JP2022176982A - 分散性組成物 - Google Patents

Abstract

【課題】ベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物を提供する。【解決手段】顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、不溶性添加剤／賦形剤を含み、前記顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）を提供する。このような組成物は、結核の処置において有用であり、これらの固有の分散性特性は、これら自体を、特に、小児または老人集団の間で有用なものとする。【選択図】なし

Description

本発明は、特定の抗菌生成物であるベダキリンフマル酸塩を活性成分として含有する医
薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、分散性または崩壊性の錠剤、これを調
製する方法、および抗細菌性疾患、例えば、結核の処置におけるその使用に関する。この
ような新規な組成物は、小児集団に特に適している。これはまた、老人集団に適していて
もよい。

活性成分はこの場合は、フマル酸塩の形態のベダキリン：（アルファＳ、ベータＲ）－
６－ブロモ－アルファ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メトキシ－アルファ－
１－ナフタレニル－ベータ－フェニル－３－キノリンエタノール、特に、（アルファＳ、
ベータＲ）－６－ブロモ－アルファ－［２－（ジメチルアミノ）エチル］－２－メトキシ
－アルファ－１－ナフタレニル－ベータ－フェニル－３－キノリンエタノール（２Ｅ）－
２－ブテンジオエート（１：１）であり、下記の式によって表し得る。

本発明のフマル酸塩は、適切な溶媒、例えば、イソプロパノールの存在下で、対応する
遊離塩基とフマル酸とを反応させることによって調製することができる。

活性成分を含有するこの製品Ｓｉｒｔｕｒｏ（商標）は既に、ＵＳ、ロシア、ＥＵ、南
アフリカおよび大韓民国を含めたいくつかの領域において市販される承認を受けてきた。

本発明の有用性は、薬剤耐性株、特に、マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃ
ｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテリウムボビス（Ｍ．
ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒ
ａｅ）およびマイコバクテリウムマリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を含めたマイコバクテ
リアに対して、特に、薬剤耐性マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃ
ｕｌｏｓｉｓ）株を含めたマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒ
ｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を示すことが公知である活性成分、な
らびにその塩から生じる。その塩を含めた活性成分は、活性、感受性、影響を受けやすい
マイコバクテリア株、および潜伏性、休止状態、持続性であるマイコバクテリア株に対し
て活性を示す。

国際公開第２００４／０１１４３６号パンフレットは、マイコバクテリアに対するベダ
キリンの遊離塩基の活性について最初に開示した。より最近の文献、例えば、国際公開第
２００５／１１７８７５号パンフレットおよび国際公開第２００６／０６７０４８号パン
フレットは、とりわけ、薬剤耐性結核および潜伏結核の処置におけるさらなる使用を開示
している。国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットは、その許容されるバイオ
アベイラビリティーを示す薬物製品としてのフマル酸塩の適合性について最初に記載した
。ベダキリンのフマル酸塩は、非吸湿性および安定的であると記載されている。この文献
はまた、ベダキリンフマル酸塩を含有する特定の製剤および錠剤の調製について開示して
いる。

特に、国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットは、ベダキリンフマル酸塩を
含む薬物製剤の調製について開示しており、ここでは粉末混合物を得て、錠剤に圧縮する
。このような製剤は、適当な分散性／崩壊特性を有さない。

マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓ）は２百万人超の死亡を毎年もたらしており、ＨＩＶに感染した人において死
亡の主要な原因である。数十年に亘る結核（ＴＢ）予防プログラムにも関わらず、約２０
億の人が無症候性ではあるがマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕ
ｌｏｓｉｓ）に感染する。これらの個体の約１０％は、その寿命の間に活動性ＴＢを発生
する危険性がある。したがって、活動性ＴＢを処置する薬物が非常に求められている。

ＴＢの世界的な流行は、ＴＢを有するＨＩＶ患者の感染および多剤耐性ＴＢ株（ＭＤＲ
－ＴＢ）の増加によって増幅される。潜在性ＴＢの再活性は疾患の発生についての高い危
険因子であり、ＨＩＶ感染者において死亡の３２％を占める。ＴＢの流行を制御するため
に、休止状態または潜在性桿菌をまた死滅させることができる新規な薬物を発見すること
が求められている。休止状態のＴＢは、再活性化して、いくつかの要因、例えば、腫瘍壊
死因子αまたはインターフェロン－γに対する抗体などの免疫抑制剤の使用による宿主免
疫の抑制によって疾患がもたらされ得る。ＨＩＶ陽性患者の場合、潜在性ＴＢのために利
用可能な唯一の予防的処置は、リファンピシン、ピラジナミドの２～３カ月のレジメンで
ある。処置計画の有効性はいまだ明らかではなく、さらに、処置の長さは、方策が制限さ
れている環境において重大な束縛である。したがって、潜在性ＴＢ菌を持つ個体のための
化学的予防剤としての役割を果たすことができる新規な薬物を同定することが強烈に求め
られている。結核菌は吸入によって健常人に入り、肺の肺胞マクロファージによって貪食
される。これは強力な免疫応答、およびＴ細胞で囲まれたマイコバクテリウムツベルクロ
ーシス（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に感染したマクロファージからなる肉芽腫の形
成をもたらす。６～８週間の期間の後で、宿主免疫応答は、壊死による感染細胞の死亡、
ならびに末梢におけるマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ組織の層に囲まれた特定
の細胞外桿菌による乾酪性物質の蓄積をもたらす。健常人の場合、マイコバクテリアの大
部分はこれらの環境において死滅するが、小さな割合の桿菌はまだ生存しており、非複製
代謝低下状態で存在すると考えられ、抗ＴＢ薬物、例えば、イソニアジドによる死滅に対
して耐性である。これらの桿菌は、疾患の臨床症状を示すことなしに、個体の生存期間に
おいて、変化した生理学的環境において残存することができる。しかし、ケースの１０％
において、これらの潜在性桿菌は再活性化して、疾患をもたらし得る。これらの持続性細
菌の発生についての仮説の１つは、ヒト病変における病態生理学的環境、すなわち、低減
した酸素圧、栄養制限、および酸性ｐＨである。これらの要因は、主要な抗マイコバクテ
リア薬物に対してこれらの細菌を表現型的に耐性なものとさせると仮定された。

ベダキリンフマル酸塩の医薬製剤は、成人集団のために開発されてきたが、今日までに
、開発および探究されてきた小児用製剤は存在しなかった。直接圧縮、乾式造粒および湿
式造粒を含めた、薬物製剤を開発するための多くのアプローチが存在する。各アプローチ
への個々の挑戦が依然として存在し、これはまた製剤される薬物によっても決まる。さら
に、小児集団のために分散性錠剤を有することが望ましくてもよく、これはまたさらなる
挑戦を提供し得る。適切に速い分散時間を有するこのような錠剤を考案する観点からすれ
ば、これは特に当てはまる。

錠剤を調製するために使用される技術の中で、直接圧縮は、ブレンドおよび圧縮のみが
関与しており最も単純である。これはより少ない単位操作、より少ない機構を必要とする
ため、これは生産のスピードの利点を有し、結果としてより効率的である。

直接圧縮に続いて、他の製造工程、例えば、乾式造粒または湿式造粒を行う。

活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）をこれから
提供する。これは本明細書において、「本発明の（分散性）錠剤」と称し得る。

「分散性」によって、本発明者らは、投与のための適正な媒体、例えば、水性媒体（水
）または他の適切な媒体またはビヒクル（例えば、乳、ジュースまたはそれどころか半固
体、例えば、ビヒクル、例えば、ヨーグルト、アップルソース）中で崩壊する組成物（例
えば、錠剤）を意味する。より特定すると、本発明者らは、錠剤が、穏やかなかき混ぜに
よって（例えば、均等および／または急速に）分散するように、低容量の水中で崩壊する
ことを意味する。例えば、１００ｍｇの錠剤組成物は、９０秒以内に約５０ｍｌの水に均
等に分散し得る。したがって、０．５ｍｌの水中の１ｍｇの錠剤組成物重量に相当するも
のは、９０秒以内に均等に分散し得る。より好ましくは、０．５ｍｌの水中の１ｍｇの錠
剤組成物重量に相当するものは、６０秒以内、より好ましくは、４５秒以内に均等に分散
し得る。特に、これは、概ね（例えば、以内）３０秒で分散し得る。このような分散時間
／率は、本明細書の下記の実施例によって示されるように、特に、２０ｍｇ～４００ｍｇ
（特に、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ）の組成物重量について適用可能である。したがって
、特に、１００ｍｇの錠剤組成物は、概ね（または、以内）３０秒で５０ｍｌの水に均等
に分散し得る。このような分散物は、７１０μｍの名目上のメッシュ開口部を有するふる
いスクリーンを通過し得る。

