JP2022161990A - 標的核酸コンジュゲート組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、2016年4月11日に出願された米国特許仮出願第62/321,034号、2016年11月3日に出願された米国特許仮出願第62/417,156号及び2016年12月22日に出願された米国特許仮出願第62/438,310号(これらの出願は、参照により、本明細書に援用される)に基づく優先権を主張するものである。
本願には、ASCII形式で電子的に提出したとともに、参照により、その全体が本明細書に援用される配列表が含まれる。2017年4月7日に作成した前記ASCIIコピーは、08155_056WOl_SL.txtという名称であり、7,824バイトのサイズである。
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールもしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択されており、そのC1-10アルキルC2-10アルケニルとC2-10アルキニルが任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で置換されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である化合物、
またはその塩を提供する。
Xは、NR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5及び-(C=O)NR6R7から選択されているか、またはXは、-(C=O)-であり、Yは、NR8R9であり、
R3は、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびに、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択されており、
R10は、-OH、-NR8R9または-Fであり、
R11は、-OH、-NR8R9、-F、または独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている5員の複素環である。別の実施形態では、糖は、
siRNAは、例えば、1つ以上の単離低分子干渉RNA(siRNA)二重鎖として、それよりも長い二本鎖RNA(dsRNA)として、またはDNAプラスミド内の転写カセットからから転写させたsiRNAもしくはdsRNAとしてを含め、いくつかの形態で提供できる。いくつかの実施形態では、siRNAは、酵素的に、または部分/完全有機合成によって作製してよく、修飾リボヌクレオチドは、インビトロでの酵素的合成または有機合成によって導入できる。特定のケースでは、各鎖は、化学的に調製する。RNA分子の合成方法は、当該技術分野において知られており、例えば、Verma及びEcksteinの文献(1998)に記載されているか、または本明細書に記載されているような化学合成方法である。
本発明の一態様は、発明の概要に示されているような式Iの化合物、またはその塩である。
L1は、存在しないか、または連結基であり、
L2は、存在しないか、または連結基であり、
R2は、核酸であり、
環Aは、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールまたは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAは独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、ならびにハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されているC1-8アルキルからなる群から選択されており、
RBは、水素、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nは、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10である。
式中、
Xが、NR3であり、Yが、-(C=O)R4、-SO2R5及び-(C=O)NR6R7から選択されているか、もしくはXが、-(C=O)であり、Yが、NR8R9であり、
R3が、水素もしくは(C1-C4)アルキルであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9がそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびにハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択されており、
R10が、-OH、-NR8R9もしくは-Fであり、
R11が、-OH、-NR8R9、-F、もしくはハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている5員の複素環である糖、
またはその塩である。
式中、Gが、-NH-または-O-であり、
RCが、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C20)シクロアルキル、(C3-C20)複素環、アリール、ヘテロアリール、単糖、二糖もしくは三糖であり、このシクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール及び糖が、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている基、
またはその塩である。
式中、各RDは、水素、(C1-C6)アルキル、(C9-C20)アルキルシリル、(RW)3Si-、(C2-C6)アルケニル、テトラヒドロピラニル、(C1-C6)アルカノイル、ベンゾイル、アリール(C1-C3)アルキル、TMTr(トリメトキシトリチル)、DMTr(ジメトキシトリチル)、MMTr(モノメトキシトリチル)及びTr(トリチル)からなる群から独立して選択されており、
各RWは、(C1-C4)アルキル及びアリールからなる群から独立して選択されている。
Q1が、水素であり、Q2が、R2であるか、またはQ1が、R2であり、Q2が、水素であり、
Zが、-L1-R1である化合物、
ならびにこれらの塩
からなる群から選択されている。
各Dが独立して、
各mが独立して、1もしくは2である化合物、
またはその塩である。
式中、
Q1が、水素であり、Q2が、R2であり、またはQ1が、R2であり、Q2が、水素であり、
Zが、-L1-R1である化合物、
ならびにこれらの塩
からなる群から選択されている。
nが、0、1、2、3及び4からなる群から選択されており、
n1及びn2がそれぞれ独立して、0、1、2及び3からなる群から選択されている化合物、
またはその塩である。
式中、
Q1が、水素であり、Q2が、R2であるか、もしくはQ1が、R2であり、Q2が、水素であり、
各qが独立して、0、1、2、3、4もしくは5である部分、
またはその塩である。
L1が、存在しないか、もしくは-NH-であり、
L2が、ヒドロキシルもしくはハロで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-であり、
nが、0、1もしくは2である化合物、
またはその塩である。
L1が、存在しないか、もしくは-NH-であり、
L2が、ヒドロキシルもしくはハロで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6もしくは7である化合物、
またはその塩である。
L1が、存在しないか、もしくは-NH-であり、
L2が、ヒドロキシルもしくはハロで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-であり、
nが、0、1、2、3もしくは4である化合物、
またはその塩である。
式中、R’が、C1-9アルキル、C2-9アルケニルまたはC2-9アルキニルであり、そのC1-9アルキル、C2-9アルケニルまたはC2-9アルキニルが任意に応じて、ハロまたはヒドロキシルで置換されている化合物、
ならびにこれらの塩
からなる群から選択されている。
R1dは、
Xdは、C2-10アルキレンであり、
Ndは、0または1であり、
R2dは、核酸であり、
R3dは、H、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である。
R1dは、
Xdは、C2-8アルキレンであり、
ndは、0または1であり、
Pg1は、Hまたは好適な保護基であり、
R3dは、H、保護基、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である。図1は、式(Ie)の代表的な中間体化合物を示しており、その標的化リガンド/リンカーは、固相支持体に結合されており、Pg1は、保護基のDMTrである。
Xdが、C2-8アルキレンであり、
ndが、0または1であり、
Pg1が、Hであり、
R3dが、固体支持体への共有結合、または固体支持体に結合している連結基への結合である化合物を固相核酸合成条件に供し、式Idの対応する化合物であって、R2dが核酸である化合物をもたらすことを含む方法も提供する。
R1dが、
Xdが、C2-10アルキレンであり、
Ndが、0もしくは1であり、
R2dが、核酸であり、
R3dが、H、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合である
化合物またはその塩ではない。
R1dが、
Xdが、C2-8アルキレンであり、
ndが、0もしくは1であり、
Pg1が、Hもしくは好適な保護基であり、
R3dが、H、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合である
化合物またはその塩ではない。
R1が、Hもしくは合成活性化基であり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールもしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択されており、そのC1-10アルキルC2-10アルケニルとC2-10アルキニルが任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で置換されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である化合物、
またはその塩
を提供する。
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、Hもしくは合成活性化基であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールもしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択されており、そのC1-10アルキルC2-10アルケニルとC2-10アルキニルが任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で置換されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である化合物、
またはその塩
を提供する。
Bが、-N-もしくは-CH-であり、
L2が、ヒドロキシルもしくはハロで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6もしくは7である化合物、
またはその塩
を提供する。
式中、
Qが、-L1-R1であり、
R’が、C1-9アルキル、C2-9アルケニルまたはC2-9アルキニルであり、そのC1-9アルキル、C2-9アルケニルまたはC2-9アルキニルが任意に応じて、ハロまたはヒドロキシルで置換されている化合物と、
その塩
を提供する。
Bが、-N-もしくは-CH-であり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、ヒドロキシルもしくはハロで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6もしくは7であり、
R1が、Hもしくは合成活性化基であり、
R2が、Hもしくは合成活性化基である化合物、
またはその塩
を提供する。
式中、Qが、-L1-R1であり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R’が、C1-9アルキル、C2-9アルケニルもしくはC2-9アルキニルであり、そのC1-9アルキル、C2-9アルケニルもしくはC2-9アルキニルが任意に応じて、ハロもしくはヒドロキシルで置換されており、
R1が、Hもしくは合成活性化基であり、
R2が、Hもしくは合成活性化基である化合物、
またはその塩
を提供する。
式中、
Qが、-L1-R1であり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R1が、Hもしくは合成活性化基であり、
R2が、Hもしくは合成活性化基である化合物、
またはその塩
を提供する。
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
Bが、二価であるとともに、
式中、
各R’が独立して、C1-9アルキル、C2-9アルケニルもしくはC2-9アルキニルであり、そのC1-9アルキル、C2-9アルケニルもしくはC2-9アルキニルが任意に応じて、ハロもしくはヒドロキシルで置換されており、
*が付された結合手が、L1に結合しているか、もしくはL1が存在しない場合には、R1に結合しており、
**が付された結合手が、L2に結合しているか、もしくはL2が存在しない場合には、R2に結合している化合物、
またはその塩
を提供する。
B2が、約1~約20個の原子を含む三価の基であり、T1、T3及びT4に共有結合しており、
B3が、約1~約20個の原子を含む三価の基であり、T2、T5及びT6に共有結合しており、
T1が、存在しないか、または連結基であり、
T2が、存在しないか、または連結基であり、
T3が、存在しないか、または連結基であり、
T4が、存在しないか、または連結基であり、
T5が、存在しないか、または連結基であり、
T6が、存在しないか、または連結基である
式を有する。
式中、
Xは、NR3であり、Yは、-(C=O)R4、-SO2R5及び-(C=O)NR6R7から選択されているか、またはXは、-(C=O)-であり、Yは、NR8R9であり、
