JP2022500449A - Lsd1阻害剤としてのシクロプロピルアミン系化合物及びその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
CN201811070319.6、出願日は2018年09月13日であり;CN201910100629.6、出願日は2019年01月31日である。
ここで、
L1は−(CH2)g−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−及び−C(=O)−O−から選択され;
R1はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)NH−C1−6アルキル及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)NH−C1−6アルキル及び5〜6員ヘテロアリールは任意に1、2又は3個のRaに置換され;
環AはC6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル及び3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;
RaはF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキルから選択され;
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり、且つ、mとnは同時に0ではなく;
rは0又は1であり;
qは0又は1であり;
gは0、1、2又は3であり;
前記5〜6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクロアルキルは、それぞれ1、2、3又は4個の独立して−NH−、−O−、−S−及びNから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有し;
“*”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマー又は1つのエナンチオマーに富んだ形で存在し;
“#”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマー又は1つのエナンチオマーに富んだ形で存在する。
から選択され、他の変数は本発明で定義される通りである。
から選択され、
ここで、
L2は単一結合、−CH2−、−(CH2)2−、−(CH2)3−及び−NH−から選択され;
R1及びL1は本発明に定義される通りである。
新規なLSD1阻害剤として、本発明の化合物はLSD1に対して有意な阻害活性を有し、NCI−H1417、HL60及びMV−4−11細胞の増殖に対する阻害活性は有意である;同時に、良好な薬物動態特性を有する;並びにヒト小細胞肺癌NCI−H1417異種移植腫瘍モデルにおける化学療法薬シスプラチンとの併用、MC38マウス結腸癌異種移植モデルにおけるPD−1モノクローナル抗体との併用は、優れた腫瘍阻害効果を有する。
別途に説明しない限り、本明細書で用いられる以下の用語及び連語は以下の意味を有する。一つの特定の用語又は連語は、特別に定義されていない限り、不確定又は不明瞭ではなく、普通の定義として理解されるべきである。本明細書で商品名が出た場合、相応の商品又はその活性成分を指す。
で連結している場合、当該化合物の(Z)形異性体、(E)形異性体、又は2つの異性体の混合物を意味する。例えば、下記の式(A)は、当該化合物が式(A−1)又は式(A−2)の単一の異性体の形で存在するか、又は式(A−1)と式(A−2)の2つの異性体の形で存在することを意味し;下記の式(B)は、当該化合物が式(B−1)又は式(B−2)の単一の異性体の形で存在するか、又は式(B−1)と式(B−2)の2つの異性体の形で存在することを意味する。下記の式(C)は、当該化合物が式(C−1)又は式(C−2)の単一の異性体の形で存在するか、又は式(C−1)と式(C−2)の2つの異性体の形で存在することを意味する。
は、その置換基Rがシクロヘキシル又はシクロヘキサジエン上の任意の位置で置換できる。挙げられた置換基に対してその中のどの原子が置換された基に連結されたかを明示しない場合、その置換基はいずれかの原子を通じて結合され、例えば、ピリジルを置換基とする場合、ピリジル上のいずれかの炭素原子を通じて置換された基に連結されることができる。
における連結基Lが−M−W−である場合、−M−W−は左から右への読む順と同様の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよく、左から右への読む順と反対の方向で環Aと環Bを連結して
を構成してもよい。前記連結基、置換基及び/又はその変形体の組み合わせは、このような組み合わせで安定した化合物になる場合のみ許容される。
水酸化ナトリウム(279g、6.99mol)を水(3L)に溶解させ、反応溶液を氷水浴で10℃に冷却させ、化合物1−1(997g、3.49mol)をバッチに反応溶液に添加し、10℃下で2時間撹拌反応させた。反応溶液に酢酸エチル(2L×1)を添加して抽出し、酢酸エチル(1.6L×1)で抽出した。合わせた有機相を水(1.5L×1)で洗浄し、次に飽和食塩水(1.5L×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物1−2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.18〜7.14(m、2H)、7.08〜7.04(m、1H)、6.95〜6.92(m、2H)、2.48〜2.44(m、1H)、1.80〜1.76(m、1H)、0.98〜0.87(m、2H)。
化合物1−3(1.00g、6.62mmol)及び1−4(1.50g、9.26mmol)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解させた。反応溶液を50℃下で12時間攪拌した。反応溶液を0℃に冷却させ、1時間攪拌し、濾過し、ケーキをジクロロメタン(10mL×2)で洗浄して化合物1−5を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ 8.43(s、1H)、8.02〜7.99(m、2H)、7.82〜7.80(m、2H)、7.11(s、1H)、7.04(s、1H)、3.85(m、3H)。
化合物1−6(1.00g、3.92mmol)及び化合物1−2(522mg、3.92mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、反応溶液に氷酢酸(706mg、11.8mmol)を添加した。反応溶液を20℃下で1時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(2.49g、11.8mmol)を添加し、反応溶液を20℃下で続いて10時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(80mL)で希釈した後順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(100mL×3)、水(100mL×2)、飽和食塩水(100mL×1)で洗浄し、次に、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮して化合物1−7を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.18〜7.16(m、2H)、7.11〜7.17(m、1H)、6.96〜6.94(m、2H)、3.92〜3.89(m、1H)、3.61〜3.55(m、1H)、3.52〜3.48(m、3H)、3.27〜3.23(m、2H)、2.24〜2.21(m、1H)、1.99〜1.94(m、1H)、1.85〜1.79(m、1H)、1.55〜1.47(m、6H)、1.38(s、9H)、1.01〜0.90(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+373、測定値373。
化合物1−7(1.10g、2.95mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、トリエチルアミン(448mg、4.43mmol)と無水トリフルオロ酢酸(930mg、4.43mmol)を添加した。反応溶液を15℃下で12時間攪拌反応させた。反応溶液にジクロロメタン(50mL)を添加し、有機相を塩酸(1M、50mL×1)と飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5/1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)で分離して化合物1−8を得た。MS−ESI計算値[M−56+H]+413、[M−Boc+H]+369、測定値413、369。
化合物1−8(600mg、1.28mmol)を無水ジクロロメタン(6mL)に溶解させ、20℃下でトリフルオロ酢酸(4.62g、40.5mmol)を添加した。反応溶液を20℃下で2時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(6mL)に溶解させ、その中にトリエチルアミン(250μL)を添加した後室温で30分間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去して化合物1−9を得た。MS−ESI計算値[M+H]+369、測定値369。
化合物1−9(100mg、0.271mmol)及び化合物1−5(69.9mg、0.285mmol)を1,2−ジクロロエタン(10mL)に溶解させた。反応溶液を50℃下で2時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)で溶解させ、有機相を順次に水(50mL×1)、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1/1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.34)で分離して化合物1−10を得た。MS−ESI計算値[M+H]+546、測定値546。
化合物1−10(100mg、0.183mmol)を水(3mL)とテトラヒドロフラン(3mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(22.0mg、0.549mmol)を添加した。反応溶液を50℃下で12時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水(3mL)で溶解させ、塩酸(1mol/L)でpHを4に調整し、高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物1の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.92(d、J=8.8、2H)、7.47(d、J=8.8、2H)、7.34〜7.30(m、2H)、7.26〜7.22(m、1H)、7.20〜7.18(m、2H)、4.16〜4.06(m、3H)、3.86〜3.79(m、2H)、3.42〜3.38(m、2H)、3.02〜3.01(m、1H)、2.53〜2.38(m、2H)、1.93〜1.79(m、4H)、1.56〜1.53(m、2H)、1.46〜1.43(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+436、測定値436。
化合物2−1(194mg、0.856mmol)と化合物1−2(114mg、0.856mmol)を無水ジクロロメタン(1mL)に溶解させ、反応溶液に氷酢酸(154mg、2.57mmol)を添加した。反応溶液を26℃下で2時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(544mg、2.57mmol)を添加し、反応溶液を26℃下で続いて10時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(30mL×3)、有機相を合わせ、有機相を飽和食塩水(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.26)で分離して化合物2−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+345、測定値345。
化合物2−2(154mg、0.447mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、トリエチルアミン(67.9mg、0.670mmol)と無水トリフルオロ酢酸(141mg、0.670mmol)を添加した。反応溶液を25℃下で12時間攪拌反応させた。反応溶液にジクロロメタン(50mL)を添加し、有機相を塩酸(1M、30mL)と飽和食塩水(50mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(3/1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.84)で分離して化合物2−3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.34〜7.31(m、2H)、7.28〜7.23(m、1H)、7.09〜7.03(m、2H)、4.55〜4.47(m、1H)、4.16〜3.84(m、6H)、3.12〜2.91(m、1H)、2.49〜2.05(m、3H)、1.53〜1.43(m、11H)。MS−ESI計算値[M−56+H]+385、[M−Boc+H]+341、測定値385、341。
化合物2−3(160mg、0.408mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、0℃下でトリフルオロ酢酸(1mL、13.5μmol)を滴下した。反応溶液を20℃下で1時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去して、化合物2−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+341、測定値341。
