JP2022502055A - 乳酸デヒドロゲナーゼ(ldha)遺伝子編集のための組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
実施形態01 LDHA遺伝子内の二本鎖切断(DSB)又は一本鎖切断(SSB)を誘発する方法であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤(RNA−guided DNA binding agent)、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含む組成物を細胞に送達することを含む、方法。
実施形態02 LDHA遺伝子の発現を低下させる方法であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含む組成物を細胞に送達することを含む、方法。
実施形態03 高シュウ酸尿症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、それによって高シュウ酸尿症を治療又は予防することを含む、方法。
実施形態04 高シュウ酸尿症が引き起こす末期腎疾患(ESRD)を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、それによって高シュウ酸尿症が引き起こす(ESRD)を治療又は予防することを含む、方法。
実施形態05 シュウ酸カルシウムの産生及び沈着、原発性高シュウ酸尿症(PH1、PH2及びPH3を含む)、シュウ酸症、血尿、腸内高シュウ酸尿症、シュウ酸塩を多く含む食品を摂取することに関連した高シュウ酸尿症のうちのいずれかひとつを治療又は予防し、そして腎臓又は肝臓の移植の必要性を遅延又は改善させる方法であって、それを必要とする対象に、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、それによってシュウ酸カルシウムの産生及び沈着、原発性高シュウ酸尿症、シュウ酸症、血尿のうちのいずれかひとつを治療又は予防し、そして腎臓又は肝臓の移植の必要性が遅延又は改善することを含む、方法。
実施形態06 血清グリコール酸塩濃度を増加させる方法であって、それを必要とする対象に対して、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、それによって血清グリコール酸塩濃度が増加することを含む、方法。
実施形態07 対象において尿中のシュウ酸塩を減少させる方法であって、それを必要とする対象に対して、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、それによって対象の尿中のシュウ酸塩が減少することを含む、方法。
実施形態08 RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸が投与される、上記した実施形態のうちのいずれか一つの方法。
実施形態09
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含む、組成物。
実施形態10 短鎖シングルガイドRNA(short−single guide RNA)(short−sgRNA)を含む組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つ;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つの少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一である;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つ;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つ;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイド配列と、
b.ヘアピン領域を含むsgRNAの保存部分であって、当該ヘアピン領域は少なくとも5〜10個のヌクレオチドが欠如しており、また随意にshort−sgRNAが5’末端修飾及び3’末端修飾のうちの1又は複数を含むものである、当該sgRNAの保存部分と、
を含む、組成物。
実施形態11 配列番号202の配列を含む、実施形態10の組成物。
実施形態12 5’末端修飾を含む、実施形態10又は実施形態11の組成物。
実施形態13 short−sgRNAが3’末端修飾を含む、実施形態10から12のいずれか一つの組成物。
実施形態14 short−sgRNAが5’末端修飾及び3’末端修飾を含む、実施形態10から13のいずれか一つの組成物。
実施形態15 short−sgRNAが3’尾部を含む、実施形態10から14のいずれか一つの組成物。
実施形態16 3’尾部が1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のヌクレオチドを含む、実施形態15の組成物。
実施形態17 3’尾部が約1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜7、1〜10個、少なくとも1〜2個、少なくとも1〜3個、少なくとも1〜4個、少なくとも1〜5個、少なくとも1〜7個、又は少なくとも1〜10個のヌクレオチドを含む、実施形態15の組成物。
実施形態18 short−sgRNAが3’尾部を含まない、実施形態10から17のいずれか一つの組成物。
実施形態19 ヘアピン領域に修飾を含む、実施形態10から18のいずれか一つの組成物。
実施形態20 3’末端修飾と、ヘアピン領域の修飾とを含む、実施形態10から19のいずれか一つの組成物。
実施形態21 3’末端修飾と、ヘアピン領域の修飾と、5’末端修飾とを含む、実施形態10から20のいずれか一つの組成物。
実施形態22 5’末端修飾と、ヘアピン領域の修飾とを含む、実施形態10から21のいずれか一つの組成物。
実施形態23 ヘアピン領域は、少なくとも5個の連続したヌクレオチドが欠如している、実施形態10から22のいずれか一つの組成物。
実施形態24 当該少なくとも5〜10個の欠如したヌクレオチドは、
a.ヘアピン1の範囲内にあるか;
b.ヘアピン1及びヘアピン1とヘアピン2との間の“N”の範囲内にあるか;
c.ヘアピン1及びヘアピン1の3’直近の2個のヌクレオチドの範囲内にあるか;
d.ヘアピン1の少なくとも一部を含むか;
e.ヘアピン2の範囲内にあるか;
f.ヘアピン2の少なくとも一部を含むか;
g.ヘアピン1及びヘアピン2の範囲内にあるか;
h.ヘアピン1の少なくとも一部を含み、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
i.ヘアピン2の少なくとも一部を含み、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
j.ヘアピン1の少なくとも一部を含み、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含み、ヘアピン2の少なくとも一部を含むか;
k.ヘアピン1又はヘアピン2の範囲内にあり、随意にヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
l.連続しているか;
m.連続しており、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
n.連続しており、また少なくともヘアピン1の一部とヘアピン2の一部とにわたるか;
o.連続しており、また少なくともヘアピン1の一部と、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”とにわたるか;
p.連続しており、また少なくともヘアピン1の一部と、ヘアピン1の3’直近の2個のヌクレオチドとにわたるか;
q.5〜10個のヌクレオチドからなるか;
r.6〜10個のヌクレオチドからなるか;
s.5〜10個の連続したヌクレオチドからなるか;
t.6〜10個の連続したヌクレオチドからなるか;又は
u.配列番号400のヌクレオチド54〜58からなる、
実施形態10から23のいずれか一つの組成物。
実施形態25 少なくとも1個のヌクレオチドが欠如しているものであるネクサス領域を含むsgRNAの保存部分を含む、実施形態10から24のいずれか一つの組成物。
実施形態26 ネクサス領域内の当該欠如したヌクレオチドは、
a.ネクサス領域内の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のヌクレオチド;
b.ネクサス領域内の、少なくとも又はちょうど、1〜2のヌクレオチド、1〜3のヌクレオチド、1〜4のヌクレオチド、1〜5のヌクレオチド、1〜6のヌクレオチド、1〜10のヌクレオチド、又は1〜15のヌクレオチド;及び
c.ネクサス領域内の各ヌクレオチド、のうちのいずれか1つ又は複数を含む、
実施形態25の組成物。
実施形態27 修飾されたシングルガイドRNA(sgRNA)を含む組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つ;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つの少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一である;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つ;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つ;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つ;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つ、
を含むガイド配列を含み、また
b.