R3は、水素または(C1-C4)アルキルであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9はそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびに、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択されており、
R10は、-OH、-NR8R9または-Fであり、
R11は、-OH、-NR8R9、-F、または独立して、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている5員の複素環である。
化合物19を合成するのに用いた同じ手順に従って、化合物32を、化合物20を合成するのに用いた同じ手順に従って、化合物33を、化合物1を合成するのに用いた同じ手順に従って、化合物34を調製した。
化合物34及びすべての対応する中間体を合成するのに用いた同じ手順を用いて、コンジュゲート36を調製した。唯一の例外は、化合物6の合成であり、無水酢酸の代わりに、プロパン酸無水物を使用した。
化合物19を合成するのに用いた同じ手順に従って、化合物40を、化合物20を合成するのに用いた同じ手順に従って、化合物41を、化合物1を合成するのに用いた同じ手順に従って、化合物42を調製した。
10(1.33g、0.66ミリモル)、46(0.5g、0.73ミリモル)、HBTU(400mg、1ミリモル)をN,N-ジメチルホルムアミド(25mL)に溶解した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(0.35mL、2ミリモル)を加えた。この溶液を一晩(18時間)、室温で攪拌した。完了したら、溶媒を真空除去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:100%CH2Cl2~CH2Cl2中の5%~10%~15%MeOH)によって精製して、47を無色の固体として得た(710mg、41%)。
47(0.71g、0.3ミリモル)、トリエチルアミン(0.4mL、3.0ミリモル)及びポリスチレン-DMAP(3ミリモル/gの充填量、200mg、0.6ミリモル)をジクロロメタン(15mL)に溶解した溶液に、無水コハク酸(60mg、0.6ミリモル)を加えた。この溶液を一晩、室温で攪拌し、完了したら、ろ過し、真空で濃縮乾固した。残渣をシリカゲル60カラムクロマトグラフィー(グラジエント:CH2Cl2中の5%~20%MeOH)によって精製して、48を淡黄色固体として得た(570mg、70%)。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.91 (m, 1H), 7.86-7.76 (m, 6H), 7.45-7.40 (m, 2H), 7.36-7.14 (m, 10H), 7.10 (s, 1H), 6.91 (d, J = 8.9 Hz, 4H), 5.21 (d, J = 3.3 Hz, 3H), 5.01 (s, 2H), 4.97 (dd, J = 11.2, 3.4 Hz, 3H), 4.56 (d, J = 8.5 Hz, 3H), 4.06-3.98 (m, 11H), 3.93-3.84 (m, 3H), 3.81-3.72 (m, 3H), 3.74 (s, 6H), 3.65-3.46 (m, 38H), 3.40-3.35 (m, 6H), 3.20-3.16 (m, 6H), 2.56-2.44 (m, 4H), 2.33 (s, 3H), 2.15-2.08 (m, 2H), 2.10 (s, 9H), 2.04-1.96 (m, 6H), 1.89 (s, 9H), 1.82-1.76 (m, 4H), 1.77 (s, 9H), 1.54-1.34 (m, 4H), 1.28-1.10 (m, 12H)
48(100mg、40μモル)、N-ヒドロキシスクシンイミド(30mg/mLのアセトニトリル溶液、50μL、13μモル)、N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド(40μL、264μモル)及びピリジン(50μL)をジクロロメタン(2mL)とアセトニトリル(3mL)に溶解した溶液に、1000Åのlcaa CPG(prime synthesis、920mg)を加えた。この溶液をオービタルシェーカーで一晩、室温で攪拌した。この反応溶液のTLC解析によって、活性化N-ヒドロキシコハク酸エステルが部分的にしか消費されていないことが示されたので、追加のCPG(500mg)を加えた。この溶液を再度、一晩攪拌した。完了したら、CPGをろ過し、ジクロロメタン(25mL)、アセトニトリル(25mL)及びテトラヒドロフラン(25mL)で洗浄した。無水酢酸をアセトニトリル(3mL)に溶解した溶液と、10%N-メチルイミダゾール/10%ピリジンのテトラヒドロフラン溶液(3mL)との1:1溶液を加えることによって、CPGにおける未反応のアミン残基をアセチル化(キャッピング)した。この懸濁液を2時間静置してから、ろ過し、等量のテトラヒドロフラン(25mL)、アセトニトリル(25mL)及びジクロロメタン(25mL)でリンスした。ローディングしたCPG49を高真空下で一晩乾燥した。標準的なDMTローディングアッセイ(CH2Cl2中の3%トリクロロ酢酸、UV-VIS、A504)を用いて、リガンドローディング効率は、22μモル/gであることが分かった。
得られたGalNAcロードCPG固体支持体49は、標準的な手順を用いて、自動オリゴヌクレオチド合成で用いた。ヌクレオチドの脱保護を行ってから、固体支持体から切り出して(同時にガラクトサミンアセテートの脱保護を行った)、GalNAc-オリゴヌクレオチドコンジュゲート43を得た。
化合物56は、化合物47を合成した手順と同じ手順を用いて調製し、化合物57は、化合物48を合成した手順と同じ手順を用いて調製し、化合物58は、化合物49を合成した手順と同じ手順を用いて調製し、化合物50は、化合物43を合成した手順と同じ手順を用いて調製した。
化合物70は、化合物47を合成するのに用いた手順と同じ手順を用いて調製し、化合物71は、化合物48を合成するのに用いた手順と同じ手順を用いて調製し、化合物72は、化合物49を合成するのに用いた手順と同じ手順を用いて調製し、化合物59は、化合物43を合成するのに用いた手順と同じ手順を用いて調製した。
没食子酸(20g)をピリジン(50mL)と無水酢酸(50mL)に溶解した。その溶液を一晩、室温で攪拌してから、氷水(1L)に入れた。その溶液を濃塩酸で酸性にしたところ、無色の固体が沈殿した。その固体をろ過によって回収し、水で洗浄した(5×100mL)。その湿潤固体を液体窒素で凍結し、凍結乾燥して、3,4,5-トリアセトキシ安息香酸を得た(26g、75%)。
3,4,5-トリアセトキシ安息香酸(10g、33.8ミリモル)、N-カルボベンゾキシ-1,2-ジアミノエタンヒドロクロリド(5.3g、33.8ミリモル)及びHBTU(13.5g、35.5ミリモル)をDMF(200mL)に溶解した溶液に、DIPEA(17.5mL、101ミリモル)を加えた。この溶液を16時間攪拌してから、エチルアセテート(250mL)で希釈し、ブラインで洗浄し(3×200mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮乾固した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:DCM中の1%~5%MeOH)によって精製して、5-((2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンゼン-1,2,3-トリイルトリアセテートを灰白色固体として得た(5.5g)。
5-((2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンゼン-1,2,3-トリイルトリアセテート(5g、1.1ミリモル)を1:1MeOH/CH2Cl2(100mL)に溶解した溶液を3日間、室温で攪拌した。完了したら、溶媒を除去して、3,4,5-トリヒドロキシ-N-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)ベンズアミドを無色の固体として得た(4g、定量的)。
3,4,5-トリヒドロキシ-N-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)ベンズアミド(4g、11.6ミリモル)、メチルブロモアセテート(7.7g、46.4ミリモル)及び炭酸カリウム(9.6g、69.4ミリモル)をDMF(100mL)に溶解した溶液を一晩、60℃で攪拌した。完了したら、その溶液を室温まで冷却し、エチルアセテート(200mL)で希釈し、水(200mL)、ブライン(3×100mL)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮乾固した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:DCM中の2%~10%MeOH)によって精製して、トリメチル2,2’,2”-((5-((2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))-トリアセテートをベージュ色固体として得た(5g、79%)。
トリメチル2,2’,2”-((5-((2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)-カルバモイル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリアセテート(5g、9.2ミリモル)と1M NaOH(30mL)をメタノール(100mL)に溶解した溶液を2時間、室温で攪拌した。完了したら、その反応物を濃縮して、メタノールを除去し、水(75mL)で希釈した。この混合物を0℃まで冷却し、2M HClで酸性にし、エチルアセテートで抽出した(5×150mL)。合わせたエチルアセテート抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、真空で濃縮乾固して、2,2’,2”-((5-((2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)エチル)カルバモイル)ベンゼン-1,2,3-トリイル)トリス(オキシ))トリ酢酸を無色の固体として得た(2.3g、50%)。
化合物78は、化合物13で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物9(2.75g、4.3ミリモル)と77(0.5g、0.96ミリモル)から調製した。収量:600mg。
化合物79は、化合物14で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物78(0.6g)から調製した。収量:500mg。
化合物140は、化合物19で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物79(500mg、0.25ミリモル)と化合物18(175mg、0.25ミリモル)から調製した。収量:250mg、44%。
化合物141は、化合物20で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物140(250mg、0.11ミリモル)から調製した。収量:200mg。
コンジュゲート142は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物141(200mg)と1000A lcaa CPG(1.8g)から調製した。収量:1.9g、CPGローディング量1g当たり22μモル。得られたGalNAcロードCPG固体支持体は、標準的な手順を用いて、自動オリゴヌクレオチド合成で用いた。ヌクレオチドの脱保護を行ってから、固体支持体から切り出して(同時にガラクトサミンアセテートの脱保護を行った)、GalNAc-オリゴヌクレオチドコンジュゲート142を得た。
3,4-ジメチルフラン-2,5-ジオン(3g、24ミリモル)とN-ベンジル-1-メトキシ-N-((トリメチルシリル)メチル)メタンアミン(7g、29.8ミリモル)をジクロロメタン(75mL)に溶解した冷溶液(0℃)に、トリフルオロ酢酸(75μL)をゆっくり加えた。一晩、攪拌して、氷浴の融解に応じて、溶液を室温までゆっくり昇温させた。この反応混合物を濃縮乾固し、エチルアセテート(100mL)に溶解し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し(2×100mL)、硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(グラジエント:ヘキサン中の20%エチルアセテート~100%エチルアセテート)によって精製して、(3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルテトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオンを黄色油として得た(3.5g、56%)。
(3aR,6aS)-5-ベンジル-3a,6a-ジメチルテトラヒドロ-1H-フロ[3,4-c]ピロール-1,3(3aH)-ジオン(3.5g、13.4ミリモル)を無水ジエチルエーテル(50mL)に溶解した冷溶液(0℃)に、水素化アルミニウムリチウムペレット(1.5g、40ミリモル)を3回に分けてゆっくり加えた。この溶液を一晩攪拌し、氷水浴の融解に応じて、室温まで昇温させた。完了したら、その反応物を0℃まで冷却し、1.5mLの5M NaOHで非常にゆっくりクエンチしてから、1.5mLの水でクエンチした。30分攪拌してから、硫酸マグネシウムを加え、ろ過した。そのろ液を濃縮して、((3R,4S)-1-ベンジル-3,4-ジメチルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノールを無色の油として得た(2.7g)。
((3R,4S)-1-ベンジル-3,4-ジメチルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノール(10g、40ミリモル)をメタノール(10mL)に溶解した溶液に、10%パラジウム湿潤活性炭(1g)を加えた。この溶液を水素雰囲気下で16時間、激しく攪拌した。完了したら、その溶液をセライトろ過し、濃縮乾固して、((3R,4S)-3,4-ジメチルピロリジン-3,4-ジイル)ジメタノールを無色の固体として得た(5.5g、86%)。