化合物2−4(200mg、0.587mmol)、化合物2−5(137mg、0.599mmol)及びトリエチルアミン(178mg、1.76mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた。反応溶液を50℃下で2時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)に溶解させ、有機相を順次に水(50mL×1)、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1/1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.34)で分離して化合物2−6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.01〜7.98(m、2H)、7.38〜7.24(m、5H)、7.10〜7.04(m、2H)、4.62〜4.51(m、1H)、4.04〜3.98(m、1H)、3.92〜3.84(m、4H)、3.73〜3.70(m、2H)、3.54〜3.18(m、4H)、3.08〜2.89(m、1H)、2.60〜2.34(m、3H)、1.59〜1.42(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+489、測定値489。
化合物2−6(140mg、0.287mmol)を水(1mL)とテトラヒドロフラン(4mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(34.4mg、0.859mmol)を添加した。反応溶液を50℃下で2時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランを除去し、残留物を水(3mL)で溶解させ、塩酸(1mol/L)でpH値を4に調整し、高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物2の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12〜8.10(m、2H)、7.61〜7.59(m、2H)、7.33〜7.29(m、2H)、7.25〜7.17(m、3H)、4.65〜4.45(m、3H)、4.36〜4.08(m、6H)、3.03〜2.99(m、1H)、2.90〜2.80(m、1H)、2.60〜2.53(m、2H)、1.61〜1.55(m、1H)、1.45〜1.40(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+379、測定値379。
化合物3−1(89.1mg、0.543mmol)と化合物1−9(100mg、0.271mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、反応溶液に氷酢酸(48.9mg、0.814mmol)を添加した。反応溶液を0〜30℃下で12時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(173mg、0.814mmol)を添加し、反応溶液を30℃下で続いて1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(10mL×3)、合わせた有機相を順次に水(10mL×1)と飽和食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.86)で分離して化合物3−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
化合物3−2(30.0mg、0.580mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(1mL)及び水(1mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(6.97mg、0.174mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で3時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約4に調整した。高速液体クロマトグラフィー(塩酸系)で調製して化合物3の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.23(s、1H)、8.18〜8.16(m、1H)、7.85〜7.83(m、1H)、7.64〜7.62(m、1H)、7.34〜7.31(m、2H)、7.25〜7.19(m、3H)、4.54(s、2H)、4.44〜4.14(m、3H)、3.42〜3.37(m、2H)、3.31〜3.28(m、2H)、3.03〜3.02(m、1H)、2.62−2.58(m、1H)、2.45〜2.40(m、1H)、2.16〜2.05(m、4H)、1.95〜1.88(m、1H)、1.64〜1.59(m、1H)、1.46〜1.42(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+407、測定値407。
実施例2の工程1を参照して化合物4−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+359、測定値359。
実施例2の工程2を参照して化合物4−3を得た。MS−ESI計算値[M+Na]+477、測定値477。
実施例2の工程3を参照して化合物4−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+355、測定値355。
実施例2の工程4を参照して化合物4−6を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.92〜7.90(m、2H)、7.28〜7.26(m、4H)、7.25〜7.22(m、2H)、7.16〜7.01(m、1H)、4.32〜4.27(m、2H)、4.14〜4.02(m、1H)、3.84〜3.74(m、1H)、3.66〜3.63(m、2H)、3.40〜3.37(m、2H)、3.15〜3.08(m、1H)、3.03〜2.95(m、3H)、2.15〜2.10(m、4H)、1.65〜1.55(m、1H)、1.39〜1.29(m、5H)。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
実施例2の工程5を参照して化合物4の塩酸塩を得た。1HNMR(400MHz、CD3OD)δ8.11(d、J=8.0、2H)、7.63(dd、J=8.0、2.8、2H)、7.31−7.29(m、2H)、7.23−7.19(m、3H)、4.55(s、2H)、4.36−4.34(m、3H)、4.23−4.02(m、2H)、3.64−3.62(m、2H)、3.02−2.99(m、1H)、2.79−2.71(m、1H)、2.55−2.49(m、1H)、2.12−2.07(m、1H)、1.85−1.73(m、2H)、1.60−1.56(m、1H)、1.46−1.44(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+393、測定値393。
実施例2の工程1を参照して化合物5−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+359、測定値359。
実施例2の工程2を参照して化合物5−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+455、測定値455。
実施例2の工程3を参照して化合物5−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+355、測定値355。
実施例2の工程4を参照して化合物5−5を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.96〜7.94(m、2H)、7.36〜7.29(m、4H)、7.22〜7.20(m、1H)、7.02〜6.95(m、2H)、4.63〜4.52(m、2H)、4.32〜4.26(m、2H)、3.52(s、2H)、3.11〜3.02(m、1H)、2.65〜2.63(m、2H)、2.29〜2.14(m、3H)、1.93〜1.79(m、2H)、1.54〜1.49(m、4H)、1.33〜1.26(m、4H)。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
実施例2の工程5を参照して化合物5の塩酸塩を得た1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(d、J=8.0、2H)、7.68(d、J=8.0、2H)、7.31〜7.28(m、2H)、7.24〜7.15(m、3H)、4.70〜4.64(m、1H)、4.45〜4.37(m、3H)、3.53〜3.34(m、2H)、3.27〜3.21(m、2H)、2.91〜2.88(m、1H)、2.60〜2.20(m、6H)、1.63〜1.58(m、1H)、1.38〜1.32(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+393、測定値393。
化合物1−9(345mg、0.936mmol)と化合物6−1(154mg、0.937mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、反応溶液に氷酢酸(5.62mg、93.6umol)を添加した。反応溶液を20℃下で10時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(397mg、1.87mmol)を添加し、反応溶液を20℃下で続いて2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈し、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)、水(50mL×2)、飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.24)で分離して化合物6−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
化合物6−2(280mg、0.542mmol)をテトラヒドロフラン(3mL)、水(3mL)とエタノール(3mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(65.1mg、1.63mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で3時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランとエタノールを除去し、残留物を水(10mL)で溶解させ、塩酸(1M)でpH値を4に調整し、減圧濃縮した後残留物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物6の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.13(d、J=8.0Hz、2H)、7.72(d、J=8.0Hz、2H)、7.34〜7.30(m、2H)、7.26〜7.19(m、3H)、4.43(s、2H)、4.22〜4.19(m、1H)、4.7〜4.11(m、2H)、3.53〜3.37(m、2H)、3.32〜3.24(m、2H)、3.03〜3.00(m、1H)、2.64〜2.60(m、1H)、2.45〜2.40(m、1H)、2.24〜2.05(m、4H)、2.00〜1.93(m、1H)、1.64〜1.61(m、1H)、1.45〜1.40(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+407、測定値407。化合物6の塩酸塩を水(2mL)とアセトニトリル(2mL)に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加してpHを中性に調整した。混合物を高速液体クロマトグラフィー(中性、炭酸水素アンモニウム系)で分離して化合物6を得た。
実施例6の工程1を参照して化合物7−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
実施例6の工程2を参照して化合物7の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.25〜8.23(m、1H)、7.74〜7.65(m、3H)、7.34〜7.31(m、2H)、7.26〜7.21(m、3H)、4.61(s、2H)、4.23〜4.21(m、3H)、3.52〜3.37(m、4H)、3.03〜3.00(m、1H)、2.67〜2.63(m、1H)、2.44〜2.40(m、1H)、2.16〜2.09(m、4H)、1.96〜1.87(m、1H)、1.69〜1.66(m、1H)、1.45〜1.39(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+407、測定値407。
実施例6の工程1を参照して化合物8−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+489、測定値489。
