JP2021098706A - 分散性組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
薬組成物に関する。さらに具体的には、本発明は、分散性または崩壊性の錠剤、これを調
製する方法、および抗細菌性疾患、例えば、結核の処置におけるその使用に関する。この
ような新規な組成物は、小児集団に特に適している。これはまた、老人集団に適していて
もよい。
6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ−アルファ−
1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノール、特に、(アルファS、
ベータR)−6−ブロモ−アルファ−[2−(ジメチルアミノ)エチル]−2−メトキシ
−アルファ−1−ナフタレニル−ベータ−フェニル−3−キノリンエタノール(2E)−
2−ブテンジオエート(1:1)であり、下記の式によって表し得る。
遊離塩基とフマル酸とを反応させることによって調製することができる。
アフリカおよび大韓民国を含めたいくつかの領域において市販される承認を受けてきた。
obacterium tuberculosis)、マイコバクテリウムボビス(M.
bovis)、マイコバクテリウムアビウム(M.avium)、ライ菌(M.lepr
ae)およびマイコバクテリウムマリヌム(M.marinum)を含めたマイコバクテ
リアに対して、特に、薬剤耐性マイコバクテリウムツベルクローシス(M.tuberc
ulosis)株を含めたマイコバクテリウムツベルクローシス(Mycobacter
ium tuberculosis)に対して活性を示すことが公知である活性成分、な
らびにその塩から生じる。その塩を含めた活性成分は、活性、感受性、影響を受けやすい
マイコバクテリア株、および潜伏性、休止状態、持続性であるマイコバクテリア株に対し
て活性を示す。
キリンの遊離塩基の活性について最初に開示した。より最近の文献、例えば、国際公開第
2005/117875号パンフレットおよび国際公開第2006/067048号パン
フレットは、とりわけ、薬剤耐性結核および潜伏結核の処置におけるさらなる使用を開示
している。国際公開第2008/068231号パンフレットは、その許容されるバイオ
アベイラビリティーを示す薬物製品としてのフマル酸塩の適合性について最初に記載した
。ベダキリンのフマル酸塩は、非吸湿性および安定的であると記載されている。この文献
はまた、ベダキリンフマル酸塩を含有する特定の製剤および錠剤の調製について開示して
いる。
含む薬物製剤の調製について開示しており、ここでは粉末混合物を得て、錠剤に圧縮する
。このような製剤は、適当な分散性/崩壊特性を有さない。
losis)は2百万人超の死亡を毎年もたらしており、HIVに感染した人において死
亡の主要な原因である。数十年に亘る結核(TB)予防プログラムにも関わらず、約20
億の人が無症候性ではあるがマイコバクテリウムツベルクローシス(M.tubercu
losis)に感染する。これらの個体の約10%は、その寿命の間に活動性TBを発生
する危険性がある。したがって、活動性TBを処置する薬物が非常に求められている。
−TB)の増加によって増幅される。潜在性TBの再活性は疾患の発生についての高い危
険因子であり、HIV感染者において死亡の32%を占める。TBの流行を制御するため
に、休止状態または潜在性桿菌をまた死滅させることができる新規な薬物を発見すること
が求められている。休止状態のTBは、再活性化して、いくつかの要因、例えば、腫瘍壊
死因子αまたはインターフェロン−γに対する抗体などの免疫抑制剤の使用による宿主免
疫の抑制によって疾患がもたらされ得る。HIV陽性患者の場合、潜在性TBのために利
用可能な唯一の予防的処置は、リファンピシン、ピラジナミドの2〜3カ月のレジメンで
ある。処置計画の有効性はいまだ明らかではなく、さらに、処置の長さは、方策が制限さ
れている環境において重大な束縛である。したがって、潜在性TB菌を持つ個体のための
化学的予防剤としての役割を果たすことができる新規な薬物を同定することが強烈に求め
られている。結核菌は吸入によって健常人に入り、肺の肺胞マクロファージによって貪食
される。これは強力な免疫応答、およびT細胞で囲まれたマイコバクテリウムツベルクロ
ーシス(M.tuberculosis)に感染したマクロファージからなる肉芽腫の形
成をもたらす。6〜8週間の期間の後で、宿主免疫応答は、壊死による感染細胞の死亡、
ならびに末梢におけるマクロファージ、類上皮細胞およびリンパ組織の層に囲まれた特定
の細胞外桿菌による乾酪性物質の蓄積をもたらす。健常人の場合、マイコバクテリアの大
部分はこれらの環境において死滅するが、小さな割合の桿菌はまだ生存しており、非複製
代謝低下状態で存在すると考えられ、抗TB薬物、例えば、イソニアジドによる死滅に対
して耐性である。これらの桿菌は、疾患の臨床症状を示すことなしに、個体の生存期間に
おいて、変化した生理学的環境において残存することができる。しかし、ケースの10%
において、これらの潜在性桿菌は再活性化して、疾患をもたらし得る。これらの持続性細
菌の発生についての仮説の1つは、ヒト病変における病態生理学的環境、すなわち、低減
した酸素圧、栄養制限、および酸性pHである。これらの要因は、主要な抗マイコバクテ
リア薬物に対してこれらの細菌を表現型的に耐性なものとさせると仮定された。
、開発および探究されてきた小児用製剤は存在しなかった。直接圧縮、乾式造粒および湿
式造粒を含めた、薬物製剤を開発するための多くのアプローチが存在する。各アプローチ
への個々の挑戦が依然として存在し、これはまた製剤される薬物によっても決まる。さら
に、小児集団のために分散性錠剤を有することが望ましくてもよく、これはまたさらなる
挑戦を提供し得る。適切に速い分散時間を有するこのような錠剤を考案する観点からすれ
ば、これは特に当てはまる。
関与しており最も単純である。これはより少ない単位操作、より少ない機構を必要とする
ため、これは生産のスピードの利点を有し、結果としてより効率的である。
提供する。これは本明細書において、「本発明の(分散性)錠剤」と称し得る。
)または他の適切な媒体またはビヒクル(例えば、乳、ジュースまたはそれどころか半固
体、例えば、ビヒクル、例えば、ヨーグルト、アップルソース)中で崩壊する組成物(例
えば、錠剤)を意味する。より特定すると、本発明者らは、錠剤が、穏やかなかき混ぜに
よって(例えば、均等および/または急速に)分散するように、低容量の水中で崩壊する
ことを意味する。例えば、100mgの錠剤組成物は、90秒以内に約50mlの水に均
等に分散し得る。したがって、0.5mlの水中の1mgの錠剤組成物重量に相当するも
のは、90秒以内に均等に分散し得る。より好ましくは、0.5mlの水中の1mgの錠
剤組成物重量に相当するものは、60秒以内、より好ましくは、45秒以内に均等に分散
し得る。特に、これは、概ね(例えば、以内)30秒で分散し得る。このような分散時間
/率は、本明細書の下記の実施例によって示されるように、特に、20mg〜400mg
(特に、約50mg〜約200mg)の組成物重量について適用可能である。したがって
、特に、100mgの錠剤組成物は、概ね(または、以内)30秒で50mlの水に均等
に分散し得る。このような分散物は、710μmの名目上のメッシュ開口部を有するふる
いスクリーンを通過し得る。
のを分散との関連で言及するにも関わらず、重要であるのは錠剤製剤の内在性の特性であ
る。例えば、分散は、非常により小さな容量の流体中で起こり得、例えば、100mgの
組成物はまた、非常により少ない量、例えば、1ml〜5mlほども少ない水に分散し得
る(すなわち、0.01ml〜0.005mlの水当たり1mgの錠剤組成物に相当する
もの)。この場合、結果として生じた混合物は、分散物として、しかしまた柔らかい塊と
して記載し得る。このような柔らかい塊について、これは上記のふるいスクリーンを通過
し得ない(これと混合される低容量の水を考慮すると)が、それにもかかわらず投与に適
していてもよく、すなわち、その柔らかい塊は、スプーンによって適切に投与し得る。同
等に、組成物は、投与のための別の適切な媒体またはビヒクル(上記のような)と混合す
ることによって投与してもよく、これは分散物、柔らかい塊(例えば、組成物が相対的に
小さな容量の水と混合されたのみの場合)または別の混合物(例えば、半固体を有する組
成物)であり得る。
れている製剤は、匹敵する分散性/崩壊特性を有さない。特に、このような従前の製剤は
、匹敵する分散性特性を有さなくてもよく、より特定すると、これら(例えば、50mL
の水中の100mgの組成物、または重量対容量によって同等の組成物)は、90秒超、
例えば、120秒超の時間で分散し得る(180秒超、例えば、概ね240秒またはそれ
どころかより長い時間で分散し得る)。このような相対的に長い分散時間は不利であり得
、望ましくないことがある。
水中で物理的により小さな粒子に急速に崩壊し、これが水の至るところに拡散(または分
散)することを意味する。これは、概ね等しい量の組成物(例えば、錠剤組成物)粒子(
重量によって)を含有する等しいポーションの水をもたらし、これによって、本発明者ら
は、±25%、好ましくは、±15%、特に、±10%(またはそれ未満、例えば、±5
%以内)の偏差以内を意味する。したがって、100mgの錠剤組成物が50mlの水に
分散している場合、25mlの水の各ポーション(分割したとき)は、約50mgの錠剤
組成物重量を含有するはずであるが、±25%(すなわち、±12.5mg)、好ましく
は、±15%(すなわち、±7.5mg)および特に、±10%(すなわち、±5mg)
の偏差の可能性を伴い、最も好ましくは、偏差は、±5%(すなわち、±2.5mg)で
ある。したがって、錠剤組成物は、それが入れられている水溶媒に亘って物理的に均一ま
たは均質である(分散のための所要時間の後;上記を参照されたい)。1mgの錠剤組成
物毎の水の容量が大きいほど、分散に関してより少ない偏差が存在し得ることが理解され
る。
いる場合、これは、分散性組成物(例えば、錠剤)が、特定の質の閾値/必要条件、例え
ば、英国薬局方およびヨーロッパ薬局方の現行(または将来)の版におけるものを満足さ
せるためである。したがって、分散の質(ふるいを通過する)および分散時間(最も好ま
しくは、30秒以内の分散)は重要である。これらの特性は水性媒体中の実際の分散のた
めに重要であり、分散物(例えば、水中)を調製する必要はないが、分散性錠剤を代わり
の方法で投与し得ることが理解される。例えば、分散性錠剤は、特定の食物と混合し得る
