UA126891C2 - Здатні до диспергування композиції - Google Patents

Abstract

Даний винахід стосується таблетки, яка містить бедаквіліну фумарат як активний інгредієнт та при цьому таблетка містить внутрішньогранулярний шар та позагранулярний шар, де внутрішньогранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач, при цьому не містить розчинний наповнювач/розріджувач, який являє собою крохмаль; і позагранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач. Така таблетка є застосовуваною у лікуванні туберкульозу, а властиві їй властивості здатності до диспергування забезпечують їй придатність, зокрема, серед популяції дитячого або похилого віку.

Description

Даний винахід стосується фармацевтичної композиції яка містить певний антибактеріальний продукт, бедаквіліну фумарат, як активний інгредієнт. Більш конкретно, даний винахід належить до здатної до диспергування або здатної до розпадання таблетки, способу її одержання, а також до її застосування в лікуванні бактеріальних захворювань, таких як туберкульоз. Такі нові композиції є особливо придатними для популяції дитячого віку. Вони також можуть підходити для популяції похилого віку.

Активний інгредієнт у цьому випадку являє собою бедаквілін у формі солі фумарової кислоти: (альфа-5, бета-Н)-6-бром-альфа-(2-(диметиламіно)етил|-2-метокси-альфа-1- нафталеніл-бета-феніл-З-хінолінетанолу, зокрема (альфа-5, бета-НВ)-6-бром-альфа-(2- (диметиламіно)етил|-2-метокси-альфа-1-нафталеніл-бета-феніл-З-хінолінетанол-(2Е)-2- бутендіоата (11), і може бути представлений наступною формулою: 7, СН»

Ве зи "сна сооН ше р

ОО

СНз

Дану сіль фумарової кислоти за даним винаходом можна отримувати шляхом введення в реакцію відповідної вільної основи з фумаровою кислотою в присутності придатного розчинника, такого як, наприклад, ізопропанол.

На даний продукт від біпиго М, який містить активний інгредієнт, вже було отримано дозвіл на продаж на ринках деяких територій, у тому числі США, Росії, ЄС, Південної Африки та

Республіки Корея.

Придатність даного винаходу зумовлена активним інгредієнтом та його сіллю, відомими як такі, що проявляють активність проти Мусобрасієга, у тому числі проти штамів, стійких до лікарських засобів, зокрема, проти Мусобасіегішт їибегсціов5ів5, М. ромі5, М. амішт, М. Іергає та М. тагіпит, особливо проти Мусобасієгішт Шрегсціов5і5, у тому числі проти штамів М. шШшврегсиіовів, стійких до лікарських засобів. Даний активний інгредієнт, у тому числі його сіль, проявляють активність проти активних, чуттєвих, сприйнятливих штамів Мусобасієпа та латентних, "дрімаючих", персистуючих штамів Мусобасіегіа.

У міжнародній заявці на патент МО 2004/011436 вперше розкрита активність вільної основи бедаквіліну проти Мусобасіега. У документах, опублікованих пізніше, таких як міжнародні заявки на патент УМО 2005/117875 та МО 2006/067048, розкриваються додаткові галузі застосування в лікуванні іпієг аа стійкого до лікарських засобів туберкульозу та латентного туберкульозу. У міжнародній заявці на патент МО 2008/068231 вперше описана придатність солі фумарової кислоти в якості продукту, який являє собою лікарський засіб, із зазначенням його прийнятної біологічної доступності. Дана сіль фумарової кислоти та бедаквіліну описана як негігроскопічна та стабільна. У даному документі також розкривається одержання певних складів та таблеток, що містять бедаквіліну фумарат.

Зокрема, у УМО 2008/068231 розкривається одержання складу лікарського засобу, що містить сіль, яка являє собою бедаквіліну фумарат, де порошкоподібну суміш отримують та спресовують у таблетки. Такий склад не характеризується належними властивостями здатності до диспергування/розпаду.

Мусобасієгішт їшбегсицозіз призводить до більш ніж 2 мільйонів смертельних випадків на рік та є головною причиною смертності у людей, інфікованих ВІЛ. Незважаючи на програми по боротьбі з туберкульозом (ТВ), які проводили протягом декількох десятиліть, приблизно 2 мільярдів людей інфіковані М. їшбегсиовзів, хоча і в безсимптомній формі. Приблизно 10 95 цих індивідуумів мають ризик розвитку активної форми ТВ протягом їхнього життя. Таким чином, існує висока потреба в лікарських засобах для лікування активної форми ТВ.

Всесвітній епідемії ТВ сприяє зараження ТВ пацієнтів з ВІЛ та поява штамів ТВ із множинною стійкістю до лікарських засобів (МОК-ТВ). Реактивація латентного ТВ є фактором високого ризику розвитку захворювання та призводить до 32 95 смертельних випадків ВІЛ- інфікованих індивідуумів. Для боротьби з епідемією ТВ необхідна розробка нових лікарських засобів, які також можуть знищувати "дрімаючі" або латентні бацили. "Дрімаючий" ТВ може реактивуватися, викликаючи захворювання, за допомогою декількох факторів, наприклад, придушення імунітету господаря із застосуванням імунодепресивних засобів, таких як антитіла проти фактора некрозу пухлини « або інтерферона-у. У випадку ВІЛ-позитивних пацієнтів єдиним способом профілактичного лікування, доступним для латентного ТВ, я схеми прийому ріфампіцину та піразинамиду протягом двох-трьох місяців. Ефективність схеми лікування ще не встановлена, та, крім того, тривалість лікування являє собою важливе обмеження в умовах з обмеженими ресурсами. Таким чином, існує термінова необхідність у визначенні нових лікарських засобів, які можуть діяти як хіміопрофілактичні засоби для індивідуумів, які є носіями латентних бацил, що викликають ТВ.

Туберкульозні бацили проникають в організм здорових індивідуумів під час дихання; вони фагоцитуються альвеолярними макрофагами легень. Це призводить до сильної імунної відповіді та утворення гранульом, які складаються з макрофагів, інфікованих М. Тирегсиовів, оточених Т-клітинами. Після 6-8-тижневого періоду імунна відповідь хазяїна викликає загибель інфікованих клітин шляхом некрозу та накопичення казеозного матеріалу з окремими позаклітинними бацилами, оточеними макрофагами, епітелоїдними клітинами та шарами лімфоїдної тканини на периферії. У випадку здорових індивідуумів більшість мікобактерій знищується в таких умовах, але невелика частина бацил все ж виживає, та, припускають, що вони існують у стані зниженого метаболізму без розмноження та є стійкими до знищення лікарськими засобами проти ТВ, таких як ізоніазид. Ці бацили можуть зберігатись у змінених фізіологічних умовах навіть протягом всього життя індивідуума без прояву будь яких клінічних симптомів захворювання. Однак в 10 95 випадків ці латентні бацили можуть реактивуватися, викликаючи захворювання. Однією з гіпотез про розвиток цих персистуючих бактерій є гіпотеза про патофізіологічні умови в місцях ураження у людини, а саме знижений парціальний тиск кисню, обмеження поживних речовин та кислі значення рН. Було висунуто припущення про те, що ці фактори призводять до того, що ці бактерії стають фенотипічно витривалими до головних антимікобактеріальних лікарських засобів.

Хоча були розроблені фармацевтичні склади на основі бедаквіліну фумарату для дорослої популяції, до теперішнього часу не було розроблено та впроваджено складу для дітей. Існує багато підходів до розробки складів лікарських засобів, у тому числі пряме пресування, сухе гранулювання та вологе гранулювання. Для кожного підходу зберігаються індивідуальні вимоги, та це також залежить від лікарського засобу, який також має бути складений. Крім того, для популяції дитячого віку, може бути бажаним отримати здатну до диспергування таблетку, а це також може передбачати додаткові вимоги. Це особливо важливо з точки зору перспективи розробки таких таблеток, які характеризуються придатним коротким часом диспергування.

Серед методик, використовуваних для одержання таблеток, найбільш простою є пряме пресування, яке включає тільки змішування та пресування. Ця методика характеризується перевагою відносно швидкості отримання, оскільки необхідна менша кількість операцій, менше обладнання та, як наслідок, вона більш ефективна.

За прямим пресуванням прямують інші виробничі процеси, такі як сухе або вологе гранулювання.

Передбачається здатна до диспергування композиція (наприклад, таблетка), що містить бедаквіліну фумарат як активний інгредієнт. Це може називатись в даному документі як «(здатна до диспергування) таблетка за даним винаходом".

Під "здатною до диспергування" автори даного винаходу мають на увазі композицію (наприклад, таблетку), яка розпадається у відповідному середовищі, наприклад, у водному середовищі (воді) або в іншому придатному середовищі або носіях для введення (наприклад, молоці, соку або навіть напівтвердому носії, такому як йогурт, яблучне пюре). Більш конкретно, автори даного винаходу мають на увазі, що таблетка розпадається в малому об'ємі води таким чином, що вона диспергується (наприклад, рівномірно та/або швидко) при слабкому перемішуванні розчину шляхом обертання ємкості. Наприклад, 100 мг композиції у вигляді таблетки можна рівномірно диспергувати протягом 90 секунд у приблизно 50 мл води. Таким чином, еквівалент 1 мг ваги композиції у вигляді таблетки в 0,5 мл води можна рівномірно диспергувати протягом 90 секунд. Більш переважно, еквівалент 1 мг ваги композиції у вигляді таблетки в 0,5 мл води можна рівномірно диспергувати протягом 60 сек., більш переважно протягом 45 секунд. Зокрема, її можна диспергувати за приблизно (наприклад, протягом) 30 секунд. Такі значення часу диспергування/показників диспергування придатні, зокрема, для значень ваги композиції від 20 мг до 400 мг (зокрема, від приблизно 50 мг до приблизно 200 мгГг), як показано за допомогою прикладів далі в даному документі. Таким чином, зокрема, композицію у вигляді таблетки 100 мг можна рівномірно диспергувати в 50 мл води приблизно за (або протягом) 30 секунд. Така дисперсія може проходити крізь сітку сита з номінальним розміром щілин сита 710 мкм.

Однак навіть хоча еквівалент 1 мг ваги композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) в 0,5 мл води згадується в контексті дисперсії, ці властивості, що належать складу у вигляді таблетки, є ключовими. Наприклад, диспергування може відбуватись в набагато меншому об'ємі рідини, наприклад, 100 мг композиції також можна диспергувати набагато меншій кількості води, наприклад, лише в 1 мл - 5 мл (тобто еквівалент 1 мг композиції у вигляді таблетки на 0,01 мл - 0,005 мл води). У цьому випадку отриману в результаті суміш можна описати як дисперсію, а також як м'яку масу. У випадку такої м'якої маси, вона не може проходити крізь вищевказану сітку сита (враховуючи низький об'єм води, з яким вона змішується), але при цьому вона може бути придатною для введення, тобто цю м'яку масу належним чином можна вводити за допомогою ложки. Таким же чином композицію можна вводить шляхом змішування з іншим придатним середовищем або носієм для введення (як описано вище), що може являти собою дисперсію, м'яку масу (у випадку якщо, наприклад, композицію тільки змішують з відносно невеликим об'ємом води) або іншу суміш (наприклад, композицію з напівтвердою речовиною).

Для порівняння, склад, розкритий у прикладах в УМО 2008/068231, не характеризується порівняльними властивостями здатності до диспергування/розпаду. Зокрема, такі склади із попереднього рівня техніки не можуть характеризуватися порівняльними властивостями здатності до диспергування та більш конкретно вони (наприклад, 100 мг композиції в 50 мл води або еквівалент композиції по вазі-об'єму) можуть диспергуватись за період більше 90 секунд, наприклад, більше 120 секунд (та можуть диспергуватись за більше 180 секунд, наприклад, приблизно 240 секунд або навіть довше). Такі відносно тривалі значення часу диспергування можуть бути невигідними та можуть бути небажаними.

