JP2022500034A - 抗原特異的tリンパ球ならびに抗原特異的tリンパ球を作製および使用する方法 - Google Patents
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Abstract
本明細書中に開示の方法および組成物は、がん免疫療法、特に、免疫細胞療法のための抗原特異的Tリンパ球の調製および使用に関する。本明細書中に開示の方法および組成物は、抗原提示細胞の産生ならびにその細胞療法およびワクチンでの使用、特に、がん免疫療法のための抗原特異的Tリンパ球の調製および使用に関する。本明細書中に記載の開示は、いくつかの態様では、細胞治療薬、ワクチン、および免疫治療薬で用いるための抗原提示細胞(APC)およびかかるAPCによって訓練されたMTCのin vitro生成に関連する改良された方法および組成物を提供する。
Description
関連出願の相互参照
本出願は、2018年9月10日出願の米国特許仮出願第62/729,220号および2019年8月8日出願の同第62/884,527号(これらの各々の全体が本明細書中で参考として援用される)の優先権および利益を主張する。
本出願は、2018年9月10日出願の米国特許仮出願第62/729,220号および2019年8月8日出願の同第62/884,527号(これらの各々の全体が本明細書中で参考として援用される)の優先権および利益を主張する。
分野
本明細書中に開示の方法および組成物は、抗原提示細胞の産生ならびにその細胞療法およびワクチンでの使用、特に、がん免疫療法のための抗原特異的Tリンパ球の調製および使用に関する。
本明細書中に開示の方法および組成物は、抗原提示細胞の産生ならびにその細胞療法およびワクチンでの使用、特に、がん免疫療法のための抗原特異的Tリンパ球の調製および使用に関する。
背景
免疫細胞療法、例えば、養子細胞療法(ACT)は、典型的には、被験体から免疫細胞を回収する工程、細胞を拡大する工程、および細胞を同一の被験体および異なる被験体に再導入する工程を含む。例えば、ドナー由来のex−vivoで拡大された抗原特異的多標的化T細胞(MTC)のACTが、がん処置のための有望なアプローチとして出現している。他のACTアプローチには、培養腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、単離および拡大されたT細胞クローン、および従来のT細胞受容体を発現するか、CAR−T療法の場合にはキメラ抗原受容体を発現する遺伝子操作されたリンパ球(例えば、T細胞)が含まれる。遺伝子操作されたリンパ球は、特異的抗原(複数可)を発現するがん細胞を排除するように設計され、患者に送達される前にex vivoで拡大される。ACTは、患者内の腫瘍細胞を減少させる腫瘍特異的リンパ球(例えば、T細胞)を提供することができる。
免疫細胞療法、例えば、養子細胞療法(ACT)は、典型的には、被験体から免疫細胞を回収する工程、細胞を拡大する工程、および細胞を同一の被験体および異なる被験体に再導入する工程を含む。例えば、ドナー由来のex−vivoで拡大された抗原特異的多標的化T細胞(MTC)のACTが、がん処置のための有望なアプローチとして出現している。他のACTアプローチには、培養腫瘍浸潤リンパ球(TIL)、単離および拡大されたT細胞クローン、および従来のT細胞受容体を発現するか、CAR−T療法の場合にはキメラ抗原受容体を発現する遺伝子操作されたリンパ球(例えば、T細胞)が含まれる。遺伝子操作されたリンパ球は、特異的抗原(複数可)を発現するがん細胞を排除するように設計され、患者に送達される前にex vivoで拡大される。ACTは、患者内の腫瘍細胞を減少させる腫瘍特異的リンパ球(例えば、T細胞)を提供することができる。
しかしながら、従来のMTC調製方法は、多くの制限や欠点(低活性化率または低反応性など)があるか、最適とはいえないプロセス上の制限(複数回の新鮮血の採血、手順の複雑さ、規格化の欠如、複数日の樹状細胞生成サイクルなど)に見舞われる。そのため、MTC調製のための方法および組成物を改良する必要がある。
概要
本明細書中に記載の開示は、いくつかの態様では、細胞治療薬(cell therapeutics)、ワクチン、および免疫治療薬で用いるための抗原提示細胞(APC)およびかかるAPCによって訓練されたMTCのin vitro生成に関連する改良された方法および組成物を提供する。かかる方法および組成物は、例えば、がん、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害、またはウイルス感染症の処置または防止で用いられ得る。本発明によれば、APCは、未熟樹状細胞(iDC)への分化および(iDC)の完全成熟樹状細胞(mDC)への成熟に適切な条件下で単球を培養することによって生成される。単球および/またはiDCは、1またはそれを超える抗原、抗原タンパク質、および/または抗原ペプチドのライブラリーと、単球および/またはiDCによるかかる抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドの内在化に適切な条件下で接触され、ここで、抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドの少なくとも一部がタンパク質分解性プロセシングに供され、最終的にmDCの細胞表面上に提示されてAPCを産生する。ある特定の実施形態は、タンパク質分解性にプロセシングされた抗原、タンパク質、および/またはペプチドの提示を特徴とする新規のAPC集団を含む組成物、ならびにかかるAPCを含む樹状細胞治療薬およびワクチンを提供する。かかるAPCによってプライミングまたは訓練された新規のT細胞集団を含む組成物、およびかかるT細胞を含むT細胞治療薬も本明細書中に提供する。
本明細書中に記載の開示は、いくつかの態様では、細胞治療薬(cell therapeutics)、ワクチン、および免疫治療薬で用いるための抗原提示細胞(APC)およびかかるAPCによって訓練されたMTCのin vitro生成に関連する改良された方法および組成物を提供する。かかる方法および組成物は、例えば、がん、自己免疫疾患もしくは自己免疫障害、またはウイルス感染症の処置または防止で用いられ得る。本発明によれば、APCは、未熟樹状細胞(iDC)への分化および(iDC)の完全成熟樹状細胞(mDC)への成熟に適切な条件下で単球を培養することによって生成される。単球および/またはiDCは、1またはそれを超える抗原、抗原タンパク質、および/または抗原ペプチドのライブラリーと、単球および/またはiDCによるかかる抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドの内在化に適切な条件下で接触され、ここで、抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドの少なくとも一部がタンパク質分解性プロセシングに供され、最終的にmDCの細胞表面上に提示されてAPCを産生する。ある特定の実施形態は、タンパク質分解性にプロセシングされた抗原、タンパク質、および/またはペプチドの提示を特徴とする新規のAPC集団を含む組成物、ならびにかかるAPCを含む樹状細胞治療薬およびワクチンを提供する。かかるAPCによってプライミングまたは訓練された新規のT細胞集団を含む組成物、およびかかるT細胞を含むT細胞治療薬も本明細書中に提供する。
一つの態様では、抗原提示細胞(APC)を調製する方法が本明細書中に提供され、この方法は、
(a)複数の単球および/または未熟樹状細胞をペプチドのライブラリーと、単球および/または未熟樹状細胞がペプチドの1つまたはそれより多くを内在化するのに適切な条件下の培地中で接触させる工程であって、ここで、ペプチドのライブラリーが1つまたはそれより多くの全長抗原および/または抗原のペプチド断片を含み、ここで、ペプチドが、単球および/または未熟樹状細胞によるタンパク質分解性プロセシングならびにクラスI主要組織適合性遺伝子複合体(MHC I)および/またはクラスII主要組織適合性遺伝子複合体(MHC II)から選択される少なくとも1つの樹状細胞表面タンパク質複合体上へのその後の負荷に適切である、接触させる工程;および
(b)単球および/または未熟樹状細胞を、1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で、単球の分化および/または未熟樹状細胞の成熟抗原提示樹状細胞への成熟を誘導し、それにより、APCを調製するのに適切な条件下にて培養する工程
を含む。
(a)複数の単球および/または未熟樹状細胞をペプチドのライブラリーと、単球および/または未熟樹状細胞がペプチドの1つまたはそれより多くを内在化するのに適切な条件下の培地中で接触させる工程であって、ここで、ペプチドのライブラリーが1つまたはそれより多くの全長抗原および/または抗原のペプチド断片を含み、ここで、ペプチドが、単球および/または未熟樹状細胞によるタンパク質分解性プロセシングならびにクラスI主要組織適合性遺伝子複合体(MHC I)および/またはクラスII主要組織適合性遺伝子複合体(MHC II)から選択される少なくとも1つの樹状細胞表面タンパク質複合体上へのその後の負荷に適切である、接触させる工程;および
(b)単球および/または未熟樹状細胞を、1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で、単球の分化および/または未熟樹状細胞の成熟抗原提示樹状細胞への成熟を誘導し、それにより、APCを調製するのに適切な条件下にて培養する工程
を含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリー中の各ペプチドは、5またはそれを超えるか、8またはそれを超えるか、10またはそれを超えるか、15またはそれを超えるか、20またはそれを超えるか、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、10〜15、5〜10、5〜15、5〜20、8〜10、8〜15、8〜20、10〜20、15〜20、10〜100、10〜150、10〜200、または200より多くのアミノ酸を含む。ある特定の実施形態では、1またはそれを超える全長抗原をライブラリーに含めることができる。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、1つを超える抗原のペプチド断片またはタンパク質断片を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6つの抗原の断片を含む。
種々の実施形態では、本方法を使用して、1またはそれを超える抗原の全長タンパク質または1またはそれを超える抗原の小ペプチドより大きな断片を使用してAPCを調製することができる。これに関して、本方法は、ライブラリーおよびペプチドの使用に制限されない。
いくつかの実施形態では、単球および/または未熟樹状細胞を接触させる工程は、単球および/または未熟樹状細胞を、ペプチドの2またはそれを超えるライブラリーと接触させることを含み、ここで、ペプチドの各ライブラリーが異なる抗原の断片を含む。いくつかの実施形態では、工程(a)は、単球および/または未熟樹状細胞を、ペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6ライブラリーと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、腫瘍関連抗原の断片を含むペプチドのライブラリー、ウイルス腫瘍関連抗原の断片を含むペプチドのライブラリー、またはその両方を含む。
いくつかの実施形態では、抗原は腫瘍関連抗原である。いくつかの実施形態では、抗原はウイルス腫瘍関連抗原である。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、腫瘍関連抗原、ウイルス腫瘍関連抗原、またはその両方である抗原を含む。
いくつかの実施形態では、方法は、
(c)APCがMHC Iおよび/またはMHC IIから選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上にペプチドを負荷するのに適切な条件下の培地中で、APCをペプチドのライブラリーと接触させる工程であって、ここで、ペプチドのライブラリーが抗原のペプチド断片を含む、接触させる工程、および
(d)必要に応じて、工程(c)を1回または複数回繰り返す工程
をさらに含む。
(c)APCがMHC Iおよび/またはMHC IIから選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上にペプチドを負荷するのに適切な条件下の培地中で、APCをペプチドのライブラリーと接触させる工程であって、ここで、ペプチドのライブラリーが抗原のペプチド断片を含む、接触させる工程、および
(d)必要に応じて、工程(c)を1回または複数回繰り返す工程
をさらに含む。
いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、5またはそれを超えるか、8またはそれを超えるか、10またはそれを超えるか、15またはそれを超えるか、20またはそれを超えるか、5、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、23、25、10〜15、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、8〜10、8〜15、8〜25、10〜25、15〜25、10〜100、10〜150、10〜200、または200アミノ酸より長い長さを有する複数のペプチドを含む。ある特定の実施形態では、1またはそれを超える全長抗原をライブラリーに含めることができる。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、1つを超える抗原のペプチド断片を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6つの抗原の断片を含む。
いくつかの実施形態では、ACPをペプチドのライブラリーと接触する工程は、APCをペプチドの2またはそれを超えるライブラリーと接触させることを含み、ここで、ペプチドの各ライブラリーは、異なる抗原またはその断片を含む。いくつかの実施形態では、工程は、APCを、ペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6ライブラリーと接触させることを含む。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーは、腫瘍関連抗原またはその断片を含むペプチドのライブラリー、ウイルス腫瘍関連抗原またはその断片を含むペプチドのライブラリー、またはその両方を含む。
いくつかの実施形態では、上記工程(c)のペプチドの単数または複数のライブラリーの少なくとも1つは、上記工程(a)のペプチドの単数または複数のライブラリーの少なくとも1つと同一である。いくつかの実施形態では、工程(c)のペプチドの単数または複数のライブラリーの少なくとも1つは、工程(a)のペプチドの単数または複数のライブラリーの少なくとも1つと異なる。いくつかの実施形態では、ペプチドのライブラリーの少なくとも1つは、腫瘍関連抗原のペプチド断片、ウイルス腫瘍関連抗原のペプチド断片、またはその両方を含む。
いくつかの実施形態では、上記工程(a)は、培地中で単球および/または未熟樹状細胞を第1の濃度のペプチドのライブラリーと接触させることを含み、上記工程(c)は、培地中でAPCを第2の濃度のペプチドのライブラリーと接触させることを含み、ここで、第1の濃度は、第2の濃度と同一であるか、より高いか、またはより低い。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、PRAME、SSX2、NY−ESO−1、サバイビン、WT−1、およびMARTからなる群から選択される1またはそれを超える腫瘍関連抗原あるいはその断片を含む。いくつかの実施形態では、ペプチドは、以下の腫瘍関連抗原、またはその断片を含むことができる:PRAME、NY ESO−1、WT−1、SSX−2、およびサバイビン。ある特定の実施形態では、腫瘍関連抗原は、例えば、HPV+の頭頸部がんおよび/または子宮頸がんのウイルス腫瘍抗原をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、ペプチドは、新生抗原ペプチドなどの変異タンパク質に由来し得る。