(それ自体として、または錠剤組成物と上記のような少量/少容量の水とを混合すること
によって柔らかい塊を形成させることによって)。これを下記で詳述する。
これは、分散性(または崩壊)特性を可能とする内在性の特性を有する。
組成物(例えば、錠剤)を提供し、錠剤は、顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで顆粒
内層は、不溶性添加剤/賦形剤を含み、顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤/賦
形剤が殆ど存在しないことを特徴とする(最も好ましい実施形態では、顆粒内層には、任
意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しない)。例えば、顆粒内層は、添加剤/賦形剤と
してマンニトール(これは可溶性添加剤/賦形剤として分類される)を含み得るが、デン
プンを含有し得ない。好ましい実施形態では、顆粒内層には、マンニトールおよびデンプ
ンが殆ど存在しない(およびまた任意の他の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しない)。
剤を含むが、このような層には、必ずしも可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しなくはない
。
はない。これは、デンプンが37℃にて水中で膨潤し得る(例えば、約5〜10%まで)
からである(これは熱い水中でゼラチン化温度超の温度で可溶性となり得る)。
また、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しないことが好ましい。
る。本発明の錠剤の顆粒内ポーション中のこの不溶性添加剤/賦形剤は、その内在性の分
散性/崩壊特性へのカギである。
物(例えば、錠剤組成物)が、僅かな量のこのような成分(例えば、この場合、可溶性添
加剤/賦形剤)を含有することを意味し、これによって、本発明者らは、組成物の全重量
に対して、5重量%未満、より好ましくは、2.5重量%未満、例えば、1重量%未満を
意味する。最も好ましくは、これは、成分が完全に存在せず、すなわち、0%またはほぼ
0%のその成分(重量によって)、すなわち、無視できる量のその成分が存在することを
意味する。
例えば、キシリトール、フルクトース、ラクトースなどと共に製造される。しかし、この
場合、可溶性添加剤は、例えば、これらが水を取り込み、飽和した層を形成し、飽和した
停留層からの溶質のさらなる拡散を防止し得る(Noyes Whitneyの拡散層理
論に従って)という事実によって、分散性/崩壊特性には不都合であった(本明細書の下
記の参照例において示すように)ことが見出された。この現象は、所望の分散時間に対す
る悪影響の原因であり得る。また、可溶性添加剤は、環境湿度をより吸収しがちであり得
る。これはまた、可溶性添加剤が部分的可溶性または不溶性の添加剤と組み合わせて使用
される場合、起こり得る。任意の事象において、特に、錠剤製剤の顆粒内部分内の、不溶
性添加剤、特に、微結晶性セルロースの使用は、所望特性を有する分散性錠剤を得ること
において重要であったことは明らかであった。
5〜50%(例えば、10〜30%)の活性成分
35%〜90%(例えば、50〜70%)の不溶性添加剤/賦形剤
2%〜10%(例えば、4〜8%)の崩壊剤
0.1〜5%(例えば、1.5〜3.5%)の流動促進剤
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤
0〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤
溶媒(適量)、例えば、水
を含む(例えば、からなる)分散性組成物(例えば、錠剤組成物)を提供し、
これはまた、本発明の組成物と称し得る。
の組成物の場合、重量による量は20%〜90%であってもよく、本明細書に定義されて
いるような組成物の残りの量を伴う。
存在しないことを特徴とし得る。
重量で、
24.18%(または約25%)の活性成分
62.12%(または約60%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
6%(または約6%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasd
one XL)
2.5%(または約2.5%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aer
osil200)
0.2%(または約0.2%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソルベート20
、すなわち、Tween20)
3%(または約3%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5cps)、
すなわち、Methocel E5LV)
2%(または約2%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv))
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例えば
、水
からなる。
に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重
量で、下記の成分
顆粒内画分
5〜50%(例えば、10〜30%)の活性成分
10〜50%(例えば、20〜40%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セル
ロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
1〜5%(例えば、2〜4%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyp
lasdone XL)
0.1〜5%(例えば、0.5〜4%、例えば、1〜3%)の流動促進剤(例えば、コロ
イド状二酸化ケイ素、Aerosil200)
結合剤
1〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5
cps)、すなわち、Methocel E5LV)
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソル
ベート20、すなわち、Tween20)
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例えば
、水
顆粒外画分
10〜50%(例えば、20〜40%)の添加剤/賦形剤(好ましくは、不溶性添加剤/
賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
1〜5%(例えば、2〜4%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyp
lasdone XL)
0〜3%(例えば、0.1〜1%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、A
erosil200)
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pr
uv))
を含む(例えば、からなる)。
には、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とし得る。したがって、
顆粒外画分には、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しない必要はないが、好ましく
は、顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しないことは事実であ
る。
合剤および顆粒外画分の下記の組成物
顆粒内画分
24.18%(または約25%)の活性成分
29.82%(または約30%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
3%(または約3%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasd
one XL)
2%(または約2%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aerosil
200)
結合剤
3%(または約3%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5cps)、
すなわち、Methocel E5LV)
0.2%(または約0.2%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソルベート20
、すなわち、Tween20)
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例えば
、水
顆粒外画分
32.3%(または約30%)の添加剤/賦形剤(好ましくは、不溶性添加剤/賦形剤、
例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
3%(または約3%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasd
one XL)
0.5%(または約0.5%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aer
osil200)
2%(または約2%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv))
からなる。
重量%までを構成し得、好ましくは、組成物(または錠剤)の重量によって40〜70%
(例えば、50〜65%)を構成する。最も好ましくは、組成物(例えば、錠剤組成物)
の顆粒内画分(またはポーション)は、組成物の総重量に対して、約60%を構成する。
結合剤画分(またはポーション、または要素)は、組成物(例えば、錠剤組成物)の総重
量に対して、20重量%まで、例えば、0.5〜10重量%、好ましくは、1〜8重量%
(例えば、約3重量%)を構成し得る。顆粒外層は、組成物(例えば、錠剤)の総重量に
対して、60重量%までを構成し得、好ましくは、組成物(または錠剤)の重量によって
20〜50%(例えば、30〜45%)を構成する。最も好ましくは、組成物(例えば、
錠剤組成物)の顆粒外画分(またはポーション)は、組成物の総重量に対して、約37.