しかし、０．５ｍｌの水中の１ｍｇの組成物（例えば、錠剤組成物）重量に相当するも
のを分散との関連で言及するにも関わらず、重要であるのは錠剤製剤の内在性の特性であ
る。例えば、分散は、非常により小さな容量の流体中で起こり得、例えば、１００ｍｇの
組成物はまた、非常により少ない量、例えば、１ｍｌ～５ｍｌほども少ない水に分散し得
る（すなわち、０．０１ｍｌ～０．００５ｍｌの水当たり１ｍｇの錠剤組成物に相当する
もの）。この場合、結果として生じた混合物は、分散物として、しかしまた柔らかい塊と
して記載し得る。このような柔らかい塊について、これは上記のふるいスクリーンを通過
し得ない（これと混合される低容量の水を考慮すると）が、それにもかかわらず投与に適
していてもよく、すなわち、その柔らかい塊は、スプーンによって適切に投与し得る。同
等に、組成物は、投与のための別の適切な媒体またはビヒクル（上記のような）と混合す
ることによって投与してもよく、これは分散物、柔らかい塊（例えば、組成物が相対的に
小さな容量の水と混合されたのみの場合）または別の混合物（例えば、半固体を有する組
成物）であり得る。

対照的に、国際公開第２００８／０６８２３１号パンフレットの実施例において開示さ
れている製剤は、匹敵する分散性／崩壊特性を有さない。特に、このような従前の製剤は
、匹敵する分散性特性を有さなくてもよく、より特定すると、これら（例えば、５０ｍＬ
の水中の１００ｍｇの組成物、または重量対容量によって同等の組成物）は、９０秒超、
例えば、１２０秒超の時間で分散し得る（１８０秒超、例えば、概ね２４０秒またはそれ
どころかより長い時間で分散し得る）。このような相対的に長い分散時間は不利であり得
、望ましくないことがある。

「均等に分散されている」によって、本発明者らは、組成物（例えば、錠剤組成物）が
水中で物理的により小さな粒子に急速に崩壊し、これが水の至るところに拡散（または分
散）することを意味する。これは、概ね等しい量の組成物（例えば、錠剤組成物）粒子（
重量によって）を含有する等しいポーションの水をもたらし、これによって、本発明者ら
は、±２５％、好ましくは、±１５％、特に、±１０％（またはそれ未満、例えば、±５
％以内）の偏差以内を意味する。したがって、１００ｍｇの錠剤組成物が５０ｍｌの水に
分散している場合、２５ｍｌの水の各ポーション（分割したとき）は、約５０ｍｇの錠剤
組成物重量を含有するはずであるが、±２５％（すなわち、±１２．５ｍｇ）、好ましく
は、±１５％（すなわち、±７．５ｍｇ）および特に、±１０％（すなわち、±５ｍｇ）
の偏差の可能性を伴い、最も好ましくは、偏差は、±５％（すなわち、±２．５ｍｇ）で
ある。したがって、錠剤組成物は、それが入れられている水溶媒に亘って物理的に均一ま
たは均質である（分散のための所要時間の後；上記を参照されたい）。１ｍｇの錠剤組成
物毎の水の容量が大きいほど、分散に関してより少ない偏差が存在し得ることが理解され
る。

水分散性組成物（例えば、錠剤組成物）が７１０μｍのふるいを通過し得ると示されて
いる場合、これは、分散性組成物（例えば、錠剤）が、特定の質の閾値／必要条件、例え
ば、英国薬局方およびヨーロッパ薬局方の現行（または将来）の版におけるものを満足さ
せるためである。したがって、分散の質（ふるいを通過する）および分散時間（最も好ま
しくは、３０秒以内の分散）は重要である。これらの特性は水性媒体中の実際の分散のた
めに重要であり、分散物（例えば、水中）を調製する必要はないが、分散性錠剤を代わり
の方法で投与し得ることが理解される。例えば、分散性錠剤は、特定の食物と混合し得る
（それ自体として、または錠剤組成物と上記のような少量／少容量の水とを混合すること
によって柔らかい塊を形成させることによって）。これを下記で詳述する。

本発明の分散性組成物（例えば、錠剤）を、これからより詳細に記載する。明らかに、
これは、分散性（または崩壊）特性を可能とする内在性の特性を有する。

したがって、本発明の一態様では、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性
組成物（例えば、錠剤）を提供し、錠剤は、顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで顆粒
内層は、不溶性添加剤／賦形剤を含み、顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤／賦
形剤が殆ど存在しないことを特徴とする（最も好ましい実施形態では、顆粒内層には、任
意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない）。例えば、顆粒内層は、添加剤／賦形剤と
してマンニトール（これは可溶性添加剤／賦形剤として分類される）を含み得るが、デン
プンを含有し得ない。好ましい実施形態では、顆粒内層には、マンニトールおよびデンプ
ンが殆ど存在しない（およびまた任意の他の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない）。

本発明の代りの態様では、顆粒内層は、微結晶性セルロースである不溶性添加剤／賦形
剤を含むが、このような層には、必ずしも可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しなくはない
。

一実施形態では、可溶性添加剤／賦形剤を用いるとき、これは好ましくは、デンプンで
はない。これは、デンプンが３７℃にて水中で膨潤し得る（例えば、約５～１０％まで）
からである（これは熱い水中でゼラチン化温度超の温度で可溶性となり得る）。

顆粒内層が、微結晶性セルロースである不溶性添加剤／賦形剤を含み、かつその層には
また、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことが好ましい。

微結晶性セルロースが言及されるとき、ケイ化微結晶性セルロースを含むことを意図す
る。本発明の錠剤の顆粒内ポーション中のこの不溶性添加剤／賦形剤は、その内在性の分
散性／崩壊特性へのカギである。

「殆ど存在しない」によって、可溶性添加剤／賦形剤との関連で、本発明者らは、組成
物（例えば、錠剤組成物）が、僅かな量のこのような成分（例えば、この場合、可溶性添
加剤／賦形剤）を含有することを意味し、これによって、本発明者らは、組成物の全重量
に対して、５重量％未満、より好ましくは、２．５重量％未満、例えば、１重量％未満を
意味する。最も好ましくは、これは、成分が完全に存在せず、すなわち、０％またはほぼ
０％のその成分（重量によって）、すなわち、無視できる量のその成分が存在することを
意味する。

しばしば、分散性錠剤は、可溶性添加剤／賦形剤、例えば、糖をベースとする添加剤、
例えば、キシリトール、フルクトース、ラクトースなどと共に製造される。しかし、この
場合、可溶性添加剤は、例えば、これらが水を取り込み、飽和した層を形成し、飽和した
停留層からの溶質のさらなる拡散を防止し得る（Ｎｏｙｅｓ Ｗｈｉｔｎｅｙの拡散層理
論に従って）という事実によって、分散性／崩壊特性には不都合であった（本明細書の下
記の参照例において示すように）ことが見出された。この現象は、所望の分散時間に対す
る悪影響の原因であり得る。また、可溶性添加剤は、環境湿度をより吸収しがちであり得
る。これはまた、可溶性添加剤が部分的可溶性または不溶性の添加剤と組み合わせて使用
される場合、起こり得る。任意の事象において、特に、錠剤製剤の顆粒内部分内の、不溶
性添加剤、特に、微結晶性セルロースの使用は、所望特性を有する分散性錠剤を得ること
において重要であったことは明らかであった。

したがって、本発明の一態様では、組成物の全重量に対する重量で、
５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分
３５％～９０％（例えば、５０～７０％）の不溶性添加剤／賦形剤
２％～１０％（例えば、４～８％）の崩壊剤
０．１～５％（例えば、１．５～３．５％）の流動促進剤
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤
０～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）分散性組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、
これはまた、本発明の組成物と称し得る。

不溶性添加剤が微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）である上記
の組成物の場合、重量による量は２０％～９０％であってもよく、本明細書に定義されて
いるような組成物の残りの量を伴う。

本明細書において記述した本発明の組成物は、これらには可溶性添加剤／賦形剤が殆ど
存在しないことを特徴とし得る。

例えば、最も好ましくは、組成物（例えば、錠剤組成物）は、組成物の全重量に対する
重量で、
２４．１８％（または約２５％）の活性成分
６２．１２％（または約６０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ ＸＬ）
２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒ
ｏｓｉｌ２００）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０
、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、
すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば
、水
からなる。

別の態様において、組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、組成物の異なる部分、特
に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重
量で、下記の成分
顆粒内画分
５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分
１０～５０％（例えば、２０～４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セル
ロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐ
ｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０．１～５％（例えば、０．５～４％、例えば、１～３％）の流動促進剤（例えば、コロ
イド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤
１～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５
ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソル
ベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば
、水
顆粒外画分
１０～５０％（例えば、２０～４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／
賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐ
ｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０～３％（例えば、０．１～１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａ
ｅｒｏｓｉｌ２００）
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒ
ｕｖ））
を含む（例えば、からなる）。

本明細書において記述した本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、特に、顆粒内層
には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とし得る。したがって、
顆粒外画分には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない必要はないが、好ましく
は、顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことは事実であ
る。

例えば、最も好ましくは、組成物は、組成物の全重量に対する重量で、顆粒内画分、結
合剤および顆粒外画分の下記の組成物
顆粒内画分
２４．１８％（または約２５％）の活性成分
２９．８２％（または約３０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ ＸＬ）
２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ
２００）
結合剤
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、
すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０
、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば
、水
顆粒外画分
３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、
例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ ＸＬ）
０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒ
ｏｓｉｌ２００）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
からなる。