Під "рівномірно диспергованим" автори даного винаходу мають на увазі, що композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки) швидко розпадається у воді на фізично менші частинки, які розподіляються (або диспергуються) по всьому об'єму води. Це призводить в результаті до того, що будь які рівні частини води містять приблизно рівну кількість частинок (за вагою) композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки), під якими автори даного винаходу мають на увазі в межах відхилення 25 95, переважнож15 95 та особливої-10 95 (або менше, наприклад, в межах «25 95). Таким чином, у випадку якщо 100 мг композиції у вигляді таблетки диспергують в 50 мл води, то кожна частина із 25 мл води (при розділенні), повинна містити приблизно 50 мг ваги композиції у вигляді таблетки, але при можливому відхиленні ж25 95 (тобто-12,5 мг), переважнохж15 95 (тобто ж 7,5 мг), та особливої-10 95 (тобто ж 5 мг), найбільш переважно відхилення буде складати «5 95 (тобтож2,5 мг). Таким чином, композиція у вигляді таблетки являє собою фізично рівномірне або однорідне по всьому об'єму водне середовище, в якому вона розміщена (через час, необхідний для диспергування; див. вище). Буде зрозуміло, що чим більше об'єм води на мг композиції у вигляді таблетки, тим менше може бути відхилення відносно диспергування.

У випадку якщо вказано, що здатна до диспергування в воді композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки) може проходити крізь сітку сита 710 мкм, мова йде про те, що

Здатна до диспергування композиція (наприклад, таблетка) задовольняє деяким параметрам/вимогам відносно якості, наприклад, в поточних (або майбутніх) виданнях

Британської фармакопеї та Європейської фармакопеї. Таким чином, важливою є якість дисперсії (пропускання крізь сито), а також час диспергування (найбільш переважне диспергування протягом 30 секунд). Хоча ці властивості важливі для даної дисперсії у водному середовищі, буде зрозуміло, що дисперсію (наприклад, у воді) отримувати не потрібно, а здатну до диспергування таблетку можна вводити альтернативними шляхами. Наприклад, здатну до диспергування таблетку можна змішувати з певними харчовими продуктами (як таку або шляхом утворення м'якої маси при змішуванні композиції у вигляді таблетки з невеликою кількістю/об'ємом води, як описано вище). Це пояснюється нижче.

Здатна до диспергування композиція (наприклад, таблетка) за даним винаходом буде описана більш детально. Очевидно, що вона характеризується притаманними властивостями, які передбачають властивості здатності до диспергирування (або розпадання).

Таким чином, в аспекті даного винаходу передбачається здатна до диспергування композиція (наприклад, таблетка), що містить бедаквіліну фумарат як активний інгредієнт, та при цьому таблетка містить внутрішньогранулярний шар та позагранулярний шар, де внутрішньогранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач та характеризується тим, що у внутрішньогранулярному шарі відсутній розчинний наповнювач/розріджувач, який являє собою крохмаль (та у найбільш переважному варіанті здійснення у внутрішньогранулярному шарі відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач). 60 Наприклад, внутрішньогранулярний шар може містити маніт як наповнювач/розріджувач (який класифікується як розчинний наповнювач/розріджувач), але може не містити крохмаль.

У переважному варіанті здійснення у внутрішньогранулярному шарі відсутній маніт та крохмаль (а також відсутній будь-який інший розчинний наповнювач/розріджувач).

У альтернативному аспекті даного винаходу внутрішньогранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач, який являє собою мікрокристалічну целюлозу, але в такому шарі не обов'язково відсутній розчинний наповнювач/розріджувач.

В одному варіанті здійснення, у випадку якщо використовується розчинний наповнювач/розріджувач, то він переважно не являє собою крохмаль. Причиною є те, що крохмаль може набухати у воді (наприклад, на приблизно 5-10 95) при 37 "С (він може ставати розчинним в гарячій воді при значеннях температури вище температури гелеутворення).

Переважно, щоб внутрішньогранулярний шар містив нерозчинний наповнювач/розріджувач, який являє собою мікрокристалічну целюлозу, і в цьому шарі також був відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач.

У випадку, коли згадується мікрокристалічна целюлоза, тоді передбачається включення силікатизованої мікрокристалічної целюлози. Цей нерозчинний наповнювач/розріджувач у внутрішньогранулярній частині таблетки за даним винаходом є ключовим щодо властивих їй властивостям здатності до диспергування/розпаду.

Під "відсутнім", в контексті розчинного наповнювача/розріджувача, автори даного винаходу мають на увазі, що композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки) містить незначну кількість такого інгредієнта (наприклад, у цьому випадку розчинного наповнювача/розріджувача), під яким автори даного винаходу мають на увазі менше 5 95 за вагою у перерахунку на загальну вагу композиції, більш переважно менше 2,5 95 за вагою, наприклад, менше 1 95. Найбільш переважно це означає, що інгредієнт повністю відсутній, тобто що присутній 0 95 або приблизно 0 95 цього інгредієнта (за вагою), що є дуже незначною кількістю від нього.

Зазвичай здатні до диспергування таблетки виготовляють із використанням розчинних наповнювачів/розріджувачів, наприклад, наповнювачів на основі цукру, таких як ксиліт, фруктоза, лактоза тощо. Однак у цьому випадку було виявлено, що розчинні наповнювачі були невигідними щодо властивостей здатності до диспергування/розпаду (як вказано у посиланні на приклад далі в даному документі), наприклад, у зв'язку з тим, що вони можуть поглинати воду та створювати насичений шар, який попереджує подальшу дифузію розчину із насиченого нейтрального шару (відповідно до теорії дифузійного шару Нойе-Уїтні), це явище може бути причиною негативного впливу на бажаний час дисперсії. Також може бути, що розчинні наповнювачі більш схильні до абсорбції вологи навколишнього середовища. Це також може відбуватись у випадку якщо застосовуються розчинні наповнювачі в комбінації із частково розчинним або нерозчинним наповнювачем. У будь якому випадку, було очевидно, що застосування нерозчинного наповнювача, зокрема, мікрокристалічної целюлози, особливо в межах внутрішньогранулярної частини складу у вигляді таблетки, було ключовим під час одержання здатної до диспергування таблетки з необхідними властивостями.

Таким чином, в аспекті даного винаходу передбачається здатна до диспергування композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки), що містить (наприклад, яка складається з) за вагою у перерахунку на загальну вагу композиції: 5-50 95 (наприклад, 10-30 95) активного інгредієнта; 35 У0-90 9о (наприклад, 50-70 90) нерозчинного наповнювача/розріджувача; 2 Уо-10 Фо (наприклад, 4-8 95) розпушувача; 0,1-5 95 (наприклад, 1,5-3,5 95) речовини, що сприяє ковзанню; 0,01-5 95 (наприклад, 0,1-1 95) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини; 0-10 95 (наприклад, 2-5 95) зв'язувальної речовини або полімеру; 0-5 9о (наприклад, 1-3 95) змащувальної речовини; розчинник (д5), наприклад воду, яка також може згадуватись як композиція за даним винаходом.

У випадку вказаної вище композиції де нерозчинний наповнювач являє собою мікрокристалічну целюлозу (таку як силікатизована мікрокристалічна целюлоза), кількість за вагою може складати від 20 95 до 90 95, з кількостями композиції, що залишилися, як визначено в даному документі.

Композиції за даним винаходом, які згадуються в даному документі, можуть характеризуватись тим, що в них відсутній розчинний наповнювач/розріджувач.

Наприклад, найбільш переважно композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки) складається з за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: 60 24,18 95 (або приблизно 25 95) активного інгредієнта;

62,12 95 (або приблизно 6095) нерозчинного наповнювача/розріджувача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза); б 95 (або приблизно 6 95) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріазхдопе ХІ); 2,5 У5 (або приблизно 2,5 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); 0,2 95 (або приблизно 0,295) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (наприклад, полісорбату 20, тобто Тиуеєп 20);

З 965 (або приблизно З 95) зв'язувальної речовини або полімеру (наприклад, гіпромелози, 5 сПз, тобто Меїйосе Е 51); 2 Уб (або приблизно 2 95) змащувальної речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію (Ргих)); розчинника (д5), наприклад води, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься).

У іншому аспекті передбачається композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки), де різні частини композиції, зокрема, внутрішньогранулярна та позагранулярна фракція та частина зв'язувальної речовини, містять (наприклад, складаються з) наступні інгредієнти за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 5-50 95 (наприклад, 10-30 95) активного інгредієнта; 10-50 95 (наприклад, 20-40 95) нерозчинного наповнювача/розріджувача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза); 1-5 95 (наприклад, 2-4 до) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріазаопе ХІІ); 0,1-5 95 (наприклад, 0,5-495, як наприклад 1-35965) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); зв'язувальна речовина: 1-1095 (наприклад, 2-5595) З 95 зв'язувальної речовини або полімеру (наприклад, гіпромелози, 5 сПз, тобто МеїШйосе Е 51); 0,01-5 95 (наприклад, 0,1-1 95) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (наприклад, полісорбату 20, тобто Тмееп 20); розчинник (д5), наприклад воду, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 10-50 95 (наприклад, 20-40 96) наповнювача/розріджувача (переважно нерозчинного наповнювача/розріджувача, наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза); 1-5 95 (наприклад, 2-4 до) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріаздопе ХІ); 0-3 95 (наприклад, 0,1-1 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); 0-595 (наприклад, 1-3 95) змащувальної речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію (Ргим)).

Композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом, вказані в даному документі, можуть, зокрема, відрізнятись тим, що у внутрішньогранулярному шарі відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач. Таким чином, позагранулярній фракції не потрібна відсутність будь-якого розчинного наповнювача/розріджувача, хоча, переважно, це являє собою випадок, коли у позагранулярній фракції також відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач.

Наприклад, найбільш переважно композиція складається з наступних композицій внутрішньогранулярної фракції, зв'язувальної речовини та позагранулярної фракції за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 24,18 95 (або приблизно 25 95) активного інгредієнта; 29,82 95 (або приблизно 3095) нерозчинного наповнювача/розріджувача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза);

З 95 (або приблизно З 95) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріаздопе ХІ); 2 У5 (або приблизно 2 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); зв'язувальна речовина:

З 96 (або приблизно З 95) зв'язувальної речовини або полімеру (наприклад, гіпромелози, 5 сПз, тобто МеїШосеї! Е 51М);

0,2 95 (або приблизно 0,295) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (наприклад, полісорбату 20, тобто Тмееп 20); розчинника (д5), наприклад води, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 32,3 95 (або приблизно 3095) наповнювача/розріджувача (переважно нерозчинного наповнювача/розріджувача, наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза);

З 95 (або приблизно З 95) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріаздопе ХІ); 0,5 95 (або приблизно 0,5 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); 2 ую (або приблизно 2 95) змащувальної речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію (Ргим)).