5%を構成する。
、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーション(または画分)を含むとして記載
し得る。組成物のこのような画分またはポーションは、最終的に互いに混ぜられる。しか
し、これらの画分(またはポーション)の区別は、結果として生じた組成物について別個
の特性をもたらすことが(例えば、このような組成物を調製する方法に関連して)認識さ
れる。
ョン)、ならびに結合剤ポーションの混合物またはブレンドであり得、また、適切な圧縮
技術に供された後で、(単位)剤形、例えば、錠剤の形状を呈し得る。
は、約100mgであり得る(したがって、存在する活性成分は、5〜50mg、例えば
、約10mg〜30mg、例えば、約20mgであり得る)。この様式で、小児用(また
は老人用)製剤を提供してもよく、ここでは約20mgの活性成分が存在する。他の態様
、特に、下記に記載するものでは、総錠剤重量は、より高くてもよく(しかし、依然とし
て同じ量の活性成分を送達し得る)、例えば、200mgの分散性製剤を提供して、また
約20mgの活性成分を、例えば、下記で記載し得る態様および百分率で送達し得る。
よく、これは、特に、総錠剤重量が相対的に高い(例えば、100mg超、例えば、20
0mgの総錠剤重量)、本発明の組成物に適用され、
− 組成物の全重量に対する重量で、
5〜50%(例えば、5〜20%または10〜15%)の活性成分
35%〜90%(例えば、60〜80%または70〜75%)の不溶性添加剤/賦形剤
2%〜10%(例えば、4〜8%)の崩壊剤
0.1〜5%(例えば、1.5〜3.5%)の流動促進剤
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤
0〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤
溶媒(適量)、例えば、水
を含む(例えば、からなる)分散性組成物(例えば、錠剤組成物)を提供する。
− 組成物の全重量に対する重量で、
12.09%(または約12%)の活性成分
73.71%(または約70%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
6%(または約6%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasd
one XL)
2.5%(または約2.5%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aer
osil200)
0.2%(または約0.2%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソルベート20
、すなわち、Tween20)
3%(または約3%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5cps)、
すなわち、Methocel E5LV)
2%(または約2%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv))
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例えば
、水
を含む(例えば、からなる)分散性組成物(例えば、錠剤組成物)を提供する。
のこれらの組成物に対して、
− 組成物(例えば、錠剤組成物)を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および
顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
5〜50%(例えば、5〜20%または10〜15%)の活性成分
10〜50%(例えば、30〜50%または35〜45%)の不溶性添加剤/賦形剤(例
えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
1〜5%(例えば、2〜4%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyp
lasdone XL)
0.1〜5%(例えば、0.5〜4%、例えば、1〜3%)の流動促進剤(例えば、コロ
イド状二酸化ケイ素、Aerosil200)
結合剤
1〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5
cps)、すなわち、Methocel E5LV)
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソル
ベート20、すなわち、Tween20)
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例えば
、水
顆粒外画分
10〜50%(例えば、20〜40%)の添加剤/賦形剤(好ましくは、不溶性添加剤/
賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
1〜5%(例えば、2〜4%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyp
lasdone XL)
0〜3%(例えば、0.1〜1%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、A
erosil200)
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pr
uv))
を含む(例えば、からなる)。
− 組成物(例えば、錠剤組成物)を提供し、組成物の異なる部分、特に、顆粒内および
顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションは、組成物の全重量に対する重量で、下記の成分
顆粒内画分
12.09%(または約12%)の活性成分
41.41%(または約40%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セルロース
、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
3%(または約3%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasd
one XL)
2%(または約2%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aerosil
200)
結合剤
3%(または約3%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5cps)、
すなわち、Methocel E5LV)
0.2%(または約0.2%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソルベート20
、すなわち、Tween20)
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例えば
、水
顆粒外画分
32.3%(または約30%)の添加剤/賦形剤(好ましくは、不溶性添加剤/賦形剤、
例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
3%(または約3%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplasd
one XL)
0.5%(または約0.5%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aer
osil200)
2%(または約2%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv))
を含む(例えば、からなる)。
く述べる。
のフマル酸塩の形態を意味する。これは、いくつかの領域において規制当局の許可を受け
てきた成人用組成物の一部である形態である。
明細書において示される。添加剤が既に特定されていない限り、このような添加剤/賦形
剤は、デンプン、粉末セルロース、微結晶性セルロース(例えば、ケイ化微結晶性セルロ
ース)、リン酸カルシウム(例えば、第二リン酸カルシウム、第二リン酸カルシウム二水
和物、第三リン酸カルシウム)、炭酸カルシウム、硫酸カルシウムなど(またはこれらの
組合せ、すなわち、同時加工した不溶性添加剤;考慮し得る他のものは、ワックス様硬化
油などを含む)であり得る。最も好ましい不溶性添加剤/賦形剤は、微結晶性セルロース
(例えば、ケイ化微結晶性セルロース)であることが理解される。これは、有利である内
在性の特性を有する組成物をもたらすからである。添加剤/賦形剤が非可溶性である必要
がないと記述する場合、糖およびポリオールをまた考慮し得、例えば、下記の添加剤/賦
形剤をまた考慮し得る。デキストレート、デキストリン、デキストロース添加剤、フルク
トース、カオリン、ラクチトール、ラクトース無水物、ラクトース一水和物、マンニトー