化合物126は、化合物17で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物125(1.3g、8.2ミリモル)とモノメチルセバケート(1.8g、8.2ミリモル)から調製した。収量:1.8g、61%。
化合物127は、化合物18で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物126(1.8g、5.0ミリモル)と4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(1.7g、5.0ミリモル)から調製した。収量:1.4g、42%。
化合物127(3.0g、4.6ミリモル)をTHF(50mL)と水(50mL)に溶解した溶液に、水酸化リチウム(121mg、5.0ミリモル)を加えた。この溶液を4時間、室温で攪拌してから、濃縮して、THFを除去した。残った水溶液を一晩、凍結乾燥して、淡桃色固体を得た(2.9g、定量的)。
化合物143は、化合物19で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物128(270mg、0.42ミリモル)と化合物14(800mg、0.42ミリモル)から調製した。収量:900mg、87%。
化合物144は、化合物20で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物143(500mg、0.2ミリモル)から調製した。収量:200mg。
コンジュゲート145は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物144(200mg)と1000A lcaa CPG(1.8g)から調製した。収量:1.9g、CPGローディング量1g当たり20μモル。得られたGalNAcロードCPG固体支持体は、標準的な手順を用いて、自動オリゴヌクレオチド合成で用いた。ヌクレオチドの脱保護を行ってから、固体支持体から切り出して(同時にガラクトサミンアセテートの脱保護を行った)、GalNAc-オリゴヌクレオチドコンジュゲート145を得た。
ドデカン二酸のモノメチルエステル(12.2g、50.0ミリモル)をジクロロメタン(300mL)に溶解した溶液に、N-ヒドロキシスクシンイミド(6.10g、53.0ミリモル)と1-エチル-3-(3-ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリド(EDC)(10.52g、55.0ミリモル)を加えた。この濁った混合物を一晩、室温で攪拌したところ、その反応物は、透明な溶液になった。TLCによって、反応が完了したことが示された。有機物を飽和NH4Cl(300mL)とブライン(100mL)で洗浄した。有機層を分離し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固して、純粋な1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)12-メチルドデカンジオエート146-1を白色固体として得た(16.7g、97.8%)。
水素化アルミニウムリチウム(15.2g、0.40モル)を無水エーテル(1L)に0℃で、窒素下において懸濁した懸濁液に、メチルシクロペント-3-エンカルボキシレート(50g、0.40モル)をエーテル(300mL)に溶解した溶液を5時間かけて滴下した。この懸濁液を室温で一晩攪拌した。TLCによって、反応の完了が示された。この反応物を0℃まで再冷却した。Na2SO4の飽和溶液(32mL)を滴下して、反応物をクエンチした。滴下が完了したら、その混合物をさらに3時間攪拌し、セライトパッドでろ過した。溶媒を蒸発させて、シクロペント-3-エンイルメタノール146-2(37.3g、95%)を無色の液体として得た。
シクロペント-3-エンイルメタノール146-2(4.0g、41ミリモル)をジクロロメタン(150mL)に0℃で溶解した溶液に、3-クロロ過安息香酸(10g、45ミリモル、純度77%)を少しずつ加えた。その反応物を一晩攪拌した。ジクロロメタン(150mL)を加えた。その有機物をナトリウムチオサルフェート(10mLの水に12g)で洗浄してから、飽和NaHCO3(40mL)で洗浄した。残りのすべての3-クロロ過安息香酸を洗い流すまで、これを繰り返した。その有機物をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、シス-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタノールとトランス-6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタノール146-3の混合物146-3(2.6g、57%)を黄色油として得た。GC-MS: m/z 114 (5) (M+), 95 (15), 88 (100), 81 (15)。
6-オキサビシクロ[3.1.0]ヘキサン-3-イルメタノール146-3(2.0g、17.6ミリモル)をメタノール(20mL)に0℃で溶解した溶液を、アンモニアガスで10分パージした。その反応物を室温で一晩、攪拌した。TLCによって、反応が未完であることが示された。メタノールを除去し、NH3H2O(50mL)を加え、これを室温で1週間攪拌した。TLCによって、反応の完了が確認された。水を、エタノールとの共沸によって除去して、2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール146-4(2.1g、91%)を黄色油として得た。
化合物146-5は、12-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート(3-2)の合成で説明した手順と同じ手順を用いて、2-アミノ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンタノール146-4と1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)12-メチルドデカンジオエート146-1から調製した。メチル12-(2-ヒドロキシ-4-(ヒドロキシメチル)シクロペンチルアミノ)-12-オキソドデカノエート146-5を87.4%の収率で、灰白色固体として得た。
化合物147は、化合物18で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物146(1.4g、2.33ミリモル)から定量的に調製した。
化合物148は、化合物19で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物147(150mg、0.23ミリモル)と化合物14(431mg、0.23ミリモル)から調製した。収量:460mg、84%。
化合物149は、化合物20で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物148(460mg、0.19ミリモル)から調製した。収量:436mg、91%。
化合物150は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物149(436mg)と1000A lcaa CPG(2.62g)から調製した。収量:2.7g、CPGローディング量1g当たり21.3μモル。得られたGalNAcロードCPG固体支持体は、標準的な手順を用いて、自動オリゴヌクレオチド合成で用いた。ヌクレオチドの脱保護を行ってから、固体支持体から切り出して(同時にガラクトサミンアセテートの脱保護を行った)、GalNAc-オリゴヌクレオチドコンジュゲート150を得た。
メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボキシレート(25.9g、46ミリモル)、BOC無水物(65.9g、302.5ミリモル)及びTEA(42ml、302.5ミリモル)をDCM中で、室温で16時間攪拌した。その有機物を1M HCl(×2)、飽和NaHCO3(×2)、H2O及びブラインで順次洗浄し、乾燥し、真空濃縮して、1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(133)を得た(58.1g、85%)。
1-(tert-ブチル)2-メチル(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(133)(5g、20.4ミリモル)とMeI(12g、84.5ミリモル)を無水THF中で、-40℃で攪拌した。LDA(2.0M THF溶液)(37.5mL、75ミリモル)を滴下した。その反応物を室温まで昇温させ、4時間攪拌してから、飽和NH4Clでクエンチした。その反応物をEtOAcで抽出し、H2Oとブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(50:50EtOAc//ヘキサン)によって精製して、1-(tert-ブチル)2-メチル(4R)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(134)をラセミ混合物として得た(3.6g、68%)。
1-(Tert-ブチル)2-メチル(4R)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-1,2-ジカルボキシレート(134)(19g、73.5ミリモル)を無水THF中で、N2下で攪拌した。LiBH4溶液(48ml、96ミリモル)を滴下し、その反応物を室温で48時間攪拌した。その反応物を1M NaOHでクエンチし、THFを真空除去し、残渣をEtOAcで抽出した(4×100ml)。その有機物をH2O、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して、tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(135a)を主要生成物としてとして得た(8g、47%)。参照文献に従って、構造を割り当てた。
tert-ブチル(2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-カルボキシレート(135a)(8g、34.6ミリモル)をEtOAc中で、室温で攪拌し、気体HClを約2分加えた。この反応物を1時間攪拌してから、真空濃縮し、高真空下で乾燥して、(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピロリジン-3-オールヒドロクロリド(136)を定量的な形で得た。
(3R,5S)-5-(ヒドロキシメチル)-5-メチルピロリジン-3-オールヒドロクロリド(136)(7.9g、47.4ミリモル)、12-メトキシ-12-オキソドデカン酸(11.5g、47.4ミリモル)、HBTU(36g、76ミリモル)及びTEA(20mL、142.2ミリモル)をDCM中で、室温で16時間攪拌した。沈殿物をろ過によって除去し、有機物を1M HCl(×2)、飽和NaHCO3(×2)、H2O及びブラインで洗浄した。乾燥後、有機物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM)によって精製して、メチル12-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-イル)-12-オキソドデカノエート(137)を得た(3.1g、18.3%)。
メチル12-((2S,4R)-4-ヒドロキシ-2-(ヒドロキシメチル)-2-メチルピロリジン-1-イル)-12-オキソドデカノエート(137)(3.1g、9.0ミリモル)、DMTr-Cl(2.8g、8.2ミリモル)及びTEA(1.1ml、8.2ミリモル)をDCM中で、室温で16時間攪拌した。その反応物を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH/DCM、0.1%TEA)によって精製して、メチル12-((2S,4R)-2-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-ヒドロキシ-2-メチルピロリジン-1-イル)-12-オキソドデカノエート(138)を得た(2.7g、45.5ミリモル)。
N-(2-ヒドロキシエチル)フタルイミド(4.80g、25.0ミリモル)と4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(8.8g、26.0ミリモル)を0℃で、窒素下においてジクロロメタン(200mL)に溶解した溶液に、トリエチルアミン(10.4mL、74.6ミリモル)を滴下した。この反応混合物を室温で3時間攪拌した。TLCによって、反応の完了が示された。有機層をブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固した。これを次の反応で、精製せずに直接使用した。
上で得た2-(2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン(154-1)と、ヒドラジン一水和物(3.6mL、74ミリモル)をエタノール(100mL)中で一晩、室温で攪拌した。TLCによって、反応の完了が示された。沈殿物をろ別した。ろ液を蒸発させた。残渣をエチルアセテート(100mL)によって取り出した。有機溶液を10%NaOH、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)エタンアミン(154-2)を黄色液体として得た(2段階で8.11g、収率89.3%)。これを次の反応で、さらなる精製をせずに使用した。
L-トレオニン(1.19g、10.0ミリモル)とNaHCO3(2.3g、27ミリモル)を水(20mL)とジオキサン(10mL)に溶解した溶液に、ジオキサン(10mL)中の1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)12-メチルドデカンジオエート146-1(3.1g、9.1ミリモル)を滴下した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。4N HCl(10mL)を加えた。沈殿物をろ過によって回収し、水で洗浄した(3×10mL)。デシケーターにおいて、この固体をP2O5で乾燥して、(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(12-メトキシ-12-オキソドデカンアミド)ブタン酸154-3を灰白色固体として得た(2.84g、82.2%)。LC-MS (ESI): m/z: 346 (100), (M + H+)