いくつかの実施形態では、方法は、APCを複数のT細胞と、T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切な条件下で接触させ、それにより、APCによって提示された抗原に特異的なプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を含むT細胞の集団が産生される、接触させる工程をさらに含むことができる。いくつかの実施形態では、工程(a)および/または工程(c)のペプチドのライブラリーの少なくとも1つの存在下で、APCを複数のT細胞と接触させる。いくつかの実施形態では、方法は、T細胞の集団を、T細胞の増殖を誘導するのに適切な条件下にて1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で培養する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、T細胞の集団を、工程(a)および/または工程(c)のペプチドのライブラリーの少なくとも1つの存在下で培養する。いくつかの実施形態では、方法は、T細胞の集団を、T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切なAPCの存在下で培養する工程をさらに含む。いくつかの実施形態では、APCをプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞と接触させる工程を1回または複数回繰り返す。いくつかの実施形態では、プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞をAPCと共培養する。
別の態様は、抗原特異的T細胞(APC)を調製する方法に関し、この方法は、
(a)複数の単球および/または未熟樹状細胞をペプチドのライブラリーと、単球および/または未熟樹状細胞がペプチドの1つまたはそれより多くを内在化するのに適切な条件下の培地中で接触させる工程であって、ここで、ペプチドのライブラリーが抗原のペプチド断片を含み、ここで、ペプチドが、単球および/または未熟樹状細胞によるタンパク質分解性プロセシングならびにクラスI主要組織適合性遺伝子複合体(MHC I)および/またはクラスII主要組織適合性遺伝子複合体(MHC II)から選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上への負荷に適切である、接触させる工程;
(b)単球および/または未熟樹状細胞を、1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で、単球の分化および/または未熟樹状細胞の成熟抗原提示樹状細胞への成熟を誘導し、それにより、APCを調製するのに適切な条件下にて培養する工程;
(c)複数のT細胞をAPCと、T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切な条件下で接触させ、それにより、APCによって提示された抗原に特異的なプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を含むT細胞の集団が調製される、接触させる工程;
(d)工程(c)で調製されたT細胞の集団をAPCと、プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を刺激するための条件下で接触させる工程;および
(e)必要に応じて、工程(d)を1回または複数回繰り返す工程
を含む。
(a)複数の単球および/または未熟樹状細胞をペプチドのライブラリーと、単球および/または未熟樹状細胞がペプチドの1つまたはそれより多くを内在化するのに適切な条件下の培地中で接触させる工程であって、ここで、ペプチドのライブラリーが抗原のペプチド断片を含み、ここで、ペプチドが、単球および/または未熟樹状細胞によるタンパク質分解性プロセシングならびにクラスI主要組織適合性遺伝子複合体(MHC I)および/またはクラスII主要組織適合性遺伝子複合体(MHC II)から選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上への負荷に適切である、接触させる工程;
(b)単球および/または未熟樹状細胞を、1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で、単球の分化および/または未熟樹状細胞の成熟抗原提示樹状細胞への成熟を誘導し、それにより、APCを調製するのに適切な条件下にて培養する工程;
(c)複数のT細胞をAPCと、T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切な条件下で接触させ、それにより、APCによって提示された抗原に特異的なプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を含むT細胞の集団が調製される、接触させる工程;
(d)工程(c)で調製されたT細胞の集団をAPCと、プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を刺激するための条件下で接触させる工程;および
(e)必要に応じて、工程(d)を1回または複数回繰り返す工程
を含む。
いくつかの実施形態では、接触させる工程(c)は、ペプチドのライブラリーの存在下で、複数のT細胞をAPCと培養することを含む。いくつかの実施形態では、接触する工程(c)のペプチドのライブラリーは、接触する工程(a)のペプチドのライブラリーと同一である。いくつかの実施形態では、接触する工程(c)のペプチドのライブラリーは、工程(a)のペプチドのライブラリーと異なる。いくつかの実施形態では、工程(d)は、ペプチドのライブラリーの存在下で、T細胞の集団をAPCと培養することを含む。いくつかの実施形態では、接触する工程(d)のペプチドのライブラリーは、接触する工程(a)のペプチドのライブラリーと同一である。いくつかの実施形態では、接触する工程(d)のペプチドのライブラリーは、接触する工程(a)で使用したペプチドのライブラリーと異なる。
さらなる態様は、本明細書に開示される方法に従って調製されたAPCの集団を含む組成物に関し、APCは、プロセシングされたペプチドが負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含み、ここで、好ましくは、プロセシングされたペプチドは、MHC Iおよび/またはMHC II複合体上の提示前に、例えば単球および/またはiDCによって、in vivoで短縮されている。いくつかの実施形態では、プロセシングされたペプチドは、ペプチドのライブラリー中のペプチドより長さが短い。いくつかの実施形態では、プロセシングされたペプチドは、8アミノ酸長未満、10アミノ酸長未満、12アミノ酸長未満、15アミノ酸長未満、5アミノ酸長と15アミノ酸長との間、8アミノ酸長と10アミノ酸長との間、8アミノ酸長と12アミノ酸長との間、8アミノ酸長と14アミノ酸長との間、または8アミノ酸長と15アミノ酸長との間である。いくつかの実施形態では、組成物は、(例えば、従来の負荷を使用して)ペプチドのライブラリー由来のペプチドで負荷された複数のmDCをさらに含むことができる。
他の態様は、組成物であって、本明細書中に開示の方法に従って調製されたAPCの第1の集団であって、ここで、APCの第1の集団が、プロセシングされたペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含む、APCの第1の集団、ならびにペプチドのライブラリー由来のペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含むAPCの第2の集団を含む、組成物に関する。
さらなる態様は、組成物であって、
少なくとも2つの異なる長さを有する第1の複数のペプチドを提示するAPCの第1の集団であって、ここで、好ましくは、第1の複数のペプチドが、APCの第1の集団における提示前に、例えばiDCによってin vivoで短縮されている、APCの第1の集団;および
均一の長さを有する第2の複数のペプチドを提示するAPCの第2の集団
を含む、組成物に関する。いくつかの実施形態では、APCの第1の集団およびAPCの第2の集団は約1:1の比で存在する。
少なくとも2つの異なる長さを有する第1の複数のペプチドを提示するAPCの第1の集団であって、ここで、好ましくは、第1の複数のペプチドが、APCの第1の集団における提示前に、例えばiDCによってin vivoで短縮されている、APCの第1の集団;および
均一の長さを有する第2の複数のペプチドを提示するAPCの第2の集団
を含む、組成物に関する。いくつかの実施形態では、APCの第1の集団およびAPCの第2の集団は約1:1の比で存在する。
また、本明細書には、単球由来APCの拡大された集団を含む組成物であって、ここで、各APCが同一抗原由来のペプチドで負荷された少なくとも1つのMHC複合体を含み、ここで、集団として、APCが、抗原由来の複数のペプチドで負荷された複数のMHC複合体を含み、複数のペプチドが異なる長さである、組成物が提供される。いくつかの実施形態では、複数のペプチドの各々は、5またはそれを超えるアミノ酸、6またはそれを超えるアミノ酸、7またはそれを超えるアミノ酸、8またはそれを超えるアミノ酸、10またはそれを超えるアミノ酸、15またはそれを超えるアミノ酸、20またはそれを超えるアミノ酸、5アミノ酸と10アミノ酸との間、5アミノ酸と15アミノ酸との間、5アミノ酸と20アミノ酸との間、6アミノ酸と10アミノ酸との間、または6アミノ酸と20アミノ酸との間の長さを有する。ある特定の実施形態では、集団として、APCは、第2の抗原由来の複数のペプチドで負荷された第2の複数のMHC複合体をさら含み、第2の複数のペプチドは同一の長さを有する。いくつかの実施形態では、第1の抗原と第2の抗原とは同一の抗原である。
さらなる態様は、本明細書中に開示の方法に従って調製されたプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞の集団を含む組成物であって、ここで、プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞が、プロセシングされたペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含む、組成物に関する。
別の態様は、本明細書中に開示の方法に従って調製されたプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞の集団を含む組成物であって、ここで、プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞が、プロセシングされたペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体、ならびにペプチドのライブラリー由来のペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含む、組成物に関する。いくつかの実施形態では、プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞の集団は、CD4+T細胞、CD8+T細胞、および/または細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を含む。
本明細書中に開示の組成物のうちのいずれか1つ、および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む医薬組成物も本明細書中に提供する。
さらなる態様は、本明細書中に開示の医薬組成物をそれを必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法に関する。
本特許または本出願ファイルには、カラーで作成した少なくとも1つの図面を含む。カラー図面(複数可)を含む本特許または本特許出願公開のコピーは、米国特許商標庁に必要な料金を支払って請求すれば得られる。
詳細な説明
本開示は、いくつかの実施形態では、抗原提示細胞(APC)を調製する方法ならびに例えば細胞治療薬およびワクチンの調製におけるかかるAPCの使用を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って調製したAPCおよび/またはT細胞、ならびにある特定の薬学的調製物、細胞治療薬、およびワクチンを含む組成物も提供する。1つの態様では、未熟樹状細胞(iDC)への分化および(iDC)の完全成熟樹状細胞(mDC)への成熟に適切な条件下で単球を培養することによる、in vitroでAPCを調製する方法を本明細書中に提供する。単球および/またはiDCを、1またはそれを超える抗原、抗原タンパク質、および/または抗原ペプチドのライブラリーと、単球および/またはiDCによるかかる抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドの内在化に適切な条件下で接触させ、ここで、前述の抗原、タンパク質、および/またはペプチドの少なくとも一部がタンパク質分解性プロセシングに供され、最終的に、mDCの細胞表面上に提示されてAPCを産生する。本明細書中で使用される場合、予備負荷APCは、完全な成熟化前に抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドで負荷された単球および/またはiDCの分化から産生されたAPCを指す。同様に、用語「予備負荷する(preload)」および「予備負荷すること(preloading)」は、抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドでの単球および/またはiDCの負荷に関して使用される。本開示のある特定の実施形態は、タンパク質分解的にプロセシングされた抗原、タンパク質、および/またはペプチドの提示を特徴とする新規のAPC集団を含む組成物、ならびにかかるAPCを含む樹状細胞治療薬およびワクチンを提供する。かかるAPCによってプライミングまたは訓練された新規のT細胞集団を含む組成物、およびかかるT細胞を含むT細胞治療薬も本明細書中に提供する。
本開示は、いくつかの実施形態では、抗原提示細胞(APC)を調製する方法ならびに例えば細胞治療薬およびワクチンの調製におけるかかるAPCの使用を本明細書中に提供する。いくつかの実施形態では、本開示の方法に従って調製したAPCおよび/またはT細胞、ならびにある特定の薬学的調製物、細胞治療薬、およびワクチンを含む組成物も提供する。1つの態様では、未熟樹状細胞(iDC)への分化および(iDC)の完全成熟樹状細胞(mDC)への成熟に適切な条件下で単球を培養することによる、in vitroでAPCを調製する方法を本明細書中に提供する。単球および/またはiDCを、1またはそれを超える抗原、抗原タンパク質、および/または抗原ペプチドのライブラリーと、単球および/またはiDCによるかかる抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドの内在化に適切な条件下で接触させ、ここで、前述の抗原、タンパク質、および/またはペプチドの少なくとも一部がタンパク質分解性プロセシングに供され、最終的に、mDCの細胞表面上に提示されてAPCを産生する。本明細書中で使用される場合、予備負荷APCは、完全な成熟化前に抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドで負荷された単球および/またはiDCの分化から産生されたAPCを指す。同様に、用語「予備負荷する(preload)」および「予備負荷すること(preloading)」は、抗原、抗原タンパク質、および/またはペプチドでの単球および/またはiDCの負荷に関して使用される。本開示のある特定の実施形態は、タンパク質分解的にプロセシングされた抗原、タンパク質、および/またはペプチドの提示を特徴とする新規のAPC集団を含む組成物、ならびにかかるAPCを含む樹状細胞治療薬およびワクチンを提供する。かかるAPCによってプライミングまたは訓練された新規のT細胞集団を含む組成物、およびかかるT細胞を含むT細胞治療薬も本明細書中に提供する。