ル、ソルビトール、塩化ナトリウム、スクロース、圧縮糖、菓子用精製糖、Microc
elac(登録商標)として市販されているラクトース一水和物および微結晶性セルロー
スの噴霧乾燥した混合物(75:25)、Prosolv(登録商標)として市販されて
いる微結晶性セルロースおよびコロイド状二酸化ケイ素の同時加工した噴霧乾燥した混合
物(98:2)(この可能性は、糖および他の可溶性添加剤/賦形剤を含む)。
示される。可能性のある崩壊剤は、デンプン、イオン交換樹脂、例えば、Amberli
te、架橋ポリビニルピロリドン、加工セルロースガム、例えば、クロスカルメロースナ
トリウム(例えば、Ac−di−Sol(登録商標))、デンプングリコール酸ナトリウ
ム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、ドデシル硫酸ナトリウム、加工トウモロ
コシデンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、アルギン酸、ア
ルギネート、粉末セルロース、クロスポビドン(例えば、Polyplasdone X
L)を含む薬学的に許容される崩壊剤を含む。考慮し得る他の崩壊剤は、L−HPC、キ
サンタンガム、ジェランガム、大豆多糖類などを含む。最も好ましい崩壊剤は、クロスポ
ビドン、好ましくは、粗グレードクロスポビドン(例えば、Polyplasdone
XL)である。
いて示される。可能性のある流動促進剤は、タルク、コロイド状二酸化ケイ素、デンプン
、ステアリン酸マグネシウムを含む薬学的に許容される流動促進剤を含む。好ましいのは
、コロイド状二酸化ケイ素(Aerosil200)である。
本明細書において示される。このような湿潤剤(または界面活性剤)は、医薬組成物中で
の使用に適した生理学的に許容できる湿潤剤のいずれかでよい。
水性部分および非極性疎水性部分を含有する。
)によって表し得る。より低いHLB値を有する湿潤剤は、「疎水性」湿潤剤であるとし
て分類され、一方、より高いHLB値を有する湿潤剤は、「親水性」湿潤剤であるとして
分類される。大まかに言って、約10超のHLB値を有する湿潤剤は一般に、親水性湿潤
剤であると考えられ、約10未満のHLB値を有する湿潤剤は一般に、疎水性湿潤剤であ
ると考えられる。
認識されたい。特定の湿潤剤のHLB値は、HLB値を決定するために使用される方法に
よって変化し得、その商業的供給源によって変化し得、バッチ毎のばらつきの影響を受け
やすい。当業者は、本発明の医薬組成物における使用に適した親水性湿潤剤を容易に同定
することができる。
よく、後者が好ましい。本発明の湿潤剤はまた、2種またはそれ超の湿潤剤の混合物でよ
い。
ストは、単に例示的、代表的なものであり、網羅的なものではないことを強調すべきであ
る。このように、本発明は、下記に列挙する湿潤剤に限定されない。本組成物中で、湿潤
剤の混合物をまた使用し得る。
a)ラウリン酸、オレイン酸、ステアリン酸、リシノール酸などとPEG6、7、8、9
、10、12、15、20、25、30、32、40、45、50、55、100、20
0、300、400、600などとのエステルを含むポリエチレングリコール脂肪酸モノ
エステル、例えば、ラウリン酸またはステアリン酸PEG−6、オレイン酸またはラウリ
ン酸PEG−7、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸PEG−8、オレイン
酸またはステアリン酸PEG−9、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸PE
G−10、ラウリン酸またはオレイン酸またはステアリン酸またはリシノール酸PEG−
12、ステアリン酸またはオレイン酸PEG−15、ラウリン酸またはオレイン酸または
ステアリン酸PEG−20、ステアリン酸PEG−25、ラウリン酸またはオレイン酸ま
たはステアリン酸PEG−32、ステアリン酸PEG−30、ラウリン酸またはオレイン
酸またはステアリン酸PEG−40、ステアリン酸PEG−45、ステアリン酸PEG−
50、ステアリン酸PEG−55、オレイン酸またはステアリン酸PEG−100、オレ
イン酸PEG−200、オレイン酸PEG−400、オレイン酸PEG−600;(この
群に属する湿潤剤は、例えば、Cithrol、Algon、Kessco、Lauri
dac、Mapeg、Cremophor、Emulgante、Nikkol、Myr
j、Crodet、Albunol、Lactomulとして公知である)
b)ラウリン酸、ステアリン酸、パルミン酸、オレイン酸などとPEG−8、10、12
、20、32、400などとのジエステルを含むポリエチレングリコール脂肪酸ジエステ
ル、例えば、ジラウリン酸またはジステアリン酸PEG−8、ジパルミチンPEG−10
、ジラウリン酸またはジステアリン酸またはジオレイン酸PEG−12、ジラウリン酸ま
たはジステアリン酸またはジオレイン酸PEG−20、ジラウリン酸またはジステアリン
酸またはジオレイン酸PEG−32、ジオレイン酸またはジステアリン酸PEG−400
;(この群に属する湿潤剤は、例えば、Mapeg、Polyalso、Kessco、
Cithrolとして公知である)
c)ポリエチレングリコール脂肪酸モノエステルおよびジエステル混合物、例えば、モノ
ラウリン酸およびジラウリン酸PEG4−150、モノオレイン酸およびジオレイン酸P
EG4−150、モノステアリン酸およびジステアリン酸PEG4−150など;(この
群に属する湿潤剤は、例えば、Kesscoとして公知である)
d)ポリエチレングリコールグリセロール脂肪酸エステル、例えば、ラウリン酸PEG−
20グリセリルまたはステアリン酸グリセリルまたはオレイン酸グリセリル、ラウリン酸
PEG−30グリセリルまたはオレイン酸グリセリル、ラウリン酸PEG−15グリセリ
ル、ラウリン酸PEG−40グリセリルなど;(この群に属する湿潤剤は、例えば、Ta
gat、Glycerox L、Capmulとして公知である)、
e)アルコールまたは多価アルコール、例えば、グリセロール、プロピレングリコール、
エチレングリコール、ポリエチレングリコール、ソルビトール、ペンタエリスリトールな
どと、天然油および/もしくは硬化油または油溶性ビタミン、例えば、ヒマシ油、水添ヒ
マシ油、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、食用植物性油、例えば、ト
ウモロコシ油、オリーブ油、ピーナッツ油、パーム核油、キョウニン油、アーモンド油な
どとのエステルを含むアルコール−油エステル交換生成物、例えば、PEG−20ヒマシ
油または水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、PEG−2
3ヒマシ油、PEG−25水添ヒマシ油またはトリオレイン酸PEG−25、PEG−3
5ヒマシ油、PEG−30ヒマシ油または水添ヒマシ油、PEG−38ヒマシ油、PEG
−40ヒマシ油または水添ヒマシ油またはパーム核油、PEG−45水添ヒマシ油、PE
G−50ヒマシ油または水添ヒマシ油、PEG−56ヒマシ油、PEG−60ヒマシ油ま
たは水添ヒマシ油またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリド、PEG−80水
添ヒマシ油、PEG−100ヒマシ油または水添ヒマシ油、PEG−200ヒマシ油、P
EG−8カプリル酸/カプリン酸グリセリド、PEG−6カプリル酸/カプリン酸グリセ
リド、ラウロイルマクロゴール−32グリセリド、ステアロイルマクロゴールグリセリド
、コハク酸トコフェリルPEG−1000(TPGS);(この群に属する湿潤剤は、例
えば、Emalex、Cremophor、Emulgante、Eumulgin、N
ikkol、Thornley、Simulsol、Cerex、Crovol、Lab
rasol、Softigen、Gelucire、ビタミンE TPGSとして公知で
ある)、
f)脂肪酸のポリグリセロールエステルを含むポリグリセリル化脂肪酸、例えば、ラウリ
ン酸またはオレイン酸またはステアリン酸ポリグリセリル−10、モノオレイン酸および
ジオレイン酸ポリグリセリル−10、ポリリシノール酸ポリグリセリルなど;(この群に
属する湿潤剤は、例えば、Nikkol Decaglyn、CaprolまたはPol
ymulsとして公知である)
g)ステロールのポリエチレングリコール誘導体を含む、ステロール誘導体、例えば、P
EG−24コレステロールエーテル、PEG−30コレスタノール、PEG−25植物ス
テロール、PEG−30大豆ステロールなど;(この群に属する湿潤剤は、例えば、So
lulan(商標)またはNikkol BPSHとして公知である)
h)ポリエチレングリコールソルビタン脂肪酸エステル、例えば、PEG−10ラウリン
酸ソルビタン、PEG−20モノラウリン酸ソルビタンまたはトリステアリン酸ソルビタ
ンまたはモノオレイン酸ソルビタンまたはトリオレイン酸ソルビタンまたはモノイソステ