1. 1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾;
2. 1もしくは複数の保存領域YA部位におけるYA修飾;
3. 1もしくは複数のガイド領域YA部位と1もしくは複数の保存領域YA部位とにおける、YA修飾;
4.i)2以上のガイド領域YA部位におけるYA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;又は
5.i)1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、ガイド領域YA部位が5’終端の5’末端からのヌクレオチド8にあるもしくはヌクレオチド8の後にあるものである、当該YA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに随意に
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;又は
6.i)1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、ガイド領域YA部位がガイド領域の3’終端ヌクレオチドの13個のヌクレオチドの範囲内にあるものである、当該YA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;又は
7.i)5’末端修飾及び3’末端修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;又は
8.i)ガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、ガイド領域YA部位の当該修飾が、ガイド領域YA部位の5’に位置する少なくとも1つのヌクレオチドが含んでいない修飾を含むものである、ガイド領域YA部位におけるYA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;又は
9.i)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
ii)保存領域YA部位1及び8におけるYA修飾;又は
10.i)1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、YA部位が5’終端からのヌクレオチド8にあるもしくはヌクレオチド8の後にあるものである、当該YA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)H1−1及びH2−1のうちの1もしくは複数における修飾;又は
11.i)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;
ii)保存領域YA部位1、5、6、7、8及び9のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)H1−1及びH2−1のうちの1もしくは複数における修飾;又は
12.i)5’終端からのヌクレオチド6にもしくはヌクレオチド6の後に位置する1もしくは複数のヌクレオチドにおける、例えばYA修飾等である修飾;
ii)1もしくは複数のガイド配列YA部位におけるYA修飾;
iii)B3、B4及びB5のうちの1もしくは複数における修飾であって、B6が2’−OMe修飾を含まないか、もしくは2’−OMe以外の修飾を含むものである、修飾;
iv)LS10における修飾であって、LS10が2’−フルオロ以外の修飾を含むものである、修飾;ならびに/もしくは
v)N2、N3、N4、N5、N6、N7、N10、もしくはN11における修飾であり、以下のうちの少なくとも1つが当てはまるものである修飾:
i.1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾;
ii.1もしくは複数の保存領域YA部位におけるYA修飾;
iii.1もしくは複数のガイド領域YA部位と1もしくは複数の保存領域YA部位とにおける、YA修飾;
iv.5’終端の5’末端からのヌクレオチド8〜11、13、14、17もしくは18のうちの少なくとも1つが2’−フルオロ修飾を含まない;
v.5’終端の5’末端からのヌクレオチド6〜10のうちの少なくとも1つがホスホロチオエート結合を含まない;
vi.B2、B3、B4もしくはB5のうちの少なくとも1つが2’−OMe修飾を含まない;
vii.LS1、LS8、もしくはLS10のうちの少なくとも1つが2’−OMe修飾を含まない;
viii.N2、N3、N4、N5、N6、N7、N10、N11、N16、又はN17のうちの少なくとも1つが2’−OMe修飾を含まない;
ix.H1−1が修飾を含む;
x.H2−1が修飾を含む;もしくは
xi.H1−2、H1−3、H1−4、H1−5、H1−6、H1−7、H1−8、H1−9、H1−10、H2−1、H2−2、H2−3、H2−4、H2−5、H2−6、H2−7、H2−8、H2−9、H2−10、H2−11、H2−12、H2−13、H2−14もしくはH2−15のうちの少なくとも1つが、ホスホロチオエート結合を含まない、修飾
から選択された1又は複数の修飾をさらに含む、組成物。
実施形態28 配列番号450を含む、実施形態27の組成物。
実施形態29 細胞又は対象においてLDHA遺伝子内の二本鎖切断(DSB)又は一本鎖切断(SSB)を誘発する際に使用する、実施形態9から28のいずれか1つの組成物。
実施形態30 細胞又は対象においてLDHA遺伝子の発現を低下させる際に使用する、実施形態9から28のいずれか1つの組成物。
実施形態31 対象において高シュウ酸尿症を治療又は予防する際に使用する、実施形態9から28のいずれか1つの組成物。
実施形態32 対象において血清及び/又は血漿のグリコール酸塩濃度を増加させる際に使用する、実施形態9から28のいずれか1つの組成物。
実施形態33 対象において尿中のシュウ酸塩濃度を減少させる際に使用する、実施形態9から28のいずれか1つの組成物。
実施形態34 シュウ酸塩産生、器官におけるシュウ酸カルシウムの沈着、原発性高シュウ酸尿症、全身性シュウ酸症を含めたシュウ酸症、血尿、末期腎疾患(ESRD)を治療もしくは予防する、及び/又は腎臓もしくは肝臓の移植の必要性を遅延もしくは改善させる際に使用する、実施形態9から28のいずれか1つの組成物。
実施形態35
a.細胞もしくは対象におけるLDHA遺伝子内の二本鎖切断(DSB)を誘発すること;
b.細胞もしくは対象におけるLDHA遺伝子の発現を低下させること;
c.対象における高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
d.対象における原発性高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
e.対象におけるPH1、PH2及び/もしくはPH3を治療もしくは予防すること;
f.対象における腸内高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
g.対象におけるシュウ酸塩を多く含む食品を摂取することに関連した高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
h.対象における血清及び/もしくは血漿のグリコール酸塩濃度を増加させること;
i.対象における尿中シュウ酸塩濃度を減少させること;
j.シュウ酸塩産生を減少させること;
k.器官におけるシュウ酸カルシウムの沈着を減少させること;
l.高シュウ酸尿症を減少させること;
m.全身性シュウ酸症を含めて、シュウ酸症を治療もしくは予防すること;
n.血尿を治療もしくは予防すること;
o.末期腎疾患(ESRD)を予防すること;ならびに/又は
p.腎臓もしくは肝臓の移植の必要性を遅延もしくは改善させること、
をさらに含む、実施形態1から8のいずれかの方法。
実施形態36 組成物が、血清及び/又は血漿のグリコール酸塩レベルを増加させる、実施形態1から8又は29から35のいずれか1つの使用のための方法又は組成物。
実施形態37 組成物がLDHA遺伝子の編集を結果として生じる、実施形態1から8又は29から35のいずれか1つの使用のための方法又は組成物。
実施形態38 編集は、編集された集団の百分率(編集率)として算出される、実施形態37の使用のための方法又は組成物。
実施形態39 編集率は、集団のうちの30から99%までである、実施形態38の使用のための方法又は組成物。
実施形態40 編集率は、集団のうちの30から35%、35から40%、40から45%、45から50%、50から55%、55から60%、60から65%、65から70%、70から75%、75から80%、80から85%、85から90%、90から95%、又は95から99%までである、実施形態38の使用のための方法又は組成物。
実施形態41 組成物が尿中シュウ酸塩濃度を減少させる、実施形態1から8又は29から35のいずれか1つの使用のための方法又は組成物。
実施形態42 尿中シュウ酸塩の減少が、結果的に、腎臓結石及び/又は腎臓、肝臓、膀胱、心臓、皮膚もしくは目におけるシュウ酸カルシウム沈着を減少させる、実施形態41の使用のための方法又は組成物。
実施形態43 ガイド配列は、
a.配列番号1〜84及び100〜192;
b.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80;
c.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45及び48;
d.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184;ならびに
e.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103及び123;
から選択される、実施形態1から42のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態44 組成物は、
a.配列番号1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079及び1081のうちのいずれか1つ;又は
b.配列番号2001、2005、2007、2008、2014、2023、2027、2032、2045、2048、2063、2067、2069、2071、2074、2076、2077、2078、2079及び2081のうちのいずれか1つ;又は
c.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80から選択されるガイド配列;又は
d.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45及び48から選択されるガイド配列;
e.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156及び184
から選択されるガイド配列;ならびに
f.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103及び123から選択されるガイド配列;
を含むsgRNAを含む、実施形態1から43のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態45 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン1〜8のうちのいずれか1つにある、実施形態1から44のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態46 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン1又は2にある、実施形態45の方法又は組成物。
実施形態47 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン3にある、実施形態45の方法又は組成物。
実施形態48 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン4にある、実施形態45の方法又は組成物。
実施形態49 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン5又は6にある、実施形態45の方法又は組成物。
実施形態50 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン7又は8にある、実施形態45の方法又は組成物。
実施形態51 ガイド配列は、LDHAのポジティブ鎖における標的配列に対して相補的である、実施形態1から50のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態52 ガイド配列は、LDHAのネガティブ鎖における標的配列に対して相補的である、実施形態1から50のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態53 第1のガイド配列は、LDHA遺伝子のポジティブ鎖における第1の標的配列に対して相補的であり、また組成物は、LDHA遺伝子のネガティブ鎖における第2の標的配列に対して相補的である第2のガイド配列をさらに含む、実施形態1から50のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態54 ガイドRNAは、配列番号1〜84及び100〜192のいずれか1つから選択されるガイド配列を含み、また配列番号200のヌクレオチド配列であって、そのヌクレオチドがガイド配列の3’末端においてガイド配列に続くものである配列番号200のヌクレオチド配列をさらに含む、実施形態1から53のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態55 ガイドRNAは、配列番号1〜84及び100〜192のいずれか1つから選択されるガイド配列を含み、また配列番号201、配列番号202、配列番号203か、又は配列番号400〜450のいずれか1つかのヌクレオチド配列をさらに含むものであって、配列番号201、配列番号202、又は配列番号203のヌクレオチドがガイド配列の3’末端においてガイド配列に続くものである、実施形態1から54のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態56 ガイドRNAは、シングルガイド(sgRNA)である、実施形態1から55のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態57 sgRNAは、配列番号1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079及び1081のいずれか1つを含むガイド配列を含む、実施形態56の方法又は組成物。
実施形態58 sgRNAは、配列番号1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079及び1081のいずれか1つ又はその修飾バージョンを含み、随意に当該修飾バージョンが、配列番号2001、2005、2007、2008、2014、2023、2027、2032、2045、2048、2063、2067、2069、2071、2074、2076、2077、2078、2079及び2081を含む、実施形態56の方法又は組成物。
実施形態59 ガイドRNAは、配列番号300のパターンに従って修飾され、そのNが、全体として、表1のガイド配列(配列番号1〜84及び100〜192)のうちのいずれか1つである、実施形態1から58のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態60 配列番号300における各Nは、任意の天然の又は非天然のヌクレオチドであり、そのNがガイド配列を形成し、またガイド配列がCas9をLDHA遺伝子へと方向付ける、実施形態59の方法又は組成物。