Фракція (або частина) внутрішньогранулярного шару може містити до 75 95 за вагою від загальної ваги композиції (наприклад, таблетки) та переважно містить від 40 до 70 95 (наприклад, від 50 до 65 95) за вагою композиції (або таблетки). Найбільш переважно фракція (або частина) внутрішньогранулярного шару композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) містить приблизно 60 95 від загальної ваги композиції. Фракція (або частина, або елемент) зв'язувальної речовини може містити до 20 95 за вагою від загальної ваги композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки), наприклад, від 0,5 до 10 95 за вагою та переважно від 1 до 8 95 за вагою (наприклад, приблизно З 95 за вагою). Позагранулярний шар може містити до 60 95 за вагою від загальної ваги композиції (наприклад, таблетки) та переважно містить від 20 до 5095 (наприклад, від 30 до 45595) за вагою композиції (або таблетки). Найбільш переважно позагранулярна фракція (або частина) композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) містить приблизно 37,5 95 від загальної ваги композиції.

У контексті композицій (наприклад, композицій у вигляді таблетки), описаних в даному документі, аспекти композиції можна описати як такі, що містять внутрішньогранулярну та позагранулярну фракцію та частину зв'язувальної речовини (або фракцію). Такі фракції або частини композиції зрештою перемішуються одна з іншою. Однак буде зрозуміло (наприклад, з посиланням на спосіб одержання такої композиції), що особливість цих фракцій (або частин) призводить в результаті до особливих властивостей отриманих в результаті композицій.

Композиції за даним винаходом, описані в даному документі, можуть представляти собою суміш або суху суміш внутрішньогранулярних та позагранулярних фракцій (або частин) та частини зв'язувальної речовини, а можуть також, після того як вони підлягають придатній методиці пресування, отримувати вигляд (одиничної) лікарської форми, такої як таблетка.

В аспектах даного винаходу, описаних в даному документі, зокрема здатних до диспергування композицій, описаних вище, загальна вага таблетки може складати приблизно 100 мг (а таким чином, присутній активний інгредієнт може складати від 5 до 50 мг, як наприклад від приблизно 10 мг до 30 мг, наприклад приблизно 20 мг). Таким чином може забезпечуватись склад для дітей (або людей похилого віку), в якому є приблизно 20 мг активного інгредієнта. В інших аспектах, зокрема, в таких, що описані нижче, загальна вага таблетки може бути вище (але може все ще доставляти таку ж кількість активного інгредієнта), наприклад, 200 мг здатного до диспергування складу може забезпечуватись також для доставки приблизно 20 мг активного інгредієнта, наприклад, в аспектах та процентних співвідношеннях, які можуть бути описані нижче.

В іншому аспекті даного винаходу, також можуть забезпечуватись здатні до диспергування композиції з наступними ознаками, які застосовують, зокрема, щодо композицій за даним винаходом, де загальна вага таблетки відносно вище (наприклад, більше 100 мг, наприклад, загальна вага таблетки, складає 200 мг): - передбачається здатна до диспергування композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки), що містить (наприклад, яка складається з) за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: 5-50 95 (наприклад, 5-20 95 або 10-15 95) активного інгредієнта; 35 У5-90 95 (наприклад, 60-80 95 або 70-75 95) нерозчинного наповнювача/розріджувача; 2 Уо-10 Фо (наприклад, 4-8 95) розпушувача; 0,1-5 95 (наприклад, 1,5-3,5 95) речовини, що сприяє ковзанню; 0,01-5 95 (наприклад, 0,1-1 95) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини; 0-10 95 (наприклад, 2-5 95) зв'язувальної речовини або полімеру; 0-5 9о (наприклад, 1-3 95) змащувальної речовини; 60 розчинник (д5), наприклад воду,

- передбачається здатна до диспергування композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки), що містить (наприклад, яка складається з) за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: 12,09 95 (або приблизно 12 95) активного інгредієнта; 73,71 95 (або приблизно 7095) нерозчинного наповнювача/розріджувача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза); б 95 (або приблизно 6 95) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріазаопе ХІ); 2,5 У5 (або приблизно 2,5 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); 0,2 95 (або приблизно 0,295) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (наприклад, полісорбату 20, тобто Тмееп 20);

З 96 (або приблизно З 95) зв'язувальної речовини або полімеру (наприклад, гіпромелози, 5 сПз, тобто МеїШосеї! Е 51М); 2 ую (або приблизно 2 95) змащувальної речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію (Ргим)); розчинник (д5), наприклад воду, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься).

В іншому аспекті, зокрема, для таких композицій за даним винаходом, де загальна вага таблетки є відносно високою (наприклад, 200 мг): - передбачається композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки), де різні частини композиції, зокрема, внутрішньогранулярна та позагранулярна фракція та частина зв'язувальної речовини, містять (наприклад, складаються з) наступні інгредієнти за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 5-50 95 (наприклад, 5-20 95 або 10-15 95) активного інгредієнта; 10-50 95 (наприклад, 30-5095 або 35-45 95) нерозчинного наповнювача/розріджувача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза); 1-5 95 (наприклад, 2-4 до) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріазаопе ХІІ); 0,1-5 95 (наприклад, 0,5-495, як наприклад 1-35965) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); зв'язувальна речовина: 1-1095 (наприклад, 2-5595) З 95 зв'язувальної речовини або полімеру (наприклад, гіпромелози, 5 сПз, тобто Меїйосе! Е 51М); 0,01-5 95 (наприклад, 0,1-1 95) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (наприклад, полісорбату 20, тобто Тмееп 20); розчинника (д5), наприклад води, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 10-50 95 (наприклад, 20-40 95) наповнювача/розріджувача (переважно нерозчинного наповнювача/розріджувача, наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза); 1-5 95 (наприклад, 2-4 до) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріазаопе ХІІ); 0-3 95 (наприклад, 0,1-1 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); 0-595 (наприклад, 1-3 95) змащувальної речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію (Ргих)); - передбачається композиція (наприклад, композиція у вигляді таблетки), де різні частини композиції, зокрема, внутрішньогранулярна та позагранулярна фракція та частина зв'язувальної речовини містять (наприклад, складаються 3) наступні інгредієнти за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 12,09 95 (або приблизно 12 95) активного інгредієнта; 41,41 95 (або приблизно 4095) нерозчинного наповнювача/розріджувача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза);

З 95 (або приблизно З 95) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріаздопе ХІ); 2 о (або приблизно 2 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); зв'язувальна речовина:

З 96 (або приблизно З 95) зв'язувальної речовини або полімеру (наприклад, гіпромелози, 60 5 сПз, тобто МеїШосеї! Е 51М);

0,2 95 (або приблизно 0,295) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (наприклад, полісорбату 20, тобто Тмееп 20); розчинника (д5), наприклад води, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 32,3 95 (або приблизно 3095) наповнювача/розріджувача (переважно нерозчинного наповнювача/розріджувача, наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза);

З 95 (або приблизно З 95) розпушувача (наприклад, кросповідона, такого як Роїуріаздопе ХІ); 0,5 95 (або приблизно 0,5 95) речовини, що сприяє ковзанню (наприклад, колоїдного діоксиду кремнію, Аегобвії 200); 2 ую (або приблизно 2 95) змащувальної речовини (наприклад, стеарилфумарату натрію (Ргим)).

Композиції за даним винаходом описані як такі, що містять певні компоненти або інгредієнти, які ПОЯСНЮЮТЬСЯ НИЖЧЕ.

Під "активним інгредієнтом" автори даного винаходу мають на увазі бедаквіліну фумарат, тобто форму солі фумарової кислоти та бедаквіліну. Ця форма, яка являє собою частину композиції для дорослої людини, на яку на деяких територіях було отримано дозвіл контрольно- надзорних органів.

У даному документі вказано, що композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом містять нерозчинний наповнювач/розріджувач. У випадку якщо наповнювач вже був вказаний, такий наповнювач/розріджувач може представляти собою крохмаль, порошкоподібну целюлозу, мікрокристалічну целюлозу (таку як силікатизована мікрокристалічна целюлоза), фосфати кальцію (наприклад, двохосновний фосфат кальцію, дигідрат двохосновного фосфату кальцію, триосновний фосфат кальцію), карбонат кальцію, сульфат кальцію тощо (або їх комбінації, тобто спільно оброблені нерозчинні наповнювачі; інші, які можуть матись на увазі, включають воскоподібні гідрогенізовані масла тощо). Зрозуміло, що найбільш переважним нерозчинним наповнювачем/розріджувачем є мікрокристалічна целюлоза (наприклад, силікатизована мікрокристалічна целюлоза), оскільки вона призводить в результаті до композиції з притаманними їй властивостями, які є переважними. Якщо згадується, що наповнювач/розріджувач не повинен бути нерозчинним, то можуть матись на увазі також види цукру та поліоли, наприклад, можуть матись на увазі також наступні наповнювачі/розріджувачі: декстрати, декстрин, декстрозний наповнювач, фруктоза, каолін, лактітол, безводна лактоза, моногідрат лактози, маніт, сорбіт, хлорид натрію, цукороза, пресований цукор, кондитерський цукор, висушена розпиленням суміш моногідрату лактози та мікрокристалічної целюлози (75:25), комерційно доступна як Місгосеїіас", спільно оброблена висушена розпиленням суміш мікрокристалічної целюлози та колоїдного діоксиду кремнію (98:2), комерційно доступна як

Ргозом" (варіанти якої включають види цукру та інші розчинні наповнювачі/розріджувачі).

У даному документі вказано, що композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом містять розпушувач. Можливі розпушувачі включають фармацевтично прийнятні розпушувачі, що містять крохмаль, іонообмінні смоли, наприклад, Атрегійе, зшитий полівінілпліролідон, модифіковану целюлозну камедь, наприклад, кроскармелозу натрію (наприклад, Ас-аі-50і"), крохмальгліколят натрію, карбоксиметилцелюлозу натрію, додецилсульфат натрію, модифікований кукурудзяний крохмаль, мікрокристалічну целюлозу, алюмосилікат магнію, альгінову кислоту, альгінат, порошкоподібну целюлозу, кросповідон (такий як Роїуріаздопе ХІІ). Інші розпушувачі, які можуть матись на увазі, включають І-НРС, ксантанову камедь, геланову камедь, полісахариди сої тощо. Найбільш переважним розпушувачем є кросповідон, переважно кросповідон з великим розміром частинок (такий як

Роїуріазаопе ХІІ).

В даному документі вказано, що композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом містять речовину, що сприяє ковзанню. Можливі речовини, що сприяють ковзанню, включають фармацевтично прийнятні речовини, що сприяють ковзанню, які містять тальк, колоїдний діоксид кремнію, крохмаль, стеарат магнію. Переважним є колоїдний діоксид кремнію (Аегозвії 200).

У даному документі вказано, що композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом містять змочувальний засіб або поверхнево-активну речовину. Таким змочувальним засобом (або поверхнево-активною речовиною) може бути будь-який з фізіологічно придатних змочувальних засобів, придатних для застосування в фармацевтичній композиції.

Із рівня техніки широко відомо, що змочувальний засіб являє собою амфіфільну сполукуя; вона містить полярні, гідрофільні фрагменти, а також неполярні, гідрофобні фрагменти.

Терміни "гідрофільний" або "гідрофобний" являють собою відносні поняття.

Відносна гідрофільність або гідрофобність змочувального засобу може виражатись через показник його гідрофільно-ліпофільного балансу ("показника НІ В"). Змочувальні засоби з більш низьким показником НІ В належать до категорії "гідрофобних" змочувальних засобів, при цьому змочувальні засоби з більш високим показником НІВ належать до категорії "гідрофільних" змочувальних засобів. У якості загального правила змочувальні засоби, які характеризуються показником НІ-В більше приблизно 10, як правило, вважаються гідрофільними змочувальними засобами; змочувальні засоби, які характеризуються показником НІВ нижче приблизно 10, як правило, вважаються гідрофобними змочувальними засобами.

Композиції за даним винаходом переважно містять гідрофільний змочувальний засіб.

