JP2022500086A - 改善された安定性およびリガンド結合親和性を有するrage融合タンパク質ならびにその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本願は、2018年9月14日に出願された米国仮出願第62/731,663号の優先権を主張し、その全体が、参照により本明細書に組み込まれる。
本願は、EFS−Webを通じて提出された配列表を含有し、その全体が参照により本明細書に組み込まれる。20XX年XX月に作成された前記ASCIIコピーは、XXXXXUS_sequencelisting.txtと名付けられ、サイズはX,XXX,XXXバイトである。
商業規模での治療用タンパク質の生産には、タンパク質の機能を損なうことなく効率的に発現および精製することができるタンパク質が必要である。製造可能性は、タンパク質の費用対効果が高い生産を可能にするために、十分に効率的な様式で、ならびに十分な安定性および構造的完全性でタンパク質を発現および精製する能力として記述することができる。商業目的の場合、製造可能性は、各治療用タンパク質の候補に対して決定しなければならない。タンパク質の発現および精製過程はタンパク質に対して最適化することができるが、製造可能性はタンパク質の固有の特性に依存し得る。
本開示は、カルボキシ末端におけるペプチド連結を介して免疫グロブリンFcと結合された細胞外RAGEを含む融合タンパク質を記載する。本開示の融合タンパク質は、少なくとも1つのRAGEリガンド(例えば、終末糖化産物(AGE)、HMGB1(アンフォテリン)、S100A11、S100A12)に高い親和性で結合し、それによって内在性RAGEによって媒介されるシグナル伝達を破壊する能力によって特徴づけられる。本開示のRAGE融合タンパク質は、他の可溶性RAGEタンパク質と比較して、強化された安定性、延長された半減期および改善された製造可能性によってさらに特徴づけられる。
特許請求の範囲および本明細書中で使用される用語は、別段の記載がなければ以下に記載されているように定義される。
2またはそれを超える核酸またはポリペプチド配列の文脈におけるパーセント「同一性」という用語は、BLASTPおよびBLASTNアルゴリズムを使用し、米国国立バイオテクノロジー情報センター(www.ncbi.nlm.nih.gov/)を通じて公開されている初期設定パラメータを使用して、最大の対応が得られるように比較および整列されたときに同一であるヌクレオチドまたはアミノ酸残基の特定されたパーセンテージを有する2またはそれを超える配列または部分配列を指す。用途に応じて、パーセント「同一性」は、比較されている配列の領域にわたって、例えば、機能的ドメインにわたって存在することができ、または比較されるべき2つの配列の全長にわたって存在することができる。比較のための配列の最適な整列は、例えば、Smith&Waterman,Adv.Appl.Math.2:482(1981)の局所相同性アルゴリズム(local homology algorithm)によって、Needleman&Wunsch,J.Mol.Biol.48:443(1970)の相同性整列アルゴリズム(homology alignment algorithm)によって、Pearson&Lipman,Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 85:2444(1988)の類似性検索法(search for similarity method)によって、これらのアルゴリズムのコンピュータ化された実行によって(Wisconsin Genetics Software Package,Genetics Computer Group,575 Science Dr.,Madison,Wis.中のGAP、BESTFIT、FASTAおよびTFASTA)、または目視による検査(一般的には、Ausubelら参照)によって実施することができる。
本開示は、RAGE融合タンパク質ならびにこのような融合タンパク質を作製および使用する方法を提供する。
本開示のRAGE融合タンパク質は、様々な発現−宿主系を使用して産生され得る。これらの系には、組換えバクテリオファージ、プラスミドまたはコスミドDNA発現ベクターで形質転換された細菌などの微生物;酵母発現ベクターで形質転換された酵母;およびウイルス発現ベクター(例えば、バキュロウイルス)に感染した昆虫細胞系;および哺乳動物の系が含まれまるが、これらに限定されない。組換えタンパク質産生において有用な哺乳動物細胞には、VERO細胞、HeLa細胞、チャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞(例えば、CHO−3E7細胞)、COS細胞、W138、BHK、HepG2、3T3、RIN、MDCK、A549、PC12、K562、L細胞、C127細胞、HEK 293、表皮A431細胞、ヒトColo205細胞、HL−60、U937、HaKおよびJurkat細胞が含まれるが、これらに限定されない。哺乳動物の発現は、増殖培地から回収され得る分泌されたまたは可溶性のポリペプチドの産生を可能にする。
RAGE媒介性疾患の処置のための方法も、本開示によって包含される。本開示の前記方法は、治療的有効量のesRAGE−Fc融合タンパク質を投与することを含む。本開示の融合タンパク質は、薬学的組成物中に調合することができる。これらの組成物は、1またはそれを超えるesRAGE−Fc融合タンパク質に加えて、薬学的に許容され得る、賦形剤、担体、緩衝剤、安定剤または当業者に周知の他の材料を含むことができる。このような材料は無毒であるべきであり、有効成分の有効性を妨げるべきではない。担体または他の材料の正確な性質は、投与経路、例えば、静脈内、皮膚または皮下、鼻、筋肉内、腹腔内経路に依存し得る。