実施例6の工程2を参照して化合物8の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.50(d、J=8.8Hz、2H)、7.34〜7.31(m、2H)、7.26〜7.20(m、3H)、7.03(d、J=8.8Hz、2H)、4.27(s、2H)、4.21〜4.19(m、1H)、4.16〜4.15(m、2H)、3.84(s、3H)、3.49〜3.38(m、2H)、3.25〜3.16(m、2H)、3.03〜3.02(m、1H)、2.65〜2.61(m、1H)、2.44〜2.39(m、1H)、2.17〜2.06(m、4H)、1.98〜1.89(m、1H)、1.65〜1.62(m、1H)、1.45〜1.39(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+393、測定値393。
化合物9−1(50.5mg、0.407mmol)と化合物1−9(100mg、0.271mmol)を無水ジクロロメタン(6mL)に溶解させ、氷酢酸(48.9mg、0.814mmol)を添加した。反応溶液を0〜30℃下で12時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(172mg、0.814mmol)を添加し、反応溶液を30℃下で続いて1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(10mL×3)、有機相を合わせ、有機相を順次に水(10mL×1)と飽和食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.86)で分離して化合物9−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+477、測定値477。
化合物9−2(40.0mg、83.9μmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(1mL)と水(1mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(10.0mg、0.252mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で2.5時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約4に調整した。高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物9の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.66〜7.63(dd、J=7.7、5.5、2H)、7.33〜7.31(m、2H)、7.26〜7.20(m、5H)、4.35(s、2H)、4.22〜4.15(m、3H)、3.43〜3.36(m、2H)、3.26〜3.20(m、2H)、3.03(s、1H)、2.63〜2.62(m、1H)、2.45〜2.40(m、1H)、2.19〜2.08(m、4H)、1.98〜1.95(m、1H)、1.65〜1.62(m、1H)、1.43〜1.42(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+381、測定値381。
化合物10−1(70.9mg、0.407mmol)と化合物1−9(100mg、0.271mmol)を無水ジクロロメタン(2mL)に溶解させ、反応溶液に氷酢酸(48.9mg、0.814mmol)を添加した。反応溶液を30℃下で12時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(173mg、0.814mmol)を添加し、反応溶液を30℃下で続いて1時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(20mL)を添加し、ジクロロメタンで抽出し(10mL×3)、有機相を合わせ、有機相を水(10mL×1)と飽和食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.86)で分離して化合物10−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+527、測定値527。
化合物10−2(40.0mg、76.0umol)をテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(1mL)と水(1mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(9.12mg、0.228mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で2.5時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約4に調整した。高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物10の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.84〜7.80(m、4H)、7.35〜7.31(m、2H)、7.27〜7.26(m、1H)、7.22〜7.19(m、2H)、4.46(s、2H)、4.23〜4.12(m、3H)、3.45〜3.42(m、2H)、3.29〜3.25(m、2H)、3.04〜3.02(m、1H)、2.61〜2.57(m、1H)、2.46〜2.41(m、1H)、2.20〜2.04(m、4H)、1.97〜1.94(m、1H)、1.61〜1.59(m、1H)、1.47〜1.41(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+431、測定値431。
化合物11−1(87.6mg、0.407mmol)と化合物1−9(100mg、0.271mmol)を無水ジオキサン(5mL)に溶解させ、反応溶液に4,5−ビス(ジ−tert−ブチルホスフィン)−9,9−ジメチルキサンテン(31.4mg、54.3μmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(24.9mg、27.1umol)と炭酸セシウム(177mg、0.543mmol)を添加した。反応溶液を100℃下で10時間攪拌反応させた。反応溶液に水(10mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(10mL×3)、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.40)で分離して化合物11−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+503、測定値503。
化合物11−2(35.0mg、55.5μmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(1mL)と水(1mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(6.66mg、0.166mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で3時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約4に調整した。高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物11の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.15〜8.13(d、J=8.8、2H)、7.64〜7.61(d、J=8.56、2H)、7.36〜7.33(m、2H)、7.28〜7.22(m、3H)、4.25〜4.18(m、3H)、3.81〜3.62(m、4H)、3.10〜3.06(m、1H)、2.63〜2.59(m、1H)、2.55〜2.50(m、1H)、2.33〜2.32(m、1H)、2.20〜2.09(m、4H)、1.65〜1.60(m、1H)、1.49〜1.45(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+393、測定値393。
化合物12−1(219mg、0.957mmol)と化合物1−9(235mg、0.638mmol)を無水ジオキサン(4mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液に炭酸セシウム(520mg、1.59mmol)とメタンスルホン酸(2−ジシクロヘキシルホスフィン)−3,6−ジメトキシ−2,4,6−トリイソプロピル−1,1−ビフェニル)(2−アミノ−1,1−ビフェニル)−2−イル)パラジウム(II)(57.8mg、63.8μmol)を添加した。反応溶液を100℃下で14時間攪拌した。反応溶液に水(10mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(10mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.50)で分離して化合物12−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
化合物12−2(140mg、0.271mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(1mL)と水(1mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(32.5mg、0.813mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で3時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約4に調整した。高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物12の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.76〜7.73(d、J=8.8、2H)、7.56〜7.54(d、J=8.31、2H)、7.36〜7.30(m、2H)、7.28〜7.22(m、3H)、4.30〜4.20(m、2H)、3.91〜3.82(m、2H)、3.73(s、2H)、3.66〜3.59(m、2H)、3.34〜3.32(m、1H)、3.09〜3.05(m、1H)、2.68〜2.64(m、1H)、2.58〜2.46(m、2H)、2.32〜2.18(m、4H)、1.70〜1.64(m、1H)、1.48〜1.42(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+407、測定値407。
化合物1−9(200mg、0.513mmol)と化合物13−1(114mg、0.814mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、酢酸(97.8mg、1.63mmol)を添加し、30℃の条件下で12時間反応させ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(345mg、1.63mmol)を添加し、30℃の条件下で1時間反応させた。反応溶液を先にジクロロメタン(10mL)で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム(15mL×1)、水(15mL×1)と飽和食塩水(15mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー(1:2石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.25)で分離して化合物13−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+493、測定値493。
化合物13−2(67.0mg、0.136μmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(2mL)と水(2mL)の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム(16.3mg、0.408mmol)を添加した。50℃の条件下で2時間反応させた。減圧濃縮して有機相を除去し、残留物を水(3mL)で溶解させ、塩酸(1mol/L)でpH値を4に調整し、高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物13の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ 7.48〜7.46(m、2H)、7.41〜7.39(m、2H)、7.35〜7.31(m、2H)、7.28〜7.24(m、1H)、7.16〜7.14(m、2H)、4.30〜4.17(m、3H)、4.12〜4.03(m、2H)、3.52〜3.33(m、2H)、3.18〜3.00(m、2H)、2.89〜3.00(m、1H)、2.54〜2.48(m、1H)、2.42〜2.38(m、1H)、2.07〜1.93(m、4H)、1.84〜1.70(m、1H)、1.55〜1.46(m、1H)、1.45〜1.38(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+397、測定値397。
化合物1−9(200mg、0.543mmol)と化合物14−1(134mg、0.814mmol)を無水ジクロロメタン(5mL)に溶解させ、酢酸(97.8mg、1.63mmol)を添加し、30℃の条件下で12時間反応させ、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(345mg、1.63mmol)を添加し、30℃の条件下で1時間反応させた。反応溶液を先にジクロロメタン(10mL)で希釈し、次に飽和炭酸水素ナトリウム(15mL×1)、水(15mL×1)と飽和食塩水(15mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー(1:2石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.25)で分離して化合物14−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+518、測定値518。