アリン酸ソルビタンまたはモノパルミチン酸ソルビタンまたはモノステアリン酸ソルビタ
ン、PEG−4モノラウリン酸ソルビタン、PEG−5モノオレイン酸ソルビタン、PE
G−6モノオレイン酸ソルビタンまたはモノラウリン酸ソルビタンまたはモノステアリン
酸ソルビタン、PEG−8モノステアリン酸ソルビタン、PEG−30テトラオレイン酸
ソルビタン、PEG−40オレイン酸ソルビタンまたはテトラオレイン酸ソルビタン、P
EG−60テトラステアリン酸ソルビタン、PEG−80モノラウリン酸ソルビタン、P
EGヘキサオレイン酸ソルビトール(Atlas G−1086)など;(この群に属す
る湿潤剤は、例えば、Liposorb、Tween、Dacol MSS、Nikko
l、Emalex、Atlasとして公知である)
i)ポリエチレングリコールアルキルエーテル、例えば、PEG−10オレイルエーテル
またはセチルエーテルまたはステアリルエーテル、PEG−20オレイルエーテルまたは
セチルエーテルまたはステアリルエーテル、PEG−9ラウリルエーテル、PEG−23
ラウリルエーテル(ラウレス−23)、PEG−100ステアリルエーテルなど;(この
群に属する湿潤剤は、例えば、Volpo、Brijとして公知である)
j)糖エステル、例えば、ジステアリン酸/モノステアリン酸スクロース、モノステアリ
ン酸スクロースまたはモノパルミチン酸スクロースまたはモノラウリン酸スクロースなど
;(この群に属する湿潤剤は、例えば、Sucroエステル、Crodesta、モノラ
ウリン酸サッカロースとして公知である)
k)ポリエチレングリコールアルキルフェノール、例えば、PEG−10−100ノニル
フェノール(Triton Xシリーズ)、PEG−15−100オシルフェノールエー
テル(Triton Nシリーズ)など;
l)ポリオキシエチレン−ポリオキシプロピレンブロックコポリマー(ポロキサマー)、
例えば、ポロキサマー108、ポロキサマー188、ポロキサマー237、ポロキサマー
288など;(この群に属する湿潤剤は、例えば、Synperonic PE、Plu
ronic、Emkalyx、Lutrol(商標)、Supronic、Monola
n、Pluracare、Plurodacとして公知である)
m)カチオン性、アニオン性および双性イオン性界面活性剤を含むイオン性湿潤剤、例え
ば、脂肪酸塩、例えば、オレイン酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルサル
コシン酸ナトリウム、ジオクチルスルホコハク酸ナトリウム、ミリスチン酸ナトリウム、
パルミチン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、リシノール酸ナトリウムなど;例え
ば、胆汁酸塩、例えば、コール酸ナトリウム、タウロコール酸ナトリウム、グリココール
酸ナトリウムなど;例えば、リン脂質、例えば、卵/大豆レシチン、水酸化レシチン、リ
ゾホスファチジルコリン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホ
スファチジルグリセロール、ホスファチジルセリンなど;例えば、リン酸エステル、例え
ば、リン酸ジエタノールアンモニウムポリオキシエチレン−10オレイルエーテル、脂肪
アルコールまたは脂肪アルコールエトキシレートとリン酸または無水物とのエステル化生
成物;例えば、カルボン酸エステル、例えば、スクシニル化モノグリセリド、ステアリル
フマル酸ナトリウム、コハク酸水素ステアロイルプロピレングリコール、モノおよびジグ
リセリドのモノ/ジアセチル化酒石酸エステル、モノおよびジグリセリドのクエン酸エス
テル、脂肪酸のグリセリル−ラクトエステル、脂肪酸のラクチルエステル、ステアロイル
−2−乳酸カルシウム/ナトリウム、ステアロイル乳酸カルシウム/ナトリウム、アルギ
ン酸塩、アルギン酸プロピレングリコール、エーテルカルボキシレートなど;例えば、硫
酸エステルおよびスルホン酸エステル、例えば、硫酸エトキシ化アルキル、硫酸アルキル
ベンゼン、スルホン酸アルファ−オレフィン、イセチオン酸アシル、アシルタウレート、
アルキルグリセリルエーテルスルホネート、スルホコハク酸オクチル二ナトリウム、ウン
デシレンアミド−MEA−スルホサコハク酸二ナトリウムなど;例えば、カチオン性湿潤
剤、例えば、臭化ヘキサデシルトリアンモニウム、臭化デシルトリメチルアンモニウム、
臭化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ドデシルアンモニウム、アルキルベンジルジメ
チルアンモニウム塩、ジイソブチルフェノキシエトキシジメチルベンジルアンモニウム塩
、アルキルピリジニウム塩、ベタイン(ラウリルベタイン)、エトキシ化アミン(ポリオ
キシエチレン−15ココナツアミン)など
を含む。
PEG−20オレイルエーテルまたはセチルエーテルまたはステアリルエーテル)、これ
はPEG−20オレイルエーテルおよびセチルエーテルおよびステアリルエーテルが意図
されることを意味する。このように、例えば、PEG−20ヒマシ油または水添ヒマシ油
またはコーングリセリドまたはアーモンドグリセリドは、PEG−20ヒマシ油およびP
EG−20水添ヒマシ油およびPEG−20コーングリセリドおよびPEG−20アーモ
ンドグリセリドとして読まなければならない。
群に属するそれらの薬剤、例えば、Tween、例えば、Tween20、60、80と
して公知の湿潤剤である。最も好ましくは、湿潤剤は、Tween20(ポリソルベート
20)である。
中で使用されるとき、これは組成物中に存在する活性成分の量、または活性成分の粒径に
よって決まり得ることが認識される。より多い量またはより小さな粒径は、さらなる湿潤
剤を必要とし得る。
明細書において示される(例えば、本発明の組成物の結合剤画分について)。このような
結合剤またはポリマーは、有機ポリマーであり得る。
る水溶性の合成、半合成または非合成の有機ポリマーのいずれかであり得る。
もしくはその誘導体、または合成ポリマー、例えば、ポリアルキレンオキシド(例えば、
PEG)、ポリアクリレート、ポリビニルピロリドンなどであり得る。混合ポリマー、例
えば、ブロックコポリマーおよび糖ペプチドをまた当然ながら使用し得る。
にあるとき、1〜15,000mPa.sの見掛け粘度を好都合に有する。例えば、水溶
性ポリマーは、
− アルキルセルロース、例えば、メチルセルロース、
− ヒドロキシアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシ
エチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシブチルセルロース、
− ヒドロキシアルキルアルキルセルロース、例えば、ヒドロキシエチルメチルセルロー
スおよびヒドロキシプロピルメチルセルロース、
− カルボキシアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルセルロース、
− カルボキシアルキルセルロースのアルカリ金属塩、例えば、カルボキシルメチルセル
ロースナトリウム、
− カルボキシアルキルアルキルセルロース、例えば、カルボキシメチルエチルセルロー
ス、
− カルボキシアルキルセルロースエステル、
− デンプン、
− ペクチン、例えば、カルボキシメチルアミロペクチンナトリウム、
− キチン誘導体、例えば、キトサン、
− ヘパリンおよびヘパリノイド、
− 多糖類、例えば、アルギン酸、そのアルカリ金属およびアンモニウム塩、カラギーナ
ン、ガラクトマンナン、トラガント、寒天、アラビアゴム、グアーガムおよびキサンタン
ガム、
− ポリアクリル酸およびその塩、
− ポリメタクリル酸およびその塩、メタクリレートコポリマー、
− ポリビニルアルコール、
− ポリビニルピロリドン、ポリビニルピロリドンと酢酸ビニルとのコポリマー、
− ポリアルキレンオキシド、例えば、ポリエチレンオキシドおよびポリプロピレンオキ
シド、ならびにエチレンオキシドおよび酸化プロピレンのコポリマー、例えば、ポロキサ
マーおよびポロキサミン
を含む群から選択することができる。
る列挙していないポリマーは、本発明による組成物を調製するのに同等に適している。
テル、例えば、PVP K29−32、PVP K90、メチルセルロース、ヒドロキシ
プロピルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、またはヒドロキシプロピルメ
チルセルロース(HPMC)である。
含有する。約0.8〜約2.5のメトキシ置換度および約0.05〜約3.0のヒドロキ
シプロピルモル置換を有するHPMCは一般に、水溶性である。メトキシ置換度は、セル
ロース分子の無水グルコース単位毎に存在するメチルエーテル基の平均数を指す。ヒドロ
キシプロピルモル置換は、セルロース分子の各無水グルコース単位と反応した酸化プロピ
レンの平均モル数を指す。好ましいHPMCは、ヒプロメロース2910(15mPa.