実施形態61 sgRNAは、配列番号1〜84及び100〜192のガイド配列のいずれか1つ、ならびに配列番号201、配列番号202、又は配列番号203のヌクレオチドを含む、実施形態1から60のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態62 sgRNAは、配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%又は90%同一であるガイド配列を含む、実施形態56から61のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態63 sgRNAは、配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079、1081、2001、2005、2007、2008、2014、2023、2027、2032、2045、2048、2063、2067、2069、2071、2074、2076、2077、2078、2079及び2081から選択される配列を含む、実施形態62の方法又は組成物。
実施形態64 ガイドRNAは、少なくとも1つの修飾を含む、実施形態1から63のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態65 少なくとも1つの修飾は、2’−O−メチル(2’−O−Me)修飾ヌクレオチドを含む、実施形態64の方法又は組成物。
実施形態66 ヌクレオチド間のホスホロチオエート(PS)結合を含む、実施形態64又は65の方法又は組成物。
実施形態67 2’−フルオロ(2’−F)修飾ヌクレオチドを含む、実施形態64から66のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態68 ガイドRNAの5’末端における最初の5個のヌクレオチドのうちの1又は複数において修飾を含む、実施形態64から67のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態69 ガイドRNAの3’末端における最後の5個のヌクレオチドのうちの1又は複数において修飾を含む、実施形態64から68のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態70 ガイドRNAの最初の4個のヌクレオチドの間にPS結合を含む、実施形態64から69のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態71 ガイドRNAの最後の4個のヌクレオチドの間にPS結合を含む、実施形態64から70のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態72 ガイドRNAの5’末端における最初の3個のヌクレオチドにおいて2’−O−Me修飾ヌクレオチドを含む、実施形態64から71のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態73 ガイドRNAの3’末端における最後の3個のヌクレオチドにおいて2’−O−Me修飾ヌクレオチドを含む、実施形態64から72のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態74 ガイドRNAは、配列番号300の修飾ヌクレオチドを含む、実施形態64から73のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態75 組成物は、薬理学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、実施形態1から74のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態76 ガイドRNAは、脂質ナノ粒子(LNP)と結合する、実施形態1から75のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態77 LNPは、陽イオン性脂質を含む、実施形態76の方法又は組成物。
実施形態78 陽イオン性脂質は、(9Z,12Z)−3−((4,4−ビス(オクチルオキシ)ブタノイル)オキシ)−2−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル オクタデカ−9,12−ジエノアートであり、3−((4,4−ビス(オクチルオキシ)ブタノイル)オキシ)−2−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノアートとも呼ばれる、実施形態77の方法又は組成物。
実施形態79 LNPは、中性脂質を含む、実施形態76から78のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態80 中性脂質はDSPCである、実施形態79の方法又は組成物。
実施形態81 LNPは、ヘルパー脂質を含む、実施形態76から80のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態82 ヘルパー脂質はコレステロールである、実施形態81の方法又は組成物。
実施形態83 LNPは、ステルス脂質(stealth lipid)を含む、実施形態76から82のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態84 ステルス脂質はPEG2k−DMGである、実施形態83の方法又は組成物。
実施形態85 組成物は、RNAガイド型のDNA結合剤をさらに含む、実施形態1から84のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態86 組成物は、RNAガイド型のDNA結合剤をコードするmRNAをさらに含む、実施形態1から85のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態87 RNAガイド型のDNA結合剤はCas9である、実施形態85又は86の方法又は組成物。
実施形態88 組成物は、医薬製剤であり、また薬理学的に許容可能なキャリアをさらに含む、実施形態1から87のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態89 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号1である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態90 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号2である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態91 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号3である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態92 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号4である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態93 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号5である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態94 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号6である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態95 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号7である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態96 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号8である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態97 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号9である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態98 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号10である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態99 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号11である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態100 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号12である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態101 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号13である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態102 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号14である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態103 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号15である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態104 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号16である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態105 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号17である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態106 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号18である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態107 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号19である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態108 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号20である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態109 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号21である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態110 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号22である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態111 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号23である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態112 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号24である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態113 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号25である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態114 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号26である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態115 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号27である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態116 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号28である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態117 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号29である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態118 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号30である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態119 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号31である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態120 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号32である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態121 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号33である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態122 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号34である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態123 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号35である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態124 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号36である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態125 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号37である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態126 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号38である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態127 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号39である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態128 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号40である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態129 