KR20230052970A - 헤모펙신:헴 복합체를 검출하는데 사용하기 위한 cd91 폴리펩타이드 - Google Patents
헤모펙신:헴 복합체를 검출하는데 사용하기 위한 cd91 폴리펩타이드 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출 및 정량화를 위한 CD91 폴리펩타이드의 용도, 생물학적 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 분리를 위한 CD91 폴리펩타이드의 용도 및 CD91 폴리펩타이드를 사용한 용혈 치료의 모니터링에 관한 것이다.
Description
본 발명은 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출 및 정량화를 위한 CD91 폴리펩타이드의 용도, 생물학적 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 분리를 위한 CD91 폴리펩타이드의 용도 및 CD91 폴리펩타이드를 사용한 용혈 치료의 모니터링에 관한 것이다.
용혈은 적혈구 세포의 파괴를 특징으로 하고 효소 결함, 헤모글로빈병증, 유전성 구상적혈구증, 발작성 야간 혈색소뇨증 및 돌기 세포 빈혈과 같은 적혈구 세포 비정상과 관련되고, 비장 비대, 자가면역 장애(예를 들어, 신생아의 용혈 질환), 유전자 장애(예를 들어, 겸상 적혈구 질환 또는 G6PD 결핍증), 미세혈관병증성 용혈, 그람-양성 세균 감염(예를 들어, 스트렙토코커스(Streptococcus), 엔테로코커스(Enterococcus) 및 스타필로코커스(Staphylococcus)), 기생충 감염 (예를 들어, 플라스모듐(Plasmodium)), 독소 및 외상(예를 들어, 화상)과 같은 외인성 인자와 관련된 빈혈 장애의 특징이다(문헌참조: Schaer et. al, Blood, 2013; 121(8):1276-84). 용혈은 또한 수혈, 특히 대량 수혈 및 체외 심폐 지원을 사용하는 환자의 일반적인 장애이다(문헌참조: Rezogali et. al, J. Cardiothorac. Vasc. Anesth., 2017; 31(2):505-15).
용혈과 관련된 병태를 갖는 환자에서 나타나는 부작용은 크게 적혈구 세포로부터 철 및 철-함유 화합물, 예를 들어, 헤모글로빈 (Hb) 및 헴의 방출에 기인한다(문헌참조: Buehler et. al, Transfusion, 2004; 44(10):1516-30). 생리학적 조건하에서 방출된 헤모글로빈은 합토글로빈과 같은 가용성 단백질에 의해 결합되어 대식세포 및 간세포로 수송된다(문헌참조: Schaer et. al, Front Physiol., 2014; 5:415 and Alayash et. al, Trends Biotechnol., 2013; 31(1):2-3). 그러나, 용혈의 발병률이 가속화되고 천연적으로 병리학적이 되는 경우, 합토글로빈의 완충 능력은 압도된다(문헌참조: Muller-Eberhard et. al, Blood, 1968; 32(5):811-5). 결과로서, 헤모글로빈은 신속히 페리-헤모글로빈(ferri-haemoglobin)으로 산화되고 이는 이어서 유리된 헴 (프로토포르피린 IX 및 철을 포함하는)을 방출한다. 헴은 여러 생물학적 공정 (예를 들어, 헤모글로빈 및 미오글로빈과 같은 필수 단백질의 일부로서)에서 중요한 역할을 수행하고, 유리된 헴은 고도로 독성이다. 유리된 헴은 산화환원-활성 철의 공급원이고, 이는 고도의 독성 반응성 산소 종 (ROS)을 생성하고 이는 지질 막, 단백질 및 핵산을 손상시킨다(문헌참조: Roumenina et. al, J. Mol. Med., 2016; 22(3):200-13). 헴 독성은 추가로 지질 막으로 삽입하는 이의 능력에 의해 더욱 악화되고, 여기서, 이것은 막 성분의 산화를 유발하고 세포 용해 및 사멸을 촉진시킨다. 연속 저수준의 세포외 Hb/헴 노출의 진화적 압력은 생리학적 안정-상태 조건하에서 및 약한 용혈 동안에 유리된 Hb/헴의 부작용을 제어하는 보상 기전을 유도하였다. 이들 시스템은 Hb 스캐빈저 합토글로빈 (Hp) 및 헴 스캐빈저 단백질 헤모펙신 (Hpx) 및 α1-마이크로글로불린을 포함하는, Hb 또는 헴에 결합하는 혈장 단백질 그룹의 방출을 포함한다.
혈장 및 뇌척수액에서 우세한 헴 결합 단백질은 헤모펙신이다. 따라서, 헤모펙신은 세포에 대한 헴의 유해한 영향에 대한 주요 방어 수단이다. 복잡하고 비선형적이지만 중요한 관계에서 헤모펙신에 의한 헴의 결합 시, 헤모펙신:헴 복합체는 간세포, 대식세포 및 합포체영양아세포를 포함한 다양한 세포에 의해 수용체 매개 기전에 의해 세포내이입되며, 여기서 복합체는 리소좀에서 분해된다. 헤모펙신:헴 복합체에 대한 수용체 단백질은 CD91 단백질이다(문헌참조: Hvidberg et. al, Blood, 2005; 106(7):2572-9).
분화 클러스터 91(CD91)(문헌참조: Lillis et. al, Physiol Rev., 2008; 88(3); 887-918 및 Strickland et. al, Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol., 2014; 34(3):487) -98)은, 특히 프로저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1, 저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1(약칭: LRP1), 알파-2-마크로글로불린 수용체(A2MR) 또는 아포지단백질 E 수용체(APOER)로도 알려져 있고, 문헌(Herz al, The EMBO Journal, 1988; 7(13):4119-27)에 의해 처음 기재되었다. 사람 프레프로단백질은 퓨린에 의해, 비-공유적으로 연합되어 있는 515 kDa 알파-쇄 및 85 kDa 베타-쇄 (SDS에 의해 동정된)로 단백질용해적으로 가공된 600 kDa 전구체 단백질이다. 1차 아미노산 서열을 기준으로 전체 단백질의 분자량은 504,606kDa이다. 이는 대식세포, 간세포, 섬유아세포, 지방세포, 뉴런, 혈관 평활근 세포 및 합포체영양세포를 포함하는 광범위한 세포 유형에서 발현되고, 대부분은 혈관 평활근 세포, 간세포 및 뉴런에서 풍부하게 발현된다. CD91 동원체는 많은 수의 종에 대해 뉴클레오타이드 및 아미노산 구조가 밝혀진 척추동물에서 발견된다.
저밀도 지단백질 수용체 단백질 계열(LDLR 계열)의 구성원으로서, CD91은 시스테인이 풍부한 보체형 리간드 결합 반복체, 상피 성장 인자 전구체형 반복체(EGF 반복체), β-프로펠러 도메인, 막관통 도메인 및 세포질 도메인을 포함한다. CD91의 세포외 도메인은 각각 2, 8, 10 및 11개의 반복체가 있는 4개의 "리간드 결합 도메인"으로 배열된 31개의 시스테인이 풍부한 보체형 리간드 결합 반복체를 포함하는 알파 쇄(I, II, III 및 IV로 넘버링됨)이다. 리간드 결합 도메인은 세포외 매트릭스 단백질, 성장 인자, 프로테아제, 프로테아제 억제제 복합체 및 지단백질 대사에 관여하는 다른 단백질을 포함하는 다양한 리간드에 결합한다. 4개의 도메인 중에서, 도메인 II 및 IV는 다수의 리간드에 결합한다(문헌참조: Kang et. al, Biochem. Cell Biol., 2014; 53:15-23). 상기 시스테인은 리간드 결합 도메인의 안정성을 위해 중요한 것으로 사료되는 분자내 디설파이드 결합을 형성한다. 시스테인이 풍부한 EGF 반복체의 22개 카피물은 리간드 결합 도메인의 양옆에 있다. EGF 반복체 및 β-프로펠러 도메인은 낮은 pH 조건에서, 예를 들어, 엔도좀 내부에서 리간드를 방출시키는 작용을 하고, 상기 β-프로펠러 도메인은 리간드 결합 반복체에서 리간드를 대체하는 것으로 추정된다. 막관통 도메인은 β-쇄이고, 이는 100개 잔기 세포질 테일을 포함한다. 상기 테일은 2개의 NPxY 모티프를 포함하고, 상기 모티프는 세포내이입 및 신호 전달 기능에 관여한다.
CD91은 세포내 신호전달 및 세포내이입에서 주요 역할을 수행하고, 이는 따라서 많은 세포 및 생물학적 공정에 연루 되어 있고, 상기 공정은 지질 및 지단백질 대사, 프로테아제 분해, 혈소판 유래 성장 인자 수용체 조절, 인테그린 성숙화 및 재활용, 혈관 톤의 조절, 혈뇌 장벽 투과성의 조절, 세포 성장, 세포 이동, 염증, 및 아폽토시스, 및 질환 예를 들어, 신경변성 질환, 죽상동맥경화증, 및 암을 포함한다(문헌참조: Lillis et. al, J. Thromb. Haemost., 2005; 3(8):1884-93 and Smith et. al, Exp. Cell Res., 1997; 232:246-54).
CD91 단백질은 또한 간세포, 대식세포 및 뉴런을 비롯한 다양한 세포에서 수용체-매개 기전에 의해 헤모펙신:헴 복합체의 세포내이입에서 수용체 단백질로서 관여하여 세포 헴 흡수 및 리소좀성 헤모펙신 분해를 일으켜 위험한 헴을 혈액으로부터 제거한다. CD91은 최고의 친화성을 갖는 헤모펙신:헴 복합체에 대한 수용체로서 공지되어 있다(문헌참조: Hada et. al, Biochim. Biophys. Acta, 2014; 1840(7):2351-60).
내인성 헤모펙신은 생리학적 안정 상태 조건하에서 유리된 헴의 부작용을 제어할 수 있지만 고수준의 헴이 내인성 헤모펙신의 고갈을 유도하는 용혈과 관련된 조건들과 같은 병리생리학적 조건하에서 안정 상태의 헴 수준을 유지하는데 거의 효과를 갖지 않아, 헴-매개된 산화적 조직 손상을 유발한다. 연구는 헤모펙신 주입이 겸상 적혈구 질환 (SCD) 및 지중해빈혈과 같은 용혈 장애의 실험 마우스 모델에서 헴-유도된 내피 활성화, 염증 및 산화 손상을 완화시킴을 보여주었다. 헤모펙신 투여는 또한 염증 촉진 사이토킨의 수준을 상당히 감소시키고 용혈 동물에서 헴 유도된 혈관수축에 대응하는 것으로 나타났다(문헌참조: Belcher et. al, Blood, 2014; 123(3):377-90 and Belcher et al, PLoS One, 2018; 13(4):e0196455).
병리생리학적 조건 하에서 방출되는 헴의 복합체화는 헴을 복합체화하고 이의 유해한 영향을 보상하기 위해 헤모펙신의 추가 투여가 필요할 수 있으므로, 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출 및 그 양의 결정이 가장 중요할 것이다.
그러나 지금까지 적합한 검출 제제는 발견되지 않았다. CD91은 헤모펙신:헴 복합체에 대한 높은 친화도로 인해 용혈과 관련된 병태를 갖는 대상체의 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하고 정량화하는 데 적합한 제제이지만, CD91 단백질의 크기가 크기 때문에 취급하기가 어렵다. 예를 들어, 재조합 생산은 단백질의 크기가 크기 때문에 가능하지 않거나 악화된 조건에서만 가능하다. 한편, 단백질의 단순한 단리 및 정제는 검출 제제로서 복잡하지 않게 사용하기에 충분한 수율을 제공하지 않는다. 따라서, 헤모펙신:헴 복합체의 효율적인 검출 및 고수율로 효율적인 검출 제제의 쉽고 빠르고 저렴한 생산을 가능하게 하는 헤모펙신:헴 복합체의 검출 제제에 대한 필요성이 존재한다.
본 발명은 헤모펙신:헴 복합체에 높은 친화도로 결합하는 CD91 폴리펩타이드를 제공함으로써 이러한 문제를 해결한다.
하기에서, 본 발명은 상세히 기재된다. 본 발명의 특성은 개별 단락 또는 섹션에 기재된다. 그러나 이는 단락 또는 섹션에 기재된 특성이 다른 단락 또는 섹션에 개지된 특성 또는 특성들로부터 단리된 상태로 있음을 의미하지 않는다. 차라리, 단락 또는 섹션에 기재된 특성은 다른 단락 또는 섹션에 기재된 특성 또는 특성들과 조합될 수 있다. 또한 동일한 특성이 또 다른 단락 또는 섹션의 다른 문맥에서 언급되는 경우 단락 또는 섹션에 기재된 특성의 의미도 적용될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 포함한다/포함하는(“comprise/es/ing”)은 기재된 특성들 및 구체적으로 언급되지 않은 추가의 특성들을 “포함하거나 포괄하는” 것으로 의미된다. 용어 포함한다/포함하는(“comprise/es/ing”)은 또한 지적된 특성들로 이루어진다/이루어지는(“consist/s/ing of”) 것으로 의미되고, 다라서 지적된 특성 외에 추가의 특성들을 포함하지 않는다. 따라서, 본 발명의 생성물은 지적된 특성들에 추가하여 부가적인 특징들을 특징으로 할 수 있다.
제1 양상에서, 본 발명은 300 내지 1000개 아미노산 길이를 갖고 CD91의 리간드 결합 도메인 III을 포함하거나 이로 이루어진 CD91 폴리펩타이드 또는 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출을 위해 헤모펙신:헴 복합체에 결합할 수 있는 이의 단편의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법을 제공하고, 이는 본 발명의 맥락에서 사용되는 바와 같이 생물학적 샘플을 CD91 폴리펩타이드로 항온처리하고 CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신:헴 복합체간의 결합을 검출하는 것을 포함한다.
본 발명은 추가로 용혈 또는 용혈과 관련된 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드를 포함하는 키트를 제공한다.
본 발명은 추가로 본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드가 연결된 고형 지지체를 제공한다.
하기에서 본 발명은 논의된다.
본 발명의 맥락에서, 놀랍게도 CD91의 리간드 결합 도메인 III(LRP1)이 헤모펙신:헴 복합체에 결합하지만 헤모펙신 단독에는 결합하지 않는다는 것이 밝혀졌다(실시예 1 참조). 이를 통해 혈액 및 기타 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 동정하는 데 사용할 수 있다(실시예 2 참조).
상이한 척추동물의 다양한 CD91 단백질의 뉴클레오타이드 및 아미노산 서열은 당업계에 공지되어 있다. 단지 설명을 목적으로, 이에 제한되는 것 없이, 서열번호 1로서 본원에 기재된 사람 CD91의 아미노산 서열을 참조한다. 상응하는 뉴클레오타이드 서열 및 아미노산 서열은 NCBI (National Centre for Biotechnology Information; National Library of Medicine, Bethesda, MD20894, USA; www.ncbi.nlm.nih.gov)로부터 가용하다. 이소형 1에 대한 아미노산 서열은 승인 번호 Q07954.2(LRP1_HUMAN; 프로저밀도 지단백질 수용체-관련된 단백질 1 또는 저밀도 지단백질 수용체-관련된 단백질 1; 약어=LRP-1)하에 가용하다. 서열번호 1도 하기에 제시되어 있고, 여기서, 상기 리간드 결합 도메인 I, II, III 및 IV는 밑줄쳐져 있고 간행물[참조: Obermoeller-McCormick et. al, J. Cell Sci., 2001, 114(5):899-908)을 기준으로 지적된 순서로 나타난다.
서열번호 1
1
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본원에서 사용되는 용어 "CD91" 또는 "CD91 단백질"은 전구체 형태 또는 성숙한 형태의 전장 단백질을 언급한다. 전구체 형태의 4,544개 아미노산과 성숙한 형태의 4,525개 아미노산으로 이루어진다. 아미노산 1 내지 19는 신호 서열이고, 아미노산 20 내지 4419는 세포외 서열이고, 아미노산 4420 내지 4444는 막관통 영역이고, 아미노산 4445 내지 4544는 세포질 테일이다.
본원에서 언급되는 용어 "CD91 폴리펩타이드"는 전구체 또는 성숙한 CD91의 임의의 폴리펩타이드 부분을 언급하지만, 헤모펙신-헴 복합체에 결합하지만 헴이 결합되지 않은 헤모펙신에는 결합하지 않는 전장 전구체 또는 성숙한 CD91을 언급하지 않는다.
청구범위에 따르면, CD91 폴리펩타이드는 300 내지 1000개 아미노산의 길이를 갖는다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드는 특히 400, 500, 600, 700, 800 또는 900개 아미노산의 길이를 가질 수 있다. 이것은 또한 400 내지 900개의 아미노산, 500 내지 900개의 아미노산, 500 내지 800개의 아미노산, 600 내지 900개의 아미노산 또는 600 내지 800개의 아미노산의 임의의 길이를 가질 수 있는 것으로 고려된다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드는 CD91로부터 유래된 서열 및 추가 펩타이드 서열을 포함할 수 있다.
바람직하게는, CD91 폴리펩타이드는 서열번호 1의 아미노산 2481 내지 2942 내의 단편을 포함하거나 이들로 이루어지고, 여기서 상기 단편의 시작은 아미노산 2481 및/또는 아미노산 2942로부터 최대 100, 70, 50, 30, 20, 10 또는 5개 아미노산 떨어져 있다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드는 CD91의 다양한 부분을 포함할 수 있다. 예를 들어, CD91 및 리간드 결합 도메인 III의 N 말단에 위치하는 아미노산 서열, 즉 아미노산 2481 내지 2942를 포함할 수 있다.
달리 지시하지 않는 한, 본 출원에서 CD91 폴리펩타이드 잔기의 아미노산 넘버링은 상기 CD91 분자가 서열번호 1의 모든 잔기를 포함할 필요가 없는 경우조차도 서열번호 1을 언급한다.
보다 바람직하게, CD91 폴리펩타이드는 하기 서열번호 2에 나타낸 서열번호 1의 아미노산 2481 내지 2942 또는 상동성 CD91의 상응하는 아미노산 서열을 포함하거나 이들로 이루어진다. 서열번호 2는 CD91의 리간드 결합 도메인 III를 지칭한다. 서열번호 2는 462개 아미노산의 길이를 갖는다.
서열번호 2:
PCRINNGGCQDLCLLTHQGHVNCSCRGGRILQDDLTCRAVNSSCRAQDEFECANGECINFSLTCDGVPHCKDKSDEKPSYCNSRRCKKTFRQCSNGRCVSNMLWCNGADDCGDGSDEIPCNKTACGVGEFRCRDGTCIGNSSRCNQFVDCEDASDEMNCSATDCSSYFRLGVKGVLFQPCERTSLCYAPSWVCDGANDCGDYSDERDCPGVKRPRCPLNYFACPSGRCIPMSWTCDKEDDCEHGEDETHCNKFCSEAQFECQNHRCISKQWLCDGSDDCGDGSDEAAHCEGKTCGPSSFSCPGTHVCVPERWLCDGDKDCADGADESIAAGCLYNSTCDDREFMCQNRQCIPKHFVCDHDRDCADGSDESPECEYPTCGPSEFRCANGRCLSSRQWECDGENDCHDQSDEAPKNPHCTSQEHKCNASSQFLCSSGRCVAEALLCNGQDDCGDSSDERGCHIN
심지어 보다 바람직한 구현예에서, 본 발명에 따라 사용되는 CD91 폴리펩타이드는 서열번호 2의 아미노산을 포함하고 추가로 N-말단에 CD91 폴리펩타이드를 배양 배지로 분비하기 위한 신호 서열, 바람직하게는 서열번호 1의 신호 서열, 링커, 바람직하게는 AIDAP(서열번호 5), CD91 폴리펩타이드 정제를 위한 태그, 바람직하게는 당업계에 공지된 바와 같은 플래그-태그(DYKDDDDKK; 서열번호 6), 및 C-말단에서 CD91 폴리펩타이드 정제를 위한 태그, 바람직하게는 His-태그를 포함한다. 바람직한 CD91 폴리펩타이드는 하기의 서열번호 3에 나타낸다. 작제물은 하기의 실시예 2에 사용되었다.
서열번호 3:
MLTPPLLLLLPLLSALVAAAIDAPDYKDDDDKKPCRINNGGCQDLCLLTHQGHVNCSCRGGRILQDDLTCRAVNSSCRAQDEFECANGECINFSLTCDGVPHCKDKSDEKPSYCNSRRCKKTFRQCSNGRCVSNMLWCNGADDCGDGSDEIPCNKTACGVGEFRCRDGTCIGNSSRCNQFVDCEDASDEMNCSATDCSSYFRLGVKGVLFQPCERTSLCYAPSWVCDGANDCGDYSDERDCPGVKRPRCPLNYFACPSGRCIPMSWTCDKEDDCEHGEDETHCNKFCSEAQFECQNHRCISKQWLCDGSDDCGDGSDEAAHCEGKTCGPSSFSCPGTHVCVPERWLCDGDKDCADGADESIAAGCLYNSTCDDREFMCQNRQCIPKHFVCDHDRDCADGSDESPECEYPTCGPSEFRCANGRCLSSRQWECDGENDCHDQSDEAPKNPHCTSQEHKCNASSQFLCSSGRCVAEALLCNGQDDCGDSSDERGCHINHHHHHHHH
당업자는 또한 본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드가 심지어 더 길 수 있음을 이해할 것이다. 예를 들어, 1100, 1200, 1300, 1400, 1600 또는 심지어 2000 또는 2500개 아미노산의 길이를 가질 수도 있다.
본 발명의 폴리펩타이드는 아미노산 2481 내지 2942에 인접한, 즉 리간드 결합 도메인 III에 인접한 CD91 서열의 일부를 추가로 포함할 수 있다. 리간드 결합 도메인 II 및 IV의 일부를 포함할 수도 있다. 이와 관련하여, 인접이란 상응하는 아미노산 서열이 위치 2480에서 끝나거나 위치 2943에서 시작한다는 것을 의미한다.
본 발명의 맥락에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드는 리간드 결합 도메인 III, 즉 아미노산 2481 내지 2942 및 추가로 리간드 결합 도메인 III 및 II 사이 및/또는 리간드 결합 도메인 III 및 IV 사이에 위치하는 펩타이드 스트레치를 추가로 포함할 수 있다. 바람직하게는, CD91 폴리펩타이드는 리간드 결합 도메인 II의 말단(즉, 아미노산 1183) 이후에 시작하고 리간드 결합 도메인 IV의 의 시작 전(즉, 아미노산 3293)에 끝나는 CD91로부터의 아미노산의 연속적인 스트레치를 포함할 수 있다. 가능하게는, CD91 폴리펩타이드는 위치 1184에서 시작하고/하거나 위치 3292에서 끝나고 아미노산 2481 내지 2942를 포함하는 CD91로부터의 아미노산의 연속적인 스트레치를 포함한다.
본 발명의 폴리펩타이드는 바람직하게는 글리코실화될 수 있다.
용어 "리간드 결합 도메인"은 리간드 결합 도메인 I, II, III 및 IV라고 하는 CD91 단백질 내의 4개의 한정된 영역을 지칭한다. 리간드 결합 도메인은 리간드 결합 도메인 I 내에 2개의 반복체, 리간드 결합 도메인 II 내에 8개의 반복체, 리간드 결합 도메인 III 내에 10개의 반복체 및 세포외 매트릭스 단백질, 성장 인자, 프로테아제, 프로테아제 억제제 복합체 및 지단백질 대사에 관여하는 기타 단백질을 포함하는 일련의 상이한 리간드에 결합하는 리간드 결합 도메인 IV 내 11개 반복체와 함께 4개의 리간드 결합 도메인으로 정렬된, 시스테인 풍부 보체 유형 리간드 결합 반복체로 구성된다. 4개의 도메인 중에서 도메인 II 및 IV는 다수의 리간드에 결합하고, 이에 따라 리간드 결합 도메인 III(예를 들어, FVIIIa)에 대해 지금까지 매우 적은 수의 리간드만이 검출되었다. 다른 리간드는 apoE-집적된 -VLDL 및 락토레핀을 포함한다(문헌참조: Croy et. al, Biochemistry, 2004; 43(23):7328-35).
