著性。
最后，将在第30周访视之前表现出抗药物抗体的患者排除在第30周粘膜愈合的MPS预测之外。总共71名患者满足该分析的标准。MPS能够预测AUCROC为0.670(95％CI下限：0.547)的患者亚组的粘膜愈合。
表4.每第6周PK四分位数的粘膜愈合的MPS预测(阈值B＝1.0000)
四分位数1(≤0.84μg/mL)、四分位数2(＞0.84且≤1.80μg/mL)、四分位数3(＞1.80且≤3.45μg/mL)和四分位数4(＞3.45μg/mL)
缩写：AUCROC＝接受者操作特征曲线下的面积；MPS＝分子预测标签；N＝患者数量；NaN＝非数值；PK＝药代动力学。
结论
PROgECT研究显示了在结肠活检组织中测量的基因转录物组在中度至重度UC患者中预测戈利木单抗粘膜愈合反应的能力。通过估计AUCROC检查MPS的预测性能，结果显示MPS在统计学上显著优于在第6周和第30周时预测粘膜愈合的机会。总体MPS性能的驱动因素是组的高敏感性。然而，MPS的特异性在PROgECT中比在PURSUIT中更低，反映了粘膜愈合反应者的高假阳性率或过度预测。
尽管在该试验中MPS在预测反应者方面的特异性低，但MPS在预测对治疗的未反应者方面表现出高准确性，如0.85的高阴性预测值(NPV)所反映的。该研究证实了第一预期验证的预测生物标志物，其可准确鉴定对抗TNF疗法有反应的患者的不同亚组。
实施例3：MPS鉴定日本戈利木单抗治疗的无反应者的用途
PURSUIT-J研究(NCT01863771)(Hibi等人，J.Gastroenterol，2017，52：1101-1111)是第3阶段多中心、安慰剂对照、双盲、随机退出研究，用于评估戈利木单抗维持疗法在患有中度至重度UC的日本受试者中的安全性和功效。将MPS应用于日本研究中生成的基线基因表达数据，以预测第6周的粘膜愈合。
方法和材料
在基线处收集每个患者的两个结肠活检样品，并保存在RNALater(Qiagen)中。在QIASymphony SP模块上进行RNA提取，并以100μL的体积洗脱样品。通过定量聚合酶链式反应(qPCR)在QuantStudio Dx系统上使用一组包括含有MPS的13种基因的一组基因样品进行分析。所有样品作为生物平行测定进行处理。在质量控制之后，总共35个代表18名患者的活检样品可用于分析。
如前所述，基于13种基因的基线表达水平计算每个患者的MPS评分。将-3.8234(阈值A，其使敏感性和特异性的总和最大化)或1.0000(阈值B，其使阳性预测值最大化)的阈值应用于将患者分为粘膜愈合的反应者或无反应者，如实施例2中所述。基于MPS获得的结果，使用MPS阳性的所有可能阈值，通过将真实阳性分数(灵敏度)相对于假阳性分数(1-特异性)作图，构建接受者操作特征(ROC)曲线。使用非参数方法估计ROC曲线下的面积(AUCROC)，以确定MPS预测粘膜愈合的准确性。计算性能度量，包括敏感性、特异性、PPV和NPV。
结果
日本人群与实施例2中PROgECT人群的比较显示，这两个数据集具有相似的包含MPS的13种基因的表达分布(图2)，表明该测定的通用性并且允许使用相同的阈值鉴定反应者和无反应者。在日本人群中，MPS的NPV较高，这证实了先前在独立人群中的发现，即MPS是一种可在治疗前区分对戈利木单抗的不同亚组的非常准确的工具。
如上所述，在多个另外的临床人群中测试MPS，包括实施例1和2中的研究。表5汇总了迄今为止评估的使用TNF拮抗剂疗法的所有研究中MPS的性能。
在日本人群中治疗的第6周，MPS预测粘膜愈合的性能产生的AUCROC为0.79(0.55，1.00)，敏感性为0.63(0.31，0.86)，特异性为0.80(0.49，0.94)，并且NPV为0.73(表5)。该NPV与在用于建立MPS的初始研究中观察到的NPV相当。
表5.MPS在评估的所有临床研究中的预测性能
脚注：
·MPS阈值＝1.0000
·MPS预测的终点是所有研究第6周的粘膜愈合，ACT1(第8周的粘膜和组织学反应)除外
·在日本研究中，将MPS应用于代表18名独特患者的35个活检样品。
实施例4A：MPS在用于克罗恩氏病的优特克单抗治疗中的预测性能
方法和材料
在治疗前从参加克罗恩氏病的
(优特克单抗)临床试验的306名患者收集总共326个肠活检样品，这些患者先前抗TNF疗法失败。优特克单抗是针对IL-12和IL-23细胞因子的p40亚基的人IgG1κ单克隆抗体。提取RNA并使用包括13种基因的组在FluidigmBioMark HD平台上分析样品。从回肠末端收集代表144名患者的样品，并从直肠收集代表162名患者的样品。从数据矩阵中移除缺失数据和高数据(＞25个循环)。将样品归一化为输入量，并将技术平行测定取平均值。＞30个循环的值被移除，并且数据被归一化为参考基因。使用构成预测13基因模型的基因的表达水平生成标签评分。
在回肠和直肠样品中分别评估13基因模型的预测性能。在来自接受药物治疗的患者的直肠样品中，13基因模型能够预测第8周的内窥镜改善，接受者操作曲线下面积(AUC)为0.64(表6)。而在安慰剂患者的直肠样品中，AUC仅为0.51，因此并不显著优于机会。在回肠样品中，13基因模型能够以0.64的AUC和0.85的阴性预测值(NPV)来预测第8周的内窥镜反应。
表6.药物治疗的直肠样品中针对4个终点(内窥镜反应、内窥镜改善、CDAI的临床
反应和临床缓解)的13基因标签的性能度量
另外，将13基因标签应用于用优特克单抗治疗的生物学初治患者的临床人群。总共179个样品可用于分析，代表63个独特的患者。该标签表明AUC为0.77，用于预测来自接受药物治疗的患者的回肠样品在第8周时的内窥镜反应。
这些结果表明，预测性13基因标签可从UC转化为克罗恩氏病，从生物失效转化为生物学初治患者，以及从抗TNF疗法转化为IL-12/23阻断。
实施例4B：MPS在用于UC的优特克单抗治疗中的预测性能
方法和材料
在治疗前从参与中度至重度溃疡性结肠炎的
(优特克单抗治疗)临床试验的551名独特患者收集总共551个结肠活检样品。提取RNA并使用包括13种基因的组在Fluidigm BioMark HD平台上分析样品。从数据矩阵中移除缺失数据和高数据(＞25个循环)。将样品归一化为输入量，并将技术平行测定取平均值。＞30个循环的值被移除，并且数据被归一化为4个参考基因。使用构成预测13基因模型的基因的表达水平生成标签评分。
在药物治疗样品和安慰剂样品中分别评估13基因模型的预测性能。13基因模型能够预测第8周时的内窥镜反应，其中接受药物治疗的患者的接受者操作曲线下面积(AUC)为0.71，安慰剂患者的AUC为0.70(表7)。13基因模型的预测性能在药物治疗组和安慰剂组之间相似。13基因模型还能够预测在第8周的临床缓解，其中AUC在药物治疗受试者中为0.70，但在安慰剂受试者中不是。安慰剂受试者在第8周时临床缓解者中的低百分比(6％)可有助于0.57的低AUC值。
表7.结肠样品中针对3个终点(内窥镜反应、临床反应和临床缓解)的13基因标签
的性能度量
还通过生物失效状态来评估13基因标签在第8周对内窥镜反应的预测性能。与没有生物失效史的受试者相比，在具有生物失效史的接受药物治疗的受试者和安慰剂受试者中均观察到较高的AUC和NPV值(表8)。与没有生物失效史的受试者相比，生物失效的受试者的特异性更高(在接受药物治疗的受试者中分别为0.55和0.43)。