Слід розуміти, що показник НІВ змочувального засобу є лише грубим критерієм для визначення гідрофільності/гідрофобності змочувального засобу. Показник НІВ конкретного змочувального засобу може змінюватись у залежності від способу, використовуваного для визначення показника НІ В; може змінюватись у залежності від його комерційного джерела; при цьому він характеризується варіабельністю між партіями. Спеціаліст в даній галузі може легко визначити гідрофільні змочувальні засоби, придатні для застосування в фармацевтичних композиціях за даним винаходом.

Змочувальний засіб за даним винаходом може бути аніонним, катіонним, цвіттеріонним або неіїонним змочувальним засобом, при цьому останнє є переважним. Змочувальний засіб за даним винаходом також може являти собою суміш двох або більше змочувальних засобів.

Придатні змочувальні засоби для застосування в композиціях за даним винаходом перелічені нижче. Слід відмітити, що вказаний перелік змочувальних засобів є тільки ілюстративним та невичерпним. Таким чином, даний винахід не обмежується змочувальними засобами, переліченими нижче. У композиціях за даним винаходом можна застосовувати також суміші змочувальних засобів.

Придатні змочувальні засоби, які можна застосовувати в даному винаході включають: а) моноестери жирних кислот та поліетиленгліколю, що містять естери лауринової кислоти, олеїнової кислоти, стеаринової кислоти, рицинолевої кислоти тощо з РЕС 6, 7, 8, 9, 10, 12, 15, 20, 25, 30, 32, 40, 45, 50, 55, 100, 200, 300, 400, 600 тощо, наприклад, лаурат або стеарат РЕС- 6, олеат або лаурат РЕС-7, лаурат, або олеат, або стеарат РЕС-8, олеат або стеарат РЕС-9, лаурат, або олеат, або стеарат РЕС-10, лаурат, або олеат, або стеарат, або рицинолеат РЕС- 12, стеарат або олеат РЕС-15, лаурат, або олеат, або стеарат РЕС-20, стеарат РЕО-25, лаурат, або олеат, або стеарат РЕС-32, стеарат РЕС-30, лаурат, або олеат, або стеарат РЕС-40, стеарат РЕС-45, стеарат РЕС-50, стеарат РЕС-55, олеат або стеарат РЕС-100, олеат РЕО-200, олеат РЕС-400, олеат РЕС-600 (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Сіїйгої, АІдоп, Кезз5со, І ашгідас, Маред, Стеторпог, Етиїдапіе, МікКоОї, Му), Стоадеї,

Арипої, Гасютиі); р) діестери жирних кислот та поліетиленгліколю, що містять діестери лауринової кислоти, стеаринової кислоти, пальмітинової кислоти, олеїнової кислоти тощо з РЕС-8, 10, 12, 20, 32, 400 тощо, наприклад, дилаурат або дистеарат РЕС-8, дипальмітат РЕС-10, дилаурат, або дистеарат, або діолеат РЕС-12, дилаурат, або дистеарат, або діолеат РЕС-20, дилаурат, або дистеарат, або діолеат РЕС-32, діолеат або дистеарат РЕС-400 (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Маред, Роїуаїзо, Кеб55со, СИНгОЇ); с) суміші моно- та діестерів жирних кислот та полієтиленгліколю, такі як, наприклад, моно- та дилаурат РЕС 4-150, моно- та діолеат РЕС 4-150, моно- та дистеарат РЕС 4-150 тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Кез55со); а) змішані естери поліетиленгліколю з гліцерином та жирними кислотами, такі як наприклад, гліцериллаурат, або гліцерилстеарат, або гліцерилолеат РЕС-20, гліцериллаурат або гліцерилолеат РЕС-30, гліцериллаурат РЕС-15, гліцериллаурат РЕС-40 тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Тадаї, Сіусегох І, Сартиї); е) продукти переетерифікації спирт-олія, що містять естери спиртів або багатоатомних спиртів, таких як гліцерин, пропіленгліколь, етиленгліколь, поліетиленгліколь, сорбіт, пентаеритрит тощо, з природними та/або гідрогенізованими оліями або розчинними в оліях вітамінами, такими як касторова олія, гідрогенізована касторова олія, вітамін А, вітамін О, вітамін Е, вітамін К, харчова рослинна олія, наприклад, кукурудзяна олія, оливкова олія, арахісова олія, пальмоядрова олія, олія з кісточок абрикоса, олія мигдалю тощо, такі як РЕС-20 та касторова олія або гідрогенизована касторова олія, або гліцериди кукурудзи, або гліцериди 60 мигдалю, РЕС-23 та касторова олія, РЕС-25 та гідрогенізована касторова олія або тріолеат,

РЕО-35 та касторова олія, РЕС-30 та касторова олія або гідрогенізована касторова олія, РЕС- 38 та касторова олія, РЕС-40 та касторова олія, або гідрогенізована касторова олія, або пальмоядрова олія, РЕС-45 та гідрогенізована касторова олія, РЕС-50 та касторова олія або гідрогенізована касторова олія, РЕС-5б6 та касторова олія, РЕС-60 та касторова олія, або гідрогенізована касторова олія, або гліцериди кукурудзи, або гліцериди мигдалю, РЕС-80 та гідрогенізована касторова олія, РЕОС-100 та касторова олія, або гідрогенізована касторова олія,

РЕС-200 та касторова олія, РЕС-8 та каприлові/капринові гліцериди, РЕС-б та каприлові/капринові гліцериди, лауроіл-макрогол-З2-гліцерид, стеароілмакроголгліцерид, токоферил-РЕС-1000-сукцинат (ТРО5) (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Етаїех, Стеторпог, ЕтиїЇдапіє, Ешптиїдіп, МікКої, Тогпіеу, бЗітиївої, Сегех, Стгомої,

І аргазої, зопідеп, сеїшсіге, вітамін Е ТРО5Б);

І) полігліцеризовані жирні кислоти, що містять естери полігліцерину та жирних кислот, такі як, наприклад, полігліцерил-10-лаурат, або олеат, або стеарат, полігліцерил-10-моно- та діолеат, полігліцерилполірицинолеат тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як МікКоїЇ Оесадіуп, Саргої або Роїутиї!в); 9) похідні стерину, що містять похідні поліетиленгліколю та стерину, такі як РЕС-24- холестериновий етер, РЕС-30-холестанол, РЕС-25-фітостерин, РЕС-30-соєвий стерин тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як боЇшШап'Мм або МіккКоЇ

ВРБ5Н);

І) змішані естери поліетиленгліколю та сорбіту з жирними кислотами, такі як, наприклад,

РЕС-10 сорбітанлаурат, РЕС-20-сорбітанмонолаурат, або сорбітантристеарат, або сорбітанмоноолеат, або сорбітантріолеат, або сорбітанмоноїізостеарат, або сорбітанмонопальмітат, або сорбітанмоностеарат, РЕС-4-сорбітанмонолаурат, РЕС-5- сорбітанмоноолеат, РЕС-6-сорбітанмоноолеат, або сорбітанмонолаурат, або сорбітанмоностеарат, РЕС-8-сорбітанмоностеарат, РЕС-30-сорбітантетраолеат, РЕС-40- сорбітанолеат або сорбітантетраолеат, РЕС-60-сорбітантетрастеарат, РЕО-80- сорбітанмонолаурат, РЕС-сорбітгексаолеат (АМШаз (-1086) тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Гірозого, Туееп, Обасої М55, МІікКОї, Етаїех, Айав); ї) алкілові етери поліетиленгліколю, такі як, наприклад, РЕС-10-олеіловий етер, або цетиловий етер або стеариловий етер, РЕС-20-олеіловий етер, або цетиловий етер, або стеариловий етер, РЕС-9-лауриловий етер, РЕС-23-лауриловий етер (лаурет-23), РЕС-100- стеариловий етер тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як

Мао!ро, ВгіЇ); ) естери цукру, такі як, наприклад, дистеарат/моностеарат сахарози, моностеарат, або монопальмітат, або монолаурат сахарози тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Зисго евіег, Стодезіа, зЗасспагозе топоіаигаге);

К) алкілові феноли полієтиленгліколю, такі як, наприклад, РЕС-10-100-нонілфеноловий (серія Тиійоп Х), РЕС-15-100-октилфеноловий етер (серія Тгйоп М) тощо;

ЇЇ блок-співполімери поліоксиетилену та поліоксипропілену (полоксамери), такі як, наприклад, полоксамер 108, полоксамер 188, полоксамер 237, полоксамер 288 тощо (змочувальні засоби, які належать до цієї групи, відомі, наприклад, як Зупрегопіс РЕ, Рішигопіс,

Еткаї/ух, І шго! м, 5Бургопіс, Мопоїап, Ріигасаге, Рінгодас); т) іонні змочувальні засоби, у тому числі катіонні, аніонні та цвіттеріоні поверхнево-активні речовини, такі як солі жирних кислот, наприклад, олеат натрію, лаурилсульфат натрію, лаурилсаркозинат натрію, діоктилсульфосукцинат натрію, міристат натрію, пальмітат натрію, сполуки натрію, рицинолеат натрію тощо; такі як солі жовчних кислот, наприклад, холат натрію, таурохолат натрію, глікохолат натрію тощо; такі як фосфоліпіди, наприклад, яєчний/соєвий лецитин, гідроксильований лецитин, лізофосфатидилхолін, фосфатидилхолін, фосфатидилетаноламін, фосфатидилгліцерин, фосфатидилсерин тощо; такі як естери фосфорної кислоти, наприклад, диетаноламонійполіоксиетилен-10-олеїловий етер фосфорної кислоти, продукти етерифікації жирних спиртів або жирних етоксилатів спиртів із фосфорною кислотою або фосфорним ангідридом; такі як карбоксилати, наприклад, сукциніловані моногліцериди, стеарилфумарат натрію, гідросукцинат стеароілпропіленгліколю, моно/діацетиловані естери винної кислоти, що являють собою моно- та дигліцериди, естери лимонної кислоти, що являють собою моно- та дигліцериди, змішані естери гліцерину, молочної кислоти та жирних кислот, змішані естери молочної кислоти та жирних кислот, стеароіл-2- лактилат кальцію/натрію, стеароіллактилат кальцію/натрію, альгінатні солі, альгінат пропіленгліколю, етеркарбоксилати тощо; такі як сульфати та сульфонати, наприклад, етоксильовані алкілсульфати, алкілбензолсульфати, альфа-олефінсульфонати, 60 ацилізетионати, ацилтаурати, алкілгліцерилетерсульфонати, октилсульфосукцинат динатрію,

ундециленамідо-МЕА-сульфосукцинат динатрію тощо; такі як катіонні змочувальні засоби, наприклад, гексадецилтриамонійбромід, децилтриметиламонійбромід, цетилтриметиламонійбромід, додециламонійхлорид, солі алкілбензилдиметиламонію, солі диіїзобутилфеноксиетоксидиметилбензиламонію, солі алкілпіридинію, бетаїни (лаурилбетаїн), етоксильовані аміни (поліоксиетилен-15-кокосовий амін) тощо.

У випадку якщо у вищенаведеному переліку придатних змочувальних засобів перелічені різні варіанти, такі як, наприклад, РЕС-20-олеїловий етер, або цетиловий етер, або стеариловий етер, то це означає, що мається на увазі РЕС-20-олеїловий етер, та РЕС-20-цетиловий етер, та

РЕС-20-стеариловий етер. Таким чином, наприклад, РЕС-20 та касторова олія, або гідрогенізована касторова олія, або гліцериди кукурудзи, або гліцериди мигдалю слід читати як

РЕС-20 та касторова олія, та РЕС-20 та гідрогенізована касторова олія, та РЕС-20 та гліцериди кукурудзи, та РЕСО-20 та гліцериди мигдалю.