(2S,3R)-3-ヒドロキシ-2-(12-メトキシ-12-オキソドデカンアミド)ブタン酸154-3(2.47g、7.15ミリモル)、2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)エタンアミン154-2(2.60g、7.15ミリモル)、EDC(1.64g、8.58ミリモル)、1-ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBt)(1.16g、8.58ミリモル)及びTEA(2.4mL、17.2ミリモル)をジクロロメタン(72mL)中で、室温で2時間攪拌した。水(30mL)を加えた。有機層を分離し、ブラインで洗浄した(2×30mL)。溶媒を蒸発させてから、カラムクロマトグラフィー(30%エチルアセテート/ヘキサン~50%エチルアセテート/ヘキサン)によって、メチル12-((2S,3R)-1-(2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)エチルアミノ)-3-ヒドロキシ-1-オキソブタン-2-イルアミノ)-12-オキソドデカノエート154をワックス状の黄色半固体として得た(2.60g、52.6%)。1HNMR (400MHz, アセトン-d6, ppm): δ 7.51 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 6H), 7.21 (tt, J = 7.2, 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.88 (dt, J = 8.9, 2.5 Hz, 4H), 4.39 (dd, J = 8.2, 3.0 Hz, 1H), 4.20-4.27 (m, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.60 (s, 1H), 3.35-3.52 (m, 2H), 3.07-3.16 (m, 2H), 2.23-2.37 (m, 4H), 1.53-1.65 (m, 4H), 1.23-1.36 (m, 12H), 1.10 (d, J = 6.4 Hz, 3H)
カリウムt-ブトキシド(14.6g、130モル)をTHF(120mL)/エーテル(360mL)に懸濁した懸濁液に、メチルトリフェニルホスホニウムブロミド(46.6g、130ミリモル)を加えた。この混合物を2時間還流してから、0℃まで冷却した。エーテル(50mL)中のtert-ブチル2-ホルミルピロリジン-1-カルボキシレート(13.0g、65.2ミリモル)を滴下した。この反応混合物を0℃で攪拌してから、水(250mL)を加えることによってクエンチした。有機層を分離し、水性物をエーテル(250mL)で抽出した。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてから、カラムクロマトグラフィーによって精製して(5%エチルアセテート/ヘキサン)、tert-ブチル3-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート164-1(11.5g、89.4%)を無色の液体として得た。GC-MS: m/z: 197 (2) (M+), 141 (40), 124 (30), 57 (100)
t-BuOH(140mL)と水(70mL)の混合物に、AD-mix-β(47.4g)とメタンスルホンアミド(2.89g、30.4ミリモル)を加えた。この混合物を室温で30分攪拌してから、0℃まで冷却した。tert-ブチル3-ビニルピロリジン-1-カルボキシレート164-1(6.00g、30.4ミリモル)を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌した。この反応混合物を0℃まで冷却した。ナトリウムチオサルフェート五水和物(96g、387ミリモル)を加え、温度を室温まで上げた。水(700mL)を加え、その混合物をエチルアセテート(500mL)で抽出した。この抽出物を水(2×50mL)とブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてから、カラムクロマトグラフィー(2%メタノール/ジクロロメタン~7%メタノール/ジクロロメタン)によって、tert-ブチル3-(1,2-ジヒドロキシシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート164-2(5.4g、77%)を淡褐色油として得た。
tert-ブチル3-(1,2-ジヒドロキシシエチル)ピロリジン-1-カルボキシレート164-2(3.1g、13.4ミリモル)をエタノール(10mL)に溶解した溶液に、3N HCl(30mL、90ミリモル)を加えた。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。TLCによって、反応の完了が示された。エタノールを蒸発させた。トルエンを加えて、蒸発させた。これを3回繰り返して、1-(ピロリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールヒドロクロリド164-3(2.0g、89%)を褐色油として得た。LC-MS (ESI): m/z: 132 (100), (M + H+, 遊離アミン)
1-(ピロリジン-3-イル)エタン-1,2-ジオールヒドロクロリド164-2(2.0g、12ミリモル)を水(30mL)に溶解した溶液に、NaHCO3(3.7g、44ミリモル)を少しずつ加えた。続いて、ジオキサン(20mL)を加えた。上記の溶液に、ジオキサン(30mL)中の1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)12-メチルドデカンジオエート146-1(3.7g、11ミリモル)を加えた。この反応混合物を一晩攪拌した。これをエチルアセテートで抽出した(3×100mL)。合わせた抽出物を0.5N HCl(50mL)及びブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。
この物質は、2-(2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)エチル)イソインドリン-1,3-ジオン138合成で説明した手順と同じ手順を用いて、メチル12-(3-(1,2-ジヒドロキシシエチル)ピロリジン-1-イル)-12-オキソドデカノエート164-4と4,4-ジメトキシトリチルクロリド(1当量)から調製した。この生成物は、カラムクロマトグラフィー(1.5%メタノール/ジクロロメタン)によって精製した。メチル12-(3-(2-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)-1-ヒドロキシエチル)ピロリジン-1-イル)-12-オキソドデカノエート164は、51%の収率で、黄色油として得た。1HNMR (400MHz, アセトン-d6, ppm): δ 7.49-7.54 (m, 2H), 7.35-7.40 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H), 7.19-7.25 (m, 1H), 6.86-6.91 (m, 4H), 4.11-4.20 (m, 1H), 3.79 (s, 6H), 3.68-3.77 (m, 1H), 3.60 (s, 3H), 3.29-3.59 (m, 3H), 3.06-3.20 (m, 3H), 2.33-2.55 (m, 1H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.65-2.0 (m, 2H), 1.51-1.62 (m, 4H), 1.26-1.35 (m, 12H)
tert-ブチル2-アミノエチルカルバメート(2.88g、18.0ミリモル)とトリエチルアミン(2.98g、29.4ミリモル)をジクロロメタン(100mL)に溶解した溶液に、ジクロロメタン(50mL)中の1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)12-メチルドデカンジオエート(146-1)(5.09g、14.9ミリモル)を室温で滴下した。この反応混合物を一晩攪拌し、TLCによって、反応の完了が示された。100mLのブラインを加え、有機層を分離した。有機層を0.5N HCl(150mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、純粋なメチル12-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170-1(5.85g、100%)を白色固体として得た。
12-(2-(tert-ブトキシカルボニルアミノ)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170-1(5.55g、14.4ミリモル)をメタノール(100mL)に0℃で溶解した溶液に、チオニルクロリド(3.3mL、45.5ミリモル)を滴下した。続いて、その反応物を室温で一晩攪拌した。TLCによって、反応の完了が示された。溶媒と揮発性有機物を蒸発させた。続いて、残渣をヘプタンと2回、同時蒸発させて、メチル12-(2-アミノエチルアミノ)-12-オキソドデカノエートヒドロクロリド170-2を定量的に、白色固体として得た。LC-MS (ESI): m/z: 287 (100), (M + H+, 遊離アミン)
THF(50mL)及び水(50mL)中の(-)-メチル(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート(5.01g、31.2ミリモル)とLiOHH2O(2.55g、60.8ミリモル)を一晩攪拌した。TLCによって、反応の完了が示された。THFを蒸発させ、水性物を1N HClで酸性にして、pH=1にした。これをエチルアセテートで抽出した(5×50mL)。合わせた抽出物をMgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させて、(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸170-3(2.93g、64.3%)を淡黄色液体として得た。
化合物170-4は、1-(2,5-ジオキソピロリジン-1-イル)12-メチルドデカンジオエート146-1の合成で説明した手順と同じ手順を用いて、(S)-2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボン酸170-3とN-ヒドロキシスクシンイミドから、86%の収率で合成した。(S)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート170-4は、86%の収率で、白色固体として得た。
メチル12-(2-アミノエチルアミノ)-12-オキソドデカノエートヒドロクロリド170-2(14.4ミリモル)と(S)-2,5-ジオキソピロリジン-1-イル2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキシレート170-4(3.80g、15.6ミリモル)をジクロロメタン(100mL)に懸濁した懸濁液に、ジクロロメタン(25mL)中のトリエチルアミン(6mL、43.0ミリモル)を4時間かけて、0℃で加えた。続いて、この反応混合物を室温で一晩攪拌した。LC-MSによって、出発物質170-2が完全に変換されたことが示された。有機層をブライン(50mL)、1N HCl(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮乾固して、(S)-メチル12-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170-5(5.93g、99.3%)を白色固体として得た。
(S)-メチル12-(2-(2,2-ジメチル-1,3-ジオキソラン-4-カルボキサミド)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170-5(5.93g、14.3ミリモル)の溶液に、濃硫酸を1滴加えた。これを6時間還流してから、室温まで冷却した。固体をろ過によって回収し、冷メタノールで2回洗浄した。この固体を風乾した(3.32g)。第2収量(0.42g)を母液から得て、(S)-メチル12-(2-(2,3-ジヒドロキシシプロパンアミド)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170-6(合わせて3.74g、69.4%)を白色結晶として得た。LC-MS (ESI): m/z: 375 (100), (M + H+). 1HNMR (400MHz, DMSO-d6, ppm): δ 7.79 (br, 2H), 5.49 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 4.66 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.55-3.61 (m, 4H), 3.41-3.47 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 4H), 2.29 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.42-1.52 (m, 4H), 1.18-1.29 (m, 12H)
