JP2022164823A - 最適化された腫瘍溶解性ウイルスおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2016年9月27日に出願された米国仮特許出願番号第62/400,310号、および2016年11月28日に出願された米国仮特許出願番号第62/426,724号に基づく優先権を主張しており、これら出願の開示は、それらの全体が参考として援用される。
本出願は、2016年9月26日に創出され、17,720バイトのファイルサイズを有するSATO2000002_ST25.txtとして本出願に添えて提出された配列リストを参照により組み込む。
腫瘍溶解性ウイルスのパネルの投与による、がん性細胞の選択的殺滅および腫瘍転移の全身性除去のための方法を、本明細書の様々な実施形態で開示する。腫瘍溶解性ウイルスの様々な組合せを、患者に同時に(すなわち、単回投与で多種類のウイルス)または連続的に(すなわち、1種類のウイルスが一度に投与されるが、多種類のウイルスが長期にわたり複数回の投与で与えられる)投与することができる。腫瘍溶解性ウイルスのコンビナトリアル的な使用は、治療アウトカムを改善し得る。また、生体選択ウイルスおよび合成ウイルスならびにかかるウイルスを創出するための方法を説明する。また、患者の腫瘍溶解性ウイルスへの感受性を決定するための方法も開示する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
がん患者を処置する方法であって、
前記患者に、有効量の少なくとも1種の第1の腫瘍溶解性ウイルスを含有する第1の組成物を第1の期間中投与することと、
前記患者に、有効量の、前記第1の腫瘍溶解性ウイルスとは異なる少なくとも1種の第2の腫瘍溶解性ウイルスを含有する第2の組成物を第2の期間中投与することと
を含む、方法。
(項目2)
前記第2の組成物が、前記第1の組成物が投与された後24時間~24週間の間に投与される、項目1に記載の方法。
(項目3)
前記第2の組成物が、前記第1の組成物が投与された後1週間~6週間の間に投与される、項目2に記載の方法。
(項目4)
前記第1の組成物が、前記第1の期間中、複数回投与され、前記第2の組成物が、前記第2の期間中、複数回投与される、項目1に記載の方法。
(項目5)
前記第1および第2の組成物が、経口で、経鼻で、静脈内に、動脈内に、皮内に、皮下に、筋内に、腹腔内に、胸膜内に、膣内に、尿道内に、腫瘍内に、頭蓋内に、脊髄内に、またはin vitroで、前記第1もしくは第2の腫瘍溶解性ウイルスを感染させた細胞担体の手段により投与される、項目1に記載の方法。
(項目6)
前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルスが、約1×104TCID50~約1×1011TCID50の投与量で存在する、項目1に記載の方法。
(項目7)
前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルスが、細胞移入に必要なそれらの宿主細胞表面受容体において異なっている、項目1に記載の方法。
(項目8)
細胞移入に必要な前記宿主細胞表面受容体が、CD155、インテグリンα2β1、インテグリンαVβ3、インテグリンαVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、CD150、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、シアル酸、PGSL-1(別名CD162)、SCARB2(スカベンジャー受容体クラスB、メンバー2)、アネキシンII、DC-SIGN(樹状細胞特異的ICAM3結合ノンインテグリン)、hPVR(ヒトポリオウイルス受容体)、CD34+、LDLR(低密度リポタンパク質受容体)、JAM(接合部接着分子)またはヘパリン硫酸である、項目7に記載の方法。
(項目9)
前記第1および第2の組成物各々が、複数の腫瘍溶解性ウイルスを含有する、項目1に記載の方法。
(項目10)