Переважні змочувальні засоби в композиціях за даним винаходом представляють собою такі засоби, що належать до групи змішаних естерів поліетиленгліколю та сорбіту з жирними кислотами, таких як змочувальні засоби, відомі як Тмееп, наприклад, Тмееп 20, 60, 80.

Найбільш переважно змочувальний засіб являє собою Тмееп 20 (полісорбат 20).

Переважна кількість змочувального засобу (або поверхнево-активної речовини) описана в даному документі, але, однак, зрозуміло, що у випадку застосування в композиціях за даним винаходом, вона може залежати від кількості активного інгредієнта, що присутній в композиції, або від розміру частинок активного інгредієнта. При більш високій кількості або при меншому розмірі частинок може існувати потреба в більшій кількості змочувального засобу.

У даному документі вказано, що композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом містять зв'язувальну речовину або полімер (наприклад, для фракції зв'язувальної речовини композицій за даним винаходом). Такою зв'язувальною речовиною або полімером може бути органічний полімер.

Органічний полімер, використовуваний в композиціях (наприклад, таблетках) за даним винаходом, може являти собою будь-який із фізіологічно придатних водорозчинних синтетичних, напівсинтетичних або несинтетичних органічних полімерів.

Таким чином, наприклад, полімер може являти собою природний полімер, такий як полісахарид, або поліпептид, або їх похідне, або синтетичний полімер, такий як поліалкіленоксид (наприклад, РЕС), поліакрилат, полівінилпірролідон тощо. Змішані полімери, наприклад, блок-співполімери та глікопептиди, звичайно, також можуть застосовуватись.

Полімер умовно характеризується молекулярною вагою в діапазоні 5000-2 МО та умовно характеризується очевидною в'язкістю, яка складає 1-15000 мПа.с, знаходячись в 2 95 водному розчині при 20 "С. Наприклад, водорозчинний полімер може бути вибраний із групи, яка містить: - алкілцелюлози, такі як метилцелюлоза, - гідроксиалкілцмелюлози, такі як гідроксиметилцелюлоза, гідроксиетилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза та гідроксибутилцелюлоза, - гідроксиалкілалкілцелюлози, такі як гідроксиетилметилцелюлоза та гідроксипропілметилцелюлоза, - карбоксиалкілцелюлози, такі як карбоксиметилцелюлоза, - солі лужних металів та карбоксиалкілцелюлоз, такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, - карбоксиалкілалкілцелюлози, такі як карбоксиметилетилцелюлоза, - естери карбоксиалкілцелюлози, - види крохмалю, - пектини, такі як карбоксиметиламілопектин натрію, - похідні хітину, такі як хітозан, - гепарин та гепариноїди, - полісахариди, такі як альгінова кислота, її солі із лужними металами та її амонійні солі, карагінани, галактоманани, трагакант, агар-агар, гуміарабік, гуарова камедь, ксантанова камедь, - поліакрилові кислоти та їх солі, - поліметакрилові кислоти та їх солі, метакрилатні співполімери, - полівініловий спирт, - полівінілпірролідон, співполімери полівінілпірролідону з вінілацетатом, - поліалкіленоксиди, такі як поліетиленоксид та поліпропіленоксид та співполімери етиленоксиду та пропіленоксиду, наприклад, полоксамери та полоксаміни.

Не перелічені полімери, які являють собою фармацевтично прийнятні та характеризуються відповідними фізико-хімічними властивостями, визначеними вище в даному документі, в рівній мірі підходять для одержання композицій за даним винаходом. 60 Переважно органічний полімер являє собою крохмаль, полівінілпірролідон або етер целюлози, наприклад, РМР К29-32, РМР КО0, метилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, гідроксиетилпропілцелюлоза або гідроксипропілметилцелюлоза (НРМС).

Вказана НРМС містить достатню кількість гідроксипропільних груп та метоксигруп для забезпечення її розчинності у воді. НРМС, що характеризується ступенем заміщення метоксигруп від приблизно 0,8 до приблизно 2,5 та молярним гідроксипропільним заміщенням від приблизно 0,05 до приблизно 3,0, зазвичай водорозчинні. Заміщення метоксигруп належить до середньої кількості груп метилового етеру, присутніх на ангідроглюкозному фрагменті молекули целюлози. Гідроксипропільне молярне заміщення належить до середньої кількості молів пропіленоксиду, які вступили в реакцію з кожним ангідроглюкозним фрагментом молекули целюлози. Переважна НРМС являє собою гіпромелозу 2910 15 мПа.с або гіпромелозу 2910 5 мПа.с, зокрема, гіпромелозу 2910 15 мПа.с. Гідроксипропілметилцелюлоза являє собою прийняту в США назву для гіпромелози (див. МагіпааІе, Те Ехіга Рпагтасоровеіа, 29-е видання, сторінка 1435). У чотиризначному номері "2910", перші дві цифри являють собою приблизний відсотковий вміст метоксигруп, а третя та четверта цифри - приблизний відсотковий вміст гідроксипропільних груп; 15 мПа.с або 5 мПас являє собою величину, характерну для очевидної в'язкості 2 95 водного розчину за 20260.

Найбільш переважно, щоб зв'язувальна речовина або полімер композиції за даним винаходом представляли собою гіпромелозу 5 сПз (тобто Меїосеї Е 5 1М).

У даному документі вказано, що композиції (наприклад, композиції у вигляді таблетки) за даним винаходом містять змащувальну речовину. Така змащувальна речовина може являти собою фармацевтично прийнятні змащувальні речовини, такі як стеарат магнію, стеарат кальцію, стеаринову кислоту, тальк, поліетиленгліколь, лаурилсульфат натрію, лаурилсульфат магнію. Найбільш переважно, щоб змащувальна речовина являла собою стеарилфумарат натрію (Ргим).

У композиціях за даним винаходом може використовуватись активний інгредієнт, який характеризується розміром частинок, що складає: - 09 менше 50 мкм (переважно менше 25 мкм, наприклад, менше 15 мкм, наприклад, приблизно 9 мкм (або навіть менше); - до менше 100 мкм (переважно менше 50 мкм, наприклад, менше 25 мкм, наприклад, приблизно 22 мкм (або навіть менше); - йо менше 200 мкм (переважно менше 100 мкм, наприклад, менше 50 мкм, наприклад, приблизно 48 мкм (або навіть менше);

Використовуваний в даному документі термін а? характеризується своїм загальноприйнятним значенням, відомим спеціалісту в даній галузі, та може бути виміряний за допомогою відомих із рівня техніки методик вимірювань розміру частинок, таких як, наприклад, седиментаційне проточне фракціонування в силовому полі, фотон-кореляційна спектроскопія, лазерна дифракція або центрифугування на дисковій центрифузі. а», вказаний у даному документі, може бути зв'язаний з об'ємним розподілом частинок. У даному випадку під "450, що становить 22 мкм", мається на увазі, що щонайменше 50 95 об'єму частинок характеризується розміром частинок, який становить менше 22 мкм. Те саме належить до іншого вказаного розміру частинок, та а? та 499 характеризуються аналогічними значеннями. Зазвичай об'ємний розподіл та розподіл за вагою дають однакову або приблизно однакову величину для середнього розміру частинок.

Розмір частинок може бути важливим фактором, який визначає швидкість виготовлення таблеток, зокрема, текучість та, таким чином, технологічність у крупному масштабі конкретної лікарської форми або складу, та якості кінцевого продукту. Наприклад, для капсул розмір частинок може знаходитись в діапазоні переважно від приблизно 5 до приблизно 300 мкм (а»9); для таблеток розмір частинок складає переважно менше 250 мкм, більш переважно менше 100 мкм (наприклад менше 50 мкм) (а59)3. Також дрібні частинки можуть викликати прилипання пуансонів до таблетки та технологічних домішок. Розмір частинок впливає на притаманні композиціям властивості за даним винаходом.

Композиції, описані в даному документі, можуть додатково містити один або декілька фармацевтично прийнятних наповнювачів, таких як, наприклад, пластифікатори, ароматизатори, підсолоджувачі, барвники, консерванти тощо (за умови, що такі додаткові наповнювачі не містять розчинних наповнювачів/розріджувачів, у випадку якщо вже вказано, що композиція або фракція цієї композиції, за необхідності, не містять таких розчинних компонентів). В аспекті даного винаходу композиції за даним винаходом не містять пластифікатор або інший такий необов'язковий наповнювач, вказаний у даному документі.

Зокрема, у випадку одержання шляхом гарячої екструзії розплаву, вказані наповнювачі не повинні бути чутливими до нагрівання, іншими словами, в них не повинно спостерігатись будь- якої суттєвої деградації або розкладання за робочої температури екструдера розплаву.

Перевага даних комбінацій за даним винаходом, а саме властивостей здатності до диспергування/розпаду, можуть бути обумовлені присутністю нерозчинного наповнювача (наприклад, мікрокристалічної целюлози, такої як силікатизована мікрокристалічна целюлоза), який може характеризуватись здатністю до швидкого поглинання води в дисперсійному середовищі, тобто він може характеризуватись високою поглинаючою активністю, що переважно призводить в результаті до покращених властивостей здатності до диспергування/розпадання. З огляду на це, переважно, композиції за даним винаходом досягають прийнятної здатності до диспергування або розпадання, наприклад, в порівнянні з композиціями, відомими раніше, або в порівнянні з іншими композиціями, які можуть бути описані в даному документі. Як вказано, поглинаюча активність може призводити до більш швидкого диспергування та при цьому можна уникати процесу солюбілізації (наприклад, рідина може вбиратись або "поглинатись" такими шляхами через капілярну активність та розриви зв'язків між частинками, що призводить до розпаду таблетки/композиції), який може бути переважним. Також, нерозчинні наповнювачі/розріджувачі можна легко повторно суспендувати навіть через тривалий проміжок часу (наприклад, 6 годин), це може мати перевагу в тому, що композиціям за даним винаходом не потрібен суспендувальний засіб для повторного диспергування гранул/частинок.

Даний винахід також належить до способу одержання композицій за даним винаходом (наприклад, композицій у вигляді таблетки) та через це передбачається: - спосіб (наприклад, описаний нижче в даному документі) одержання композиції (наприклад, таблетки) за даним винаходом; - продукт (наприклад, композиція за даним винаходом, наприклад, здатна до диспергування таблетка, описана в даному документі), який отримують за допомогою способу за даним винаходом (наприклад, описаного нижче в даному документі).

Як вказано вище, композиції за даним винаходом переважно містять різні фракції/частини, внутрішньогранулярну фракцію, частину зв'язувальної речовини та позагранулярну фракцію.

Таким чином, передбачається спосіб одержання способу за даним винаходом, який включає: (ад) одержання внутрішньогранулярної фракції із використанням компонентів внутрішньогранулярної фракції, вказаних у даному документі; (б) одержання фракції зв'язувальної речовини з використанням компонентів фракції зв'язувальної речовини, вказаних у даному документі; (с) одержання позагранулярної фракції із використанням компонентів позагранулярної фракції, вказаних у даному документі, та застосування цих фракцій для одержання композиції за даним винаходом.

Більш конкретно, внутрішньогранулярну фракцію (визначену в даному документі) можна отримати шляхом змішування або сухого змішування відповідних компонентів.

Можна використовувати пряме пресування, але це може мати недолік в тому, що суміш характеризується низькими властивостями текучості талабо може прилипати до поверхні пуансонів. Таким чином, за прямим пресуванням було гранулювання. Сухе гранулювання може мати недоліки відносно властивостей текучості (або властивостей, пов'язаних з пресуванням) та при цьому також може зберігатись згадане вище явище прилипання/агрегування. Таким чином, для композицій за даним винаходом переважно, щоб використовувався спосіб вологого гранулювання.