(S)-メチル12-(2-(2,3-ジヒドロキシプロパンアミド)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170-6(2.99g、7.99ミリモル)を乾燥ピリジン(57.5mL)に窒素下で溶解した溶液に、4,4’-ジメトキシトリチルクロリド(2.84g、8.38ミリモル)を一度に加えた。その反応物を室温で2日間攪拌した。メタノール(5mL)を加えて、その反応物をクエンチした。ピリジンを蒸発させた。トルエンを加えてから、蒸発させた。これを3回繰り返した。水(100mL)を加え、これをエチルアセテートで抽出した(5×250mL)。抽出物を合わせ、MgSO4で乾燥した。溶媒を蒸発させてから、カラムクロマトグラフィー(1%メタノール/ジクロロメタン~3%メタノール/ジクロロメタン)によって、(S)-メチル12-(2-(3-(ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)-2-ヒドロキシプロパンアミド)エチルアミノ)-12-オキソドデカノエート170(1.70g、31.4%)を粘性油として得た。1HNMR (400MHz, アセトン-d6, ppm): δ 7.64-7.70 (br, 1H), 7.47-7.51 (m, 2H), 7.33-7.37 (m, 4H), 7.26-7.32 (m, 2H), 7.20 (dt, J = 7.3, 2.1 Hz, 1H), 7.11 (br, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 4H), 4.84 (br, 1H), 4.21 (dd, J = 5.1, 3.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.60 (s, 1H), 3.25-3.42 (m, 6H), 2.28 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.48-1.62 (m, 4H), 1.21-1.34 (m, 12H)
化合物139、155、160、165及び170は、化合物18で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物138、154、159、164及び169から調製した。
コンジュゲート153、158、163、168及び173は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物139、154、159、164及び169から調製した。
12-アミノウンデカン酸(131)(10g、4.64ミリモル)をMeOH中で、室温で攪拌した。アセチルクロリド(856μL、12ミリモル)を滴下し、その反応物を1.5時間攪拌した。溶媒を真空除去し、残渣をMTBEに取り込み、冷蔵庫で一晩冷やした。得られた沈殿物をろ過によって回収し、氷冷MTBEで洗浄し、高真空下で乾燥して、メチル12-アミノドデカノエート132を得た。
リチウム10-((3R,4S)-3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカノエート(128)(2g、3.1ミリモル)、メチル12-アミノドデカノエート(132)(778mg、3.1ミリモル)、HBTU(1.2g、3.1ミリモル)及びTEA(1.4mL、10ミリモル)をDCM中で、室温で一晩攪拌した。その沈殿物をろ過によって除去し、ろ液を真空濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%MeOH、DCM)によって精製した。TLCによって、近くに現れた2つのスポット(質量が同じである)が示され、これらは、幾何異性体とし、合わせてプールして、メチル12-(12-(10-((3R,4S)-3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)ドデカンアミド)ドデカノエート(129)を定量的な形で得た。
メチル12-(12-(10-((3R,4S)-3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)ドデカンアミド)ドデカノエート(129)(3.1ミリモル)をTHF:H2O(50:50)中で、LiOH(88mg、3.7ミリモル)とともに、室温で一晩攪拌した。TLCによって反応を確認し、THFを真空除去した。水溶液を液体N2で凍結し、48時間凍結乾燥して、リチウム12-(12-(10-((3R,4S)-3-((ビス(4-メトキシフェニル)(フェニル)メトキシ)メチル)-4-(ヒドロキシメチル)-3,4-ジメチルピロリジン-1-イル)-10-オキソデカンアミド)ドデカンアミド)ドデカノエート130を定量的に得た。
コンジュゲート176は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物24及び130から調製した。
化合物24(2g、0.86ミリモル)、N-カルボベンゾキシ-L-グルタミン酸(120mg、0.43ミリモル)、HBTU(326mg、0.86ミリモル)及びTEA(353μL、2.6ミリモル)をDCM中で、室温で一晩攪拌した。この混合物を真空濃縮し、カラムクロマトグラフィーによって精製して、化合物80を得た(2.88g、83%)。
化合物81は、化合物14で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物80(670mg、0.17ミリモル)から調製した。次の反応では、この化合物を粗製物で使用し、その収量は、定量的なものとして得られた。
コンジュゲート179は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物18及び81から調製した。
化合物93は、化合物89で用いた手順と同じ手順を用いて、(2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)-D-グルタミン酸(2.25g、8.1ミリモル)及び9(13g、21ミリモル)から調製した。収量:11.2g。
化合物94は、化合物90で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物93(11.1g)から調製した。収量:10.2g。
コンジュゲート182は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物18及び94から調製した。
ペンタエチレングリコール(35g、147ミリモル)、TEA(41mL、294ミリモル)及びトリメチルアミン-HCl(1.4g、14.7ミリモル)をCH2Cl2(600mL)に溶解した溶液をトシルクロリド(29.4g、154ミリモル)で処理した。攪拌後(18時間)、その反応混合物をH2O-ブライン(1:1)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、82(24.6g、43%)を淡黄色油として得た。Rf0.8(10%CH3OH-CH2Cl2)。
14-アジド-3,6,9,12-テトラオキサテトラデカン-1-オール(83)は、化合物4で用いた手順と同じ手順を用いて、82(24.6g、62.7ミリモル)及びナトリウムアジド(7.13g、110ミリモル)から調製した。収量:14.8g、90%。
GalNAc6(12.2g、31.4ミリモル)とHO-PEG-N383(9.2g、35ミリモル)を1,2-ジクロロエタン(150mL)に溶解した溶液をSc(OTf)3(771mg、1.6ミリモル)で処理した。攪拌後(85℃、2時間)、反応物を冷却し(室温)、TEA(40mL)を加えることによってクエンチし、濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィーにかけて、84(11.16g、60%)を淡黄色泡状物として得た。Rf0.7(10%CH3OH-CH2Cl2)。
84(11.16g、18.8ミリモル)とPd/C(1.1g、10%-湿潤支持体)をEtOAc(120mL)に溶解した溶液をTFA(4.32mL、56.5ミリモル)で処理し、H2でパージした。激しく攪拌後(4.5時間)、反応物をN2でパージし、セライトろ過し、濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィーにかけて、85(5.77g、45%)を無色の泡状物として得た。Rf0.5(10%CH3OH-CH2Cl2)。
化合物95は、化合物91で用いた手順と同じ手順を用いて、(2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)-D-グルタミン酸(1.04g、3.7ミリモル)と化合物94(10.2g)から調製した。収量:7.2g。
化合物96は、化合物92で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物95(11.1g)から調製した。収量:6.5g。
化合物97は、化合物89で用いた手順と同じ手順を用いて、(2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)-D-グルタミン酸(2g、7.1ミリモル)と85(12.1g、17.8ミリモル)から調製した。収量:10g、定量的。
化合物98は、化合物90で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物97(10g、7.2ミリモル)から調製した。収量:3.5g、36%。
化合物99は、化合物91で用いた手順と同じ手順を用いて、(2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)-D-グルタミン酸(350mg、1.25ミリモル)と化合物98(2.86mg、2.5ミリモル)から定量的に調製した。
化合物100は、化合物92で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物99(3.2g、1.25ミリモル)から定量的に調製した。
コンジュゲート185及び188は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物18及び96、または18及び100から調製した。
2-(2-(2-クロロエトキシ)エトキシ)エタン-1-オール(13g、77ミリモル)を水(200mL)に溶解した溶液に、ナトリウムアジド(10g、154ミリモル)を加えた。その反応物を100℃まで18時間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、1Lの分液漏斗に入れ、ジクロロメタンで抽出した(3×200mL)。合わせたジクロロメタン抽出物を硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、2-(2-(2-アジドエトキシ)エトキシ)エタン-1-オールを無色の油として得た(11.7g)。
化合物87は、化合物84で用いた手順と同じ手順を用いて、86(4.95g、28.3ミリモル)と6(10g、25.7ミリモル)から調製した。収量:10g、77%。
化合物88は、化合物85で用いた手順と同じ手順を用いて、87(10g、19.8ミリモル)から調製した。収量:7.63g、65%。
88(2g、3.38ミリモル)とZ-グルタミン酸(427mg、1.52ミリモル)をCH2Cl2(50mL)に溶解した溶液をHBTU(1.41g、3.7ミリモル)とヒューニッヒ塩基(1.77mL、10.1ミリモル)で処理した。攪拌後(18時間)、混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、89(871mg、48%)を無色の泡状物として得た。Rf0.5(10%CH3OH-CH2Cl2)。
89(870mg、0.72ミリモル)とPd/C(90mg、10%-湿潤支持体)をEtOAc(10mL)に溶解した溶液をTFA(84μL、1.1ミリモル)で処理し、H2でパージした。激しく攪拌後(2時間)、その反応物をN2でパージし、セライトろ過し、濃縮した。その粗物質を、さらなる処理をせずに使用し、90(850mg、定量的)を無色の泡状物として得た。Rf0.25(10%CH3OH-CH2Cl2)。
90(850mg、0.72ミリモル)とZ-グルタミン酸(91mg、0.32ミリモル)をCH2Cl2(10mL)に溶解した溶液をHBTU(300mg、0.79ミリモル)とヒューニッヒ塩基(502μL、2.9ミリモル)で処理した。攪拌後(1.5時間)、その混合物をCH2Cl2で希釈し、NaHCO3(飽和水溶液)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、ろ過し、濃縮した。この粗物質をクロマトグラフィーにかけて、91(590mg、76%)を無色の泡状物として得た。Rf0.5(10%CH3OH-CH2Cl2)。
91(590mg、0.25ミリモル)とPd/C(100mg、10%-湿潤支持体)をCH3OH(30mL)に溶解した溶液をTFA(29μL、0.37ミリモル)で処理し、H2でパージした。攪拌後(3時間)、その混合物をN2でパージしてから、セライトろ過し、濃縮した。この粗物質を、さらなる処理をせずに使用し、92(600mg、定量的)を無色の泡状物として得た。Rf0.1(10%CH3OH-CH2Cl2)。
化合物101は、化合物89で用いた手順と同じ手順を用いて、(R)-2-((2-オキソ-2-フェニル-112-エチル)アミノ)ヘキサン二酸(2.51g、8.6ミリモル)と9(11g、17.2ミリモル)から調製した。収量:4.2g、37%。
化合物102は、化合物90で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物101(4.2g、3.2ミリモル)から調製した。収量:2.1g、47%。
化合物103は、化合物91で用いた手順と同じ手順を用いて、(R)-2-((2-オキソ-2-フェニル-112-エチル)アミノ)ヘキサン二酸(265mg、0.9ミリモル)と化合物102(2.1g、1.8ミリモル)から調製した。収量:(560mg、24%)。
化合物104は、化合物92で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物103(560mg)から定量的に調製した。この化合物は、精製せずに使用した。
コンジュゲート191、194、197及び200は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物128及び92、96、100または104から調製した。
化合物69bは、化合物69で用いた手順と同じ手順を用いて、(2S,4R)-4-ヒドロキシピロリジン-2-カルボン酸から調製した。