表8. 13基因标签在通过生物失效状态预测第8周对内窥镜反应的性能度量
注：阈值＝-3.84
优特克单抗人群(UNIFI)与实施例2中PROgECT人群和实施例3中PURSUIT-J人群的比较显示，这三个数据集具有相似的包含MPS的13种基因的表达分布(图2)，表明该测定的通用性并且允许使用相同的阈值鉴定反应者和无反应者。
这些结果表明，预测性13基因标签可从UC转化为克罗恩氏病，从生物失效转化为生物学初治患者，以及从抗TNF疗法转化为IL-12/23阻断(即优特克单抗)。
实施例5：PROgECT研究中预测的无反应者的分子谱的表征
使用基因表达和微生物组数据表征实施例2的PROgECT研究中预测的无反应患者的分子谱。
方法和材料
微阵列分析：在Affymetrix HG-U133 Plus 2.0阵列上进行来自PROgECT研究的基线(26个预测粘膜愈合无反应者，56个预测反应者)采集的82个来自结肠活检组织的RNA样品。使用稳健多阵列平均(RMA)算法(Irizarry等人，Biostatistics，2003，4：249-64)对探针组进行归一化。使用limma进行差异基因表达(Ritchie等人，Nucleic Acids Res，2015，43：e47)。对UC疾病谱(Li等人，J.Pediatr.Gastroenterol Nutr.，2018，66)和分子标签数据库(MSigDB版本6.1，(Liberzon等人，Cell Syst，2015，1：417-25))中的特征标记进行基因组变异分析(GSVA(Hanzelmann等人，BMC Bioinformatics，2013，14：7))。使用IngenuityPathway Analysis(IPA；Ingenuity Inc.，Chicago，IL)进行功能富集分析。
16S微生物组分析：从PROgECT研究中在基线时从82名患者中收集粪便样本(26名预测粘膜愈合无反应者，56名预测反应者)，并于-80度冷冻。使用
HTP 96试剂盒(Qiagen)根据制造商的说明书从粪便样品中提取基因组DNA(gDNA)。使用已建立的引物和方案生成16S rRNA文库(Kozich等人，Appl.Environ.Microbiol.，2013，79：5112-20)。使用LabChip GX Touch HT(Perkin Elmer)上的HT DNA NGS3K试剂盒对纯化文库进行验证和定量，然后以等摩尔浓度合并。序列就绪的文库集合根据制造商的说明书，使用文库定量试剂盒-Illumina/ROX Low(Kapa Biosystems)在ViiA 7实时PCR系统(AppliedBiosystems)上通过qPCR进行定量。根据MiSeq系统变性和稀释文库指南(MiSeqSystemDenature and Dilute Libraries Guide)，将定量的文库集合与Illumina生成的PhiX一起变性并稀释。使用具有2×250bp读数的Illumina Miseq对样品进行测序。16SrRNA的V4区域以每个样品大约100,000个读数进行测序。使用DADA2(Callahan等人，Nat.Methods，2016，13：581-583)将序列映射到扩增子序列变异体(ASV)。正向读数在240bp处被截短，反向读数在160bp处被截短，并且具有最大预期误差＞2的读数被滤除。使用核糖体数据库项目(RDP)分类器(版本11.5，(Wang等人，Appl.Environ.Microbiol.，2007，73：5261-5267)将分类法分配给每个ASV。使用phyloseq(McMurdie等人，PLoS One，2013，8：e61217)针对5％患病率对ASV进行过滤，并使用DESeq2(Love等人，Genome.Biol.，2014，15：550)评估ASV的差异表达。
结果
MPS在PROgECT中预测的无反应者的生物标志物分析：比较在基线处预测的无反应者患者与预测的反应者患者之间的基因表达差异，并鉴定381个显著差异表达的探针组，代表268个基因(图3A，倍数变化＞2，P＜.05)。这268个基因的途径分析表明，炎性途径的预测无反应者中有很多，这些炎性途径包括″粒细胞/无粒细胞粘附和血细胞渗出″、″骨关节炎途径″、″肝纤维化″、″巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用″以及″模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用″(表9)。
表9.使用在预测的无反应者(N＝26)患者与预测的反应者(N＝57)患者之间差异 表达的基因的前10种真实性途径。
相比之下，当将真实无反应者患者与反应者患者进行比较时，未观察到显著差异表达的探针。另外，使用包括来自MPS的基因、UC疾病分布(即，患病相对于健康对照)、炎症反应基因和特异性信号传导途径基因的标签，为每个患者生成GSVA富集评分。图3B示出预测的无反应者患者具有比预测的反应者显著更高的GSVA评分(P＜.05)。
IBD患者的肠道微生物组是失调的，这种失调的程度可为疾病严重程度的指标。在基线处比较预测的无反应者患者和预测的反应者患者的粪便16S微生物组谱表明α多样性(香农多样性指数)没有显著差异(图4A)。然而，特定细菌分类群丰度的两个患者群体之间的比较产生22种显著不同的替代序列变体(ASV，FDR＜0.05)(图4B)。
结果显示，预测的无反应者患者具有反映微生物失调的高疾病负担和高水平炎症活性的分子特征。这些结果提供了对无反应者受试者的疾病状态的洞察力，并且提供了对这些患者的选择治疗选项的洞察力。我们认为这些受试者，由于其疾病的较高炎性负担和严重性质，将是具有不同于传统细胞因子阻滞剂诸如抗TNF的作用机制的治疗的良好候选者。另选地，这些无反应者受试者可以是使用具有互补作用机制的两种疗法的联合疗法的良好候选者。表9中的途径分析提供了可能需要在这些无反应者受试者中靶向的途径类型。例如，靶向IBD中涉及肠组织损伤的细胞类型(诸如成纤维细胞和内皮细胞)的疗法可有益于这些无反应者受试者。另外，靶向细菌防御途径的疗法可能是有益的。因此，MPS可用于选择用于未来临床试验的患者亚组，所述临床试验采用靶向这些类型途径的单一疗法或联合疗法。
实施例6：13基因MPS的亚组的预测能力
测试了这13种MPS基因的亚组在PURSUIT试验中预测内窥镜改善的能力。
方法和材料
使用Affymetrix HT HG-U133+PM阵列生成微阵列数据，并使用稳健多芯片平均(RMA)方法归一化。去除基因的两个探针组，使得13个单独的探针组用于表示MPS中的13个基因(表10)。
表10.微阵列序列(Affymetrix HT HG-U133+PM阵列)。
结果
到第6周，总共有31名无反应者和28名反应者内窥镜改善。使用MPS的13个基因或13个基因的亚组构建逻辑回归模型，以预测内窥镜改善。完整的13基因模型可预测内窥镜改善，曲线下面积(AUC)为0.78(表11)。将模型减少至8个基因(0.77)或4个基因(0.73)并未显著降低模型的准确性(表11)。用单个基因构建模型以预测内窥镜改善仍然给出超过0.7的AUC(表11)。
表11. 13基因MPS的亚组的预测能力
这些结果表明，由少于全部13个基因组成的基因组仍具有用于内窥镜改善的预测能力。