s)またはヒプロメロース2910(5mPa.s)、特に、ヒプロメロース2910(
15mPa.s)である。ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースにつ
いて米国で採用されている名称である(Martindale, The Extra
Pharmacopoeia, 29th edition, page 1435を参
照されたい)。4桁の数である「2910」において、最初の2桁は、メトキシル基のお
およその百分率を表し、3桁目および4桁目は、ヒドロキシプロポキシル基のおおよその
組成百分率であり、15mPa.sまたは5mPa.sは、20℃での2%水溶液の見掛
け粘度を示す値である。
Methocel E5LV)であることが最も好ましい。
示される。このような滑沢剤は、薬学的に許容される滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグ
ネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、タルク、ポリエチレングリコール、
ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムであり得る。滑沢剤が、ステアリル
フマル酸ナトリウム(Pruv)であることが最も好ましい。
− 50μm未満(好ましくは、25μm未満、例えば、15μm未満、例えば、概ね9
μm(またはそれどころかそれ未満)のd10
− 100μm未満(好ましくは、50μm未満、例えば、25μm未満、例えば、概ね
22μm(またはそれどころかそれ未満)のd50
200μm未満(好ましくは、100μm未満、例えば、50μm未満、例えば、概ね4
8μm(またはそれどころかそれ未満)のd90
の粒径を有する活性成分を使用し得る。
味を有し、当技術分野で公知の粒径測定技術、例えば、沈降場流動分画、光子相関分光、
レーザー回折または分離板型遠心分離によって測定することができる。本明細書において
記述したd50は、粒子の容量配分に関連し得る。その場合、「22μmのd50」とは
、粒子の容量の少なくとも50%が22μm未満の粒径を有することを意味する。同じこ
とが記述した他の粒径にも当てはまり、d10およびd90は、類似の意味を有する。通
常、容量配分および重量配分は、平均粒径について同じまたは概ね同じ値をもたらす。
の製造性、および最終生成物の質を決定する重要な要因であり得る。例えば、カプセル剤
について、粒径は、好ましくは、約5〜約300μm(d50)の範囲であり得、錠剤に
ついて、粒径は、好ましくは、250μm未満、より好ましくは、100μm未満(例え
ば、50μm未満)(d50)である。小さすぎる粒子は、錠剤パンチ上のスティッキン
グおよび製造性の問題をもたらし得る。粒径は、本発明の組成物の内在性の特性に対して
効果を有する。
塑剤、香料、甘味剤、着色剤、保存剤などをさらに含み得る(だだし、組成物またはその
組成物の画分は、必要に応じて、このような可溶性構成要素を含まないことが既に特定さ
れている場合、このようなさらなる添加剤は、可溶性添加剤/賦形剤を含まない)。本発
明の一態様では、本発明の組成物は、可塑剤または本明細書で記述している別のこのよう
な任意選択の添加剤を含有しない。特に、熱溶融押出による調製の場合、前記添加剤は、
感熱性であるべきではなく、言い換えると、これらは、溶融押出機の運転温度にてはっき
りと認識できる分解または崩壊を示すべきではない。
る能力を有し得る不溶性添加剤(例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性
セルロース)の存在から生じ得、すなわち、これは改善された分散性/崩壊特性を有利に
もたらす吸上作用を有し得る。これを考慮して、有利なことには、本発明の組成物は、例
えば、既知の組成物と比較して、または本明細書に記載し得る他の組成物と比較して、好
ましい分散性または崩壊作用を達成する。示されるように、吸上作用は、より速い分散を
もたらし得、かつ可溶化工程を迂回してもよく(例えば、液体は、毛管作用によってこれ
らの経路へと引き上げされるか、または「吸い取られ」、粒子間結合を破裂させ、錠剤/
組成物がバラバラになることをもたらし得る)、これは有利であり得る。さらに、不溶性
添加剤/賦形剤は、長期間(例えば、6時間)後でさえ容易に再懸濁し得る。これは、本
発明の組成物が顆粒/粒子を再分散させるのに懸濁化剤を必要としないという利点を有し
得る。
って、
− 本発明の組成物(例えば、錠剤)の調製のための方法(例えば、本明細書の下に記載
の)
− 本発明の方法(例えば、本明細書の下に記載の)によって得ることができる生成物(
例えば、本発明の組成物、例えば、本明細書に記載のような分散性錠剤)
を提供する。
内画分、結合剤ポーションおよび顆粒外画分を含む。
(a)本明細書において記述した顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内画分を得ることと
;
(b)本明細書において記述した結合剤画分構成要素を使用して結合剤画分を調製するこ
とと;
(c)本明細書において記述した顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外画分を得ることと
、
これらの画分を使用して、本発明の組成物を調製することと
を含む、本発明の化合物の調製のための方法を提供する。
構成要素を混合またはブレンドすることによって調製し得る。
チの表面上にスティッキングが存在し得るという不都合を有し得る。したがって、直接圧
縮に続いて、造粒を行った。乾式造粒は、流れ(または圧縮)特性に関して不都合を有し
得、上記のスティッキング/ピッキング現象はまた残り得る。したがって、本発明の組成
物について、湿式造粒工程が用いられることが好ましい。
または混合することによって調製し得(すなわち、結合剤またはポリマーおよび湿潤剤、
ならびに必要に応じて、水性もしくは非水性、または組合せであり得るビヒクル;ビヒク
ルは好ましくは、水(適量)、好ましくは、精製水(適量)である)、その結合剤画分/
ポーションは、顆粒内画分と共に湿式造粒を受けてもよい。このような湿式造粒工程は好
ましくは、低剪断造粒工程(またはトップスプレー流動層造粒)であり、結合剤画分にお
いて、低粘度可溶性ポリマー(好ましくは、粘度5cpsまたはそれ未満)を用いる。次
いで、得られた粒質物を乾燥および所定の大きさに分粒(またはふるい分け)し得、その
後、これを顆粒外画分の構成要素と混合またはブレンドする(本明細書に定義されている
ように)。このようなブレンディングはまた、顆粒外層がまた滑沢剤を含む場合、潤滑が
固有に関与する。
の組成物が調製されると、このような組成物は任意選択で好ましくは、錠剤形態に変換し
得る。本発明の方法の好ましい態様では、このように調製された組成物は好ましくは、錠
剤形態に圧縮され、それによって、本発明の分散性錠剤の調製を可能とする。このような
錠剤は、任意の適切な用量のものであり得るが、各単位は、5〜200mgの活性成分を
含有してもよい(この場合、フマル酸塩構成要素を考慮しないで活性物質ベダキリンを意
味する)。単位は、100mgのベダキリン(および対応する重量のフマル酸塩ポーショ
ン)を含有してもよいか、または、単位形態が小児集団のためである場合、これは好まし
くは、20mgのベダキリン(24.18mgのベダキリンフマル酸塩に対応する)であ
る。
ドまたは混合物から適正な形状へと錠剤を形成させることによって容易に実行される。
び上等な外観を実現し得る。多くの適切なポリマーのフィルムコーティング材料は、当技
術分野において公知である。好ましいフィルムコーティング材料は、ヒドロキシプロピル
メチルセルロースHPMC、特に、HPMC2910(5mPa.s)である。ヒドロキ
シプロピルセルロース、およびアクリレート−メタクリレートコポリマーを含めた他の適
切な皮膜形成ポリマーをまた、本明細書において使用し得る。皮膜形成ポリマーに加えて
、フィルムコートは、可塑剤(例えば、プロピレングリコール)および任意選択で顔料(
例えば、二酸化チタン)をさらに含み得る。フィルムコーティング懸濁液はまた、癒着防
止剤としてタルクを含有し得る。本発明による即時放出錠剤において、フィルムコートは
少量であり、重量に関して、総錠剤重量の約3%(w/w)未満を占める。本発明の一実
施形態では(例えば、好ましい実施形態では)、本発明の錠剤は、フィルムコーティング
されない。
クローシス(Mycobacterium tuberculosis)、マイコバクテ
リウムボビス(M.bovis)、マイコバクテリウムアビウム(M.avium)、ラ
イ菌(M.leprae)およびマイコバクテリウムマリヌム(M.marinum)を
含めたマイコバクテリアに対して、特に、薬剤耐性マイコバクテリウムツベルクローシス
(M.tuberculosis)株を含めたマイコバクテリウムツベルクローシス(M
ycobacterium tuberculosis)に対して活性を示すことが公知
である活性成分、およびその塩から生じる。その塩を含めた活性成分は、活性、感受性、
影響を受けやすいマイコバクテリア株、および潜伏性、休止状態、持続性であるマイコバ
クテリア株に対して活性を示す。
バクテリア、例えば、マイコバクテリウムツベルクローシス(Mycobacteriu