コンジュゲート203及び206は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物96及び100から調製した。
コンジュゲート209は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物96及び160から調製した。
ジメチル5-アミノイソフタレート(5g、24ミリモル)、Z-Gly-OH(5g、24ミリモル)、EDC(5g、26.3ミリモル)、HOBt(3.6g、26.3ミリモル)、NMM(2.9mL、26.3ミリモル)をDMF(50mL)に溶解した溶液を一晩、室温で攪拌した。完了したら、その反応混合物をエチルアセテート(250mL)で希釈し、それぞれ1M HCl(2×100mL)、飽和炭酸水素ナトリウム(1×100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、濃縮乾固して、ジメチル5-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)アセトアミド)イソフタレートを無色の固体として得た(7.2g、79%)。
メチル5-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)アセトアミド)イソフタレート(7.2g)をメタノール(25mL)とTHF(25mL)に溶解した溶液に、1M NaOH(25mL)を加えた。この溶液を室温で2時間攪拌してから、濃縮して、THFとMeOHを除去した。残った水溶液を水(75mL)で希釈し、氷水浴で冷却し、6M HClで酸性にし、pH=1とした。この固体をろ過し、水で洗浄した(3×100mL)。この固体を凍結乾燥して、5-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)アセトアミド)-イソフタル酸を得た(6.9g、定量的)。
化合物107は、化合物95で用いた手順と同じ手順を用いて、5-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)アセトアミド)イソフタル酸106(200mg、0.54ミリモル)と94(1.7g、1.3ミリモル)から調製した。収量:600mg。
化合物108は、化合物96で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物107(600mg)から調製した。収量:650mg、定量的。
化合物109は、化合物99で用いた手順と同じ手順を用いて、5-(2-((2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)アミノ)アセトアミド)イソフタル酸106(180mg、0.48ミリモル)と98(1.5g、1.1ミリモル)から調製した。収量:900mg。
化合物110は、化合物100で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物109(900mg)から調製した。収量:920mg、定量的。
コンジュゲート212及び215は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物128及び108または110から調製した。
化合物111は、化合物89で用いた手順と同じ手順を用いて、4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フタル酸(1.13g、3.84ミリモル)と88(5g、8.44ミリモル)から調製した。収量:2.21g、49%。
111(2.21g、1.87ミリモル)をCH2Cl2(40mL)に溶解した溶液をTFA(5mL)でゆっくり処理した。攪拌後(2時間)、その混合物を濃縮し、クロマトグラフィーにかけて、112(1.08g、47%)を無色の泡状物として得た。Rf0.1(10%CH3OH-CH2Cl2)。
化合物113は、化合物91で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物112(1.08g、0.88ミリモル)と(2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)-D-グルタミン酸(112mg、0.39ミリモル)から調製した。収量:600mg、62%。
化合物114は、化合物92で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物113から調製した。
化合物115は、化合物93で用いた手順と同じ手順を用いて、4-(((tert-ブトキシカルボニル)アミノ)メチル)フタル酸(3.94g、13.3ミリモル)と9(18.2g、29.4ミリモル)から調製した。収量:9.02g、53%。
化合物116は、化合物112で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物115(8g、6.3ミリモル)から調製した。収量:3.23g、39%。
化合物117は、化合物95で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物116(3.23g、2.45ミリモル)と(2-オキソ-2-フェニル-1λ2-エチル)-D-グルタミン酸(192mg、1.1ミリモル)から調製した。収量:2.22g、34%。
化合物118は、化合物96で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物117(2.22g、0.84ミリモル)から調製した。収量:2.02g、91%。
コンジュゲート218及び221は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物128及び114または118から調製した。
コンジュゲート224は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物96及び130から調製した。
化合物225は、89で用いた手順と同じ手順を用いて、5-(2-アミノアセトアミド)イソフタル酸106(560mg、1.5ミリモル)と9(2.24g、3.6ミリモル)から調製した。収量:1.6g、80%。
化合物226は、14と同じ方式で調製した。収量1.22g、78%。
化合物227は、89と同じ方式で、Z-グルタミン酸(108mg、0.38ミリモル)と226(1.22g、0.92ミリモル)から調製した。収量471mg、45%。
化合物228は、14と同じ方式で調製した。収量460mg、定量的。
化合物229は、89と同じ方式で、228(460mg、0.17ミリモル)と128(125mg、0.19ミリモル)から調製した。収量365mg、66%。
コンジュゲート231は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて調製した。
化合物232は、化合物19で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物24(650mg、0.33ミリモル)と化合物69b(175mg、0.33ミリモル)から調製した。収量:380mg、47%。
化合物233は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物232から調製した。
化合物234は、化合物19で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物24(1.1g、0.55ミリモル)と化合物18(175mg、0.33ミリモル)から調製した。収量:685mg、51%。
化合物235は、化合物1で用いた手順と同じ手順を用いて、化合物234から調製した。
GalNAc-siTTRコンジュゲートの水和:
化合物1の構造を有するGalNAc-siTTRコンジュゲートでは、
標準的な手順を用いて、初代肝細胞をC57 Bl/6雌マウスから単離した。単離したら、その肝細胞を96ウェルPrimariaプレートに、2.75×104細胞/ウェルで、10%FBSを含むWilliams Media E(WME)中に播種した。4時間後、残りの実験に備えて、FBSを含まないWMEに、培地を交換した。翌日、新鮮なWMEを90μL、細胞に加えた。siRNAコンジュゲートのストックをPBS中で、100μg/mLの濃度で調製した。WMEで段階希釈を行った(1:2)(50μLのコンジュゲート希釈液+50μLのWME)。続いて、コンジュゲート希釈液を10μLずつ、Primariaプレートにトリプリケートで移し、肝細胞におけるコンジュゲート終濃度を5μg/mL、2.5μg/mL、1.25μg/mL、0.625μg/mL、0.312μg/mL、0156μg/mL及び0.078μg/mLとした。PBSのWMEでの段階希釈液をネガティブコントロールとした。細胞を24時間、37℃、5%CO2でインキュベートした。続いて、トランスフェクション培地を除去し、200μLの1×LWR(プロテイナーゼKを0.5mg/mL含む)を加えることによって、細胞を溶解した。そのプレートを凍結-解凍して(60分サイクル、-80℃/52℃)、細胞の溶解を助けた。続いて、QuantiGene2.0 Assayをメーカーの指示に従って用いて、得られた溶解液のマウスTTR及びGAPDのmRNAレベルを解析した。GAPD mRNAに対して標準化した、TTR mRNAの相対濃度を割り出して、プロットした。コンジュゲートで処理した細胞では、標的mRNAの顕著なノックダウンが見られた。
雌C57BL/6マウス(n=4)をPBSまたはGalNAc-siTTRコンジュゲート(PBSで0.1mg/mLまで希釈して、1mg/kgの用量で、またはPBSで0.2mg/mLまで希釈して、2mg/kgの用量で、コンジュゲートをマウスに投与した)で皮下(肩甲骨領域)処置した。2日目、4日目、5日目、7日目、8日目、9日目、11日目、14日目、21日目(テイルニック)と、28日目(末梢)に血液を採取し、ELISAによって、得られた血漿をTTRタンパク質について解析した。PBSコントロールに対するTTR血漿タンパク質の値は、表に示されている(表1及び2。図7及び8を参照されたい)。コンジュゲートで処置したマウスでは、標的のmRNAとタンパク質の顕著なノックダウンが見られた。
Claims (158)
- 下記の式(I)の化合物であって、
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールもしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキル C2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択されており、前記C1-10アルキルC2-10アルケニルと前記C2-10アルキニルが任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で置換されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である前記化合物、
またはその塩。 - 前記式中、
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールもしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、ならびにハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されているC1-8アルキルからなる群から選択されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である、請求項1に記載の化合物、
またはその塩。 - 前記式中、R1が、-C(H)(3-p)(L3-糖)pであり、
その各L3が独立して、連結基であり、
pが、1、2もしくは3であり、
糖が、単糖もしくは二糖である、請求項2に記載の化合物、
またはその塩。 - 前記糖が、
式中、
Xが、NR3であり、Yが、-(C=O)R4、-SO2R5及び-(C=O)NR6R7から選択されているか、もしくはXが、-(C=O)-であり、Yが、NR8R9であり、
R3が、水素もしくは(C1-C4)アルキルであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9がそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびに、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択されており、
R10が、-OH、-NR8R9もしくは-Fであり、
R11が、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている5員の複素環である、請求項3に記載の化合物、
またはその塩。 - 前記各L3のそれぞれが独立して、炭素原子を0~50個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-もしくは-S-によって置換されており、前記RXが、水素もしくは(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項3~6のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記各L3のそれぞれが独立して、炭素原子を1~20個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-もしくは-S-によって置換されており、前記RXが、水素もしくは(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項3~7のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R1が
式中、
Gが、-NH-もしくは-O-であり、
RCが、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、(C1-C6)アルカノイル、(C3-C20)シクロアルキル、(C3-C20)複素環、アリール、ヘテロアリール、単糖、二糖もしくは三糖であり、前記シクロアルキル、複素環、アリール、ヘテロアリール及び糖が、ハロ、カルボキシル、ヒドロキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている、