实施例7：13基因MPS在外周血液样品中的性能
本研究的目的是测试来自患者的外周血液是否可用于预测对使用13基因MPS的治疗的反应。
在PURSUIT研究中，使用PAXgene管在第0周收集2.5mL血液样品(预处理)。收集后，将血液样品保存在80℃处，直到进行RNA分离。根据制造商的说明书(Qiagen Inc.，Valencia，CA)，用PAXgene Blood RNA MDx Kit plus定制试剂BM3(目录号762431，批号136255926)提取总RNA加miRNA。简而言之，在提取前将PAXgene血液RNA管在室温下温育大约2小时。在3000-5000x g下离心10分钟后，将沉淀物重悬于具有35μl蛋白酶K的290μl缓冲液BR1中。剩余的规程在BioRobot Universal System上进行。RNA样品通过NuGEN OvationRNA扩增系统V2全血溶液(NuGEN，San Carlos，CA)进行扩增，并使用Caliper SciClone机器人上的Agencourt RNAClean磁珠(Agencourt，Beverly，MA)进行纯化。使用NuGEN Encore生物素模块(NuGEN)进行标记。根据制造商的方案，将样品与Affymetrix GeneChip HTHGU133+PM 96阵列板(Affymetrix，Santa Clara，CA，目录号901262，批号413123)在48℃处杂交16小时，不同的是在杂交缓冲液中DMSO代替TMAC(四甲基氯化铵溶液)。洗涤阵列并在Affymetrix GeneChip Array Station上染色，然后在HTAPS扫描仪上扫描。
经过质量控制后，PURSUIT血液数据集中存在13个基因组中的11个基因。由于没有足够的数据能够建立可靠的模型(66名受试者)，因此根据实际数据又生成了34个综合受试者，并且基于总共66个真实和34个综合数据点进行了建模。总共构建了35个不同的模型，并选择了表现最好的模型。使用5倍交叉验证框架对模型的性能进行了测试。
表现最好的模型是基于规则的分类器(图5)。该算法首先通过将广义提升模型(GBM)拟合到输入数据来拟合基于规则的模型。然后将GBM的树提取为简单的二进制规则，并将输入数据集编码为0/1二进制变量，表示该规则对于给定的输入点是否有效。使用规则对数据进行编码后，该算法将规则作为输入，将目标作为输出，拟合L1罚分(lasso)逻辑回归模型。为了预测新数据，首先使用规则对其进行编码，然后应用来自逻辑回归模型的系数。
在PURSUIT中，该模型的敏感性为0.98，特异性为0.59，阳性预测值为0.75，阴性预测值为0.96。这些结果表明，有可能将MPS的性能从组织(结肠活检)转化到血液。
实施例8：计算MPS评分的方法
将临床样品和对照的数据(一式三份分析)加载到GenEx中进行预处理。移除＞25次循环的任何值，然后对数据进行效率校正。用临时大值(100)替换缺失的数据点，然后找到异常值并将其移除(标准偏差0.25，Grubb测试p值0.8)。
将技术平行测定取平均值，然后移除任何＞30的值。根据一组参考基因在先前人群中的表达稳定性选择一组参考基因，并将其与13个标签基因一起运行。将处理缺失值和异常值的相同规则应用于参考基因数据过程。13个标签基因的ΔCq值通过归一化为参考基因获得。在分析之前，移除数据缺失率较高的样品。
异常值的Grubb测试：
倒置患者样品的ΔCq数据进行分析(-ΔCq)，然后应用PURSUIT 13基因朴素贝叶斯模型(表12)计算每个样品的标签评分，并基于阈值对样品进行分类。
表12：PURSUIT 13基因朴素贝叶斯模型的配置参数
在表12中，xi是基因i的-ΔCq表达；
分别是T17无反应者组和反应者组中每个基因i的组均值；siis是基因i和常数项LogDetSigma＝-3.77796的组方差内的总和。下式用于计算基于两种反应条件的平均值的值。
然后使用由以下公式定义的缩放系数来对A和B进行变换：
A_Transform＝exp(A-max(A，B))
B_Transform＝exp(B-max(A，B))
然后使用A和B的变换值来计算A的概率和B的概率，其中：
概率评分最终转换为对数标度，以使得能够对标签的分析属性进行更准确的评估。遵循以下公式以生成最终对数变换的标签评分：
如果Pr(A)＜0.5
如果Pr(A)＞0.5
13基因朴素贝叶斯标签是基于概率的模型，由此标签评分是反应者类别成员的对数变换概率。一旦计算出最终标签评分，这就应在阈值处进行二分。
本领域的技术人员应当理解，在不脱离本发明的广义的发明构思的情况下，可对上述实施方案作出修改。因此，应当理解，本发明不局限于所公开的特定实施方案，但本发明旨在涵盖在本发明实质和范围内的修改，如本说明书所定义。
本文引用的所有文献均以引用方式并入本文。
Claims (96)
1.一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对所述IBD的抗白介素(IL)治疗的反应的方法，所述方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述抗IL治疗的反应。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述一组生物标志物包括CMTM2、C5AR1、FGF2、GK、HGF、IL1RN、LILRA2、NAMPT、PAPPA、SNCA、SOD2、STEAP4和ZBED3。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述样品在用所述抗IL治疗治疗所述受试者之前获得。
4.根据权利要求1-3所述的方法，其中所述探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。
5.根据权利要求4所述的方法，其中所述探针为核酸。
6.根据权利要求4或5所述的方法，其中所述探针选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。
7.根据权利要求1-6所述的方法，其中所述一组生物标志物的所述模式通过以下方式确定：(a)确定所述受试者中所述一组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。
8.根据权利要求7所述的方法，其中所述基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。
9.根据权利要求8所述的方法，其中qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ IDNO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ IDNO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ IDNO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.51和SEQ ID NO.52。