CD91 동족체는 척추동물에서 발견된다. 따라서, 본원에서 언급되는 용어 "CD91" 또는 "CD91 단백질"은 척추동물에서 발견되는 임의의 CD91 동원체 또는 동족체를 지칭한다. 대안적으로, 본원에 지칭된 바와 같은 CD91은 서열번호 1의 서열과 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 동일성을 갖는 임의의 CD91을 지칭한다. 대안적으로, 본원에 지칭된 바와 같은 CD91은 서열번호 1과 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% 또는 100%의 아미노산 상동성을 갖는 임의의 CD91을 지칭한다. 바람직하게는, 척추동물에서 발견되는 임의의 CD91 및 상기 정의된 바와 같이 서열번호 1의 서열에 대한 아미노산 동일성 또는 상동성을 갖는 임의의 CD91을 포함하는 본원에서 지칭된 바와 같은 CD91은 서열번호 1에 따른 CD91과 동일한 활성을 갖는다. 보다 바람직하게는, 본원에서 지칭되는바와 같은 CD91은 사람 헤모펙신 사람 헴 복합체에 대한 서열번호 1의 CD91과 동일한 친화성 또는 서열번호 1의 CD91의 친화성의 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 친화성으로 헤모펙신:헴 복합체, 바람직하게 사람 헤모펙신 사람 헴 복합체에 결합한다. 관계, 상동성, 동일성 및 기능에 대한 상기 정의를 갖는 CD91은 본원에서 "CD91 동족체"로도 지칭된다.
CD91 폴리펩타이드는 CD91의 일부이다. 용어 “CD91 폴리펩타이드”는 상기 정의된다. 따라서, 본원에서 지칭된 바와 같은 용어 "CD91 폴리펩타이드"는 척추동물에서 발견되는 CD91 동원체 또는 동족체 및 상기 지적된 바와 같이 서열번호 1에 대한 이의 아미노산 동일성 또는 상동성에 의해 정의되는 CD91을 포함하는, 상기 정의된 바와 같은 임의의 CD91의 일부인 CD91 폴리펩타이드를 지칭한다. 대안적으로, CD91 폴리펩타이드는 서열번호 2의 서열에 대한 아미노산 동일성을 갖거나 서열번호 2의 서열에 대한 아미노산 동일성이 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이거나 서열번호 2에 대한 아미노산 상동성이 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%의 아미노산 상동성인 아미노산 서열을 포함한다. 대안적으로, CD91 폴리펩타이드는 서열번호 3의 서열에 대한 아미노산 동일성을 갖거나 서열번호 3의 서열에 대한 아미노산 동일성이 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%이거나 서열번호 3에 대한 아미노산 상동성이 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 100%인 아미노산 서열을 포함한다. 바람직하게는, 본원에서 지칭된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드는 서열번호 1로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드 또는 서열번호 2 또는 3에 따른 CD91 폴리펩타이드와 각각 동일한 활성을 갖는다. 보다 바람직하게, CD91 폴리펩타이드는 헤모펙신:헴 복합체, 바람직하게 사람 헤모펙신-사람 헴 복합체에 결합한다. 결합은 서열번호 1로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드 또는 서열번호 2 또는 3의 CD91 폴리펩타이드와 동일한 친화성 또는 상기 친화성의 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 친화성일 수 있고, 이들 친화성으로 서열번호 1로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드 또는 서열번호 2 또는 3의 CD91 폴리펩타이드는 헤모펙신:헴 복합체, 바람직하게는 사람 헤모펙신-사람 헴 복합체에 결합한다.
본 발명의 CD91 폴리펩타이드는 바람직하게는 100μM 미만, 50μM 미만, 10μM 미만 또는 5μM 미만의 Kd로 헤모펙신:헴에 결합한다. 바람직하게, Kd는 4 μM 미만 또는 2 μM 미만이다. Kd는 0.1 μM 초과일 수 있거나 0.01 μM 초과일 수 있다.
실시예에 나타낸 바와 같이, 헤모펙신:헴 복합체에 대한 리간드 결합 도메인 III의 친화성은 약 1.5μM 또는 약 2μM일 수 있다.
서열 동일성의 퍼센트는 2개의 최적으로 정렬된 서열에서 상응하는 위치에서 동일한 아미노산 잔기의 퍼센트를 지칭한다. 비교 윈도우 상에서 2개의 최적으로 정렬된 서열을 비교함에 의해 결정되고, 여기서, 비교 윈도우에서 아미노산 서열의 일부는 2개의 서열의 최적의 정렬을 위해 참조 서열 (이는 부가 또는 결실을 포함하지 않는다)과 비교하여 부가 또는 결실(즉, 갭 또는 오버행)을 포함할 수 있다. 상기 퍼센트는 동일한 아미노산 잔기가 매칭된 위치의 수를 산출하기 위해 2개의 서열에 존재하는 위치의 수를 결정하고, 상기 매칭된 위치의 수를 비교 윈도우에서 위치의 총수로 나누고 서열 동일성의 퍼센트를 산출하기 위해 상기 결과에 100을 곱함에 의해 계산된다. 비교를 위한 서열의 최적의 정렬은 스미쓰 및 워터맨 (Smith and Waterman)의 국소 상동성 알고리즘에 의해 (문헌참조: Add. APL Math, 1981; 2:482-9), 니들만 및 운슈(Needleman and Wunsch)의 상동성 정렬 알고리즘에 의해 (문헌참조: J. Mol. Biol,, 1970; 48:443-53), 피어슨 및 립만 (Pearson and Lipman)의 유사성 방법에 대한 검색에 의해(문헌참조: PNAS, 1988; 85:2444-8),카를린 및 알슐(Karlin and Altschul) (문헌참조: PNAS, 1993; 90:5873-7)에 의해 변형된 카를린 및 알슐(문헌참조: PNAS, 1990; 87:2264-8)의 알고리즘에 의해, 또는 이들 알고리즘 (위스콘신 유전학 소프트웨어 팩키지, 유전학적 컴퓨터 그룹 (GCG), 575 Science Dr., Madison, WI)의 컴퓨터화 수행에 의해, 또는 조사에 의해 수행될 수 있다. GAP 및 BESTFIT는 바람직하게 최적의 정렬을 결정하기 위해 사용된다. 전형적으로 갭 가중치의 디폴트 값은 5.00이고 갭 가중치 길이의 디폴트 값은 0.30이다.
서열 상동성의 퍼센트는 2개의 최적으로 정렬된 서열에서 상응하는 위치에서 상동성인 아미노산 잔기의 퍼센트를 지칭한다. 2개 서열 사이의 "상동성 퍼센트"는 "동일성 퍼센트"의 결정과 관련하여 상기된 것과 실질적으로 동일한 방식으로 확립되고, 단, 계산에서 동일한 위치뿐만 아니라 상동성 위치도 고려된다. 2개의 상동성 아미노산은 2개의 동일성 또는 상동성 아미노산을 갖는다. 상동성 아미노산 잔기는 유사한 화학적-물리적 성질을 갖고, 예를 들어 아미노산들은 동일한 그룹: 방향족(Phe, Trp, Tyr), 산(Glu, Asp), 극성(GIn, Asn), 염기성(Lys, Arg, His), 지방족(Ala, Leu, Iie, Val) 그룹에 속하고, 하이드록실 그룹(Ser, Thr)을 갖거나 짧은 측면 쇄(Gy, Ala, Ser, Thr, Met)를 갖는다. 이러한 상동성 아미노산 간의 치환은 단백질 표현형을 변화시키지 않을 것으로 예상된다(보존적 치환).
더욱이, 본원에서 지칭된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드는 CD91 폴리펩타이드가 헤모펙신-헴 복합체에 결합하는 한, CD91 폴리펩타이드의 하나의 동족체 또는 동일한 종의 하나 초과의 개체로부터 유래된 및/또는 상이한 종의 하나 초과의 개체로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드 동족체의 혼합물을 지칭할 수 있다.
헤모펙신-헴 복합체가 사람에서 검출되어야 하는 경우, 일반적으로 CD91 폴리펩타이드가 사람 CD91로부터 유래하는 것이 바람직할 수 있다. 그러나, CD91 폴리펩타이드의 비-사람 동족체가 사람 헤모펙신-헴 복합체에 결합하는 능력을 갖는 한, CD91의 비-사람 동족체로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드가 사람에서 헤모펙신-헴 복합체의 검출을 위해 사용될 수 있는 것으로 이해되어야만 한다. 그렇지 않으면, 사람 CD91 또는 CD91의 비사람 동족체로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드는 비사람에서 헤모펙신-헴 복합체의 검출을 위해 사용될 수 있고, 이로써 CD91 폴리펩타이드의 비사람 동족체는 CD91 폴리펩타이드의 사람 또는 비사람 동족체가 비사람에서 헤모펙신-헴 복합체에 결합하는 능력을 갖고 있는 한 동일하거나 상이한 종의 기원일 수 있다. 상기와 유사하게, CD91 폴리펩타이드가 비사람에서 헤모펙신-헴 복합체의 검출을 위해 의도된 경우, 일반적으로 CD91 폴리펩타이드가 헤모펙신-헴 복합체가 검출될 동일한 종으로부터 유래되는 것이 바람직할 수 있다. 토끼, 마우스, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소 또는 조류 기원의 CD91을 포함하는 CD91의 비사람 동족체의 예시적인 예는 당업자에게 친숙할 것이다.
서열 번호로 동정되는 특정 아미노산 서열 또는 서열 번호로 동정되는 특정 아미노산 서열의 특정 아미노산 영역에 대해 언급하는 경우, 상응하는 아미노산 서열 또는 상이한 CD91 동족체 또는 상이한 CD91 폴리펩타이드 동족체의 상응하는 아미노산 영역은 각각 특정 아미노산 서열 또는 특정 아미노산 영역 내에 포함된다. 예를 들어, 서열번호 1의 아미노산 2481 내지 2942 내의 단편이 언급되는 경우, CD91 폴리펩타이드 동족체의 상응하는 아미노산 영역이 포함된다. 서열번호 2에 따른 아미노산 2481 내지 2942가 언급되는 경우, CD91 폴리펩타이드 동족체의 상응하는 아미노산 영역이 포함된다.
본원에서 사용되는 용어 "CD91의 리간드 결합 도메인 III의 단편" 또는 "이의 단편" 또는 "단편" 또는 상응하는 용어는 헤모펙신:헴 복합체, 바람직하게는 사람 헤모펙신-사람 헴 복합체에 결합할 수 있는 CD91의 리간드 결합 도메인 III의 임의의 단편을 의미한다. 결합은 서열번호 1로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드 또는 서열번호 2 또는 3의 CD91 폴리펩타이드와 동일한 친화성 또는 상기 친화성의 적어도 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%인 친화성일 수 있고, 이들 친화성으로 서열번호 1로부터 유래된 CD91 폴리펩타이드 또는 서열번호 2의 CD91 폴리펩타이드는 헤모펙신:헴 복합체, 바람직하게는 사람 헤모펙신-사람 헴 복합체에 결합한다. 중요하게, 단편은 헴이 결합되어 있지 않은 헤모펙신에 결합하지 않는다.
본원에서 사용되는 용어 "의 길이를 갖는 CD91 폴리펩타이드"는 CD91 폴리펩타이드가 정확하게 지적된 길이를 갖고, 더 긴 길이를 초래하는 추가 아미노산을 함유하지 않음을 이해해야 한다. 그러나, 그 길이에 의해 정의된 CD91 폴리펩타이드는 폴리펩타이드를 더 길게 만드는 N- 및/또는 C-말단에 추가 아미노산을 포함할 수 있지만, 이는 지적된 길이 내에 포함되지 않는다. 이러한 추가 아미노산은 신호 펩타이드 및/또는 융합 태그와 같은 비-CD91 단백질 서열로부터 유래하거나 CD91 단백질 내의 CD91 폴리펩타이드 서열로부터 제거되고 신호 서열인 CD91 단백질 부분 서열이거나, 하나 이상의 성장 인자 반복체 및/또는 막관통 도메인이다.
본원에서 사용되는 바와 같이, "로부터 유래된"이라는 용어는 CD91 폴리펩타이드가 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로(즉, 적어도 90%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) CD91 폴리펩타이드가 유래된 대상체 또는 종의 CD91의 상응하는 아미노산 서열과 동일함을 의미한다. "로부터 유래된"이라는 용어는 또한 헤모펙신과 관련하여 사용되고 헤모펙신이 동일한 아미노산 서열을 갖거나 실질적으로(즉, 적어도 90%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99%) 헤모펙신이 유래된 대상체 또는 종의 헤모펙신의 상응하는 아미노산 서열과 동일함을 의미한다.
본원에서 언급되는 CD91 폴리펩타이드는 "적어도 부분적으로 정제된", "단리된" 또는 "정제된" 형태로 존재할 수 있다. "적어도 부분적으로 정제된", "단리된" 또는 "정제된" 등의 용어는 CD91 폴리펩타이드가 단리된 및/또는 정제된 형태로 제공됨을 의미하는 것으로 본원에서 사용되고, 이는 이것이 이의 천연 환경 또는 이것이 생성되는 환경으로부터 분리되거나, 단리되거나 저제됨을 의미한다. 따라서, CD91 폴리펩타이드는 바람직하게는 다른 폴리펩타이드 또는 핵산과 같이 자연적으로 결합되는 물질, 또는 제조 동안 자연적으로 연합되는 물질(예를 들어, 세포 배양에서 세포의 물질)이 부재이거나 실질적으로 부재이다. 예를 들어, 적어도 부분적으로 정제된 CD91 폴리펩타이드는 (총 단백질의) 50% 이하, 바람직하게는 45% 이하, 바람직하게는 40% 이하, 바람직하게는 35% 이하, 바람직하게는 30% 이하, 바람직하게는 25% 이하, 바람직하게는 (총 단백질의) 20% 이하의 불순물을 포함할 수 있다. 단리된 또는 정제된 CD91 폴리펩타이드는 (총 단백질의) 15% 이하, 바람직하게는 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하 또는 바람직하게는 1% 이하의 불순물을 포함할 수 있고 가장 바람직하게는 불순물이 전혀 없다. 불순물은 검정을 수행하기 위해 검정 액체에 존재하는 성분을 지칭하지 않는다.
CD91 폴리펩타이드는 CD91 폴리펩타이드를 생산할 수 있는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 생산될 수 있고, 예를 들어 CD91 폴리펩타이드는 당업계에 널리 공지된 통상적인 방법 및 시약을 사용하여 재조합적으로 또는 합성적으로 생산될 수 있다. 바람직하게는, CD91 폴리펩타이드는 당업계에 공지된 방법에 따라 적합한 숙주 세포(예를 들어, 세균, 효모, 곤충 세포, 포유동물 세포)에서 재조합적으로 생산되고, 즉 유전자 재조합에 의해 유전학적으로 가공된다(문헌참조: 예를 들어, Ausubel et. al, Curr. Protoc. Mol. Biol., Second Edition, 1992 and Sambrook et al., Molecular Cloning: a Laboratory Manual, 2nd edition, 1989, Cold Spring Harbor Laboratory Press).
폴리펩타이드를 재조합적으로 생산하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들어, CD91 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 핵산 분자는 적합한 숙주 세포(예를 들어, 이. 콜라이)에 도입되고 발현될 수 있고, 발현된 CD91 폴리펩타이드는 통상적인 방법 및 용이하게 가용한 시약을 사용하여 숙주 세포로부터 (예를 들어, 봉입체에서) 단리되고/정제될 수 있다. CD91 폴리펩타이드를 암호화하는 DNA 작제물을 숙주 세포에 도입하기 위한 방법은 당업계에 널리 공지되어 있고, 예를 들어 표준 형질전환 및 형질감염 기술(예를 들어, 전기천공법, 화학적 형질전환)을 포함한다. 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 DNA 작제물을 숙주 세포에 도입하기 위한 적절한 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 숙주 세포에서 단백질을 발현하기 위한 다양한 방법이 당업계에 잘 알려져 있다(예를 들어, 이. 콜라이에서 IPTG-유도된 발현). 본 발명의 분야에서 통상의 지식을 가진 사람은 숙주 세포에서 CD91 폴리펩타이드를 발현시키기 위해 적절한 방법을 용이하게 선택할 수 있다. 발현된 CD91 폴리펩타이드는 예를 들어 리소자임 처리, 초음파 처리, 여과, 염석, 초원심분리 및 크로마토그래피를 포함하는 공지된 방법 및 시약을 사용하여 숙주 세포로부터 단리될 수 있다. 대안적으로, 발현된 CD91 폴리펩타이드는 신호 펩타이드에 의해 배양 배지로 분비되고 당업계에 공지된 방법에 의해 배양 배지로부터 회수될 수 있다. 예를 들어, CD91 폴리펩타이드는 표준 기술 및 시약을 사용하여 지지체에 결합함으로써 숙주 세포 또는 숙주 세포의 세포 용해물로부터 또는 배양 배지로부터 정제될 수 있다. 예를 들어, CD91 폴리펩타이드는 CD91 폴리펩타이드에 특이적인 항체 또는 이의 단편과 같은 특정 수용체를 통해 고체 지지체에 결합함에 의해 단리된다. 대안적으로, CD91 폴리펩타이드는 당업계에 공지된 방법에 의한 정제를 가능하게 하는 태그에 의해 단리될 수 있다.
재조합 CD91 폴리펩타이드를 생산하기 위해, CD91 폴리펩타이드를 암호화하는 뉴클레오타이드 서열을 포함하는 작제물은 예를 들어 벡터의 클로닝 부위에 뉴클레오타이드 서열을 클로닝함으로써 생산된다. 적합한 벡터는 당업계에 공지되어 있고 플라스미드, 코스미드, 인공 염색체(예를 들어, 세균, 효모 또는 사람), 박테리오파아지, 바이러스 벡터(레트로바이러스, 렌티바이러스, 아데노바이러스, 아데노 관련 바이러스) 또는 나노 가공된 물질(예를 들어, 오르모실)을 포함한다. 벡터는 바람직하게 적합한 숙주에서 발현을 수행할 수 있는 하나 이상의 적합한 서열(들)을 포함한다. 이러한 서열은 숙주 세포에 내인성이고, 숙주 세포에서 프로모터에 작동가능하게 연결된 핵산의 전사를 지시할 수 있는 하나 이상의 단백질에 의해 인지되는 프로모터 서열일 수 있다. 프로모터 서열 이외에, CD91 폴리펩타이드 뉴클레오타이드 서열에 작동가능하게 연결될 수 있는 다른 서열은 융합 태그를 암호화하는 서열, 신호 펩타이드를 암호화하는 서열, 개시 서열, 터미네이터 서열, 전사 및 해독 정지 신호 및 항생제 내성 유전자, 예를 들어 가나마이신 내성 유전자와 같은 선택가능한 마커 서열을 포함할 수 있지만 이에 제한되지 않는다. 다양한 선택가능한 마커는 당업계에 공지되어 있고, 본 발명에 사용될 수 있다. 또한, 작제물은 원하는 목적을 위한 아미노산 서열을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열, 예를 들어 단백질 태그 또는 단백질 태그 또는 비오틴과 같은 화학 분자와 같은 다른 종류의 태그를 CD91 폴리펩타이드에 부착하기 위한 링커 서열을 암호화하는 하나 이상의 뉴클레오타이드 서열을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 단백질 태그가 존재하는 경우, 단백질 태그의 암호화 서열은 CD91 폴리펩타이드의 암호화 DNA 서열에, 예를 들어 시작 코돈 뒤 또는 정지 코돈 앞에 판독 프레임을 유지하면서 삽입될 수 있다. 이것은 CD91 폴리펩타이드 상에 N- 또는 C-말단 단백질 태그를 생성한다.
헤모펙신은 적어도 부분적으로 고친화성 (Kd <1 pM)으로 헴에 결합하고 혈류로부터 간으로의 헴 특이적 캐리어로서 기능하는 이의 능력 덕택으로 헴 독성에 대한 1차 방어선을 나타낸다. 헤모펙신은 또한 항-염증 및 염증 촉진 활성, 세포 접착을 억제하는 능력 및 특정 2가 금속 이온의 결합과 같은 세린 프로테아제 활성 및 여러 다른 기능을 소유하는 것으로 보고되었다(문헌참조: Mauk, M. R., 2011. An alternative view of the proposed alternative activities of hemopexin. Protein Science, Volume 20, pp. 791 - 805).
헤모펙신은 탄수화물 함량이 20 내지 22%인 단일 439개 아미노산 길이의 펩타이드 쇄로 구성된 61 ± 2kDa 혈장 β-1 B-당단백질로서, 2개의 4개-블레이드 β-프로펠러 도메인에 의해 형성되고, 이는 90° 각도로 함께 고정되고 도메인간 링커 펩타이드로 연결되는 2개의 두꺼운 디스크와 유사한 구조이다. 내부- 및 외부-혈관 용혈의 결과로서 혈액으로 방출되는 헴은 도메인간 링커 펩타이드에 의해 형성된 고도의 소수성 포켓 내 2개의 4개-블레이드 β-프로펠러 도메인 사이에 결합된다. 잔기 His213 및 His266은 헴 철 원자와 배위 결합하여 헤모글로빈과 유사한 안정한 비스-히스티딜 복합체를 형성한다.
헤모펙신은 살리실산, 만노스, 갈락토스 및 글루코사민을 포함하는, 20 내지 22%의 탄수화물을 함유한다. 12개 시스테인 잔기가 단백질 서열에서 발견되고 이는 아마도 6개 디설파이드 브릿지에 관여한다. 헤모펙신은 고친화성 (Kd <1 pM)으로 헴에 결합하고 혈류로부터 간으로의 헴 특이적 캐리어로서 기능하는 이의 능력 덕택으로 헴 독성에 대한 1차 방어선을 나타낸다. 이것은 동몰 비율로 헴에 결합하지만 헴이 단백질에 공유적으로 결합되어 있다는 증거는 없다. 추가의 특성은 다음과 같다: 1.97의 280nm에서의 UV 소멸 계수[mL(mg x cm)]; 이론적 pI 6.55; 및 -0.43의 평균 소수성(높은 스코어링 소수성 분절 없음).
본원에서 사용되는 용어 "헤모펙신"은 사람, 토끼, 마우스, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소 또는 새, 바람직하게는 사람과 같은 척추동물의 혈액에서 자연적으로 발견되는 헤모펙신 단백질을 의미하는 것으로 의도된다. 바람직하게 헤모펙신은 서열번호 4 또는 서열번호 4와 적어도 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100% 동일성 또는 적어도 50%, 60%, 70%, 80%, 85%, 90%, 95%, 또는 100% 상동성을 갖는 아미노산 서열로서 나타낸 NCBI 참조 서열의 아미노산 잔기 24 내지 462로 이루어진 성숙한 형태의 사람 헤모펙신이다.
서열번호 4
1
MARVLGAPVA LGLWSLCWSL AIATPLPPTS AHGNVAEGET KPDPDVTERC SDGWSFDATT
61
LDDNGTMLFF KGEFVWKSHK WDRELISERW KNFPSPVDAA FRQGHNSVFL IKGDKVWVYP
121
PEKKEKGYPK LLQDEFPGIP SPLDAAVECH RGECQAEGVL FFQGDREWFW DLATGTMKER
181
SWPAVGNCSS ALRWLGRYYC FQGNQFLRFD PVRGEVPPRY PRDVRDYFMP CPGRGHGHRN
241
GTGHGNSTHH GPEYMRCSPH LVLSALTSDN HGATYAFSGT HYWRLDTSRD GWHSWPIAHQ
301
WPQGPSAVDA AFSWEEKLYL VQGTQVYVFL TKGGYTLVSG YPKRLEKEVG TPHGIILDSV
361
DAAFICPGSS RLHIMAGRRL WWLDLKSGAQ ATWTELPWPH EKVDGALCME KSLGPNSCSA
421 NGPGLYLIHG PNLYCYSDVE KLNAAKALPQ PQNVTSLLGC TH
CD91 폴리펩타이드에 의한 헤모펙신:헴 복합체의 검출은 수용체에 대한 리간드의 결합을 검출할 수 있는 당업계에 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 방법은 면역검정, 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 검정 또는 표지된, 무표지, 열역학 또는 구조 기반 검정과 같은 전형적인 리간드-결합 검정을 포함할 수 있다(문헌참조: Yakimchuk K., Materials and Methods, 2011; 1:199 (최근 개정: 2020-03-26).
검출은 고체 상 또는 용액 중에서 수행될 수 있다. 바람직하게, 방법은 고체 상 방법이다. 이에 의해, CD91 폴리펩타이드는 고체 지지체에 연결되거나 연결되기에 적합할 수 있다. 대안적으로, 헤모펙신:헴 복합체는 고체 지지체에 연결된다.