本開示は、高い親和性でRAGEリガンドを結合し、それにより、RAGE活性化、したがってRAGE媒介性シグナル伝達を阻害または低減するための方法および薬学的組成物を提供する。一態様において、本開示は、RAGE媒介性障害を処置することを必要とする対象に治療的有効量の本開示の融合タンパク質を投与することにより、前記対象において、RAGE媒介性障害(例えば、炎症、腎症、動脈硬化症、網膜症および糖尿病に起因するその他の合併症)を処置するための方法および試薬を提供する。一実施形態において、本開示の融合タンパク質は、対象中の1またはそれを超えるRAGEリガンドを結合し、それにより、RAGE媒介性シグナル伝達カスケードを減少または阻害し得る。いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、それにより、炎症反応を低減または阻害し得る。
RAGE−Fc融合タンパク質を発現および精製するために、以下の方法を使用した。
RAGE−Fc融合タンパク質のリガンド結合特性を評価するために機能的ELISAアッセイを実施した。RAGEリガンドCML−HSA、HMGB1、S100A9およびS100A12に対するRAGE−Fc融合タンパク質の見かけの結合親和性を、以下の融合タンパク質について測定した:構築物#1(配列番号5)、構築物#9(配列番号53)、構築物#10(配列番号12)、構築物#12(配列番号15)および構築物#16(配列番号16)。以前の実験は、ELISAの基本的な機能、最適なコーティング濃度および体積、RAGE−Fc構築物のダイナミックレンジならびに最適化された抗体希釈およびTMB発色時間を決定するために実施された。
ADAM10(ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ10)およびMMP9(マトリックスメタロプロテイナーゼ9)は、完全長RAGEを切断する酵素である。酵素は、生物学的に関連する酵素によるタンパク質分解切断に対するRAGE−Fc融合タンパク質の脆弱性を評価するために使用された。さらに、トリプシンを非特異的酵素として使用して、各融合タンパク質の一般的なプロテアーゼ耐性を評価した。比較のために、本開示のesRAGE−Fc融合タンパク質を、市販のRAGE−Fc構築物と同一の精製されたバージョンと対比して試験した。
正常なヒト血清中に見られる酵素による切断に対する脆弱性について、RAGE−Fc融合タンパク質を評価した。比較のために、本開示のesRAGE−Fc融合タンパク質を、市販のRAGE−Fc構築物と同一の精製されたバージョンと対比して試験した。
動的光散乱法(DLS)を使用して、同じ緩衝溶液中でのRAGE−Fc融合タンパク質の凝集温度(Tagg)を分析した。散乱された光の動的変動を定量化することにより、溶液中のナノ粒子とコロイドの並進拡散係数(Dt)に対する温度の影響を測定するために、DynaPro(登録商標)NanoStar(登録商標)機器を使用してDLSを実行した。次に、流体力学的直径(dh)に関する拡散係数から、サイズとサイズ分布が計算される。結果が、図11に示されている:構築物#1(図11A);構築物#10(図11B);構築物#12(図11C);構築物#16(図11D)。融合タンパク質のDLSプロファイルはOnsetモデルのフレームワークによって分析され、点は生データを示し、緑色の実線はこのモデルによるフィッティング曲線を示す。結果は、構築物#10および#12(esRAGE−Fc融合物)が構築物#1と比較して向上した熱安定性を有することを示している。流体力学的半径(nm)とTagg(℃)を含むこの分析の結果を表8に示す。
さらなる改変されたRAGE−Fc融合タンパク質を構築して、タンパク質発現の改善および融合タンパク質の製造可能性に関して試験した。改善された製造可能性は、以下の1またはそれを超える態様で現れる:より高い発現、増加した安定性または改善された溶解度。溶解度は、還元および非還元条件下でのSDS−PAGEと、それに続くウエスタンブロットによって評価され得る。先行技術とは対照的に、本開示の改良された分子は、非還元条件下において見られる塗抹したように尾を引くバンドと比べて、還元条件下において見られる明瞭に区別できるタンパク質バンドによって示されるとおり、凝集する傾向の低下を示す(図2A〜2L、図3A〜3J、図4A〜4Iおよび図5A〜5F参照、レーン1(還元条件)のバンドをレーン2(非還元条件)のバンドと比較している)。
Claims (53)
- 単離されたポリペプチドであって、
(a)第1のドメインと、ここで、前記第1のドメインは配列番号74の配列と少なくとも97%同一のアミノ酸配列を有し;
(b)免疫グロブリンのFc領域の断片を含む第2のドメインと;
を含み、
前記第1のドメインのカルボキシ末端は、ペプチド連結によって前記第2のドメインのアミノ末端に結合されている、単離されたポリペプチド。 - 前記ポリペプチドが、ディスインテグリンおよびメタロプロテイナーゼ10(ADAM10)による切断に対して抵抗性である、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5の配列を有するポリペプチドと比較して、ADAM10、マトリックスメタロプロテイナーゼ9(MMP9)およびトリプシンの少なくとも1つによる切断に対して少なくとも15%高い抵抗性を示す、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5の配列を含むポリペプチドと比較して、ヒト血清中での分解に対して少なくとも15%高い抵抗性を示し、パーセント抵抗性が、同一の時間および同一の条件下で処理された対照ペプチドと比較した、所定の期間のヒト血清中でのインキュベーション後に完全長のまま残存するペプチドの割合の差に等しい、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5の配列を有するポリペプチドと比較して、少なくとも5℃の増加した熱安定性を有する、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが終末糖化産物(AGE)を特異的に結合する、請求項1〜5のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがHMGB1(アンフォテリン)を特異的に結合する、請求項1〜6のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、S100A1、S100A2、S100A4(メタスタシン)、S100A5、S100A6、S100A7(ソリアシン)、S100A8/9、S100A11、S100A12、S100B、S100P、リポ多糖(LPS)、酸化低密度リポタンパク質(oxLDL)、CD11b(MAC1)、ホスファチジルセリン、C3a、S100P、S100G、S100Z、カルボニル化タンパク質、マロンジアルデヒド(MDA)、ラミニン、I型コラーゲン、IV型コラーゲン、CAPZA1、CAPZA2、DDOST、LGALS3、MAPK1、MAPK3、PRKCSH、S100A4、S100A5、S100A6、S100A8、S100A9、S100PおよびSAA1からなる群の少なくとも1つを特異的に結合する、請求項1〜7のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドがアミロイドβを特異的に結合する、請求項1〜8のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号74の配列を有するポリペプチドの二量体である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第1のドメインが、グリカンに連結された少なくとも1つのアスパラギン残基を含む、請求項1〜10のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第1のドメインが、配列番号74のアミノ酸残基3または59の1またはそれより多くにおいてアミノ酸置換を含む、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、アミノ酸残基3におけるグルタミン酸またはグルタミンでの置換である、請求項12に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換が、アミノ酸残基59におけるアラニン、グルタミン酸またはグルタミンでの置換である、請求項12に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第1のドメインが、配列番号74のアミノ酸残基60におけるアミノ酸置換を含む、請求項1〜14のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記第1のドメインが、配列番号74に記載された配列を有する、請求項1〜11のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換がセリンでの置換である、請求項15に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記Fc断片がヒトIgGのCH2およびCH3ドメインを含む、請求項1〜17のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記CH2およびCH3ドメインが、配列番号4に記載されているアミノ酸配列を含む、請求項18に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記Fc断片が、EU付番に従って付番されたアミノ酸残基252、254または256の1またはそれより多くにおいて、1またはそれを超えるアミノ酸置換を有する、請求項1〜19のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換の少なくとも1つが、アミノ酸残基252におけるチロシンでの置換である、請求項20に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換の少なくとも1つが、アミノ酸残基254におけるスレオニンでの置換である、請求項20に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記アミノ酸置換の少なくとも1つが、アミノ酸残基256におけるグルタミンまたはグルタミン酸での置換である、請求項20に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記免疫グロブリンがIgG1である、請求項1〜23のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記免疫グロブリンがIgG2である、請求項1〜24のいずれか一項に記載の単離ポリペプチド。