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび前記第2の腫瘍溶解性ウイルスが独立して、ヒトエンテロウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、ヘルペスウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよびハイブリッドウイルスから選択される、項目1に記載の方法。
(項目11)
がん患者を処置する方法であって、
前記患者に、有効量の少なくとも1種の第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび第2の腫瘍溶解性ウイルスを含有する第1の組成物を第1の期間中投与するステップであって、前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルスが、細胞移入に必要なそれらの宿主細胞表面受容体において異なっている、ステップ
を含む、方法。
(項目12)
前記第1の組成物が、前記第1の期間中、複数回投与される、項目11に記載の方法。
(項目13)
前記第1の組成物が、経口で、経鼻で、静脈内に、動脈内に、皮内に、皮下に、筋内に、腹腔内に、胸膜内に、膣内に、尿道内に、腫瘍内に、頭蓋内に、脊髄内に、またはin
vitroで、前記第1もしくは第2の腫瘍溶解性ウイルスを感染させた細胞担体の手段により投与される、項目11に記載の方法。
(項目14)
前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルス各々が、約1×104TCID50~約1×1011TCID50の投与量で存在する、項目11に記載の方法。
(項目15)
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび第2の腫瘍溶解性ウイルスの細胞移入に必要な前記宿主細胞表面受容体が独立して、CD155、インテグリンα2β1、インテグリンαVβ3、インテグリンαVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、CD150、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、シアル酸、PGSL-1(別名CD162)、SCARB2(スカベンジャー受容体クラスB、メンバー2)、アネキシンII、DC-SIGN(樹状細胞特異的ICAM3結合ノンインテグリン)、hPVR(ヒトポリオウイルス受容体)、CD34+、LDLR(低密度リポタンパク質受容体)、JAM(接合部接着分子)またはヘパリン硫酸から選択される、項目11に記載の方法。
(項目16)
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび前記第2の腫瘍溶解性ウイルスが独立して、ヒトエンテロウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、ヘルペスウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスおよびハイブリッドウイルスから選択される、項目11に記載の方法。
(項目17)
最適化腫瘍溶解性ウイルスを生成する方法であって、
(i)突然変異誘発を受けたウイルスを創出するために、合成リボヌクレオシドまたはリボヌクレオチドアナログの存在下、第1の細胞培養物で第1の腫瘍溶解性ウイルスを培養することと、
(ii)前記最適化腫瘍溶解性ウイルスを特定するために、連続希釈を使用して第2の細胞培養物で前記突然変異誘発を受けたウイルスを培養することと
を含む、方法。
(項目18)