m tuberculosis)(その潜伏性および薬物耐性形態を含めた)、マイコバ
クテリウムボビス(M.bovis)、ライ菌(M.leprae)、マイコバクテリウ
ムアビウム(M.avium)、ライ菌(M.leprae)およびマイコバクテリウム
マリヌム(M.marinum)によってもたらされるこれらの疾患を含めた細菌感染の
処置に適している、本発明による組成物(例えば、錠剤)を提供する。
製造のための、本発明の組成物(例えば、錠剤)、薬学的に許容されるその塩、その溶媒
和物またはそのN−オキシド形態、および本明細書の下に記載のようなその医薬組成物の
いずれかの使用に関する。
物(例えば、錠剤)を投与することを含む、マイコバクテリア感染を含めた細菌感染を患
っているか、またはこれの危険性がある患者を処置する方法を提供する。
特に、本明細書に定義されているようなマイコバクテリア感染、結核の処置のため)有用
であることが公知である他の治療剤と合わせ得る。このような他の抗菌剤は、β−ラクタ
ム群の抗生物質、例えば、天然ペニシリン、半合成ペニシリン、天然セファロスポリン、
半合成セファロスポリン、セファマイシン、1−オキサセフェム、クラブラン酸、ペネム
、カルバペネム、ノカルディシン、モノバクタム;テトラサイクリン、アンヒドロテトラ
サイクリン、アントラサイクリン;アミノグリコシド;ヌクレオシド、例えば、N−ヌク
レオシド、C−ヌクレオシド、炭素環ヌクレオシド、ブラストサイジンS;マクロライド
、例えば、12員環マクロライド、14員環マクロライド、16員環マクロライド;アン
サマイシン;ペプチド、例えば、ブレオマイシン、グラミシジン、ポリミキシン、バシト
ラシン、ラクトン連結を含有する大環状ペプチド抗生物質、アクチノマイシン、アンホマ
イシン、カプレオマイシン、ジスタマイシン、エンズラシジン、ミカマイシン、ネオカル
チノスタチン、ステンドマイシン、バイオマイシン、バージニアマイシン;シクロヘキシ
ミド;シクロセリン;バリオチン;サルコマイシンA;ノボビオシン;グリセオフルビン
;クロラムフェニコール;マイトマイシン;フマギリン;モネンシン;ピロールニトリン
;ホスホマイシン;フシジン酸;D−(p−ヒドロキシフェニル)グリシン;D−フェニ
ルグリシン;エンジインを含む。
カリウム、プロカイン、ベンザチン)、フェノキシメチルペニシリン(カリウム)、フェ
ネチシリンカリウム、プロピシリン、カルベニシリン(二ナトリウム、フェニルナトリウ
ム、インダニルナトリウム)、スルベニシリン、チカルシリン二ナトリウム、メチシリン
ナトリウム、オキサシリンナトリウム、クロキサシリンナトリウム、ジクロキサシリン、
フルクロキサシリン、アンピシリン、メズロシリン、ピペラシリンナトリウム、アモキシ
シリン、シクラシリン、ヘクタシリン、スルバクタムナトリウム、タランピシリン塩酸塩
、バカンピシリン塩酸塩、ピブメシリナム、セファレキシン、セファクロル、セファログ
リシン、セファドロキシル、セフラジン、セフロキサジン、セファピリンナトリウム、セ
ファロチンナトリウム、セファセトリルナトリウム、セフスロジンナトリウム、セファロ
リジン、セファトリジン、セフォペラゾンナトリウム、セファマンドール、ベフォチアム
塩酸塩、セファゾリンナトリウム、セフチゾキシムナトリウム、セフォタキシムナトリウ
ム、セフメノキシム塩酸塩、セフロキシム、セフトリアキソンナトリウム、セフタジジム
、セフォキシチン、セフメタゾール、セフォテタン、ラタモキセフ、クラブラン酸、イミ
ペネム、アズトレオナム、テトラサイクリン、塩酸クロルテトラサイクリン、デメチルク
ロルテトラサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、
ロリテトラサイクリン、ミノサイクリン、ダウノルビシン塩酸塩、ドキソルビシン、アク
ラルビシン、カナマイシン硫酸塩、ベカナマイシン、トブラマイシン、硫酸ゲンタマイシ
ン、ジベカシン、アミカシン、ミクロノマイシン、リボスタマイシン、硫酸ネオマイシン
、硫酸パロモマイシン、ストレプトマイシン硫酸塩、ジヒドロストレプトマイシン、デス
トマイシンA、ハイグロマイシンB、アプラマイシン、シソマイシン、ネチルマイシン硫
酸塩、スペクチノマイシン塩酸塩、アストロマイシン硫酸塩、バリダマイシン、カスガマ
イシン、ポリオキシン、ブラストサイジンS、エリスロマイシン、エリスロマイシンエス
トレート、リン酸オレアンドマイシン、トリアセチルオレアンドマイシン、キタサマイシ
ン、ジョサマイシン、スピラマイシン、タイロシン、イベルメクチン、ミデカマイシン、
ブレオマイシン硫酸塩、ペプロマイシン硫酸塩、グラミシジンS、ポリミキシンB、バシ
トラシン、硫酸コリスチン、コリスチンメタンスルホン酸ナトリウム、エンラマイシン、
ミカマイシン、バージニアマイシン、硫酸カプレオマイシン、バイオマイシン、エンビオ
マイシン、バンコマイシン、アクチノマイシンD、ネオカルチノスタチン、ベスタチン、
ペプスタチン、モネンシン、ラサロシド、サリノマイシン、アンホテリシンB、ナイスタ
チン、ナタマイシン、トリコマイシン、ミトラマイシン、リンコマイシン、クリンダマイ
シン、塩酸パルミチン酸クリンダマイシン、フラボホスホリポール、シクロセリン、ペチ
ロシン、グリセオフルビン、クロラムフェニコール、パルミチン酸クロラムフェニコール
、マイトマイシンC、ピロールニトリン、ホスホマイシン、フシジン酸、ビコザマイシン
、チアムリン、シッカニンである。
リファンピン);イソニアジド;ピラジナミド;アミカシン;エチオナミド;エタンブト
ール;ストレプトマイシン;パラ−アミノサリチル酸;シクロセリン;カプレオマイシン
;カナマイシン;チオアセタゾン;PA−824;キノロン/フルオロキノロン、例えば
、モキシフロキサシン、ガチフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、スパ
ルフロキサシン;マクロライド、例えば、クラリスロマイシン、クロファジミン、クラブ
ラン酸を伴うアモキシシリン;リファマイシン;リファブチン;リファペンチンである。
通常の意味を有することを意味する。必要に応じ、単語「約」は、数値±10%、または
±5%、または±2%、または±1%で置き換えてもよい。
活性成分であるベダキリンフマル酸塩は、例えば、国際公開第2008/068231
号パンフレットに記載されている手順に従って調製し得る。下記の表1から見られるよう
に、TMC207は、ベダキリンフマル酸塩を指す。
の分散に必要とされる時間は、可溶性添加剤の添加によって顆粒内で悪影響を受けたこと
が観察された。このように、ケイ化MCCを続けることが決定された。
れる時間は可溶性添加剤の添加によって悪影響を受けたことが観察された。このように、
ケイ化MCCを続けることが決定された。
スポビドン(Polyplasdone XL10)と比較してより良好な分散パターン
および挙動を示したが、このように、顆粒内および顆粒外にPolyplasdone
XLグレードをさらに続けることが決定された。
下記の本発明の組成物は、本明細書に記載されている技術に従って調製した。
水中での錠剤の分散物についての安定性を、分散物の調製および投与の間の時間のずれ
を考慮して評価した。
本発明の組成物(すなわち、上記の分散性錠剤)は6時間まで安定的であったため、こ
れはその調製の後6時間まで投与することができる。
2、4および6時間後に、50mlの水に分散し、アッセイおよび関連する物質のために
さらに分析した。
有する透明ガラスにおいてもこれはまた安定的であったが、これは感光性ではなかったこ
とを示した。
速かった。
1)バイオアベイラビリティーに対する食物効果は、成人用錠剤と比較して低減した。
vitroでのより速い溶解プロファイルを示す分散性錠剤にも関わらず、両方の製剤
が生物学的に同等であることを示した。
試験したとき、成人用の通常の錠剤製剤と生物学的に同等であることが見出された。生成
物(本発明)は、ヨーグルトと共に投与したとき、成人用錠剤製剤と比較して、食物効果
を9%および15%減少させた。
製剤におけるさらなる開発は、10mgの用量増大の臨床上の必要性の要求に応えるこ
とを目指した。必要に応じて10mgの用量増大での投与を可能とする分離線を有する2
0mgの製剤を開発することで、これは達成された。
記の変更を行った。
重要品質特性(CQA)に対して何らの影響も示さなかった。この変化は、顆粒外充填剤
濃度に直接影響するが、顆粒外充填剤濃度は32%〜16%で変化するとき、CQAに影
響を与えない。
れはCQAに影響を与えないが、6%クロスポビドンによる分散時間は、3%による分散
時間より僅かにより良好である。
の結合剤は、より長い分散時間を示した。
Claims (18)
- 顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、不溶性添加剤/賦形剤を含み
、前記顆粒内層には、デンプンである可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しないことを特徴
とする、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物(例えば、錠剤)。 - 前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しない、請求項1に記載の