바람직하게, CD91 폴리펩타이드는 고체 지지체에 연결되거나 연결되기에 적합할 수 있다. 임의의 적합한 중합체, 바람직하게 합성 중합체는 고체 지지체로서 사용될 수 있다. 고체 지지체에 대한 연결은 직접적일 수 있고, 이는 CD91 폴리펩타이드가 특히 고체 지지체 표면에 대한 CD91 폴리펩타이드의 친화성이 높은 경우 중간체 없이 연결됨을 의미한다. 이에 의해 연결은 흡착을 통한 비-특이적일 수 있다. CD91 폴리펩타이드를 연결하기에 적합한 표면의 예는 CD91 폴리펩타이드의 하전된 영역이 높은 친화성을 갖는 하전된 표면이다. 바람직하게는, 표면은 MaxiSorpTM 플레이트에 존재하는 것과 같은 고도로 하전된 폴리스티렌 표면이다. 하나의 구현예에 따라, 고체 지지체는 수지 물질 또는 비드 유사 입자일 수 있고, 둘다는 크로마토그래피 방법을 위해 적합할 수 있다. 대안적으로, 고체 지지체 상의 연결은 간접적일 수 있고 이는 CD91 폴리펩타이드가 연결 화합물을 통해 연결됨을 의미한다. 연결 화합물은 고체 지지체 표면과 CD91 폴리펩타이드 사이의 중간체 화합물로서 고체 지지체에 부착된다. 간접적인 연결의 예는 CD91 폴리펩타이드(항원임)에 특이적인 항체가 고체 지지체에 부착되고 CD91 폴리펩타이드가 항체에 의해 고체 지지체에 연결되는 항원-항체 결합이다. 대안적으로, 항체 이외의 CD91 폴리펩타이드에 대한 결합 화합물이 고체 지지체에 부착될 수 있다. 여전히 대안적으로, CD91 폴리펩타이드는 고체 지지체에 부착된 친화성 결합 파트너를 통해 CD91 폴리펩타이드가 고체 지지체에 연결되는 태그를 포함할 수 있다. 이러한 태그는 키틴 결합 단백질(CBP), 말토스 결합 단백질(MBP), Strep-태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 또는 폴리(His) 태그와 같은 친화성 태그 또는 당업계에 공지되어 있고 본원에서 논의되는 비오틴과 같은 결합 쌍의 결합 파트너를 포함한다. 고체 지지체에 대한 CD91 폴리펩타이드의 연결은 CD91 폴리펩타이드에 대한 헤모펙신:헴 복합체의 결합을 방해하지 않는다.
바람직하게, 검출 방법은 면역검정법이고, 여기서, 바람직하게 생물학적 샘플 내 헤모펙신:헴 복합체의 존재 또는 농도는 헤모펙신에 특이적으로 결합하는 검출 항체의 사용을 통해 측정된다. 가장 바람직하게는, 상기 방법은 샌드위치 ELISA 검정일 수 있는 효소 연결된 면역흡착 검정(ELISA)이다.
특히 바람직한 구현예에서, 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 양은 결정된다.
상기 방법을 수행하기 위해, CD91 폴리펩타이드는 바람직하게 고체 지지체에 연결된다. 이어서, 생물학적 샘플은 고체 지지체에 첨가된다. CD91 폴리펩타이드에 결합된 헤모펙신:헴 복합체의 헤모펙신에 결합할 수 있도록 검출 항체를 고체 지지체의 표면에 도포한다. 항체는 효소에 연결되거나 효소에 연결된 2차 항체에 의해 검출될 수 있다. 최종 단계에서 효소의 기질을 포함하는 반응 용액을 포함하는 판독 성분이 첨가된다. 효소 반응은 색상, 형광 또는 전기화학적 신호일 수 있는 검출 가능한 신호를 생성한다. 색상, 형광 또는 전기화학적 신호를 생성하기 위한 효소 및 기질의 종류는 당업계에 공지되어 있다. 각 단계, 즉 연결 단계, 생물학적 샘플 추가, 검출 항체 추가 및 기질 추가 사이에 고체 지지체는 일반적으로 순한 세제 용액으로 세척하여 결합되지 않거나 비특이적으로 결합된 단백질 또는 항체와 같은 임의의 성분을 제거한다. 최종 세척 단계 후, 신호를 생성하기 위해 효소 기질을 첨가함에 의해 고체 지지체를 발달시킨다. 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 존재 및/또는 양을 결정하기 위해 흡광도, 형광성 또는 전기화학적 신호를 측정한다.
CD91 폴리펩타이드를 사용하여 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 조건을 실험적으로 조사하는 동안, 고전적인 플레이트 기반 포맷이 헤모펙신:헴 복합체를 검출하고 정량화하는 데 매우 효과적인 것으로 입증되었다. 따라서, CD91 폴리펩타이드는 극성 또는 친수성 그룹을 가진 분자에 대해 높은 친화성으로 MaxiSorpTM 고결합 플레이트에 코트로서 비특이적으로 부착된다. 샘플의 헤모펙신:헴 복합체는 플레이트에 부착된 CD91 폴리펩타이드에 결합하고 토끼 항-헤모펙신 항체 및 항-헤모펙신 항체에 대한 HRP-접합 항-토끼 항체를 사용하여 검출된다. 검출 항체 및 2차 항체는 당업계에 공지되어 있으며 시중에서 구입할 수 있다. 예를 들어, 검출 항체는 Abcam(Ab48135)의 토끼 폴리클로날 항체와 같은 항-헤모펙신 항체이다. 2차 항체는 과산화수소에 의한 다양한 유기 기질의 산화를 촉매하는 효소 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP)에 연결된 Seracare(5220-0336)와 같은 비특이적 염소 항토끼 항체와 같은 항-검출 항체이다. 퍼옥시다제 기질로서, TMB (3,3`,5,5`-테트라메틸벤지딘)이 검출가능한 신호를 생성하기 위해 사용된다. 따라서, TMB 기질과 HRP 간의 반응은 샘플 내 헤모펙신:헴 복합체의 수준과 상관관계가 있는 측정가능한 색상 변화 (산 용액을 사용한 종료 후 650 nm에서 직접 판독될 수 있는 강한 청색 또는 450nm에서 판독될 수 있는 진한 황색)를 생성한다. 이러한 방식으로, 헤모펙신:헴 복합체의 양은 결정될 수 있다. 일반적으로, 하기 실시예 2에 기재된 바와 같은 조건이 사용될 수 있다.
헤모펙신:헴 복합체의 검출을 위해 헤모펙신:헴 복합체 내의 헤모펙신에 대한 검출 항체가 사용될 수 있다. “검출 항체”는 헤모펙신에 특이적이고 이의 검출을 위해 헤모펙신:헴 복합체에서 헤모펙신에 결합하는 항체이다. 검출 항체는 헤모펙신의 CD91 폴리펩타이드로의 결합 및 헴으로의 결합을 방해하지 않는다. 당업자는 특정 단백질에 대한 항체를 제조하는 방법을 알고 있다. 더욱이, 본 발명에서 사용될 수 있는 헤모펙신에 특이적인 항체는 Abcam(Ab48135)의 토끼 폴리클로날 항-헤모펙신 항체와 같이 상업적으로 입수가능하다.
생물학적 샘플 내 헤모펙신:헴 복합체의 검출 항체를 통한 검출은 검출 항체에 결합할 수 있지만, 반응 용액 중에 존재하는 임의의 항원에는 결합하지 않는 “2차 항체”를 통해 수행할 수 있다. 2차 항체는 일반적으로 검출 항체의 중쇄에 결합함으로써 상이한 종의 항체를 구별하는 비특이적 항체이고, 헤모펙신에 결합하는 검출 항체의 결합을 방해하지 않는다. 따라서, 검출 항체는 일반적으로 토끼 종과 같은 종의 하나의 종류로부터 유래되고, 2차 항체는 검출 항체의 종 특이적 서열로 지시된다. 2차 항체는 제조원(Seracare(5220-0336))으로부터 시판되고 있다.
용어 "특이적 결합", "항체의 특이적 결합", "특이적 항체" 또는 상응하는 용어는 화합물 또는 항체가 항체의 경우 항원인 특정 결합 파트너에 결합하는 결합 반응을 지칭하는 반면, 반응 혼합물에 존재하는 다른 분자에는 상당한 양(특정 단백질에 대한 결합의 10% 미만)으로 결합하지 않는다. 일반적으로, 항체의 경우 항원과 같은 상응하는 결합 파트너에 "특이적으로 결합하는" 결합 쌍의 항체와 같은 결합 파트너는 상기 표적 분자에 대해 약 105(예를 들어, 106, 107, 108, 109, 1010, 1011, 1012 또는 그 이상) 몰/리터 초과의 평형 친화성 상수를 갖는다.
본원에 사용된 바와 같은 용어 "항체"는 당업계에 공지된 바와 같은 전장 항체, 또는 적어도 하나의 항체 가변 도메인을 포함하지만 항체의 전체 구조를 포함하지 않는 분자로서 본원에서 정의되는 "항체 유도체"를 포함한다. 항체 유도체는 여전히 표적 분자에 결합할 수 있다. 유도체는 Fab, Fab2, scFv, Fv 또는 이의 부분과 같은 항체 단편, 또는 나노바디, 디아바디, 미니바디, 낙타 단일 도메인 항체, 단일 도메인 또는 Fab 단편, 가변 영역의 중쇄 및 경쇄(예를 들어, Vlambda 및 Vkappa를 포함하는 Fd, VL, VH, VHH) 및 적어도 2개의 구조적 루프에 의해 연결된 면역글로불린 도메인의 2개의 베타-가닥으로 이루어진 미니-도메인과 같은 면역글로불린의 다른 유도체 또는 조합체일 수 있다.
CD91 폴리펩타이드의 연결 또는 헤모펙신:헴 복합체의 검출은 또한 본원에서 항체와 같이 CD91 폴리펩타이드 또는 헤모펙신:헴 복합체에 특이적으로 결합할 수 있지만 항체와는 구조적으로 관련이 없는 유기 화합물로서 정의되는 "항체 모방체"에 의해 수행될 수 있다. 항체 모방체는 일반적으로 몰 질량이 약 3 내지 20kDa인 인공 펩타이드 또는 단백질이다. 항체 모방체의 비제한적 예는 아피바디, 아필린, 아피머, 아피틴, 안티칼린, 아비머, DARPin, 파이노머, 쿠니츠 도메인 펩타이드, 모노바디, 단백질 A의 Z 도메인, 감마 B 결정질, 유비퀴틴, 시스타틴, 설폴로부스 액시도칼다리우스(Sulfolobus acidocaldarius)로부터의 Sac7D, 리포칼린, 막 수용체의 A 도메인, 안키린 반복 모티브, Fyn의 SH3 도메인, 프로테아제 억제제의 Kunits 도메인, 피브로넥틴의 10번째 III형 도메인, 합성 이종 2가 또는 이종 다가 리간드이다(문헌참조: Josan et. al, Bioconjug. Chem., 2011; 22:1270-8, Shallal et. al, Bioconjug. Chem., 2014; 25:393-405 and Xu et. al, PNAS, 2012; 109:21295-300).
CD91 폴리펩타이드의 연결 또는 헤모펙신:헴 복합체의 검출은 또한 생물학적 샘플 내 헤모펙신:헴 복합체의 검출을 위해 필요한 다른 성분의 결합을 방해하지 않고 각각 CD91 폴리펩타이드 또는 헤모펙신에 특이적으로 결합하는 임의의 다른 화합물에 의해 수행될 수 있다. "특이적 결합"은 상기 의미에서, 즉 반응 혼합물에 존재하는 다른 분자에 상당한 양(각각 CD91 폴리펩타이드 또는 헤모펙신:헴 복합체에 대한 결합의 10% 미만)으로 결합하지 않는 것을 의미한다.
본 발명의 검출 방법은 또한 생물학적 샘플의 헤모펙신:헴 복합체를 항체와 같은 특정 화합물을 통해 고체 지지체에 연결하고, 이어서 CD91 폴리펩타이드를 첨가하고, 결합된 CD91 폴리펩타이드의 검출을 통해 헤모펙신:헴 복합체를 검출함에 의해 수행될 수 있다.
생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출은 또한 용액에서 수행할 수 있고, 상기 용액은 헤모펙신:헴 복합체를 포함하는 생물학적 샘플 또는 생물학적 샘플과 검출 방법의 완료를 촉진하는 완충제 또는 염과 같은 성분을 포함하는 용액의 혼합물일 수 있다. 이로써, 헤모펙신:헴 복합체에 대한 CD91 폴리펩타이드의 결합이 용액에서 일어난다. CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신:헴 복합체의 복합체를 검출하기 위해 고체상을 사용한 검출과 유사하게 검출 항체가 첨가된다. 이어서 전체 복합체는 판독이 수행되는 고체 지지체에 연결된다.
생물학적 샘플은 헤모펙신:헴 복합체가 존재할 수 있는 모든 유체일 수 있다.
생물학적 샘플은 헤모펙신:헴 복합체가 존재하거나 존재할 것으로 예상되는 대상체로부터의 임의의 생물학적 유체일 수 있다. 헤모펙신은 바람직하게는 용혈 또는 용혈과 관련된 병태를 치료하기 위해 대상체에게 투여되는 내인성 헤모펙신 및/또는 외인성 헤모펙신일 수 있다. 생물학적 샘플의 예는 혈액, 뇌척수액 (CSF), 양수, 뇨, 타액, 점액, 땀, 기관지폐포 세척액, 가래, 정액, 눈물, 대변 및/또는 담즙일 수 있다. 혈액은 가공되지 않거나 (전혈로 유지됨) 가공된 혈액일 수 있다. 바람직하게 본 발명의 용도 및 방법에 사용되는 혈액은 가공된 혈액이다. 가공된 혈액은 혈장 또는 혈청을 포함할 수 있다.
생물학적 샘플은 용혈과 연관된 병태를 갖는 환자로부터 유래할 수 있다. 바람직하게는, 용혈과 관련된 병태는 급성 용혈 병태 및/또는 만성 용혈 병태이고, 보다 바람직하게는 겸상 적혈구 빈혈, 용혈성 빈혈, 재생불량 위기, 고용혈 위기, 수혈-유도 용혈, 용혈성 요독 증후군, 심근 경색, 급성 흉부 증후군, 폐 고혈압, 다리 궤양, 성장 지연, 골 경색, 전자간증, 신부전, 급성 콩팥 손상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 출혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌출혈(ICH), 비장 격리, 비장 경색, 자가면역 용혈성 빈혈을 포함한 자가면역 질환, 미생물 감염, 감염에 대한 감수성 증가, 말라리아 감염, 외상, 이식 관련 병태, 심폐 우회를 사용한 개방 심장 수술, 헤모글로빈혈증과 같은 화상 또는 화상 후 용혈을 동반한 혈색소뇨증, 유전성 구상적혈구증, 유전성 타원적혈구증, 지중해빈혈, 선천성 적혈구조혈이상성 빈혈, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 전신성 홍반성 루푸스 및 만성 림프구성 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병태이다. 추가로 바람직한 것은 용혈과 관련된 병태가 겸상 적혈구 빈혈이라는 것이다.
생물학적 샘플은 헤모펙신:헴 복합체가 존재할 수 있는, 제조 공정으로부터 비롯된 임의의 유체일 수 있다. 이러한 유체의 예는 단백질 제조 공정의 중간체 또는 최종 생성물을 포함할 수 있다. 상기 공정은 사람 혈장 유래된 단백질 또는 재조합적으로 발현된 사람 단백질을 생성할 수 있다. 예를 들어, "생물학적 샘플"이라는 용어는 또한 세포 배양 상등액 및 세포 배양 상등액과 헴과 같은 다른 성분의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, 사용되는 CD91 폴리펩타이드는 신호 펩타이드 및/또는 하나 이상의 태그를 추가로 포함할 수 있다.
CD91 폴리펩타이드는 첨가된 추가의 성분을 가질 수 있거나 CD91 폴리펩타이드를 단리하고/하거나 본 발명의 방법을 수행하기 위해 유용한 추가 성분이 첨가될 수 있다. 추가 성분은 헤모펙신-헴 복합체로의 결합에 관여하지 않는다. 이들이 CD91 단백질로부터 유래하는 경우, 이들은 CD91 단백질 내의 CD91 폴리펩타이드 서열에 바로 인접해 있지 않고 헤모펙신-헴 복합체와의 결합에 참여하지 않는다. 적합한 추가 성분은 새로 합성된 CD91 폴리펩타이드의 N-말단에 존재하는 짧은 펩타이드 서열(일반적으로 16-30개 아미노산 길이)인 신호 펩타이드와 같은 폴리펩타이드 서열일 수 있고, CD91 폴리펩타이드를 분비 경로로 지시하는 데 사용된다. 본 발명에 사용하기 위한 신호 펩타이드는 당업계에 공지되어 있다. 바람직하게 CD91 폴리펩타이드에 연결된 신호 펩타이드는 동일한 CD91 단백질로부터 기원한다. 신호 펩타이드는 분비 동안 CD91 폴리펩타이드로부터 절단되고, 본 발명의 검정에서 사용되는 CD91 폴리펩타이드의 일부가 아니다.
다른 추가의 성분들은 하나 이상의 태그일 수 있다. 태그는 CD91 폴리펩타이드에 목적하는 성질을 제공하기 위해 CD91 폴리펩타이드에 융합되거나 부착된 성분이다. 태그는 단백질 태그일 수 있다. 일반적으로 N- 및/또는 C-말단에서 CD91 폴리펩타이드에 융합되기 때문에 융합 태그라고도 불리운다. 융합 태그는 결합 파트너에 대한 친화성을 통해 단백질 정제를 허용하는 친화성 태그이다. 정제는 크로마토그래피 방법과 같은 당업계에 공지된 방법에 의해 결합 파트너로의 결합을 통해 수행한다. 친화성 파트너, 친화성 파트너를 통한 정제를 위한 방법 및 시스템 및 키트는 당업계에 공지되어 있고/있거나 시판되고 있다(문헌참조: 예를 들어, Kimple et. al, Curr Protoc Protein Sci., 2013; 73:9.9.1-9.9.23). 태그는 또한 결합 파트너, 형광 또는 인지 모티프의 존재를 통한 것과 같은 검출, 발현 증가, 용해도 증가, 단백질 폴딩 개선 또는 극성 증가로 인한 HPLC에서의 분리 용이화에 유용할 수 있다. 융합 태그의 예는 당업계에 공지되어 있고 친화성 기술을 통한 단리를 허용하는 친화성 태그를 포함한다. 예는 키틴 결합 단백질(CBP), 말토스 결합 단백질(MBP), Strep-태그, 글루타티온-S-트랜스퍼라제(GST) 또는 폴리(His) 태그이고, 친화성 기술(친화성 태그)을 통해 분리할 수 있다. 예를 들어, 폴리(His) 태그는 금속 매트릭스에 결합한다. 가용화 태그는 특히 이. 콜라이와 같은 샤페론 결핍 종에서 발현되는 재조합 단백질에 사용되어 단백질의 적절한 폴딩을 돕고 단백질이 침전되는 것을 방지한다. 예는 티오레독신 및 폴리(NANP)이다. 일부 친화성 태그는 MBP 및 GST와 같은 가용화제로서의 이중 역할을 갖는다. 크로마토그래피 태그는 단백질의 크로마토그래피 성질을 변경하여 특정 분리 기술에서 다른 분리능을 제공하는 데 사용된다. 예는 폴리양이온 아미노산, 예를 들어, FLAG-태그이다. 에피토프 태그는 항체에 고친화성인 짧은 펩타이드 서열이다. 예는 V5-태그, Myc-태그, HA-태그, Spot-태그, T7-태그 및 NE-태그이다. 이들 태그는 특히 웨스턴 블롯팅, 면역형광 및 면역침전 실험을 위해 유용하다. 형광성 태그는 가시적 판독을 가능하게 한다. 하나의 예는 GFP이고, 이의 변이체는 가장 통상적으로 사용되는 형광성 태그이다. GFP의 보다 진보된 응용은 폴딩 리포터(폴딩된 경우 형광성, 그렇지 않은 경우 무색)로서 이를 사용하는 것을 포함한다. 대안적으로, 태그는 화학발광 검출을 가능하게하는 서양고추냉이 퍼옥시다제와 같은 CD91 폴리펩타이드의 검출을 허용하는 효소일 수 있다. 대안적으로, 태그는 이의 결합 파트너에 대한 태그의 결합을 통해 CD91 폴리펩타이드의 검출을 가능하게 하는 결합 쌍의 결합 파트너일 수 있다. 하나의 예는 비오틴 및 아비딘/스트렙타비딘 시스템이고, 이로써 태그로서 비오틴은 CD91 폴리펩타이드에 결합될 수 있고 아비딘/스트렙타비딘이 CD91 폴리펩타이드를 포획하기 위한 고체 지지체에 결합된다. 태그는 화학적 또는 효소적 제제에 의해 제거될 수 있어서, 예를 들어 단리 동안 이의 친화성 파트너에 대한 융합 태그의 결합 후에 CD91 폴리펩타이드가 태그로부터 분리될 수 있게 한다.
본 발명의 바람직한 구현예에서, CD91 폴리펩타이드는 고체 지지체, 바람직하게는 고도로 하전된 폴리스티렌 표면을 갖는 고체 지지체, 보다 바람직하게는 MaxiSorpTM 플레이트에 연결된다.
본원에 사용된 바와 같은 고체 지지체는 헤모펙신:헴 복합체의 검출을 위해 생물학적 샘플의 CD91 폴리펩타이드 또는 헤모펙신:헴 복합체의 결합을 가능하게 하는 임의의 고체 지지체이다. 바람직하게, CD91 폴리펩타이드는 고체 지지체에 연결된다. 대안적으로, 고체 지지체는 단리, 정제 또는 검출을 위해 고체 지지체에 이미 부착된 태그의 친화성 파트너를 통해 부착된 태그를 통해 CD91 폴리펩타이드의 결합을 허용하는 임의의 고체 지지체이다. 고체 지지체의 예는 플레이트, 바람직하게는 웰 플레이트, 비드, 자기 비드, 수지, 컬럼이고, 여기서 비드 또는 수지는 컬럼의 일부일 수 있거나 컬럼, 필터 또는 막을 구성할 수 있다. 플레이트 기반 방법은 바람직하게 이것이 비-플레이트 기반 방법 보다 높은 고속처리량, 보다 큰 민감성 및 수행의 보다 큰 용이함의 이점을 가질 수 있으므로 헤모펙신:헴 복합체의 검출을 위해 CD91 폴리펩타이드를 연결하는데 적용된다. 플레이트는 보다 바람직하게 웰 플레이트이고, 보다 바람직하게는 다중-웰 플레이트, 예를 들어, 6, 12, 24, 48 또는 96 웰 플레이트이다. 여전히 보다 바람직하게는, 플레이트의 표면은 MaxiSorpTM 플레이트에 존재하는 것과 같은 고도로 하전된 폴리스티렌 표면이다.
생물학적 샘플에서 CD91 폴리펩타이드에 의한 헤모펙신:헴 복합체의 검출은 대상체에서 용혈을 모니터링하거나 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하고, 바람직하게 헤모펙신을 사용한 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하는 작용을 할 수 있다.
헤모펙신에 의한 헴 복합체화는 헴 독성으로부터 세포를 직접 보호한다. 용혈을 앓고 있는 대상체에서 헤모펙신의 발현이 증가하여 독성 헴과 복합체를 형성하고 해독한다. 헤모펙신:헴 복합체는 이어서 신체로부터 제거된다. 그러나 내인성 헤모펙신은 대상체가 용혈을 앓고 있는 경우라도 체내에서 제한된 정도로 생산되기 때문에 생산된 헤모펙신은 풍부한 헴과 복합체를 형성하기에 충분하지 않을 수 있다. 따라서, 용혈의 추가의 치료가 필요하게 될 것이다. 그러한 치료는 풍부한 헴과 복합체를 형성하고 이를 해독하기 위한 외인성 헤모펙신의 투여일 수 있다.
헤모펙신은 생물학적 유체에서 헴과 복합체를 형성하고 이를 해독하는 작용을 한다. 용혈 동안 상승하는 헴 수준은 제한적이나마 헤모펙신의 증가된 발현을 유도한다. 따라서 내인성 헤모펙신:헴 복합체 수준은 용혈 또는 용혈의 중증도를 지적한다. 이로써, 헤모펙신:헴 수준이 높을 수록 용혈은 보다 중증이다. 그러나 헤모펙신은 제한된 정도로만 생성되기 때문에 이러한 상관관계는 제한적이다. 따라서, 체액에서 헤모펙신:헴 복합체의 농도를 검출하는 것은 대상체에서 용혈의 발생 및 용혈의 중증도를 나타낸다.
추가로, 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출 및 정량화는 대상체에서 용혈 치료가 효과적인지의 여부를 모니터링하는 데 유용할 수 있다. 따라서, 용혈이 있는 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체의 수준이 치료와 함께 감소한다면, 이는 용혈의 효과적인 치료를 나타낼 수 있다. 따라서, 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체 수준의 결정은 용혈 치료의 효과를 모니터링하는 작용을 할 수 있고, 헤모펙신:헴 복합체의 양에 의존하는 치료의 적응을 가능하게 한다.