- 前記免疫グロブリンがIgG4である、請求項1〜25のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ペプチド連結が、可溶性RAGEスプライスバリアントに由来するペプチドステムを含む、請求項1〜26のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ペプチド連結が免疫グロブリンヒンジ領域の少なくとも一部を含む、請求項1〜27のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンヒンジ領域の前記少なくとも一部が、IgG1のヒンジ領域のものである、請求項28に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンヒンジ領域の前記少なくとも一部が、配列番号11に記載されている配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項29に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンヒンジ領域の前記少なくとも一部が、IgG2の下部ヒンジ領域のものである、請求項28に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンヒンジ領域の前記少なくとも一部が、配列番号9または配列番号10に記載されている配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項31に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンヒンジ領域の前記少なくとも一部が、IgG4のヒンジ領域のものである、請求項28に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンヒンジ領域の前記少なくとも一部が、配列番号8に記載されている配列と少なくとも95%の配列同一性を有するアミノ酸配列を有する、請求項33に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが、配列番号5の配列を有するポリペプチドと比較して、終末糖化産物受容体(RAGE)リガンドへのより高い見かけの結合親和性を有する、請求項1〜34のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- ポリペプチド−リガンド相互作用の見かけの平衡解離定数(Kd)が20ナノモル濃度(nM)またはそれ未満である、請求項1〜35のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチド−リガンド相互作用がポリペプチド−S100A12相互作用である、請求項36に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチド−リガンド相互作用がポリペプチド−S100A9相互作用である、請求項36に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記単離されたポリペプチドをコードする核酸プラスミドで規定された条件下でトランスフェクトされたCHO−3E7細胞が、他の点では同一の所定の条件を使用して、前記ポリペプチド配列番号5をコードする他の点では同等の核酸プラスミドでトランスフェクトされたCHO−3E7細胞によって発現される配列番号5に記載の配列を有するポリペプチドの量より多い量の前記単離されたポリペプチドを発現する、請求項1〜38のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記より多い量が少なくとも5%である、請求項39に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記核酸プラスミドが、核酸ベクターpTT5を含む、請求項39に記載の単離されたポリペプチド。
- 免疫グロブリンのFc領域に結合されたRAGEポリペプチドを含む単離されたポリペプチドであって、前記RAGEポリペプチドのカルボキシ末端がペプチド連結によって前記免疫グロブリンFc領域のアミノ末端に結合されており、前記RAGEポリペプチドが配列番号2の配列を有する、単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが配列番号53のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが配列番号12のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが配列番号15のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 前記ポリペプチドが配列番号16のアミノ酸配列を有する、請求項1に記載の単離されたポリペプチド。
- 請求項1に記載のポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子。
- ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む単離された核酸分子であって、前記ポリペプチドは、
(a)第1のドメインと、ここで、前記第1のドメインは配列番号74の配列と少なくとも97%同一の配列を有する;
(b)第2のドメインと、ここで、前記第2のドメインは免疫グロブリンのFc領域の断片を含む;
を含み、
前記第1のドメインのカルボキシ末端は、ペプチド連結によって前記第2のドメインのアミノ末端に結合されている、単離された核酸分子。 - 前記ポリヌクレオチドが転写または翻訳制御配列に動作可能に連結されている、請求項47または48に記載の核酸分子。
- 請求項47または48に記載の核酸分子を含むベクター。
- 請求項47または48に記載のベクターを含む宿主細胞。
- 前記宿主細胞が哺乳動物細胞である、請求項51に記載の宿主細胞。
- 請求項1〜42のいずれか一項に記載の単離されたポリペプチドを含む、RAGE媒介性障害を処置するための薬学的組成物。
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