化合物14−2(109mg、0.210mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、エタノール(2mL)と水(2mL)の混合溶媒に溶解させ、水酸化ナトリウム(25.3mg、0.632mmol)を添加した。50℃の条件下で2時間反応させた。減圧濃縮して有機相を除去し、残留物を水(10mL)で溶解させ、塩酸(1mol/L)でpH値を4に調整し、高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物14の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ 9.07(s、1H)、8.38(d、J=8.0Hz、1H)、7.62(d、J=8.0Hz、1H)、7.29〜7.10(m、5H)、4.48(s、2H)、4.19〜4.07(m、3H)、3.38〜3.28(m、4H)、2.89〜2.88(m、1H)、2.49〜2.42(m、2H)、2.15〜1.86(m、5H)、1.36〜1.48(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+408、測定値408。
化合物1−8を超臨界流体抽出法[カラム:ChiralpakAD250×25mmI.D.,10μm;移動相:A:二酸化炭素、B:メタノール(0.1%のアンモニア水);アイソクラティック:B30%;流量:60g/min;カラム圧力:100bar]で分離して化合物15−1(保持時間=0.991min)と化合物15−2(保持時間=1.248min)を得た。化合物15−1は、MS−ESI計算値は[M+H]+469であり、測定値は469であり;化合物15−2は、MS−ESI計算値は[M+H]+469であり、測定値は469であった。
化合物15−1(300mg、0.640mmol)を無水ジクロロメタン(3mL)に溶解させ、氷水浴で0℃に冷却させ、氷水浴の条件下でトリフルオロ酢酸(1.54g、13.5mmol、1.0mL)を添加し、室温まで昇温させて2時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、化合物15−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+369、測定値369。
化合物15−3(200mg、0.543mmol)とトリエチルアミン(164mg、1.63mmol)をアセトニトリル(10mL)に溶解させ、化合物2−5(186mg、0.814mmol)を添加し、反応溶液を50℃の条件下で12時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去し、生成物を先ずはジクロロメタン(30mL×1)で溶解させ、次に順次に希塩酸(1mol/L、10mL×2)と食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮した。生成物を薄層クロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.55)で分離して化合物15−4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.99〜7.96(m、2H)、7.39〜7.37(m、2H)、7.31〜7.27(m、2H)、7.24〜7.20(m、1H)、7.07〜7.05(m、2H)、3.92〜3.91(m、4H)、3.53(s、2H)、2.43〜2.35(m、5H)、2.12〜1.98(m、2H)、1.74〜1.71(m、3H)、1.64〜1.58(m、6H)。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
実施例14の工程2を参照して化合物15の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ ppm8.04〜8.00(m、2H)、7.55〜7.53(m、2H)、7.33〜7.27(m、2H)、7.26〜7.23(m、1H)、7.14〜7.12(m、2H)、4.37〜4.32(m、3H)、4.07〜4.06(m、2H)、3.51〜3.33(m、2H)、3.19〜3.09(m、2H)、2.92〜2.88(m、1H)、2.49〜2.34(s、2H)、2.03〜1.95(m、4H)、1.76〜1.69(m、1H)、1.47〜1.37(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+407、測定値407。
実施例15の工程2を参照して化合物16−1を得た。MS−ESI計算値[M+H]+369、測定値369。
実施例15の工程3を参照して化合物16−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+517、測定値517。
実施例14の工程2を参照して化合物16の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ 8.04〜8.02(m、2H)、7.55〜7.53(m、2H)、7.32〜7.23(m、3H)、7.14(m、2H)、4.37〜4.32(m、2H)、4.19〜4.03(m、3H)、3.49〜3.33(m、2H)、3.22〜3.04(m、2H)、2.90(m、1H)、2.48(m、1H)、2.40〜2.34(m、1H)、2.03〜1.92(m、4H)、1.77〜1.70(m、1H)、1.50〜1.37(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+407、測定値407。
化合物17−1(100mg、0.462mmol)とトリエチルアミン(140mg、1.39mmol)をジクロロメタン(5mL)に溶解させ、氷水浴で0℃に冷却させ、窒素ガス下で化合物17−2(106mg、0.925mmol)を滴下し、20℃の条件下で12時間反応させ、反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(10mL)を添加してクエンチングさせ、有機相を飽和食塩水(10mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.53)で分離して化合物17−3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 8.60(s、1H)、8.10〜8.07(m、1H)、7.97〜7.95(m、1H)、7.88〜7.86(m、2H)、7.59〜7.56(m、1H)、4.76(s、2H)、3.99(s、3H)、1.59(s、3H)。
実施例15の工程3を参照して化合物17−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+567、[M+Na]+589、測定値567、589。
実施例14の工程2を参照して化合物17の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.20〜8.16(m、3H)、8.08〜8.05(m、1H)、7.77〜7.74(m、1H)、7.37〜7.27(m、2H)、8.71(s、1H)、7.29〜7.27(m、1H)、7.22〜7.20(m、2H)、4.58(s、2H)、4.23〜4.11(m、3H)、3.52〜3.36(m、4H)、3.05〜3.01(m、1H)、2.57(s、1H)、2.47〜2.42(m、1H)、2.14〜2.11(m、4H)、1.97〜1.92(m、1H)、1.60〜1.58(m、1H)、1.48〜1.43(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+457、測定値457。
実施例15の工程3を参照して化合物18−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+519、[M+Na]+541、測定値519、541。
実施例14の工程2を参照して化合物18の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.36(s、1H)、8.86(s、1H)、7.35〜7.31(m、2H)、7.27〜7.23(m、1H)、7.21〜7.19(m、2H)、4.71(s、2H)、4.25〜4.12(m、3H)、3.69〜3.55(m、2H)、3.49〜3.36(m、2H)、3.04〜3.02(m、1H)、2.59〜2.43(m、2H)、2.27〜2.07(m、4H)、2.01〜1.95(m、1H)、1.61〜1.59(m、1H)、1.47〜1.41(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+409、測定値409。
実施例15の工程3を参照して化合物19−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+531、測定値531。
実施例14の工程2を参照して化合物19の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.04〜8.00(m、2H)、7.46〜7.44(m、2H)、7.36〜7.32(m、2H)、7.30〜7.25(m、1H)、7.22〜7.20(m、2H)、4.27〜4.11(m、3H)、3.64〜3.56(m、2H)、3.44〜3.40(m、2H)、3.31〜3.24(m、2H)、3.22〜3.18(m、2H)、3.06〜3.03(m、1H)、2.60〜2.44(m、2H)、2.24〜2.06(m、4H)、1.99〜1.91(m、1H)、1.62〜1.57(m、1H)、1.46(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+421、測定値421。
実施例6の工程1を参照して化合物20−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+518、測定値518。
実施例6の工程2を参照して化合物20の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 9.48〜9.32(m、1H)、8.75〜8.55(m、2H)、7.34〜7.30(m、2H)、7.26〜7.24(m、1H)、7.22〜7.20(m、2H)、4.70(brs、2H)、4.25〜4.18(m、3H)、3.42〜3.37(m、4H)、3.05〜3.03(m、1H)、2.64〜2.62(m、1H)、2.45〜2.43(m、1H)、2.36〜2.24(m、1H)、2.12〜2.06(m、4H)、1.65〜1.61(m、1H)、1.43〜1.40(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+408、測定値408。
実施例6の工程1を参照して化合物21−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+484、測定値484。
実施例6の工程2を参照して化合物21の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.89〜7.87(m、2H)、7.82〜7.80(m、2H)、7.35〜7.31(m、2H)、7.27〜7.25(m、1H)、7.23〜7.20(m、2H)、4.45(s、2H)、4.22〜4.19(m、1H)、4.17〜4.15(m、2H)、3.50〜3.33(m、3H)、3.28〜3.25(m、1H)、3.04〜3.02(m、1H)、2.63〜2.59(m、1H)、2.46〜2.40(m、1H)、2.25〜2.17(m、1H)、2.14〜2.06(m、3H)、2.00〜1.94(m、1H)、1.63〜1.61(m、1H)、1.47〜1.40(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+388、測定値388。
化合物22−1(102mg、0.567mmol)、O−(7−アザベンゾトリアゾール)−N,N,N,N−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(294mg、0.773mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(133mg、1.03mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(8mL)に溶解させ、反応溶液を27℃下で0.5時間攪拌した後、反応溶液に化合物1−9(190mg、0.515mmol)を添加し、新しい反応溶液を27℃下で続いて10時間攪拌し、それを酢酸エチル(50mL)で希釈し、順次に水(50mL×3)と飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1:2石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.6)で分離して化合物22−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+531、測定値531。
実施例6の工程2を参照して化合物22の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.12(d、J=8.0Hz、2H)、7.53(d、J=8.0Hz、2H)、7.35〜7.29(m、2H)、7.26〜7.25(m、1H)、7.23〜7.20(m、2H)、4.24〜4.18(m、2H)、4.13〜4.09(m、2H)、3.47〜3.44(m、3H)、3.03〜3.02(m、1H)、2.59〜2.56(m、1H)、2.42〜2.38(m、1H)、2.05〜1.99(m、1H)、1.93〜1.89(m、2H)、1.81〜1.73(m、2H)、1.62〜1.58(m、1H)、1.46〜1.41(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+421、測定値421。