또한, 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체의 검출 및 정량화는 헤모펙신으로 대상체에서 용혈 치료가 효과적인지의 여부를 모니터링하는 데 유용할 수 있다. 외인성 헤모펙신의 투여는 내인성 헤모펙신:헴 복합체 수준보다 높은 헤모펙신:헴 복합체 수준의 상승을 유도할 수 있는데, 이는 용혈 동안 높은 헴 수준이 생성되고 내인성 헤모펙신이 헴과 완전하게 복합체를 형성하기에 충분히 생성되지 않는 경우이다. 따라서 이러한 높은 헤모펙신:헴 복합체 수준은 외인성 헤모펙신에 의한 풍부한 헴의 효율적인 복합체 형성을 나타내지만, 대상체에서 높은 수준의 헴이 생성됨을 또한 나타낼 수 있으며, 이는 용혈이 여전히 진행 중이고 심각한 상태에 있음을 나타낸다. 따라서, 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체 수준의 결정은 헤모펙신 치료의 효과를 모니터링하는 작용을 할 수 있고, 대상체에서 헤모펙신:헴 복합체의 양에 의존하는 헤모펙신 치료의 적응을 가능하게 한다.
대안적으로, 헤모펙신:헴 복합체의 검출은 헤모펙신을 사용한 임상 시험 동안에 용혈이 있는 대상체에서 약제로서 헤모펙신의 사용 효율을 모니터링하는 작용을 할 수 있다. 특정 수준 초과의 헤모펙신:헴 복합체 수준의 정량화는 치료학적으로 투여된 헤모펙신이 헴과 복합체를 형성하는 데 효과적이고 따라서 약제로서 효과적이라는 것을 나타낼 수 있다.
결과적으로, 바람직한 구현예에서, 본 발명의 용도는 대상체에서 용혈을 진단하거나 모니터링하기 위한 것, 또는 대상체에서 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하기 위한 것이다.
추가의 양상에서, 본 발명은 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법에 관한 것이고, 이는 생물학적 샘플을 상기된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드로 항온처리하고 CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신:헴 복합체 간의 결합을 검출하는 것을 포함한다.
상기 정의된 모든 구현예는 또한 본 발명의 상기 방법에 적용한다.
하나의 구현예에 따라, 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법은 적어도 하기의 방법 단계를 포함한다:
-생물학적 샘플을 상기 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드로 항온처리하는 단계 및
-
CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신:헴 복합체 간의 결합을 검출하는 단계.
하나의 구현예에 따라, 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법은 적어도 하기의 방법 단계를 포함한다:
-상기 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드가 연결된 고체 지지체를 제공하는 단계,
- 생물학적 샘플을 CD91 폴리펩타이드로 항온처리하는 단계,
- 임의로 세척 단계를 수행하는 단계,
- CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신:헴 복합체 간의 결합을 검출하는 단계, 및
- 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 양을 결정하는 단계.
추가의 바람직한 구현예에서, 본 발명의 방법은 생물학적 샘플, 바람직하게는 혈액 또는 혈청에서 헤모펙신에 대한 결합에 접근 가능한 헴의 양을 결정하는 데 사용된다.
혈청에 존재하는 모든 헴이 헤모글로빈에 결합하는 것과 같이 헤모펙신에 접근할 수 있는 것은 아닌 것으로 알려져 있다. 본 발명의 방법은 또한 생물학적 샘플에서 접근 가능한 헴의 양을 결정하기 위해, 즉 헤모펙신과 복합체를 형성하기 위해 접근 가능한 헴의 양을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해, 과량의 헤모펙신을 생물학적 샘플에 첨가하여 추가의 헤모펙신:헴 복합체를 생성한다. 헤모펙신:헴 복합체의 양은 과량의 헤모펙신이 첨가되거나 첨가되지 않은 샘플에서 결정된다. 2개 샘플 간의 몰 농도의 차이는 헤모펙신 접근 가능한 헴(헤모펙신:헴이 1:1 비율로 결합하기 때문에)의 농도이다.
하나의 양태에 따라, 생물학적 샘플에서 접근 가능한 헴의 양을 결정하기 위한 방법은 적어도 하기의 단계를 포함한다:
- 과량의 헤모펙신을 생물학적 샘플에 첨가하는 단계로서, 이것이 추가의 헤모펙신:헴 복합체(스파이킹된)를 생성하고 과량의 헤모펙신이 첨가되지 않은 (스파이킹되지 않음) 생물학적 샘플을 제공하는 단계,
- 바람직하게, 본원에 기재된 바와 같이 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법을 적용함에 의해 (스파이킹된) 및 과량의 헤모펙신이 첨가되지 않은 (스파이킹되지 않음) 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 양을 결정하는 단계,
- (스파이킹된) 및 과량의 헤모펙신이 첨가되지 않은 (스파이킹되지 않음) 2개의 샘플 간의 결정된 헤모펙신:헴 복합체의 몰 농도의 차이를 계산하여, 1:1 비율의 헤모펙신:헴 결합의 전제 조건을 기준으로 헤모펙신-접근 가능한 헴의 농도를 수득하는 단계.
하나의 구현예에 따라, 생물학적 샘플에서 상대적 접근 가능한 헴 농도 (C)를 결정하기 위한 방법은 적어도 하기의 단계를 포함한다:
- 과량의 헤모펙신을 생물학적 샘플에 첨가하는 단계로서, 이것이 추가의 헤모펙신:헴 복합체(스파이킹된)를 생성하고 과량의 헤모펙신이 첨가되지 않은 (스파이킹되지 않음) 생물학적 샘플을 제공하는 단계,
- 바람직하게, 본원에 기재된 바와 같이 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법을 적용함에 의해 (스파이킹된) 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체의 농도(B) 및 과량의 헤모펙신이 첨가되지 않은 (스파이킹되지 않음) 농도(A)를 결정하는 단계,
- 스파이킹되지 않은 샘플 (A)에 존재하는 헤모펙신:헴 복합체의 농도를 헤모펙신 스파이킹된 샘플(B)로부터 공제하여 수득한 델타 헤모펙신:헴 복합체 농도 (B-A)를 헴이 1:1 비율로 헤모펙신에 결합함을 전제로 헤모펙신의 분자량으로 나누어 헤모펙신 접근가능한 헴의 농도를 결정하는 단계,
- 이전 단계의 델타 값을 헤모펙신의 분자량으로 나누어 샘플 내 헤모펙신-접근 가능한 헴의 상대적 농도(C)를 수득하는 단계.
따라서, 상대적 접근 가능한 헴 농도는 (C) = ([스파이킹된 (B) - 스파이킹되지 않은 (A)]/63000)*1000 (μM)로서 계산될 수 있다.
본 발명은 또한 헤모펙신:헴 복합체를 생물학적 샘플로부터 시험관내 분리하거나 체외 분리하기 위한 방법에 관한 것으로, 상기 방법은 상기 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드를 생물학적 샘플로 항온처리하는 단계 및 상기 생물학적 샘플로부터 CD91 폴리펩타이드-헤모펙신:헴 복합체를 분리하는 단계를 포함한다.
생물학적 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 분리는 헤모펙신:헴 복합체가 생물학적 샘플로부터 CD91 폴리펩타이드에 부착되고 생물학적 샘플로부터 생성된 CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신:헴 복합체의 제거에 의해 생물학적 샘플로부터 제거되거나 고갈됨을 의미한다. 생물학적 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 분리는 당업자에게 공지된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 원칙적으로, 분리는 CD91 폴리펩타이드 및 헤모펙신:헴 복합체가 함께 부착되는 본 발명의 헤모펙신:헴 복합체의 검출 절차의 첫 번째 부분에 상응한다. 따라서, 상기 기재는 생물학적 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 분리 양상에 적용된다. 바람직하게, 상기된 바와 같이, CD91 폴리펩타이드는 고체 지지체에 연결되고, CD91 폴리펩타이드가 연결된 고체 지지체는 생물학적 샘플과 접촉시키고, CD91 폴리펩타이드 및 부착된 헤모펙신:헴 복합체가 연결된 고체 지지체는 생물학적 샘플로부터 제거한다. 따라서, 생물학적 샘플이 예를 들어 칼럼을 통해, 수지, 필터 또는 막 상에서 수행되거나 예를 들어 원심분리 또는 자기 분리에 의해 제거될 수 있는 비드와 접촉하는 경우 효과적인 제거가 수득될 수 있다.
생물학적 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 분리는 시험관내일 수 있거나 체외일 수 있다. 이것은 헤모펙신:헴 복합체로부터 생물학적 샘플을 제거하는 작용을 할 수 있다. "체외" 분리는 대상체로부터 수득한 혈액 샘플을 사용하여 대상체 외부에서 수행되는 절차를 의미한다. 이로써 대상체로부터 혈액을 채취하고 임의로 상기 지적된 바와 같이 처리하고 CD91 폴리펩타이드와 접촉시킨다. 생성된 CD91 폴리펩타이드 및 헤모펙신:헴 복합체의 복합체는 혈액으로부터 분리되고 제거된 혈액은 대상체에게 반환된다. 체외 절차는 시험관내에서 수행될 수 있는데, 즉 대상체로부터 혈액을 수거하고 시험관내에서 CD91 폴리펩타이드와 접촉시키고 생성된 CD91 폴리펩타이드 및 헤모펙신:헴 복합체의 복합체를 분리하고 혈액을 체내로 되돌려 보낸다. 체외 절차는 혈액이 대상체의 순환계로 되돌아오기 전에 헤모펙신:헴 복합체의 분리와 함께 대상체로부터 대상체로 순환하는 서킷 (circuit) 절차에서 대안적으로 수행될 수 있다. 혈액이 체액 외부에서 옮겨지는 모든 절차는 체외 서킷에서 일어난다. 바람직하게, 상기 절차는 성분채집술이고, 여기서 대상체의 혈액은 CD91 폴리펩타이드를 사용함에 의해 헤모펙신:헴 복합체를 분리 제거하는 장치를 거쳐 통과하고 나머지는 순환계로 복귀한다.
본 발명의 추가 양상은 병태를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드이고, 단 상기 병태에 대해 내인성 CD91 수용체에 대한 헤모펙신:헴 복합체의 상호작용을 차단하거나 감소시키는 것이 바람직하다. 상기 상황에서, 본 발명의 폴리펩타이드는 CD91 수용체-매개 세포내이입 및/또는 추가 다운스트림 신호 전달을 차단 또는 감소시키기 위해 헤모펙신:헴 복합체에 대한 데코이(decoy)로서 이를 필요로 하는 대상체에게 투여될 수 있다.
바람직하게는, 용혈과 관련된 병태는 급성 용혈 병태 및/또는 만성 용혈 병태이고, 보다 바람직하게는 겸상 적혈구 빈혈, 용혈성 빈혈, 재생불량 위기, 고용혈 위기, 수혈-유도 용혈, 용혈성 요독 증후군, 심근 경색, 급성 흉부 증후군, 폐 고혈압, 다리 궤양, 성장 지연, 골 경색, 전자간증, 신부전, 급성 콩팥 손상, 급성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 출혈성 뇌졸중을 포함한 뇌졸중, 지주막하 출혈, 뇌출혈(ICH), 비장 격리, 비장 경색, 자가면역 용혈성 빈혈을 포함한 자가면역 질환, 미생물 감염, 감염에 대한 감수성 증가, 말라리아 감염, 외상, 이식 관련 병태, 심폐 우회를 사용한 개방 심장 수술, 헤모글로빈혈증과 같은 화상 또는 화상 후 용혈을 동반한 혈색소뇨증, 유전성 구상적혈구증, 유전성 타원적혈구증, 지중해빈혈, 선천성 적혈구조혈이상성 빈혈, 발작성 야간 혈색소뇨증(PNH), 전신성 홍반성 루푸스 및 만성 림프구성 백혈병으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 병태이다.
용어 “용혈과 관련된 병태“는 대상체에서 용혈이 일어나는 임의의 병태를 지칭하고 이는 용혈이 병태의 원인인 병태 또는 용혈을 유발하는 병태를 포함한다.
용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료는 대상체의 혈액에서 헤모펙신:헴 복합체의 복합체 형성을 포함한다. 따라서, CD91 폴리펩타이드는 체액에서 헤모펙신:헴 복합체의 복합체 형성을 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
치료에서 CD91 폴리펩타이드의 사용을 위해, CD91 폴리펩타이드는 CD91 폴리펩타이드 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물로서 제공된다. 약제학적 조성물의 제조를 위해, CD91 폴리펩타이드는 CD91 폴리펩타이드 및 바람직한 특징을 제공하는 약제학적으로 허용되는 담체와 같은 성분들의 혼합물을 포함하는 약제학적 투여 형태로 있어야 한다. 상기 약제학적 조성물은 당업자에게 공지된 하나 이상의 적합한 약제학적으로 허용되는 담체(들)을 포함한다.
약제학적 조성물은 전신, 비강, 비경구, 장 또는 국소 투여용으로 제형화될 수 있다. 비경구 투여는 피하, 피내, 근육내, 정맥내 또는 복막내 투여를 포함한다.
약제학적 조성물은 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립과 같은 경구 투여를 위한 고체 투여 형태, 약제학적으로 허용되는 에멀젼, 마이크로에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르와 같은 경구 투여를 위한 액체 투여 형태, 주사 가능한 제제, 예를 들어 멸균 주사 가능한 수성 또는 유성 현탁액 및 국소 또는 경피 투여용의 투여 형태를 포함하는 다양한 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
임의의 특정 대상체에 대한 특정 치료학적 유효량의 수준은 투여 형태, 대상체의 연령, 체중 및 성별, 치료 기간 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자를 포함하는 다양한 인자에 따라 다양하다.
바람직한 구현예에서, 용혈 또는 용혈과 관련된 병태를 치료하기 위한 방법은 혈액으로부터 헤모펙신:헴 복합체를 분리하기 위한 CD91 폴리펩타이드의 사용을 포함한다. 혈액으로부터 헤모펙신:헴 복합체를 분리하는 맥락에서 상기된 모든 구현예는 또한 본 구현예에 적용된다.
특히, 분리는 성분채집술과 같은 체외적일 수도 있고, 혈액 내에서 생체내일 수도 있다.
CD91 폴리펩타이드 - 헤모펙신:헴 복합체의 복합체를 체액으로부터 제거하기 위해, 복합체는 대상체에 의해 제거되고, 따라서 자연적 과정에 의해 대상체로부터 제거된다. 대안적으로, CD91 폴리펩타이드 - 헤모펙신:헴 복합체의 복합체는 체외적으로 시험관 내에서 또는 체외 서킷에서 대상체의 혈액으로부터 분리된다. 이로써 혈액은 대상체로부터 제거되고 CD91 폴리펩타이드 - 헤모펙신:헴 복합체의 복합체는 혈액에서 분리되어 대상체에게 복귀한다. 분리는 CD91 폴리펩타이드 - 헤모펙신:헴 복합체의 복합체를 CD91 폴리펩타이드 또는 헤모펙신:헴 복합체를 통해 고체 지지체에 결합시키고 혈액으로부터 고체 지지체를 제거함으로써 수행될 수 있다. 고형 지지체에 대한 CD91 폴리펩타이드 또는 헤모펙신:헴 복합체의 결합은 본원에 기재되어 있다.
본 발명은 또한 약제학적 유효량의 CD91 폴리펩타이드를 투여함에 의해 대상체를 치료하는 방법을 기재한다. 상기된 모든 구현예는 또한 본 발명의 상기 방법에 적용한다.
CD91 폴리펩타이드에 의해 치료되는 대상체는 사람, 토끼, 마우스, 개, 고양이, 소, 말, 돼지, 양, 염소 또는 새와 같은 척추동물과 같은 동물, 바람직하게는 사람이다.
본 발명의 추가의 양상은 CD91 폴리펩타이드를 포함하는 키트를 지칭한다. 키트는 본 발명의 방법을 수행하는 데 필요한 CD91 폴리펩타이드 및 추가 성분을 포함하는 개별 유닛의 어셈블리이다. CD91 폴리펩타이드는 용액에서 유리 형태로 또는 용액에서 재구성을 위한 분말과 같은 고체 형태로 존재할 수 있거나, 본원에 정의된 바와 같이 고체 지지체에 연결될 수 있다. 고체 지지체에 아직 연결되지 않은 경우, 방법을 수행하는 동안 CD91 폴리펩타이드가 연결된 키트에 고체 지지체가 추가로 존재할 수 있다. CD91 폴리펩타이드는 지지체에 공유 또는 비공유로 연결될 수 있다. CD91 폴리펩타이드는 직접적으로 또는 간접적으로 지지체에 연결될 수 있다. CD91 폴리펩타이드는 본원에 기재된 바와 같이 결합된 태그와 함께 제공될 수 있다. 임의로, 추가의 시약 또는 용액이 존재할 수 있다. 그러한 용액은 CD91 폴리펩타이드를 고체 지지체에 연결하기 위해 적응된 용액, 생물학적 샘플 내의 헤모펙신:헴 복합체를 CD91 폴리펩타이드에 결합시키기 위해 적응된 용액, 헤모펙신:헴 복합체에 대한 항-헤모펙신 검출 항체를 포함하는 용액, 검출 항체에 2차 항체를 결합시키기 위해 적응된 2차 항체 용액 및/또는 2차 항체에 연결된 효소에 의한 기질의 효소 반응에 적응된 기질을 포함하는 용액일 수 있다. 적응된 용액 대신에, 항-헤모펙신 검출 항체, 2차 항체 또는 기질은 또한 분말과 같은 고체 형태로 존재할 수 있거나 저장 용액에 존재할 수 있다. 고체 형태 또는 저장 용액은 각각의 반응을 수행하기 위한 용액에 사용하기 위한 것이다. 키트는 또한 본 발명의 방법을 수행하기 위한 지침서를 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 양상은 CD91 폴리펩타이드가 연결된 고체 지지체에 관한 것이다. 고체 지지체는 본원에 정의된 바와 같다. CD91 폴리펩타이드는 본원에 정의된 바와 같은 태그에 결합할 수 있다.
본원에 언급된 서열의 개요는 하기의 표에 제시된다:
[도면의 간단한설명]
본 발명은 이제 하기 실시예 및 도면에 의해 추가로 기재되고, 이는 본 발명을 예시하기 위한 것이지만 제한하려는 것은 아니다.
도면 범례
도 1. His 태그된 단백질과 표적 분석물 간의 상호 작용의 동력학 특징 분석에 대한 예시적 작업흐름도이다.
검정은 5개 검정 단계로 이루어진다. 단계 1: 평형화, 단계 2: His-태그된 단백질의 부하 (포획), 단계 3: 기준선, 단계 4: 분석물 연합, 단계 5: 분석물 해리. 추가의 세부 사항에 대해서는 TechNote 43을 참조한다(6).
도 2. huLRP1 가용성 소형수용체의 도식적 제공(5)
4개의 가용성 소형수용체 각각은 전장 내인성 uLRP1과 대비하여 도시된다. 4개의 추정 리간드 결합 도메인은 숫자 I, II, III 및 IV로 표지시킨다.
도 3. ExpiCHO-S™ 세포 및 정제에서 huLRP1 소형수용체의 발현.
(A) 일시적으로 형질감염된 ExpiCHO-S™ 세포에서 생성된 결합 도메인 I-IV(겔 위에 지적됨)를 암호화하는 huLRP1 소형수용체의 쿠마시 염색된 환원 SDS-PAGE. huLRPAP1 (RAP) (+)의 공동 발현과 함께 발현 수준이 상대적으로 증가한다. (B) 일시적으로 형질감염된 ExpiCHO-S™ 세포에서 생성된 결합 도메인 I-IV(겔 위에 지적됨)를 암호화하는 huLRP1 소형수용체의 환원 SDS-PAGE의 항-His 웨스턴 블롯. (C) 탠덤 니켈 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제된 결합 도메인 I-IV(겔 위에 지적됨)를 암호화하는 huLRP1 소형수용체의 쿠마시 염색된 환원 SDS-PAGE.
도 4. 헴-hx 복합체에 결합하는 이의 능력과 관련하여 분석된 각 LRP1 도메인에 대한 대표적인 센서그램.
개별 LRP1 도메인은 바이오센서 표면 상에 고정화시킨다. 기준선 기록 후 헴-hpx 복합체의 4가지 농도(2.5, 1.25, 0.625 및 0.312 μM)를 시험하였다. LRP1.3에 대해, 참조 공제되고 가공된 역학적 데이터세트는 1:1 결합 모델을 사용하여 전반적으로 피팅하였다. 피팅 정확도는 표 5에 나타낸 Chi2 및 R2에 의해 기재하였다. 헴-hpx는 적색 곡선으로 나타내고 피팅된 곡선은 검은색 실선으로 나타낸다. LRP1.1, LRP1.2, LRP1.4 및 LRP1.5는 피팅하지 않았다.
도 5. 매뉴얼로부터 유래된 대표적인 센서그램은 모든 4개의 LRP1 도메인에 대해 수행한다. 후속 heme-Hpx 포획 단계로 CM5에 고정화된 폴리클로날 항 헤모펙신. 10 μM에서 분석물로서 사용되는 (A) LRP1 도메인 3 및 (B) 도메인 2. (C) heme-Hpx 대신에, 결합되지 않은 Hpx는 음성 대조군으로서의 분석물 (10 μM)로서 LRP1 도메인 3으로 포획하였다. 모든 센서그램은 참조 공제한다.
도 6. 정성적 헤모펙신 포획 검정.
(A) 검정 셋업의 도해 (B) 용량 의존성 결합을 입증하는, 헴-hx 복합체에 결합하는 LRP1.3의 대표적인 센서그램.
도 7. 헴-hpx와 LRP1.3 간의 상호작용의 SPR 센서그램
(A) 검정 셋업의 도해. (B) 헴-hpx 복합체 및 (C) 헤모펙신의 LRP1.3으로의 결합 부재의 대표적인 센서그램. LRP1.3에 대한 (D) 헴-hx 복합체 결합의 정상 상태 1:1 피트 및 약간의 부정적 협력 상호 작용을 보여주는 각각의 Scatchard 플롯(E).
도 8. 상이한 배치의 헴-hpx 복합체의 대표적인 센서그램 및 각각의 정상 상태 피트
(A) Hpx 배치: TO411122 (B) Hpx 배치: TO341022BM (“새로운”) 및 (C) Hpx 배치: LRP1.3으로의 TO342022B (“노화된”) 결합
도 9. 헤모펙신:헴 검정은 헴에 결합된 헤모펙신(헤모펙신:헴)에 특이적이고, 유리된 헤모펙신(hemopexin)(헤모펙신(Hemopexin))에 결합하지 않는다. 7-포인트 표준 곡선은 헤모펙신:헴 복합체 또는 유리된 헤모펙신을 사용하여 작성하였다.
실시예
실시예 1
1.
서론
헤모펙신(HPX)은 고친화성으로 유리된 헴에 결합하는 혈장 당단백질이다. 내부 출혈, 용혈, 근용해 또는 기타 세포 손상으로 인해 헴 결합 단백질로부터 방출된 헴은 산화 및 염증 촉진 효과로 인해 매우 독성이다. 헤모펙신은 유리된 헴을 제거하고 상기 헴-헤모펙신(헴-hpx)은 CD91/LRP1(저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1) 수용체 매개 세포내이입에 의해 간에서 흡수된다. 혈장 헤모펙신은 헴의 대사 과정을 도와주고 헴의 산화 촉매 활성으로 인한 독성을 억제한다.
저밀도 지단백질 수용체 관련 단백질 1(LRP1, 동의어 알파-2-마크로글로불린 수용체, 아포지단백질 E 수용체)로도 알려진 CD91은 헤르츠 등(Herz et. Al)(문헌참조: The EMBO Journal, 1988; 7(13):4119-27)에 의해 처음 보고되었다. 사람 단백질은 퓨린에 의해, 비-공유적으로 연합되어 있는 515 kDa 알파-쇄 및 85 kDa 베타-쇄로 단백질용해적으로 가공된 ~600 kDa 전구체 단백질이다. 이는 대식세포, 간세포, 섬유아세포, 지방세포, 뉴런, 혈관 평활근 세포 및 합포체영양세포를 포함하는 광범위한 세포 유형에서 발현되고, 대부분은 혈관 평활근 세포, 간세포 및 뉴런에서 풍부하게 발현된다. CD91 동원체는 많은 수의 종에 대해 뉴클레오타이드 및 아미노산 구조가 밝혀진 척추동물에서 발견된다.
LRP1의 생물 발생 및 리간드 결합 성질의 분석은 전장 수용체의 재조합 발현의 어려움으로 인해 방해된다. 이전의 연구를 기준으로(문헌참조: Bu et. al, J Biol Chem., 1996; 271(36):22218-24; Neels et. al, J Biol Chem., 1999; 274(44):31305-11 and Willnow et. al, J Biol Chem. 1994; 269(22):15827-32), LRP1의 4개의 재조합 가용성 리간드 결합 도메인 (I-IV)을 생성하였고 헴-hx 복합체로의 이의 결합을 시험하기 위해 사용하였다.
2.
연구 목적
첫 번째 목적은 CD91/LRP1에 포함된 4개의 리간드 결합 반복 클러스터의 재조합 버전을 발현하고 정제하는 조사 및 능력이었다.
두번째 목적은 4개의 도메인 중 어느 하나가 2개의 상이한 플랫폼(BLI 및 SPR) 상에서 헴-hpx 복합체에 결합할 수 있는지를 조사하는 것이었다.