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号41である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態130 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号42である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態131 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号43である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態132 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号44である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態133 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号45である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態134 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号46である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態135 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号47である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態136 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号48である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態137 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号49である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態138 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号50である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態139 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号51である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態140 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号52である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態141 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号53である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態142 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号54である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態143 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号55である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態144 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号56である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態145 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号57である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態146 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号58である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態147 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号59である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態148 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号60である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態149 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号61である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態150 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号62である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態151 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号63である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態152 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号64である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態153 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号65である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態154 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号66である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態155 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号67である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態156 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号68である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態157 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号69である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態158 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号70である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態159 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号71である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態160 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号72である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態161 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号73である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態162 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号74である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態163 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号75である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態164 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号76である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態165 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号77である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態166 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号78である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態167 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号79である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態168 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号80である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態169 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号81である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態170 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号82である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態171 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号83である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態172 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号84である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態173 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号103である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態174 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号109である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態175 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号123である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態176 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号133である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態177 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号149である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態178 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号156である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態179 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号166である、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態180 ガイド配列は、配列番号2、9、13、16、22、24、25、27、30、31、32、33、35、36、40、44、45、53、55、57、60、61〜63、65、67、69、70、71、73、76、78、79、80、82〜84、103、109、123、133、149、156及び166のいずれか1つを含む、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態181 ガイド配列は、配列番号100〜102、104〜108、110〜122、124〜132、134〜148、150〜155、157〜165、及び167〜192のいずれか1つを含む、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態182 ガイド配列は、配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のいずれか1つを含む、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態183 ガイド配列は、配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のいずれか1つを含む、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態184 ガイドRNAは、配列番号86〜90のいずれか1つを含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態185 ガイドRNAは、配列番号89を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態186 ガイドRNAは、配列番号1001又は2001を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態187 ガイドRNAは、配列番号1005又は2005を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態188 ガイドRNAは、配列番号1007又は2007を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態189 ガイドRNAは、配列番号1008又は2008を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態190 ガイドRNAは、配列番号1014又は2014を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態191 ガイドRNAは、配列番号1023又は2023を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態192 