いくつかの実施形態では、本開示は、従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせを提供する。いくつかの態様では、かかる組み合わせは、従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの混合物を含み得る。従来法で負荷されたDCは、均一の長さを有するか、負荷のためのDC(例えば、mDC)に提供された最初のペプチドのライブラリーと同一の長さ(複数可)を有する複数の抗原ペプチドを含むか、その表面上に(例えば、MHCを介して)提示することができる。予備負荷されたDCは、他方では、異なる長さ(例えば、2つの異なる長さ、3つの異なる長さ、またはそれを超える異なる長さ)を有する複数のペプチドを含むか、その表面上に(例えば、MHCを介して)提示することができ、ここで、複数のペプチドは、各々がタンパク質分解的にプロセシングされており、したがって、例えば、DC上の提示前に単球またはiDCによってin vivoで短縮されている。長さの範囲は、抗原タンパク質またはペプチドの全長に応じて非常に変動し得る−例えば、15マーのペプチドライブラリーを使用して単球またはiDCを予備負荷する場合、DCの集団は、8アミノ酸から15アミノ酸の範囲のペプチドを提示し得る。他の態様では、かかる組み合わせは、同一のプロセスにおける(予備負荷したDCで最初にプライミングしたT細胞を再度刺激するために従来法で負荷されたDCを使用する(逆もまた同じ)ex vivoでのT細胞プライミングなどにおける)従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの個別の使用を含む。
いくつかの実施形態によれば、本開示の方法は、以下の工程を含み得る:
(a)複数の単球を準備する工程;
(b)前述の単球の第1のアリコートを、サイトカイン(例えば、IL−4およびGMCSF)を含む第1の培養培地中で培養し、それにより、前述の単球の第1のアリコートの少なくとも一部の未熟樹状細胞(DC)への分化を誘導する工程;
(c)前述の単球および/または未熟DCに、1またはそれを超える腫瘍関連抗原(TAA)(「TAAペプチド」)に由来する複数のペプチド(例えば、15マー)を、例えば、前述のTAAペプチド、TAAタンパク質全体とのインキュベーションによるか、ペプチドコンジュゲートリポソームの送達を介して送達する工程;
(d)前述の単球および/または未熟DCの培養を継続して、その表面上に6〜15マーペプチド抗原、好ましくは8〜11マーペプチド抗原を提示する第1の複数の成熟DCにする工程;
(e)前述の単球および/または複数の未熟DCの第2のアリコートを第2の培養培地中で培養し、それにより、成熟DCへの分化を誘導する工程;
(f)前述の成熟DC上に複数のTAAペプチドを負荷し、それにより、その表面上にTAAペプチド(例えば、15マーペプチド)を提示する第2の複数の成熟DCを得る工程;および
(g)前述の第1の複数の成熟DCおよび前述の第2の複数の成熟DCを、約10:1〜1:10(例えば、約5:1〜1:5、または約1:1)の比で組み合わせ、それにより、下流での使用(例えば、T細胞訓練)に適切なAPCを生成する工程。
(a)複数の単球を準備する工程;
(b)前述の単球の第1のアリコートを、サイトカイン(例えば、IL−4およびGMCSF)を含む第1の培養培地中で培養し、それにより、前述の単球の第1のアリコートの少なくとも一部の未熟樹状細胞(DC)への分化を誘導する工程;
(c)前述の単球および/または未熟DCに、1またはそれを超える腫瘍関連抗原(TAA)(「TAAペプチド」)に由来する複数のペプチド(例えば、15マー)を、例えば、前述のTAAペプチド、TAAタンパク質全体とのインキュベーションによるか、ペプチドコンジュゲートリポソームの送達を介して送達する工程;
(d)前述の単球および/または未熟DCの培養を継続して、その表面上に6〜15マーペプチド抗原、好ましくは8〜11マーペプチド抗原を提示する第1の複数の成熟DCにする工程;
(e)前述の単球および/または複数の未熟DCの第2のアリコートを第2の培養培地中で培養し、それにより、成熟DCへの分化を誘導する工程;
(f)前述の成熟DC上に複数のTAAペプチドを負荷し、それにより、その表面上にTAAペプチド(例えば、15マーペプチド)を提示する第2の複数の成熟DCを得る工程;および
(g)前述の第1の複数の成熟DCおよび前述の第2の複数の成熟DCを、約10:1〜1:10(例えば、約5:1〜1:5、または約1:1)の比で組み合わせ、それにより、下流での使用(例えば、T細胞訓練)に適切なAPCを生成する工程。
いくつかの実施形態では、未熟DCは、末梢血単核球(PBMC)を少なくともリンパ球富化画分および単球富化画分に溶離することによって獲得した単球であり得、ここで、好ましくは、前述の末梢血単核球は細胞療法を必要とするがん患者に由来する。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、全長TAAおよび/またはTAA断片を含むことができる。ペプチドは、種々のTAAから得たか種々のTAAに由来するペプチドのライブラリーであり得る。ペプチドは、8〜15アミノ酸(8〜15マー)の長さを有することができる。TAAは、例えば、PRAME、SSX2、NY−ESO−1、サバイビン、およびWT−1から選択することができる。ある特定の実施形態では、TAAは、処置を必要とするがん患者から得る。ある特定の実施形態では、TAAは、HPV+の頭頸部がんおよび/または子宮頸がんのウイルス腫瘍抗原を含むことができる。
得られたAPCは、その細胞表面上に、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)Iによって提示される8〜10マー抗原を表示することができ、ここで、8〜10マーは、単球および/またはiDCによってペプチドからタンパク質分解的にプロセシングされる抗原および/またはペプチドから作出される。
種々の実施形態では、本明細書中に開示の方法に従って調製したAPCを使用して、多標的化T細胞(MTC)をin vitroで拡大することができる。例えば、PBMCのリンパ球富化画分をAPCと共培養して、TAAペプチドに反応性を示すMTCを拡大することによってこれを行うことができる。かかる共培養を、IL−15、IL−12、および必要に応じて、IL−21、IL−7、IL−2、およびIL−6のうちの1つまたは複数の存在下で進めることができる。
図1に示すように、拡大したMTCを治療タンパク質単量体のクラスターで負荷して、さらなる治療上の利点を得ることができる。治療タンパク質単量体の例には、制限されないが、抗体(例えば、IgG、Fab、FcとFabの混合物)、単鎖抗体、抗体断片、操作したタンパク質(Fc融合物、酵素、補因子、受容体、リガンド、転写因子、および他の制御因子など)、サイトカイン、ケモカイン、およびヒト血清アルブミンなどが含まれる。これらのタンパク質は、天然に存在しても、天然に存在しなくてもよい。他のタンパク質が意図され、本開示に従って使用され得る。例えば、米国特許出願公開第2017/0080104号、米国特許第9,603,944号、米国特許出願公開第2014/0081012号、2017年6月13日出願のPCT出願番号PCT/US17/37249号、および2018年4月13日出願の米国特許仮出願第62/657,218号(これらの全ての全体が、本明細書中で参考として援用される)に開示のように、任意のタンパク質を、架橋によって可逆的に改変して、クラスターまたはナノゲル構造を形成することができる。負荷した細胞は、多くの治療に適用することができる。例えば、負荷したMTCを、T細胞療法(養子細胞療法が含まれる)で使用することができる。
定義
定義
ある特定の用語を、本明細書中の以下に定義する。さらなる定義は、本出願の至る所に提供される。
本明細書中で使用される場合、冠詞「a」および「an」は、冠詞の文法上の目的語の1または1を超える(例えば、少なくとも1つ)を指す。単語「a」または「an」は、本明細書中で用語「comprising」と併せて使用される場合、「1」を意味し得るが、「1またはそれを超える」、「少なくとも1つ」、「1または1を超える」の意味とも一致する。
本明細書中で使用される場合、「約」および「およそ」は、一般に、測定の性質または精度を考慮して、測定された量の許容され得る誤差の程度を意味する。典型的には、誤差の程度の例は、所与の値の範囲の20パーセント(%)以内、典型的には10%以内、より典型的には5%以内である。
用語「自家の」は、その後に再導入される個体と同一の個体由来の任意の材料を指す。
用語「同種の」は、材料が導入される個体と同一の種の異なる動物に由来する任意の材料を指す。
「獲得する」または「獲得すること」または「得る」または「得ること」は、これらの用語を本明細書中で使用する場合、物理的な実体または値を「直接獲得する」か「間接的に獲得する」ことによって、物理的な実体(例えば、試料、細胞もしくは細胞集団、ポリペプチド、核酸、または配列)、または値(例えば、数値)を所有することを指す。1つの実施形態では、獲得は、細胞または細胞集団(例えば、本明細書中に記載の免疫エフェクター細胞または集団)を得ることまたは採取することを指す。「直接獲得すること」は、物理的な実体または値を得るためのプロセスを実施すること(例えば、合成法または分析法または精製法を実施すること)を意味する。「間接的獲得すること」は、別の団体または供給元(例えば、物理的な実体または値を直接獲得した第三者の研究所)から物理的な実体または値を受け取ることを指す。
「免疫細胞」は、この用語を本明細書中で使用する場合、免疫応答(例えば、免疫応答の促進)に関与する細胞を指す。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、免疫エフェクター細胞である。免疫エフェクター細胞の例には、T細胞、例えば、CD4+およびCD8+T細胞、α/βT細胞およびγ/δT細胞、B細胞、ナチュラルキラー(NK)細胞、ナチュラルキラーT(NKT)細胞、および肥満細胞が含まれるが、これらに限定されない。また、「免疫細胞」は、免疫応答に関与する細胞の改変バージョン(例えば、改変NK細胞(NK細胞株NK−92(ATCCカタログ番号CRL−2407)、haNK(高親和性Fc受容体FcγRIIIa(158V)を発現するNK−92バリアント)、およびtaNK(所与の腫瘍抗原のCARを発現する遺伝子でトランスフェクトした標的化NK−92細胞が含まれる))(例えば、Klingemann et al.前出に記載)を指す。
「免疫エフェクター細胞」は、この用語を本明細書中で使用する場合、免疫応答(例えば、免疫エフェクター応答の促進)に関与する細胞を指す。免疫エフェクター細胞の例には、T細胞(例えば、CD4+T細胞、CD8+T細胞、αT細胞、βT細胞、γT細胞、およびδT細胞);B細胞;ナチュラルキラー(NK)細胞;ナチュラルキラーT(NKT)細胞;樹状細胞;および肥満細胞が含まれるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、キメラ抗原受容体(CAR)(例えば、がん抗原に結合するCAR)を含む(例えば、発現する)免疫細胞(例えば、T細胞またはNK細胞)である。他の実施形態では、免疫細胞は、外因性高親和性Fc受容体を発現する。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、操作されたT細胞受容体を含む(例えば、発現する)。いくつかの実施形態では、免疫細胞は腫瘍浸潤リンパ球である。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、免疫細胞の集団を含み、腫瘍関連抗原(TAA)に対する特異性を富化されている(例えば、目的のTAA(例えば、MART−1)を表示するMHCに対する特異性を有するT細胞を選別することによって富化されている)T細胞を含む。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、免疫細胞の集団を含み、目的のTAAペプチドを表示する抗原提示細胞(APC)(例えば、樹状細胞)によってTAAに対する特異性を保有するように「訓練」されているT細胞を含む。いくつかの実施形態では、T細胞は、MART−1、MAGE−A4、NY−ESO−1、SSX2、またはサバイビンなどのうちの1つまたは複数から選択されるTAAに対して訓練される。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、目的の複数のTAAペプチドを表示するAPC(例えば、樹状細胞)によって複数のTAAに対する特異性を保有するように「訓練」されているT細胞の集団を含む。かかるT細胞は、本明細書中で多標的化T細胞(「MTC」)とも呼ばれる。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、細胞傷害性T細胞(例えば、CD8+T細胞)である。いくつかの実施形態では、免疫細胞は、ヘルパーT細胞(例えば、CD4+T細胞)である。
「抗原提示細胞(APC)」は、T細胞などのある特定のリンパ球によって認識されるように細胞表面で主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)と複合体化した抗原を表示することによって細胞性免疫応答を媒介する免疫細胞群である。古典的なAPCには、樹状細胞、マクロファージ、ランゲルハンス細胞、およびB細胞が含まれる。
「樹状細胞(DC)」の主な機能は、T細胞に抗原を提示することである。樹状細胞は、抗原ペプチドを表示するために以下の2つのタイプの主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)を使用する:MHC IおよびMHC II。MHC IはCD8+T細胞を細胞傷害性の腫瘍細胞キラーに訓練し;MHC IIはCD4+T細胞をサイトカイン産生ヘルパー細胞に訓練する。臨床データおよび前臨床データから、両方のT細胞型が腫瘍を死滅させるのに役立つことが示唆されている。存在するペプチドMHC IおよびMHC IIは、必ずしも相互に同一でなく、患者間で同一でもない。
未熟樹状細胞(iDC)は、細胞内活性の高さおよびT細胞活性化能の低さを特徴とする。未熟樹状細胞は、病原体を貪食し、そのタンパク質を小片に分解し、成熟したときにMHC分子を使用してその細胞表面上に断片を提示する。同時に、これらの細胞は、CD80(B7.1)、CD86(B7.2)、およびCD40などのT細胞活性化における共受容体として作用する細胞表面受容体を上方制御し、細胞表面受容体がT細胞を活性化する能力を非常に増強する。これらの細胞が提示可能な抗原と遭遇した時点で、成熟樹状細胞(mDC)に活性化されるようになり、次いで、非抗原特異的共刺激シグナルと共に病原体に由来する抗原を提示することによってヘルパーT細胞およびキラーT細胞ならびにB細胞を活性化する。
いくつかの実施形態では、樹状細胞を、単球からin vivo(ex vitro)で生成することができる(時折、単球由来樹状細胞と呼ばれる)。簡潔に述べれば、細胞は、IL−4およびGMCSFの影響下でCD14+CD83−単球からCD14−CD83−未熟DCへ移行することができ、次いで、活性化/成熟の際にCD83を上方制御してCD14−CD83+mDCになる。例えば、Putz et al.、Methods Mol Med.2005;109:71−82(その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと。未熟DCから成熟DCへの移行が即時的でなく、いくらかの時間を必要とし、その間はDCが成熟プロセスにあることに注目すべきである。いくつかのDCは他のDCより早熟な場合があり、したがって、DC集団は、未熟、成熟中、半成熟、および成熟DCの混合物の場合があり、一方、DC集団は、全体として成熟プロセスにある。