化合物21−2(100mg、0.207mmol)をジメチルスルホキシド(2mL)に溶解させ、25℃の窒素ガスの保護下で無水炭酸カリウム(85.8mg、0.620mmol)と過酸化水素(30%の水溶液、70.3mg、0.620mmol)を反応溶液に添加して12時間攪拌した。反応溶液に飽和チオ硫酸ナトリウム溶液(10mL)を添加して反応をクエンチングさせ、水(10mL)でそれを希釈し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(15mL×2)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物23の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.98(d、J=8.0Hz、2H)、7.68(d、J=8.0Hz、2H)、7.33〜7.28(m、2H)、7.25〜7.17(m、3H)、4.40(s、2H)、4.22〜4.08(m、3H)、3.43〜3.36(m、2H)、3.28〜3.14(m、2H)、3.02〜2.99(m、1H)、2.61〜2.54(m、1H)、2.44〜2.22(m、1H)、2.20〜2.01(m、4H)、1.96〜1.87(m、1H)、1.63〜1.56(m、1H)、1.47〜1.39(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+406、測定値406。
化合物21−2(90.0mg、0.160mmol)をジオキサン(3mL)に溶解させ、反応溶液にトリメチルシリルアジド(73.7mg、0.640mmol)とジブチルスズオキシド(12.0mg、48.0μmol)を添加し、反応溶液を120℃で12時間攪拌した。室温下で水(10mL)を添加し、次に酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物24−1を得た。MS−ESI計算値[M+H]+527、測定値527。
化合物24−1(101mg、0.172mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と無水エタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(20.6mg、0.515mmol)を水(2mL)に溶解させた後溶液に滴下し、50℃下で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、水(5mL)を添加して希釈した後塩酸(1mol/L)でpH値を4に調整し、その後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物24の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.19〜8.17(m、2H)、7.80〜7.75(m、2H)、7.32〜7.17(m、5H)、4.40(s、2H)、4.20〜4.11(m、3H)、3.49〜3.40(m、4H)、3.07〜2.94(m、1H)、2.68〜2.47(m、1H)、2.45〜2.29(m、1H)、2.20〜1.99(m、4H)、1.94〜1.82(m、1H)、1.67〜1.50(m、1H)、1.48〜1.33(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+431、測定値431。
化合物1−9(150mg、0.407mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させ、化合物25−1(96.1mg、0.448mol)とトリエチルアミン(124mg、1.22mmol)を反応溶液に添加し、系を50℃に昇温させて12時間反応させた。減圧濃縮して溶媒を除去した後粗生成物を薄層クロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.4)で分離して化合物25−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+547、測定値547。
化合物25−2(191mg、0.342mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と無水エタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(68.4mg、1.71mmol)を水(2mL)に溶解させた後溶液に滴下し、50℃下で2時間攪拌した。反応溶液を塩酸(1mol/L)でpH値を5に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物25の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.07〜8.03(m、2H)、7.35〜7.31(m、2H)、7.27〜7.19(m、5H)、4.21〜4.06(m、3H)、4.03〜3.92(m、1H)、3.91〜3.78(m、1H)、3.53〜3.36(m、2H)、3.05〜3.02(m、1H)、2.55〜2.51(m、1H)、2.46〜2.40(m、1H)、2.03〜1.79(m、4H)、1.75〜1.63(m、1H)、1.59〜1.53(m、1H)、1.47〜1.42(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+437、測定値437。
化合物26−1(50.0g、0.251mol)を無水テトラヒドロフラン(150mL)と水(150mL)に溶解させ、0℃下で反応溶液に塩化アンモニウム(49.9g、0.934mol)と亜鉛粉末(49.2g、0.753mol)を添加した。次に0℃下でゆっくりと化合物26−2(91.1g、0.753mol)を滴下した。反応溶液を20℃下で12時間攪拌した。濾過し、濾液を酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.47)で分離して化合物26−3を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 5.88〜5.80(m、1H)、5.18〜5.10(m、2H)、3.95〜3.64(m、2H)、3.28〜3.02(m、2H)、2.23〜2.21(m、2H)、1.58〜1.48(m、4H)、1.45〜1.44(m、9H)。
化合物26−3(2.00g、8.29mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)に溶解させ、0℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液に水素ナトリウム(60%、0.994mg、24.9mmol)を添加し、次に窒素ガスの保護下で反応溶液に化合物26−2(3.01g、24.9mmol)を添加した。反応溶液を25℃下で2時間攪拌した。反応溶液に飽和塩化アンモニウム(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.60)で分離して化合物26−4を得た。
化合物26−4(2.15g、7.64mmol)をジクロロメタン(20mL)に溶解させ、反応溶液に(1,3−ジメチルイミダゾリジン−2−イルリデン)(2−イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム塩化ルテニウム(VI)(0.479g、0.764mmol)を添加した。反応溶液を25℃下で3時間攪拌反応させた。水(100mL)を添加してクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(10:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.51)で分離して化合物26−5を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 5.68〜5.61(m、2H)、4.04〜4.03(m、2H)、3.71〜3.60(m、2H)、3.12〜3.06(m、2H)、1.93〜1.90(m、2H)、1.78〜1.68(m、2H)、1.62〜1.61(m、1H)、1.39(s、9H)、1.37〜1.36(m、1H)。
化合物26−5(1.87g、7.38mmol)をテトラヒドロフラン(10mL)に溶解させ、0℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にボラン・テトラヒドロフラン(1M、22.1mL)を添加した。反応溶液を30℃下で7時間攪拌反応させた。0℃下で反応溶液に水酸化ナトリウム(3.54g、88.6mmol)、水(10mL)と過酸化水素(27.1g、0.295mol)を添加した。反応溶液を30℃下で1時間攪拌反応させた。反応溶液を水(100mL)でクエンチングさせ、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、飽和食塩水(100mL×1)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.20)で分離して化合物26−6を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 3.79〜3.65(m、4H)、3.15〜2.94(m、2H)、1.82〜1.74(m、3H)、1.67〜1.53(m、6H)、1.38(s、9H)。
化合物26−6(1.65g、6.08mmol)を無水ジクロロメタン(20mL)に溶解させ、0℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にピリジニウムジクロメート(4.58g、12.2mmol)を添加した。反応溶液を30℃下で12時間攪拌反応させた。濾過し、濾液をジクロロメタンで抽出し(80mL×1)、有機相を合わせ、塩酸(1mol/L、50mL)、飽和塩化ナトリウム(100mL×1)で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.59)で分離して化合物26−7を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 4.03〜4.00(m、2H)、3.83〜3.81(m、2H)、3.22〜3.16(m、2H)、2.53〜2.48(m、2H)、1.93〜1.77(m、4H)、1.58〜1.52(m、2H)、1.48〜1.47(m、9H)。MS−ESI計算値[M−Boc+H]+170、[M−56+H]+214、測定値170、214。
化合物26−7(240mg、0.891mmol)と化合物1−2(142mg、1.07mmol)をジクロロメタン(3mL)に溶解させ、氷酢酸(53.5mg、0.891mol)を反応溶液に添加し、25℃下で10時間攪拌反応させ、次に反応溶液にトリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(378mg、1.78mmol)を添加して続いて2時間反応させた。25℃下で反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加して反応をクエンチングさせ、ジクロロメタン(20mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(30mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.3)で分離して化合物26−8を得た。MS−ESI計算値[M+H]+387、測定値387。
化合物26−8(1.05g、2.72mmol)をジクロロメタン(10mL)に溶解させ、無水トリフルオロ酢酸(856mg、4.07mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(527mg、4.07mmol)を添加し、25℃で12時間攪拌した。反応溶液にジクロロメタン(50mL)を添加し、反応溶液を希釈し、有機相をそれぞれ塩酸(1mol/L 30mL×1)と飽和塩化ナトリウム溶液(30.0mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー(3:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)で分離して化合物26−9を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.34〜7.30(m、2H)、7.27〜7.23(m、1H)、7.15〜7.02(m、2H)、4.48〜4.19(m、1H)、3.90〜3.62(m、4H)、3.22〜3.18(m、1H)、3.10〜2.96(m、1H)、2.41〜2.26(m、1H)、2.25〜2.10(m、2H)、2.00〜1.94(m、1H)、1.83〜1.69(m、3H)、1.52〜1.45(m、12H)、1.41〜1.37(m、1H)、1.31〜1.26(m、1H)。MS−ESI計算値[M+Na]+505、測定値505。
化合物26−9(160mg、0.305mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、0℃下でトリフルオロ酢酸(104mg、0.914mmol)を添加し、25℃で1時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して粗生成物化合物26−10を得た。MS−ESI計算値[M+H]+383、測定値383。