ガイドRNAは、配列番号1027又は2027を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態193 ガイドRNAは、配列番号1032又は2032を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態194 ガイドRNAは、配列番号1045又は2045を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態195 ガイドRNAは、配列番号1048又は2048を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態196 ガイドRNAは、配列番号1063又は2063を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態197 ガイドRNAは、配列番号1067又は2067を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態198 ガイドRNAは、配列番号1069又は2069を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態199 ガイドRNAは、配列番号1071又は2071を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態200 ガイドRNAは、配列番号1074又は2074を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態201 ガイドRNAは、配列番号1076又は2076を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態202 ガイドRNAは、配列番号1077又は2077を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態203 ガイドRNAは、配列番号1078又は2078を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態204 ガイドRNAは、配列番号1079又は2079を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態205 ガイドRNAは、配列番号1081又は2081を含むsgRNAである、実施形態1から88のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態206 組成物は、単回用量として投与される、実施形態1から205のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態207 組成物は、一回で投与される、実施形態1から206のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態208 単回用量の又は一回での投与により、
a.DSBを誘発する;及び/又は
b.LDHA遺伝子の発現を減少させる;及び/又は
c.高シュウ酸尿症を治療もしくは予防する;及び/又は
d.高シュウ酸尿症が引き起こすESRDを治療もしくは予防する;及び/又は
e.シュウ酸カルシウムの産生と沈着を治療もしくは予防する;及び/又は
f.原発性高シュウ酸尿症(PH1、PH2及びPH3を含める)を治療もしくは予防する;及び/又は
g.シュウ酸症を治療もしくは予防する;及び/又は
h.血尿を治療もしくは予防する;及び/又は
i.腸内高シュウ酸尿症を治療もしくは予防する;及び/又は
j.シュウ酸塩を多く含む食品を摂取することに関連した高シュウ酸尿症を治療もしくは予防する;及び/又は
k.腎臓もしくは肝臓の移植の必要性を遅延もしくは改善させる;及び/又は
l.血清グリコール酸塩濃度を増加させる;及び/又は
m.尿中のオキシレート(oxylate)を減少させる、
実施形態206又は207のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態209 単回用量の又は一回での投与により、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15週の間、a)からm)のいずれか1つ又は複数が達成される、実施形態208の方法又は組成物。
実施形態210 単回用量の又は一回での投与により、持続的な効果が達成される、実施形態208の方法又は組成物。
実施形態211 持続的な効果を達成することをさらに含む、実施形態1から208のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態212 持続的な効果は、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、又は少なくとも5年持続する、実施形態210又は211の方法又は組成物。
実施形態213 組成物の投与により、尿中のシュウ酸塩の治療上関連のある減少が結果的にもたらされる、実施形態1から212のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態214 組成物の投与により、治療域の範囲内の尿中シュウ酸塩レベルが結果的にもたらされる、実施形態1から213のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態215 組成物の投与により、正常範囲の100、120又は150%の範囲内のシュウ酸塩レベルが結果的にもたらされる、実施形態1から214のいずれか1つの方法又は組成物。
実施形態216 高シュウ酸尿症であるヒト対象を治療する医薬の調製のための、実施形態9から215のいずれかの組成物又は製剤の使用。
I.定義
II.組成物
A.ガイドRNA(gRNA)を含む組成物
B.修飾されたgRNA及びmRNA
C.YA修飾
D.リボ核タンパク質複合体
E.gRNAの効力の決定
III.治療法
A.併用療法
B.gRNA組成物の送達
Claims (216)
- LDHA遺伝子内の二本鎖切断(DSB)又は一本鎖切断(SSB)を誘発する方法であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤(RNA−guided DNA binding agent)、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含む組成物を細胞に送達することを含む、方法。 - LDHA遺伝子の発現を低下させる方法であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含む組成物を細胞に送達することを含む、方法。 - 高シュウ酸尿症を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、
それによって高シュウ酸尿症を治療又は予防することを含む、方法。 - 高シュウ酸尿症が引き起こす末期腎疾患(ESRD)を治療又は予防する方法であって、それを必要とする対象に、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、
それによって高シュウ酸尿症が引き起こす(ESRD)を治療又は予防することを含む、方法。 - シュウ酸カルシウムの産生及び沈着、原発性高シュウ酸尿症、シュウ酸症、血尿のうちのいずれかひとつを治療又は予防し、そして腎臓又は肝臓の移植の必要性を遅延又は改善させる方法であって、それを必要とする対象に、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、
それによって、シュウ酸カルシウムの産生及び沈着、原発性高シュウ酸尿症、シュウ酸症、血尿のうちのいずれかひとつを治療又は予防し、そして腎臓又は肝臓の移植の必要性が遅延又は改善することを含む、方法。 - 血清グリコール酸塩濃度を増加させる方法であって、それを必要とする対象に対して、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、を含むものである当該組成物を投与し、
それによって、血清グリコール酸塩濃度が増加することを含む、方法。 - 対象において尿中のシュウ酸塩を減少させる方法であって、それを必要とする対象に対して、組成物であって、
a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含むものである当該組成物を投与し、
それによって、対象の尿中のシュウ酸塩が減少することを含む、方法。 - RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸が投与される、請求項1から7のいずれか一項に記載の方法。
- a.
i.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列;又は
ii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列の少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
iii.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一であるガイド配列;又は
iv.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
v.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vi.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つを含むガイド配列;又は
vii.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つを含むガイド配列;
を含むガイドRNAと、随意に
b.RNAガイド型のDNA結合剤、又はRNAガイド型のDNA結合剤をコードする核酸と、
を含む、組成物。 - 短鎖シングルガイドRNA(short−single guide RNA)(short−sgRNA)を含む組成物であって、
i.
1.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つ;又は
2.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つの少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
3.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一である;又は
4.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つ;又は
5.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つ;又は
6.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つ;又は
7.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つ、
を含むガイド配列と、
ii.ヘアピン領域を含むsgRNAの保存部分であって、当該ヘアピン領域は少なくとも5〜10個のヌクレオチドが欠如しており、また随意にshort−sgRNAが5’末端修飾及び3’末端修飾のうちの1又は複数を含むものである、当該sgRNAの保存部分と、
を含む、組成物。 - 配列番号202の配列を含む、請求項10記載の組成物。
- 5’末端修飾を含む、請求項10又は請求項11に記載の組成物。
- short−sgRNAが3’末端修飾を含む、請求項10から12のいずれか一項に記載の組成物。
- short−sgRNAが5’末端修飾及び3’末端修飾を含む、請求項10から13のいずれか一項に記載の組成物。
- short−sgRNAが3’尾部を含む、請求項10から14のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記3’尾部が1、2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のヌクレオチドを含む、請求項15記載の組成物。
- 前記3’尾部が約1〜2、1〜3、1〜4、1〜5、1〜7、1〜10個、少なくとも1〜2個、少なくとも1〜3個、少なくとも1〜4個、少なくとも1〜5個、少なくとも1〜7個、又は少なくとも1〜10個のヌクレオチドを含む、請求項15記載の組成物。
- short−sgRNAが3’尾部を含まない、請求項10から17のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヘアピン領域に修飾を含む、請求項10から18のいずれか一項に記載の組成物。
- 3’末端修飾と、前記ヘアピン領域の修飾とを含む、請求項10から19のいずれか一項に記載の組成物。
- 3’末端修飾と、前記ヘアピン領域の修飾と、5’末端修飾とを含む、請求項10から20のいずれか一項に記載の組成物。
- 5’末端修飾と、前記ヘアピン領域の修飾とを含む、請求項10から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記ヘアピン領域は、少なくとも5個の連続したヌクレオチドが欠如している、請求項10から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 当該少なくとも5〜10個の欠如したヌクレオチドは、
a.ヘアピン1の範囲内にあるか;
b.ヘアピン1及びヘアピン1とヘアピン2との間の“N”の範囲内にあるか;
c.ヘアピン1及びヘアピン1の3’直近の2個のヌクレオチドの範囲内にあるか;
d.ヘアピン1の少なくとも一部を含むか;
e.ヘアピン2の範囲内にあるか;
f.ヘアピン2の少なくとも一部を含むか;
g.ヘアピン1及びヘアピン2の範囲内にあるか;
h.ヘアピン1の少なくとも一部を含み、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
i.ヘアピン2の少なくとも一部を含み、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
j.ヘアピン1の少なくとも一部を含み、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含み、ヘアピン2の少なくとも一部を含むか;
k.ヘアピン1又はヘアピン2の範囲内にあり、随意にヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
l.連続しているか;
m.連続しており、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”を含むか;
n.連続しており、また少なくともヘアピン1の一部とヘアピン2の一部とにわたるか;
o.連続しており、また少なくともヘアピン1の一部と、ヘアピン1とヘアピン2との間の“N”とにわたるか;
p.連続しており、また少なくともヘアピン1の一部と、ヘアピン1の3’直近の2個のヌクレオチドとにわたるか;
q.5〜10個のヌクレオチドからなるか;
r.6〜10個のヌクレオチドからなるか;
s.5〜10個の連続したヌクレオチドからなるか;
t.6〜10個の連続したヌクレオチドからなるか;又は
u.配列番号400のヌクレオチド54〜58からなる、
請求項10から23のいずれか一項に記載の組成物。 - 少なくとも1個のヌクレオチドが欠如しているものであるネクサス領域を含むsgRNAの保存部分を含む、請求項10から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 当該ネクサス領域内の当該欠如したヌクレオチドは、
a.ネクサス領域内の少なくとも2、3、4、5、6、7、8、9又は10個のヌクレオチド;
b.ネクサス領域内の、少なくとも又はちょうど、1〜2のヌクレオチド、1〜3のヌクレオチド、1〜4のヌクレオチド、1〜5のヌクレオチド、1〜6のヌクレオチド、1〜10のヌクレオチド、又は1〜15のヌクレオチド;及び
c.ネクサス領域内の各ヌクレオチド、のうちのいずれか1つ又は複数を含む、
請求項25記載の組成物。 - 修飾されたシングルガイドRNA(sgRNA)を含む組成物であって、
a.