また、単球由来樹状細胞(moDC)を、末梢血単核球(PBMC)からin vitroで生成することができる。組織培養フラスコ中にPBMCをプレーティングすると、単球が接着する。これらの単球をインターロイキン4(IL−4)および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)で処置すると、未熟樹状細胞に分化する。その後に腫瘍壊死因子(TNF)、IL6、IL1B、および/またはPGE2で処置すると、iDCが成熟DCにさらに分化する。
本明細書中で使用される「細胞傷害性Tリンパ球」(CTL)は、標的細胞を死滅させる能力を有するT細胞を指す。CTL活性化は、以下の2つの工程が生じた場合に起こり得る:1)標的細胞上の抗原結合MHC分子とCTL上のT細胞受容体との間に相互作用が生じる工程;2)T細胞および標的細胞上の共刺激分子の結合によって共刺激シグナルが生じる工程。次いで、CTLは、標的細胞上の特異的抗原を認識し、例えば、細胞溶解によってこれらの標的細胞の破壊を誘導する。
「腫瘍浸潤リンパ球」(TIL)は、本明細書中で、腫瘍に遊走したリンパ球を指すために使用される。実施形態では、TILは、異なる成熟段階または分化段階の細胞であり得る(例えば、TILには、いくつかあるリンパ球型の中で特に、CTL、Treg、および/またはエフェクター記憶T細胞が含まれ得る)。
「腫瘍関連抗原」(TAA)は、宿主内で免疫応答を誘発する腫瘍細胞内で産生される抗原性物質である。腫瘍抗原は、診断試験を用いた腫瘍細胞の同定で有用な腫瘍マーカーであり、がん療法用の有力な候補である。いくつかの実施形態では、TAAは、原発性または転移性の黒色腫、胸腺腫、リンパ腫、肉腫、肺がん、肝臓がん、非ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、白血病、子宮がん、子宮頸がん、膀胱がん、腎臓がん、および腺癌(乳がん、前立腺がん、卵巣がん、および膵臓がんなど)が含まれるが、これらに限定されないがんに由来し得る。TAAは、患者特異的であり得る。いくつかの実施形態では、TAAは、p53、Ras、β−カテニン、CDK4、α−アクチニン−4、チロシナーゼ、TRPl/gp75、TRP2、gplOO、Melan−A/MART 1、ガングリオシド、PSMA、HER2、WT1、EphA3、EGFR、CD20、MAGE、BAGE、GAGE、NY−ESO−1、テロメラーゼ、サバイビン、またはこれらの任意の組み合わせであってよい。例示的なTAAには、黒色腫(PRAME)、滑膜肉腫X(SSX)ブレークポイント2(SSX2)、NY−ESO−1、サバイビン、およびウィルムス腫瘍遺伝子1(WT−1)の選択的に発現された抗原が含まれる。
用語「相同性」または「同一性」は、2つの高分子の間(例えば、2つのDNA分子または2つのRNA分子などの2つの核酸分子の間、または2つのポリペプチド分子の間)のサブユニット配列の同一性を指す。2つの分子の両方におけるサブユニットの位置が同一の単量体サブユニットで占められる場合;例えば、2つのDNA分子の各々の位置がアデニンで占められる場合、これらの分子はその位置において相同であるか同一である。2つの配列の間の相同性は、適合する位置または相同性のある位置の数の一次関数である;例えば、2つの配列中の位置の半分(例えば、10サブユニット長のポリマー中の5つの位置)が相同である場合、2つの配列は50%相同であり;位置の90%(例えば、10のうち9)が適合するか相同である場合、2つの配列は90%相同である。
ポリペプチドの文脈における用語「機能的バリアント」は、天然に存在する配列の1またはそれを超える活性の少なくとも10%を有することができるポリペプチドを指す。いくつかの実施形態では、機能的バリアントは、天然に存在する配列とアミノ酸配列が実質的に同一であるか、実質的に同一のヌクレオチド配列によってコードされ、その結果、機能的バリアントは、天然に存在する配列の1またはそれを超える活性を有する。
本明細書中で使用される「抗体分子」は、少なくとも1つの免疫グロブリン可変ドメイン配列を含むタンパク質(例えば、免疫グロブリン鎖またはそのフラグメント)を指す。抗体分子は、抗体(例えば、全長抗体)および抗体断片を包含する。例えば、全長抗体は、天然に存在するか、通常の免疫グロブリン遺伝子断片組み換えプロセスによって形成される免疫グロブリン(Ig)分子(例えば、IgG抗体)である。実施形態では、抗体分子は、免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な抗原結合部分(抗体断片など)を指す。抗体断片(例えば、機能的断片)は、抗体の一部(例えば、Fab、Fab’、F(ab’)2、F(ab)2、可変断片(Fv)、ドメイン抗体(dAb)、または単鎖可変断片(scFv))である。機能的抗体断片は、インタクトな(例えば、全長)抗体によって認識される抗原と同一の抗原に結合する。また、用語「抗体断片」または「機能的断片」には、可変領域からなる単離断片(重鎖および軽鎖の可変領域からなる「Fv」断片または軽鎖および重鎖の可変領域がペプチドリンカーによって連結された組み換え一本鎖ポリペプチド分子(「scFvタンパク質」)など)が含まれる。いくつかの実施形態では、抗体断片には、抗原結合活性を持たない抗体の一部(Fc断片または単一のアミノ酸残基など)は含まれない。例示的な抗体分子には、全長抗体および抗体断片(例えば、dAb(ドメイン抗体)、一本鎖、Fab、Fab’、およびF(ab’)2断片、ならびに単鎖可変断片(scFvs))が含まれる。実施形態では、抗体分子は、単一特異性であり、例えば、抗体分子は、単一のエピトープの結合特異性を含む。いくつかの実施形態では、抗体分子は、多重特異性であり、例えば、抗体分子は、第1の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第1のエピトープに対する結合特異性を有し、第2の免疫グロブリン可変ドメイン配列が第2のエピトープに対する結合特異性を有する、複数の免疫グロブリン可変ドメイン配列を含む。
いくつかの実施形態では、抗体分子は、二重特異性抗体分子である。本明細書中で使用される「二重特異性抗体分子」は、1つを超える(例えば、2つ、3つ、4つ、またはそれを超える)エピトープおよび/または抗原に対して特異性を有する抗体分子を指す。
本明細書中で使用される場合、「抗原」は、高分子(全てのタンパク質またはペプチドが含まれる)を指す。いくつかの実施形態では、抗原は、免疫応答(ある特定の免疫細胞の活性化および/または抗体の生成に関与する)を誘発することができる分子である。APC調製のために、抗原は、1またはそれを超える抗原の全長タンパク質または1またはそれを超える抗原の小ペプチドより大きな断片であり得る。いくつかの実施形態では、抗原には、疾患の抗原(例えば、腫瘍抗原、細胞膜抗原、および細胞外基質区画)が含まれ得る。本明細書中で使用される場合、「腫瘍抗原」、または互換的に「がん抗原」には、がん(例えば、免疫応答を誘発することができるがん細胞または腫瘍微小環境)上に存在するか関連する任意の分子が含まれる。腫瘍抗原は、腫瘍関連抗原(TAA)、ウイルス抗原、抗体認識された抗原、その任意の断片、またはその任意の組み合わせであり得る。
本明細書中で使用される場合、「サイトカイン」または「サイトカイン分子」は、天然に存在する野生型サイトカインの全長、断片、またはバリアント(天然に存在するサイトカイン分子の活性の少なくとも10%を有するその断片および機能的バリアントが含まれる)を指す。実施形態では、サイトカイン分子は、天然に存在する分子の活性(例えば、免疫調節活性)の少なくとも30、50、または80%を有する。実施形態では、サイトカイン分子は、必要に応じて免疫グロブリンFc領域にカップリングされた受容体ドメイン(例えば、サイトカイン受容体ドメイン)をさらに含む。他の実施形態では、サイトカイン分子は、免疫グロブリンFc領域にカップリングされている。他の実施形態では、サイトカイン分子は、抗体分子(例えば、免疫グロブリンのFabまたはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディの断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、シングルドメイン抗体、二重特異性または多重特異性の抗体)にカップリングされている。
「サイトカインアゴニスト」には、本明細書中で使用される場合、天然に存在するサイトカインの少なくとも1つの活性を惹起するサイトカイン受容体のアゴニスト(例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子(例えば、アゴニスト抗体))が含まれ得る。
「試料」または「組織試料」は、被験体または患者の組織または体液から得た生物試料を指す。組織試料の供給源は、固形組織(新鮮な、凍結した、および/または保存した臓器、組織試料、生検、または吸引物など);血液または任意の血液成分(例えば、血清、血漿);骨髄または任意の骨髄成分;体液(尿、脳脊髄液、全血、血漿、および血清など)であり得る。試料には、非細胞画分(例えば、尿、血漿、血清、または他の非細胞性体液)が含まれ得る。他の実施形態では、試料が個体から得られる体液は、血液(例えば、全血)を含む。
用語「被験体」には、免疫応答を惹起することができる生物(例えば、哺乳動物、ヒト)が含まれる。1つの実施形態では、被験体は、患者(例えば、免疫細胞療法を必要とする患者)である。別の実施形態では、被験体は、ドナー(例えば、同種移植を意図する免疫細胞の同種ドナー)である。
用語「実質的に精製された細胞」は、他の細胞型を本質的に含まず、そして/または出発集団中の他の細胞型と比較して富化されている細胞を指す。また、実質的に精製された細胞は、その天然に存在する状態において通常は関連している他の細胞型から分離されている細胞を指す。いくつかの例では、実質的に精製された細胞の集団は、均一な細胞集団を指す。他の例では、この用語は、単純に、その天然の状態で自然に関連している細胞から分離されている細胞を指す。いくつかの態様では、細胞は、in vitroで培養される。他の態様では、細胞はin vitroで培養されていない。
本開示の種々の態様を、単独、組み合わせ、または前述の実施形態で具体的に考察されていない種々の配置で使用してよく、したがって、前述の態様は、本発明の出願において、先の説明に記載されているか、図面に示す構成要素の詳細な記載および配置に制限されない。例えば、1つの実施形態に記載の態様を、任意の様式で、他の実施形態に記載の態様と組み合わせてよい。
クレーム要素を修飾するためのクレーム中の「第1の」、「第2の」、「第3の」などの順序を示す用語を使用すること自体は、いかなる一方のクレーム要素を他方のクレーム要素と比較した優先順位、先行、または順序や、方法実施の一時的な順序も意味しないが、クレーム要素を区別するために、ある特定の名称を有する一方のクレーム要素を、同一の名称(順序を示す用語の使用を別にして)を有する他方のクレーム要素と区別するためのラベルとして単に使用される。
また、本明細書中で使用される表現および専門用語は、説明を目的とし、制限と見なされないものとする。本明細書中での「including」、「comprising」、または「having」、「containing」、「involving」、およびその異形の使用は、以後に列挙した項目およびその等価物ならびにさらなる項目を含むことを意味する。「〜から本質的になる」は、以後に列挙した項目を含むことを意味し、開示の基本的性質および新規の性質に実質的に影響を及ぼさない列挙されていない項目も含む。
in VitroでのAPCの調製
抗原提示細胞(APC)(例えば、樹状細胞(DC))を、本明細書中に開示の方法を使用してin vitroで調製することができる。第1に、moDCを、末梢血単核球(PBMC)からin vitroで生成することができる。組織培養フラスコ中にPBMCをプレーティングすると、単球が接着する。これらの単球をインターロイキン4(IL−4)および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)で処置するとiDCに分化する。その後に腫瘍壊死因子(TNF)、IL6、IL1B、およびPGE2で処置すると、iDCがmDCにさらに分化する。
抗原提示細胞(APC)(例えば、樹状細胞(DC))を、本明細書中に開示の方法を使用してin vitroで調製することができる。第1に、moDCを、末梢血単核球(PBMC)からin vitroで生成することができる。組織培養フラスコ中にPBMCをプレーティングすると、単球が接着する。これらの単球をインターロイキン4(IL−4)および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)で処置するとiDCに分化する。その後に腫瘍壊死因子(TNF)、IL6、IL1B、およびPGE2で処置すると、iDCがmDCにさらに分化する。
単球、iDC、および成熟DCになる前の細胞を、その表面上に提示されるべき予め選択された抗原と接触させることができる。いくつかの実施形態では、本明細書中に開示の予備負荷プロセスを用いてこれをin vitroで行うことができる。本明細書中で使用される場合、予備負荷は、単球および/または未熟DCがペプチドを内在化し、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)IおよびMHC II上へのその後の負荷のためにより短い断片にタンパク質分解的にプロセシングするように誘導されるプロセスを指す。プロセシングされたペプチドは、分化および/または成熟プロセス中に単球および/または未熟DCによって保存され、その後に得られた成熟DCによってMHC上に負荷され得る。理論に拘束されることを望まないが、予備負荷プロセスを用いて負荷されたペプチドのほとんどが(標準的な最初の15マーペプチドと比較して)8マー〜11マーの長さであると考えられる。対照的に、従来のプロセスは、事前に成熟したDC上のTAAペプチドの負荷を指し、ペプチドを細胞内プロセシングを用いずにその元の長さでMHC IおよびMHC II上に直接負荷するために、DCをペプチドで短期間(典型的には、1〜3時間)パルスする細胞外の方法である。腫瘍MHC Iに提示されるペプチドのほとんどが15マーより短い(典型的には、8〜10マー)ので、予備負荷を用いて負荷されたペプチドと従来のプロセスとの間のこのサイズの相違が重要である。そのため、15マーを用いた従来の(すなわち、細胞外負荷)方法によって訓練されたCD8+CTLは、短い(8〜10マー)ペプチドおよび長い(15マー)ペプチドの負荷の間の内因性の生物物理学的な相違に起因して、腫瘍ペプチド:MHCに結合しないと予想できる。予備負荷は、ペプチドの細胞内プロセシングを用いてMHC I対立遺伝子に特異的なペプチドを提示し、したがって、それにより、生理学的に関連するCTLレパートリーのより強力な刺激をもたらすことができ、該レパートリーは腫瘍ペプチド:MHCにより良好にかつより効率的に結合することができる。さらに、予備負荷を用いて、ペプチドは、MHC対立遺伝子と無関係に生物学的に最も好ましいペプチドが負荷されるように、タンパク質分解(患者の間で異なってよい)を介して細胞によって特化され得る。種々の実施形態では、組み合わせ組成物(例えば、従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの混合物)およびその作製および使用方法を本明細書中に開示する。
いくつかの実施形態では、本開示のAPC調製方法は、以下の工程を含むことができる(図2):
(a)複数の単球を準備する工程;
(b)前述の単球の第1のアリコートを、サイトカイン(例えば、IL−4およびGMCSF)を含む第1の培養培地中で培養し、それにより、前述の単球の第1のアリコートの少なくとも一部の未熟樹状細胞(DC)への分化を誘導する工程;
(c)前述の単球および/または未熟DCに、1またはそれを超える腫瘍関連抗原(TAA)に由来する複数のペプチド(例えば、15マー)を、例えば、前述のTAAペプチド、TAAタンパク質全体とのインキュベーションによるか、ペプチドコンジュゲートリポソームの送達を介して送達する工程;
(d)前述の単球および/または未熟DCの培養を継続して、その表面上に6〜15マーペプチド抗原、好ましくは8〜11マーペプチド抗原を提示する第1の複数の成熟DCにする工程;
(e)前述の単球および/または複数の未熟DCの第2のアリコートを第2の培養培地中で培養し、それにより、成熟DCへの分化を誘導する工程;