前記合成リボヌクレオシドアナログが、リバビリン;5-アザシチジン;5-フルオロウラシル;5-アザ-5,6-ジヒドロ-2-デオキシシチジン;N4-アミノシチジン;N1-メチル-N4-アミノシチジン;3,N4-エテノシチジン;3-メチルシチジン;5-ヒドロキシシチジン;N4-ジメチルシチジン;5-(2-ヒドロキシエチル)-シチジン;5-クロロシチジン;5-ブロモシチジン;N4-メチル-N4-アミノシチジン;5-アミノシチジン;5-ニトロソシチジン;5-(ヒドロキシアルキル)-シチジン;5-(チオアルキル)-シチジンおよびシチジングリコール;5-ヒドロキシウリジン;3-ヒドロキシエチルウリジン;3-メチルウリジン;O2-メチルウリジン;O2-エチルウリジン;5-アミノウリジン;O4-メチルウリジン;O4-エチルウリジン;O4-イソブチルウリジン;O4-アルキルウリジン;5-ニトロソウリジン;5-(ヒドロキシアルキル)-ウリジン;5-(チオアルキル)-ウリジン;1,N6-エテノアデノシン;3-メチルアデノシン;N6-メチルアデノシン;8-ヒドロキシグアノシン;O6-メチルグアノシン;O6-エチルグアノシン;O6-イソプロピルグアノシン;3,N2-エテノグアノシン;06-アルキルグアノシン;8-オキソ-グアノシン;2,N3-エテノグアノシン;または8-アミノグアノシンである、項目17に記載の方法。
(項目19)
前記合成リボヌクレオシドまたはリボヌクレオチドアナログが、約0.02mM~約0.5mMの量で前記第1の細胞培養物と共に存在する、項目17に記載の方法。
(項目20)
前記第2の細胞培養物が、前記第1の細胞培養物とは異なり、前記最適化腫瘍溶解性ウイルスの所望の標的である細胞を含有する、項目17に記載の方法。
(項目21)
前記突然変異誘発を受けたウイルスが、約12時間~約36時間の第1の期間後に前記第1の細胞培養物から収集される、項目17に記載の方法。
(項目22)
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスが、約0.05PFU/細胞~約0.50PFU/細胞の量で前記第1の細胞培養物に添加される、項目17に記載の方法。
(項目23)
前記最適化腫瘍溶解性ウイルスが抗体への抵抗性を有するように、前記第1の腫瘍溶解性ウイルスもまた、前記抗体の存在下、前記第1の細胞培養物で培養される、項目17に記載の方法。
(項目24)
ステップ(i)および(ii)が、連続的に繰り返され、ステップ(ii)の前記最適化腫瘍溶解性ウイルスが、各後続の繰返しにつきステップ(i)の前記第1の腫瘍溶解性ウイルスとして使用される、項目17に記載の方法。
(項目25)
参照細胞に関する参照ウイルスから、標的細胞に関する合成標的化ウイルスを生成する方法であって、
所与のアミノ酸をコードする前記参照ウイルスにおける所与の位置の各コドンにつき、前記標的細胞における前記所与のアミノ酸をコードする各コドンのコドン頻度を特定することと、
前記標的細胞における前記所与のアミノ酸につき、前記参照ウイルスにおける前記コドンに最もよく対応するコドンを選択することと、
前記参照ウイルスにおける前記所与の位置に適合する前記合成標的化ウイルスにおける位置に、前記標的細胞における前記所与のアミノ酸につき選択されたコドンを使用することと
を含む、方法。
(項目26)
前記参照ウイルスが、腫瘍溶解性ウイルスである、項目25に記載の方法。
(項目27)
前記合成標的化ウイルスが、前記参照ウイルスと80%未満の同一性を有する、項目25に記載の方法。
(項目28)
前記参照ウイルスにおける前記コドンに最もよく対応する、前記標的細胞における前記所与のアミノ酸についての前記コドンが、(a)前記合成標的化ウイルスにおけるコドン対と前記参照ウイルスにおけるコドン対との間のコドン頻度の差を最小限にすることと;(b)前記選択されたコドンにおけるゆらぎを最小限にすることとにより選択される、項目25に記載の方法。
(項目29)
項目25から28のいずれかに記載の方法に従って産生される、合成標的化ウイルス。
(項目30)
患者の腫瘍溶解性ウイルスへの感受性を特定するための方法であって、
前記患者から得た腫瘍細胞を第1の腫瘍溶解性ウイルスに感染させることと、
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスの濃度を決定するために、感染した前記腫瘍細胞を培養することと、