1.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つ;又は
2.配列番号1〜84及び100〜192から選択されるガイド配列のうちのいずれか1つの少なくとも17、18、19もしくは20個の連続したヌクレオチド;又は
3.配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%、もしくは90%同一である;又は
4.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80のうちのいずれか1つ;又は
5.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、及び48のうちのいずれか1つ;又は
6.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のうちのいずれか1つ;又は
7.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のうちのいずれか1つ、
を含むガイド配列を含み、また
b.
1. 1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾;
2. 1もしくは複数の保存領域YA部位におけるYA修飾;
3. 1もしくは複数のガイド領域YA部位と1もしくは複数の保存領域YA部位とにおける、YA修飾;
4.i)2以上のガイド領域YA部位におけるYA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾、;又は
5.i)1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、ガイド領域YA部位が5’終端の5’末端からのヌクレオチド8にあるもしくはヌクレオチド8の後にあるものである、当該YA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに随意に
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾、;又は
6.i)1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、ガイド領域YA部位がガイド領域の3’終端ヌクレオチドの13個のヌクレオチドの範囲内にあるものである、当該YA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾、;又は
7.i)5’末端修飾及び3’末端修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾、;又は
8.i)ガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、ガイド領域YA部位の当該修飾が、ガイド領域YA部位の5’に位置する少なくとも1つのヌクレオチドが含んでいない修飾を含むものである、ガイド領域YA部位におけるYA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)保存領域YA部位1及び8のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;又は
9.i)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
ii)保存領域YA部位1及び8におけるYA修飾;又は
10.i)1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾であって、YA部位が5’終端からのヌクレオチド8にあるもしくはヌクレオチド8の後にあるものである、当該YA修飾;
ii)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)H1−1及びH2−1のうちの1もしくは複数における修飾;又は
11.i)保存領域YA部位2、3、4及び10のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;
ii)保存領域YA部位1、5、6、7、8、及び9のうちの1もしくは複数におけるYA修飾;ならびに
iii)H1−1及びH2−1のうちの1もしくは複数における修飾;又は
12.i)5’終端からのヌクレオチド6にもしくはヌクレオチド6の後に位置する1もしくは複数のヌクレオチドにおける、例えばYA修飾等である修飾;
ii)1もしくは複数のガイド配列YA部位におけるYA修飾;
iii)B3、B4及びB5のうちの1もしくは複数における修飾であって、B6が2’−OMe修飾を含まないか、もしくは2’−OMe以外の修飾を含むものである、修飾;
iv)LS10における修飾であって、LS10が2’−フルオロ以外の修飾を含むものである、修飾;ならびに/もしくは
v)N2、N3、N4、N5、N6、N7、N10、もしくはN11における修飾であり、以下のうちの少なくとも1つが当てはまるものである修飾:
a.1もしくは複数のガイド領域YA部位におけるYA修飾;
b.1もしくは複数の保存領域YA部位におけるYA修飾;
c.1もしくは複数のガイド領域YA部位と1もしくは複数の保存領域YA部位とにおける、YA修飾;
d.5’終端の5’末端からのヌクレオチド8〜11、13、14、17もしくは18のうちの少なくとも1つが2’−フルオロ修飾を含まない;
e.5’終端の5’末端からのヌクレオチド6〜10のうちの少なくとも1つがホスホロチオエート結合を含まない;
f.B2、B3、B4もしくはB5のうちの少なくとも1つが2’−OMe修飾を含まない;
g.LS1、LS8、もしくはLS10のうちの少なくとも1つが2’−OMe修飾を含まない;
h.N2、N3、N4、N5、N6、N7、N10、N11、N16、又はN17のうちの少なくとも1つが2’−OMe修飾を含まない;
i.H1−1が修飾を含む;
j.H2−1が修飾を含む;もしくは
k.H1−2、H1−3、H1−4、H1−5、H1−6、H1−7、H1−8、H1−9、H1−10、H2−1、H2−2、H2−3、H2−4、H2−5、H2−6、H2−7、H2−8、H2−9、H2−10、H2−11、H2−12、H2−13、H2−14もしくはH2−15のうちの少なくとも1つが、ホスホロチオエート結合を含まない、修飾
から選択された1又は複数の修飾をさらに含む、組成物。 - 配列番号450を含む、請求項27記載の組成物。
- 細胞又は対象においてLDHA遺伝子内の二本鎖切断(DSB)又は一本鎖切断(SSB)を誘発する際に使用する、請求項9から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 細胞又は対象においてLDHA遺伝子の発現を低下させる際に使用する、請求項9から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象において高シュウ酸尿症を治療又は予防する際に使用する、請求項9から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象において血清及び/又は血漿のグリコール酸塩濃度を増加させる際に使用する、請求項9から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 対象において尿中のシュウ酸塩濃度を減少させる際に使用する、請求項9から28のいずれか一項に記載の組成物。
- シュウ酸塩産生、器官におけるシュウ酸カルシウムの沈着、原発性高シュウ酸尿症、全身性シュウ酸症を含めたシュウ酸症、血尿、末期腎疾患(ESRD)を治療もしくは予防する、及び/又は腎臓もしくは肝臓の移植の必要性を遅延もしくは改善させる際に使用する、請求項9から28のいずれか一項に記載の組成物。
- a.細胞もしくは対象におけるLDHA遺伝子内の二本鎖切断(DSB)を誘発すること;
b.細胞もしくは対象におけるLDHA遺伝子の発現を低下させること;
c.対象における高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
d.対象における原発性高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
e.対象におけるPH1、PH2及び/もしくはPH3を治療もしくは予防すること;
f.対象における腸内高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
g.対象におけるシュウ酸塩を多く含む食品を摂取することに関連した高シュウ酸尿症を治療もしくは予防すること;
h.対象における血清及び/もしくは血漿のグリコール酸塩濃度を増加させること;
i.対象における尿中シュウ酸塩濃度を減少させること;
j.シュウ酸塩産生を減少させること;
k.器官におけるシュウ酸カルシウムの沈着を減少させること;
l.高シュウ酸尿症を減少させること;
m.全身性シュウ酸症を含めて、シュウ酸症を治療もしくは予防すること;
n.血尿を治療もしくは予防すること;
o.末期腎疾患(ESRD)を予防すること;ならびに/又は
p.腎臓もしくは肝臓の移植の必要性を遅延もしくは改善させること、
をさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の方法。 - 前記組成物が、血清及び/又は血漿のグリコール酸塩レベルを増加させる、請求項1から8又は29から35のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記組成物がLDHA遺伝子の編集を結果として生じる、請求項1から8又は29から35のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 編集は、編集された集団の百分率(編集率)として算出される、請求項37に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記編集率は、集団のうちの30から99%までである、請求項38に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記編集率は、集団のうちの30から35%、35から40%、40から45%、45から50%、50から55%、55から60%、60から65%、65から70%、70から75%、75から80%、80から85%、85から90%、90から95%、又は95から99%までである、請求項38に記載の使用のための方法又は組成物。
- 前記組成物が尿中シュウ酸塩濃度を減少させる、請求項1から8又は29から35のいずれか一項に記載の使用のための方法又は組成物。
- 尿中シュウ酸塩の減少が、結果的に、腎臓結石及び/又は腎臓、肝臓、膀胱、心臓、皮膚もしくは目におけるシュウ酸カルシウム沈着を減少させる、請求項41に記載の使用のための方法又は組成物。
- ガイド配列は、
a.配列番号1〜84及び100〜192;
b.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80;
c.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45及び48;
d.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184;ならびに
e.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103及び123;
から選択される、請求項1から42のいずれか一項に記載の方法又は組成物。 - 組成物は、
a.配列番号1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079及び1081のうちのいずれか1つ;又は
b.配列番号2001、2005、2007、2008、2014、2023、2027、2032、2045、2048、2063、2067、2069、2071、2074、2076、2077、2078、2079及び2081のうちのいずれか1つ;又は
c.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78及び80から選択されるガイド配列;又は
c.配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45及び48から選択されるガイド配列;
d.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156及び184
から選択されるガイド配列;ならびに
e.配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103及び123から選択されるガイド配列;
を含むsgRNAを含む、請求項1から43のいずれか一項に記載の方法又は組成物。 - 標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン1〜8のうちのいずれか1つにある、請求項1から44のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン1又は2にある、請求項45記載の方法又は組成物。
- 前記標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン3にある、請求項45記載の方法又は組成物。
- 前記標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン4にある、請求項45記載の方法又は組成物。
- 前記標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン5又は6にある、請求項45記載の方法又は組成物。
- 前記標的配列は、ヒトLDHA遺伝子のエキソン7又は8にある、請求項45記載の方法又は組成物。
