JP2022141811A5

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Publication number: JP2022141811A5
Application number: JP2022114274A
Authority: JP
Filing date: 2022-07-15
Publication date: 2023-04-10

Claims

癌の予防、処置、または管理に用いるための医薬組成物であって、当該医薬組成物は、治療有効量のＡｘｌインヒビタを含み、前記Ａｘｌインヒビタは、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータと組み合わせて、患者に、同時的に、別個に、または順番に投与されるものであり、
前記Ａｘｌインヒビタは、式（Ｉ）の化合物：

（式中：
Ｒ^１、Ｒ^４、およびＲ^５はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アリール、アラルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７、および－Ｃ（＝ＮＲ^６）Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７からなる群から選択され；
Ｒ^２およびＲ^３はそれぞれ、独立して、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであって、場合によっては、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、ハロ、ハロアルキル、アルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロシクリル、－Ｒ^９－ＯＲ^８、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－ＯＲ^８、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－Ｏ－Ｒ^１０－ＯＲ^８、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－ＣＮ、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８（式中、ｐは、０、１、または２である）、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７、－Ｒ^９－Ｏ－Ｒ^１０－Ｃ（ＮＲ^１１）Ｎ（Ｒ^１１）Ｈ、－Ｒ^９－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^８、－Ｒ^９－Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７、－Ｒ^９－Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｒ^９－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｒ^９－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^６）Ｒ^７、－Ｒ^９－Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、－Ｒ^９－Ｎ（Ｒ^６）Ｃ（Ｏ）Ｒ^８、－Ｒ^９－Ｎ（Ｒ^６）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ^９－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^８（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ^９－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^８（式中、ｐは、０、１、または２である）、および－Ｒ^９－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^６）Ｒ^７（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されている、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり；
またはＲ^２は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ^３は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、－Ｒ^１３－ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｒ^１３－Ｏ－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ^１３－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ^１３－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および－Ｒ^１３－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１２）_２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
またはＲ^３は、先に記載される、１４個を超える環原子を含有する多環式ヘテロアリールであり、かつＲ^２は、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選択され、前記アリールおよび前記ヘテロアリールはそれぞれ、独立して、場合によっては、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、オキソ、チオキソ、シアノ、ニトロ、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、－Ｒ^１３－ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－ＯＣ（Ｏ）－Ｒ^１２、－Ｒ^１３－Ｏ－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）_２、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－Ｎ（Ｒ^１２）Ｒ^１３、－Ｒ^１３－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^１２）－Ｒ^１４－ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）ＯＲ^１２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）Ｃ（Ｏ）Ｒ^１２、－Ｒ^１３－Ｎ（Ｒ^１２）Ｓ（Ｏ）_ｔＲ^１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ^１３－Ｓ（Ｏ）_ｔＯＲ^１２（式中、ｔは、１または２である）、－Ｒ^１３－Ｓ（Ｏ）_ｐＲ^１２（式中、ｐは、０、１、または２である）、および－Ｒ^１３－Ｓ（Ｏ）_ｔＮ（Ｒ^１２）_２（式中、ｔは、１または２である）からなる群から選択される１つもしくは複数の置換基によって置換されており；