前記濃度が閾値より大きい場合、前記患者が前記第1の腫瘍溶解性ウイルスに感受性であると特定することと
を含む、方法。
(項目31)
前記閾値が、106TCID50/mLである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記腫瘍細胞が、手術または生検のいずれかにより収集される、項目30に記載の方法。
(項目33)
前記腫瘍細胞が、感染される前に、細胞培養培地中に懸濁される、項目30に記載の方法。
(項目34)
前記感染した腫瘍細胞が、約5%CO2を含有する雰囲気における約35℃~約45℃の温度でのインキュベーションにより約24時間~約72時間の期間培養される、項目30に記載の方法。
(項目35)
前記腫瘍溶解性ウイルスが、ヒトエンテロウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、ヘルペスウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスまたはハイブリッドウイルスである、項目30に記載の方法。
(項目36)
有効量の少なくとも1種の第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび第2の腫瘍溶解性ウイルスを含有する組成物であって、前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルスが、細胞移入に必要なそれらの宿主細胞表面受容体において異なっている、組成物。
(項目37)
前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルス各々が、約5×107TCID50~約2×108TCID50の投与量で存在する、項目36に記載の組成物。
(項目38)
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび第2の腫瘍溶解性ウイルスの細胞移入に必要な前記宿主細胞表面受容体が独立して、CD155、インテグリンα2β1、インテグリンαVβ3、インテグリンαVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、CD150、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、シアル酸、PGSL-1(別名CD162)、SCARB2(スカベンジャー受容体クラスB、メンバー2)、アネキシンII、DC-SIGN(樹状細胞特異的ICAM3結合ノンインテグリン)、hPVR(ヒトポリオウイルス受容体)、CD34+、LDLR(低密度リポタンパク質受容体)、JAM(接合部接着分子)またはヘパリン硫酸から選択される、項目36に記載の組成物。
(項目39)
前記第1の腫瘍溶解性ウイルスおよび前記第2の腫瘍溶解性ウイルスが独立して、ヒトエンテロウイルス、レオウイルス、パラミクソウイルス、ラブドウイルス、トガウイルス、ヘルペスウイルス、パルボウイルス、アデノウイルス、ポックスウイルスまたはハイブリッドウイルスから選択される、項目36に記載の組成物。
(項目40)
少なくとも前記第1の腫瘍溶解性ウイルスが、項目25から28のいずれかに記載の方法に従って産生される合成標的化ウイルスである、項目36に記載の組成物。
本開示は、以下の所望の実施形態の詳細な説明およびその中に含まれる実施例を参照してより容易に理解することができる。以下の明細書およびそれに続く特許請求の範囲では、以下の意味を有すると定義されるいくつかの用語について、参照がなされる。
・レオウイルスタイプ1(細胞移入のためにシアル酸を使用する);
・コクサッキーウイルスB5(CD55を必要とする);
・エコーウイルスタイプ1(細胞移入のためにインテグリンα2β1を必要とする);
・コクサッキーウイルスA7(インテグリンαVβ3およびαVβ6、ICAM-1およびCD55を必要とする);
・麻疹ウイルス、エドモンストン(CD46を必要とする);
・コクサッキーウイルスB6(CXADRおよびCD55を必要とする);