(f)前述の成熟DC上に複数のTAAペプチドを負荷し、それにより、その表面上にTAAペプチド(例えば、15マーペプチド)を提示する第2の複数の成熟DCを得る工程;および
(g)前述の第1の複数の成熟DCおよび前述の第2の複数の成熟DCを、約10:1〜1:10(例えば、約5:1〜1:5、または約1:1)の比で組み合わせ、それにより、下流での使用(例えば、T細胞訓練)に適切なAPCを生成する工程。
(a)複数の単球を準備する工程;
(b)前述の単球の第1のアリコートを、サイトカイン(例えば、IL−4およびGMCSF)を含む第1の培養培地中で培養し、それにより、前述の単球の第1のアリコートの少なくとも一部の未熟樹状細胞(DC)への分化を誘導する工程;
(c)前述の単球および/または未熟DCに、1またはそれを超える腫瘍関連抗原(TAA)に由来する複数のペプチド(例えば、15マー)を、例えば、前述のTAAペプチド、TAAタンパク質全体とのインキュベーションによるか、ペプチドコンジュゲートリポソームの送達を介して送達する工程;
(d)前述の単球および/または未熟DCの培養を継続して、その表面上に6〜15マーペプチド抗原、好ましくは8〜11マーペプチド抗原を提示する第1の複数の成熟DCにする工程;
(e)前述の単球および/または複数の未熟DCの第2のアリコートを第2の培養培地中で培養し、それにより、成熟DCへの分化を誘導する工程;
(f)前述の成熟DC上に複数のTAAペプチドを負荷し、それにより、その表面上にTAAペプチド(例えば、15マーペプチド)を提示する第2の複数の成熟DCを得る工程;および
(g)前述の第1の複数の成熟DCおよび前述の第2の複数の成熟DCを、約10:1〜1:10(例えば、約5:1〜1:5、または約1:1)の比で組み合わせ、それにより、下流での使用(例えば、T細胞訓練)に適切なAPCを生成する工程。
いくつかの実施形態では、単球を、PBMCを少なくともリンパ球富化画分および単球富化画分に溶離することによって獲得することができ、ここで、好ましくは、前述のPBMCは細胞療法を必要とするがん患者に由来する。
いくつかの実施形態では、ペプチドは、全長TAAおよび/またはTAA断片を含むことができる。ペプチドは、種々のTAAから得たか種々のTAAに由来するペプチドのライブラリーであり得る。ペプチドは、8〜15アミノ酸(8〜15マー)の長さを有することができる。TAAは、例えば、PRAME、SSX2、NY−ESO−1、サバイビン、およびWT−1から選択することができる。ある特定の実施形態では、TAAは、処置を必要とするがん患者から得る。ある特定の実施形態では、TAAは、HPV+の頭頸部がんおよび/または子宮頸がんのウイルス腫瘍抗原を含むことができる。
得られたAPCは、その細胞表面上に、主要組織適合性遺伝子複合体(MHC)Iによって提示される8〜10マー抗原を表示することができ、ここで、8〜10マーは、単球および/またはiDCによってペプチドからタンパク質分解的にプロセシングされる抗原および/またはペプチドから作出される。
in VitroでのMTC調製
種々の実施形態では、本明細書中に開示の方法に従って調製したAPCを使用して、多標的化T細胞(MTC)をin vitroで拡大することができる。例えば、TAAペプチドに反応性を示すMTCを拡大するためにPBMCのリンパ球富化画分をAPCと共培養すること(例えば、約40:1から約1:1までの間の比)によってこの拡大を行うことができる。かかる共培養を、IL−2、IL−6、IL−7、IL−12、IL−15、およびIL−21のうちの1つまたは複数の存在下で進行させることができる。いくつかの実施形態では、共培養は、IL−15、IL−12、ならびに、必要に応じて、IL−2、IL−21、IL−7、およびIL−6のうちの1つまたは複数の存在下にあり得る。有利には、本明細書中に開示の方法および組成物を使用して、PBMCからMTCまでのプロセス全体の時間を10〜20日間まで短縮することができるのに対して、従来の方法には、典型的には、少なくとも20日間必要である(例えば、Putz et al.、Methods Mol Med.2005;109:71−82(その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。得られたMTCを、本明細書中でさらに開示のように、種々のT細胞療法で使用することができ
種々の実施形態では、本明細書中に開示の方法に従って調製したAPCを使用して、多標的化T細胞(MTC)をin vitroで拡大することができる。例えば、TAAペプチドに反応性を示すMTCを拡大するためにPBMCのリンパ球富化画分をAPCと共培養すること(例えば、約40:1から約1:1までの間の比)によってこの拡大を行うことができる。かかる共培養を、IL−2、IL−6、IL−7、IL−12、IL−15、およびIL−21のうちの1つまたは複数の存在下で進行させることができる。いくつかの実施形態では、共培養は、IL−15、IL−12、ならびに、必要に応じて、IL−2、IL−21、IL−7、およびIL−6のうちの1つまたは複数の存在下にあり得る。有利には、本明細書中に開示の方法および組成物を使用して、PBMCからMTCまでのプロセス全体の時間を10〜20日間まで短縮することができるのに対して、従来の方法には、典型的には、少なくとも20日間必要である(例えば、Putz et al.、Methods Mol Med.2005;109:71−82(その全体が本明細書中で参考として援用される)を参照のこと)。得られたMTCを、本明細書中でさらに開示のように、種々のT細胞療法で使用することができ
サイトカイン分子
拡大したMTCを治療タンパク質単量体のクラスターで負荷(ディーププライミング(商標))して、さらなる治療上の利点を得ることができる。治療タンパク質単量体の例には、制限されないが、抗体(例えば、IgG、Fab、FcとFabの混合物)、単鎖抗体、抗体断片、操作したタンパク質(Fc融合物、酵素、補因子、受容体、リガンド、転写因子、および他の制御因子など)、サイトカイン、ケモカイン、およびヒト血清アルブミンなどが含まれる。これらのタンパク質は、天然に存在しても、天然に存在しなくてもよい。他のタンパク質が意図され、本開示に従って使用され得る。例えば、米国特許出願公開第2017/0080104号、米国特許第9,603,944号、米国特許出願公開第2014/0081012号、2017年6月13日出願のPCT出願番号PCT/US17/37249号、および2018年4月13日出願の米国特許仮出願第62/657,218号(これらの全ての全体が、本明細書中で参考として援用される)に開示のように、任意のタンパク質を、架橋によって可逆的に改変して、クラスターまたはナノゲル構造を形成することができる。負荷した細胞は、多くの治療に適用することができる。例えば、負荷したMTCを、T細胞療法(養子細胞療法が含まれる)で使用することができる。
拡大したMTCを治療タンパク質単量体のクラスターで負荷(ディーププライミング(商標))して、さらなる治療上の利点を得ることができる。治療タンパク質単量体の例には、制限されないが、抗体(例えば、IgG、Fab、FcとFabの混合物)、単鎖抗体、抗体断片、操作したタンパク質(Fc融合物、酵素、補因子、受容体、リガンド、転写因子、および他の制御因子など)、サイトカイン、ケモカイン、およびヒト血清アルブミンなどが含まれる。これらのタンパク質は、天然に存在しても、天然に存在しなくてもよい。他のタンパク質が意図され、本開示に従って使用され得る。例えば、米国特許出願公開第2017/0080104号、米国特許第9,603,944号、米国特許出願公開第2014/0081012号、2017年6月13日出願のPCT出願番号PCT/US17/37249号、および2018年4月13日出願の米国特許仮出願第62/657,218号(これらの全ての全体が、本明細書中で参考として援用される)に開示のように、任意のタンパク質を、架橋によって可逆的に改変して、クラスターまたはナノゲル構造を形成することができる。負荷した細胞は、多くの治療に適用することができる。例えば、負荷したMTCを、T細胞療法(養子細胞療法が含まれる)で使用することができる。
治療タンパク質単量体は、1またはそれを超えるサイトカイン分子を含み得る。実施形態では、サイトカイン分子は、サイトカインの全長、断片、またはバリアント(例えば、1またはそれを超える変異を含むサイトカイン)である。いくつかの実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン−1α(IL−1α)、インターロイキン−1β(IL−1β)、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−4(IL−4)、インターロイキン−5(IL−5)、インターロイキン−6(IL−6)、インターロイキン−7(IL−7)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、インターロイキン−17(IL−17)、インターロイキン−18(IL−18)、インターロイキン−21(IL−21)、インターロイキン−23(IL−23)、インターフェロン(IFN)α、IFNβ、IFNγ、腫瘍壊死α(tumor necrosis alpha)、GM−CSF、GCSF、またはその断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組み合わせから選択されるサイトカインを含む。他の実施形態では、サイトカイン分子は、インターロイキン−2(IL−2)、インターロイキン−7(IL−7)、インターロイキン−12(IL−12)、インターロイキン−15(IL−15)、インターロイキン−18(IL−18)、インターロイキン−21(IL−21)、インターロイキン−23(IL−23)、もしくはインターフェロンγ、またはその断片もしくはバリアント、または前述のサイトカインのいずれかの組み合わせから選択される。サイトカイン分子は、単量体または二量体であり得る。
実施形態では、サイトカイン分子は、受容体ドメイン(例えば、サイトカイン受容体ドメイン)をさらに含む。1つの実施形態では、サイトカイン分子は、本明細書中に記載のIL−15受容体またはその断片(例えば、IL−15受容体αの細胞外IL−15結合ドメイン)を含む。いくつかの実施形態では、サイトカイン分子は、IL−15分子(例えば、本明細書中に記載のIL−15またはIL−15スーパーアゴニスト)である。本明細書中で使用される場合、サイトカイン分子のスーパーアゴニスト形態は、天然に存在するサイトカインと比較して、例えば、少なくとも10%、20%、30%高い活性を示す。例示的なスーパーアゴニストはIL−15 SAである。いくつかの実施形態では、IL−15 SAは、IL−15とIL−15受容体のIL−15結合断片(例えば、IL−15受容体αまたはそのIL−15結合断片)の複合体を含む。
他の実施形態では、サイトカイン分子は、抗体分子、例えば、免疫グロブリンのFabまたはscFv断片、Fab断片、FAB2断片、またはアフィボディの断片または誘導体、例えば、sdAb(ナノボディ)断片、重鎖抗体断片、例えば、Fc領域、シングルドメイン抗体、二重特異性または多重特異性の抗体)をさらに含む。1つの実施形態では、サイトカイン分子は、免疫グロブリンFcまたはFabをさらに含む。
いくつかの実施形態では、サイトカイン分子は、IL−2分子(例えば、IL−2またはIL−2−Fc)である。他の実施形態では、サイトカインアゴニストを、本明細書中に開示の方法および組成物中で使用することができる。実施形態では、サイトカインアゴニストは、天然に存在するサイトカインの少なくとも1つの活性を惹起するサイトカイン受容体のアゴニスト(例えば、サイトカイン受容体に対する抗体分子(例えば、アゴニスト抗体))である。実施形態では、サイトカインアゴニストは、サイトカイン受容体のアゴニスト(例えば、IL−15RaまたはIL−21Rから選択されるサイトカイン受容体に対する抗体分子(例えば、アゴニスト抗体))である。
例示的なサイトカインは、PCT出願番号PCT/US17/37249号(その全体が本明細書中で参考として援用される)に開示されている。
治療での使用および治療方法
予備負荷したDC、mDC、組み合わせたDC、APC、MTC、および上記のいずれかを含む医薬組成物は、多数の治療的有用性を有する(例えば、がん、自己免疫障害、および感染症の処置が含まれる)。組成物を、ワクチンへの適用において使用することもできる。組成物は、細胞療法(養子細胞療法、CAR−T細胞療法、操作TCR T細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球療法、抗原訓練されたT細胞療法、富化抗原特異的T細胞療法、またはNK細胞療法など)のex vivo調製に有用であり得る。種々の樹状細胞組成物を、ワクチン接種またはがん治療のためのDC療法として移入することもできる。
予備負荷したDC、mDC、組み合わせたDC、APC、MTC、および上記のいずれかを含む医薬組成物は、多数の治療的有用性を有する(例えば、がん、自己免疫障害、および感染症の処置が含まれる)。組成物を、ワクチンへの適用において使用することもできる。組成物は、細胞療法(養子細胞療法、CAR−T細胞療法、操作TCR T細胞療法、腫瘍浸潤リンパ球療法、抗原訓練されたT細胞療法、富化抗原特異的T細胞療法、またはNK細胞療法など)のex vivo調製に有用であり得る。種々の樹状細胞組成物を、ワクチン接種またはがん治療のためのDC療法として移入することもできる。
いくつかの実施形態では、本開示は、とりわけ、がんを有する被験体を処置するためにがんを有する被験体における免疫応答を誘導する方法を提供する。例示的な方法は、治療有効量の本明細書中に記載の任意の組成物を被験体に投与することを含む。
本明細書中に記載の方法は、本明細書中に開示の任意の組成物を使用することによって被験体におけるがんを処置することを含む。被験体におけるがんの症状を軽減または改善する方法、ならびにがんの成長を阻害し、そして/または1またはそれを超えるがん細胞を死滅させる方法も提供する。実施形態では、本明細書中に記載の方法は、本明細書中に記載の医薬組成物を投与した被験体における腫瘍のサイズを減少させ、そして/またはがん細胞数を減少させる。
実施形態では、がんは血液学的がんである。実施形態では、血液学的がんは、白血病またはリンパ腫である。本明細書中で使用される場合、「血液学的がん」は、造血組織またはリンパ系組織の腫瘍(例えば、血液、骨髄、またはリンパ節に影響を及ぼす腫瘍)を指す。例示的な血液悪性疾患には、白血病(例えば、急性リンパ芽球性白血病(ALL)、急性骨髄性白血病(AML)、慢性リンパ球性白血病(CLL)、慢性骨髄性白血病(CML)、毛様細胞白血病、急性単球性白血病(AMoL)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、若年性骨髄単球性白血病(JMML)、または大顆粒リンパ球性白血病)、リンパ腫(例えば、AIDS関連リンパ腫、皮膚T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫(例えば、古典的ホジキンリンパ腫または結節性リンパ球優位型ホジキンリンパ腫)、菌状息肉症、非ホジキンリンパ腫(例えば、B細胞非ホジキンリンパ腫(例えば、バーキットリンパ腫、小リンパ球性リンパ腫(CLL/SLL)、びまん性大細胞型B細胞リンパ腫、濾胞性リンパ腫、免疫芽球性大細胞リンパ腫、前駆Bリンパ芽球性リンパ腫、またはマントル細胞リンパ腫)またはT細胞非ホジキンリンパ腫(菌状息肉症、未分化大細胞リンパ腫、または前駆Tリンパ芽球性リンパ腫))、原発性中枢神経系リンパ腫、セザリー症候群、ワンデンシュトレームマクログロブリン血症)、慢性骨髄増殖性新生物、ランゲルハンス細胞組織球増殖症、多発性骨髄腫/形質細胞新生物、骨髄異形成症候群、または骨髄異形成/骨髄増殖性新生物が含まれるが、これらに限定されない。