顆粒内画分（またはポーション）は、組成物（例えば、錠剤）の総重量に対して、７５
重量％までを構成し得、好ましくは、組成物（または錠剤）の重量によって４０～７０％
（例えば、５０～６５％）を構成する。最も好ましくは、組成物（例えば、錠剤組成物）
の顆粒内画分（またはポーション）は、組成物の総重量に対して、約６０％を構成する。
結合剤画分（またはポーション、または要素）は、組成物（例えば、錠剤組成物）の総重
量に対して、２０重量％まで、例えば、０．５～１０重量％、好ましくは、１～８重量％
（例えば、約３重量％）を構成し得る。顆粒外層は、組成物（例えば、錠剤）の総重量に
対して、６０重量％までを構成し得、好ましくは、組成物（または錠剤）の重量によって
２０～５０％（例えば、３０～４５％）を構成する。最も好ましくは、組成物（例えば、
錠剤組成物）の顆粒外画分（またはポーション）は、組成物の総重量に対して、約３７．
５％を構成する。

本明細書に記載されている組成物（例えば、錠剤組成物）との関連で、組成物の態様は
、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーション（または画分）を含むとして記載
し得る。組成物のこのような画分またはポーションは、最終的に互いに混ぜられる。しか
し、これらの画分（またはポーション）の区別は、結果として生じた組成物について別個
の特性をもたらすことが（例えば、このような組成物を調製する方法に関連して）認識さ
れる。

本明細書に記載されている本発明の組成物は、顆粒内および顆粒外画分（またはポーシ
ョン）、ならびに結合剤ポーションの混合物またはブレンドであり得、また、適切な圧縮
技術に供された後で、（単位）剤形、例えば、錠剤の形状を呈し得る。

本明細書に記載されている本発明の態様、特に、上記の分散性組成物では、総錠剤重量
は、約１００ｍｇであり得る（したがって、存在する活性成分は、５～５０ｍｇ、例えば
、約１０ｍｇ～３０ｍｇ、例えば、約２０ｍｇであり得る）。この様式で、小児用（また
は老人用）製剤を提供してもよく、ここでは約２０ｍｇの活性成分が存在する。他の態様
、特に、下記に記載するものでは、総錠剤重量は、より高くてもよく（しかし、依然とし
て同じ量の活性成分を送達し得る）、例えば、２００ｍｇの分散性製剤を提供して、また
約２０ｍｇの活性成分を、例えば、下記で記載し得る態様および百分率で送達し得る。

本発明の別の態様において、下記のフィーチャを有する分散性組成物をまた提供しても
よく、これは、特に、総錠剤重量が相対的に高い（例えば、１００ｍｇ超、例えば、２０
０ｍｇの総錠剤重量）、本発明の組成物に適用され、
－ 組成物の全重量に対する重量で、
５～５０％（例えば、５～２０％または１０～１５％）の活性成分
３５％～９０％（例えば、６０～８０％または７０～７５％）の不溶性添加剤／賦形剤
２％～１０％（例えば、４～８％）の崩壊剤
０．１～５％（例えば、１．５～３．５％）の流動促進剤
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤
０～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）分散性組成物（例えば、錠剤組成物）を提供する。
－ 組成物の全重量に対する重量で、
１２．０９％（または約１２％）の活性成分
７３．７１％（または約７０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ ＸＬ）
２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒ
ｏｓｉｌ２００）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０
、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、
すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば
、水
を含む（例えば、からなる）分散性組成物（例えば、錠剤組成物）を提供する。

別の態様において、特に、総錠剤重量が相対的に高い（例えば、２００ｍｇ）、本発明
のこれらの組成物に対して、
－ 組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および
顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
５～５０％（例えば、５～２０％または１０～１５％）の活性成分
１０～５０％（例えば、３０～５０％または３５～４５％）の不溶性添加剤／賦形剤（例
えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐ
ｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０．１～５％（例えば、０．５～４％、例えば、１～３％）の流動促進剤（例えば、コロ
イド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤
１～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５
ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソル
ベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば
、水
顆粒外画分
１０～５０％（例えば、２０～４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／
賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐ
ｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０～３％（例えば、０．１～１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａ
ｅｒｏｓｉｌ２００）
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒ
ｕｖ））
を含む（例えば、からなる）。
－ 組成物（例えば、錠剤組成物）を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および
顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
１２．０９％（または約１２％）の活性成分
４１．４１％（または約４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ ＸＬ）
２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ
２００）
結合剤
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、
すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０
、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば
、水
顆粒外画分
３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、
例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄ
ｏｎｅ ＸＬ）
０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒ
ｏｓｉｌ２００）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
を含む（例えば、からなる）。

本発明の組成物は、特定の構成要素または成分を有すると記載され、これを下記で詳し
く述べる。

「活性成分」によって、本発明者らは、ベダキリンフマル酸塩、すなわち、ベダキリン
のフマル酸塩の形態を意味する。これは、いくつかの領域において規制当局の許可を受け
てきた成人用組成物の一部である形態である。

本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、不溶性添加剤／賦形剤を含有することが本
明細書において示される。添加剤が既に特定されていない限り、このような添加剤／賦形
剤は、デンプン、粉末セルロース、微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロ
ース）、リン酸カルシウム（例えば、第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水
和物、第三リン酸カルシウム）、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなど（またはこれらの
組合せ、すなわち、同時加工した不溶性添加剤；考慮し得る他のものは、ワックス様硬化
油などを含む）であり得る。最も好ましい不溶性添加剤／賦形剤は、微結晶性セルロース
（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）であることが理解される。これは、有利である内
在性の特性を有する組成物をもたらすからである。添加剤／賦形剤が非可溶性である必要
がないと記述する場合、糖およびポリオールをまた考慮し得、例えば、下記の添加剤／賦
形剤をまた考慮し得る。デキストレート、デキストリン、デキストロース添加剤、フルク
トース、カオリン、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マンニトー
ル、ソルビトール、塩化ナトリウム、スクロース、圧縮糖、菓子用精製糖、Ｍｉｃｒｏｃ
ｅｌａｃ（登録商標）として市販されているラクトース一水和物および微結晶性セルロー
スの噴霧乾燥した混合物（７５：２５）、Ｐｒｏｓｏｌｖ（登録商標）として市販されて
いる微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の同時加工した噴霧乾燥した混合
物（９８：２）（この可能性は、糖および他の可溶性添加剤／賦形剤を含む）。

本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、崩壊剤を含有することが本明細書において
示される。可能性のある崩壊剤は、デンプン、イオン交換樹脂、例えば、Ａｍｂｅｒｌｉ
ｔｅ、架橋ポリビニルピロリドン、加工セルロースガム、例えば、クロスカルメロースナ
トリウム（例えば、Ａｃ－ｄｉ－Ｓｏｌ（登録商標））、デンプングリコール酸ナトリウ
ム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、加工トウモロ
コシデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸、ア
ルギネート、粉末セルロース、クロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ Ｘ
Ｌ）を含む薬学的に許容される崩壊剤を含む。考慮し得る他の崩壊剤は、Ｌ－ＨＰＣ、キ
サンタンガム、ジェランガム、大豆多糖類などを含む。最も好ましい崩壊剤は、クロスポ
ビドン、好ましくは、粗グレードクロスポビドン（例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ
ＸＬ）である。

本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、流動促進剤を含有することが本明細書にお
いて示される。可能性のある流動促進剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン
、ステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される流動促進剤を含む。好ましいのは
、コロイド状二酸化ケイ素（Ａｅｒｏｓｉｌ２００）である。

本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、湿潤剤または界面活性剤を含有することが
本明細書において示される。このような湿潤剤（または界面活性剤）は、医薬組成物中で
の使用に適した生理学的に許容できる湿潤剤のいずれかでよい。

湿潤剤が両親媒性化合物であることは当技術分野において周知である。これは、極性親
水性部分および非極性疎水性部分を含有する。

用語「親水性」または「疎水性」は、相対語である。

湿潤剤の相対的な親水性または疎水性は、その親水性－親油性バランス値（「ＨＬＢ値
）によって表し得る。より低いＨＬＢ値を有する湿潤剤は、「疎水性」湿潤剤であるとし
て分類され、一方、より高いＨＬＢ値を有する湿潤剤は、「親水性」湿潤剤であるとして
分類される。大まかに言って、約１０超のＨＬＢ値を有する湿潤剤は一般に、親水性湿潤
剤であると考えられ、約１０未満のＨＬＢ値を有する湿潤剤は一般に、疎水性湿潤剤であ
ると考えられる。

本組成物は好ましくは、親水性湿潤剤を含む。

湿潤剤のＨＬＢ値は、湿潤剤の親水性／疎水性を示す単に大まかなガイドであることを
認識されたい。特定の湿潤剤のＨＬＢ値は、ＨＬＢ値を決定するために使用される方法に
よって変化し得、その商業的供給源によって変化し得、バッチ毎のばらつきの影響を受け
やすい。当業者は、本発明の医薬組成物における使用に適した親水性湿潤剤を容易に同定
することができる。