・セービンポリオウイルスタイプ1ワクチン株(受容体としてCD155を使用する)。
ヌードマウス異種移植片モデルにおけるウイルス株の腫瘍溶解活性
患者の悪性細胞の様々な腫瘍溶解性ウイルス株への個々の感受性の試験
同時適用のための腫瘍溶解性ウイルスの組合せ
MCF7細胞で複製し得るコクサッキーウイルスB6の生体選択
抗血清で交差中和しないエコーウイルス1の生体選択
合成STRの生成
1人の患者における腫瘍溶解性ウイルスのパネルの臨床例
患者A.S.(33歳女性)は、T3N1M1軽度卵巣腺癌、腹膜および胸膜癌腫症、悪性腹水および胸膜炎、多発性骨盤、腹部および縦隔転移ならびに多発性リンパ節腫脹と診断された。
患者M.C.(74歳男性)は、尿膜管の腺癌、切除後2年、S状結腸付近の腫瘍の拡がり、結腸閉塞(55mm×35mm;閉塞を克服するためにS状ステントを導入した)および回盲領域までの閉塞(60mm×30mm)、腹膜の癌腫症および腹水と診断された。処置時までに、患者は、腹水の急速な蓄積および陰嚢中の液蓄積により危篤状態であった。
患者M.A.(82歳女性)は、S状結腸腺癌、切除後2年、肝臓への転移、25×15mmおよび20×10mm、悪液質ならびにCEA-55ng/mlと診断された。
患者N.S.(36歳女性)は、軽度の子宮頸部扁平上皮癌、ダグラス窩への転移および腹水と診断された。主要な腫瘍は、2年前に外科的に除去された。腫瘍溶解性ウイルス療法の4ヶ月前に、転移が検出された。
患者M.L.(73歳男性)は、前立腺腺房腺癌、骨(椎骨、肋骨、骨盤)への転移と診断された。主要な腫瘍は、除去されなかった(21mm×21mm×13mm)。PSA=230ng/ml。
患者A.S.(55歳男性)は、2年前に外科的に除去された前立腺腺癌および骨(骨盤、肋骨、頭蓋)への転移と診断された。PSA=1400ng/ml。
患者F.A.(65歳男性)は、外科的に除去された前立腺腺癌と診断された。腫瘍試料を細胞系の生成のために使用した。前立腺癌細胞は、関連する線維芽細胞を含まなかった。この細胞系を、1パネルの腫瘍溶解性ウイルスへの感受性を試験するために使用した。この細胞系は、STRS1、STRR1、STR4E1、STR8CA7、STR14CB5に非常に感受性であったが、STR7E12、STR15CB6およびSTRMESC1に比較的抵抗性であった。
患者A.A.(72歳男性)は、前立腺癌、外科的除去後4年ならびに肺および肝臓への転移と診断された。ホルモン療法は、最初は効率的であったが、転移の進行性の増殖を伴う再発が続いて起こった。PSA=2500ng/ml。
患者E.B.(44歳女性)は、6年前に卵巣癌ならびに臍部領域、腹膜への転移、腹膜領域の固形腫瘍(32mm×16mm;52mm×35mm)および胸膜炎と診断された。脳内転移は、CyberKnifeにより除去された。次に患者は、12回の化学療法を受けた。次に患者は、再発を経験し、その間腹部の2つの腫瘍(14mm×9mmおよび23×16mm)が発見された。CA-125-299。
患者V.S.(42歳女性)は、4年前に乳癌と診断され、外科的切除を受けた。患者はまた、肝臓、肺および腹膜への転移と診断された。患者は、14回の化学療法を受け、再発した。肝臓における3つの腫瘍部位(22mm×14mm;26mm×18mm;18mm×20mm)および肺における腫瘍部位(15mm×18mm)が発見された。
患者L.P.(51歳女性)は、4年前に胃癌と診断され、外科的切除を受けた。右肺の上葉への転移(32mm×37mm×28mm)および左右肺全体を通して散在する多数の小転移が明らかになっている。骨への転移(Th9-L2、L4)も明らかになった。CEA=367.2。
患者K.I.(52歳女性)は、卵管の癌、リンパ節および腹膜への転移ならびに腹水と診断された。主要な腫瘍は4年前に外科的に除去され、患者の再発は2年前に開始した。10回の化学療法は正の動態をもたらしたが、しかしながら、第2の再発は腹水液の急速な蓄積を引き起こした。