10.根据权利要求7-9所述的方法，其中如果所述一组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测所述受试者是所述IBD的所述抗白介素(IL)治疗的反应者。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。
12.根据权利要求10所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为-3.8234。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为1.0000。
14.一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对所述IBD的JAK抑制剂(JAKi)治疗的反应的方法，所述方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
b.确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述JAKi治疗的反应。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述一组生物标志物包括CMTM2、C5AR1、FGF2、GK、HGF、IL1RN、LILRA2、NAMPT、PAPPA、SNCA、SOD2、STEAP4和ZBED3。
16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述样品在用所述JAKi治疗治疗所述受试者之前获得。
17.根据权利要求14-16所述的方法，其中所述探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述探针为核酸。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述探针选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。
20.根据权利要求14-19所述的方法，其中所述一组生物标志物的所述模式通过以下方式确定：(a)确定所述受试者中所述一组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。
22.根据权利要求21所述的方法，其中qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ IDNO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ IDNO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ IDNO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.51和SEQ ID NO.52。
23.根据权利要求20-22所述的方法，其中如果所述一组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测所述受试者是所述IBD的所述JAKi治疗的反应者。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。
25.根据权利要求23所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为-3.8234。
26.根据权利要求23所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为1.0000。
27.一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对所述IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，所述方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.确定所述样品中的所述一组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果所述一组生物标志物的所述标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测所述受试者是所述IBD的所述抗炎治疗的无反应者。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述样品在用所述抗炎治疗治疗所述受试者之前获得。
29.根据权利要求27或28所述的方法，其中所述探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。
30.根据权利要求29所述的方法，其中所述探针为核酸。
31.根据权利要求29或30所述的方法，其中所述探针选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。
32.根据权利要求27-31所述的方法，其中所述基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。
33.根据权利要求32所述的方法，其中qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ IDNO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ IDNO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ IDNO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.51和SEQ ID NO.52。
34.根据权利要求27-33所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。
35.根据权利要求27-34所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为-3.8234。
36.根据权利要求27-34所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为1.0000。
37.一种预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对所述IBD的抗炎治疗的阴性反应的方法，所述方法包括：
a.使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物由以下组成：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
b.通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定所述样品中的所述一组生物标志物的基线基因表达水平；以及
c.确定每个样品的标签评分；
其中如果所述一组生物标志物的所述标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测所述受试者是所述IBD的所述抗炎治疗的无反应者。
38.根据权利要求37所述的方法，其中所述样品在用所述抗炎治疗治疗所述受试者之前获得。