本発明の湿潤剤は、アニオン性、カチオン性、双性イオン性または非イオン性湿潤剤で
よく、後者が好ましい。本発明の湿潤剤はまた、２種またはそれ超の湿潤剤の混合物でよ
い。

本発明の組成物中で使用するための適切な湿潤剤を、下記に列挙する。湿潤剤の前記リ
ストは、単に例示的、代表的なものであり、網羅的なものではないことを強調すべきであ
る。このように、本発明は、下記に列挙する湿潤剤に限定されない。本組成物中で、湿潤
剤の混合物をまた使用し得る。

本発明中に使用し得る適切な湿潤剤は、
ａ）ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リシノール酸などとＰＥＧ６、７、８、９
、１０、１２、１５、２０、２５、３０、３２、４０、４５、５０、５５、１００、２０
０、３００、４００、６００などとのエステルを含むポリエチレングリコール脂肪酸モノ
エステル、例えば、ラウリン酸またはステアリン酸ＰＥＧ－６、オレイン酸またはラウリ
ン酸ＰＥＧ－７、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ－８、オレイン
酸またはステアリン酸ＰＥＧ－９、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ＰＥ
Ｇ－１０、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸またはリシノール酸ＰＥＧ－
１２、ステアリン酸またはオレイン酸ＰＥＧ－１５、ラウリン酸またはオレイン酸または
ステアリン酸ＰＥＧ－２０、ステアリン酸ＰＥＧ－２５、ラウリン酸またはオレイン酸ま
たはステアリン酸ＰＥＧ－３２、ステアリン酸ＰＥＧ－３０、ラウリン酸またはオレイン
酸またはステアリン酸ＰＥＧ－４０、ステアリン酸ＰＥＧ－４５、ステアリン酸ＰＥＧ－
５０、ステアリン酸ＰＥＧ－５５、オレイン酸またはステアリン酸ＰＥＧ－１００、オレ
イン酸ＰＥＧ－２００、オレイン酸ＰＥＧ－４００、オレイン酸ＰＥＧ－６００；（この
群に属する湿潤剤は、例えば、Ｃｉｔｈｒｏｌ、Ａｌｇｏｎ、Ｋｅｓｓｃｏ、Ｌａｕｒｉ
ｄａｃ、Ｍａｐｅｇ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｎｉｋｋｏｌ、Ｍｙｒ
ｊ、Ｃｒｏｄｅｔ、Ａｌｂｕｎｏｌ、Ｌａｃｔｏｍｕｌとして公知である）
ｂ）ラウリン酸、ステアリン酸、パルミン酸、オレイン酸などとＰＥＧ－８、１０、１２
、２０、３２、４００などとのジエステルを含むポリエチレングリコール脂肪酸ジエステ
ル、例えば、ジラウリン酸またはジステアリン酸ＰＥＧ－８、ジパルミチンＰＥＧ－１０
、ジラウリン酸またはジステアリン酸またはジオレイン酸ＰＥＧ－１２、ジラウリン酸ま
たはジステアリン酸またはジオレイン酸ＰＥＧ－２０、ジラウリン酸またはジステアリン
酸またはジオレイン酸ＰＥＧ－３２、ジオレイン酸またはジステアリン酸ＰＥＧ－４００
；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｍａｐｅｇ、Ｐｏｌｙａｌｓｏ、Ｋｅｓｓｃｏ、
Ｃｉｔｈｒｏｌとして公知である）
ｃ）ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、例えば、モノ
ラウリン酸およびジラウリン酸ＰＥＧ４－１５０、モノオレイン酸およびジオレイン酸Ｐ
ＥＧ４－１５０、モノステアリン酸およびジステアリン酸ＰＥＧ４－１５０など；（この
群に属する湿潤剤は、例えば、Ｋｅｓｓｃｏとして公知である）
ｄ）ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸ＰＥＧ－
２０グリセリルまたはステアリン酸グリセリルまたはオレイン酸グリセリル、ラウリン酸
ＰＥＧ－３０グリセリルまたはオレイン酸グリセリル、ラウリン酸ＰＥＧ－１５グリセリ
ル、ラウリン酸ＰＥＧ－４０グリセリルなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｔａ
ｇａｔ、Ｇｌｙｃｅｒｏｘ Ｌ、Ｃａｐｍｕｌとして公知である）、
ｅ）アルコールまたは多価アルコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、
エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリスリトールな
どと、天然油および／もしくは硬化油または油溶性ビタミン、例えば、ヒマシ油、水添ヒ
マシ油、ビタミンＡ、ビタミンＤ、ビタミンＥ、ビタミンＫ、食用植物性油、例えば、ト
ウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、キョウニン油、アーモンド油な
どとのエステルを含むアルコール－油エステル交換生成物、例えば、ＰＥＧ－２０ヒマシ
油または水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ－２
３ヒマシ油、ＰＥＧ－２５水添ヒマシ油またはトリオレイン酸ＰＥＧ－２５、ＰＥＧ－３
５ヒマシ油、ＰＥＧ－３０ヒマシ油または水添ヒマシ油、ＰＥＧ－３８ヒマシ油、ＰＥＧ
－４０ヒマシ油または水添ヒマシ油またはパーム核油、ＰＥＧ－４５水添ヒマシ油、ＰＥ
Ｇ－５０ヒマシ油または水添ヒマシ油、ＰＥＧ－５６ヒマシ油、ＰＥＧ－６０ヒマシ油ま
たは水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、ＰＥＧ－８０水
添ヒマシ油、ＰＥＧ－１００ヒマシ油または水添ヒマシ油、ＰＥＧ－２００ヒマシ油、Ｐ
ＥＧ－８カプリル酸／カプリン酸グリセリド、ＰＥＧ－６カプリル酸／カプリン酸グリセ
リド、ラウロイルマクロゴール－３２グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド
、コハク酸トコフェリルＰＥＧ－１０００（ＴＰＧＳ）；（この群に属する湿潤剤は、例
えば、Ｅｍａｌｅｘ、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ、Ｅｍｕｌｇａｎｔｅ、Ｅｕｍｕｌｇｉｎ、Ｎ
ｉｋｋｏｌ、Ｔｈｏｒｎｌｅｙ、Ｓｉｍｕｌｓｏｌ、Ｃｅｒｅｘ、Ｃｒｏｖｏｌ、Ｌａｂ
ｒａｓｏｌ、Ｓｏｆｔｉｇｅｎ、Ｇｅｌｕｃｉｒｅ、ビタミンＥ ＴＰＧＳとして公知で
ある）、
ｆ）脂肪酸のポリグリセロールエステルを含むポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ラウリ
ン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ポリグリセリル－１０、モノオレイン酸および
ジオレイン酸ポリグリセリル－１０、ポリリシノール酸ポリグリセリルなど；（この群に
属する湿潤剤は、例えば、Ｎｉｋｋｏｌ Ｄｅｃａｇｌｙｎ、ＣａｐｒｏｌまたはＰｏｌ
ｙｍｕｌｓとして公知である）
ｇ）ステロールのポリエチレングリコール誘導体を含む、ステロール誘導体、例えば、Ｐ
ＥＧ－２４コレステロールエーテル、ＰＥＧ－３０コレスタノール、ＰＥＧ－２５植物ス
テロール、ＰＥＧ－３０大豆ステロールなど；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｓｏ
ｌｕｌａｎ（商標）またはＮｉｋｋｏｌ ＢＰＳＨとして公知である）
ｈ）ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えば、ＰＥＧ－１０ラウリン
酸ソルビタン、ＰＥＧ－２０モノラウリン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタ
ンまたはモノオレイン酸ソルビタンまたはトリオレイン酸ソルビタンまたはモノイソステ
アリン酸ソルビタンまたはモノパルミチン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタ
ン、ＰＥＧ－４モノラウリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－５モノオレイン酸ソルビタン、ＰＥ
Ｇ－６モノオレイン酸ソルビタンまたはモノラウリン酸ソルビタンまたはモノステアリン
酸ソルビタン、ＰＥＧ－８モノステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－３０テトラオレイン酸
ソルビタン、ＰＥＧ－４０オレイン酸ソルビタンまたはテトラオレイン酸ソルビタン、Ｐ
ＥＧ－６０テトラステアリン酸ソルビタン、ＰＥＧ－８０モノラウリン酸ソルビタン、Ｐ
ＥＧヘキサオレイン酸ソルビトール（Ａｔｌａｓ Ｇ－１０８６）など；（この群に属す
る湿潤剤は、例えば、Ｌｉｐｏｓｏｒｂ、Ｔｗｅｅｎ、Ｄａｃｏｌ ＭＳＳ、Ｎｉｋｋｏ
ｌ、Ｅｍａｌｅｘ、Ａｔｌａｓとして公知である）
ｉ）ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、ＰＥＧ－１０オレイルエーテル
またはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、ＰＥＧ－２０オレイルエーテルまたは
セチルエーテルまたはステアリルエーテル、ＰＥＧ－９ラウリルエーテル、ＰＥＧ－２３
ラウリルエーテル（ラウレス－２３）、ＰＥＧ－１００ステアリルエーテルなど；（この
群に属する湿潤剤は、例えば、Ｖｏｌｐｏ、Ｂｒｉｊとして公知である）
ｊ）糖エステル、例えば、ジステアリン酸／モノステアリン酸スクロース、モノステアリ
ン酸スクロースまたはモノパルミチン酸スクロースまたはモノラウリン酸スクロースなど
；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｓｕｃｒｏエステル、Ｃｒｏｄｅｓｔａ、モノラ
ウリン酸サッカロースとして公知である）
ｋ）ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えば、ＰＥＧ－１０－１００ノニル
フェノール（Ｔｒｉｔｏｎ Ｘシリーズ）、ＰＥＧ－１５－１００オシルフェノールエー
テル（Ｔｒｉｔｏｎ Ｎシリーズ）など；
ｌ）ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレンブロックコポリマー（ポロキサマー）、
例えば、ポロキサマー１０８、ポロキサマー１８８、ポロキサマー２３７、ポロキサマー
２８８など；（この群に属する湿潤剤は、例えば、Ｓｙｎｐｅｒｏｎｉｃ ＰＥ、Ｐｌｕ
ｒｏｎｉｃ、Ｅｍｋａｌｙｘ、Ｌｕｔｒｏｌ（商標）、Ｓｕｐｒｏｎｉｃ、Ｍｏｎｏｌａ
ｎ、Ｐｌｕｒａｃａｒｅ、Ｐｌｕｒｏｄａｃとして公知である）
ｍ）カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤を含むイオン性湿潤剤、例え
ば、脂肪酸塩、例えば、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサル
コシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、
パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムなど；例え
ば、胆汁酸塩、例えば、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール
酸ナトリウムなど；例えば、リン脂質、例えば、卵／大豆レシチン、水酸化レシチン、リ
ゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなど；例えば、リン酸エステル、例え
ば、リン酸ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン－１０オレイルエーテル、脂肪
アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸または無水物とのエステル化生
成物；例えば、カルボン酸エステル、例えば、スクシニル化モノグリセリド、ステアリル
フマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノおよびジグ
リセリドのモノ／ジアセチル化酒石酸エステル、モノおよびジグリセリドのクエン酸エス
テル、脂肪酸のグリセリル－ラクトエステル、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル
－２－乳酸カルシウム／ナトリウム、ステアロイル乳酸カルシウム／ナトリウム、アルギ
ン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エーテルカルボキシレートなど；例えば、硫
酸エステルおよびスルホン酸エステル、例えば、硫酸エトキシ化アルキル、硫酸アルキル
ベンゼン、スルホン酸アルファ－オレフィン、イセチオン酸アシル、アシルタウレート、
アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、ウン
デシレンアミド－ＭＥＡ－スルホサコハク酸二ナトリウムなど；例えば、カチオン性湿潤
剤、例えば、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、
臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメ
チルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩
、アルキルピリジニウム塩、ベタイン（ラウリルベタイン）、エトキシ化アミン（ポリオ
キシエチレン－１５ココナツアミン）など
を含む。