請求項2に記載の化合物、
またはその塩。 - 前記Gが、-NH-である、請求項11~14のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記L1及びL2が独立して、炭素原子を1~50個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-もしくは-S-によって置換されており、前記RXが、水素もしくは(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項2~17のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L1及びL2が独立して、炭素原子を1~20個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-もしくはS-によって置換されており、前記RXが、水素もしくは(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項2~18のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L1及びL2が独立して、炭素原子を1~14個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-もしくはS-によって置換されており、前記RXが、水素もしくは(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項2~19のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L1が、-NH-、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)-、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-もしくは-NH-(SO2)-を通じて、R1に連結している、請求項2~20のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記L2が、-O-を通じて、R2に連結している、請求項2~21のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L2が、-CH2-O-もしくは-CH2-CH2-O-である、請求項2~23のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R2が、オリゴヌクレオチドである、請求項2~31のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R2が、siRNAである、請求項2~32のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記Aが、存在しないか、フェニル、ピロリジニルもしくはシクロペンチルである、請求項1、35及び36のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L2が、ヒドロキシで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-である、請求項1及び35~37のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L2が、-CH2O-、-CH2CH2O-もしくは-CH(OH)CH2O-である、請求項1及び35~38のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記各RAが独立して、ヒドロキシ、もしくはヒドロキシルで任意に応じて置換されているC1-8アルキルである、請求項1及び35~39のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記各RAが独立して、ヒドロキシ、メチル及び-CH2OHからなる群から選択されている、請求項1及び35~40のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 請求項1~45のいずれか1項に記載されているような化合物またはその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 動物の肝臓への核酸の送達方法であって、請求項1~45のいずれか1項に記載されているような式Iの化合物またはその製薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む前記方法。
- 前記Xdが、C8アルキレンである、請求項48~50のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記ndが、0である、請求項48~51のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記R2dが、siRNAである、請求項48~51のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記R3dが、Hである、請求項48~53のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記R3dが、固体支持体への共有結合である、請求項48~53のいずれか1項に記載の化合物または塩。
- 前記R3dが、固体支持体に結合している連結基への結合であり、前記連結基が、炭素原子を2~15個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和または不飽和炭化水素鎖であり、前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、(-O-)もしくは(-N(H)-)によって置換されており、前記鎖が任意に応じて、炭素上で、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項48~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R3dが、固体支持体に結合している連結基への結合であり、前記連結基が、炭素原子を2~10個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、(-O-)もしくは(-N(H)-)によって置換されており、前記鎖が任意に応じて、炭素上で、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)の置換基で置換されている、請求項48~53のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R3dが、固体支持体に結合している連結基への結合であり、前記連結基が、-C(=O)CH2CH2C(=O)N(H)-である、請求項48~53のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項48~58のいずれか1項に記載されているような化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 動物の肝臓への核酸の送達方法であって、請求項48~58のいずれか1項に記載されているような式Idの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む前記方法。
- 前記Pg1が、TMTr(トリメトキシトリチル)、DMTr(ジメトキシトリチル)、MMTr(モノメトキシトリチル)もしくはTr(トリチル)である、請求項61に記載の化合物、またはその塩。
- 前記化合物を前記固体支持体から切り出して、式Idの前記対応する化合物であって、前記R3dがHである前記化合物をもたらすことをさらに含む、請求項63に記載の方法。
- 下記の式(I)の化合物であって、
R1が、Hもしくは合成活性化基であり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリールもしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル、及びC2-10アルキニルからなる群から選択されており、前記C1-10アルキルC2-10アルケニル及びC2-10アルキニルが任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で置換されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である前記化合物、
またはその塩。 - 下記の式(I)の化合物であって、
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、Hもしくは合成活性化基であり、
環Aが、存在しないか、3~20員のシクロアルキル、5~20員のアリール、5~20員のヘテロアリール、もしくは3~20員のヘテロシクロアルキルであり、
各RAが独立して、水素、ヒドロキシ、CN、F、Cl、Br、I、-C1-2アルキル-ORB、C1-10アルキルC2-10アルケニル及びC2-10アルキニルからなる群から選択されており、前記C1-10アルキルC2-10アルケニル及びC2-10アルキニルが任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びC1-3アルコキシから独立して選択した1つ以上の基で置換されており、
RBが、水素、保護基、固体支持体への共有結合、もしくは固体支持体に結合している連結基への結合であり、
nが、0、1、2、3、4、5、6、7、8、9もしくは10である前記化合物、
またはその塩。 - 前記R1が、H、またはDCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOPもしくはHBTUから誘導可能な合成活性化基である、請求項66~73のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその塩。
- 前記R2が、H、アセテート、トリフレート、メシレートもしくはサクシネートである、請求項66~74のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R1が、DCC、HOBt、EDC、BOP、PyBOPもしくはHBTUから誘導可能な合成活性化基である、請求項66~73のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記R2が、アセテート、トリフレート、メシレートもしくはサクシネートである、請求項66~74のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L1が、炭素原子を5~20個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NH-、-NH-C(=O)-、-C(=O)-NH-もしくは-S-によって置換されている、請求項66~77のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 下記の式(XX)の化合物であって、
R1が、標的化リガンドであり、
L1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
L2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
R2が、核酸であり、
Bが、二価であるとともに、
式中、
各R’が独立して、C1-9アルキル、C2-9アルケニルもしくはC2-9アルキニルであり、前記C1-9アルキル、C2-9アルケニルもしくはC2-9アルキニルが任意に応じて、ハロもしくはヒドロキシルで置換されており、
*が付された結合手が、L1に結合しているか、もしくはL1が存在しない場合には、R1に結合しており、
**が付された結合手が、L2に結合しているか、もしくはL2が存在しない場合には、R2に結合している前記化合物、
またはその塩。 - 前記標的化リガンドR1が、糖を2~8個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化リガンドR1が、糖を2~4個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化リガンドR1が、糖を3~8個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化リガンドR1が、糖を3~6個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化リガンドR1が、糖を3~4個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化リガンドR1が、糖を3個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化リガンドR1が、糖を4個含む、請求項79に記載の化合物またはその塩。
- 前記標的化部分R1が、下記の式を有し、
B1が、約1~約20個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合しており、
B2が、約1~約20個の原子を含む三価の基であり、T1、T3及びT4に共有結合しており、
B3が、約1~約20個の原子を含む三価の基であり、T2、T5及びT6に共有結合しており、
T1が、存在しないか、もしくは連結基であり、
T2が、存在しないか、もしくは連結基であり、
T3が、存在しないか、もしくは連結基であり、
T4が、存在しないか、もしくは連結基であり、
T5が、存在しないか、もしくは連結基であり、
T6が、存在しないか、もしくは連結基である、
請求項1~2、25~30、32~33、36~39、42~44、66~69及び79のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。 -
式中、
Xが、NR3であり、Yが、-(C=O)R4、-SO2R5及び-(C=O)NR6R7から選択されているか、もしくはXが、-(C=O)-であり、Yが、NR8R9であり、
R3が、水素もしくは(C1-C4)アルキルであり、
R4、R5、R6、R7、R8及びR9がそれぞれ独立して、水素、(C1-C8)アルキル、(C1-C8)ハロアルキル、(C1-C8)アルコキシ、ならびに、ハロ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている(C3-C6)シクロアルキルからなる群から選択されており、