Ｒ^６およびＲ^７はそれぞれ、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、ヒドロキシアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニル、－Ｒ^１０－ＯＲ^８、－Ｒ^１０－ＣＮ、－Ｒ^１０－ＮＯ_２、－Ｒ^１０－Ｎ（Ｒ^８）_２、－Ｒ^１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、および－Ｒ^１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２からなる群から選択され、またはＲ^６およびＲ^７は何れも、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ－ヘテロアリールもしくは場合によっては置換されているＮ－ヘテロシクリルを形成し；
各Ｒ^８は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ハロアルキル、ハロアルケニル、ハロアルキニル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているアラルケニル、場合によっては置換されているアラルキニル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルケニル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルケニル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキニル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリールアルケニル、および場合によっては置換されているヘテロアリールアルキニルからなる群から選択され；
各Ｒ^９は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ^１０は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ^１１は、独立して、水素、アルキル、シアノ、ニトロ、および－ＯＲ^８からなる群から選択され；
各Ｒ^１２は、独立して、水素、アルキル、アルケニル、ハロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキル、場合によっては置換されているシクロアルキルアルキル、場合によっては置換されているアリール、場合によっては置換されているアラルキル、場合によっては置換されているヘテロシクリル、場合によっては置換されているヘテロシクリルアルキル、場合によっては置換されているヘテロアリール、場合によっては置換されているヘテロアリールアルキル、－Ｒ^１０－ＯＲ^８、－Ｒ^１０－ＣＮ、－Ｒ^１０－ＮＯ_２、－Ｒ^１０－Ｎ（Ｒ^８）_２、－Ｒ^１０－Ｃ（Ｏ）ＯＲ^８、および－Ｒ^１０－Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^８）_２からなる群から選択され、または２つのＲ^１２は、これらの双方が付着する共通の窒素と共に、場合によっては置換されているＮ－ヘテロシクリルもしくは場合によっては置換されているＮ－ヘテロアリールを形成し；
各Ｒ^１３は、独立して、直接結合、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択され；
各Ｒ^１４は、独立して、場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルキレン鎖、および場合によっては置換されている直線状または分枝状のアルケニレン鎖からなる群から選択される）、
その単離された立体異性体もしくは混合物、またはその互変異性体もしくは混合物、またはその医薬的に許容可能な塩もしくはＮ－オキシドであり、
前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択される
ことを特徴とする医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物において、前記Ａｘｌインヒビタは、１－（６，７－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［６，７］シクロヘプタ［１，２－ｃ］ピリダジン－３－イル）－Ｎ３－（（７－（Ｓ）－ピロリジン－１－イル）－６，７，８，９－テトラヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［７］アヌレン－２－イル）－１Ｈ－１，２，４－トリアゾール－３，５－ジアミン、またはその医薬的に許容可能な塩であることを特徴とする医薬組成物。
請求項１に記載の医薬組成物において、前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＰＤ－１抗体であることを特徴とする医薬組成物。
請求項３に記載の医薬組成物において、前記抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブまたはニボルマブであることを特徴とする医薬組成物。
請求項３に記載の医薬組成物において、前記抗ＰＤ－１抗体は、ペムブロリズマブであることを特徴とする医薬組成物。
請求項１乃至５の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、別個にかつ／または順番に投与されることを特徴とする医薬組成物。
請求項１乃至６の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記癌は、
（ｉ）固形癌腫瘍である；
（ｉｉ）乳癌、腎癌、子宮内膜癌、膀胱癌、卵巣癌、甲状腺癌、非小細胞肺癌、黒色腫、前立腺癌、肉腫、胃癌、およびブドウ膜黒色腫からなる群から選択される；
（ｉｉｉ）白血病またはリンパ腫である；
（ｉｖ）乳癌、腎癌、肺癌、膀胱癌、前立腺癌、黒色腫、および／またはリンパ腫、ならびに転移癌からなる群から選択される；
（ｖ）非小細胞肺癌、黒色腫、および中皮腫からなる群から選択される；または
（ｖｉ）非小細胞肺癌である
ことを特徴とする医薬組成物。
請求項１乃至７の何れか一項に記載の医薬組成物において、前記癌は、非小細胞肺癌であることを特徴とする医薬組成物。
Ａｘｌインヒビタ、１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータ、および医薬的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物であって、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、請求項１で定義された通りであることを特徴とする医薬組成物。
癌の予防、処置、または管理に用いるためのキットであって、
前記キットは、請求項１で定義されたＡｘｌインヒビタ、および１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータを含み、
前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータは、抗ＰＤ－１抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体からなる群から選択され、
前記キットは、前記Ａｘｌインヒビタおよび前記１つまたは複数の免疫チェックポイント（活性）モジュレータが、同時的に、別個に、または順番に投与されるように用いるためのものである
ことを特徴とするキット。