3.
재료 및 방법
3.1
세포 배양
ExpiCHO-S™ 세포 및 포유동물 발현 벡터 pcDNA3.1은 제조원(Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific (R790-07, V790-20))으로부터 수득하였다. 세포는 GIBCO®ExpiCHO Expression Medium (Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific)에서 배양하였다. 세포는 8% CO2의 대기하에 항온처리기에서 37 °C에서 유지하였다.
3.2
cDNA 발현 플라스미드의 생성
4개 리간드 결합 도메인 I-IV (Genbank 승인 번호 NP_002323.2) 및 huhLRPAP1 (Genbank 승인 번호 NP_002328.1) 각각을 함유하는 가용성 사람 (hu) LRP1 소형수용체를 암호화하는 cDNA는 사람 발현에 대해 코돈 최적화되었고 개시 메티오닌 (+1)의 바로 업스트림에 각각 Kozak 컨센서스 서열(문헌참조: Kozak M., Nucleic Acids Res., 1987; 15(20):8125-48) (GCCACC)을 갖는 GeneArt (Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific)에 의해 합성하였다. huLRP1 리간드 결합 도메인은 문헌(참조: Obermoeller-McCormick et. al, J Cell Sci, 2001; 114(5):899-908)에 의해 이전에 기재되고 도 2에 도해된 경계선을 기준으로 하였다. 각각의 huLRP1 가용성 소형수용체는 프레임 내 융합된 huLRP1 신호 펩타이드, N-말단 FLAG 태그 및 C-말단 8xHis 태그를 암호화하였고 다음과 같이 지정한다: huLRP1 결합 도메인 I (아미노산 25-113) [huLRP1(1-24)-FLAG-huLRP1(25-113)-8His]; huLRP1 결합 도메인 II (아미노산 806-1183) [huLRP1(1-24)-FLAG-huLRP1(806-1183)-8His]; huLRP1 결합 도메인 III (아미노산 2481-2942) [huLRP1(1-24)-FLAG-huLRP1(2481-2942)-8His]; HuLRP1 결합 도메인 IV (아미노산 3293-3783) [huLRP1(1-24)-FLAG-huLRP1(3293-3783)-8His]. 각각의 cDNA가 완료되면, 이것은 NheI 및 XhoI로 분해시키고 pcDNA3.1 (Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific)에 연결하였다. 플라스미드 DNA의 대규모 제조는 제조업자의 지침에 따라 QIAGEN 플라스미드 기가 키트(12191)를 사용하여 수행하였다. 플라스미드 작제물의 뉴클레오타이드 서열은 BigDye™ 터미네이터 버전 3.1 레디 반응 사이클 서열분석(Ready Reaction Cycle Sequencing) (Invitrogen™, Thermo Fisher Scientific.4337455) 및 Applied Biosystems 3130xl 유전학적 분석기를 사용하여 가닥 둘다를 서열분석함에 의해 입증하였다.
3.3
재조합 단백질의 생성을 위한 일시적 형질감염
ExpiCHO-S™ 세포를 사용하여 사람 LDL 수용체 관련 단백질 연합된 단백질 1(huLRPAP1, RAP, 10%)과 함께 huLRP1 가용성 소형수용체 결합 도메인 I-IV(90%)를 암호화하는 발현 플라스미드의 일시적 형질감염은 E제조업체의 지침에 따라 xpifectamine™ 형질감염 시약(Invitrogen, Life Technologies)을 사용하여 수행하였다. 세포를 6×106 생존 세포/mL의 최종 농도로 형질감염시키고 진탕 항온처리기(Infors)에서 20시간 동안 37℃, 8% CO2에서 항온처리하였다. 20시간 후, Enhancer™ 및 Feed™는 배양물에 첨가하였다. 배양물은 이어서 추가로 5일 동안 32°C, 5% CO2, 70% 습도에서 항온처리하였다. 형질감염 후 5일째에 두 번째 Feed™를 배양물에 첨가하고 이들은 32°C, 5% CO2, 70% 습도에서 항온처리기로 복귀시켰다. 세포 배양 상등액을 2500rpm에서 원심분리에 의해 수거한 다음 정제 전에 0.45μm 필터(Nalgene)에 통과시켰다. 배양 상등액에서 재조합 huLRP1 가용성 소형수용체의 발현은 SDS-PAGE(NuPAGE 시스템, Thermo Fisher Scientific, MA, USA)에 의해 및 또한 항-His 항체(His Tag Antibody [FITC], GenScript, Cat# A01620)를 사용한 웨스턴 블롯 분석에 의해 확인하였다.
3.4
HULRP1 가용성 소형수용체에 대한 정제
HuLRP1 가용성 소형수용체는 AKTA 순수 단백질 정제 시스템(GE Healthcare Life Sciences)에서 탠덤 니켈 및 크기 배제 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 샘플은 2.5 mM NiCl2의 존재하에 HisPrep™ FF 16/10 Ni+ 세파로스 20 mL 컬럼에 적용하였다. 컬럼 크로마토그래피는 제조업체의 지침에 따라 생성하였다. 용출 후 샘플은 Hi Load 26/600 Superdex 200pg 컬럼 (GE Healthcare Bio-Sciences, PA, USA)에 직접 적용하였고, 10 mM Hepes, 150 mM NaCl, pH 7.3에 용출시켰다. HuLRP1 가용성 소형수용체 함유 분획물을 풀링하고 제조사의 프로토콜에 따라 Amicon Ultra-15 원심분리 필터 유닛 10kDa(Merck-Millipore, MS, USA)을 사용하여 농축시켰다. 정제된 재조합 단백질의 농도는 Trinean DropSense96 시스템(Trinean, Gentbrugge, Belgium)상에서 A280 nm에서 측정되었고 농축물의 순도는 SDS-PAGE(NuPAGE 시스템, Thermo Fisher Scientific, MA, USA)로 검증되었다.
3.5
결합 연구를 위해 사용되는 LRP1 도메인(BLI 및 SPR)
표 1에 기재된 바와 같은 하기의 단백질은 결합 연구를 위해 사용하였다:
표 1. 본 연구에 사용되는 huLRP 가용성 소형수용체
3.6
결합 연구에 사용되는 헤모펙신 배치(BLI 및 SPR)
표 2에 기재된 바와 같은 하기의 헤모펙신 배치는 결합 연구를 위해 사용하였다:
표 2. 본 연구에 사용된 사람 혈장 유래된 헤모펙신
3.7
항-펜타-HIS (HIS1K) 바이오센서
BLI에 의해 고정화된 LRP1 가용성 소형수용체에 대한 헴-hpx 복합체의 실시간 결합 분석을 위해, 매우 특이적인 Penta-His 항체로 미리 고정화된 항-Penta His 바이오센서를 사용하였다(도 1). 단백질의 고정화는 후속 동역학 분석을 위해 His 태그된 단백질의 직접 포획을 통해 달성되었다.
3.8
Octet (BLI) 상에서 수행된 소형 LRP1 결합 연구
상기된 바와 같이, 항-penta His 항체로 미리 코팅된 바이오센서(Cat N°: 18-5120, FortιBio, TechNote 43: Anti-Penta-HIS (HIS1K) biosensors for label-free analysis of HIS-tagged proteins, 2019)를 사용하였다. 상이한 LRP1 도메인은 10x 동역학 완충액(PBS, 0.1% BSA, 0.02% Tween20) 중에 15 μg/mL의 농도로 고정화시켰다. 헴-Hpx 복합체는 10x 동역학 완충액 (PBS, 0.1% BSA, 0.02% Tween20) 중에 희석시켰다. 헴-헤모펙신 복합체의 결합 및 해리 동역학은 2.5, 1.25, 0.625 및 0.3125 μM의 농도에서 수행하였다. 각 결합 단계에 대한 세팅은 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 선택하였다. 참조 대조군은 모든 실험에 포함시켰다(분석물 없이 리간드가 부하된 센서). 데이터는 하기의 셋팅과 함께 30 °C에서 OctetRED96 상에서 획득하였다:
표 3. 동역학 평가를 위한 실험 OctetRED96 세팅
데이터는 데이터 분석 소프트웨어(ForteBio, 버전 9.0)에 의해 분석하였다. Savitzky-Golay 필터링에 의한 y축에 대한 기준선 정렬, 단계 간 보정, 참조 센서 공제 및 곡선 평탄화를 수행하여 데이터를 처리하였다. 프로세싱된 동역학 데이터세트는 1:1 결합 모델을 사용하여 전반적으로 피팅하였다. 피팅 정확도는 측정된 결과가 데이터 분석에 사용된 모델에서 계산된 결과와 얼마나 유사한지를 나타내는 파라미터인 Chi2 및 R2로 기재되었다.
3.9
바이아코어 (SPR) 상에 수행된 소형 LRP1 결합 연구
3.9.1
정성적 헤모펩신 포획 검정
3.9.1.1
LRP1 도메인 결합 헴-Hpx 복합체
토끼 항-헤모펙신 폴리클로날 항체는 표준 NHS/EDC 화학을 사용하여 대략적으로 ~18,000 RU로 CM5 센서칩의 카복시메틸 덱스트란 표면상에 직접 고정화하였다. CSL, Kankakee에 의해 만들어진 헴-hpx 복합체는 각 주기의 시작 부분에서 약 350 RU까지 유동 셀 2와 4에서 각각 포획되었다. 참조 표면 (유동-셀 1 및 3)은 단지 항-헤모펙신 폴리클로날 항체로 이루어졌다. LRP1(세부 사항은 표 1 참조)의 각 분획(도메인 1, 2 및 4) 10μM을 헴-hpx 포획 항체 표면상에 120초 동안 주입하였다.
3.9.1.2
LRP1.3 결합 헴-Hpx 복합체
LRP1.3(분획물 3, 풀-1, 샘플 4204)을 헴-hpx 복합체 포획 표면에 0.312~20μM 범위의 농도로 2배 희석 시리즈로 30초 동안 중복 주입하였다. 해리는 60초 동안 모니터링하였다. 항체 표면은 각각 20초 동안 10mM 글리신 pH 1.7의 4회 주입으로 예비 컨디셔닝하였다. 20초 동안 10mM 글리신 pH 1.7을 사용하여 각 주기의 말기에 재생을 수행하였다. 활성 표면(유동 셀 2 및 4)의 미가공 데이터는 참조 표면(유동 셀 1 및 3) 및 블랭크 주입으로부터 신호를 공제하여 이중 참조되었다.
검정은 pH 7.3에서 5mM CaCl2가 보충된 HBS-N에서 37°C에서 3회 수행되었다. 모든 완충액 및 용액은 사용 전에 여과(0.22 μm)하였다.
3.9.2
NTA 포획 가교 연결 검정
헴-hpx 복합체 결합 LRP1.3도 NTA 칩을 이용한 포획 가교 연결 방법을 사용하여 분석하였다. His 태그된 LRP1.3((분획물 3, 풀-1, 샘플 4204)을 EDC/NHS 화학을 사용하여 NTA 칩의 유동 셀 4에 테더링하였다. NTA 칩 상의 LRP1.3 테더링은 EDC/NHS를 사용하여 사전에 활성화된 표면 상에 His 태그-니켈-NTA 복합체를 형성함에 의해 수행하였다. 동일하게 처리되었지만 LRP1.3이 테더링되지 않은 유동 셀 3은 참조 셀로 사용하였다. 고정화는 중성 pH에서 수행하였다. 상기 방법은 리간드를 His 태그로 배향함에 의해 칩 표면의 이종성을 감소시킨다. LRP1.3은 1μg/ml에서 1분 주입으로 약 800RU에 테더링하였다.
포획 가교연결 프로토콜 방법은 하기의 단계에 따라 수동 방식으로 수행하였다:
표 4. 동역학 평가를 위한 실험 바이아코어 T200 세팅
테더링 후 표면의 잔류 아민 활성은 완충액을 밤새 흘려줌으로써 불활성화되었고, 그에 따라 리간드 활성에 영향을 미치는 것으로 밝혀졌기 때문에 에탄올아민을 사용한 화학적 불활성화 단계를 회피하였다.
헴-hpx 복합체는 30초 동안 2-배 희석 시리즈로 0.62 내지 20 μM 범위의 농도로 중복 주입하였다. 해리는 60초 동안 모니터링하였다. 복합체가 완전히 해리되었기 때문에 주기 사이에 재생 단계가 요구되지 않았다. 활성 표면(유동 셀 4)으로부터 센서그램 데이터는 참조 표면(유동 셀 3) 및 블랭크 주입으로부터 데이터를 공제하여 이중 참조하였다. 센서그램 데이터는 1:1 정상 상태 모델에 피팅하였다.
4.
결과 및 보고
4.1
사람 LRP1 가용성 소형수용체의 발현 및 정제
huLRP1 결합 도메인 I, II, III 및 IV의 헤모펙신:헴 결합 성질을 조사하기 위해, 본원 발명자들은 ExpiCHO-S™ 세포(huLRP1 결합 도메인 I(아미노산 25-113), HuLRP1 결합 도메인 II(아미노산 806-1183), huLRP1 결합 도메인 III(아미노산 2481-2942), huLRP1 결합 도메인 IV(아미노산 3293-3783))에서 가용성 소형수용체 각각을 암호화하는 플라스미드를 일시적으로 발현시켰다(도 2). huLRP1 가용성 소형수용체의 발현은 huLRPAP-1 (RAP) 공동 발현의 존재 및 부재하에 수행하였다(도 3a). SDS-PAGE 분석은 RAP 공동 발현이 huLRP1 소형수용체의 분비에 필수적인 것은 아니지만, RAP 공동 발현을 갖는 소형수용체의 약 2배 더 높은 발현이 있음을 입증하였고(도 3a). 이는 RAP의 공동 발현이 huLRP1 소형수용체 분비를 촉진할 수 있음을 나타낸다. SDS-PAGE 분석은 모든 단백질이 이들의 예측된 분자량(huLRP1 결합 도메인 I-12.3 kDa, huLRP1 결합 도메인 II-43.6 kDa, huLRP1 결합 도메인 III-53.4 kDa, huLRP1 결합 도메인 IV 57.2 kDa)보다 높게 이동하였음을 입증하였다. 이것은 대부분 당화 때문일 수 있다(도 3a-c).
4.2
헴-Hpx 복합체에 대한 결합 도메인으로서 LRp1.3의 동정
어떤 LRP1 도메인이 헴-hpx 복합체에 결합하는지를 조사하고 결정하기 위해 각 도메인을 발현된 His-tag를 통해 바이오센서(HIS1K; 항-penta-His)상에 테더링하였다. 도 4에 나타낸 바와 같이, LRP1의 모든 4개의 리간드 결합 도메인은 헴-hpx 복합체로의 이들 결합에 대해 시험하였다. LRP1.3만이 복합체로의 한정적 결합을 보여주었다. LRP1.3은 용량 의존적 방식으로 헴-hpx 복합체에 결합하였고, 친화성은 단순히 1:1 동역학 모델에 의해 기재된 ~1.5 μM이다.
표 5. 동역학 속도 및 피팅 파라미터 (범용 피트,1:1 결합 모델) - LRP1.3
4.3
정성적 헤모펙신 포획 SPR 검정을 통한 lRP1.3의 확인
LRP1의 4개 도메인은 모두 칩 표면에 고정화된 항-hpx 항체를 통해 헴-hpx 복합체를 포획하고 고정화함으로써 헴-hpx 복합체에 대한 결합에 대해 시험하였다. 검정 전략은 도 6a에 요약되어 있다. BLI 결합 실험으로 관찰된 바와 같이 및 도 5a에 나타낸 바와 같이 LRP1.3만이 복합체로의 한정적 결합을 보여주었다. LRP1.2를 향한 결합은 나타나지 않는다. 헤모펙신(10 μM) 단독은 시험된 LRP1 분획물로의 유의적인 결합을 보여주지 않았다(도 5c). 추가로, 헴-hpx 복합체에 결합된 LRP1.3은 용량 의존성 방식으로 시험하였고, 친화성은 ~2 μM이다. 농도 의존성 2차 성분이 또한 관찰되었고 데이터는 단순한 1:1 동역학 모델에 의해 잘 기재되지 않았다(도 6b). 따라서, 대안적 검정 셋업은 동역학 파라미터 평가를 위해 사용하였다.
4.4
NTA 포획 가교연결 SPR 검정을 기준으로 하는 동역학 파라미터 평가
다음 단계에서 및 상기 언급된 바와 같이, 대안적 검정 셋업은 도 7a에 도해된 바와 같이 개발되었다. 도 7b에 나타낸 바와 같이, 헴-hpx 복합체는 용량 의존성 방식으로 LRP1.3에 결합하였고 재현성 KD는 도 6에 요약된 바와 같이 ~ 2 μM의 정상 상태 친화성에 의해 계산될 수 있다.
표 6. 헴-hpx 복합체 결합 LRP1.3의 계산된 정상 상태 결합 친화성. 평균 ± SEM (N=3)으로서 나타낸 KD. 값은 1:1 정상 상태 결합 모델에 맞는 센서그램 데이터로부터 계산하였다.
결정된 바와 같이, 헴-hpx 복합체 결합 LRP1.3의 친화성은 ~2.6μM에서 보고되었다. 추가 복합체는 상기 검정 셋업에서 시험하였고, 모두 대략 1.4μM(표 7 및 표 8)의 유사한 정상 상태 친화성을 보여주었다.
표 7. 헴-hpx 복합체 결합 LRP1.3의 계산된 정상 상태 결합 친화성.검정은 N=1로 수행하였다. 값은 1:1 정상 상태 결합 모델에 맞는 센서그램 데이터로부터 계산하였다.
5.
논의 및 결론
상이한 LRP1 면역수용체(도메인)를 발현하는 능력은 시험관내에서 헴-헤모펙신 결합 도메인의 동정을 용이하게 하였다. 요약하면 CD91/LRP1 도메인 III이 헴-헤모펙신 복합체 결합을 담당하는 다양한 방법론(BLI 및 SPR) 및 다양한 포획 전략으로 입증할 수 있다. 복합체를 형성하지 않은 헤모펙신(apoHpx)이 결합하지 않기 때문에 헤모펙신이 헴 분자와 복합체를 형성하면 결합은 매우 특이적이고, 이는 이 연구에서 사용된 플랫폼 둘다에서 다시 확인되었다. 이것은 추가로 CD91/LRP1 도메인 I, II, 및 IV 어느 것도 헴-헤모펙신 복합체에 결합하지 않는 것으로 밝혀졌다.
추가로, 본원 발명자는 LRP1.3에 대해 표 8에 요약된 바와 같이 사용된 플랫폼 및 헤모펙신 배치와 무관하에 유사한 결합 동역학을 입증할 수 있다.
표 8. LRP1.3에 결합하는 헴-hpx 복합체의 모든 계산된 동역학 파라미터의 요약. 값은 1:1 결합 모델에 맞는 센서그램 데이터를 기준으로 계산하였다. 계산 방법은 지적된다.
6.
헴-헤모펙신 복합체 제조
헴-헤모펙신(헴-hx) 복합체의 제조
1.
PBS pH 7.4로 헤모펙신(100 mg/mL)을 약 28-31 mg/mL(~460-509 μM)로 희석한다(최종 용적 = 배치 크기에 의존함). 주지사항: 헤모펙신 농축물은 ~30 mg/mL에서 이미 PBS pH 7.4에 있기 때문에 희석이 필요하지 않다.
2.
0.2 μM은 PBS로 희석된 헤모펙신을 층류 후드에 있는 동안 교반 막대가 장착된 멸균 또는 열충격 병으로 필터링한다.
3.
10 mL를 제거하고 멸균 바이알에 놓는다. 헤민 없이 대조군으로 사용하기 위해 따로 둔다.
4.
60,888의 분자량을 사용하여 PBS 희석 헤모펙신의 μM 농도를 결정한다.
5.
1/50 희석이 헤모펙신에 대해 결정된 바와 동일한 μM 농도를 유도하게 될 농도(일반적으로 ~15-17 mg/mL)에서 100% DMSO(Sigma-Aldrich, Cat no: D2438-10 mL, 멸균-여과된, 인준된 생물수행능은 EP, USP 시험 세부항목을 충족한다)에서 헤민(Frontier Scientific, Cat no: H651-9, m.w. = 651.94)을 제조한다. 사용 직전에 제조한다. 최종 용적은 헤모펙신 배치 크기에 의존한다.
6.
헤모펙신에서 헤민을 1/50 희석하는 데 필요한 헤민의 용적을 첨가한다. 이것은 100% 포화 목표에 대해 동일한 μM의 헤모펙신 및 헴(예를 들어, 500 μM + 500 μM)을 유도해야 한다. 이것은 층류 후드 하에 교반하면서 수행되어야 한다.
7.
뒤집고 휘젓는 방식으로 즉시 캡핑하고 혼합한다.
8.
단계 c)로부터의 헤모펙신 10mL를 함유하는 바이알에서 DMSO를 1/50으로 희석한다. 이는 퍼센트 포화를 결정하기 위한 대조군 및 블랭크로서 사용된다.
9.
헴-hpx 복합체 형성이 진행될 수 있도록 교반 플레이트가 장착된 항온처리기에서 37°C에서 밤새 복합체와 대조군 둘다를 항온처리하고 부드럽게 교반한다.
10.
포화도 분석을 위해 1mL 샘플을 채취한다.
11.
28-31 mg/mL의 초기 헤모펙신 농도를 기준으로 대략적으로 0.45 mg/mL 및 0.25 mg/mL로 PBS의 10% DMSO에서 복합체 및 대조군의 2개 희석물을 제조한다. 이로 인해 ~0.83 및 ~0.45의 414nm 흡광도 값이 생성된다.
12.
블랭크로서 대조군을 사용하여 414nm에서 퍼센트 포화를 결정한다.
13.
흡광 계수 123.1을 사용하여 각 농도에서 헴-헤모펙신 복합체의 μM을 계산한다.
14.
반응물에서 헤모펙신의 μM로 복합체의 μM을 나누고 100을 곱하여 % 포화를 수득한다. 최종 포화 퍼센트에 대한 2개의 판독값의 평균을 낸다.
헴-헤모펙신 복합체의 한외여과 및 정용여과
1.
헴-hx 복합체를 0.2 μm 필터로 필터링한다.
2.
BioMax 10 kd mwco Millipore Pellicon 카세트를 사용하여 표적 농도/용적으로 한외여과한다.
3.
헤모펙신 FIN 완충액 (0.9 mM 시트레이트, 14.1 mM S. 포스페이트, 150 mM NaCl, pH 7.2)의 10X 용적에 대해 정용여과한다.
4.
최종 목표 용적으로 다시 한외여과한다.
5.
분석을 위해 잔류물을 채취한다.
6.
대략 0.45 mg/mL 및 0.25 mg/mL로 희석하여 헴-hx 복합체의 μM 및 mg/mL을 결정하고, 이어서 이를 사용하여 포화 퍼센트를 사용하여 헤모펙신 mg/mL을 역계산할 수 있다.
7.
튜브에 분취하고 표지시킨다.
8.
≤-65°C에서 동결시킨다.
실시에 2.
혜모펙신:헴 복합체 및 헤모펙신-접근 가능한 헴 검정 디자인
1.
서론
다음 실험의 목적은 1-24-FLAG-HuLRP1-도메인 III(CD91-도메인 III)가 생물학적 샘플에서 헤모펙신:헴 복합체를 측정하기 위한 코팅 시약으로 사용될 수 있는지의 여부를 결정하는 것이다. 이를 위해 헤모펙신:헴 복합체에 특이적으로 결합하는 이러한 작제물은 Maxisorp ELISA 플레이트에 코팅 시약으로 적용한다. 항온처리 후, LRP1-코팅된 플레이트를 세척하고 이어서 PBS 중에서 1% 카세인으로 차단하여 비특이적 결합을 감소시킨다. 차단 후, 플레이트를 세척하고 각각의 샘플은 2개의 포맷으로 플레이트에 첨가한다:
1.
혈청 샘플은 50배 희석하고 검정하여 헤모펙신:헴 복합체를 측정한다.
2.
샘플 중에 임의의 유리된 헴과의 복합체를 형성할 헤모헥신으로 스파이킹되지 않고(내인성 복합체 농도를 정량하는) 스파이킹된다(헤모펙신 접근가능한 헴을 측정하기 위해).
샘플 유형 2는 헤모펙신:복합체만을 정량하는 경우 생략될 수 있다.
실시예 2에서 언급된 샘플은 건강한 개체 또는 겸상 적혈구 질환 환자로부터 수득된 혈청 샘플이다.