Більш конкретно, таким чином, фракцію/частину зв'язувальної речовини можна отримувати шляхом приведення в контакт або змішування відповідних інгредієнтів (тобто зв'язувальної речовини або полімеру та змочувального засобу та, у випадку необхідності, носія, який може бути водним або неводним або комбінації; носій переважно являє собою воду (д5), переважно очищену воду (4д5)), та ця фракція/частина зв'язувальної речовини може підлягати вологому гранулюванню з використанням внутрішньогранулярної фракції. Такий спосіб вологого гранулювання переважно являє собою спосіб гранулювання з невеликим зусиллям зсуву (або гранулювання в псевдорозрідженому шарі з верхнім розпиленням), а у фракції зв'язувальної речовини використовується розчинний полімер з низькою в'язкістю (переважно з в'язкістю 5 сПз або нижче). Отриманий гранулят можна потім висушувати та розподіляти за розміром (або просівати), після чого його змішують або змішують у сухому стані з компонентами позагранулярної фракції (визначеними в даному документі). Таке змішування також, по суті, включає змащування, у випадку якщо позагранулярний шар також включає змащувальну 60 речовину.

Якщо композицію за даним винаходом було отримано, наприклад, у передбаченому вище порядку, включаючи змішування внутрішньогранулярних, позагранулярних фракцій та зв'язувальної речовини, така композиція може бути необов'язково та переважно перетворена в форму таблеток. У переважному аспекті способу за даним винаходом композиції, отримані таким чином, переважно пресують в форму таблетки, таким чином забезпечуючи одержання здатної до диспергування таблетки за даним винаходом. Така таблетка може являти собою будь-яку придатну дозу, але кожна одинична доза може містити від 5 до 200 мг активного інгредієнта "(у цьому випадку мається на увазі діюча речовина бедаквіліну, не враховуючи компонент в формі солі фумарової кислоти). Одинична доза може містити 100 мг бедаквіліну (плюс відповідна вага частини солі фумарової кислоти) або, якщо одинична форма призначена для популяції дитячого віку, тоді вона складає переважно 20 мг бедаквіліну (відповідно 24,18 мг бедаквіліну фумарату).

Спосіб виготовлення таблеток сам по собі є іншим чином стандартизованим та легко здійснюваним з утворенням таблетки з необхідної сухої суміші або суміші інгредієнтів з отриманням відповідної форми за допомогою традиційного таблеткового преса.

Таблетки за даним винаходом можуть бути додатково вкриті оболонкою для покращення смаку, для забезпечення легкого проковтування та кращого зовнішнього вигляду. Із рівня техніки відома велика кількість придатних полімерних матеріалів для створення оболонок.

Переважним матеріалом для створення оболонок є гідроксипропілметилцелюлоза НРМС, зокрема, НРМО 2910 5 мПа.сє. У даному документі також можуть використовуватись інші придатні полімери для створення оболонок, у тому числі гідроксипропілцелюлоза та співполімери акрилової та метакрилової кислоти. Крім того, полімер для створення оболонки, плівкова оболонка можуть додатково містити пластифікатор (наприклад, пропіленгліколь) та необов'язково пігмент (наприклад, діоксид титана). Суспензія для створення оболонки також може містити тальк як протиадгезивний засіб. У таблетках з негайним вивільненням за даним винаходом плівкова оболонка є невеликою та відносно ваги становить менше приблизно З 95 (вага/вага) від загальної ваги таблетки. В одному варіанті здійснення за даним винаходом (наприклад, в переважному варіанті здійснення) таблетки за даним винаходом не покриті оболонкою.

Як вказано вище, застосовуваність даного винаходу зумовлена активним інгредієнтом та його сіллю, відомими як такі, що проявляють активність проти Мусобасіеєгіа, у тому числі проти штамів, стійких до лікарських засобів, зокрема, проти Мусобасіегішт їибрегсціов5і5, М. ромів, М. амішт, М. Іергаеє та М. тагіпит, особливо проти Мусобасієгійт Шрегсціов5і5, у тому числі проти штамів М. їШрегсиціов5і5, стійких до лікарських засобів. Даний активний інгредієнт, у тому числі його сіль, проявляють активність проти активних, чуттєвих, сприйнятливих штамів Мусобасіегіа та латентних, "дрімаючих", персистуючих штамів Мусобасіегіа.

Таким чином, в аспекті даного винаходу, передбачаються композиції (наприклад, таблетки) за даним винаходом, які є придатними для лікування бактеріальної інфекції, у тому числі мікобактеріальної інфекції, зокрема захворювань, викликаних патогенними мікобактеріями, такими як Мусобасієтішт Шрегсціо5і5 (у тому числі їх латентними та стійкими до лікарських засобів формами), М. ромів, М. Іергає, М. аміит, М. Іергає та М. тагіпит.

Крім того, даний винахід також належить до застосування композиції (наприклад, таблетки) за даним винаходом, її фармацевтично прийнятних солей, їх сольватів або їх М-оксидних форм, а також будь-яких фармацевтичних композицій, що їх містять, описаних далі в даному документі, для одержання лікарського препарату для лікування бактеріальної інфекції, у тому числі мікобактеріальної інфекції.

Відповідно, в іншому аспекті даний винахід передбачає спосіб лікування пацієнта, який страждає від бактеріальної інфекції, у тому числі від мікобактеріальної інфекції, або схильного до ризику такого, що передбачає введення пацієнту терапевтично ефективної кількості фармацевтичної композиції (наприклад, таблетки) за даним винаходом.

Композиції за даним винаходом можна об'єднувати з іншими терапевтичними засобами, які, як відомо, є придатними в лікуванні бактеріальної інфекції, визначеної в даному документі (та, зокрема, для лікування мікобактеріальної інфекції, туберкульозу, визначених у даному документі). Такі інші антибактеріальні засоби включають антибіотики ВД-лактам групи, такі як природні пеніциліни, напівсинтетичні пеніциліни, природні цефалоспорини, напівсинтетичні цефалоспорини, цефаміцини, 1-оксацефеми, клавуланові кислоти, пенеми, карбапенеми, нокардицини, монобактами; тетрацикліни, ангідротетрацикліни, антрацикліни; аміноглікозиди; нуклеозиди, такі як М-нуклеозиди, С-нуклеозиди, карбоциклічні нуклеозиди, бластицидин 5; макроліди, такі як макроліди з 12-ч-ленним кільцем, макроліди з 14-ч-ленним кільцем, макроліди 60 з 16-членним кільцем; ансаміцини; пептиди, такі як блеоміцини, граміцидини, поліміксини,

бацитрацини, пептидні антибіотики з великим кільцем, що містять лактонні зв'язки, актиноміцини, амфоміцин капреоміцин, дистаміцин, ендурацини, мікаміцин, неокарциностатин, стендоміцин, віоміцин, віргініаміцин; циклогексимід; циклосерин; варіотин; саркоміцин А; новобіоцин; гризеофульвін; хлорамфенікол; мітоміцини; фумагиллин; моненсини; піролнітрин; фосфоміцин; фузидова кислота; О-(р-гідроксифеніл)гліцин; О-фенілгліцин; енедіїни.

Конкретними антибіотиками, які можна комбінувати з композиціями за даним винаходом, є, наприклад, бензилпеніцилін (калієва сіль, прокаїн, бензатин), феноксиметилпеніцилін (калієва сіль), калієва сіль фенетициліну, пропіцилін, карбеніцилін (динатрієва сіль, фенілнатрієва сіль, інданілнатрієва сіль), сульбеніцилін, динатрієва сіль тикарциліну, натрієва сіль метициліну, натрієва сіль оксациліну, натрієва сіль клоксациліну, диклоксацилін, флуклоксацилін, ампіцилін, мезлоцилін, натрієва сіль піперациліну, амоксицилін, циклацилін, гектацилін, натрієва сіль сульбактаму, гідрохлорид талампіциліну, гідрохлорид бакампіциліну, півмецилінум, цефалексин, цефаклор, цефалогліцин, цефадроксил, цефрадин, цефроксадин, натрієва сіль цефапірину, натрієва сіль цефалотину, натрієва сіль цефацетрилу, натрієва сіль цефсулодину, цефалоридин, цефатризин, натрієва сіль цефоперазону, цефамандол, гідрохлорид цефотіаму, натрієва сіль цефазоліну, натрієва сіль цефтизоксиму, натрієва сіль цефотаксиму, гідрохлорид цефменоксиму, цефуроксим, натрієва сіль цефтріаксону, цефтазидим, цефокситин, цефметазол, цефотетан, латамоксеф, клавуланова кислота, іміпенем, азтреонам, тетрациклін, гідрохлорид хлортетрацикліну, деметилхлортетрацикліну, окситетрациклін, метациклін, доксициклін, ролітетрациклін, міноциклін, гідрохлорид даунорубіцину, доксорубицин, акларубицин, сульфат канаміцину, беканаміцин, тобраміцин, сульфат гентаміцину, дибекацин, амикацин, мікрономіцин, рибостаміцин, сульфат неоміцину, сульфат паромоміцину, сульфат стрептоміцину, дигідрострептоміцин, дестоміцин А, гігроміцин В, апраміцин, сизоміцин, сульфат нетилміцину, гідрохлорид спектиноміцину, сульфат астроміцину, валідаміцин, касугаміцин, поліоксин, бластицидин 5, еритроміцин, естолат еритроміцину, фосфат олеандоміцину, триацетилолеандоміцин, китасаміцин, джозаміцин, спіраміцин, тилозин, івермектин, мідекаміцин, сульфат блеоміцину, сульфат пепломіцину, граміцидин 5, поліміксин В, бацитрацин, сульфат колістину, колістинметансульфонат натрію, енраміцин, мікаміцин, віргініаміцин, сульфат капреоміцину, віоміцин, енвіоміцин, ванкоміцин, актиноміцин 0, неокарциностатин, бестатин, пепстатин, монензин, лазалоцид, саліноміцин, амфотерицин В, ністатин, натаміцин, трихоміцин, мітраміцин, лінкоміцин, кліндаміцин, гідрохлорид пальмітату кліндаміцину, флавофосфоліпол, циклосерин, пецилоцин, гризеофульвін, хлорамфенікол, пальмітат хлорамфеніколу, мітоміцин С, піролнітрин, фосфоміцин, фузидова кислота, бикозаміцин, тіамулін, сиканін.

Іншими антимікобактеріальними засобами, які можна комбінувати з композиціями за даним винаходом, є, наприклад, рифампіцин (-рифампін); ізоніазид; піразинамід; амікацин; етіонамід; етамбутол; стрептоміцин; пара-аміносаліцилова кислота; циклосерин; капреоміцин; канаміцин; тіоацетазон; РА-824; хінолони/фторхінолони, такі як, наприклад, моксифлоксацин, гатифлоксацин, офлоксацин, ципрофлоксацин, спарфлоксацин; макроліди, такі як, наприклад, кларитроміцин, клофазимін, амоксицилін з клавулановою кислотою; рифаміцини; рифабутин; рифапентин.

Мається на увазі, що термін "приблизно" у поєднанні з числовим значенням має його звичайне значення в контексті числового значення. При необхідності слово "приблизно" можна замінювати числовим значенням «10 95, абож5 95, абож2 95, абош1 95.

Усі документи, згадані в даному документі, включені за допомогою посилання у всій своїй повноті.

Наступні приклади призначені для ілюстрації даного винаходу.