適切な湿潤剤の上記のリストにおいて、異なる可能性が列挙されているとき（例えば、
ＰＥＧ－２０オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル）、これ
はＰＥＧ－２０オレイルエーテルおよびセチルエーテルおよびステアリルエーテルが意図
されることを意味する。このように、例えば、ＰＥＧ－２０ヒマシ油または水添ヒマシ油
またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリドは、ＰＥＧ－２０ヒマシ油およびＰ
ＥＧ－２０水添ヒマシ油およびＰＥＧ－２０コーングリセリドおよびＰＥＧ－２０アーモ
ンドグリセリドとして読まなければならない。

本組成物中の好ましい湿潤剤は、ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステルの
群に属するそれらの薬剤、例えば、Ｔｗｅｅｎ、例えば、Ｔｗｅｅｎ２０、６０、８０と
して公知の湿潤剤である。最も好ましくは、湿潤剤は、Ｔｗｅｅｎ２０（ポリソルベート
２０）である。

湿潤剤（または界面活性剤）の好ましい量を本明細書に記載するが、しかし、本組成物
中で使用されるとき、これは組成物中に存在する活性成分の量、または活性成分の粒径に
よって決まり得ることが認識される。より多い量またはより小さな粒径は、さらなる湿潤
剤を必要とし得る。

本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、結合剤またはポリマーを含有することが本
明細書において示される（例えば、本発明の組成物の結合剤画分について）。このような
結合剤またはポリマーは、有機ポリマーであり得る。

本発明の組成物（例えば、錠剤）中で使用される有機ポリマーは、生理学的に許容され
る水溶性の合成、半合成または非合成の有機ポリマーのいずれかであり得る。

このように、例えば、ポリマーは、天然ポリマー、例えば、多糖類またはポリペプチド
もしくはその誘導体、または合成ポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシド（例えば、
ＰＥＧ）、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドンなどであり得る。混合ポリマー、例
えば、ブロックコポリマーおよび糖ペプチドをまた当然ながら使用し得る。

ポリマーは、５００Ｄ～２ＭＤの範囲の分子量を好都合に有し、２０℃で２％水溶液中
にあるとき、１～１５，０００ｍＰａ．ｓの見掛け粘度を好都合に有する。例えば、水溶
性ポリマーは、
－ アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、
－ ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、
－ ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロー
スおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、
－ カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、
－ カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えば、カルボキシルメチルセル
ロースナトリウム、
－ カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、
－ カルボキシアルキルセルロースエステル、
－ デンプン、
－ ペクチン、例えば、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、
－ キチン誘導体、例えば、キトサン、
－ ヘパリンおよびヘパリノイド、
－ 多糖類、例えば、アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナ
ン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天、アラビアゴム、グアーガムおよびキサンタン
ガム、
－ ポリアクリル酸およびその塩、
－ ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、
－ ポリビニルアルコール、
－ ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、
－ ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキ
シド、ならびにエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのコポリマー、例えば、ポロキサ
マーおよびポロキサミン
を含む群から選択することができる。

薬学的に許容され、本明細書の上に定義されているような適正な物理化学的特性を有す
る列挙していないポリマーは、本発明による組成物を調製するのに同等に適している。

好ましくは、有機ポリマーは、デンプン、ポリビニルピロリドンまたはセルロースエー
テル、例えば、ＰＶＰ Ｋ２９－３２、ＰＶＰ Ｋ９０、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）である。

前記ＨＰＭＣは、これを水溶性とする、十分なヒドロキシプロピルおよびメトキシ基を
含有する。約０．８～約２．５のメトキシ置換度および約０．０５～約３．０のヒドロキ
シプロピルモル置換を有するＨＰＭＣは一般に、水溶性である。メトキシ置換度は、セル
ロース分子の無水グルコース単位毎に存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロ
キシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応した酸化プロピ
レンの平均モル数を指す。好ましいＨＰＭＣは、ヒプロメロース２９１０（１５ｍＰａ．
ｓ）またはヒプロメロース２９１０（５ｍＰａ．ｓ）、特に、ヒプロメロース２９１０（
１５ｍＰａ．ｓ）である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースにつ
いて米国で採用されている名称である（Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ， Ｔｈｅ Ｅｘｔｒａ
Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ， ２９ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ， ｐａｇｅ １４３５を参
照されたい）。４桁の数である「２９１０」において、最初の２桁は、メトキシル基のお
およその百分率を表し、３桁目および４桁目は、ヒドロキシプロポキシル基のおおよその
組成百分率であり、１５ｍＰａ．ｓまたは５ｍＰａ．ｓは、２０℃での２％水溶液の見掛
け粘度を示す値である。

本発明の組成物の結合剤またはポリマーが、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）（すなわち、
Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）であることが最も好ましい。

本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）は、滑沢剤を含有することが本明細書において
示される。このような滑沢剤は、薬学的に許容される滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムであり得る。滑沢剤が、ステアリル
フマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ）であることが最も好ましい。

本発明の組成物は、
－ ５０μｍ未満（好ましくは、２５μｍ未満、例えば、１５μｍ未満、例えば、概ね９
μｍ（またはそれどころかそれ未満）のｄ^１０
－ １００μｍ未満（好ましくは、５０μｍ未満、例えば、２５μｍ未満、例えば、概ね
２２μｍ（またはそれどころかそれ未満）のｄ^５０
２００μｍ未満（好ましくは、１００μｍ未満、例えば、５０μｍ未満、例えば、概ね４
８μｍ（またはそれどころかそれ未満）のｄ^９０
の粒径を有する活性成分を使用し得る。

本明細書において使用する場合、用語ｄ^５０は、当業者には公知のようなその通常の意
味を有し、当技術分野で公知の粒径測定技術、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光、
レーザー回折または分離板型遠心分離によって測定することができる。本明細書において
記述したｄ^５０は、粒子の容量配分に関連し得る。その場合、「２２μｍのｄ^５０」とは
、粒子の容量の少なくとも５０％が２２μｍ未満の粒径を有することを意味する。同じこ
とが記述した他の粒径にも当てはまり、ｄ^１０およびｄ^９０は、類似の意味を有する。通
常、容量配分および重量配分は、平均粒径について同じまたは概ね同じ値をもたらす。