分散性組成物。 - 前記顆粒内層中の前記不溶性添加剤/賦形剤が、微結晶性セルロースである、請求項1
または請求項2に記載の分散性組成物。 - 顆粒内層および顆粒外層を含み、ここで前記顆粒内層は、微結晶性セルロースである不
溶性添加剤/賦形剤を含む、活性成分としてベダキリンフマル酸塩を含む分散性組成物(
例えば、錠剤)。 - 前記顆粒内層には、可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しない、請求項3に記載の分散性
組成物。 - 組成物の全重量に対する重量で、
5〜50%(例えば、10〜30%)の活性成分(すなわち、ベダキリンフマル酸塩)
;
35%〜90%(例えば、50〜70%)の不溶性添加剤/賦形剤;
2%〜10%(例えば、4〜8%)の崩壊剤;
0.1〜5%(例えば、1.5〜3.5%)の流動促進剤;
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤;
0〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー;
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤;
溶媒(適量)、例えば、水
を含む(例えば、からなる)、分散性組成物(例えば、錠剤組成物)。 - 組成物の全重量に対する重量で、
5〜50%(例えば、10〜30%)の活性成分;
20%〜90%(例えば、50〜70%)の微結晶性セルロース(例えば、ケイ化微結
晶性セルロース)である不溶性添加剤/賦形剤;
2%〜10%(例えば、4〜8%)の崩壊剤;
0.1〜5%(例えば、1.5〜3.5%)の流動促進剤;
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤;
0〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー;
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤;
溶媒(適量)、例えば、水
を含む(例えば、からなる)、分散性組成物(例えば、錠剤組成物)。 - 可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しないことを特徴とする、請求項6または請求項7に
記載の組成物。 - 前記組成物の全重量に対する重量で、
24.18%(または約25%)の活性成分;
62.12%(または約60%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セルロー
ス、例えば、ケイ化微結晶性セルロース);
6%(または約6%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplas
done XL);
2.5%(または約2.5%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ae
rosil200);
0.2%(または約0.2%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソルベート2
0、すなわち、Tween20);
3%(または約3%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5cps)
、すなわち、Methocel E5LV);
2%(または約2%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv)
);
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例え
ば、水
からなる、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物(例えば、錠剤組成物)。 - 組成物の異なる部分、特に、顆粒内および顆粒外画分、ならびに結合剤ポーションが、
前記組成物の全重量に対する重量で、下記の成分を含む(例えば、からなる)、組成物(
例えば、錠剤組成物)。
顆粒内画分:
5〜50%(例えば、10〜30%)の活性成分
10〜50%(例えば、20〜40%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セ
ルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
1〜5%(例えば、2〜4%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Poly
plasdone XL)
0.1〜5%(例えば、0.5〜4%、例えば、1〜3%)の流動促進剤(例えば、コ
ロイド状二酸化ケイ素、Aerosil200)
結合剤:
1〜10%(例えば、2〜5%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(
5cps)、すなわち、Methocel E5LV)
0.01〜5%(例えば、0.1〜1%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソ
ルベート20、すなわち、Tween20)
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例え
ば、水
顆粒外画分:
10〜50%(例えば、20〜40%)の添加剤/賦形剤(好ましくは、不溶性添加剤
/賦形剤、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
1〜5%(例えば、2〜4%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Poly
plasdone XL)
0〜3%(例えば、0.1〜1%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、
Aerosil200)
0〜5%(例えば、1〜3%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(P
ruv)) - 前記顆粒内層には、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在せず、かつ/または任意選
択で、前記顆粒外画分にはまた、任意の可溶性添加剤/賦形剤が殆ど存在しない、請求項
10に記載の組成物。 - 前記組成物の全重量に対する重量で、顆粒内画分、結合剤および顆粒外画分の下記の組
成からなる、請求項10または請求項11に記載の組成物。
顆粒内画分:
24.18%(または約25%)の活性成分
29.82%(または約30%)の不溶性添加剤/賦形剤(例えば、微結晶性セルロー
ス、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
3%(または約3%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplas
done XL)
2%(または約2%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Aerosi
l200)
結合剤:
3%(または約3%)の結合剤またはポリマー(例えば、ヒプロメロース(5cps)
、すなわち、Methocel E5LV)
0.2%(または約0.2%)の湿潤剤または界面活性剤(例えば、ポリソルベート2
0、すなわち、Tween20)
必要に応じて(すなわち、もしあれば、必要とされる量だけの)、溶媒(適量)、例え
ば、水
顆粒外画分:
32.3%(または約30%)の添加剤/賦形剤(好ましくは、不溶性添加剤/賦形剤
、例えば、微結晶性セルロース、例えば、ケイ化微結晶性セルロース)
3%(または約3%)の崩壊剤(例えば、クロスポビドン、例えば、Polyplas
done XL)
0.5%(または約0.5%)の流動促進剤(例えば、コロイド状二酸化ケイ素、Ae
rosil200)
2%(または約2%)の滑沢剤(例えば、ステアリルフマル酸ナトリウム(Pruv)
) - 結核(例えば、MDR結核)の処置において使用するための、請求項1〜12のいずれ
か一項に記載の組成物。 - 小児および/または老人集団において使用するための、請求項13に記載の組成物。
- 結核の処置において有用な1種または複数の他の治療剤と組み合わせて使用するための
、請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物。 - 請求項1〜14のいずれか一項に記載の組成物、および結核の処置において有用な1種
または複数の他の治療剤を含む組合せ。 - (a)請求項10〜12のいずれか一項に記載の顆粒内画分構成要素を使用して顆粒内
画分を得ることと;
(b)請求項10〜12のいずれか一項に記載の結合剤画分構成要素を使用して結合剤
画分を調製することと;
(c)請求項10〜12のいずれか一項に記載の顆粒外画分構成要素を使用して顆粒外
画分を得ることと、
これらの画分を使用して、組成物を調製することと
を含む、請求項1〜12のいずれか一項に記載の組成物(例えば、錠剤組成物)を調製す
る方法。 - 請求項17に記載の方法によって得ることができる組成物。
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