샘플 항온처리 후, 플레이트는 다시 세척하고, 1차 검출 항체 항-헤모펙신 토끼 폴리클라날 항체(Abcam, Ab48135)로 항온처리하였다. 2차 검출 항체 염소 항-토끼 서양고추냉이 퍼옥시다제(HRP) 접합된 항체를 첨가하기 전에 플레이트를 세척한다. 또 다른 항온처리 후, 테트라메틸벤지딘(TMB)은 각각의 웰에 적용하여 HRP에서 수소 퍼옥시다제를 환원시켜 이것이 색상이 청색으로 변화되도록 한다. 황산을 첨가하여 반응을 중지시켜 환원된 수소 퍼옥시다제가 색상이 황색으로 변화되도록 하고, 이의 강도는 샘플에 존재하는 헤모펙신:헴 복합체의 농도에 비례한다.
플레이트는 플레이트 판독기를 사용하여 450 nm (620 nm 참조)에서 판독한다. 각각의 샘플로부터 헤모펙신:헴 복합체의 농도는 표준 곡선에서 보간한다. 헤모펙신에 접근 가능한 헴의 상대적, 준정량적 농도는 헤모펙신 스파이킹된 샘플(B)로부터 스파이킹되지 않은 샘플(A)에 존재하는 헤모펙신:헴 복합체의 농도를 공제하여 결정할 수 있다. 수득한 델타 헤모펙신:헴 복합체 농도(B-A)를 헤모펙신의 분자량으로 나눈다. 헴은 1:1 비율로 헤모펙신에 결합하므로 델타 값을 헤모펙신의 분자량으로 나눈 후의 수득한 농도는 샘플(C) 내에서 헤모펙신 접근 가능한 헴의 상대적 준몰농도이다.
상대적 접근가능한 헴 농도 (C) = ([스파이킹된 (B) -스파이킹되지 않은 (A)]/63000)*1000 (μM)
2.
장비 및 소프트웨어
·
1 μL 내지 1 mL를 전달할 수 있는 보정된 가변 용적 단일 채널 피펫.
·
1 μL 내지 300 μL를 전달할 수 있는 보정된 가변 용적 다중 채널 피펫.
·
A 450nm에서 판독할 수 있는 플레이트 판독기 (Tecan M200 또는 등가물)
·
Magellan 소프트웨어 V 7.2
·
마이크로소프트 엑셀
·
플레이트 진탕기 (Micromix 5 또는 등가물)
·
볼텍싱 믹서
·
타이머
·
96웰 플레이트 세척기 (는 웰 당 300 μL를 분배하면서, 5회 세척을 수행할 수 있어야 한다)
3.
재료
·
96F Maxisorp NUNC ELISA 플레이트 (Thermo Fisher Cat No. 439454)
4.
시약
·
1-24-FLAG-HuLRP1-도메인 III (CD91-도메인 III)
·
헤모펙신:헴 복합체
·
헤모펙신
·
Abcam 항-헤모펙신 토끼 폴리클로날 항체 1차 검출(1.056 mg/mL) Cat No. Ab48135.
·
염소 항-토끼 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 항체 2차 검출(Seracare Cat No. 5220-0336)
·
PBS 중에 차단 완충제/검정 희석제 1% 카세인(Thermo Fisher Cat No. 37528)
·
듈베코(Dulbecco’s)의 포스페이트-완충 식염수 (DPBS) (Sigma, Cat. # D8537)
·
세척 완충액: 1x PBS/Tween
·
기질: TMB A & B (KPL Cat No. 5120-0049 및 5120-0038)
·
정지 용액: 황산 (0.5M) (Thermo fisher Cat No. 124240010)
5.
작업/절차
5.1
시약 제조
·
1-24-FLAG-HuLRP1-도메인 III (CD91-도메인 III)
o
5 μg/mL로 요구됨; D-PBS 중에 희석시킴
o
11 mL가 플레이트 당 요구된다
·
1차 검출 항체: 항-헤모펙신 토끼 폴리클로날
o
1 μg/mL로 요구됨; 차단 완충제/검정 희석제(PBS 중에 1% 카세인)에서 희석한다
o
11 mL가 플레이트 당 요구된다
·
2차 검출 항체: 염소 항-토끼 HRP
o
스톡 시약은 1/2000으로 희석하고 차단 완충제/검정 희석제(PBS 중에 1% 카세인)에 희석해야 한다.
o
즉, 10994.5 μL의 차단 완충제/검정 희석제로의 5.5 μL의 HRP
·
기질: TMB A & B
o
TMB 용액 A 및 B를 함께 사용 직전에 동일한 용적으로 배합한다.
o
12 mL가 플레이트 당 요구된다
o
즉, 6 mL TMB A + 6 mL TMB B
5.2
표준물 제조
표준 곡선은 헤모펙신:헴 복합체로부터 제조한다. 하기의 희석전 (PD) 단계는 차단 완충제/검정 희석제 (PBS 중에 1% 카세인)에서 수행한다.
표 9: 표준 희석들 전
그런 다음 표준 곡선은 표 2에 나타낸 바와 같이 검정 당일 차단 완충제/검정 희석제(PBS의 1x 카세인)에 PD 1을 2배 연속 희석하여 작성한다.
표 10: 표준 곡선
주지사항: 이것은 1개의 플레이트에 충분한 용적이고 필요에 따라 스케일 업될 수 있다. DF; 희석 인자.
표준 1 및 10은 앵커 지점이다.
5.3
대조군의 제조
양성 대조군(PC)은 헤모펙신:헴 복합체이다. PC는 100% 풀링된 사람 혈청에서 표 3에 따라 제조한다. 음성 대조군(NC)은 PC의 제조에 사용되는 동일한 100% 풀링된 사람 혈청이다.
표 11:
대조군 제조
·
플레이팅 전에 PC와 NC에 50배 희석 즉, 5 μL의 대조군 + 245 μL 차단 완충제/검정 완충제를 적용한다.
5.4
시험 샘플 제조
·
시험 샘플은 검정하기 전에 실온에서 해동되어야 한다. 샘플은 검증 동안에 결정된 대로 실온(RT)에서 최대 24시간 동안 안정하다. 시험 샘플은 헤모펙신:헴 복합체(샘플 유형 1)로서만 검정되거나 헤모펙신:헴 복합체(1) 및 헤모펙신:접근가능한 헴(샘플 유형 2) 둘 다로 검정할 수 있다.
·
헤모펙신:헴 복합체 (샘플 유형 1) 판독:
o
차단 완충제/검정 희석제에서 혈청 샘플을 50배 희석한다.
즉, 245 μL의 차단 완충제/검정 희석제로의 5 μL의 대조군
·
헤모펙신-접근가능한 헴 (샘플 유형 2) 판독:
o
표 4에 따라 500 μg/mL의 헤모펙신으로 각 시험 샘플을 스파이킹한다. 실온에서 30분동안 항온처리한다.
o
스파이킹되지 않은 샘플은 DPBS로 최종 헤모펙신 스파이킹에 따라 희석해야 한다.
o
즉, 47.5 μL의 혈청으로의 2.5 μL의 DPBS 주지사항: 이것은 스파이크되지 않은 샘플 내인성 복합체 농도를 스파이킹된 샘플과 동일한 희석 계수에 의해 조정하기 위해 수행되어야 한다.
o
스파이킹된 샘플에 50배 희석 즉, 245 μL 차단 완충제/검정 완충제로의 5 μL의 대조군을 적용한다.
표 12: 헤모펙신-접근가능한 헴 헤모펙신 샘플 스파이킹되고 스파이킹되지 않은 제제
5.5
검정 절차
1.
포획 코팅 용액을 사용하여 웰 당 100 μL로 Maxisorp NUNC 96 웰 플레이트를 코팅시킨다. 플레이트 밀봉제로 플레이트를 커버하고 실온에서 1시간(±5분) 동안 진탕하면서 항온처리한다.
2.
1x PBS/Tween 세척 완충액(플레이트 세척기 또는 수동으로)의 웰당 적어도 200 μL로 플레이트를 5x 세척한다.
3.
차단 완충제/분석 완충제(PBS 중에서 1% 카세인)의 웰당 200 μL로 플레이트를 차단한다. 플레이트 밀봉제로 플레이트를 커버하고 실온에서 1시간(±5분) 동안 진탕하면서 항온처리한다.
4.
1x PBS/Tween 세척 완충액(플레이트 세척기 또는 수동으로)으로 플레이트를 5x 세척한다.
5.
100 μL의 표준/대조군/샘플을 적절한 웰에 첨가한다. 플레이트 밀봉제로 플레이트를 커버하고 실온에서 1시간(±5분) 동안 진탕하면서 항온처리한다.
6.
1x PBS/Tween 세척 완충액(플레이트 세척기 또는 수동으로)으로 플레이트를 5x 세척한다.
7.
항-헤모펙신 토끼 폴리클로날 항체 1차 검출 용액의 웰당 100 μL을 첨가한다. 플레이트 밀봉제로 플레이트를 커버하고 실온에서 1시간(±5분) 동안 진탕하면서 항온처리한다.
8.
1x PBS/Tween 세척 완충액(플레이트 세척기 또는 수동으로)으로 플레이트를 5x 세척한다.
9.
염소 항-토끼 HRP 2차 검출의 웰당 100 μL을 첨가한다. 플레이트 밀봉제로 플레이트를 커버하고 광으로부터 보호하면서 실온에서 1시간(±5분) 동안 진탕하면서 항온처리한다.
10.
1x PBS/Tween 세척 완충액(플레이트 세척기 또는 수동으로)으로 플레이트를 5x 세척한다.
11.
기질의 웰당 100 μL를 첨가하고 실온에서 3.5분 동안 또는 최적으로 변색될 때까지 진탕시키면서 항온처리한다. TMB가 첨가된 것과 동일한 피펫팅 배향으로 정지 용액(황산 0.5M)의 웰당 50μL를 첨가한다.
12.
정지 용액을 첨가한 후 10분 이내에 450nm(620nm 참조)에서 플레이트 판독기에서 플레이트를 판독한다.
6.
헤모펙신:헴 검정 및 헤모펙신 접근가능한 헴 검정에 대한 검증 데이터
6.1
시스템 적합성
1.
10개의 별도의 검정은 2중으로 플레이팅된 10-포인트 표준 곡선으로 수행하였다. 표준 곡선은 생성된 R 값, CV 및 RE가 엑셀에서 계산된 5-파라미터 로지스틱 곡선 피팅과 함께 Magellan 소프트웨어를 사용하여 피팅되었다.
2.
하기에 나타낸 바와 같이, 10개 검증 플레이트 중 8개는 25% 이내의 허용되는 %CV 및 %RE를 생성하였다. 따라서, 검정 표준 곡선은 목적을 위한 피팅 검정을 위해 적합한 것으로 고려되었다.
표 13:
보간된 표준(10회 검정 수행)의 변동 계수(CV).
회색 셀 - 앵커 지점; 허용 기준이 적용되지 않는다. 이탤릭 - 실패한 결과(플레이트 1 및 9가 실패되었음을 주지한다); N/A - < 2 데이터 포인트이므로 CV를 결정할 수 없고; Min - 결정할 소프트웨어 능력 미만의 OD 값. - R값은 결정되지 않음.
표 14: 보간된 표준(10회 검정 수행)의 예상된 농도와 비교하여 실험적으로 결정된 농도의 상대 오차(%RE).
회색 셀 - 앵커 지점; 허용 기준이 적용되지 않는다. 이탤릭 - 실패한 결과. N/A - < 2 데이터 포인트이므로 CV를 결정할 수 없고; Min - 결정할 소프트웨어 능력 미만의 OD 값.
7.
특이성
유리된 헤모펙신(아포-헤모펙신)과 헤모펙신:헴 복합체 간의 교차 반응성을 평가하기 위해 분석 특이성을 시험하였다. 7-포인트 표준 곡선은 헤모펙신:헴 복합체 또는 유리된 헤모펙신을 사용하여 작성하였다. 도 9에 나타낸 바와 같이, 검정은 헴에 결합된 헤모펙신에 특이적이고 유리된 헤모펙신에 결합하지 않는다.
8.
중간 정확도/반복성
헤모펙신:헴 복합체로부터 생성된 5개 양성 대조군(UHPC, HPC, MPC, LPC, ULPC) 및 음성 대조군(NC)은 반복성(검정 내; 하나의 분석 수행에서 3중 3세트), 검정 간(하나의 작동자에 의한 3개의 독립적인 검정 수행) 및 작동자 간 정확도(각각 2개의 검정 수행을 수행하는 2개의 작동자).
표 6, 7 및 8에 나타낸 바와 같이, 음성 대조군은 모든 파라미터에 대해 CV < 25%를 가졌다. 표 6, 7 및 8에 나타낸 바와 같이, HPC, MPC, LPC 및 ULPC는 %CV가 < 25%임으로 허용되는 정확도를 입증하였다.
표 15:
반복성 (검정 내 정확도). 하루에 하나의 플레이트에 대해 검정된 3개의 개별 대조군 세트. 측정된 농도는 백그라운드(NC) 공제 후 2중 웰에서 평균을 낸다.
이탤릭 -
실패한 결과. 회색 셀, N/A
표 16:
검정 간 정확도 - 1개의 작동자 (KY)에 의해 수행되는 대조군의 3개의 독립적 검정 수행. 측정된 농도는 백그라운드(NC) 공제 후 2중 웰에서 평균을 내었다.
이탤릭 - 실패한 결과. 회색 셀, N/A
표 17 작동자 간 정확도 -2개의 작동자 (KY, HM)은 2개의 검정 수행을 수행하였다. 대조군에 대해 측정된 농도는 백그라운드(NC) 공제 후 2중 웰로부터 평균을 내었다.
이탤릭 - 실패한 결과. 회색 셀, N/A
9.
정확성
정확성에 대해 생성된 동일한 데이터를 사용하여 정확성을 평가하였다(섹션 7.3). 대조군의 정확성은 각 세트 NC(백그라운드) 공제 후에 계산되었다. 표 6, 7 및 8에서 보여지는 바와 같이 HPC, MPC, LPC 및 ULPC는 허용되는 정확성을 입증하였다(HPC, MPC, LPC의 경우 RE ± ≤ 25% 및 ULPC의 경우 ± ≤ 30%). UHPC는 정확성 기준(RE ± 30%)에 실패하였고, 범위(섹션 7.5)에서 추가로 논의된 바와 같이, 정량 검정의 상한치를 HPC 농도(플레이트에서 20μg/mL)로 감소시킨다.
10.
범위 및 정량 한계치
CV ≤ 25% 및 RE ± ≤ 30%를 준수하는 최고 농도와 최저 농도를 평가하여 검정 범위를 평가하기 위해 표준 곡선과 함께 공지된 양의 헴펙신:헴 스파이킹된 대조군으로 스파이킹된 풀링된 건강한 혈청 대조군을 사용하였다. 검정을 위한 효과적인 정량 범위는 스파이킹된 대조군의 정확성 및 정확도를 기준으로 한다. 검정의 정량화 상한치는 1000μg/mL(플레이트에서 20μg/ml)로, 정량화 하한치는 50μg/mL(플레이트에서 1μg/mL)로 결정되었다. 검정에 대한 검출의 최저치를 결정하기 위해, 헤모펙신:헴 복합체를 샘플의 50배 희석에서 500μg/mL로 풀링된 사람 혈청에 스파이킹하였다. 50배 희석 후, 스파이킹되지 않은 유사하게 희석된 혈청 샘플과 함께 검정하기 전에 스파이킹된 샘플을 연속 희석하였다(하기 표 참조).
표 18: 범위 - 헤모펙신:헴 복합체는 500μg/mL로 혈청에 스파이킹하였다. 스파이킹되고 스파이킹되지 않은 혈청 둘다를 50배 희석한 후 연속 희석하고 각 스파이킹된 샘플 희석의 플레이트 상에서 계산된 농도를 표준 곡선으로부터 보간에 의해 생성하였고, MRD에서 희석된 스파이킹되지 않은 샘플은 백그라운드 공제를 적용하는 데 사용하였다.
상기 입증된 바와 같이, 허용되는 RE (≤ 30%)는 플레이트 상의 농도 0.15 μg/mL에서 성취하였다. 따라서 검정의 정량화 범위는 대조군의 수행능을 기준으로 100% 사람 혈청(플레이트상에서 1-20 μg/mL)에서 50-1000 μg/mL로서 결정한다. 그러나 범위 데이터를 기준으로; 허용되는 검출은 백그라운드 공제 후 플레이트상에서 0.15μg/mL까지 성취되었다. 따라서 헤모펙신:헴 복합체에 대한 검출의 검정 한계치는 백그라운드 공제 후 플레이트 상의 농도 0.15 μg/mL이다. 0.15 내지 1 μg/mL 사이의 농도는 불확실성이 적용된 정도로 보고될 수 있다.
11.
Hpx-접근가능한 헴 검정의 선택성
헤모펙신 접근가능한 헴 선택성을 위해, 각 샘플 내에서 유리된 헴이 있는 추가 복합체를 생성하기 위해 헤모펙신으로 스파이킹함에 의해 개체를 먼저 평가하였다. 상대적인 헤모펙신-접근가능한 헴 농도는 다음과 같이 계산하였다.
상대적 헤모펙신 접근가능한 헴 농도 (μM) (C) = ([스파이킹된 (B) -스파이킹되지 않은 (A)]/63000)*1000
결과는 개체가 혈청에서 기본 수준의 헤모펙신:헴 복합체를 갖지만, 유리된 헴은 시험된 샘플에서 상대적으로 희귀하다는 것을 지적하였다.
표 19:
헤모펙신 접근가능한 헴 검정을 위한 선택성. 건강한, SCD 혈청/혈장 및 용혈 혈청 개체 공여자 샘플은 (A) 스파이킹되지 않거나, (B) 스파이킹된 (500 μg/mL의 헤모펙신으로) 상태로 검정하였다. 스파이킹되지 않고 스파이킹된 측정된 헤모펙신:헴 복합체 농도는 50배 희석으로 역계산되었다. (A) 스파이킹되지 않은 복합체 농도 (내인성/백그라운드)는 (B) 스파이킹된 복합체 농도(백그라운드 공제된)로부터 공제하여 (C) 델타 복합체 농도를 밝혔다. 접근가능한 헴은 (C)로부터 계산하였다. 정확도(%CV)는 2중 웰에 대해 계산한다.
내인성 헤모펙신:헴 복합체 농도(A) 초과의 증가는 헤모펙신 단독(B)으로 첨가했을 때 모든 개체에서 검출될 수 있었다(델타 복합체 농도는 > 0 ug/mL이었다). 결과는 SCD 혈청 및 혈장 개체 및 용혈된 개체 내에서 낮은 내인성 헤모펙신:헴 복합체 농도를 입증했지만(1 명의 공여자 제외), 헤모펙신의 첨가는 모든 샘플에서 약간의 양성 델타 복합체 농도를 유발하여 양성의 접근가능한 헴 측정을 유도한다.
12.
결론
사람 혈청 및 혈장에서 헤모펙신:헴 복합체 및 헤모펙신 접근가능한 헴 결정의 피팅 목적을 위한 검증은 검정이 혈청 샘플에서 접근가능한 헴에 대한 복잡하고 상대적인 추세에 대한 준정량적 용도로 사용하기에 적합함을 나타냈다. 헤모펙신:헴 복합체의 정량화를 위한 플레이트 상의 범위는 100% 사람 혈청에서 50 - 1000g/mL(플레이트 상의 1 - 20μg/mL)로 밝혀졌고, 검출 한계는 0.15μg/mL(플레이트 상의 농도, 백그라운드 공제된)로 하향되고 어느 정도의 불확실성을 갖는다. 상기 검정은 유리된 아포-헤모펙신과 반대로 헴과 복합체를 형성한 헤모펙신에 대해 선택적이다. 검정은 허용되는 검정 간, 검정 내 및 작동자 간 정확성과 정확도를 입증하였다. 헤모펙신 접근가능한 헴의 결정은 검정의 복잡한 정량화 양상과 동일한 결과를 따른다.
상기 ELISA 기반 검정은 1.) 준정량 헤모펙신:헴 복합체 및 2.) 헤모펙신 스파이킹된 혈청 샘플로부터 상대적인 헤모펙신 접근가능한 헴을 결정하기 위한 목적에 피팅된 검정이다. 검정은 헤모펙신:헴 복합체 농도만을 측정하기 위한 단일 성분 검정으로 또는 헤모펙신:헴 복합체 농도 및 헤모펙신-접근가능한 헴을 측정하기 위한 2개 부분 검정으로 수행될 수 있다.
13.