実施形態では、がんは固形がんである。例示的な固形がんには、卵巣がん、直腸がん、胃がん、睾丸がん、肛門部のがん、子宮がん、結腸がん、直腸がん、腎細胞癌、肝臓がん、肺の非小細胞癌、小腸がん、食道がん、黒色腫、カポジ肉腫、内分泌系がん、甲状腺がん、副甲状腺がん、副腎がん、骨のがん、膵臓がん、皮膚がん、頭頸部がん、皮膚または眼内の悪性黒色腫、子宮がん、脳幹部神経膠腫、下垂体腺腫、類表皮がん、子宮頸部扁平上皮がんの癌(carcinoma of the cervix squamous cell cancer)、ファロピウス管の癌、子宮内膜の癌、膣の癌、軟部組織の肉腫、尿道のがん、外陰部の癌、陰茎のがん、膀胱のがん、腎臓または尿管のがん、腎盂の癌、脊髄軸の腫瘍、中枢神経系(CNS)の新生物、原発性CNSリンパ腫、腫瘍血管新生、前述のがんの転移性病変、またはこれらの組み合わせが含まれるが、これらに限定されない。
実施形態では、細胞組成物(またはこれを含む医薬組成物)を、処置または予防すべき疾患に適切な様式で投与する。投与の量および頻度は、患者の健康状態、患者の疾患のタイプおよび重症度などの要因によって決定される。適切な投与量を、臨床試験によって決定してよい。例えば、「有効量」または「治療量」を示す場合、医薬組成物の正確な量を、腫瘍サイズ、感染または転移の範囲、被験体の年齢、体重、および健康状態の個別の相違を考慮して医師が決定することができる。実施形態では、本明細書中に記載の医薬組成物を、104〜109細胞/kg体重(例えば、105〜106細胞/kg体重)(前述の範囲内の全ての整数値が含まれる)の投与量で投与することができる。実施形態では、本明細書中に記載の医薬組成物を、これらの投与量で複数回投与することができる。実施形態では、本明細書中に記載の医薬組成物を、免疫療法に記載の注入技術を使用して投与することができる(例えば、Rosenberg et al.、New Eng.J.of Med.319:1676、1988を参照のこと)。
実施形態では、医薬組成物を、被験体に非経口投与する。実施形態では、細胞を、被験体に、静脈内、皮下、腫瘍内、結節内、筋肉内、皮内、または腹腔内に投与する。実施形態では、細胞を、腫瘍またはリンパ節内に直接投与する(例えば、注射する)。実施形態では、細胞を、注入(例えば、Rosenberg et al.、New Eng.J.of Med.319:1676、1988に記載)または静注として投与する。実施形態では、細胞を、注射用デポー製剤として投与する。
実施形態では、被験体は哺乳動物である。実施形態では、被験体は、ヒト、サル、ブタ、イヌ、ネコ、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウサギ、ラット、またはマウスである。実施形態では、被験体はヒトである。実施形態では、被験体は、小児被験体(18歳未満、例えば、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2、1歳未満、またはそれ未満)である。実施形態では、被験体は成人(例えば、少なくとも18歳、例えば、少なくとも19、20、21、22、23、24、25、25〜30、30〜35、35〜40、40〜50、50〜60、60〜70、70〜80、または80〜90歳)である。
併用療法
本明細書中に開示の細胞組成物を、第2の治療剤または手順(1またはそれを超える本明細書中に開示の免疫調節性サイトカインを用いた表面負荷または共投与など)と組み合わせて使用することができる。
本明細書中に開示の細胞組成物を、第2の治療剤または手順(1またはそれを超える本明細書中に開示の免疫調節性サイトカインを用いた表面負荷または共投与など)と組み合わせて使用することができる。
いくつかの実施形態では、細胞組成物を、放射線療法と組み合わせて投与する。
実施形態では、細胞組成物および第2の治療剤または手順を、被験体ががんの診断を受けた後に、例えば、被験体からがんが排除される前に投与する/実施する。実施形態では、細胞組成物および第2の治療剤または手順を、同時または併せて投与する/実施する。例えば、一つの処置の送達は、第2の処置の送達を開始したときに、依然として継続されている(例えば、前記処置の投与が重複している)。他の実施形態では、細胞組成物および第2の治療剤または手順を、逐次的に投与する/実施する。例えば、一方の処置の送達を、他方の処置の送達を開始する前に停止する。
実施形態では、併用療法は、いずれかの薬剤のみを使用する単剤療法よりも有効に処置することができる。実施形態では、第1の処置と第2の処置との組み合わせは、第1の処置または第2の処置のみより有効である(例えば、症状および/またはがん細胞がより減少する)。実施形態では、単剤療法として投与したときに類似の効果を達成するために通常必要とする第1または第2の処置の用量と比較して、併用療法ではより低い用量の第1または第2の処置を使用する。実施形態では、併用療法は、部分的な相加効果、全体的な相加効果、または相加効果を超える効果がある。
1つの実施形態では、細胞組成物を、療法、例えば、がん療法(例えば、抗がん剤、免疫療法、光力学療法(PDT)、手術、および/または照射のうちの1つまたは複数)と組み合わせて投与する。用語「化学療法剤(chemotherapeutic)」、「化学療法剤(chemotherapeutic agent)」、および「抗がん剤」を、本明細書中で互換的に使用する。細胞組成物の投与および療法(例えば、がん療法)は、逐次的(重複するか、重複しない)または同時であり得る。細胞組成物の投与は、一連の療法(例えば、がん療法)の間で連続的または断続的であり得る。本明細書中に記載のある特定の療法を使用して、がんおよび非がん性疾患を処置することができる。例えば、本明細書中に記載の方法および組成物を使用して、がん性状態および非がん性状態(例えば、結核)におけるPDTの有効性を強化することができる(例えば、Agostinis、P.et al.(2011)CA Cancer J.Clin.61:250−281に概説)。
他の実施形態では、細胞組成物を、低分子量または小分子量の化学療法剤と組み合わせて投与する。例示的な低分子量または小分子量の化学療法剤には、13−シス−レチノイン酸(イソトレチノイン、ACCUTANE(登録商標))、2−CdA(2−クロロデオキシアデノシン、クラドリビン、LEUSTATIN(商標))、5−アザシチジン(アザシチジン、VIDAZA(登録商標))、5−フルオロウラシル(5−FU、フルオロウラシル、ADRUCIL(登録商標))、6−メルカプトプリン(6−MP、メルカプトプリン、PURINETHOL(登録商標))、6−TG(6−チオグアニン、チオグアニン、THIOGUANINE TABLOID(登録商標))、アブラキサン(パクリタキセルタンパク質結合)、アクチノマイシン−D(ダクチノマイシン、COSMEGEN(登録商標))、アリトレチノイン(PANRETIN(登録商標))、オールトランスレチノイン酸(ATRA、トレチノイン、VESANOID(登録商標))、アルトレタミン(ヘキサメチルメラミン、HMM、HEXALEN(登録商標))、アメトプテリン(メトトレキサート、メトトレキサートナトリウム、MTX、TREXALL(商標)、RHEUMATREX(登録商標))、アミホスチン(ETHYOL(登録商標))、アラビノシルシトシン(Ara−C、シタラビン、CYTOSAR−U(登録商標))、三酸化ヒ素(TRISENOX(登録商標))、アスパラギナーゼ(Erwinia L−アスパラギナーゼ、L−アスパラギナーゼ、ELSPAR(登録商標)、KIDROLASE(登録商標))、BCNU(カルムスチン、BiCNU(登録商標))、ベンダムスチン(TREANDA(登録商標))、ベキサロテン(TARGRETIN(登録商標))、ブレオマイシン(BLENOXANE(登録商標))、ブスルファン(BUSULFEX(登録商標)、MYLERAN(登録商標))、カルシウムロイコボリン(シトロボラム因子、フォリン酸、ロイコボリン)、カンプトテシン−11(CPT−11、イリノテカン、CAMPTOSAR(登録商標))、カペシタビン(XELODA(登録商標))、カルボプラチン(PARAPLATIN(登録商標))、カルムスチンウェハー(カルムスチンインプラントを含むプロリフェプロスパン20、GLIADEL(登録商標)ウェハー)、CCI−779(テムシロリムス、TORISEL(登録商標))、CCNU(ロムスチン、CeeNU)、CDDP(シスプラチン、PLATINOL(登録商標)、PLATINOL−AQ(登録商標))、クロラムブシル(ロイケラン)、シクロホスファミド(CYTOXAN(登録商標)、NEOSAR(登録商標))、ダカルバジン(DIC、DTIC、イミダゾールカルボキサミド、DTIC−DOME(登録商標))、ダウノマイシン(ダウノルビシン、塩酸ダウノルビシン、ルビドマイシン塩酸塩、CERUBIDINE(登録商標))、デシタビン(DACOGEN(登録商標))、デクスラゾキサン(ZINECARD(登録商標))、DHAD(ミトキサントロン、NOVANTRONE(登録商標))、ドセタキセル(TAXOTERE(登録商標))、ドキソルビシン(ADRIAMYCIN(登録商標)、RUBEX(登録商標))、エピルビシン(ELLENCE(商標))、エストラムスチン(EMCYT(登録商標))、エトポシド(VP−16、エトポシドホスファート、TOPOSAR(登録商標)、VEPESID(登録商標)、ETOPOPHOS(登録商標))、フロクスウリジン(FUDR(登録商標))、フルダラビン(FLUDARA(登録商標))、フルオロウラシル(クリーム)(CARAC(商標)、EFUDEX(登録商標)、FLUOROPLEX(登録商標))、ゲムシタビン(GEMZAR(登録商標))、ヒドロキシ尿素(HYDREA(登録商標)、DROXIA(商標)、MYLOCEL(商標))、イダルビシン(IDAMYCIN(登録商標))、イフォスファミド(IFEX(登録商標))、イクサベピロン(IXEMPRA(商標))、LCR(リューロクリスチン、ビンクリスチン、VCR、ONCOVIN(登録商標)、VINCASAR PFS(登録商標))、L−PAM(L−サルコリシン、メルファラン、フェニルアラニンマスタード、ALKERAN(登録商標))、メクロレタミン(塩酸メクロレタミン、ムスチン、ナイトロジェンマスタード、MUSTARGEN(登録商標))、メスナ(MESNEX(商標))、マイトマイシン(マイトマイシン−C、MTC、MUTAMYCIN(登録商標))、ネララビン(ARRANON(登録商標))、オキサリプラチン(ELOXATIN(商標))、パクリタキセル(TAXOL(登録商標)、ONXAL(商標))、ペグアスパラガーゼ(PEG−L−アスパラギナーゼ、ONCOSPAR(登録商標))、ペメトレキセド(ALIMTA(登録商標))、ペントスタチン(NIPENT(登録商標))、プロカルバジン(MATULANE(登録商標))、ストレプトゾシン(ZANOSAR(登録商標))、テモゾロミド(TEMODAR(登録商標))、テニポシド(VM−26、VUMON(登録商標))、TESPA(チオホスホアミド、チオテパ、TSPA、THIOPLEX(登録商標))、トポテカン(HYCAMTIN(登録商標))、ビンブラスチン(硫酸ビンブラスチン、ビンカロイコブラスチン、VLB、ALKABAN−AQ(登録商標)、VELBAN(登録商標))、ビノレルビン(酒石酸ビノレルビン、NAVELBINE(登録商標))、およびボリノスタット(ZOLINZA(登録商標))が含まれるが、これらに限定されない。
別の実施形態では、細胞組成物を、生物製剤と併せて投与する。例示的な生物製剤には、例えば、HERCEPTIN(登録商標)(トラスツズマブ);FASLODEX(登録商標)(フルベストラント);ARIMIDEX(登録商標)(アナストロゾール);Aromasin(登録商標)(エキセメスタン);FEMARA(登録商標)(レトロゾール);NOLVADEX(登録商標)(タモキシフェン)、AVASTIN(登録商標)(ベバシズマブ);およびZEVALIN(登録商標)(イブリツモマブチウキセタン)が含まれる。
実施例1:組み合わせプロセスの概要
予備負荷方法の従来の負荷方法との組み合わせからなる例示的な「組み合わせ」法を、図2に示す。簡潔に述べれば、従来法では、iDCへの分化を誘導するために、単球をインターロイキン4(IL−4)および顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)で最初に処置する。その後に腫瘍壊死因子(TNF□)、IL−6、IL−1□、およびPGE2で処置して、iDCをmDCに分化させる。次いで、15マーTAAペプチドを、直接負荷のためにmDCに添加して、15マー提示DCを含む集団を産生させる。従来の方法によって産生された成熟DCを、必要に応じて、その後の使用のために凍結させることができる。(例えば、細胞療法において)使用準備済みである場合、DCの予め凍結させたアリコートを解凍するか、下記の予備負荷方法由来のDCと組み合わせて新鮮なまま使用することができる。
予備負荷方法では、15マーTAAペプチドを、単球および/またはiDC(mDCとは対照的に)に最初に添加する。成熟DCへの分化後に、6〜15マー、好ましくは8〜11マーを提示するDCが得られる。これらの6〜15マーを提示するmDCを必要に応じて凍結し、従来の方法から得た15マー提示mDCと直接組み合わせて(例えば、1:1の比)DCの組み合わせを作出することができるか、単独で使用することができる。予備負荷されたDC、従来のDC、またはDCの組み合わせを、その後の使用のために凍結することができる。(例えば、細胞療法において)使用準備済みである場合、新鮮なDCまたは凍結アリコートを、T細胞との共培養のために解凍することができる。
実施例2:MART1 15マーを使用した予備負荷プロセスの概念証明
MART1は、いくつかのメラノーマ腫瘍によって発現される腫瘍関連抗原である。MART1タンパク質は、26〜35位にHLA−A*02:01 MHC I対立遺伝子に拘束される免疫原性ペプチドを含む。HLA−A*02:01に対する親和性を増強するために27位にロイシン置換を含むコードされた10マーペプチドELAGIGILTV(配列番号1)は、ヒトT細胞におけるプライミング応答を評価するための原型的な抗原である。この概念証明(POC)実験(図3)において、従来の負荷(成熟DCのペプチドへの1時間の曝露)方法または予備負荷(単球の分化および成熟中の成熟樹状細胞へのペプチドの連続曝露)方法のいずれかを使用して、樹状細胞に重複MART1ペプチド(10マー、15マー、または23マー)を負荷する。全てのペプチドは、以下の10マーを含む:MART26−35(27L)。樹状細胞に、可溶性一本鎖HLA−A*02:01/MART126−35(27L)特異的TCRを負荷してペプチド:MHC I提示を試験する(図3A)。
MART1は、いくつかのメラノーマ腫瘍によって発現される腫瘍関連抗原である。MART1タンパク質は、26〜35位にHLA−A*02:01 MHC I対立遺伝子に拘束される免疫原性ペプチドを含む。HLA−A*02:01に対する親和性を増強するために27位にロイシン置換を含むコードされた10マーペプチドELAGIGILTV(配列番号1)は、ヒトT細胞におけるプライミング応答を評価するための原型的な抗原である。この概念証明(POC)実験(図3)において、従来の負荷(成熟DCのペプチドへの1時間の曝露)方法または予備負荷(単球の分化および成熟中の成熟樹状細胞へのペプチドの連続曝露)方法のいずれかを使用して、樹状細胞に重複MART1ペプチド(10マー、15マー、または23マー)を負荷する。全てのペプチドは、以下の10マーを含む:MART26−35(27L)。樹状細胞に、可溶性一本鎖HLA−A*02:01/MART126−35(27L)特異的TCRを負荷してペプチド:MHC I提示を試験する(図3A)。
図3Bに示すように、従来の負荷方法を使用する場合、TCRは10マーの提示のみを認識する。対照的に、DC生成の0日目(単球として予備負荷)または1日目(未熟DCとして予備負荷)にペプチドを予備負荷した場合、TCRは10マー、15マー、または23マーのプロセシングした10マーエピトープバージョンを認識する。したがって、このPOC実験において、DCを予備負荷するとより長いペプチドが生物学的に適切なMHC Iエピトープにプロセシングおよび提示されることが確認される。
図3Cに示すように、MART特異的TCRによって検出した場合に、DC生成の0日目および1日目の両方においてMART1 15マーペプチドを予備負荷すると、15マーペプチドの用量範囲にわたって10マーペプチド:MHC I複合体が用量反応性に提示される。
図4Aは、MART1 10マー特異的T細胞のプライミングで用いる15マーで予備負荷された樹状細胞の機能性を確証するために使用されたストラテジーを示す。