化合物26−10(200mg、0.403mmol)をアセトニトリル(3mL)に溶解させ、トリエチルアミン(122mg、1.21mmol)を反応溶液に添加し、25℃下で0.5時間攪拌反応させ、化合物2−5(102mg、0.443mol)を反応溶液に添加し、系を50℃に昇温させて12時間攪拌反応さでた。減圧濃縮して溶媒を除去した後の粗生成物を薄層クロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)で分離して化合物26−11を得た。MS−ESI計算値[M+H]+531、測定値531。
化合物26−11(162mg、0.301mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と無水エタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(36.1mg、0.902mmol)を水(2mL)に溶解させた後、溶液に滴下し、50℃下で2時間攪拌した。反応溶液を塩酸(1mol/L)でpH値を5に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物26の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 8.14〜8.12(m、2H)、7.70〜7.68(m、2H)、7.34〜7.17(m、5H)、4.41(s、2H)、4.02〜3.87(m、1H)、3.84〜3.60(m、2H)、3.43〜2.32(m、3H)、3.23〜3.08(m、1H)、3.04〜2.89(m、1H)、2.67〜2.42(m、2H)、2.23〜1.93(m、3H)、1.86〜1.43(m、6H)。MS−ESI計算値[M+H]+421、測定値421。
化合物27−1(200mg、1.16mmol)を無水テトラヒドロフラン(6mL)に溶解させ、それを0℃までに冷却させた後、溶液にデス・マーチン・ペルヨージナン(532mg、1.25mmol)を添加し、反応溶液を29℃下で3時間攪拌した。反応溶液を飽和チオ硫酸ナトリウム(30mL)でクエンチングさせた後、酢酸エチル(30mL×2)で抽出し、有機相を合わせて飽和塩化ナトリウム溶液(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物化合物27−2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.56(s、1H)、3.61(s、3H)、2.24〜2.14(m、2H)、2.05〜1.98(m、4H)、1.48〜1.39(m、2H)、1.28〜1.21(m、2H)。
実施例6の工程1を参照して化合物27−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+523、測定値523。
実施例6の工程2を参照して化合物27の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ 7.34〜7.30(m、2H)、7.26〜7.23(m、1H)、7.16〜7.14(m、2H)、4.20〜4.19(m、1H)、4.13〜4.04(m、2H)、3.53〜3.38(m、2H)、3.07〜2.98(m、3H)、2.92〜2.90(m、2H)、2.58〜2.51(m、1H)、2.43〜2.37(m、1H)、2.30〜2.23(m、1H)、2.11〜2.08(m、1H)、2.03〜1.92(m、5H)、1.84〜1.75(m、4H)、1.49〜1.46(m、1H)、1.42〜1.30(m、3H)、1.06〜0.97(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+413、測定値413。
化合物28−1(2.00g、9.42mmol)を無水テトラヒドロフラン(50mL)に溶解させ、その中にN,N’−カルボニルジイミダゾール(1.53g、9.42mmol)を添加し、反応溶液を25℃下で1時間攪拌した。それを0℃に冷却させた後、その中に水素化ホウ素ナトリウム(357mg、9.42mmol)を添加し、反応溶液を25℃下で続いて1時間攪拌した。反応溶液を飽和炭酸水素ナトリウム(30mL)でクエンチングさせ、酢酸エチル(30mL×3)で抽出し、有機相を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(1:2石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.68)で分離して化合物28−2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 3.62(s、3H)、3.26(s、2H)、1.79〜1.75(m、6H)、1.45〜1.41(m、6H)。
実施例27の工程1を参照して化合物28−3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.39(s、1H)、3.59(s、3H)、1.80〜1.76(m、6H)、1.63〜1.59(m、6H)。
実施例6の工程1を参照して化合物28−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+549、測定値549。
実施例6の工程2を参照して化合物28の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ 7.36〜7.32(m、2H)、7.28〜7.25(m、1H)、7.17〜7.15(m、2H)、4.22〜4.18(m、1H)、4.12〜4.05(m、2H)、3.51〜3.42(m、2H)、3.23〜3.08(m、2H)、3.03〜2.92(m、3H)、2.53〜2.38(m、2H)、2.21〜2.06(m、1H)、1.96〜1.85(m、4H)、1.78〜1.75(m、6H)、1.57〜1.54(m、6H)、1.51〜1.47(m、1H)、1.44〜1.39(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+439、測定値439。
化合物29−1(100mg、0.694mmol)をジクロロメタン(2mL)に溶解させ、それを0℃までに冷却させ、反応溶液にメタンスルホニルクロリド(79.5mg、0.694mmol)とN,N−ジイソプロピルエチルアミン(179mg、1.39mmol)を添加し、25℃の窒素ガスの保護下で2時間反応させた。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液(10mL)を添加して反応をクエンチングさせ、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して粗生成物化合物29−2を得た。
化合物29−2(70.0mg、0.315mmol)と化合物1−9(105mg、0.286mmol)をN,N−ジメチルホルムアミド(2mL)に溶解させ、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(111mg、0.859mmol)とヨウ化カリウム(9.51mg、57.3μmol)を反応溶液に添加し、系を50℃に昇温させて12時間攪拌反応させ。反応溶液に水(20mL)を添加してそれを希釈し、次に酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を飽和塩化ナトリウム溶液(15mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して溶媒を除去した後、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.2)で分離して化合物29−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+495、測定値495。
化合物29−3(71.0mg、0.123mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と無水エタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(24.5mg、0.613mmol)を水(2mL)に溶解させた後、溶液に滴下し、50℃下で2時間攪拌した。反応溶液を塩酸(1mol/L)でpH値を5に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物29の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、D2O)δ 7.41〜7.37(m、2H)、7.34〜7.30(m、1H)、7.22〜7.20(m、2H)、4.29〜4.23(m、1H)、4.20〜4.09(m、2H)、3.55〜3.33(m、2H)、3.28〜2.96(m、6H)、2.90〜2.68(m、1H)、2.63〜2.54(m、1H)、2.50〜2.42(m、3H)、2.22〜1.99(m、6H)、1.90〜1.77(m、1H)、1.59〜1.44(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+385、測定値385。
化合物30−1(1.00g、6.94mmol)を無水N,N−ジメチルホルムアミド(10mL)に溶解させ、0℃下でトリエチルアミン(2.81g、27.8mmol)を添加し、15分間攪拌し、臭化ベンジル(4.15g、24.3mmol)を添加し、混合物を0℃で15分間攪拌反応させた後25℃に昇温させて11.5時間攪拌反応させた。反応溶液を水(50mL)でクエンチングさせ、酢酸エチル(50mL×3)で抽出し、有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(50mL×1)、塩化ナトリウム溶液(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、分取薄層クロマトグラフィー(10:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.78)で分離・精製して化合物30−2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.36〜7.28(m、10H)、5.18(s、4H)、2.63〜2.59(m、4H)、2.07〜1.98(m、2H)。
化合物30−2(6.00g、18.5mmol)を無水ジクロロメタン(120mL)に溶解させ、−78℃下で水素化ジイソブチルアルミニウム(1.5Mのトルエン溶液、24.7mL、36.9mmol)を滴下し、反応溶液を−78℃下で2時間撹拌した。78℃下で塩酸(1mol/L、36.9mL)と水(100mL)を添加して反応をクエンチングさせ、混合物を25℃で30分間攪拌し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。有機相を飽和炭酸水素ナトリウム(100mL)、飽和食塩水(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(10:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.5)で分離・精製して化合物30−3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.81(s、1H)、7.40〜7.34(m、5H)、5.23(s、2H)、2.52〜2.48(m、4H)、2.05〜1.88(m、2H)。
化合物1−9(500mg、1.36mmol)と化合物30−3(594mg、2.72mmol)を無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、反応溶液に氷酢酸(245mg、4.08mmol)を添加した。反応溶液を20℃下で10時間攪拌し、酢酸水素化ホウ素ナトリウム(576mg、2.72mmol)を添加し、反応溶液を20℃下で続いて2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈した後、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)で洗浄し、水(50mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(50mL×1)で1回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮した後無水ジクロロメタン(10mL)に溶解させ、その中に化合物30−3(297mg、1.36mmol)と氷酢酸(8.17mg、0.136mmol)を添加し、反応溶液を20℃下で10時間攪拌した。酢酸水素化ホウ素ナトリウム(577mg、2.72mmol)を添加し、反応溶液を20℃下で続いて2時間攪拌した。反応溶液をジクロロメタン(50mL)で希釈した後、順次に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液(50mL×3)と水(50mL×2)で洗浄し、飽和食塩水(50mL×1)で1回洗浄し、次に無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、得られた親溶液を濃縮し、粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(中性、炭酸水素アンモニウム系)で分離して化合物30−4を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.42〜7.31(m、7H)、7.28〜7.24(m、1H)、7.15〜7.09(m、2H)、5.19(d、J=6.4Hz、2H)、4.65〜4.61(m、1H)、4.09〜4.01(m、1H)、3.94〜3.87(m、1H)、3.00〜2.97(m、1H)、2.73〜7.71(d、J=8.4Hz、2H)、2.51〜2.34(m、7H)、2.04〜1.88(m、6H)、1.71〜1.67(m、1H)、1.64〜1.61(m、2H)、1.50〜1.41(m、2H)少一个H。MS−ESI計算値[M+H]+571、測定値571。