患者D.N.(54歳男性)は、ステージ4の膵がんと診断され、化学療法または手術は適用されなかった。腫瘍は、膵体部に位置し(38mm×45mm×24mm)、鋭利な縁を有した。少量の腹水液、左水胸症、総胆管閉塞は、ステントにより軽減された。CA19-9=4557U/ml、CEA=8.08ng/ml。
患者L.N.(58歳女性)は、4年前に卵巣癌と診断された。卵巣および子宮の外科的切除が行われた。患者はまた、腹膜リンパ節への転移および腹水と診断された。
患者K.S.(68歳女性)は、ステージ4の膵がん(膵頭領域に主要な腫瘍を伴う)ならびに膵傍リンパ節、脾臓(13ヶ月前に切除済み)、腹膜、縦隔リンパ節および左副腎への転移と診断された。処置開始時のCA-19-9マーカーは、243であった。化学療法により、CA19-9マーカーは93U/mlになった。
患者N.S.(76歳女性)は、4年前に結腸癌(S状結腸)と診断された。腫瘍は、直腸への結腸接続の復元を伴って外科的に除去された。肝臓および回腸への転移が観察された。回腸は2年前に部分的に切除され、患者は、疾患を安定化させる化学療法に供された。1年前、患者は、悪性黒色腫ならびに後腹膜および鼠径部リンパ節への転移と診断された。付随する病理学的状態(大動脈の重度の動脈硬化病変、心臓硬化症および肺気腫)を考慮して、化学療法は示唆されなかった。
患者S.E.(42歳女性)は、腹膜への転移を伴う顆粒膜細胞卵巣癌と診断された。腫瘍は、1年半前に外科的に除去された。組織学検査により、顆粒膜細胞癌、成人型、T1aN×M0が確認された。腹膜の癌腫症および腹水を含む、手術後疾患進行が観察された。
患者O.L.(49歳女性)は、脳のびまん性星状細胞腫、II等級と診断された(2年前)。左前頭葉の大きな脳内腫瘍が明らかになった。
患者N.D.(59歳男性)は、膵体部に位置する膵管腺癌と診断された(3年前)。超音波検査は、膵体部の腫瘍(44mm×35mm)、上腸間膜動脈および腹腔動脈の狭窄、脾腫を示した。A19-9腫瘍マーカーレベルは125U/mlであり、CEAレベルは5ng/mlであった。生検のための腫瘍の腹腔鏡補助穿刺は、A19-9マーカーの512U/mlまでの増大をもたらした。1年後、CA19-9腫瘍マーカーは、2338U/mlに、その後(4ヶ月後)4557U/mlに増大した。総胆管の閉塞により、黄疸を発症した。状態を処置するためにステントを導入した。CA19-9=7416U/ml。
患者I.V.(39歳女性)は、三種陰性乳癌(右乳房)、T2N0M0、悪性3等級、浸潤性基底細胞表現型と診断された(6年前)。患者は、右乳房および局部的リンパ節の徹底的区域切除を受けた。患者を、6コースの補助化学療法:ドセタキセル+ドキソルビシンおよび次に放射線(ガンマ)療法に供した。疾患は進行し、左肺、甲状腺、肝臓(左葉)および左副腎への転移を伴った。患者を、追加の6コースの化学療法:ベバシズマブ840mg、カルボプラチンAUC6、3週毎に1回+パクリタキセル(120mg)の毎週の注射に供した。部分寛解が最初に観察され、全体的な負の動態が続いて起こった。
患者T.D.(39歳女性)は、左湾曲部領域に位置する結腸腺癌、T4N2bM0と診断された(3年前)。患者は、腹腔鏡補助左側半結腸切除術を受け、続いて8コースの補助化学療法(FOLFOXスキーム)を受けたが、これらは無効であった。疾患は進行した。主要な腫瘍の領域ならびにさらに膵尾部および左腎において代謝活性腫瘍組織が発見された。転移は左卵巣に拡がり、腹膜の癌腫症および腹水を発症した。
悪性疾患は、老齢のイヌおよびネコの主な死亡原因である。試験したパネルからの腫瘍溶解性ウイルスのうちの一部は、イヌおよびネコ起源の細胞に効率的に感染することができる。これらの腫瘍溶解性ウイルスとして、センダイウイルス株STRS1、ニューカッスル病ウイルス株STRNH1、イヌジステンパーウイルス株STRCDV1(生CDVワクチン株に基づいて開発された)、レオウイルスタイプ1、2および3 STRR1、STRR2およびSTRR3が挙げられる。これらの株を、飼いネコおよびイヌの処置のために獣医学クリニックにおいて試験した。