MART1 10マー特異的T細胞を、ペプチド:MHC四量体試薬でそのTCRを標識することによって同定することができる(図4B)。
図4Aに示すスキームを使用して、自家T細胞を、14日間のT細胞を訓練する共培養の0日目および7日目にT細胞:DC比10:1にてMART1 15マーを予備負荷したDCで刺激した。図3Cに示すように、これらの15マーで予備負荷されたDCは、CD8+T細胞のサブセット(1000個のナイーブT細胞中約1個)の標的ペプチド:MHCエピトープであるHLA−A*02:01に関してMART1 10マーを提示する。図4Cでは、2名の健康なHLA−A*02:01ドナーについてのMART1 10マー特異的T細胞の富化を示す。図4Dは、MART1 15マー予備負荷DCが、非特異的バイスタンダーT細胞よりも優先的にMART1 10マー特異的T細胞の拡大を駆動することを示す。非負荷DCで刺激しても、MART1特異的細胞は拡大も富化もされない(データ示さず)。
実施例3:MTC訓練のための従来法で負荷された樹状細胞、予備負荷された樹状細胞、および従来法/予備負荷の組み合わせで負荷された樹状細胞
in vivoで、抗原ペプチドは、固有のDC依存性様式(すなわち、タンパク質分解の優先度およびMHCハプロタイプは人によって異なる)でプロセシングされ、提示される。予備負荷方法は、単球および/またはiDCが好ましいペプチドを内在化し、タンパク質分解的にプロセシングし、その後にMHC上に負荷することによって、このカスタマイズ化を利用する(図3中でMART1について例示)。しかしながら、この方法を、ペプチドの多様なライブラリーを含むように拡大することができる(図5)。この技術は、T細胞に提示されるライブラリーを拡大し、さらに、患者のDC上に提示され得るペプチドが15マーライブラリーからの提示を利用できることを確実にする。さらに、より短い8〜15マーペプチドは、MHC I上により良好に負荷され得、MTCにより良く結合する可能性がある。
in vivoで、抗原ペプチドは、固有のDC依存性様式(すなわち、タンパク質分解の優先度およびMHCハプロタイプは人によって異なる)でプロセシングされ、提示される。予備負荷方法は、単球および/またはiDCが好ましいペプチドを内在化し、タンパク質分解的にプロセシングし、その後にMHC上に負荷することによって、このカスタマイズ化を利用する(図3中でMART1について例示)。しかしながら、この方法を、ペプチドの多様なライブラリーを含むように拡大することができる(図5)。この技術は、T細胞に提示されるライブラリーを拡大し、さらに、患者のDC上に提示され得るペプチドが15マーライブラリーからの提示を利用できることを確実にする。さらに、より短い8〜15マーペプチドは、MHC I上により良好に負荷され得、MTCにより良く結合する可能性がある。
従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCがTAA反応性多標的化T細胞(MTC)を訓練する能力を評価するためのスキームを、図6に示す。TAA反応性の腫瘍標的化T細胞の多様なプールの刺激および拡大が免疫細胞療法に好ましいので、高いペプチド−MHC多様性を示すと予想される従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせ(図2に示す)を、従来法で負荷されたDCとさらに比較した。負荷のために使用されるペプチドは、PRAME、WT−1、サバイビン、NY−ESO−1、およびSSX−2由来の既製の15マーペプチドプールを含む。健康な3ドナーについて、T細胞富化自家PBMCを、以下のTAA負荷DCを使用して、0日目および7日目(「14日間」)または0、7、および14日目(「21日間」)に刺激した:(a)T細胞:DC比10:1にて従来法で負荷されたDC;(b)T細胞:DC比10:1で予備負荷されたDC;(c)T細胞:総DC比10:1にて従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの1:1組み合わせ;(d)T細胞:総DC比5:1にて従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの1:1組み合わせ。14日目または21日目の採取の際に、MTCを、TAA負荷DCおよび非負荷DCと一晩共培養してTAA特異的反応性を査定し、抗原負荷共培養物と非負荷共培養物との間の活性化T細胞のパーセントの相違として比較する。ドナー間の変動は予想通り高かったが、全てのDC条件でTAA反応性T細胞が富化される(図7)。一般に、21日間の培養物は、第3の刺激に起因して、14日間の培養物と対比して反応性が増加する。3/3ドナーについて、従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせ(10:1)を使用して訓練した培養物における14日目までの反応性は、従来法で負荷されたDCを使用して訓練された培養物において21日目までに達成された反応性に等しいかより高かった。
1名のドナーについて、CD3、CD4、およびCD8 T細胞区画におけるTAA反応性を比較し、TAA負荷ストラテジーが異なるとT細胞反応性の特徴が異なり得ることが明らかとなった(図8)。簡潔に述べれば、従来法で負荷されたDCでT細胞を訓練するとTAA反応性がCD8区画において排他的に得られたのに対して、予備負荷されたDCまたは従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせでT細胞を訓練するとCD4 T細胞およびCD8 T細胞の両方においてTAA反応性が得られた。これらの結果は、ex vivoでのT細胞訓練のために使用したDCによる抗原提示の多様性が増加すると得られるT細胞産物の多様性が増加し得ることを示す。
図6に示すスキームを修正して、従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCが異なるTAA反応性MTCを訓練する能力を直接評価した。簡潔に述べれば、PRAME、WT−1、およびサバイビン由来の既製の15マーペプチドプールの混合物に、等モルのMART1 15マーを補充した。MART1 10マー保有APCで刺激したときにMART1 10マー特異的T細胞をHLA−A*02:01個体から再現可能に拡大することができるので、このストラテジーは、反応性の多様性についての代替読み取りとしてMART1 10マー特異的細胞を使用することを試みた。
従来法で負荷されたDCのみまたは従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせのいずれかを使用したTAA反応性T細胞の拡大後、T細胞を、TAA/MART1 15マーペプチドまたはMART1 10マーで刺激し、T細胞活性化応答を、IFN−γ産生のフローサイトメトリー分析を使用して査定した(図9)。従来法で負荷されたDCのみを使用して訓練されたT細胞は、15マーペプチドに対する反応性を示したが、MART1 10マーに対する特異性はなかった。対照的に、従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせを使用して訓練されたT細胞は、TAAおよびMART1 15マーならびに生物学的に関連することが確証されたMART1 10マーに対する反応性を含む混合反応特性を示した。ペプチド−MHC四量体染色によってMART1 10マー特異性を確認した(データ示さず)。従来法で負荷されたDCおよび予備負荷されたDCの組み合わせによって訓練されたT細胞産物において認められた反応性の多様性は、TAA提示DCの多様性が、拡大のためにDCが刺激することができるTAA反応性T細胞の好ましい多様性を支持することができることを示す。
実施例4:予備負荷すると市販の15マーライブラリーから8〜11マーに反応性を示すMTCを単離することが可能である
採取した産物中のより小さなペプチドに反応性を示すMTCを同定するために、SSX2、NY−ESO1、PRAME、サバイビン、およびWT1のライブラリーを含む5つの多様な15マーペプチドライブラリーのプールを使用して組み合わせ法を行った。プールされたライブラリーは、125のPRAME由来ペプチドを含む総数356のペプチドからなっていた。簡潔に述べれば、予備負荷方法において(図10A)、これらのペプチドをIL−4およびGM−CSFの存在下で富化単球に添加した。単球をiDCに変換するための1日間の培養後、細胞をTNF□、IL−6、IL−1□、およびPGE2とさらに2日間インキュベートして、6〜15マーペプチドを発現する成熟DCにiDCを変換させた。対照的に、従来の方法は、最初に単球をiDCに変換し、次いで、15マーペプチドライブラリープールでの負荷前にmDCに変換した。予備負荷DCおよび従来のDCを1:1で混合し、これを使用して、0日目および7日目にT細胞:総DC比10:1で刺激した14日間継続する共培養においてT細胞プールを活性化し、拡大した。
採取した産物中のより小さなペプチドに反応性を示すMTCを同定するために、SSX2、NY−ESO1、PRAME、サバイビン、およびWT1のライブラリーを含む5つの多様な15マーペプチドライブラリーのプールを使用して組み合わせ法を行った。プールされたライブラリーは、125のPRAME由来ペプチドを含む総数356のペプチドからなっていた。簡潔に述べれば、予備負荷方法において(図10A)、これらのペプチドをIL−4およびGM−CSFの存在下で富化単球に添加した。単球をiDCに変換するための1日間の培養後、細胞をTNF□、IL−6、IL−1□、およびPGE2とさらに2日間インキュベートして、6〜15マーペプチドを発現する成熟DCにiDCを変換させた。対照的に、従来の方法は、最初に単球をiDCに変換し、次いで、15マーペプチドライブラリープールでの負荷前にmDCに変換した。予備負荷DCおよび従来のDCを1:1で混合し、これを使用して、0日目および7日目にT細胞:総DC比10:1で刺激した14日間継続する共培養においてT細胞プールを活性化し、拡大した。
産物中のより小さなプロセシングされたペプチドに反応性を示すMTCを同定するために、採取したMTCを市販のHLA−A*02:01(選択されたPRAME由来9マーおよび10マーペプチドで負荷されたフルオロフォアコンジュゲート四量体)とインキュベートした。9マーおよび10マー負荷四量体に反応性を示すTCRを保有するMTCを、四量体染色に基づいたフローサイトメトリーによって同定する(図10B)。MART126−35(27L)四量体を、四量体への非特異的結合の陰性対照として使用する。本研究では、免疫学的に有意な9マーおよび10マーに反応性を示すクローンを既製の多様性の高いペプチドプールから単離することができることを示す。
実施例5:予備負荷DCおよび従来/予備負荷組み合わせDCが抗原発現がん細胞を認識するT細胞を刺激して拡大する
TAA 15マー予備負荷DCがTAA発現がん細胞を認識するTAA反応性T細胞を刺激して拡大する能力を査定するために、15マーペプチドの長さのPRAMEのライブラリーを使用して予備負荷方法を行った。反応性についての陰性対照を提供するために、非負荷DCを使用して、同一の出発T細胞プールを並行プロセス(例えば、さらなるプロセスを並行して行ったが、PRAME TAAペプチドをDCに添加しなかった)において刺激した。TAA負荷DCまたは非負荷DCとの共培養を介してPRAME反応性について評価した場合、7.7%のPRAME標的化T細胞が特異的に活性化され、IFN−γ ELISAによって測定したところ、ULOQ(1×104pg/mL)を超えてIFN−γ分泌が増加した(図11、左側のパネル)。対照的に、PRAME標的化T細胞は、無関係のTAA WT1で予備負荷されたmDCに対する活性化応答は示さず、非負荷DCで訓練されたT細胞は抗原特異的活性化やIFN−γ分泌を示さなかった。部分的にHLA適合するPRAME+がん細胞株を用いて24時間培養した場合、PRAME標的化T細胞は、3/6のがん細胞株(A375、LN18、およびU2−OS)に対する応答においてベースラインを超える活性化を示した。PRAME標的化T細胞はがん細胞共培養においてIFN−γ分泌が変動したが、T細胞活性化はIFN−γ分泌の増加に関連していた(図11、右のパネル)。非標的化T細胞のみは、A375細胞に対する応答においてベースラインを超える活性化を示し(潜在的に、同種間相互作用に起因する)、PRAME標的化T細胞よりIFN−γの分泌量は一貫して低かった。
TAA 15マー予備負荷DCがTAA発現がん細胞を認識するTAA反応性T細胞を刺激して拡大する能力を査定するために、15マーペプチドの長さのPRAMEのライブラリーを使用して予備負荷方法を行った。反応性についての陰性対照を提供するために、非負荷DCを使用して、同一の出発T細胞プールを並行プロセス(例えば、さらなるプロセスを並行して行ったが、PRAME TAAペプチドをDCに添加しなかった)において刺激した。TAA負荷DCまたは非負荷DCとの共培養を介してPRAME反応性について評価した場合、7.7%のPRAME標的化T細胞が特異的に活性化され、IFN−γ ELISAによって測定したところ、ULOQ(1×104pg/mL)を超えてIFN−γ分泌が増加した(図11、左側のパネル)。対照的に、PRAME標的化T細胞は、無関係のTAA WT1で予備負荷されたmDCに対する活性化応答は示さず、非負荷DCで訓練されたT細胞は抗原特異的活性化やIFN−γ分泌を示さなかった。部分的にHLA適合するPRAME+がん細胞株を用いて24時間培養した場合、PRAME標的化T細胞は、3/6のがん細胞株(A375、LN18、およびU2−OS)に対する応答においてベースラインを超える活性化を示した。PRAME標的化T細胞はがん細胞共培養においてIFN−γ分泌が変動したが、T細胞活性化はIFN−γ分泌の増加に関連していた(図11、右のパネル)。非標的化T細胞のみは、A375細胞に対する応答においてベースラインを超える活性化を示し(潜在的に、同種間相互作用に起因する)、PRAME標的化T細胞よりIFN−γの分泌量は一貫して低かった。
均等物
本開示は、とりわけ、抗原特異的Tリンパ球を調製するための新規の方法およびシステムを提供する。本開示の特定の実施形態を考察しているが、上記実施形態は、例示であり、本発明を制限しない。本明細書を精査すれば、本開示の多数の変形形態が当業者に明らかとなる。本開示の全ての範囲は、特許請求の範囲の均等物の全範囲を伴う特許請求の範囲およびかかる変形形態を伴う明細書を参照することによって決定されるものとする。
本開示は、とりわけ、抗原特異的Tリンパ球を調製するための新規の方法およびシステムを提供する。本開示の特定の実施形態を考察しているが、上記実施形態は、例示であり、本発明を制限しない。本明細書を精査すれば、本開示の多数の変形形態が当業者に明らかとなる。本開示の全ての範囲は、特許請求の範囲の均等物の全範囲を伴う特許請求の範囲およびかかる変形形態を伴う明細書を参照することによって決定されるものとする。
参照による援用
国際特許出願公開番号WO/2017/218533号、WO/2019/050977号、WO/2019/050978号、WO2019/010224号、WO/2019/010219号、およびWO/2019/010222号を参照する。本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、公開特許出願、および配列データベースのエントリーは、各々の刊行物または特許または配列データのエントリーが参考として援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が本明細書中で参考として援用される。
国際特許出願公開番号WO/2017/218533号、WO/2019/050977号、WO/2019/050978号、WO2019/010224号、WO/2019/010219号、およびWO/2019/010222号を参照する。本明細書中で言及した全ての刊行物、特許、公開特許出願、および配列データベースのエントリーは、各々の刊行物または特許または配列データのエントリーが参考として援用されることが具体的かつ個別に示されているかのように、その全体が本明細書中で参考として援用される。
Claims (51)
- 抗原提示細胞(APC)を調製する方法であって、