Експериментальна частина

Даний активний інгредієнт бедаквіліну фумарат можна одержувати, наприклад, згідно з процедурами, описаними в міжнародній заявці на патент УМО 2008/068231. Як видно з таблиці 1 нижче, ТМОС207 належить до бедаквіліну фумарату.

Приклади 1) ефект внутрішньогранулярного заповнювача

01110001 пнбедієнт г ////7/ Ї77777777111111Ї1111111111111Ї1111111Сс121 000000 Внутрішньогранулярначастинаї//-/:/|111111111111111сСсС (Силікатизована мікрокристалічна целюлоза | 1491 | 2 | 2982

Ман 11111111 нн 111102982 оМоногідратглюкози 77777711 1491 ЇЇ 00001111 Позагранулярндачастина.ї//-/:/ 2/1

Розчинний наповнювач у внутрішній частині гранули не проявляв будь-якого додаткового покращення щодо часу диспергування. Спостерігалось, що на час, необхідний для диспергування таблетки, негативно впливало додавання всередину гранули розчинних наповнювачів. Таким чином, було вирішено продовжувати з використанням силікатизованої

Моб. 2) ефект позагранулярних заповнювачів 00000000 нтедієнтиї////77/Ї11111111111Ї11111гСсС2ш 00000111 Внутрішньогранулярначастинаїд/-/:/ /:///|./СССС77777111111с1сСс1С 11111111 Позагранулярначастинаї//-:/ /.../Ї77777771111111111СсСсСсСС

Ман ////111111111111111111111111111111111113238 (Силікатизована мікрокристалічнацелюлоза.д//-/://////С|Ї711 11119323 оЧасдиспергуванняїс) 77777711 11111601Ї1111450

Розчинний наповнювач у позагранулярній частині не демонстрував будь-якого додаткового покращення. Спостерігалось, що на час, необхідний для диспергування таблетки, негативно впливало додавання розчинних наповнювачів. Таким чином, було вирішено продовжувати з використанням силікатизованої МСС.

З) Вплив якості кросповідону

000000анефедієнтиїд/////Ї11111111111Ї111111111СсСсСш

Внутрішньогранулярна частина нини

ТМо207 24,18 24,18

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза 29,82 29,82

Кросповідон (Роїуріазаопе ХІ. 10)

Колоїдний діоксид кремнію

Гіпромелоза 5 сПз

Полісорбат 20

Позагранулярна частина нини

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза

Кросповідон (Роїуріаздопе ХІ) нн 1111180

Кросповідон (Роїуріазаопе ХІ. 10) 90111111

Колоїдний діоксид кремнію

Стеарилфумарат натрію

Час диспергуваннячс 90-100 55-75

Міцність (Н) 25-34 25-34

Кросповідон (Роїуріазаопе ХІ) із великим розміром частинок демонстрував кращу діаграму розсіювання та режим роботи у порівнянні з кросповідоном (Роіуріазаопе ХІІ 10) з дрібними частинками, таким чином, було вирішено далі продовжувати з використанням марки

Роїуріаздопе ХГ. у внутрішньогранулярний шар, а також у позагранулярному шарі.

Додаткові приклади

Наступну композицію за даним винаходом одержували згідно з методиками, описаними у даному документі:

Таблиця 1

Поточний склад здатної до диспергування таблетки, яка містить ТМС 207

Інгредієнт Функція Кількість в Кількість в

Р ункц таблетці (мг) таблетці (95)

Бедаквіліну фумарат (ТМС 207) 24,18 24,18

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза Заповнювач 29,82 29,82

Ргозоїм НО 90

Кросповідон (Роїуріазаопе ХГ) . -. . . Речовина, сприяє . Зв'язувальна . Поверхнево-

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза

Ргозоїм НО 90 32,3 32,3

Кросповідон (Роїуріазаопе ХГ) . -. . . Речовина, сприяє . Змащувальна (Ваатаблетки.//////77777777771111111111111111Ї111171717171711111117111лобмг | 7 лов (1) Даний матеріал являє собою технологічну добавку та його видаляють під час обробки

Дані щодо стабільності

Зовнішній вигляд, кількісний аналіз та хроматографічна чистота

Сполуки, зовнішній Вміст води до вміст що

Параметр у бо вага/ бедаквіліну розкладаються вигляд вага фумарату 20,05 96 до

Візуальне

Метод випробування КЕ-00131- М1 НРІ С-00129-М1

Будь-який невизначений продукт, Загальний о, спі що вміст

Умови Час 7о Бедаквіліну розкладається продуктів, - зберігання Результат вага/ фумарат о, зберігання с, 7о що (місяці) вага (б) розкладаються

ОО АВТ 0.74 0 АНТ 1.04 (Ус) - «0,05 -0,05 -0,05 орки 1 | я | 6 |в о о - -0,05 0,05 0,05 - -0,05 «0,05 -0,05 1 няння 601 в | 6161 - -0,05 «0,05 -0,05 няння 6 в | 6161 о о - «0,05 -0,05 -0,05

З Приймається «0,05 -0,05 -0,05 р Би 97,8 оон | ще 960951 р 53 о о - «0,05 -0,05 -0,05 - «0,05 0,05 0,05 1 няння 6501 в | 616615 - -0,05 «0,05 -0,05 111116 дпнметья | 54 ви | 7 о - «0,05 -0,05 -0,05 | 1 пит | ще | 6 | 615 717080 пеяматья | 31001 вв 1006 | 906) . - -0,05 «0,05 -0,05

Примітка: Підп СН: СІЕ85-І065 700 Вт/м? (дослідження впливу світла, яке проведене на таблетках, упакованих у контейнер)

У випадку якщо вказано "будь-який певний продукт, що розкладається", він може являти собою домішку в АРІ (наприклад, домішку, яка утворюється в ході процесу).

Було виявлено, що композиція за даним винаходом є стабільною за умов ІСН.

Термін придатності після відкриття упаковки

Стабільність дисперсії таблетки у воді оцінювали з урахуванням різниці у часі між отриманням та дозуванням дисперсії. 5 Спосіб

Оскільки композиція за даним винаходом (тобто здатна до диспергування таблетка, описана вище) була стабільною протягом до 6 год., її можна було вводити до 6 год. після її одержання. 5 таблеток з еквівалентною дозою 100 мг диспергували в 50 мл води та додатково аналізували на вміст основного компонента та пов'язаних речовин через 0, 2, 4 та 6 год. в прозорій скляній колбі за умов навколишнього середовища.

Відома виробнича домішка у 95 Бедаквіліну фумарат у 95 98,30 97,99 98,44 98,09

Було виявлено, що продукт є стабільним у формі водної дисперсії протягом 6 год. Крім того, він також був стабільним при утриманні в прозорій склянці, що вказувало на те, що він не був світлочутливим.

Порівняльний профіль розчинності складу для дорослої людини у порівнянні зі складом для дітей, одержаний за допомогою двох різних способів

Для дорослої Для дорослої у у

Числоодиниць //777717777771171611 117161 Ї1716 | 6 кошик» лопаттю кошик» лопаттю 60 7777777771717171111111111111111111171119645 | 9263 | 9858 | 101,93 90 777777777111111111111111111111111119743 | 9724 | 10024 | 0203 в 11111111 вв | ги "відносно таблетки для дорослої людини; мішалка з лопаттю 75 об./хв. "«відносно таблетки для дорослої людини; "обертальний кошик" 150 об./хв.

КТ - кімнатна температура; 6М-6 місяців

Е2: БСА та ЕМЕА визначають коефіцієнт подібності як "логарифмічне перетворення зворотного квадратного кореня від одиниці плюс середні різниці квадратів (середня сума квадратів) процентного вмісту розчиненого лікарського засобу між досліджуваними препаратами та препаратами порівняння". У випадку якщо Е2 »50 продукти є аналогічними, а якщо менше 50, то різними.

Профіль розчинності складу для дітей характеризувався більш високою швидкістю у порівнянні зі складом для дорослої людини при обох способах розчинення.

Вплив на біологічну доступність 1) Вплив харчування на біологічну доступність було знижено у порівнянні з таблеткою для дорослої людини 11111111 | Звичайнийсніданок| Йогурт 2) Як склад для дорослої людини, так і склад для дітей, що тестуються для випадків звичайного сніданку та йогурту, продемонстрували, що обидва склади є біоеквівалентними, незважаючи на те, що здатні до диспергування таблетки демонстрували профіль розчинності іп міго, який характеризувався вищою швидкістю.

Панель 1 (стандартний сніданок)

Панель 2 (йогурт)

Таким чином, було встановлено, що композиція за даним винаходом є біоеквівалентною традиційному складу у вигляді таблетки для дорослої людини при дослідженні на популяції дорослих людей на голодний шлунок, після їжі та у випадку йогурту. Продукт (винахід) знижував вплив харчування на 9 9о та на 15 95 у випадку прийому з йогуртом у порівнянні зі складом для дорослої людини у вигляді таблетки.

Додаткові приклади

Подальша розробка складу була спрямована на задоволення клінічної потреби у збільшені дози з кроком 10 мг. Це здійснювали за допомогою розробки складу на 20 мг з розділовою рискою з забезпеченням можливості дозування зі збільшенням дози на 10 мг за необхідності.

Для досягнення цього здійснювали наступні зміни щодо попереднього складу, який тестували у дослідженні біоеквівалентності. ол ОН таблетка, що містить 20 мг таблетка, що містить 20 мг

Параметр б ;. г. едаквіліну фумарату бедаквіліну фумарату (склад описаний вище) (додатковий склад) обох боках "2" та "0", розділення роздільною

Тиснення на таблетці Немає поперечною рискою з одного боку, та гладенька з роздільною поперечною рискою з іншого бок

Приблизно 60 с (в 50 мл) - можна

Відсотковий вміст Мосс (Амісе! РН 102)- нерозчинний 62,12 96 73,71 96 наповнювач/розріджувач

Композиція додаткового складу

Здатна до диспергування Здатна до диспергування таблетка, що містить 20 мг | таблетка, що містить 20 мг

Інгредієнти бедаквіліну фумарату (склад бедаквіліну фумарату відносно ваги 100 мг, описаний) (додатковий склад відносно вище) ваги 200 мг)

Відсотковий Відсотковий мг/одиниця вміст мг/одиниця вміст вага/вага вага/вага

Внутрішня частина гранули

Бедаквіліну фумарат 24,18 24,18 24,18 12,09

Силікатизована мікрокристалічна

Кросповідон. 77777771 9300 | щ- 3 | 6 | З

Полісорбат 20

Загальний вміст 62,2 62,2 124,4 62,2 (внутрішня частина гранули)

Стеарилфумарат натрію

Силікатизована мікрокристалічна

Кросповідон. 77777711 350 | щ-:: 3 ЇЇ 6 |З

Загальний вміст

Вага таблетки (мг) 100,0

Дослідження складу з метою вивчення різних факторів щодо складу 1) ефект внутрішньогранулярного заповнювача у порівнянні із заповнювачем зовнішньої частини гранули

Внутрішньогранулярна частина

Бедаквіліну фумарат 24,18 24,18

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза

Ргозоїм МСС НООО 82,82 1152

Кросповідон (Роїуріаздопе ХІ) 600 | 600 2 2-

Колоїдний діоксид кремнію

Гіпромелоза 5 сПз (Меїпосе! Е5 ІМ)

Полісорбат 20 (Тмееп 20 НР)

Очищенаводаїї//-/://1111111111111111111111111111Ї1111-1

Вага внутрішньої частини гранули 124,4 156,7

Позагранулярна частина

Стеарилфумарат натрію (Ргих)

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза вав 0000023

Ргозоїм МСС НООО 64,60 32,30

Кросповідон (Роїуріаздопе ХІ. 600 | 600 7 7-

Колоїдний діоксид кремнію

Час диспергування 75 с (5 мл) 70-75 с (5 мл) д ргУ 50-55 с (50 мл) 93-100 Н(95) | 92-107 Н (96 Н)

Вага таблетки (мг) 200,00 200,00

Висновок. - Внутрішньогранулярний заповнювач (силікатизована МСС) у випадку варіювання від 41 95 до 58 95 не надає будь-якого впливу на критичні характеристики якості

(СОА) продукту. Така зміна надає безпосередній вплив на концентрацію заповнювача зовнішньої частини гранули, яка у випадку варіювання від 32 95 до 16 956 не надає впливу на

СОА.