ハーシュ(13歳のプードル)は、前足領域のマスト細胞腫と診断された。腫瘍は急速に増殖していた(3週間にわたり5mm×5mmのサイズから25mm×30mmへ)。腫瘍は外科的に除去された。14日目から、外科縫合領域で、悪性腫瘍増殖が検出された。腫瘍領域に、濃縮STRS1を5分間隔で皮下注射した。各々0.2ml(2×108I.E./ml)の全部で15回の注射を投与した。腫瘍増殖は停止し、14日目までに、腫瘍量の目に見える痕跡はなくなった。縫合は効率的に癒え、次の8ヶ月間にわたり、さらなる腫瘍増殖はなかった。
イストラ(11歳のシャー・ペイ)は、左後部領域のマスト細胞腫と診断された。腫瘍は急速に増殖しており(34mm×56mm)、手術は考慮されなかった。腫瘍に、2mlのSTRS1を10ヶ所の異なる領域で注射した。周囲の皮膚にも、STRS1(0.2ml/注射)を全部で12回注射した。注射2日後に腫瘍の膨張があった。注射10日後に膨張は鎮静した。腫瘍サイズの実質的な低減はなかったが、腫瘍はその増殖を停止した。注射4ヶ月後、腫瘍を切除し、検査した。組織は、大部分は線維症領域を含有し、一部の非定型の丸い細胞を伴った。後に続く5ヶ月間、腫瘍増殖の再発は観察されなかった。
イヌにおけるマスト細胞癌の27症例を観察した。イヌにおけるマスト細胞腫瘍の最初の経験後、STRS1での処置を適用したマスト細胞腫瘍の他の数症例を観察した。全部で27症例のマスト細胞癌のうち、15症例は、STRS1の3回の隔週の注射後1年を超えて、安定な、疾患の再発を伴わない治癒を示した。5匹のイヌは、腫瘍細胞の全身性の拡がりを伴って末期症例を示し、所有者は最後には安楽死を決定した。長期評価のための7症例は、追跡不能であった。
ネコにおけるマスト細胞癌の14症例を観察した。10症例は、皮下に局在化するマスト細胞腫瘍を示し、4症例は、腫瘍の全身性の拡がりを伴う末期段階であった。局在化腫瘍の症例では、腫瘍および周囲領域に、2週毎に濃縮STRS1を3回注射した。この群からの8匹のネコは、陽性応答を有し、少なくとも6ヶ月間、疾患のさらなる進行を伴わなかった。2匹のネコは、処置に応答せず、死亡した。マスト細胞腫瘍の全身性の拡がりを有する4症例のうち、2症例は部分応答を有し、後に続く2ヶ月間、再発増殖を有した。これらのうち、1匹のネコ(8歳雌)の全ての6つの目に見える腫瘍に、STRR1を注射した。腫瘍増殖は、少なくとも1ヶ月間停止した。このネコのその後は不明である。
ジャック(14歳のテリア)は、右後肢の骨肉腫と診断され、それは除去された。手術1ヶ月後に再発増殖が観察された。腫瘍部位に、5mlの濃縮STRS1を注射した。全部で5回の注射が、腫瘍周囲の部位に浸透した。肢の膨張があり、3日間継続し、体温の明らかな局所的上昇を伴った。注射3週間後の超音波検査は、プロセスの安定化および腫瘍のいくらかの縮小を明らかにした。腫瘍増殖は、注射64日後に再開した。腫瘍領域に、5mlの濃縮STRR1(2×108I.E./ml)を注射した。再び、肢の膨張があり、3日間継続した。注射2週間後の超音波検査は、プロセスの安定化を明らかにした。次の2ヶ月間再発はなかった。
ムーラ(9歳のネコ)は、局所的拡がりを伴う乳癌と診断され、それは外科的に除去された。手術2ヶ月後に、再発増殖が観察された。腫瘍領域に、STRS1、STRNH1およびSTRR1を含有する濃縮ウイルスカクテルを注射した。局所的膨張があり、1週間継続した。腫瘍増殖は停止し、少なくとも2ヶ月間再発はなかった。
広範には、コクサッキーウイルスA7/STR8CA7;コクサッキーウイルスB5/STR14CB5;およびコクサッキーウイルスB6/STR15CB6は、腫瘍増殖に対して陽性治療効果を示した。
Claims (18)
- イヌまたはネコにおける腫瘍を処置する方法であって、