R10が、-OH、-NR8R9もしくは-Fであり、
R11が、-OH、-NR8R9、-F、もしくは、ハロ、ヒドロキシル、カルボキシル、アミノ、(C1-C4)アルキル、(C1-C4)ハロアルキル、(C1-C4)アルコキシ及び(C1-C4)ハロアルコキシからなる群から独立して選択した1つ以上の基で任意に応じて置換されている5員の複素環であるもの
から、前記各糖が独立して選択されている、請求項87に記載の化合物、またはその塩。 - 前記T1及びT2のうちの1つが存在しない、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記T1及びT2が両方とも存在しない、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6のそれぞれが独立して、存在しないか、または炭素原子を1~50個有する分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-または-S-によって置換されており、前記RXが、水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されている、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその塩。
- 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6のそれぞれが独立して、存在しないか、または炭素原子を1~20個有する分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-または-S-によって置換されており、前記RXが、水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されている、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその塩。
- 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6のそれぞれが独立して、存在しないか、あるいは炭素原子を1~50個有する分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖、またはその塩であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)が任意に応じて、-O-または-NRX-によって置換されており、前記RXが、水素または(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びオキソ(=O)から選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されている、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその塩。
- 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6のそれぞれが独立して、存在しないか、または炭素原子を1~20個有する分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)が任意に応じて、-O-によって置換されており、前記炭化水素鎖が任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びオキソ(=O)から選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されている、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその塩。
- 前記T1、T2、T3、T4、T5及びT6のそれぞれが独立して、存在しないか、または炭素原子を1~20個有する分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)が任意に応じて、-O-によって置換されており、前記炭化水素鎖が任意に応じて、ハロ、ヒドロキシ及びオキソ(=O)から選択した1つ以上(例えば、1個、2個、3個または4個)の置換基で置換されている、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物、あるいはその塩。
- 前記T1及びT2のうちの少なくとも1つがグリシンである、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記T1及びT2のそれぞれがグリシンである、請求項87~90のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、1~15個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合している、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、1~10個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合している、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、(C1-C6)アルキルを含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、C3-8シクロアルキルを含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、シリル基を含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、D-アミノ酸もしくはL-アミノ酸を含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記B1が、糖を含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、ホスフェート基を含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、ホスホネート基を含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、アリールを含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、フェニル環を含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、フェニル環である、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、CHである、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B1が、ヘテロアリールを含む、請求項87~101のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、1~15個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合している、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、1~10個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合している、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、(C1-C6)アルキルを含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、C3-8シクロアルキルを含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、シリル基を含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、D-アミノ酸もしくはL-アミノ酸を含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記B2が、糖を含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、ホスフェート基を含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、ホスホネート基を含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、アリールを含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、フェニル環を含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、フェニル環である、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、CHである、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B2が、ヘテロアリールを含む、請求項87~116のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、1~15個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合している、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、1~10個の原子を含む三価の基であり、L1、T1及びT2に共有結合している、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、(C1-C6)アルキルを含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、C3-8シクロアルキルを含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、シリル基を含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、D-アミノ酸もしくはL-アミノ酸を含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記B3が、糖を含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、ホスフェート基を含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、ホスホネート基を含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、アリールを含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、フェニル環を含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、フェニル環である、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、CHである、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記B3が、ヘテロアリールを含む、請求項87~131のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記L1及びL2が独立して、炭素原子を1~50個有する二価の分岐鎖状もしくは非分岐鎖状の飽和もしくは不飽和炭化水素鎖であり、前記炭化水素鎖の前記炭素原子の1つ以上(例えば、1個、2個、3個もしくは4個)が任意に応じて、-O-、-NRX-、-NRX-C(=O)-、-C(=O)-NRX-もしくは-S-によって置換されており、前記RXが、水素もしくは(C1-C6)アルキルであり、前記炭化水素鎖が任意に応じて、(C1-C6)アルコキシ、(C3-C6)シクロアルキル、(C1-C6)アルカノイル、(C1-C6)アルカノイルオキシ、(C1-C6)アルコキシカルボニル、(C1-C6)アルキルチオ、アジド、シアノ、ニトロ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ(=O)、カルボキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール及びヘテロアリールオキシから選択した1つ以上の置換基で置換されている、請求項87~146のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L1が、-O-、-S-、-(C=O)-、-(C=O)-NH-、-NH-(C=O)、-(C=O)-O-、-NH-(C=O)-NH-もしくは-NH-(SO2)-からなる群から選択した連結部を通じて、B1に連結している、請求項87~146のいずれか1項に記載の化合物、またはその塩。
- 前記L2が、-O-を通じて、R2に連結している、請求項87~150のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記L2が、ヒドロキシで任意に応じて置換されているC1-4アルキレン-O-である、請求項87~150のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記L2が、-O-を通じて、R2に連結している、請求項87~150のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 前記L2が、存在しない、請求項87~150のいずれか1項に記載の化合物またはその塩。
- 請求項79~156のいずれか1項に記載されているような化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩と、製薬学的に許容可能な担体とを含む医薬組成物。
- 動物の肝臓への核酸の送達方法であって、請求項79~156いずれか1項に記載されているような式Iの化合物、またはその製薬学的に許容可能な塩を前記動物に投与することを含む前記方法。
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