39.根据权利要求37或38所述的方法，其中所述探针选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQ IDNO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQID NO.50。
40.根据权利要求37-39所述的方法，其中qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ IDNO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ IDNO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ IDNO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.51和SEQ ID NO.52。
41.根据权利要求37-40所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。
42.根据权利要求37-41所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为-3.8234。
43.根据权利要求37-41所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为1.0000。
44.根据权利要求1-43所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用所述IBD的所述抗炎治疗中的一种或多种。
45.根据权利要求27-43所述的方法，其中所述无反应者受试者具有选自由高疾病负担、微生物失调和高水平炎症活性组成的组的特征中的一种或多种。
46.根据权利要求27-43所述的方法，其中所述无反应者受试者被识别为联合疗法的候选者。
47.根据权利要求46所述的方法，其中所述联合疗法包括选自由抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂组成的组的两种或更多种疗法。
48.根据权利要求46所述的方法，其中所述联合疗法包括向所述受试者施用一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。
49.根据权利要求27-48所述的方法，其中所述抗炎治疗为抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗、JAK抑制剂(JAKi)治疗或抗白介素(IL)治疗。
50.根据权利要求27-49所述的方法，其中所述抗炎治疗为抗IL-23或抗IL-12/23治疗。
51.根据权利要求50所述的方法，其中所述抗IL治疗为优特克单抗。
52.根据权利要求27-49所述的方法，其中所述抗炎治疗为所述JAK抑制剂治疗。
53.根据权利要求27-49所述的方法，其中所述抗炎治疗为所述抗TNF治疗。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述抗TNF治疗为戈利木单抗。
55.一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，所述方法包括：
a.预测所述受试者对所述IBD的抗炎治疗的反应，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；以及
(ii)确定所述一组生物标志物的模式；
其中所述一组生物标志物的所述模式预测所述受试者对所述抗炎治疗的所述反应；以及
b.向所述受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
56.根据权利要求55所述的方法，其中所述一组生物标志物包括CMTM2、C5AR1、FGF2、GK、HGF、IL1RN、LILRA2、NAMPT、PAPPA、SNCA、SOD2、STEAP4和ZBED3。
57.根据权利要求55或56所述的方法，其中所述样品在用所述抗炎治疗治疗所述受试者之前获得。
58.根据权利要求55-57所述的方法，其中所述探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。
59.根据权利要求58所述的方法，其中所述探针为核酸。
60.根据权利要求58或59所述的方法，其中所述探针选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。
61.根据权利要求55-60所述的方法，其中所述一组生物标志物的所述模式通过以下方式确定：(a)确定所述受试者中所述一组生物标志物的基线基因表达水平，以及(b)确定每个样品的标签评分。
62.根据权利要求61所述的方法，其中所述基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。
63.根据权利要求63所述的方法，其中qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ IDNO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ IDNO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ IDNO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.51和SEQ ID NO.52。
64.根据权利要求61-63所述的方法，其中如果所述一组生物标志物的标签评分高于指示反应的预先指定的阈值，则预测所述受试者是所述IBD的所述抗炎治疗的反应者。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为-3.8234。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为1.0000。
68.一种治疗被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者的方法，所述方法包括：
a.预测所述受试者为所述IBD的抗炎治疗的无反应者，包括：
(i)使来自受试者的样品与能够检测一组生物标志物的一组探针接触，所述一组生物标志物包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(ILlRN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)；
(ii)确定所述样品中的所述一组生物标志物的基线基因表达水平；以及
(iii)确定每个样品的标签评分；
其中如果所述一组生物标志物的所述标签评分低于指示无反应的预先指定的阈值，则预测所述受试者是所述IBD的所述抗炎治疗的无反应者；以及
b.向所述受试者施用治疗有效量的一种或多种抗炎治疗。
69.根据权利要求68所述的方法，其中所述样品在用所述抗炎治疗治疗所述受试者之前获得。
70.根据权利要求68或69所述的方法，其中所述探针选自由适体、抗体、亲和体、肽和核酸组成的组。