정의/약어
Conc
농도
CV
변동 계수
DF
희석 인자
Hpx
헤모펙신
Hpx:헴
헤모펙신:헴 복합체
μg/mL
밀리리터당 마이크로그램
OD
광학 밀도
SCD
겸상 적혈구 질환
UHPC
초고 양성 대조군(ultra high positive control)
HPC
고양성 대조군
MPC
중양성 대조군(Medium positive control)
LPC
보다 낮은 양성 대조군(lower positive control)
ULPC
초저 양성 대조군(ultra low positive control)
SEQUENCE LISTING
<110> CSL Behring AG
<120> CD91 POLYPEPTIDE FOR USE IN DETECTING HEMOPEXIN-HEME COMPLEX
<130> 2020_CH003_A316
<150> EP20192113.7
<151> 2020-08-21
<160> 6
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 4544
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Met Leu Thr Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Ser Ala Leu
1 5 10 15
Val Ala Ala Ala Ile Asp Ala Pro Lys Thr Cys Ser Pro Lys Gln Phe
20 25 30
Ala Cys Arg Asp Gln Ile Thr Cys Ile Ser Lys Gly Trp Arg Cys Asp
35 40 45
Gly Glu Arg Asp Cys Pro Asp Gly Ser Asp Glu Ala Pro Glu Ile Cys
50 55 60
Pro Gln Ser Lys Ala Gln Arg Cys Gln Pro Asn Glu His Asn Cys Leu
65 70 75 80
Gly Thr Glu Leu Cys Val Pro Met Ser Arg Leu Cys Asn Gly Val Gln
85 90 95
Asp Cys Met Asp Gly Ser Asp Glu Gly Pro His Cys Arg Glu Leu Gln
100 105 110
Gly Asn Cys Ser Arg Leu Gly Cys Gln His His Cys Val Pro Thr Leu
115 120 125
Asp Gly Pro Thr Cys Tyr Cys Asn Ser Ser Phe Gln Leu Gln Ala Asp
130 135 140
Gly Lys Thr Cys Lys Asp Phe Asp Glu Cys Ser Val Tyr Gly Thr Cys
145 150 155 160
Ser Gln Leu Cys Thr Asn Thr Asp Gly Ser Phe Ile Cys Gly Cys Val
165 170 175
Glu Gly Tyr Leu Leu Gln Pro Asp Asn Arg Ser Cys Lys Ala Lys Asn
180 185 190
Glu Pro Val Asp Arg Pro Pro Val Leu Leu Ile Ala Asn Ser Gln Asn
195 200 205
Ile Leu Ala Thr Tyr Leu Ser Gly Ala Gln Val Ser Thr Ile Thr Pro
210 215 220
Thr Ser Thr Arg Gln Thr Thr Ala Met Asp Phe Ser Tyr Ala Asn Glu
225 230 235 240
Thr Val Cys Trp Val His Val Gly Asp Ser Ala Ala Gln Thr Gln Leu
245 250 255
Lys Cys Ala Arg Met Pro Gly Leu Lys Gly Phe Val Asp Glu His Thr
260 265 270
Ile Asn Ile Ser Leu Ser Leu His His Val Glu Gln Met Ala Ile Asp
275 280 285
Trp Leu Thr Gly Asn Phe Tyr Phe Val Asp Asp Ile Asp Asp Arg Ile
290 295 300
Phe Val Cys Asn Arg Asn Gly Asp Thr Cys Val Thr Leu Leu Asp Leu
305 310 315 320
Glu Leu Tyr Asn Pro Lys Gly Ile Ala Leu Asp Pro Ala Met Gly Lys
325 330 335
Val Phe Phe Thr Asp Tyr Gly Gln Ile Pro Lys Val Glu Arg Cys Asp
340 345 350
Met Asp Gly Gln Asn Arg Thr Lys Leu Val Asp Ser Lys Ile Val Phe
355 360 365
Pro His Gly Ile Thr Leu Asp Leu Val Ser Arg Leu Val Tyr Trp Ala
370 375 380
Asp Ala Tyr Leu Asp Tyr Ile Glu Val Val Asp Tyr Glu Gly Lys Gly
385 390 395 400
Arg Gln Thr Ile Ile Gln Gly Ile Leu Ile Glu His Leu Tyr Gly Leu
405 410 415
Thr Val Phe Glu Asn Tyr Leu Tyr Ala Thr Asn Ser Asp Asn Ala Asn
420 425 430
Ala Gln Gln Lys Thr Ser Val Ile Arg Val Asn Arg Phe Asn Ser Thr
435 440 445
Glu Tyr Gln Val Val Thr Arg Val Asp Lys Gly Gly Ala Leu His Ile
450 455 460
Tyr His Gln Arg Arg Gln Pro Arg Val Arg Ser His Ala Cys Glu Asn
465 470 475 480
Asp Gln Tyr Gly Lys Pro Gly Gly Cys Ser Asp Ile Cys Leu Leu Ala
485 490 495
Asn Ser His Lys Ala Arg Thr Cys Arg Cys Arg Ser Gly Phe Ser Leu
500 505 510
Gly Ser Asp Gly Lys Ser Cys Lys Lys Pro Glu His Glu Leu Phe Leu
515 520 525
Val Tyr Gly Lys Gly Arg Pro Gly Ile Ile Arg Gly Met Asp Met Gly
530 535 540
Ala Lys Val Pro Asp Glu His Met Ile Pro Ile Glu Asn Leu Met Asn
545 550 555 560
Pro Arg Ala Leu Asp Phe His Ala Glu Thr Gly Phe Ile Tyr Phe Ala
565 570 575
Asp Thr Thr Ser Tyr Leu Ile Gly Arg Gln Lys Ile Asp Gly Thr Glu
580 585 590
Arg Glu Thr Ile Leu Lys Asp Gly Ile His Asn Val Glu Gly Val Ala
595 600 605
Val Asp Trp Met Gly Asp Asn Leu Tyr Trp Thr Asp Asp Gly Pro Lys
610 615 620
Lys Thr Ile Ser Val Ala Arg Leu Glu Lys Ala Ala Gln Thr Arg Lys
625 630 635 640
Thr Leu Ile Glu Gly Lys Met Thr His Pro Arg Ala Ile Val Val Asp
645 650 655
Pro Leu Asn Gly Trp Met Tyr Trp Thr Asp Trp Glu Glu Asp Pro Lys
660 665 670
Asp Ser Arg Arg Gly Arg Leu Glu Arg Ala Trp Met Asp Gly Ser His
675 680 685
Arg Asp Ile Phe Val Thr Ser Lys Thr Val Leu Trp Pro Asn Gly Leu
690 695 700
Ser Leu Asp Ile Pro Ala Gly Arg Leu Tyr Trp Val Asp Ala Phe Tyr
705 710 715 720
Asp Arg Ile Glu Thr Ile Leu Leu Asn Gly Thr Asp Arg Lys Ile Val
725 730 735
Tyr Glu Gly Pro Glu Leu Asn His Ala Phe Gly Leu Cys His His Gly
740 745 750
Asn Tyr Leu Phe Trp Thr Glu Tyr Arg Ser Gly Ser Val Tyr Arg Leu
755 760 765
Glu Arg Gly Val Gly Gly Ala Pro Pro Thr Val Thr Leu Leu Arg Ser
770 775 780
Glu Arg Pro Pro Ile Phe Glu Ile Arg Met Tyr Asp Ala Gln Gln Gln
785 790 795 800
Gln Val Gly Thr Asn Lys Cys Arg Val Asn Asn Gly Gly Cys Ser Ser
805 810 815
Leu Cys Leu Ala Thr Pro Gly Ser Arg Gln Cys Ala Cys Ala Glu Asp
820 825 830
Gln Val Leu Asp Ala Asp Gly Val Thr Cys Leu Ala Asn Pro Ser Tyr
835 840 845
Val Pro Pro Pro Gln Cys Gln Pro Gly Glu Phe Ala Cys Ala Asn Ser
850 855 860
Arg Cys Ile Gln Glu Arg Trp Lys Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Leu
865 870 875 880
Asp Asn Ser Asp Glu Ala Pro Ala Leu Cys His Gln His Thr Cys Pro
885 890 895
Ser Asp Arg Phe Lys Cys Glu Asn Asn Arg Cys Ile Pro Asn Arg Trp
900 905 910
Leu Cys Asp Gly Asp Asn Asp Cys Gly Asn Ser Glu Asp Glu Ser Asn
915 920 925
Ala Thr Cys Ser Ala Arg Thr Cys Pro Pro Asn Gln Phe Ser Cys Ala
930 935 940
Ser Gly Arg Cys Ile Pro Ile Ser Trp Thr Cys Asp Leu Asp Asp Asp
945 950 955 960
Cys Gly Asp Arg Ser Asp Glu Ser Ala Ser Cys Ala Tyr Pro Thr Cys
965 970 975
Phe Pro Leu Thr Gln Phe Thr Cys Asn Asn Gly Arg Cys Ile Asn Ile
980 985 990
Asn Trp Arg Cys Asp Asn Asp Asn Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu
995 1000 1005
Ala Gly Cys Ser His Ser Cys Ser Ser Thr Gln Phe Lys Cys Asn
1010 1015 1020
Ser Gly Arg Cys Ile Pro Glu His Trp Thr Cys Asp Gly Asp Asn
1025 1030 1035
Asp Cys Gly Asp Tyr Ser Asp Glu Thr His Ala Asn Cys Thr Asn
1040 1045 1050
Gln Ala Thr Arg Pro Pro Gly Gly Cys His Thr Asp Glu Phe Gln
1055 1060 1065
Cys Arg Leu Asp Gly Leu Cys Ile Pro Leu Arg Trp Arg Cys Asp
1070 1075 1080
Gly Asp Thr Asp Cys Met Asp Ser Ser Asp Glu Lys Ser Cys Glu
1085 1090 1095
Gly Val Thr His Val Cys Asp Pro Ser Val Lys Phe Gly Cys Lys
1100 1105 1110
Asp Ser Ala Arg Cys Ile Ser Lys Ala Trp Val Cys Asp Gly Asp
1115 1120 1125
Asn Asp Cys Glu Asp Asn Ser Asp Glu Glu Asn Cys Glu Ser Leu
1130 1135 1140
Ala Cys Arg Pro Pro Ser His Pro Cys Ala Asn Asn Thr Ser Val
1145 1150 1155
Cys Leu Pro Pro Asp Lys Leu Cys Asp Gly Asn Asp Asp Cys Gly
1160 1165 1170
Asp Gly Ser Asp Glu Gly Glu Leu Cys Asp Gln Cys Ser Leu Asn
1175 1180 1185
Asn Gly Gly Cys Ser His Asn Cys Ser Val Ala Pro Gly Glu Gly
1190 1195 1200
Ile Val Cys Ser Cys Pro Leu Gly Met Glu Leu Gly Pro Asp Asn
1205 1210 1215
His Thr Cys Gln Ile Gln Ser Tyr Cys Ala Lys His Leu Lys Cys
1220 1225 1230
Ser Gln Lys Cys Asp Gln Asn Lys Phe Ser Val Lys Cys Ser Cys
1235 1240 1245
Tyr Glu Gly Trp Val Leu Glu Pro Asp Gly Glu Ser Cys Arg Ser
1250 1255 1260
Leu Asp Pro Phe Lys Pro Phe Ile Ile Phe Ser Asn Arg His Glu
1265 1270 1275
Ile Arg Arg Ile Asp Leu His Lys Gly Asp Tyr Ser Val Leu Val
1280 1285 1290
Pro Gly Leu Arg Asn Thr Ile Ala Leu Asp Phe His Leu Ser Gln
1295 1300 1305
Ser Ala Leu Tyr Trp Thr Asp Val Val Glu Asp Lys Ile Tyr Arg
1310 1315 1320
Gly Lys Leu Leu Asp Asn Gly Ala Leu Thr Ser Phe Glu Val Val
1325 1330 1335
Ile Gln Tyr Gly Leu Ala Thr Pro Glu Gly Leu Ala Val Asp Trp
1340 1345 1350
Ile Ala Gly Asn Ile Tyr Trp Val Glu Ser Asn Leu Asp Gln Ile
1355 1360 1365
Glu Val Ala Lys Leu Asp Gly Thr Leu Arg Thr Thr Leu Leu Ala
1370 1375 1380
Gly Asp Ile Glu His Pro Arg Ala Ile Ala Leu Asp Pro Arg Asp
1385 1390 1395
Gly Ile Leu Phe Trp Thr Asp Trp Asp Ala Ser Leu Pro Arg Ile
1400 1405 1410
Glu Ala Ala Ser Met Ser Gly Ala Gly Arg Arg Thr Val His Arg
1415 1420 1425
Glu Thr Gly Ser Gly Gly Trp Pro Asn Gly Leu Thr Val Asp Tyr
1430 1435 1440
Leu Glu Lys Arg Ile Leu Trp Ile Asp Ala Arg Ser Asp Ala Ile
1445 1450 1455
Tyr Ser Ala Arg Tyr Asp Gly Ser Gly His Met Glu Val Leu Arg
1460 1465 1470
Gly His Glu Phe Leu Ser His Pro Phe Ala Val Thr Leu Tyr Gly
1475 1480 1485
Gly Glu Val Tyr Trp Thr Asp Trp Arg Thr Asn Thr Leu Ala Lys
1490 1495 1500
Ala Asn Lys Trp Thr Gly His Asn Val Thr Val Val Gln Arg Thr
1505 1510 1515
Asn Thr Gln Pro Phe Asp Leu Gln Val Tyr His Pro Ser Arg Gln
1520 1525 1530
Pro Met Ala Pro Asn Pro Cys Glu Ala Asn Gly Gly Gln Gly Pro
1535 1540 1545
Cys Ser His Leu Cys Leu Ile Asn Tyr Asn Arg Thr Val Ser Cys
1550 1555 1560
Ala Cys Pro His Leu Met Lys Leu His Lys Asp Asn Thr Thr Cys
1565 1570 1575
Tyr Glu Phe Lys Lys Phe Leu Leu Tyr Ala Arg Gln Met Glu Ile
1580 1585 1590
Arg Gly Val Asp Leu Asp Ala Pro Tyr Tyr Asn Tyr Ile Ile Ser
1595 1600 1605
Phe Thr Val Pro Asp Ile Asp Asn Val Thr Val Leu Asp Tyr Asp
1610 1615 1620
Ala Arg Glu Gln Arg Val Tyr Trp Ser Asp Val Arg Thr Gln Ala
1625 1630 1635
Ile Lys Arg Ala Phe Ile Asn Gly Thr Gly Val Glu Thr Val Val
1640 1645 1650
Ser Ala Asp Leu Pro Asn Ala His Gly Leu Ala Val Asp Trp Val
1655 1660 1665
Ser Arg Asn Leu Phe Trp Thr Ser Tyr Asp Thr Asn Lys Lys Gln
1670 1675 1680
Ile Asn Val Ala Arg Leu Asp Gly Ser Phe Lys Asn Ala Val Val
1685 1690 1695
Gln Gly Leu Glu Gln Pro His Gly Leu Val Val His Pro Leu Arg
1700 1705 1710
Gly Lys Leu Tyr Trp Thr Asp Gly Asp Asn Ile Ser Met Ala Asn
1715 1720 1725
Met Asp Gly Ser Asn Arg Thr Leu Leu Phe Ser Gly Gln Lys Gly
1730 1735 1740
Pro Val Gly Leu Ala Ile Asp Phe Pro Glu Ser Lys Leu Tyr Trp
1745 1750 1755
Ile Ser Ser Gly Asn His Thr Ile Asn Arg Cys Asn Leu Asp Gly
1760 1765 1770
Ser Gly Leu Glu Val Ile Asp Ala Met Arg Ser Gln Leu Gly Lys
1775 1780 1785
Ala Thr Ala Leu Ala Ile Met Gly Asp Lys Leu Trp Trp Ala Asp
1790 1795 1800
Gln Val Ser Glu Lys Met Gly Thr Cys Ser Lys Ala Asp Gly Ser
1805 1810 1815
Gly Ser Val Val Leu Arg Asn Ser Thr Thr Leu Val Met His Met
1820 1825 1830
Lys Val Tyr Asp Glu Ser Ile Gln Leu Asp His Lys Gly Thr Asn
1835 1840 1845
Pro Cys Ser Val Asn Asn Gly Asp Cys Ser Gln Leu Cys Leu Pro
1850 1855 1860
Thr Ser Glu Thr Thr Arg Ser Cys Met Cys Thr Ala Gly Tyr Ser
1865 1870 1875
Leu Arg Ser Gly Gln Gln Ala Cys Glu Gly Val Gly Ser Phe Leu
1880 1885 1890
Leu Tyr Ser Val His Glu Gly Ile Arg Gly Ile Pro Leu Asp Pro
1895 1900 1905
Asn Asp Lys Ser Asp Ala Leu Val Pro Val Ser Gly Thr Ser Leu
1910 1915 1920
Ala Val Gly Ile Asp Phe His Ala Glu Asn Asp Thr Ile Tyr Trp
1925 1930 1935
Val Asp Met Gly Leu Ser Thr Ile Ser Arg Ala Lys Arg Asp Gln
1940 1945 1950
Thr Trp Arg Glu Asp Val Val Thr Asn Gly Ile Gly Arg Val Glu
1955 1960 1965
Gly Ile Ala Val Asp Trp Ile Ala Gly Asn Ile Tyr Trp Thr Asp
1970 1975 1980
Gln Gly Phe Asp Val Ile Glu Val Ala Arg Leu Asn Gly Ser Phe
1985 1990 1995
Arg Tyr Val Val Ile Ser Gln Gly Leu Asp Lys Pro Arg Ala Ile
2000 2005 2010
Thr Val His Pro Glu Lys Gly Tyr Leu Phe Trp Thr Glu Trp Gly
2015 2020 2025
Gln Tyr Pro Arg Ile Glu Arg Ser Arg Leu Asp Gly Thr Glu Arg
2030 2035 2040
Val Val Leu Val Asn Val Ser Ile Ser Trp Pro Asn Gly Ile Ser
2045 2050 2055
Val Asp Tyr Gln Asp Gly Lys Leu Tyr Trp Cys Asp Ala Arg Thr
2060 2065 2070
Asp Lys Ile Glu Arg Ile Asp Leu Glu Thr Gly Glu Asn Arg Glu
2075 2080 2085
Val Val Leu Ser Ser Asn Asn Met Asp Met Phe Ser Val Ser Val
2090 2095 2100
Phe Glu Asp Phe Ile Tyr Trp Ser Asp Arg Thr His Ala Asn Gly
2105 2110 2115
Ser Ile Lys Arg Gly Ser Lys Asp Asn Ala Thr Asp Ser Val Pro
2120 2125 2130
Leu Arg Thr Gly Ile Gly Val Gln Leu Lys Asp Ile Lys Val Phe
2135 2140 2145
Asn Arg Asp Arg Gln Lys Gly Thr Asn Val Cys Ala Val Ala Asn
2150 2155 2160
Gly Gly Cys Gln Gln Leu Cys Leu Tyr Arg Gly Arg Gly Gln Arg
2165 2170 2175
Ala Cys Ala Cys Ala His Gly Met Leu Ala Glu Asp Gly Ala Ser
2180 2185 2190
Cys Arg Glu Tyr Ala Gly Tyr Leu Leu Tyr Ser Glu Arg Thr Ile
2195 2200 2205
Leu Lys Ser Ile His Leu Ser Asp Glu Arg Asn Leu Asn Ala Pro
2210 2215 2220
Val Gln Pro Phe Glu Asp Pro Glu His Met Lys Asn Val Ile Ala
2225 2230 2235
Leu Ala Phe Asp Tyr Arg Ala Gly Thr Ser Pro Gly Thr Pro Asn
2240 2245 2250
Arg Ile Phe Phe Ser Asp Ile His Phe Gly Asn Ile Gln Gln Ile
2255 2260 2265
Asn Asp Asp Gly Ser Arg Arg Ile Thr Ile Val Glu Asn Val Gly
2270 2275 2280
Ser Val Glu Gly Leu Ala Tyr His Arg Gly Trp Asp Thr Leu Tyr
2285 2290 2295
Trp Thr Ser Tyr Thr Thr Ser Thr Ile Thr Arg His Thr Val Asp
2300 2305 2310
Gln Thr Arg Pro Gly Ala Phe Glu Arg Glu Thr Val Ile Thr Met
2315 2320 2325
Ser Gly Asp Asp His Pro Arg Ala Phe Val Leu Asp Glu Cys Gln
2330 2335 2340
Asn Leu Met Phe Trp Thr Asn Trp Asn Glu Gln His Pro Ser Ile
2345 2350 2355
Met Arg Ala Ala Leu Ser Gly Ala Asn Val Leu Thr Leu Ile Glu
2360 2365 2370
Lys Asp Ile Arg Thr Pro Asn Gly Leu Ala Ile Asp His Arg Ala
2375 2380 2385
Glu Lys Leu Tyr Phe Ser Asp Ala Thr Leu Asp Lys Ile Glu Arg
2390 2395 2400
Cys Glu Tyr Asp Gly Ser His Arg Tyr Val Ile Leu Lys Ser Glu
2405 2410 2415
Pro Val His Pro Phe Gly Leu Ala Val Tyr Gly Glu His Ile Phe
2420 2425 2430
Trp Thr Asp Trp Val Arg Arg Ala Val Gln Arg Ala Asn Lys His
2435 2440 2445
Val Gly Ser Asn Met Lys Leu Leu Arg Val Asp Ile Pro Gln Gln
2450 2455 2460
Pro Met Gly Ile Ile Ala Val Ala Asn Asp Thr Asn Ser Cys Glu
2465 2470 2475
Leu Ser Pro Cys Arg Ile Asn Asn Gly Gly Cys Gln Asp Leu Cys
2480 2485 2490
Leu Leu Thr His Gln Gly His Val Asn Cys Ser Cys Arg Gly Gly
2495 2500 2505
Arg Ile Leu Gln Asp Asp Leu Thr Cys Arg Ala Val Asn Ser Ser
2510 2515 2520
Cys Arg Ala Gln Asp Glu Phe Glu Cys Ala Asn Gly Glu Cys Ile
2525 2530 2535
Asn Phe Ser Leu Thr Cys Asp Gly Val Pro His Cys Lys Asp Lys
2540 2545 2550
Ser Asp Glu Lys Pro Ser Tyr Cys Asn Ser Arg Arg Cys Lys Lys
2555 2560 2565
Thr Phe Arg Gln Cys Ser Asn Gly Arg Cys Val Ser Asn Met Leu
2570 2575 2580
Trp Cys Asn Gly Ala Asp Asp Cys Gly Asp Gly Ser Asp Glu Ile
2585 2590 2595
Pro Cys Asn Lys Thr Ala Cys Gly Val Gly Glu Phe Arg Cys Arg
2600 2605 2610
Asp Gly Thr Cys Ile Gly Asn Ser Ser Arg Cys Asn Gln Phe Val
2615 2620 2625
Asp Cys Glu Asp Ala Ser Asp Glu Met Asn Cys Ser Ala Thr Asp
2630 2635 2640
Cys Ser Ser Tyr Phe Arg Leu Gly Val Lys Gly Val Leu Phe Gln
2645 2650 2655
Pro Cys Glu Arg Thr Ser Leu Cys Tyr Ala Pro Ser Trp Val Cys
2660 2665 2670
Asp Gly Ala Asn Asp Cys Gly Asp Tyr Ser Asp Glu Arg Asp Cys
2675 2680 2685
Pro Gly Val Lys Arg Pro Arg Cys Pro Leu Asn Tyr Phe Ala Cys
2690 2695 2700
Pro Ser Gly Arg Cys Ile Pro Met Ser Trp Thr Cys Asp Lys Glu
2705 2710 2715
Asp Asp Cys Glu His Gly Glu Asp Glu Thr His Cys Asn Lys Phe
2720 2725 2730
Cys Ser Glu Ala Gln Phe Glu Cys Gln Asn His Arg Cys Ile Ser
2735 2740 2745
Lys Gln Trp Leu Cys Asp Gly Ser Asp Asp Cys Gly Asp Gly Ser
2750 2755 2760
Asp Glu Ala Ala His Cys Glu Gly Lys Thr Cys Gly Pro Ser Ser
2765 2770 2775
Phe Ser Cys Pro Gly Thr His Val Cys Val Pro Glu Arg Trp Leu
2780 2785 2790
Cys Asp Gly Asp Lys Asp Cys Ala Asp Gly Ala Asp Glu Ser Ile
2795 2800 2805
Ala Ala Gly Cys Leu Tyr Asn Ser Thr Cys Asp Asp Arg Glu Phe
2810 2815 2820
Met Cys Gln Asn Arg Gln Cys Ile Pro Lys His Phe Val Cys Asp
2825 2830 2835
His Asp Arg Asp Cys Ala Asp Gly Ser Asp Glu Ser Pro Glu Cys
2840 2845 2850
Glu Tyr Pro Thr Cys Gly Pro Ser Glu Phe Arg Cys Ala Asn Gly
2855 2860 2865
Arg Cys Leu Ser Ser Arg Gln Trp Glu Cys Asp Gly Glu Asn Asp
2870 2875 2880
Cys His Asp Gln Ser Asp Glu Ala Pro Lys Asn Pro His Cys Thr
2885 2890 2895
Ser Gln Glu His Lys Cys Asn Ala Ser Ser Gln Phe Leu Cys Ser
2900 2905 2910
Ser Gly Arg Cys Val Ala Glu Ala Leu Leu Cys Asn Gly Gln Asp
2915 2920 2925
Asp Cys Gly Asp Ser Ser Asp Glu Arg Gly Cys His Ile Asn Glu
2930 2935 2940
Cys Leu Ser Arg Lys Leu Ser Gly Cys Ser Gln Asp Cys Glu Asp
2945 2950 2955
Leu Lys Ile Gly Phe Lys Cys Arg Cys Arg Pro Gly Phe Arg Leu
2960 2965 2970
Lys Asp Asp Gly Arg Thr Cys Ala Asp Val Asp Glu Cys Ser Thr
2975 2980 2985
Thr Phe Pro Cys Ser Gln Arg Cys Ile Asn Thr His Gly Ser Tyr
2990 2995 3000
Lys Cys Leu Cys Val Glu Gly Tyr Ala Pro Arg Gly Gly Asp Pro
3005 3010 3015
His Ser Cys Lys Ala Val Thr Asp Glu Glu Pro Phe Leu Ile Phe
3020 3025 3030
Ala Asn Arg Tyr Tyr Leu Arg Lys Leu Asn Leu Asp Gly Ser Asn
3035 3040 3045
Tyr Thr Leu Leu Lys Gln Gly Leu Asn Asn Ala Val Ala Leu Asp
3050 3055 3060
Phe Asp Tyr Arg Glu Gln Met Ile Tyr Trp Thr Asp Val Thr Thr
3065 3070 3075
Gln Gly Ser Met Ile Arg Arg Met His Leu Asn Gly Ser Asn Val
3080 3085 3090
Gln Val Leu His Arg Thr Gly Leu Ser Asn Pro Asp Gly Leu Ala
3095 3100 3105
Val Asp Trp Val Gly Gly Asn Leu Tyr Trp Cys Asp Lys Gly Arg
3110 3115 3120
Asp Thr Ile Glu Val Ser Lys Leu Asn Gly Ala Tyr Arg Thr Val
3125 3130 3135
Leu Val Ser Ser Gly Leu Arg Glu Pro Arg Ala Leu Val Val Asp
3140 3145 3150
Val Gln Asn Gly Tyr Leu Tyr Trp Thr Asp Trp Gly Asp His Ser
3155 3160 3165
Leu Ile Gly Arg Ile Gly Met Asp Gly Ser Ser Arg Ser Val Ile