粒径は、打錠スピード、特に、流動性、したがって、特定の剤形または製剤の大規模で
の製造性、および最終生成物の質を決定する重要な要因であり得る。例えば、カプセル剤
について、粒径は、好ましくは、約５～約３００μｍ（ｄ^５０）の範囲であり得、錠剤に
ついて、粒径は、好ましくは、２５０μｍ未満、より好ましくは、１００μｍ未満（例え
ば、５０μｍ未満）（ｄ^５０）である。小さすぎる粒子は、錠剤パンチ上のスティッキン
グおよび製造性の問題をもたらし得る。粒径は、本発明の組成物の内在性の特性に対して
効果を有する。

本明細書に記載の組成物は、１種または複数の薬学的に許容される添加剤、例えば、可
塑剤、香料、甘味剤、着色剤、保存剤などをさらに含み得る（だだし、組成物またはその
組成物の画分は、必要に応じて、このような可溶性構成要素を含まないことが既に特定さ
れている場合、このようなさらなる添加剤は、可溶性添加剤／賦形剤を含まない）。本発
明の一態様では、本発明の組成物は、可塑剤または本明細書で記述している別のこのよう
な任意選択の添加剤を含有しない。特に、熱溶融押出による調製の場合、前記添加剤は、
感熱性であるべきではなく、言い換えると、これらは、溶融押出機の運転温度にてはっき
りと認識できる分解または崩壊を示すべきではない。

本発明の本組合せの利点、特に、分散性／崩壊特性は、分散媒中の水を急速に取り入れ
る能力を有し得る不溶性添加剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性
セルロース）の存在から生じ得、すなわち、これは改善された分散性／崩壊特性を有利に
もたらす吸上作用を有し得る。これを考慮して、有利なことには、本発明の組成物は、例
えば、既知の組成物と比較して、または本明細書に記載し得る他の組成物と比較して、好
ましい分散性または崩壊作用を達成する。示されるように、吸上作用は、より速い分散を
もたらし得、かつ可溶化工程を迂回してもよく（例えば、液体は、毛管作用によってこれ
らの経路へと引き上げされるか、または「吸い取られ」、粒子間結合を破裂させ、錠剤／
組成物がバラバラになることをもたらし得る）、これは有利であり得る。さらに、不溶性
添加剤／賦形剤は、長期間（例えば、６時間）後でさえ容易に再懸濁し得る。これは、本
発明の組成物が顆粒／粒子を再分散させるのに懸濁化剤を必要としないという利点を有し
得る。

本発明はまた、本発明の組成物（例えば、錠剤組成物）を調製する方法に関し、したが
って、
－ 本発明の組成物（例えば、錠剤）の調製のための方法（例えば、本明細書の下に記載
の）
－ 本発明の方法（例えば、本明細書の下に記載の）によって得ることができる生成物（
例えば、本発明の組成物、例えば、本明細書に記載のような分散性錠剤）
を提供する。

上記で示すように、本発明の組成物は好ましくは、異なる画分／ポーションである顆粒
内画分、結合剤ポーションおよび顆粒外画分を含む。

したがって、
（ａ）本明細書において記述した顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内画分を得ることと
；
（ｂ）本明細書において記述した結合剤画分構成要素を使用して結合剤画分を調製するこ
とと；
（ｃ）本明細書において記述した顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外画分を得ることと
、
これらの画分を使用して、本発明の組成物を調製することと
を含む、本発明の化合物の調製のための方法を提供する。

さらに具体的には、顆粒内画分（本明細書に定義されているような）は、関連性のある
構成要素を混合またはブレンドすることによって調製し得る。

直接圧縮を用い得るが、これは、ブレンドが乏しい流れ特性を有し、かつ／またはパン
チの表面上にスティッキングが存在し得るという不都合を有し得る。したがって、直接圧
縮に続いて、造粒を行った。乾式造粒は、流れ（または圧縮）特性に関して不都合を有し
得、上記のスティッキング／ピッキング現象はまた残り得る。したがって、本発明の組成
物について、湿式造粒工程が用いられることが好ましい。

したがって、さらに具体的には、結合剤画分／ポーションは、関連性のある成分を接触
または混合することによって調製し得（すなわち、結合剤またはポリマーおよび湿潤剤、
ならびに必要に応じて、水性もしくは非水性、または組合せであり得るビヒクル；ビヒク
ルは好ましくは、水（適量）、好ましくは、精製水（適量）である）、その結合剤画分／
ポーションは、顆粒内画分と共に湿式造粒を受けてもよい。このような湿式造粒工程は好
ましくは、低剪断造粒工程（またはトップスプレー流動層造粒）であり、結合剤画分にお
いて、低粘度可溶性ポリマー（好ましくは、粘度５ｃｐｓまたはそれ未満）を用いる。次
いで、得られた粒質物を乾燥および所定の大きさに分粒（またはふるい分け）し得、その
後、これを顆粒外画分の構成要素と混合またはブレンドする（本明細書に定義されている
ように）。このようなブレンディングはまた、顆粒外層がまた滑沢剤を含む場合、潤滑が
固有に関与する。

例えば、顆粒内、顆粒外および結合剤画分の混合を含めて上記で示したように、本発明
の組成物が調製されると、このような組成物は任意選択で好ましくは、錠剤形態に変換し
得る。本発明の方法の好ましい態様では、このように調製された組成物は好ましくは、錠
剤形態に圧縮され、それによって、本発明の分散性錠剤の調製を可能とする。このような
錠剤は、任意の適切な用量のものであり得るが、各単位は、５～２００ｍｇの活性成分を
含有してもよい（この場合、フマル酸塩構成要素を考慮しないで活性物質ベダキリンを意
味する）。単位は、１００ｍｇのベダキリン（および対応する重量のフマル酸塩ポーショ
ン）を含有してもよいか、または、単位形態が小児集団のためである場合、これは好まし
くは、２０ｍｇのベダキリン（２４．１８ｍｇのベダキリンフマル酸塩に対応する）であ
る。

打錠工程自体は、他に標準であり、通常の錠剤プレス機を使用して成分の所望のブレン
ドまたは混合物から適正な形状へと錠剤を形成させることによって容易に実行される。

本発明の錠剤は、さらにフィルムコーティングして、味を改善させ、嚥下の容易さおよ
び上等な外観を実現し得る。多くの適切なポリマーのフィルムコーティング材料は、当技
術分野において公知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースＨＰＭＣ、特に、ＨＰＭＣ２９１０（５ｍＰａ．ｓ）である。ヒドロキ
シプロピルセルロース、およびアクリレート－メタクリレートコポリマーを含めた他の適
切な皮膜形成ポリマーをまた、本明細書において使用し得る。皮膜形成ポリマーに加えて
、フィルムコートは、可塑剤（例えば、プロピレングリコール）および任意選択で顔料（
例えば、二酸化チタン）をさらに含み得る。フィルムコーティング懸濁液はまた、癒着防
止剤としてタルクを含有し得る。本発明による即時放出錠剤において、フィルムコートは
少量であり、重量に関して、総錠剤重量の約３％（ｗ／ｗ）未満を占める。本発明の一実
施形態では（例えば、好ましい実施形態では）、本発明の錠剤は、フィルムコーティング
されない。

上で示したように、本発明の有用性は、薬剤耐性株、特に、マイコバクテリウムツベル
クローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）、マイコバクテ
リウムボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、マイコバクテリウムアビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、ラ
イ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）およびマイコバクテリウムマリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）を
含めたマイコバクテリアに対して、特に、薬剤耐性マイコバクテリウムツベルクローシス
（Ｍ．ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）株を含めたマイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍ
ｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）に対して活性を示すことが公知
である活性成分、およびその塩から生じる。その塩を含めた活性成分は、活性、感受性、
影響を受けやすいマイコバクテリア株、および潜伏性、休止状態、持続性であるマイコバ
クテリア株に対して活性を示す。

したがって、本発明の一態様では、マイコバクテリア感染、特に、病原性のあるマイコ
バクテリア、例えば、マイコバクテリウムツベルクローシス（Ｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｕ
ｍ ｔｕｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）（その潜伏性および薬物耐性形態を含めた）、マイコバ
クテリウムボビス（Ｍ．ｂｏｖｉｓ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）、マイコバクテリウ
ムアビウム（Ｍ．ａｖｉｕｍ）、ライ菌（Ｍ．ｌｅｐｒａｅ）およびマイコバクテリウム
マリヌム（Ｍ．ｍａｒｉｎｕｍ）によってもたらされるこれらの疾患を含めた細菌感染の
処置に適している、本発明による組成物（例えば、錠剤）を提供する。

さらに、本発明はまた、マイコバクテリア感染を含めた細菌感染の処置のための医薬の
製造のための、本発明の組成物（例えば、錠剤）、薬学的に許容されるその塩、その溶媒
和物またはそのＮ－オキシド形態、および本明細書の下に記載のようなその医薬組成物の
いずれかの使用に関する。