- ガイド配列は、LDHAのポジティブ鎖における標的配列に対して相補的である、請求項1から50のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイド配列は、LDHAのネガティブ鎖における標的配列に対して相補的である、請求項1から50のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 第1のガイド配列は、LDHA遺伝子のポジティブ鎖における第1の標的配列に対して相補的であり、また組成物は、LDHA遺伝子のネガティブ鎖における第2の標的配列に対して相補的である第2のガイド配列をさらに含む、請求項1から50のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1〜84及び100〜192のいずれか1つから選択されるガイド配列を含み、また配列番号200のヌクレオチド配列であって、そのヌクレオチドがガイド配列の3’末端においてガイド配列に続くものである配列番号200のヌクレオチド配列をさらに含む、請求項1から53のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1〜84及び100〜192のいずれか1つから選択されるガイド配列を含み、また配列番号201、配列番号202、配列番号203か、又は配列番号400〜450のいずれか1つかのヌクレオチド配列をさらに含むものであって、配列番号201のヌクレオチドは、ガイド配列の3’末端においてガイド配列に続くものである、請求項1から54のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、シングルガイド(sgRNA)である、請求項1から55のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記sgRNAは、配列番号1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079及び1081のいずれか1つを含むガイド配列を含む、請求項56記載の方法又は組成物。
- 前記sgRNAは、配列番号1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079及び1081のいずれか1つ又はその修飾バージョンを含み、随意に当該修飾バージョンが、配列番号2001、2005、2007、2008、2014、2023、2027、2032、2045、2048、2063、2067、2069、2071、2074、2076、2077、2078、2079及び2081を含む、請求項56記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号300のパターンに従って修飾され、そのNが、全体として、表1のガイド配列(配列番号1〜84及び100〜192)のうちのいずれか1つである、請求項1から58のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号300における各Nは、任意の天然の又は非天然のヌクレオチドであり、そのNがガイド配列を形成し、またガイド配列がCas9をLDHA遺伝子へと方向付ける、請求項59記載の方法又は組成物。
- sgRNAは、配列番号1〜84及び100〜192のガイド配列のいずれか1つ、ならびに配列番号201、配列番号202、又は配列番号203のヌクレオチドを含む、請求項1から60のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- sgRNAは、配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列に対して少なくとも99%、98%、97%、96%、95%、94%、93%、92%、91%又は90%同一であるガイド配列を含む、請求項56から61のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記sgRNAは、配列番号1、5、7、8、14、23、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、1001、1005、1007、1008、1014、1023、1027、1032、1045、1048、1063、1067、1069、1071、1074、1076、1077、1078、1079、1081、2001、2005、2007、2008、2014、2023、2027、2032、2045、2048、2063、2067、2069、2071、2074、2076、2077、2078、2079及び2081から選択される配列を含む、請求項62記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、少なくとも1つの修飾を含む、請求項1から63のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記少なくとも1つの修飾は、2’−O−メチル(2’−O−Me)修飾ヌクレオチドを含む、請求項64記載の方法又は組成物。
- ヌクレオチド間のホスホロチオエート(PS)結合を含む、請求項64又は65に記載の方法又は組成物。
- 2’−フルオロ(2’−F)修飾ヌクレオチドを含む、請求項64から66のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAの5’末端における最初の5個のヌクレオチドのうちの1又は複数において修飾を含む、請求項64から67のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAの3’末端における最後の5個のヌクレオチドのうちの1又は複数において修飾を含む、請求項64から68のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAの最初の4個のヌクレオチドの間にPS結合を含む、請求項64から69のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAの最後の4個のヌクレオチドの間にPS結合を含む、請求項64から70のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAの5’末端における最初の3個のヌクレオチドにおいて2’−O−Me修飾ヌクレオチドを含む、請求項64から71のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAの3’末端における最後の3個のヌクレオチドにおいて2’−O−Me修飾ヌクレオチドを含む、請求項64から72のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ガイドRNAは、配列番号300の修飾ヌクレオチドを含む、請求項64から73のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 組成物は、薬理学的に許容可能な賦形剤をさらに含む、請求項1から74のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、脂質ナノ粒子(LNP)と結合する、請求項1から75のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記LNPは、陽イオン性脂質を含む、請求項76記載の方法又は組成物。
- 前記陽イオン性脂質は、(9Z,12Z)−3−((4,4−ビス(オクチルオキシ)ブタノイル)オキシ)−2−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル オクタデカ−9,12−ジエノアートであり、3−((4,4−ビス(オクチルオキシ)ブタノイル)オキシ)−2−((((3−(ジエチルアミノ)プロポキシ)カルボニル)オキシ)メチル)プロピル(9Z,12Z)−オクタデカ−9,12−ジエノアートとも呼ばれる、請求項77記載の方法又は組成物。
- 前記LNPは、中性脂質を含む、請求項76から78のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記中性脂質は、DSPCである、請求項79記載の方法又は組成物。
- 前記LNPは、ヘルパー脂質を含む、請求項76から80のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ヘルパー脂質はコレステロールである、請求項81記載の方法又は組成物。
- 前記LNPは、ステルス脂質(stealth lipid)を含む、請求項76から82のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記ステルス脂質はPEG2k−DMGである、請求項83記載の方法又は組成物。
- 組成物は、RNAガイド型のDNA結合剤をさらに含む、請求項1から84のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 組成物は、RNAガイド型のDNA結合剤をコードするmRNAをさらに含む、請求項1から85のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記RNAガイド型のDNA結合剤はCas9である、請求項85又は86に記載の方法又は組成物。
- 組成物は、医薬製剤であり、また薬理学的に許容可能なキャリアをさらに含む、請求項1から87のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号1である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号2である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号3である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号4である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号5である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号6である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号7である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号8である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号9である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号10である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号11である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号12である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号13である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号14である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号15である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号16である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号17である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号18である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号19である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号20である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号21である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号22である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号23である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号24である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号25である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号26である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号27である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号28である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号29である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号30である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号31である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号32である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号33である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号34である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号35である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号36である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号37である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号38である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号39である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号40である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号41である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号42である