71.根据权利要求70所述的方法，其中所述探针为核酸。
72.根据权利要求70或71所述的方法，其中所述探针选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.1-14、SEQ ID NO.17、SEQ ID NO.20、SEQ ID NO.23、SEQ ID NO.26、SEQ ID NO.29、SEQID NO.32、SEQ ID NO.35、SEQ ID NO.38、SEQ ID NO.41、SEQ ID NO.44、SEQ ID NO.47和SEQ ID NO.50。
73.根据权利要求68-72所述的方法，其中所述基因表达水平通过定量聚合酶链式反应(qPCR)确定。
74.根据权利要求73所述的方法，其中qPCR引物选自由以下序列组成的组：SEQ IDNO.15、SEQ ID NO.16、SEQ ID NO.18、SEQ ID NO.19、SEQ ID NO.21、SEQ ID NO.22、SEQ IDNO.24、SEQ ID NO.25、SEQ ID NO.27、SEQ ID NO.28、SEQ ID NO.30、SEQ ID NO.31、SEQ IDNO.33、SEQ ID NO.34、SEQ ID NO.36、SEQ ID NO.37、SEQ ID NO.39、SEQ ID NO.40、SEQ IDNO.42、SEQ ID NO.43、SEQ ID NO.45、SEQ ID NO.46、SEQ ID NO.48、SEQ ID NO.49、SEQ IDNO.51和SEQ ID NO.52。
75.根据权利要求68-74所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平选自由介于-3.9000和1.1000之间的阈值组成的组。
76.根据权利要求68-75所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为-3.8234。
77.根据权利要求68-75所述的方法，其中所述预先指定的阈值水平为1.0000。
78.根据权利要求68-77所述的方法，其中所述无反应者受试者被识别为联合疗法的候选者。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述联合疗法包括选自由抗炎治疗、抗生素、免疫调节剂、抗腹泻药物、止痛药、铁补充剂以及钙和维生素D补充剂组成的组的两种或更多种疗法。
80.根据权利要求78所述的方法，其中所述联合疗法包括向所述受试者施用一种或多种靶向一种或多种典型途径的药剂，所述一种或多种典型途径选自由以下组成的组：粒细胞粘附和血细胞渗出；无粒细胞粘附和血细胞渗出；骨关节炎途径；巨噬细胞、成纤维细胞和内皮细胞在类风湿性关节炎中的作用；肝纤维化和肝星状细胞活化；基质金属蛋白酶的抑制；动脉粥样硬化信号传导；膀胱癌信号传导；模式识别受体在识别细菌和病毒中的作用；以及HMGB1信号传导。
81.根据权利要求55-80所述的方法，其中所述抗炎治疗为抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗、JAK抑制剂(JAKi)治疗或抗白介素(IL)治疗。
82.根据权利要求55-81所述的方法，其中所述抗炎治疗为抗IL-23或抗IL-12/23治疗。
83.根据权利要求82所述的方法，其中所述抗IL治疗为优特克单抗。
84.根据权利要求55-81所述的方法，其中所述抗炎治疗为所述JAK抑制剂治疗。
85.根据权利要求55-81所述的方法，其中所述抗炎治疗为所述抗TNF治疗。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述抗TNF治疗为戈利木单抗。
87.根据权利要求1-86所述的方法，所述方法还包括通过所述受试者的一个或多个其他特征来预测所述反应。
88.根据权利要求87所述的方法，其中所述其他特征选自由所述受试者的蛋白质水平、肠道微生物组、组织学和临床特征组成的组。
89.根据权利要求1-88中任一项所述的方法，所述方法还包括在治疗6周、30周或50周时或治疗6周、30周或50周之后或其间的任何时间测量所述反应。
90.根据权利要求1-89中任一项所述的方法，其中所述样品为组织样品或血液样品。
91.根据权利要求1-90中任一项所述的方法，其中所述IBD为溃疡性结肠炎(UC)或克罗恩氏病(CD)中的至少一种。
92.根据权利要求1-91中任一项所述的方法，其中所述受试者先前已对选自由以下组成的组的至少一种疗法治疗失败或耐受不良：维多珠单抗、皮质类固醇、硫唑嘌呤(AZA)和6巯嘌呤(6MP)，或者所述受试者已表现出皮质类固醇依赖性。
93.一种用于预测被诊断患有炎性肠病(IBD)的受试者对治疗的反应的试剂盒，其中所述试剂盒包括能够检测一组生物标志物的一组分离探针，所述一组生物标志物至少包含选自由以下组成的组的1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或13种生物标志物：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
94.根据权利要求93所述的试剂盒，其中所述试剂盒包括能够检测选自由以下组成的组的所有生物标志物的一组分离探针：含CKLF样MARVEL跨膜结构域2(CMTM2)、补体C5a受体1(C5AR1)、成纤维细胞生长因子2(FGF2)、甘油激酶(GK)、肝细胞生长因子(HGF)、白介素1受体拮抗剂(IL1RN)、白细胞免疫球蛋白样受体A2(LILRA2)、烟酰胺磷酸核糖基转移酶(NAMPT)、冠毛素1(PAPPA)、突触核蛋白α(SNCA)、过氧化物歧化酶2、线粒体(SOD2)、STEAP4金属还原酶(STEAP4)和含锌指BED型3(ZBED3)。
95.根据权利要求93或94所述的试剂盒，所述试剂盒还包括治疗剂。
96.根据权利要求93-95所述的试剂盒，其中所述IBD为溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩氏病(CD)中的至少一种。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201862767636P | 2018-11-15 | 2018-11-15 | |
| US62/767636 | 2018-11-15 | ||
| PCT/US2019/061459 WO2020102519A1 (en) | 2018-11-15 | 2019-11-14 | Methods and compositions for prediction of response to a therapy of an inflammatory bowel disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN113316647A true CN113316647A (zh) | 2021-08-27 |
Family
ID=70731162