(a)複数の単球および/または未熟樹状細胞をペプチドのライブラリーと、前記単球および/または未熟樹状細胞がペプチドの前記ライブラリーの1つまたはそれより多くを内在化するのに適切な条件下の培地中で接触させる工程であって、ここで、ペプチドの前記ライブラリーが抗原のペプチド断片を含み、ここで、前記ペプチドが、前記単球および/または未熟樹状細胞によるタンパク質分解性プロセシングならびにクラスI主要組織適合性遺伝子複合体(MHC I)および/またはクラスII主要組織適合性遺伝子複合体(MHC II)から選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上へのその後の負荷に適切である、接触させる工程;および
(b)前記単球および/または未熟樹状細胞を、1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で、前記単球の分化および/または前記未熟樹状細胞の成熟抗原提示樹状細胞への成熟を誘導し、それにより、APCを調製するのに適切な条件下にて培養する工程
を含む、方法。 - 前記ライブラリーが、5またはそれを超えるか、8またはそれを超えるか、10またはそれを超えるか、15またはそれを超えるか、20またはそれを超えるか、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、10〜15、5〜10、5〜15、5〜20、8〜10、8〜15、8〜20、10〜20、15〜20、10〜100、10〜150、10〜200、または200アミノ酸より長い長さを有する複数のペプチドを含む、請求項1に記載の方法。
- ペプチドの前記ライブラリーが、1つを超える抗原の断片を含む、請求項1に記載の方法。
- ペプチドの前記ライブラリーが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6つの抗原の断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)が、前記単球および/または未熟樹状細胞を、ペプチドの2またはそれを超えるライブラリーと接触させることを含み、ここで、ペプチドの各ライブラリーが異なる抗原の断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 工程(a)が、前記単球および/または未熟樹状細胞を、ペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6ライブラリーと接触させることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記抗原が腫瘍関連抗原である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗原がウイルス腫瘍関連抗原である、請求項1に記載の方法。
- 前記抗原が、腫瘍関連抗原、ウイルス腫瘍関連抗原、またはその両方である、請求項4に記載の方法。
- ペプチドの前記ライブラリーが、腫瘍関連抗原由来のペプチドのライブラリー、ウイルス腫瘍関連抗原由来のペプチドのライブラリー、またはその両方を含む、請求項6に記載の方法。
- (c)前記APCがMHC IおよびMHC IIから選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上に前記ペプチドを負荷するのに適切な条件下の培地中で、前記APCをペプチドのライブラリーと接触させる工程であって、ここで、ペプチドの前記ライブラリーが抗原のペプチド断片を含む、接触させる工程、および
(d)必要に応じて、工程(c)を1回または複数回繰り返す工程
をさらに含む、前記請求項のいずれかに記載の方法。 - 工程(c)で使用したペプチドの前記ライブラリーが、5またはそれを超えるか、8またはそれを超えるか、10またはそれを超えるか、15またはそれを超えるか、20またはそれを超えるか、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、23、25、10〜15、5〜10、5〜15、5〜20、5〜25、8〜10、8〜15、8〜25、10〜25、15〜25、10〜100、10〜150、10〜200、または200アミノ酸より長い長さを有する複数のペプチドを含む、請求項11に記載の方法。
- 工程(c)で使用したペプチドの前記ライブラリーが、1つを超える抗原のペプチド断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 工程(c)で使用したペプチドの前記ライブラリーが、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6つの抗原の断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 工程(c)が、前記APCをペプチドの2またはそれを超えるライブラリーと接触させることを含み、ここで、ペプチドの各ライブラリーが異なる抗原の断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 工程(c)が、前記APCを、ペプチドの1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、2〜5、2〜10、3〜10、4〜10、5〜10、少なくとも1、少なくとも2、少なくとも3、少なくとも4、少なくとも5、または少なくとも6ライブラリーと接触させることを含む、請求項15に記載の方法。
- 工程(c)のペプチドの前記単数または複数のライブラリーの少なくとも1つが、工程(a)のペプチドの前記単数または複数のライブラリーの少なくとも1つと同一である、請求項16に記載の方法。
- 工程(c)のペプチドの前記単数または複数のライブラリーの少なくとも1つが、工程(a)のペプチドの前記単数または複数のライブラリーの少なくとも1つと異なる、請求項16に記載の方法。
- 工程(c)のペプチドの前記ライブラリーが、腫瘍関連抗原、ウイルス腫瘍関連抗原、またはその両方のペプチド断片を含む、請求項11に記載の方法。
- 工程(c)のペプチドの前記ライブラリーが、腫瘍関連抗原の断片を含むペプチドのライブラリー、ウイルス腫瘍関連抗原の断片を含むペプチドのライブラリー、またはその両方を含む、請求項16に記載の方法。
- 工程(a)が、培地中で前記単球および/または未熟樹状細胞を第1の濃度のペプチドのライブラリーと接触させることを含み、工程(c)が、培地中で前記APCを第2の濃度のペプチドのライブラリーと接触させることを含み、ここで、前記第1の濃度が、前記第2の濃度と同一であるか、より高いか、またはより低い、請求項11に記載の方法。
- 前記ペプチドが、PRAME、SSX2、NY−ESO−1、サバイビン、WT−1、およびMARTからなる群から選択される1またはそれを超える腫瘍関連抗原の断片を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記APCを複数のT細胞と、前記T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切な条件下で接触させ、それにより、前記APCによって提示された抗原に特異的なプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を含むT細胞の集団が産生される、接触させる工程をさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
- 工程(a)および/または工程(c)のペプチドの前記ライブラリーの少なくとも1つの存在下で、前記APCを前記複数のT細胞と接触させる、請求項23に記載の方法。
- T細胞の集団を、前記T細胞の増殖を誘導するのに適切な条件下にて1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で培養する工程をさらに含む、請求項23に記載の方法。
- T細胞の前記集団を、工程(a)および/または工程(c)のペプチドの前記ライブラリーの少なくとも1つの存在下で培養する、請求項25に記載の方法。
- T細胞の前記集団を、前記T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切な前記APCの存在下で培養する工程をさらに含む、請求項25に記載の方法。
- 前記APCを前記プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞と接触させる工程を1回または複数回繰り返す、請求項27に記載の方法。
- 前記プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を前記APCと共培養する、請求項25に記載の方法。
- 抗原特異的T細胞を調製する方法であって、
(a)複数の単球および/または未熟樹状細胞をペプチドのライブラリーと、前記単球および/または未熟樹状細胞が前記ペプチドの1つまたはそれより多くを内在化するのに適切な条件下の培地中で接触させる工程であって、ここで、ペプチドの前記ライブラリーが抗原のペプチド断片を含み、ここで、前記ペプチドが、前記単球および/または未熟樹状細胞によるタンパク質分解性プロセシングならびにクラスI主要組織適合性遺伝子複合体(MHC I)および/またはクラスII主要組織適合性遺伝子複合体(MHC II)から選択される少なくとも1つの細胞表面タンパク質複合体上へのその後の負荷に適切である、接触させる工程;
(b)前記単球および/または未熟樹状細胞を、1またはそれを超えるサイトカインおよび/または成長因子の存在下で、前記単球の分化および/または前記未熟樹状細胞の成熟抗原提示樹状細胞への成熟を誘導し、それにより、APCを調製するのに適切な条件下にて培養する工程;
(c)複数のT細胞を前記APCと、T細胞の抗原プライミングおよび/または抗原特異的活性化に適切な条件下で接触させ、それにより、前記APCによって提示された抗原に特異的なプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を含むT細胞の集団が調製される、接触させる工程;
(d)工程(c)で調製されたT細胞の前記集団をAPCと、前記プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞を刺激するための条件下で接触させる工程;および
(e)必要に応じて、工程(d)を1回または複数回繰り返す工程
を含む、方法。 - 工程(c)が、前記複数のT細胞を前記APCとペプチドのライブラリーの存在下で培養することを含む、請求項30に記載の方法。
- 工程(c)のペプチドの前記ライブラリーが工程(a)のペプチドの前記ライブラリーと同一である、請求項31に記載の方法。
- 工程(c)のペプチドの前記ライブラリーが工程(a)のペプチドの前記ライブラリーと異なる、請求項31に記載の方法。
- 工程(d)が、T細胞の前記集団を前記APCとペプチドのライブラリーの存在下で培養することを含む、請求項30に記載の方法。
- 工程(d)のペプチドの前記ライブラリーが、工程(a)のペプチドの前記ライブラリーと同一である、請求項34に記載の方法。
- 工程(d)のペプチドの前記ライブラリーが、工程(a)で使用したペプチドの前記ライブラリーと異なる、請求項34に記載の方法。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法に従って調製されたAPCの集団を含む組成物であって、前記APCが、プロセシングされたペプチドが負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含み、ここで、好ましくは、前記プロセシングされたペプチドが、前記MHC Iおよび/またはMHC II複合体上の提示前に、例えばiDCによってin vivoで短縮されている、組成物。
- 前記プロセシングされたペプチドが、ペプチドの前記ライブラリー中のペプチドより長さが短く、好ましくは、8アミノ酸長未満、10アミノ酸長未満、12アミノ酸長未満、15アミノ酸長未満、5アミノ酸長と15アミノ酸長との間、8アミノ酸長と10アミノ酸長との間、8アミノ酸長と12アミノ酸長との間、8アミノ酸長と14アミノ酸長との間、または8アミノ酸長と15アミノ酸長との間である、請求項37に記載の組成物。
- ペプチドの前記ライブラリー(例えば、TAA)由来のペプチドで負荷された複数のmDCをさらに含む、請求項37に記載の組成物。
- 請求項1〜22のいずれか1項に記載の方法にしたがって調製したAPCの集団を含む組成物であって、APCの前記集団が、プロセシングされたペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体、ならびにペプチドの前記ライブラリー由来のペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含み、ここで、好ましくは、前記組成物が、TAAで負荷された複数のmDCをさらに含む、組成物。
- 請求項23〜36のいずれか1項に記載の方法に従って調製されたプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞の集団を含む組成物であって、前記プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞が、プロセシングされたペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含む、組成物。
- 請求項23〜36のいずれか1項に記載の方法に従って調製されたプライミングされたおよび/または活性化されたT細胞の集団を含む組成物であって、前記プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞が、プロセシングされたペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体、ならびにペプチドの前記ライブラリー由来のペプチドで負荷された複数のMHC Iおよび/またはMHC II複合体を含む、組成物。
- プライミングされたおよび/または活性化されたT細胞の前記集団が、CD4+T細胞、CD8+T細胞、および/または細胞傷害性Tリンパ球(CTL)を含む、請求項41または42に記載の組成物。
- 請求項41または42に記載の組成物および薬学的に許容され得る担体または賦形剤を含む治療組成物。
- 請求項44に記載の治療組成物をそれ必要とする患者に投与することを含む、がんを処置する方法。
- 組成物であって、
少なくとも2つの異なる長さを有する第1の複数のペプチドを提示するAPCの第1の集団であって、ここで、好ましくは、前記第1の複数のペプチドが、APCの前記第1の集団における提示前に、例えばiDCによってin vivoで短縮されている、APCの第1の集団;および
均一の長さを有する第2の複数のペプチドを提示するAPCの第2の集団
を含む、組成物。 - APCの前記第1の集団およびAPCの前記第2の集団が約1:1の比で存在する、請求項47に記載の組成物。
- 単球由来APCの拡大された集団を含む組成物であって、ここで、各APCが同一抗原由来のペプチドで負荷された少なくとも1つのMHC複合体を含み、ここで、集団として、前記APCが、前記抗原由来の複数のペプチドで負荷された複数のMHC複合体を含み、前記複数のペプチドが異なる長さである、組成物。
- 前記複数のペプチドの各々が、5またはそれを超えるアミノ酸、6またはそれを超えるアミノ酸、7またはそれを超えるアミノ酸、8またはそれを超えるアミノ酸、10またはそれを超えるアミノ酸、15またはそれを超えるアミノ酸、20またはそれを超えるアミノ酸、5アミノ酸と10アミノ酸との間、5アミノ酸と15アミノ酸との間、5アミノ酸と20アミノ酸との間、6アミノ酸と10アミノ酸との間、または6アミノ酸と20アミノ酸との間の長さを有する、請求項48に記載の組成物。
- 集団として、前記APCが、第2の抗原由来の複数のペプチドで負荷された第2の複数のMHC複合体をさら含み、前記第2の複数のペプチドが同一の長さを有する、請求項48または49に記載の組成物。
- 前記第1の抗原および前記第2の抗原が同一の抗原である、請求項50に記載の組成物。
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