Ефект кількості кросповідону

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза (Кросповідон(РоїуріагаопехІ)ї ////777777771111111111111111111160011 11111300

Очищенаводаїї//-/://1111111111111111111111111111Ї11111

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза (Ргоз5ої (Кросповідон(РоїуріазгаспехІ)Їд 77777771 11111600 11111300 2 50-55 с (50 мл)

Висновок. - Досліджували значення концентрації розпушувача (кросповідону) у складі в діапазоні від З 9о до 6 95. Це не надає впливу на СОА, проте значення часу диспергування при б 95 кросповідону ненабагато вище, ніж при З 95 2) ефект підвищеної кількості зв'язувальної речовини

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза (Кросповідон(РоїуріагаопехІ)ї 77777711 11111600 11111601

Очищенаводаїї//-/:/ 11111111

Силікатизована мікрокристалічна целюлоза (Ргоз5оЇм (Кросповідон(РоїуріагаопехІ)ї 77777711 11111600 11111601 50-55 с (50 мл)

Висновок. Досліджували концентрацію зв'язувальної речовини (НРМС) від 3,5 90 до 5,25 Об.

При вищій концентрації зв'язувальної речовини спостерігалось вище значення часу диспергування.

Вихідні дані та дані щодо стабільності додаткового складу у вигляді здатної до диспергування таблетки

Додатковий склад Кількісні дані, одержані В (96) Вміст води по (відносно ваги таблетки 200 мг) в результаті аналізу (90) й КЕ (95 99,45

Флакон із НОРЕ 1М 409С/75 95 ВН 99,74

Флакон із НОРЕ 2М 409С/75 95 ВН 98,30

Флакон із НОРЕ ЗМ 409С/75 95 ВН 99,30

Флакон із НОРЕ 6М 409С/75 95 ВН 100,6

КТ: Межа реєстрації домішки

Склад демонстрував задовільну стабільність до 6 місяців у флаконах з НОРЕ.

Профіль розчинності (0,01 н. НС) - порівняння складу у вигляді здатної до диспергування таблетки вагою 100 мг зі складом у вигляді здатної до диспергування таблетки вагою 200 мг 100 мг склад у вигляді таблетки 200 мг склад у вигляді таблетки 511 111118011111111111711111111111111178СсС1С 0г98111111111111111111111198111сСсСс2С 201 11лм111111г11111111196111сСсСс21С

Профіль розчинності для 100 мг та 200 мг складів у вигляді таблетки є зіставним.

Дані щодо розділеної таблетки 1 - втрата ваги розділених таблеток

Вага інтакної таблетки (мг) Фракція-1 Фракція-2 Втрата ваги (95) 202,9 100,8 102,2 203,6 100,4 105,3 201,5 103,4 201,5 102,6 777И5Б5.849.ЙМЮЙМБ..ййм 0,05Й.Й.:К 202, 103,4 7987 юЮДЙЙї.юЙь...000 201,6 102,2 202,8 103,3 202, 102,7 203, 101,8 101 2024 101,6 100,5 000 г гФ «( 203,8 101,2 101,5 100,3 202,6 ОЗ 202,9 100,8 102,2 5О (для ваги розділених таблеток, п-30): 2,04

К5О (для ваги розділених таблеток п-30): 2,02 95

Здатність до стирання розділених таблеток (100 обертів): 0,06 95

Здатність до стирання розділених таблеток (400 обертів): 0,16 95

Claims (18)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ

1. Таблетка, яка містить бедаквіліну фумарат як активний інгредієнт та при цьому таблетка містить внутрішньогранулярний шар та позагранулярний шар, де

- внутрішньогранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач та відрізняється тим, що у внутрішньогранулярному шарі відсутній розчинний наповнювач/розріджувач, який являє собою крохмаль; і - позагранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач.

2. Таблетка за п. 1, де у внутрішньогранулярному шарі відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач.

3. Таблетка за п. 1 або 2, де нерозчинний наповнювач/розріджувач у внутрішньогранулярному шарі являє собою мікрокристалічну целюлозу.

4. Таблетка, яка містить бедаквіліну фумарат як активний інгредієнт та при цьому таблетка містить внутрішньогранулярний шар та позагранулярний шар, де внутрішньогранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач, який являє собою мікрокристалічну целюлозу, та позагранулярний шар містить нерозчинний наповнювач/розріджувач, яким є мікрокристалічна целюлоза.

5. Таблетка за п. 4, де у внутрішньогранулярному шарі відсутній розчинний наповнювач/розріджувач.

6. Композиція таблетки, де різні частини композиції, зокрема внутрішньогранулярна та позагранулярна фракції, та частина зв'язувальної речовини містять наступні інгредієнти, за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 5-50 95 активного інгредієнта бедаквіліну фумарату; 10-50 95 нерозчинного наповнювача/розріджувача; 1-5 95 розпушувача; 0,1-5 95 речовини, що сприяє ковзанню; зв'язувальна речовина: 1-10 95 зв'язувальної речовини або полімеру; 0,01-5 95 змочувального засобу або поверхнево-активної речовини; розчинник (д5), наприклад вода, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 10-50 95 нерозчинного наповнювача/розріджувача; 1-5 95 розпушувача; 0-3 9о речовини, що сприяє ковзанню; 0-5 96 змащувальної речовини.

7. Композиція таблетки за п. б, де у внутрішньогранулярному шарі відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач; і/або необов'язково у позагранулярній фракції також відсутній будь-який розчинний наповнювач/розріджувач.

8. Композиція таблетки за п. б або 7, яка складається з наступних композицій внутрішньогранулярної фракції, зв'язувальної речовини та позагранулярної фракції, за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 24,18 95 (або приблизно 25 95) активного інгредієнта бедаквіліну фумарату; 29,82 95 (або приблизно 30 95) нерозчинного наповнювача/розріджувача; З 95 (або приблизно З 95) розпушувача; 2 Чо (або приблизно 2 95) речовини, що сприяє ковзанню; зв'язувальна речовина: З 95 (або приблизно 3 95) зв'язувальної речовини або полімеру; 0,2 95 (або приблизно 0,2 95) змочувального засобу або поверхнево-активної речовини; розчинник (д5), наприклад вода, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 32,3 95 (або приблизно 30 95) наповнювача/розріджувача; З 95 (або приблизно З 95) розпушувача; 0,5 95 (або приблизно 0,5 95) речовини, що сприяє ковзанню; 2 У (або приблизно 2 95) змащувальної речовини.

9. Композиція таблетки за п. б або 7, яка складається з наступних композицій внутрішньогранулярної фракції, зв'язувальної речовини і позагранулярної фракції, за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 12,09 95 активного інгредієнта бедаквіліну фумарату;

41,41 95 нерозчинного наповнювача/розріджувача (силікатизованої мікрокристалічної целюлози); З 96 розпушувача (кросповідону); 2 У5 речовини, що сприяє ковзанню (колоїдного діоксиду кремнію); зв'язувальна речовина: 3,5 95 зв'язувальної речовини або полімеру (гіпромелози, 5 СП3); 0,2 95 змочувального засобу або поверхнево-активної речовини (полісорбату 20); розчинник (д5), наприклад вода, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 32,3 96 наповнювача/розріджувача (силікатизованої мікрокристалічної целюлози); З 96 розпушувача (кросповідону); 0,5 95 речовини, що сприяє ковзанню (колоїдного діоксиду кремнію); 2 У6 змащувальної речовини (стеарилфумарату натрію).

10. Композиція таблетки за п. 8, яка складається з наступного: внутрішньогранулярна фракція: 24,18 мг бедаквіліну фумарату; 29,82 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози; З мг кросповідону; 2 мг колоїдного діоксиду кремнію; З мг гіпромелози 5 сПЗз; 0,2 мг полісорбату 20; води очищеної (45); позагранулярна фракція: 32,3 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози; З мг кросповідону; 0,5 мг колоїдного діоксиду кремнію; 2 мг стеарилфумарату натрію.

11. Композиція таблетки за п. 9, яка складається з наступного: внутрішньогранулярна фракція: 24,18 мг бедаквіліну фумарату; 82,82 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози; 6 мг кросповідону; 4 мг колоїдного діоксиду кремнію; 7 мг гіпромелози 5 сПЗз; 0,4 мг полісорбату 20; позагранулярна фракція: 64,6 мг силікатованої мікрокристалічної целюлози; 6 мг кросповідону; 1 мг колоїдного діоксиду кремнію; 4 мг стеарилфумарату натрію.

12. Композиція таблетки, в якій різні частини композиції, зокрема внутрішньогранулярна і позагранулярна фракції, і зв'язувальна частина містять наступні інгредієнти, за вагою в перерахунку на загальну вагу композиції: внутрішньогранулярна фракція: 10-30 95 активного інгредієнта бедаквіліну фумарату; 20-40 95 нерозчинного наповнювача/розріджувача мікрокристалічної целюлози; 2-4 95 розпушувача кросповідону; 0,5-4 95 речовини, яка сприяє ковзанню, колоїдного діоксиду кремнію, зв'язувальна речовина: 2-5 965 зв'язувальної речовини або полімеру гіпромелози 5 сП3з; 0,1-1 95 змочувального засобу або поверхнево-активної речовини полісорбату 20; розчинник (д5), наприклад вода, за необхідності (тобто тільки необхідну кількість, якщо взагалі міститься); позагранулярна фракція: 20-40 95 наповнювача/розріджувача мікрокристалічної целюлози; 2-4 95 розпушувача кросповідону; 0-1 95 речовини, що сприяє ковзанню, колоїдного діоксиду кремнію; 1-3 96 змащувальної речовини стеарилфумарату натрію.

13. Таблетка або композиція таблетки за будь-яким із пп. 1-12 для застосування в лікуванні туберкульозу.

14. Таблетка або композиція таблетки за п. 13 для застосування в популяції дитячого і/або похилого віку.

15. Таблетка або композиція таблетки за будь-яким із пп. 1-12 для застосування в лікуванні туберкульозу у комбінації із одним або декількома іншими терапевтичними засобами, придатними у лікуванні туберкульозу.

16. Комбінація для лікування туберкульозу, що містить таблетку або композицію таблетки за будь-яким із пп. 1-42 та один або декілька інших терапевтичних засобів, придатних для лікування туберкульозу.

17. Спосіб одержання композиції таблетки за будь-яким із пп. 1-12, який включає: (а) одержання внутрішньогранулярної фракції із використанням компонентів внутрішньогранулярної фракції, вказаних у будь-якому з пп. 6-12; (б) одержання фракції зв'язувальної речовини 3 використанням компонентів фракції зв'язувальної речовини, вказаних у будь-якому з пп. 6-12; (с) одержання позагранулярної фракції із використанням компонентів позагранулярної фракції, вказаних у будь-якому з пп. 6-12; та застосування цих фракцій для одержання композиції.

18. Композиція таблетки, яку одержують за допомогою способу за п. 17.