3170 3175 3180
Val Asp Thr Lys Ile Thr Trp Pro Asn Gly Leu Thr Leu Asp Tyr
3185 3190 3195
Val Thr Glu Arg Ile Tyr Trp Ala Asp Ala Arg Glu Asp Tyr Ile
3200 3205 3210
Glu Phe Ala Ser Leu Asp Gly Ser Asn Arg His Val Val Leu Ser
3215 3220 3225
Gln Asp Ile Pro His Ile Phe Ala Leu Thr Leu Phe Glu Asp Tyr
3230 3235 3240
Val Tyr Trp Thr Asp Trp Glu Thr Lys Ser Ile Asn Arg Ala His
3245 3250 3255
Lys Thr Thr Gly Thr Asn Lys Thr Leu Leu Ile Ser Thr Leu His
3260 3265 3270
Arg Pro Met Asp Leu His Val Phe His Ala Leu Arg Gln Pro Asp
3275 3280 3285
Val Pro Asn His Pro Cys Lys Val Asn Asn Gly Gly Cys Ser Asn
3290 3295 3300
Leu Cys Leu Leu Ser Pro Gly Gly Gly His Lys Cys Ala Cys Pro
3305 3310 3315
Thr Asn Phe Tyr Leu Gly Ser Asp Gly Arg Thr Cys Val Ser Asn
3320 3325 3330
Cys Thr Ala Ser Gln Phe Val Cys Lys Asn Asp Lys Cys Ile Pro
3335 3340 3345
Phe Trp Trp Lys Cys Asp Thr Glu Asp Asp Cys Gly Asp His Ser
3350 3355 3360
Asp Glu Pro Pro Asp Cys Pro Glu Phe Lys Cys Arg Pro Gly Gln
3365 3370 3375
Phe Gln Cys Ser Thr Gly Ile Cys Thr Asn Pro Ala Phe Ile Cys
3380 3385 3390
Asp Gly Asp Asn Asp Cys Gln Asp Asn Ser Asp Glu Ala Asn Cys
3395 3400 3405
Asp Ile His Val Cys Leu Pro Ser Gln Phe Lys Cys Thr Asn Thr
3410 3415 3420
Asn Arg Cys Ile Pro Gly Ile Phe Arg Cys Asn Gly Gln Asp Asn
3425 3430 3435
Cys Gly Asp Gly Glu Asp Glu Arg Asp Cys Pro Glu Val Thr Cys
3440 3445 3450
Ala Pro Asn Gln Phe Gln Cys Ser Ile Thr Lys Arg Cys Ile Pro
3455 3460 3465
Arg Val Trp Val Cys Asp Arg Asp Asn Asp Cys Val Asp Gly Ser
3470 3475 3480
Asp Glu Pro Ala Asn Cys Thr Gln Met Thr Cys Gly Val Asp Glu
3485 3490 3495
Phe Arg Cys Lys Asp Ser Gly Arg Cys Ile Pro Ala Arg Trp Lys
3500 3505 3510
Cys Asp Gly Glu Asp Asp Cys Gly Asp Gly Ser Asp Glu Pro Lys
3515 3520 3525
Glu Glu Cys Asp Glu Arg Thr Cys Glu Pro Tyr Gln Phe Arg Cys
3530 3535 3540
Lys Asn Asn Arg Cys Val Pro Gly Arg Trp Gln Cys Asp Tyr Asp
3545 3550 3555
Asn Asp Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu Glu Ser Cys Thr Pro Arg
3560 3565 3570
Pro Cys Ser Glu Ser Glu Phe Ser Cys Ala Asn Gly Arg Cys Ile
3575 3580 3585
Ala Gly Arg Trp Lys Cys Asp Gly Asp His Asp Cys Ala Asp Gly
3590 3595 3600
Ser Asp Glu Lys Asp Cys Thr Pro Arg Cys Asp Met Asp Gln Phe
3605 3610 3615
Gln Cys Lys Ser Gly His Cys Ile Pro Leu Arg Trp Arg Cys Asp
3620 3625 3630
Ala Asp Ala Asp Cys Met Asp Gly Ser Asp Glu Glu Ala Cys Gly
3635 3640 3645
Thr Gly Val Arg Thr Cys Pro Leu Asp Glu Phe Gln Cys Asn Asn
3650 3655 3660
Thr Leu Cys Lys Pro Leu Ala Trp Lys Cys Asp Gly Glu Asp Asp
3665 3670 3675
Cys Gly Asp Asn Ser Asp Glu Asn Pro Glu Glu Cys Ala Arg Phe
3680 3685 3690
Val Cys Pro Pro Asn Arg Pro Phe Arg Cys Lys Asn Asp Arg Val
3695 3700 3705
Cys Leu Trp Ile Gly Arg Gln Cys Asp Gly Thr Asp Asn Cys Gly
3710 3715 3720
Asp Gly Thr Asp Glu Glu Asp Cys Glu Pro Pro Thr Ala His Thr
3725 3730 3735
Thr His Cys Lys Asp Lys Lys Glu Phe Leu Cys Arg Asn Gln Arg
3740 3745 3750
Cys Leu Ser Ser Ser Leu Arg Cys Asn Met Phe Asp Asp Cys Gly
3755 3760 3765
Asp Gly Ser Asp Glu Glu Asp Cys Ser Ile Asp Pro Lys Leu Thr
3770 3775 3780
Ser Cys Ala Thr Asn Ala Ser Ile Cys Gly Asp Glu Ala Arg Cys
3785 3790 3795
Val Arg Thr Glu Lys Ala Ala Tyr Cys Ala Cys Arg Ser Gly Phe
3800 3805 3810
His Thr Val Pro Gly Gln Pro Gly Cys Gln Asp Ile Asn Glu Cys
3815 3820 3825
Leu Arg Phe Gly Thr Cys Ser Gln Leu Cys Asn Asn Thr Lys Gly
3830 3835 3840
Gly His Leu Cys Ser Cys Ala Arg Asn Phe Met Lys Thr His Asn
3845 3850 3855
Thr Cys Lys Ala Glu Gly Ser Glu Tyr Gln Val Leu Tyr Ile Ala
3860 3865 3870
Asp Asp Asn Glu Ile Arg Ser Leu Phe Pro Gly His Pro His Ser
3875 3880 3885
Ala Tyr Glu Gln Ala Phe Gln Gly Asp Glu Ser Val Arg Ile Asp
3890 3895 3900
Ala Met Asp Val His Val Lys Ala Gly Arg Val Tyr Trp Thr Asn
3905 3910 3915
Trp His Thr Gly Thr Ile Ser Tyr Arg Ser Leu Pro Pro Ala Ala
3920 3925 3930
Pro Pro Thr Thr Ser Asn Arg His Arg Arg Gln Ile Asp Arg Gly
3935 3940 3945
Val Thr His Leu Asn Ile Ser Gly Leu Lys Met Pro Arg Gly Ile
3950 3955 3960
Ala Ile Asp Trp Val Ala Gly Asn Val Tyr Trp Thr Asp Ser Gly
3965 3970 3975
Arg Asp Val Ile Glu Val Ala Gln Met Lys Gly Glu Asn Arg Lys
3980 3985 3990
Thr Leu Ile Ser Gly Met Ile Asp Glu Pro His Ala Ile Val Val
3995 4000 4005
Asp Pro Leu Arg Gly Thr Met Tyr Trp Ser Asp Trp Gly Asn His
4010 4015 4020
Pro Lys Ile Glu Thr Ala Ala Met Asp Gly Thr Leu Arg Glu Thr
4025 4030 4035
Leu Val Gln Asp Asn Ile Gln Trp Pro Thr Gly Leu Ala Val Asp
4040 4045 4050
Tyr His Asn Glu Arg Leu Tyr Trp Ala Asp Ala Lys Leu Ser Val
4055 4060 4065
Ile Gly Ser Ile Arg Leu Asn Gly Thr Asp Pro Ile Val Ala Ala
4070 4075 4080
Asp Ser Lys Arg Gly Leu Ser His Pro Phe Ser Ile Asp Val Phe
4085 4090 4095
Glu Asp Tyr Ile Tyr Gly Val Thr Tyr Ile Asn Asn Arg Val Phe
4100 4105 4110
Lys Ile His Lys Phe Gly His Ser Pro Leu Val Asn Leu Thr Gly
4115 4120 4125
Gly Leu Ser His Ala Ser Asp Val Val Leu Tyr His Gln His Lys
4130 4135 4140
Gln Pro Glu Val Thr Asn Pro Cys Asp Arg Lys Lys Cys Glu Trp
4145 4150 4155
Leu Cys Leu Leu Ser Pro Ser Gly Pro Val Cys Thr Cys Pro Asn
4160 4165 4170
Gly Lys Arg Leu Asp Asn Gly Thr Cys Val Pro Val Pro Ser Pro
4175 4180 4185
Thr Pro Pro Pro Asp Ala Pro Arg Pro Gly Thr Cys Asn Leu Gln
4190 4195 4200
Cys Phe Asn Gly Gly Ser Cys Phe Leu Asn Ala Arg Arg Gln Pro
4205 4210 4215
Lys Cys Arg Cys Gln Pro Arg Tyr Thr Gly Asp Lys Cys Glu Leu
4220 4225 4230
Asp Gln Cys Trp Glu His Cys Arg Asn Gly Gly Thr Cys Ala Ala
4235 4240 4245
Ser Pro Ser Gly Met Pro Thr Cys Arg Cys Pro Thr Gly Phe Thr
4250 4255 4260
Gly Pro Lys Cys Thr Gln Gln Val Cys Ala Gly Tyr Cys Ala Asn
4265 4270 4275
Asn Ser Thr Cys Thr Val Asn Gln Gly Asn Gln Pro Gln Cys Arg
4280 4285 4290
Cys Leu Pro Gly Phe Leu Gly Asp Arg Cys Gln Tyr Arg Gln Cys
4295 4300 4305
Ser Gly Tyr Cys Glu Asn Phe Gly Thr Cys Gln Met Ala Ala Asp
4310 4315 4320
Gly Ser Arg Gln Cys Arg Cys Thr Ala Tyr Phe Glu Gly Ser Arg
4325 4330 4335
Cys Glu Val Asn Lys Cys Ser Arg Cys Leu Glu Gly Ala Cys Val
4340 4345 4350
Val Asn Lys Gln Ser Gly Asp Val Thr Cys Asn Cys Thr Asp Gly
4355 4360 4365
Arg Val Ala Pro Ser Cys Leu Thr Cys Val Gly His Cys Ser Asn
4370 4375 4380
Gly Gly Ser Cys Thr Met Asn Ser Lys Met Met Pro Glu Cys Gln
4385 4390 4395
Cys Pro Pro His Met Thr Gly Pro Arg Cys Glu Glu His Val Phe
4400 4405 4410
Ser Gln Gln Gln Pro Gly His Ile Ala Ser Ile Leu Ile Pro Leu
4415 4420 4425
Leu Leu Leu Leu Leu Leu Val Leu Val Ala Gly Val Val Phe Trp
4430 4435 4440
Tyr Lys Arg Arg Val Gln Gly Ala Lys Gly Phe Gln His Gln Arg
4445 4450 4455
Met Thr Asn Gly Ala Met Asn Val Glu Ile Gly Asn Pro Thr Tyr
4460 4465 4470
Lys Met Tyr Glu Gly Gly Glu Pro Asp Asp Val Gly Gly Leu Leu
4475 4480 4485
Asp Ala Asp Phe Ala Leu Asp Pro Asp Lys Pro Thr Asn Phe Thr
4490 4495 4500
Asn Pro Val Tyr Ala Thr Leu Tyr Met Gly Gly His Gly Ser Arg
4505 4510 4515
His Ser Leu Ala Ser Thr Asp Glu Lys Arg Glu Leu Leu Gly Arg
4520 4525 4530
Gly Pro Glu Asp Glu Ile Gly Asp Pro Leu Ala
4535 4540
<210> 2
<211> 462
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD91 polypeptide, ligand binding domain III
<400> 2
Pro Cys Arg Ile Asn Asn Gly Gly Cys Gln Asp Leu Cys Leu Leu Thr
1 5 10 15
His Gln Gly His Val Asn Cys Ser Cys Arg Gly Gly Arg Ile Leu Gln
20 25 30
Asp Asp Leu Thr Cys Arg Ala Val Asn Ser Ser Cys Arg Ala Gln Asp
35 40 45
Glu Phe Glu Cys Ala Asn Gly Glu Cys Ile Asn Phe Ser Leu Thr Cys
50 55 60
Asp Gly Val Pro His Cys Lys Asp Lys Ser Asp Glu Lys Pro Ser Tyr
65 70 75 80
Cys Asn Ser Arg Arg Cys Lys Lys Thr Phe Arg Gln Cys Ser Asn Gly
85 90 95
Arg Cys Val Ser Asn Met Leu Trp Cys Asn Gly Ala Asp Asp Cys Gly
100 105 110
Asp Gly Ser Asp Glu Ile Pro Cys Asn Lys Thr Ala Cys Gly Val Gly
115 120 125
Glu Phe Arg Cys Arg Asp Gly Thr Cys Ile Gly Asn Ser Ser Arg Cys
130 135 140
Asn Gln Phe Val Asp Cys Glu Asp Ala Ser Asp Glu Met Asn Cys Ser
145 150 155 160
Ala Thr Asp Cys Ser Ser Tyr Phe Arg Leu Gly Val Lys Gly Val Leu
165 170 175
Phe Gln Pro Cys Glu Arg Thr Ser Leu Cys Tyr Ala Pro Ser Trp Val
180 185 190
Cys Asp Gly Ala Asn Asp Cys Gly Asp Tyr Ser Asp Glu Arg Asp Cys
195 200 205
Pro Gly Val Lys Arg Pro Arg Cys Pro Leu Asn Tyr Phe Ala Cys Pro
210 215 220
Ser Gly Arg Cys Ile Pro Met Ser Trp Thr Cys Asp Lys Glu Asp Asp
225 230 235 240
Cys Glu His Gly Glu Asp Glu Thr His Cys Asn Lys Phe Cys Ser Glu
245 250 255
Ala Gln Phe Glu Cys Gln Asn His Arg Cys Ile Ser Lys Gln Trp Leu
260 265 270
Cys Asp Gly Ser Asp Asp Cys Gly Asp Gly Ser Asp Glu Ala Ala His
275 280 285
Cys Glu Gly Lys Thr Cys Gly Pro Ser Ser Phe Ser Cys Pro Gly Thr
290 295 300
His Val Cys Val Pro Glu Arg Trp Leu Cys Asp Gly Asp Lys Asp Cys
305 310 315 320
Ala Asp Gly Ala Asp Glu Ser Ile Ala Ala Gly Cys Leu Tyr Asn Ser
325 330 335
Thr Cys Asp Asp Arg Glu Phe Met Cys Gln Asn Arg Gln Cys Ile Pro
340 345 350
Lys His Phe Val Cys Asp His Asp Arg Asp Cys Ala Asp Gly Ser Asp
355 360 365
Glu Ser Pro Glu Cys Glu Tyr Pro Thr Cys Gly Pro Ser Glu Phe Arg
370 375 380
Cys Ala Asn Gly Arg Cys Leu Ser Ser Arg Gln Trp Glu Cys Asp Gly
385 390 395 400
Glu Asn Asp Cys His Asp Gln Ser Asp Glu Ala Pro Lys Asn Pro His
405 410 415
Cys Thr Ser Gln Glu His Lys Cys Asn Ala Ser Ser Gln Phe Leu Cys
420 425 430
Ser Ser Gly Arg Cys Val Ala Glu Ala Leu Leu Cys Asn Gly Gln Asp
435 440 445
Asp Cys Gly Asp Ser Ser Asp Glu Arg Gly Cys His Ile Asn
450 455 460
<210> 3
<211> 503
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> CD91 polypetide
<400> 3
Met Leu Thr Pro Pro Leu Leu Leu Leu Leu Pro Leu Leu Ser Ala Leu
1 5 10 15
Val Ala Ala Ala Ile Asp Ala Pro Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys
20 25 30
Lys Pro Cys Arg Ile Asn Asn Gly Gly Cys Gln Asp Leu Cys Leu Leu
35 40 45
Thr His Gln Gly His Val Asn Cys Ser Cys Arg Gly Gly Arg Ile Leu
50 55 60
Gln Asp Asp Leu Thr Cys Arg Ala Val Asn Ser Ser Cys Arg Ala Gln
65 70 75 80
Asp Glu Phe Glu Cys Ala Asn Gly Glu Cys Ile Asn Phe Ser Leu Thr
85 90 95
Cys Asp Gly Val Pro His Cys Lys Asp Lys Ser Asp Glu Lys Pro Ser
100 105 110
Tyr Cys Asn Ser Arg Arg Cys Lys Lys Thr Phe Arg Gln Cys Ser Asn
115 120 125
Gly Arg Cys Val Ser Asn Met Leu Trp Cys Asn Gly Ala Asp Asp Cys
130 135 140
Gly Asp Gly Ser Asp Glu Ile Pro Cys Asn Lys Thr Ala Cys Gly Val
145 150 155 160
Gly Glu Phe Arg Cys Arg Asp Gly Thr Cys Ile Gly Asn Ser Ser Arg
165 170 175
Cys Asn Gln Phe Val Asp Cys Glu Asp Ala Ser Asp Glu Met Asn Cys
180 185 190
Ser Ala Thr Asp Cys Ser Ser Tyr Phe Arg Leu Gly Val Lys Gly Val
195 200 205
Leu Phe Gln Pro Cys Glu Arg Thr Ser Leu Cys Tyr Ala Pro Ser Trp
210 215 220
Val Cys Asp Gly Ala Asn Asp Cys Gly Asp Tyr Ser Asp Glu Arg Asp
225 230 235 240
Cys Pro Gly Val Lys Arg Pro Arg Cys Pro Leu Asn Tyr Phe Ala Cys
245 250 255
Pro Ser Gly Arg Cys Ile Pro Met Ser Trp Thr Cys Asp Lys Glu Asp
260 265 270
Asp Cys Glu His Gly Glu Asp Glu Thr His Cys Asn Lys Phe Cys Ser
275 280 285
Glu Ala Gln Phe Glu Cys Gln Asn His Arg Cys Ile Ser Lys Gln Trp
290 295 300
Leu Cys Asp Gly Ser Asp Asp Cys Gly Asp Gly Ser Asp Glu Ala Ala
305 310 315 320
His Cys Glu Gly Lys Thr Cys Gly Pro Ser Ser Phe Ser Cys Pro Gly
325 330 335
Thr His Val Cys Val Pro Glu Arg Trp Leu Cys Asp Gly Asp Lys Asp
340 345 350
Cys Ala Asp Gly Ala Asp Glu Ser Ile Ala Ala Gly Cys Leu Tyr Asn
355 360 365
Ser Thr Cys Asp Asp Arg Glu Phe Met Cys Gln Asn Arg Gln Cys Ile
370 375 380
Pro Lys His Phe Val Cys Asp His Asp Arg Asp Cys Ala Asp Gly Ser
385 390 395 400
Asp Glu Ser Pro Glu Cys Glu Tyr Pro Thr Cys Gly Pro Ser Glu Phe
405 410 415
Arg Cys Ala Asn Gly Arg Cys Leu Ser Ser Arg Gln Trp Glu Cys Asp
420 425 430
Gly Glu Asn Asp Cys His Asp Gln Ser Asp Glu Ala Pro Lys Asn Pro
435 440 445
His Cys Thr Ser Gln Glu His Lys Cys Asn Ala Ser Ser Gln Phe Leu
450 455 460
Cys Ser Ser Gly Arg Cys Val Ala Glu Ala Leu Leu Cys Asn Gly Gln
465 470 475 480
Asp Asp Cys Gly Asp Ser Ser Asp Glu Arg Gly Cys His Ile Asn His
485 490 495
His His His His His His His
500
<210> 4
<211> 462
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Met Ala Arg Val Leu Gly Ala Pro Val Ala Leu Gly Leu Trp Ser Leu
1 5 10 15
Cys Trp Ser Leu Ala Ile Ala Thr Pro Leu Pro Pro Thr Ser Ala His
20 25 30
Gly Asn Val Ala Glu Gly Glu Thr Lys Pro Asp Pro Asp Val Thr Glu
35 40 45
Arg Cys Ser Asp Gly Trp Ser Phe Asp Ala Thr Thr Leu Asp Asp Asn
50 55 60
Gly Thr Met Leu Phe Phe Lys Gly Glu Phe Val Trp Lys Ser His Lys
65 70 75 80
Trp Asp Arg Glu Leu Ile Ser Glu Arg Trp Lys Asn Phe Pro Ser Pro
85 90 95
Val Asp Ala Ala Phe Arg Gln Gly His Asn Ser Val Phe Leu Ile Lys
100 105 110
Gly Asp Lys Val Trp Val Tyr Pro Pro Glu Lys Lys Glu Lys Gly Tyr
115 120 125
Pro Lys Leu Leu Gln Asp Glu Phe Pro Gly Ile Pro Ser Pro Leu Asp
130 135 140
Ala Ala Val Glu Cys His Arg Gly Glu Cys Gln Ala Glu Gly Val Leu
145 150 155 160
Phe Phe Gln Gly Asp Arg Glu Trp Phe Trp Asp Leu Ala Thr Gly Thr
165 170 175
Met Lys Glu Arg Ser Trp Pro Ala Val Gly Asn Cys Ser Ser Ala Leu
180 185 190
Arg Trp Leu Gly Arg Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly Asn Gln Phe Leu Arg
195 200 205
Phe Asp Pro Val Arg Gly Glu Val Pro Pro Arg Tyr Pro Arg Asp Val
210 215 220
Arg Asp Tyr Phe Met Pro Cys Pro Gly Arg Gly His Gly His Arg Asn
225 230 235 240
Gly Thr Gly His Gly Asn Ser Thr His His Gly Pro Glu Tyr Met Arg
245 250 255
Cys Ser Pro His Leu Val Leu Ser Ala Leu Thr Ser Asp Asn His Gly
260 265 270
Ala Thr Tyr Ala Phe Ser Gly Thr His Tyr Trp Arg Leu Asp Thr Ser
275 280 285
Arg Asp Gly Trp His Ser Trp Pro Ile Ala His Gln Trp Pro Gln Gly
290 295 300
Pro Ser Ala Val Asp Ala Ala Phe Ser Trp Glu Glu Lys Leu Tyr Leu
305 310 315 320
Val Gln Gly Thr Gln Val Tyr Val Phe Leu Thr Lys Gly Gly Tyr Thr
325 330 335
Leu Val Ser Gly Tyr Pro Lys Arg Leu Glu Lys Glu Val Gly Thr Pro
340 345 350
His Gly Ile Ile Leu Asp Ser Val Asp Ala Ala Phe Ile Cys Pro Gly
355 360 365
Ser Ser Arg Leu His Ile Met Ala Gly Arg Arg Leu Trp Trp Leu Asp
370 375 380
Leu Lys Ser Gly Ala Gln Ala Thr Trp Thr Glu Leu Pro Trp Pro His
385 390 395 400
Glu Lys Val Asp Gly Ala Leu Cys Met Glu Lys Ser Leu Gly Pro Asn
405 410 415
Ser Cys Ser Ala Asn Gly Pro Gly Leu Tyr Leu Ile His Gly Pro Asn
420 425 430
Leu Tyr Cys Tyr Ser Asp Val Glu Lys Leu Asn Ala Ala Lys Ala Leu
435 440 445
Pro Gln Pro Gln Asn Val Thr Ser Leu Leu Gly Cys Thr His
450 455 460
<210> 5
<211> 5
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Linker
<400> 5
Ala Ile Asp Ala Pro
1 5
<210> 6
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Flag-tag
<400> 6
Asp Tyr Lys Asp Asp Asp Asp Lys Lys
1 5
Claims (17)
- 300 내지 1000개 아미노산 길이를 갖고 CD91의 리간드 결합 도메인 III을 포함하거나 이로 이루어진 CD91 폴리펩타이드 또는 생물학적 샘플에서 헤모펙신-헴 복합체의 검출을 위해 헤모펙신-헴 복합체에 결합할 수 있는 이의 단편의 용도.
- 제1항에 있어서, 상기 CD91 폴리펩타이드가 400 내지 900개 아미노산, 500 내지 900개 아미노산, 500 내지 800개 아미노산, 600 내지 900개 아미노산 또는 600 내지 800개 아미노산의 길이를 갖는, 용도.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 CD91 폴리펩타이드가 서열번호 2에 따른 아미노산 서열 또는 상동성 CD 91의 상응하는 아미노산 서열을 포함하거나, 서열번호 2의 서열과 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 100%의 아미노산 동일성 또는 서열번호 2와 적어도 85%, 90%, 95%, 또는 100%의 아미노산 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 폴리펩타이드가 추가로 신호 펩타이드 및/또는 하나 이상의 태그를 포함하는, 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 CD91 폴리펩타이드가 고체 지지체에 연결된, 용도.
- 제5항에 있어서, 상기 고체 지지체가 웰 플레이트인, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 검출이 면역검정, 바람직하게 효소 연결된 면역흡착 검정 (ELISA)을 사용함에 의해 수행되는, 용도.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물학적 샘플에서 헤모펙신-헴 복합체의 양이 결정되는, 용도.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 용혈을 진단하거나 모니터링하기 위한; 또는 대상체에서 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하기 위한, 바람직하게, 대상체에서 헤모펙신을 사용한 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하기 위한, 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 헤모펙신-헴 복합체를 생물학적 샘플로부터 시험관내 분리하기 위한 또는 체외 분리하기 위한, CD91 폴리펩타이드의 용도.
- 제10항에 있어서, 헤모펙신-헴 복합체를 생물학적 샘플로부터 고갈시킴을 포함하는, 용도.
- 생물학적 샘플에서 헤모펙신-헴 복합체를 검출하기 위한 시험관내 방법으로서, 상기 방법이 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드로 상기 샘플을 항온처리하는 단계 및 CD91 폴리펩타이드와 헤모펙신-헴 복합체간의 결합을 검출하는 단계를 포함하는, 시험관내 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 검출이 제7항 또는 제8항에 정의된 바와 같이 수행되는, 방법.
- 제12항 또는 제13항에 있어서, 상기 생물학적 샘플 내 헤모펙신-헴 복합체의 양을 결정하는 단계를 추가로 포함하는, 방법.
- 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체에서 용혈을 모니터링하기 위한; 또는 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하기 위한, 바람직하게, 헤모펙신을 사용한 용혈 또는 용혈과 관련된 병태의 치료를 모니터링하기 위한, 방법.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드를 포함하는 키트.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 CD91 폴리펩타이드가 연결된, 고체 지지체.
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