化合物30−4(220mg、0.385mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)、水(2mL)とエタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(46.3mg、1.16mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で2時間攪拌し、減圧濃縮してテトラヒドロフランとエタノールを除去し、残留物を水(6mL)で溶解させ、塩酸(1mol/L)でpH値を4に調整し、減圧濃縮した後の残留物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物30の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.34〜7.31(m、2H)、7.26〜7.21(m、3H)、4.24〜4.21(m、1H)、4.19〜4.13(m、2H)、3.67〜3.59(m、2H)、3.47〜3.35(m、2H)、3.30〜3.27(m、1H)、3.04〜3.02(m、1H)、2.71〜2.67(m、1H)、2.59〜2.52(m、2H)、2.46〜2.39(m、1H)、2.30〜2.21(m、3H)、2.20〜1.95(m、6H)、1.71〜1.65(m、2H)、1.44〜1.40(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+385、測定値385。
化合物31−1(10.0g、69.4mmol)を無水ジクロロメタン(100mL)に溶解させ、0℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にトリエチルアミン(20.1g、0.208mol)とメタンスルホニルクロリド(15.9g,0.139mol)を添加した。反応溶液を25℃下で2時間攪拌した。反応溶液に飽和炭酸水素ナトリウム(200mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して化合物31−2を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 4.27(m、2H)、4.12〜4.09(m、2H)、3.02〜3.01(m、3H)、1.38〜1.36(m、2H)、1.21〜1.18(m、3H)、0.99〜0.96(m、2H)。
化合物31−2(181mg、0.814mmol)と化合物1−9(150mg、0.407mmol)を無水ジオキサン(3mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液にトリエチルアミン(124mg、1.22mmol)を添加した。反応溶液を50℃下で3時間攪拌した。反応溶液に水(10mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(10mL×3)、有機相を合わせ、有機相を飽和塩化ナトリウム(20mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.50)で分離して化合物31−3を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.25〜7.21(m、2H)、7.17〜7.16(m,1H)、7.03〜6.96(m,2H)、4.58〜4.47(m、1H)、4.07〜4.02(m、2H)、3.99〜3.94(m、1H)、3.88〜3.80(m、1H)、2.66(s、2H)、2.52〜2.50(m、4H)、2.31〜2.28(m、1H)、2.02〜1.94(m、2H)、1.83〜1.78(m、1H)、1.65〜1.49(m、4H)、1.41〜1.37(m、1H)、1.22〜1.13(m、6H)、0.83(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+495、測定値495。
化合物31−3(100mg、0.202mmol)をテトラヒドロフラン(1mL)、エタノール(1mL)と水(1mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(24.3mg、0.607mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で3時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約4に調整した。高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物31の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.35〜7.31(m、2H)、7.27〜7.21(m、3H)、4.23〜4.14(m、3H)、3.64〜3.57(m、2H)、3.44〜3.30(m、4H)、3.04〜3.02(m、1H)、2.69〜2.65(m、1H)、2.47〜2.41(m、1H)、2.24〜2.00(m、5H)、1.68〜1.64(m、1H)、1.52〜1.51(m、2H)、1.45〜1.40(m、1H)、1.28〜1.25(m、2H)。MS−ESI計算値[M+H]+371、測定値371。
化合物32−2(1.92g、7.59mmol)を無水テトラヒドロフラン(20mL)に溶解させ、0℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液にカリウムtert−ブトキシド(852mg、7.59mmol)を添加した。反応溶液を25℃下で0.5時間攪拌した。次に0℃下で窒素ガスの保護下で反応溶液に化合物32−1(1g、5.84mmol)のテトラヒドロフラン(20mL)溶液を添加した。反応溶液を25℃下で11.5時間攪拌した。反応溶液に水(100mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(100mL×3)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(100mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(5:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.80)で分離して化合物32−3を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 5.77〜5.68(m、1H)、4.83〜4.80(m、2H)、4.60〜4.58(m、2H)、1.49(s、9H)、1.47(s、9H)。
化合物32−3(450mg、1.67mmol)と化合物1−9(513mg、1.39mmol)をアセトニトリル(20mL)に溶解させ、窒素ガスの保護下で反応溶液に1.8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカン−7−エン(106mg、0.696mmol)を滴下した。反応溶液を65℃下で12時間攪拌した。反応溶液に水(80mL)を添加し、酢酸エチルで抽出し(80mL×3)、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液(80mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(2:1石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.20)で分離して化合物32−4を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.35〜7.31(m、2H)、7.28〜7.24(m、1H)、7.09〜7.07(m、2H)、4.66〜4.62(m、1H)、3.96〜3.92(m、3H)、3.80〜3.76(m、2H)、2.57〜2.50(m、4H)、2.40〜2.34(m、3H)、2.07〜2.04(m、3H)、1.85〜1.83(m、1H)、1.76〜1.74(m、3H)、1.51〜1.44(m、21H)。MS−ESI計算値[M+H]+638、測定値638。
化合物32−4(420mg、0.659mmol)をテトラヒドロフラン(4mL)、エタノール(4mL)と水(4mL)に溶解させ、反応溶液に水酸化ナトリウム(79.0mg、1.98mmol)を添加した。反応溶液を60℃下で3時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物を水で希釈し、塩酸水溶液(1mol/L)でpHを約3に調整した。酢酸エチルで抽出し(20mL×3)、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して化合物32−5を得た。MS−ESI計算値[M+H]+486、測定値486。
化合物32−5(280mg、0.577mmol)を酢酸エチル(2mL)に溶解させ、反応溶液に塩酸酢酸エチル溶液(4M、2.88mL)を添加した。反応溶液を30℃下で3時間攪拌反応させ、減圧濃縮して溶媒を除去し、高速液体クロマトグラフィー(塩酸系)で分離して化合物32の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.37〜7.33(m、2H)、7.29〜7.26(m、1H)、7.18〜7.16(m、2H)、4.68〜4.67(m、1H)、4.47〜4.41(m、3H)、4.22〜4.10(m、3H)、3.17〜3.06(m、6H、2.94〜2.93(m、1H)、2.52〜2.43(m、2H)、2.05〜1.89(m、5H)、1.51〜1.50(m、1H)、1.45〜1.40(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+386,測定値386。
化合物1−9(300mg、0.622mmol)、化合物33−1(125mg、0.933mmol)とトリエチルアミン(189mg、1.87mmol)をアセトニトリル(5mL)に溶解させた。反応溶液を50℃下で10時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去し、残留物をジクロロメタン(50mL)で溶解させ、有機相を順次に水(50mL×1)と飽和食塩水(50mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮し、粗生成物を薄層クロマトグラフィー(1:2石油エーテル/酢酸エチル、Rf=0.24)で分離して化合物33−2を得た。MS−ESI計算値[M+H]+422、測定値422。
化合物33−2(100mg、0.237mmol)をジオキサン(3mL)に溶解させ、反応溶液にトリメチルシリルアジド(109mg、0.949mmol)とジブチルスズオキシド(17.7mg、71.2μmol)を添加し、反応溶液を120℃で10時間攪拌した。室温下で水(10mL)を添加し、酢酸エチル(10mL×3)で抽出し、有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム溶液(20mL×1)で洗浄し、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濾液を減圧濃縮して粗生成物化合物33−3を得た。MS−ESI計算値[M+H]+465,測定値465。
化合物33−3(215mg、0.401mmol)をテトラヒドロフラン(2mL)と無水エタノール(2mL)に溶解させ、水酸化ナトリウム(80.3mg、2.01mmol)を水(2mL)に溶解させた後溶液に滴下し、50℃下で2時間攪拌した。反応溶液を減圧濃縮して溶媒を除去し、塩酸(1mol/L)でpH値を5に調整した後減圧濃縮し、その粗生成物を高速液体クロマトグラフィー(酸性、塩酸系)で分離して化合物33の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.33〜7.28(m、2H)、7.25〜7.19(m、3H)、4.24〜4.16(m、3H)、3.66〜3.52(m、6H)、3.02〜3.30(m、2H)、3.01〜3.00(m、1H)、2.70〜2.55(m、1H)、2.49〜2.35(m、1H)、2.78〜2.06(m、4H)、2.05〜1.93(m、1H)、1.71〜1.56(m、1H)、1.47〜1.37(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+369、測定値369。
水酸化リチウム一水和物(830mg、19.8mmol)を水(3mL)に溶解させ、二炭酸ジ−tert−ブチル(2.37g、10.9mmol)と一緒に化合物34−1(1.00g、9.89mmol)のテトラヒドロフラン(12mL)溶液に添加し、反応溶液を15℃下で12時間攪拌した。塩酸(1N)水溶液でpHを6に調整し、それを水(15mL)で希釈し、酢酸エチル(15mL×3)で抽出し、飽和食塩水(30mL×1)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、親溶液を濃縮して粗生成物化合物34−2を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 9.56(brs、1H)、1.60〜1.57(m、2H)、1.45(s、9H)、1.27〜1.21(m、2H)。MS−ESI計算値[M+Na]+224、測定値224。
実施例22の工程1を参照して化合物34−3を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ 7.34〜7.23(m、3H)、7.07〜7.06(m、2H)、5.23〜5.07(m、1H)、4.70〜4.58(m、1H)、4.08〜3.97(m、3H)、3.49〜3.41(m、2H)、3.11〜2.89(m、1H)、2.43〜2.32(m、1H)、2.16〜2.07(m、2H)、1.71〜1.59(m、6H)、1.49〜1.41(m、12H)、1.16〜0.98(m、1H)。MS−ESI計算値[M+H]+552、測定値552。