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号43である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号44である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号45である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号46である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号47である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号48である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号49である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号50である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号51である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号52である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号53である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号54である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号55である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号56である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号57である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号58である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号59である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号60である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号61である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号62である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号63である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号64である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号65である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号66である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号67である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号68である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号69である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号70である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号71である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号72である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号73である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号74である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号75である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号76である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号77である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号78である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号79である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号80である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号81である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号82である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号83である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号84である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号103である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号109である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号123である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号133である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号149である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号156である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 配列番号1〜84及び100〜192から選択される配列は、配列番号166である、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイド配列は、配列番号2、9、13、16、22、24、25、27、30、31、32、33、35、36、40、44、45、53、55、57、60、61〜63、65、67、69、70、71、73、76、78、79、80、82〜84、103、109、123、133、149、156及び166のいずれか1つを含む、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイド配列は、配列番号100〜102、104〜108、110〜122、124〜132、134〜148、150〜155、157〜165、及び167〜192のいずれか1つを含む、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイド配列は、配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、62、66、68、70、73、75、76、77、78、80、103、109、123、133、149、153、156、及び184のいずれか1つを含む、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイド配列は、配列番号1、5、7、8、14、23、25、27、32、45、48、103、及び123のいずれか1つを含む、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号86〜90のいずれか1つを含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号89を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1001又は2001を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1005又は2005を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1007又は2007を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1008又は2008を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1014又は2014を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1023又は2023を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1027又は2027を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1032又は2032を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1045又は2045を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1048又は2048を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1063又は2063を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1067又は2067を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1069又は2069を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1071又は2071を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1074又は2074を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1076又は2076を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1077又は2077を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1078又は2078を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1079又は2079を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- ガイドRNAは、配列番号1081又は2081を含むsgRNAである、請求項1から88のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 組成物は、単回用量として投与される、請求項1から205のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 組成物は、一回で投与される、請求項1から206のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 単回用量の又は一回での投与により、
a.DSBを誘発する;及び/又は
b.LDHA遺伝子の発現を減少させる;及び/又は
c.高シュウ酸尿症を治療もしくは予防する;及び/又は
d.高シュウ酸尿症が引き起こすESRDを治療もしくは予防する;及び/又は
e.シュウ酸カルシウムの産生と沈着を治療もしくは予防する;及び/又は
f.原発性高シュウ酸尿症(PH1、PH2及びPH3を含める)を治療もしくは予防する;及び/又は
g.シュウ酸症を治療もしくは予防する;及び/又は
h.血尿を治療もしくは予防する;及び/又は
i.腸内高シュウ酸尿症を治療もしくは予防する;及び/又は
j.シュウ酸塩を多く含む食品を摂取することに関連した高シュウ酸尿症を治療もしくは予防する;及び/又は
k.腎臓もしくは肝臓の移植の必要性を遅延もしくは改善させる;及び/又は
l.血清グリコール酸塩濃度を増加させる;及び/又は
m.尿中のオキシレート(oxylate)を減少させる、
請求項206又は207のいずれか一項に記載の方法又は組成物。 - 単回用量の又は一回での投与により、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、又は15週の間、a)からm)のいずれか1つ又は複数が達成される、請求項208記載の方法又は組成物。
- 単回用量の又は一回での投与により、持続的な効果が達成される、請求項208記載の方法又は組成物。
- 持続的な効果を達成することをさらに含む、請求項1から208のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 前記持続的な効果は、少なくとも1ヶ月、少なくとも3ヶ月、少なくとも6ヶ月、少なくとも1年、又は少なくとも5年持続する、請求項210又は211に記載の方法又は組成物。
- 組成物の投与により、尿中のシュウ酸塩の治療上関連のある減少が結果的にもたらされる、請求項1から212のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 組成物の投与により、治療域の範囲内の尿中シュウ酸塩レベルが結果的にもたらされる、請求項1から213のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 組成物の投与により、正常範囲の100、120又は150%の範囲内のシュウ酸塩レベルが結果的にもたらされる、請求項1から214のいずれか一項に記載の方法又は組成物。
- 高シュウ酸尿症であるヒト対象を治療する医薬の調製のための、請求項9から215のいずれか一項に記載の組成物又は製剤の使用。
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