したがって、別の態様において、本発明は、患者に治療有効量の本発明による医薬組成
物（例えば、錠剤）を投与することを含む、マイコバクテリア感染を含めた細菌感染を患
っているか、またはこれの危険性がある患者を処置する方法を提供する。

本発明の組成物は、本明細書に定義されているような細菌感染の処置において（および
特に、本明細書に定義されているようなマイコバクテリア感染、結核の処置のため）有用
であることが公知である他の治療剤と合わせ得る。このような他の抗菌剤は、β－ラクタ
ム群の抗生物質、例えば、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、
半合成セファロスポリン、セファマイシン、１－オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム
、カルバペネム、ノカルディシン、モノバクタム；テトラサイクリン、アンヒドロテトラ
サイクリン、アントラサイクリン；アミノグリコシド；ヌクレオシド、例えば、Ｎ－ヌク
レオシド、Ｃ－ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラストサイジンＳ；マクロライド
、例えば、１２員環マクロライド、１４員環マクロライド、１６員環マクロライド；アン
サマイシン；ペプチド、例えば、ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシト
ラシン、ラクトン連結を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマ
イシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンズラシジン、ミカマイシン、ネオカル
チノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン；シクロヘキシ
ミド；シクロセリン；バリオチン；サルコマイシンＡ；ノボビオシン；グリセオフルビン
；クロラムフェニコール；マイトマイシン；フマギリン；モネンシン；ピロールニトリン
；ホスホマイシン；フシジン酸；Ｄ－（ｐ－ヒドロキシフェニル）グリシン；Ｄ－フェニ
ルグリシン；エンジインを含む。

本発明の本組成物と合わせてもよい特定の抗生物質は、例えば、ベンジルペニシリン（
カリウム、プロカイン、ベンザチン）、フェノキシメチルペニシリン（カリウム）、フェ
ネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン（二ナトリウム、フェニルナトリウ
ム、インダニルナトリウム）、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリン
ナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、
フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシ
シリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、タランピシリン塩酸塩
、バカンピシリン塩酸塩、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログ
リシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セ
ファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロ
リジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、ベフォチアム
塩酸塩、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウ
ム、セフメノキシム塩酸塩、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム
、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミ
ペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルク
ロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、
ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン、アク
ラルビシン、カナマイシン硫酸塩、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシ
ン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン
、硫酸パロモマイシン、ストレプトマイシン硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシン、デス
トマイシンＡ、ハイグロマイシンＢ、アプラマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン硫
酸塩、スペクチノマイシン塩酸塩、アストロマイシン硫酸塩、バリダマイシン、カスガマ
イシン、ポリオキシン、ブラストサイジンＳ、エリスロマイシン、エリスロマイシンエス
トレート、リン酸オレアンドマイシン、トリアセチルオレアンドマイシン、キタサマイシ
ン、ジョサマイシン、スピラマイシン、タイロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、
ブレオマイシン硫酸塩、ペプロマイシン硫酸塩、グラミシジンＳ、ポリミキシンＢ、バシ
トラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、
ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオ
マイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンＤ、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、
ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンホテリシンＢ、ナイスタ
チン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイ
シン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペチ
ロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール
、マイトマイシンＣ、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン
、チアムリン、シッカニンである。

本発明の組成物と合わせ得る他のマイコバクテリア剤は、例えば、リファンピシン（＝
リファンピン）；イソニアジド；ピラジナミド；アミカシン；エチオナミド；エタンブト
ール；ストレプトマイシン；パラ－アミノサリチル酸；シクロセリン；カプレオマイシン
；カナマイシン；チオアセタゾン；ＰＡ－８２４；キノロン／フルオロキノロン、例えば
、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパ
ルフロキサシン；マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、クロファジミン、クラブ
ラン酸を伴うアモキシシリン；リファマイシン；リファブチン；リファペンチンである。

用語「約」は、本明細書において使用する場合、数値に関連して、数値との関連でその
通常の意味を有することを意味する。必要に応じ、単語「約」は、数値±１０％、または
±５％、または±２％、または±１％で置き換えてもよい。

本明細書において引用した全ての文献は、その全体が参照により組み込まれている。

下記の実施例は、本発明を例示することを意図する。

実験部分
活性成分であるベダキリンフマル酸塩は、例えば、国際公開第２００８／０６８２３１
号パンフレットに記載されている手順に従って調製し得る。下記の表１から見られるよう
に、ＴＭＣ２０７は、ベダキリンフマル酸塩を指す。

顆粒内部分中の可溶性添加剤は、分散時間においてさらなる改善を示さなかった。錠剤
の分散に必要とされる時間は、可溶性添加剤の添加によって顆粒内で悪影響を受けたこと
が観察された。このように、ケイ化ＭＣＣを続けることが決定された。

顆粒外部分中の可溶性添加剤は、さらなる改善を示さなかった。錠剤の分散に必要とさ
れる時間は可溶性添加剤の添加によって悪影響を受けたことが観察された。このように、
ケイ化ＭＣＣを続けることが決定された。

クロスポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）粗グレードは、細かい粒子のクロ
スポビドン（Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ１０）と比較してより良好な分散パターン
および挙動を示したが、このように、顆粒内および顆粒外にＰｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ
ＸＬグレードをさらに続けることが決定された。

さらなる実施例
下記の本発明の組成物は、本明細書に記載されている技術に従って調製した。

本発明の組成物は、ＩＣＨ条件下で安定的であることが見出された。

使用中の安定性：
水中での錠剤の分散物についての安定性を、分散物の調製および投与の間の時間のずれ
を考慮して評価した。

方法：－
本発明の組成物（すなわち、上記の分散性錠剤）は６時間まで安定的であったため、こ
れはその調製の後６時間まで投与することができる。

１００ｍｇの用量と等しい５個の錠剤を、周囲条件にて透明ガラスのフラスコ中で０、
２、４および６時間後に、５０ｍｌの水に分散し、アッセイおよび関連する物質のために
さらに分析した。

生成物は、水分散液の形態で６時間安定的であることが見出された。さらに、これを含
有する透明ガラスにおいてもこれはまた安定的であったが、これは感光性ではなかったこ
とを示した。

小児用製剤の溶解プロファイルは、両方の溶解方法において成人用製剤と比較してより
速かった。

バイオアベイラビリティーに対する効果：
１）バイオアベイラビリティーに対する食物効果は、成人用錠剤と比較して低減した。

２）通常の朝食およびヨーグルトと共に試験した成人用および小児用製剤の両方は、ｉｎ
ｖｉｔｒｏでのより速い溶解プロファイルを示す分散性錠剤にも関わらず、両方の製剤
が生物学的に同等であることを示した。

したがって、本発明の組成物は、空腹時、摂食時の成人集団においてヨーグルトと共に
試験したとき、成人用の通常の錠剤製剤と生物学的に同等であることが見出された。生成
物（本発明）は、ヨーグルトと共に投与したとき、成人用錠剤製剤と比較して、食物効果
を９％および１５％減少させた。

さらなる実施例
製剤におけるさらなる開発は、１０ｍｇの用量増大の臨床上の必要性の要求に応えるこ
とを目指した。必要に応じて１０ｍｇの用量増大での投与を可能とする分離線を有する２
０ｍｇの製剤を開発することで、これは達成された。

これを達成するために、生物学的同等性の研究において試験した従前の製剤において下
記の変更を行った。

製剤における様々な要因を研究する製剤の試み

結論：－顆粒内充填剤（ケイ化ＭＣＣ）は、４１％～５８％で変化したとき、生成物の
重要品質特性（ＣＱＡ）に対して何らの影響も示さなかった。この変化は、顆粒外充填剤
濃度に直接影響するが、顆粒外充填剤濃度は３２％～１６％で変化するとき、ＣＱＡに影
響を与えない。

結論：－崩壊剤（クロスポビドン）濃度を、製剤中で３％～６％の範囲で研究した。こ
れはＣＱＡに影響を与えないが、６％クロスポビドンによる分散時間は、３％による分散
時間より僅かにより良好である。