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201980089260.1A Pending CN113316647A (zh) | 2018-11-15 | 2019-11-14 | 用于预测对炎性肠病疗法的反应的方法和组合物 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20220002805A1 (zh) |
| EP (1) | EP3880836A4 (zh) |
| JP (1) | JP2022509061A (zh) |
| KR (1) | KR20210091244A (zh) |
| CN (1) | CN113316647A (zh) |
| AU (1) | AU2019378008A1 (zh) |
| CA (1) | CA3119294A1 (zh) |
| EA (1) | EA202191354A1 (zh) |
| IL (1) | IL283077A (zh) |
| WO (1) | WO2020102519A1 (zh) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP4015651A1 (en) * | 2020-12-17 | 2022-06-22 | Koninklijke Philips N.V. | Treatment prediction and effectiveness of anti-tnf alpha treatment in ibd patients |
| WO2022140667A2 (en) * | 2020-12-23 | 2022-06-30 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Method for treating crohn's disease |
| KR20230095769A (ko) | 2021-12-22 | 2023-06-29 | 아주대학교산학협력단 | Nampt 대사조절에 의한 염증성 장 질환 치료 또는 예방용 조성물 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090054253A1 (en) * | 2006-08-30 | 2009-02-26 | Xilin Li | Markers and Methods for Assessing and Treating Ulcerative Colitis and Related Disorders Using 66 Gene Panel |
| US20100069256A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-18 | Frederic Baribaud | Markers and Methods for Assessing and Treating Ulcerative Colitis and Related Disorders Using a 20 Gene Panel |
| US20160304969A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
| US20170145044A1 (en) * | 2015-11-24 | 2017-05-25 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Prodrugs of a JAK Inhibitor Compound for Treatment of Gastrointestinal Inflammatory Disease |
| WO2018112232A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor released using an ingestible device |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7374927B2 (en) * | 2004-05-03 | 2008-05-20 | Affymetrix, Inc. | Methods of analysis of degraded nucleic acid samples |
| US20070157325A1 (en) * | 2005-12-30 | 2007-07-05 | Shahriar Mojtahedian | Process for identification of novel disease biomarkers in mouse models of alzheimer's disease including triple transgenic mice and products thereby |
| WO2013087912A1 (en) * | 2011-12-16 | 2013-06-20 | Synthon Biopharmaceuticals B.V. | Compounds and methods for treating inflammatory diseases |
-
2019
- 2019-11-14 AU AU2019378008A patent/AU2019378008A1/en active Pending
- 2019-11-14 JP JP2021526496A patent/JP2022509061A/ja active Pending
- 2019-11-14 WO PCT/US2019/061459 patent/WO2020102519A1/en unknown
- 2019-11-14 CN CN201980089260.1A patent/CN113316647A/zh active Pending
- 2019-11-14 KR KR1020217017814A patent/KR20210091244A/ko active Search and Examination
- 2019-11-14 US US17/292,926 patent/US20220002805A1/en active Pending
- 2019-11-14 CA CA3119294A patent/CA3119294A1/en active Pending
- 2019-11-14 EA EA202191354A patent/EA202191354A1/ru unknown
- 2019-11-14 EP EP19885967.0A patent/EP3880836A4/en active Pending
-
2021
- 2021-05-10 IL IL283077A patent/IL283077A/en unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20090054253A1 (en) * | 2006-08-30 | 2009-02-26 | Xilin Li | Markers and Methods for Assessing and Treating Ulcerative Colitis and Related Disorders Using 66 Gene Panel |