少なくとも1種の第1の腫瘍溶解性ウイルスの有効量を含有する第1の組成物を、前記イヌまたはネコに第1の期間中投与することを含む、方法。 - 前記腫瘍がマスト細胞癌、骨肉腫または乳癌である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の腫瘍溶解性ウイルスが、ヒトエンテロウイルス;レオウイルス;パラミクソウイルス;ラブドウイルス;トガウイルス;ヘルペスウイルス;パルボウイルス;アデノウイルス;ポックスウイルス;またはハイブリッドウイルスである、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の腫瘍溶解性ウイルスが、STRS1、STRNH1、STRCDV1、STRR1、STRR2またはSTRR3である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の腫瘍溶解性ウイルスがSTRS1である、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の組成物が、複数の腫瘍溶解性ウイルスを含有する、請求項1に記載の方法。
- 前記複数の腫瘍溶解性ウイルスが、STRS1、STRR1およびSTRNH1を含む、請求項6に記載の方法。
- 前記第1の組成物が、前記第1の期間中、複数回投与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の組成物が、経口で、経鼻で、静脈内に、動脈内に、皮内に、皮下に、筋内に、腹腔内に、胸膜内に、膣内に、尿道内に、腫瘍内に、頭蓋内に、脊髄内に、またはin vitroで、前記第1の腫瘍溶解性ウイルスを感染させた細胞担体の手段により投与されることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の腫瘍溶解性ウイルスが、約1×104TCID50~約1×1011TCID50の投与量で存在する、請求項1に記載の方法。
- 前記第1の腫瘍溶解性ウイルスとは異なる株である少なくとも1種の第2の腫瘍溶解性ウイルスの有効量を含有する第2の組成物を、前記イヌまたはネコに第2の期間中投与することをさらに含む、請求項1に記載の方法。
- 前記第1および第2の腫瘍溶解性ウイルスが、細胞移入に必要なその宿主細胞表面受容体において異なり;かつ
細胞移入に必要な前記宿主細胞表面受容体が、CD155、インテグリンα2β1、インテグリンαVβ3、インテグリンαVβ6、ICAM-1、CD55、CXADR、CD46、JAM-1、PVRL1、PVRL4、CD150、L-SIGN、VLDVR、NRAMP2、シアル酸、PGSL-1(別名CD162)、SCARB2(スカベンジャー受容体クラスB、メンバー2)、アネキシンII、DC-SIGN(樹状細胞特異的ICAM3結合ノンインテグリン)、hPVR(ヒトポリオウイルス受容体)、CD34+、LDLR(低密度リポタンパク質受容体)、JAM(接合部接着分子)またはヘパリン硫酸である、請求項11に記載の方法。 - 前記第2の腫瘍溶解性ウイルスが、ヒトエンテロウイルス;レオウイルス;パラミクソウイルス;ラブドウイルス;トガウイルス;ヘルペスウイルス;パルボウイルス;アデノウイルス;ポックスウイルス;またはハイブリッドウイルスである、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の腫瘍溶解性ウイルスがSTRR1である、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の組成物が、複数の腫瘍溶解性ウイルスを含有する、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の組成物が、前記第2の期間中、複数回投与されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の組成物が、経口で、経鼻で、静脈内に、動脈内に、皮内に、皮下に、筋内に、腹腔内に、胸膜内に、膣内に、尿道内に、腫瘍内に、頭蓋内に、脊髄内に、またはin vitroで、前記第2の腫瘍溶解性ウイルスを感染させた細胞担体の手段により投与されることを特徴とする、請求項11に記載の方法。
- 前記第2の腫瘍溶解性ウイルスが、約1×10 4 TCID50~約1×10 11 TCID50の投与量で存在する、請求項11に記載の方法。
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