結論：－結合剤（ＨＰＭＣ）濃度を、３．５％～５．２５％で研究した。より高い濃度
の結合剤は、より長い分散時間を示した。

製剤は、ＨＤＰＥボトル中で６カ月まで満足な安定性を示した。

１００ｍｇおよび２００ｍｇの錠剤製剤の溶解プロファイルは、匹敵する。

以下に、本願の当初の特許請求の範囲に記載の発明を列挙する。
［発明１］
顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、不溶性添加剤／賦形剤を含み、前記顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）。
［発明２］
前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、発明１に記載の分散性組成物。
［発明３］
前記顆粒内層中の前記不溶性添加剤／賦形剤が、微結晶性セルロースである、発明１または発明２に記載の分散性組成物。
［発明４］
顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、微結晶性セルロースである不溶性添加剤／賦形剤を含む、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）。
［発明５］
前記顆粒内層には、可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、発明３に記載の分散性組成物。
［発明６］
組成物の全重量に対する重量で、
５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分（すなわち、ベダキリンフマル酸塩）；
３５％～９０％（例えば、５０～７０％）の不溶性添加剤／賦形剤；
２％～１０％（例えば、４～８％）の崩壊剤；
０．１～５％（例えば、１．５～３．５％）の流動促進剤；
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤；
０～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー；
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤；
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）、分散性組成物（例えば、錠剤組成物）。
［発明７］
組成物の全重量に対する重量で、
５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分；
２０％～９０％（例えば、５０～７０％）の微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結晶性セルロース）である不溶性添加剤／賦形剤；
２％～１０％（例えば、４～８％）の崩壊剤；
０．１～５％（例えば、１．５～３．５％）の流動促進剤；
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤；
０～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー；
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤；
溶媒（適量）、例えば、水
を含む（例えば、からなる）、分散性組成物（例えば、錠剤組成物）。
［発明８］
可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、発明６または発明７に記載の組成物。
［発明９］
前記組成物の全重量に対する重量で、
２４．１８％（または約２５％）の活性成分；
６２．１２％（または約６０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）；
６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）；
２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）；
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）；
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）；
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））；
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
からなる、発明１から８のいずれか一つに記載の組成物（例えば、錠剤組成物）。
［発明１０］
組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションが、前記組成物の全重量に対する重量で、下記の成分を含む（例えば、からなる）、組成物（例えば、錠剤組成物）。
顆粒内画分：
５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分
１０～５０％（例えば、２０～４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０．１～５％（例えば、０．５～４％、例えば、１～３％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤：
１～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分：
１０～５０％（例えば、２０～４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
１～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０～３％（例えば、０．１～１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
［発明１１］
前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在せず、かつ／または任意選択で、前記顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、発明１０に記載の組成物。
［発明１２］
前記組成物の全重量に対する重量で、顆粒内画分、結合剤および顆粒外画分の下記の組成からなる、発明１０または発明１１に記載の組成物。
顆粒内画分：
２４．１８％（または約２５％）の活性成分
２９．８２％（または約３０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
結合剤：
３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例えば、水
顆粒外画分：
３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ））
［発明１３］
結核（例えば、ＭＤＲ結核）の処置において使用するための、発明１～１２のいずれか一つに記載の組成物。
［発明１４］
小児および／または老人集団において使用するための、発明１３に記載の組成物。
［発明１５］
結核の処置において有用な１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用するための、発明１～１４のいずれか一つに記載の組成物。
［発明１６］
発明１～１４のいずれか一つに記載の組成物、および結核の処置において有用な１種または複数の他の治療剤を含む組合せ。
［発明１７］
（ａ）発明１０～１２のいずれか一つに記載の顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内画分を得ることと；
（ｂ）発明１０～１２のいずれか一つに記載の結合剤画分構成要素を使用して結合剤画分を調製することと；
（ｃ）発明１０～１２のいずれか一つに記載の顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外画分を得ることと、
これらの画分を使用して、組成物を調製することと
を含む、発明１～１２のいずれか一つに記載の組成物（例えば、錠剤組成物）を調製する方法。
［発明１８］
発明１７に記載の方法によって得ることができる組成物。

Claims (18)

1. 顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、不溶性添加剤／賦形剤を含み
   、前記顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴
   とする、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（例えば、錠剤）。
2. 前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、請求項１に記載の
   分散性組成物。
3. 前記顆粒内層中の前記不溶性添加剤／賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項１
   または請求項２に記載の分散性組成物。
4. 顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、微結晶性セルロースである不
   溶性添加剤／賦形剤を含む、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物（
   例えば、錠剤）。
5. 前記顆粒内層には、可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、請求項３に記載の分散性
   組成物。
6. 組成物の全重量に対する重量で、
   ５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分（すなわち、ベダキリンフマル酸塩）
   ；
   ３５％～９０％（例えば、５０～７０％）の不溶性添加剤／賦形剤；
   ２％～１０％（例えば、４～８％）の崩壊剤；
   ０．１～５％（例えば、１．５～３．５％）の流動促進剤；
   ０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤；
   ０～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー；
   ０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤；
   溶媒（適量）、例えば、水
   を含む（例えば、からなる）、分散性組成物（例えば、錠剤組成物）。
7. 組成物の全重量に対する重量で、
   ５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分；
   ２０％～９０％（例えば、５０～７０％）の微結晶性セルロース（例えば、ケイ化微結
   晶性セルロース）である不溶性添加剤／賦形剤；
   ２％～１０％（例えば、４～８％）の崩壊剤；
   ０．１～５％（例えば、１．５～３．５％）の流動促進剤；
   ０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤；
   ０～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー；
   ０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤；
   溶媒（適量）、例えば、水
   を含む（例えば、からなる）、分散性組成物（例えば、錠剤組成物）。
8. 可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、請求項６または請求項７に
   記載の組成物。
9. 前記組成物の全重量に対する重量で、
   ２４．１８％（または約２５％）の活性成分；
   ６２．１２％（または約６０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロー
   ス、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）；
   ６％（または約６％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓ
   ｄｏｎｅ ＸＬ）；
   ２．５％（または約２．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅ
   ｒｏｓｉｌ２００）；
   ０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２
   ０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）；
   ３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）
   、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）；
   ２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ）
   ）；
   必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例え
   ば、水
   からなる、請求項１から８のいずれか一項に記載の組成物（例えば、錠剤組成物）。
10. 組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションが、
    前記組成物の全重量に対する重量で、下記の成分を含む（例えば、からなる）、組成物（
    例えば、錠剤組成物）。
    顆粒内画分：
    ５～５０％（例えば、１０～３０％）の活性成分
    １０～５０％（例えば、２０～４０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セ
    ルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
    １～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙ
    ｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
    ０．１～５％（例えば、０．５～４％、例えば、１～３％）の流動促進剤（例えば、コ
    ロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
    結合剤：
    １～１０％（例えば、２～５％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（
    ５ｃｐｓ）、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
    ０．０１～５％（例えば、０．１～１％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソ
    ルベート２０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
    必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例え
    ば、水
    顆粒外画分：
    １０～５０％（例えば、２０～４０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤
    ／賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
    １～５％（例えば、２～４％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙ
    ｐｌａｓｄｏｎｅ ＸＬ）
    ０～３％（例えば、０．１～１％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、
    Ａｅｒｏｓｉｌ２００）
    ０～５％（例えば、１～３％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐ
    ｒｕｖ））
11. 前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在せず、かつ／または任意選
    択で、前記顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤／賦形剤が殆ど存在しない、請求項
    １０に記載の組成物。
12. 前記組成物の全重量に対する重量で、顆粒内画分、結合剤および顆粒外画分の下記の組
    成からなる、請求項１０または請求項１１に記載の組成物。
    顆粒内画分：
    ２４．１８％（または約２５％）の活性成分
    ２９．８２％（または約３０％）の不溶性添加剤／賦形剤（例えば、微結晶性セルロー
    ス、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
    ３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓ
    ｄｏｎｅ ＸＬ）
    ２％（または約２％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅｒｏｓｉ
    ｌ２００）
    結合剤：
    ３％（または約３％）の結合剤またはポリマー（例えば、ヒプロメロース（５ｃｐｓ）
    、すなわち、Ｍｅｔｈｏｃｅｌ Ｅ５ＬＶ）
    ０．２％（または約０．２％）の湿潤剤または界面活性剤（例えば、ポリソルベート２
    ０、すなわち、Ｔｗｅｅｎ２０）
    必要に応じて（すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの）、溶媒（適量）、例え
    ば、水
    顆粒外画分：
    ３２．３％（または約３０％）の添加剤／賦形剤（好ましくは、不溶性添加剤／賦形剤
    、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース）
    ３％（または約３％）の崩壊剤（例えば、クロスポビドン、例えば、Ｐｏｌｙｐｌａｓ
    ｄｏｎｅ ＸＬ）
    ０．５％（または約０．５％）の流動促進剤（例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ａｅ
    ｒｏｓｉｌ２００）
    ２％（または約２％）の滑沢剤（例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム（Ｐｒｕｖ）
    ）
13. 結核（例えば、ＭＤＲ結核）の処置において使用するための、請求項１～１２のいずれ
    か一項に記載の組成物。
14. 小児および／または老人集団において使用するための、請求項１３に記載の組成物。
15. 結核の処置において有用な１種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用するための
    、請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物。
16. 請求項１～１４のいずれか一項に記載の組成物、および結核の処置において有用な１種
    または複数の他の治療剤を含む組合せ。
17. （ａ）請求項１０～１２のいずれか一項に記載の顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内
    画分を得ることと；
    （ｂ）請求項１０～１２のいずれか一項に記載の結合剤画分構成要素を使用して結合剤
    画分を調製することと；
    （ｃ）請求項１０～１２のいずれか一項に記載の顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外
    画分を得ることと、
    これらの画分を使用して、組成物を調製することと
    を含む、請求項１～１２のいずれか一項に記載の組成物（例えば、錠剤組成物）を調製す
    る方法。
18. 請求項１７に記載の方法によって得ることができる組成物。