実施例6の工程2を参照して化合物34−4を得た。MS−ESI計算値[M+H]+456、測定値456。
実施例32の工程4を参照して化合物34の塩酸塩を得た。1H NMR(400MHz、CD3OD)δ 7.33〜7.29(m、2H)、7.24〜7.18(m、3H)、4.18〜3.93(m、5H)、3.48〜3.39(m、2H)、3.28〜3.21(m、1H)、3.02〜3.00(m、1H)、2.65〜2.56(m、1H)、2.47〜2.37(m、1H)、2.05〜1.92(m、4H)、1.66〜1.53(m、2H)、1.39〜1.30(m、4H)。MS−ESI計算値[M+H]+356、測定値356。
実験1:酵素活性評価
本試験の目的は、LSD1に対する化合物の体外阻害活性を検出することである。本実験に使用された酵素はヒト由来LSD1であり、標準基質はヒストンH3K4meペプチド(20μM)であり、酵素蛍光カップリング法を使用し、西洋ワサビペルオキシダーゼ(HPR)と蛍光試薬AmplexRedを組み合せてLSD1の反応によって生成されたH2O2を検出する方法で化合物の活性を測定した。10μMから3倍希釈し、10個の濃度下での化合物のIC50値を検出した。化合物を基質に添加して反応を開始させる前に、酵素と基質を一緒に30分間インキュベーションした。蛍光検出器:EnVision、励起波長:Ex/Em=530/590nM
実験目的:NCI−H1417細胞に対する試験化合物の増殖阻害活性を検出する。
実験材料:RPMI 1640培地、ウシ胎児血清、Promega Cell Titer−Glo試薬。NCI−H1417細胞株はATCCから購入した。Envisionマルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
データ分析:方程式(Max−Ratio)/(Max−Min)*100%を使用して生データを阻害率に換算し、IC50値は、4つのパラメーターを使用したカーブフィッティングによって得られた(XLFIT5の205モデル式で計算、iDBS)。
実験目的:HL60細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験材料:RPMI−1640培地、ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質はWisent Bio Productsから購入した。CellTiter−Glo(細胞活性化学発光検出試薬)試薬はPromegaから購入した。HL60細胞株はCobioer Biosciences(南京、中国)から購入した。Nivoマルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
実験目的:MV−4−11細胞増殖に対する試験化合物の阻害活性を検出する。
実験材料:IMDM培地、ウシ胎児血清、ペニシリン/ストレプトマイシン抗生物質はWisent Bio Productsから購入した。Cell Titer−Glo(細胞生存化学発光検出試薬)試薬はPromegaから購入した。MV−4−11細胞株はCobioer Biosciences(南京、中国)から購入した。Nivoマルチラベルアナライザー(PerkinElmer)。
実験目的:CD−1マウスの体内における試験化合物の薬物動態を試験する。
実験材料:
CD−1マウス(オス、7〜9週齢、Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd)
標準方法に従って化合物を静脈内注射及び経口投与した後のげっ歯類動物の薬物動態特性を試験し、実験では、候補化合物を透明な溶液に調製し、マウスに単回静脈内注射及び経口投与した。静脈内注射及び経口投与の溶媒は、10%のジメチルスルホキシドと90%の10%のヒドロキシプロピルβシクロデキストリンで製造した混合溶媒であった。当該プロジェクトでは、4匹のオスCD−1マウスを使用し、2匹のマウスは1mg/kgの用量で静脈内注射し、0時間(投与前)と投与後0.0833、0.25、0.5、1、2、4、8、24時間の血漿サンプルを採取し、残りの2匹のマウスは2mg/kgの用量で経口投与し、0時間(投与前)と投与後0.25、0.5、1、2、4、8、24時間の血漿サンプルを採取した。24時間以内の全血サンプルを収集し、3000gで15分間遠心分離し、上澄みを分離して血漿サンプルを取得し、4倍の容積の内部標準を含有するアセトニトリル溶液を添加してタンパク質を沈殿させた。遠心分離して上清を取り、同じ容積の水を添加し、再び遠心分離して上澄みを分離してサンプリングし、LC−MS/MS分析方法を利用して血中薬物濃度を定量分析し、ピークに達する濃度(Cmax)、クライアンス(CL)、半減期(T1/2)、組織分布(Vdss)、薬物−時間曲線下面積(AUC0−last)、生物学的利用能F(%)などの薬物動態パラメータの計算した。
実験目的:自動パッチクランプ法を使用して、hERGカリウムチャネルに対する実施例の影響を検出する。
6.1. 細胞の培養
6.1.1 CHO−hERG細胞を175cm2の培養フラスコで培養し、細胞密度が60〜80%になったら培地を除去し、7mLのPBS(Phosphate Buffered Salineリン酸緩衝生理食塩水)で1回洗浄した後、3mLの消化液を添加して消化させた。
単一セルの高インピーダンスシーリングと全セルモードの形成プロセスはすべて、中国科学院上海薬物研究所のQpatch機器によって自動的に完了され、全セル記録モードを取得した後、セルは−80mVでクランプされ、一つの5秒の+40mVで脱分極刺激を与える前に、−50mVの前電圧が50ミリ秒間与えられ、次に−50mVで再分極され、5秒間維持し、その後−80mVに戻った。15秒ごと当該電圧刺激を与え、2分間記録した後、細胞外液を与え、5分間記録してから、投与プロセスを開始させ、化合物濃度は最低の試験濃度から始まり、各試験濃度は2.5分間与えられ、継続的にすべての濃度を投与した後、陽性対照化合物3μMのCisapride(シサプリド)を投与した。各濃度当たり、少なくとも3個の細胞を試験(n≧3)した。
6.4.1 20mMの化合物の親溶液を細胞外液で希釈し、5μLの20mMの化合物の親溶液を2495μLの細胞外液に添加し、500倍で40μMまでに希釈させた後、0.2%のDMSOを含有する細胞外液で順次に3倍で連続的に希釈して試験しようとする最終濃度を得た。
実験データはXLFitソフトウェアを利用して分析した。
7.1 実験目的:
本実験の目的は、MC38マウス結腸癌移植腫瘍モデルにおける本発明の化合物の有効性を評価することである。
種属:マウス
品系:C57BL/6マウス
週齢及び体重:7週齢、体重は18〜23gである。
性別:メス
サプライヤー:Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd
7.3.1 細胞の培養
名称:MC38(マウス結腸がん細胞)
由来:Obio Technology(shanghai)Corp.,ltd。HD Biosciencesで継代を維持された。
細胞の培養:培地は10%のウシ胎児血清を含む1640培地であって、培養条件は37℃、5%の二酸化炭素であった。継代率は1:2〜1:3であって、週2〜3回継代した。
0.1mL(2×105個)の細胞を各マウスの右背に皮下接種した。同じ日に、動物を体重に従ってランダムに群を分けた。
実験用溶媒は0.5%のメチルセルロース溶液であり、調製方法は、5gのメチルセルロースを秤量して800mlの超純水に溶解させ、均一に攪拌した後超純水で容積を1000mlにした。試験物質を溶媒で溶解させて所定濃度の均一溶液に調製し、4℃で保存した。
実験の指標は、腫瘍の成長が阻害、遅延又は治癒されたかを調査することである。腫瘍の直径は、週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式は:V=0.5a×b2であり、ここでaとbは、それぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
8.1 実験目的:
本実験の目的は、ヒト小細胞肺癌NCI−H1417細胞皮下異種移植腫瘍のCB−17SCIDマウスモデル体内における本発明の化合物の薬物の有効性を研究することである。
種属:マウス
系統:CB−17SCIDマウス
週齢及び体重:6〜8週齢、体重は16〜21gであった。
性別:メス
サプライヤー:Shanghai SLAC Laboratory Animal Co.,Ltd
8.3.1 細胞の培養
ヒト小細胞肺癌NCI−H1417細胞(ATCC)は体外で単層培養し、培養条件はRPMI−1640培地に10%のウシ胎児血清を添加し、37℃の5%のCO2で培養した。細胞の飽和度が80%〜90%になった場合、細胞を収集し、カウントし、接種した。
0.2mLの10×106個のNCI−H1417細胞を各マウスの右背部に皮下接種(PBS:マトリゲル=1:1)した。平均体積が100〜150mm3に達した場合、群分け投与を開始した。
実験用溶媒は0.5%のメチルセルロース溶液であり、調製方法は、5gのメチルセルロースを秤量して800mlの超純水に溶解させ、均一に攪拌した後、超純水で容積を1000mlにした。試験物質を溶媒で溶解させ、所定濃度の均一溶液に調製し、4℃で保存した。
実験の指標は、腫瘍の成長が阻害されるか、遅延されるか、又は治癒されるかを調査することであった。腫瘍の直径は、週に2回ノギスで測定した。腫瘍体積の計算式:V=0.5a×b2であり、aとbはそれぞれ腫瘍の長径と短径を表す。
Claims (14)
- 式(I)の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
(ここで、
L1は−(CH2)g−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−及び−C(=O)−O−から選択され;
R1はH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2、C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)NH−C1−6アルキル及び5〜6員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−6アルキル、C1−6アルコキシ、−C(=O)NH−C1−6アルキル及び5〜6員ヘテロアリールは任意に1、2又は3個のRaで置換され;
環AはC6−10アリール、5〜6員ヘテロアリール、C3−8シクロアルキル及び3〜6員ヘテロシクロアルキルから選択され;
RaはF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及びC1−3アルキルから選択され;
mは0、1又は2であり;
nは0、1又は2であり、且つ、mとnは同時に0ではなく;
rは0又は1であり;
qは0又は1であり;
gは0、1、2又は3であり;
前記5〜6員ヘテロアリール及び3〜6員ヘテロシクロアルキルはそれぞれ1、2、3又は4個の独立して−NH−、−O−、−S−及びNから選択されるヘテロ原子又はヘテロ原子団を含有し;
“*”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマー又は1つのエナンチオマーが富んだ形で存在し;
“#”がついた炭素原子はキラル炭素原子であり、(R)又は(S)の単一のエナンチオマー又は1つのエナンチオマーが富んだ形で存在する。) - RaがF、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH及び−CH3から選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R1がH、Cl、F、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2、C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(=O)NH2−C1−3アルキル及び5員ヘテロアリールから選択され、ここで、前記C1−3アルキル、C1−3アルコキシ、−C(=O)NH2−C1−3アルキル及び5員ヘテロアリールは任意に1、2又は3個のRaで置換される、請求項1又は2に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- R1がH、F、Cl、Br、I、OH、NH2、CN、COOH、−C(=O)NH2、−CH3、−OCH3及びテトラゾリルから選択され、ここで、前記−CH3、−OCH3及びテトラゾリルは任意に1、2又は3個のRaで置換される、請求項3に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- L1が単一結合、−CH2−、−(CH2)2−、−C(=O)−NH−、−C(=O)−及び−C(=O)−O−から選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 環Aがフェニル、ナフチル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロヘキシル、ビシクロ[2.2.2]オクチル及びアゼチジニルから選択される、請求項1に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- 前記塩は塩酸塩から選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩。
- LSD1関連疾患を治療する医薬の製造における請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物、その異性体又はその薬学的に許容される塩の使用。
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