| US20100069256A1 (en) * | 2008-08-29 | 2010-03-18 | Frederic Baribaud | Markers and Methods for Assessing and Treating Ulcerative Colitis and Related Disorders Using a 20 Gene Panel |
| US20160304969A1 (en) * | 2013-12-17 | 2016-10-20 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists |
| US20170145044A1 (en) * | 2015-11-24 | 2017-05-25 | Theravance Biopharma R&D Ip, Llc | Prodrugs of a JAK Inhibitor Compound for Treatment of Gastrointestinal Inflammatory Disease |
| WO2018112232A1 (en) * | 2016-12-14 | 2018-06-21 | Progenity Inc. | Treatment of a disease of the gastrointestinal tract with an il-12/il-23 inhibitor released using an ingestible device |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| SHANNON E. TELESCO等: "Gene Expression Signature for Prediction of Golimumab Response in a Phase 2a Open-Label Trial of Patients With Ulcerative Colitis", 《GASTROENTEROLOGY》, vol. 155, 31 October 2018 (2018-10-31), pages 1008 - 1011 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3880836A4 (en) | 2022-11-16 |
| JP2022509061A (ja) | 2022-01-20 |
| EP3880836A1 (en) | 2021-09-22 |
| US20220002805A1 (en) | 2022-01-06 |
| WO2020102519A1 (en) | 2020-05-22 |
| KR20210091244A (ko) | 2021-07-21 |
| CA3119294A1 (en) | 2020-05-22 |
| AU2019378008A1 (en) | 2021-06-03 |
| EA202191354A1 (ru) | 2021-08-11 |
| IL283077A (en) | 2021-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11768208B2 (en) | Protein and gene biomarkers for rejection of organ transplants | |
| EP3056576B1 (en) | A method of diagnosing neoplasms | |
| ES2821383T3 (es) | Firmas genéticas de trastornos inflamatorios relacionados con el hígado y la enfermedad de Crohn | |
| KR20210045953A (ko) | 암의 평가 및/또는 치료를 위한 무 세포 dna | |
| JP5166368B2 (ja) | 潰瘍性大腸炎を診断するための方法およびキット | |
| CN113316647A (zh) | 用于预测对炎性肠病疗法的反应的方法和组合物 | |
| US20090186034A1 (en) | Gene expression markers for inflammatory bowel disease | |
| JP2022031644A (ja) | フィーカリバクテリウム・プラウスニッツイ系統群ｉ及び／又は系統群ｉｉのメンバーの定量方法並びに該メンバーのバイオマーカーとしての使用 | |
| CN110719960B (zh) | 用于诊断和治疗炎性肠病的方法 | |
| US20220090199A1 (en) | Blood biomarkers for appendicitis and diagnostics methods using biomarkers | |
| US20180171389A1 (en) | Method of treating crohn's disease | |
| WO2023141097A1 (en) | Methods of treating eosinophilic colitis | |
| CN113195738A (zh) | 识别患有川崎病的受试者的方法 | |
| EP4306657A1 (en) | Composition for diagnosing pancreatic cancer | |
| WO2008079406A2 (en) | Gene expression markers for inflammatory bowel disease | |
| CN111032053A (zh) | 靶向defa5抗体和用于诊断和治疗炎性肠病的测定方法 | |
| JP2020530983A (ja) | 炎症性疾患の患者における抗ＴＮＦα応答の予測テスト | |
| 西原佑一郎 | Mucosa-associated gut microbiota reflects clinical course of ulcerative colitis | |
| Lawrance et al. | An extremes of phenotype approach confirms significant genetic heterogeneity in patients with ulcerative colitis. 2 | |
| Nakashima et al. | Prognostic value of increased intraepithelial lymphocytes and lymphocytic clonality in dogs with chronic enteropathy or small-cell lymphoma | |
| Verbeeten | Genetic and Serological Markers Associated with Pouchitis and a Crohn's Disease-like Phenotype After Pelvic Pouch Surgery for Ulcerative Colitis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |