JP2022137225A - システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 - Google Patents
システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2022137225A JP2022137225A JP2022113367A JP2022113367A JP2022137225A JP 2022137225 A JP2022137225 A JP 2022137225A JP 2022113367 A JP2022113367 A JP 2022113367A JP 2022113367 A JP2022113367 A JP 2022113367A JP 2022137225 A JP2022137225 A JP 2022137225A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cysteamine
- disulfide
- pantetheine
- active ingredient
- mixed
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 694
- 229960003151 mercaptamine Drugs 0.000 title claims abstract description 675
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 348
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 22
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 title description 10
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 title 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims abstract description 240
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 187
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 143
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 102
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 82
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 60
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims abstract description 32
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 206010011777 Cystinosis Diseases 0.000 claims abstract description 18
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims abstract description 11
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 220
- ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N pantetheine Chemical group OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-VIFPVBQESA-N 0.000 claims description 187
- ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N Pantetheine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS ZNXZGRMVNNHPCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 183
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 147
- -1 4-phosphopantetheine Natural products 0.000 claims description 120
- 150000002019 disulfides Chemical class 0.000 claims description 111
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 claims description 87
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 claims description 86
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 claims description 86
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 claims description 67
- KDTSHFARGAKYJN-IBOSZNHHSA-N 3'-dephospho-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-IBOSZNHHSA-N 0.000 claims description 62
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 54
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 53
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 52
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 50
- AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N N-acetylcysteamine Chemical compound CC(=O)NCCS AXFZADXWLMXITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 229960004308 acetylcysteine Drugs 0.000 claims description 46
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 44
- PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N L-N-acetyl-Cysteine Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 43
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 43
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims description 39
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 38
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 38
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 36
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 claims description 34
- DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N pantethine Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 34
- DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N Pantethine Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)C(O)C(C)(C)CO DJWYOLJPSHDSAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 229960002433 cysteine Drugs 0.000 claims description 33
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 claims description 33
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 33
- 229960000903 pantethine Drugs 0.000 claims description 33
- 235000008975 pantethine Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000011581 pantethine Substances 0.000 claims description 33
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 claims description 31
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 29
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 26
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 claims description 26
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 25
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N (R)-dihydrolipoic acid Chemical compound OC(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-N 0.000 claims description 24
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 22
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 claims description 22
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 21
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 21
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 21
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 claims description 21
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 19
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 18
- FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N L-homocysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 16
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 16
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims description 15
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims description 15
- 230000008859 change Effects 0.000 claims description 15
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 14
- 238000007667 floating Methods 0.000 claims description 14
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 14
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 claims description 13
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 claims description 11
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims description 10
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 8
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 210000002429 large intestine Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims description 7
- 208000012268 mitochondrial disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000007082 Alcoholic Fatty Liver Diseases 0.000 claims description 6
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 claims description 6
- 208000026594 alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims description 6
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 claims description 6
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 6
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 6
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000004208 shellac Substances 0.000 claims description 6
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 claims description 6
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 claims description 6
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 claims description 5
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims description 5
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 230000007480 spreading Effects 0.000 claims description 5
- 238000003892 spreading Methods 0.000 claims description 5
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 4
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims description 4
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 claims description 4
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 4
- 125000005591 trimellitate group Chemical group 0.000 claims description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 4
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 claims description 3
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 3
- 229920001479 Hydroxyethyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- 208000030852 Parasitic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 3
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920006237 degradable polymer Polymers 0.000 claims description 3
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 claims description 3
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 claims description 3
- 229920000120 polyethyl acrylate Polymers 0.000 claims description 3
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029726 Neurodevelopmental disease Diseases 0.000 claims description 2
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical compound CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 45
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 39
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 29
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 18
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 abstract description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract description 10
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 6
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 abstract description 5
- 150000003573 thiols Chemical group 0.000 description 206
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 80
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 76
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 72
- 150000004662 dithiols Chemical class 0.000 description 58
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 49
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 43
- 102100020748 Pantetheine hydrolase VNN2 Human genes 0.000 description 37
- 108010029648 pantetheinase Proteins 0.000 description 37
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 35
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 33
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 31
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 25
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 24
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 23
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 23
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 21
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 21
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 21
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 20
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 18
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 18
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 18
- UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H](CS)C(N)=O UJCHIZDEQZMODR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 16
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 16
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 16
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 16
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 16
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 2-aminoethanethiol;(2r,3r)-2,3-dihydroxybutanedioic acid Chemical compound NCCS.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O NSKJTUFFDRENDM-ZVGUSBNCSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 15
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 14
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 14
- MSMRAGNKRYVTCX-LURJTMIESA-N ethyl (2r)-2-acetamido-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(C)=O MSMRAGNKRYVTCX-LURJTMIESA-N 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N succimer Chemical compound OC(=O)[C@@H](S)[C@@H](S)C(O)=O ACTRVOBWPAIOHC-XIXRPRMCSA-N 0.000 description 14
- YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N Tiopronin Chemical compound CC(S)C(=O)NCC(O)=O YTGJWQPHMWSCST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- 235000013350 formula milk Nutrition 0.000 description 13
- MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N methyl L-cysteinate Chemical compound COC(=O)[C@@H](N)CS MCYHPZGUONZRGO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 13
- 229940015574 procysbi Drugs 0.000 description 13
- 229960004402 tiopronin Drugs 0.000 description 13
- JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 2,3-disulfanylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CC(S)CS JLVSRWOIZZXQAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N dimercaprol Chemical compound OCC(S)CS WQABCVAJNWAXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 12
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 12
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 12
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 12
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 12
- VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N (2s)-2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)N[C@H](CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 11
- ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 2-Propene-1-thiol Chemical compound SCC=C ULIKDJVNUXNQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- XBKONSCREBSMCS-REOHCLBHSA-N 3-disulfanyl-L-alanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSS XBKONSCREBSMCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 11
- OJOLFAIGOXZBCI-UHFFFAOYSA-N 3-mercaptopyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=O)CS OJOLFAIGOXZBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108091006764 Organic cation transporters Proteins 0.000 description 11
- JUTBAVRYDAKVGQ-UHFFFAOYSA-N bdth2 Chemical compound SCCNC(=O)C1=CC=CC(C(=O)NCCS)=C1 JUTBAVRYDAKVGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229960004272 bucillamine Drugs 0.000 description 11
- 229960005346 succimer Drugs 0.000 description 11
- KVHPGGSBAVIDPD-MNCSTQPFSA-N (2R,3S,4R,5R)-2,3,4,5,6-pentahydroxy-2-(2-sulfanylethyl)hexanamide Chemical compound SCC[C@](O)(C(=O)N)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO KVHPGGSBAVIDPD-MNCSTQPFSA-N 0.000 description 10
- JKRODHBGNBKZLE-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O JKRODHBGNBKZLE-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 10
- IVEKVTHFAJJKGA-BQBZGAKWSA-N (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-ethoxy-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CCOC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O IVEKVTHFAJJKGA-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 10
- ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 2-Furanmethanethiol Chemical compound SCC1=CC=CO1 ZFFTZDQKIXPDAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 108010078791 Carrier Proteins Proteins 0.000 description 10
- ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N L-cysteinylglycine Chemical compound SC[C@H]([NH3+])C(=O)NCC([O-])=O ZUKPVRWZDMRIEO-VKHMYHEASA-N 0.000 description 10
- RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N L-gamma-glutamyl-L-cysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O RITKHVBHSGLULN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 10
- 108700024319 S-ethyl glutathione Proteins 0.000 description 10
- UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N benzyl thiol Chemical compound SCC1=CC=CC=C1 UENWRTRMUIOCKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940028841 cystagon Drugs 0.000 description 10
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 10
- LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N diethyldithiocarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(S)=S LMBWSYZSUOEYSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 10
- YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N ethyl (2r)-2-amino-3-sulfanylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)[C@@H](N)CS YVKSGVDJQXLXDV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 10
- IYXATRBAHYMOQL-UWVGGRQHSA-N ethyl (2s)-2-amino-5-[[(2r)-1-[(2-ethoxy-2-oxoethyl)amino]-1-oxo-3-sulfanylpropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CNC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)OCC IYXATRBAHYMOQL-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- 108010068906 gamma-glutamylcysteine Proteins 0.000 description 10
- 108700039620 glutathione diethyl ester Proteins 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 10
- 210000001187 pylorus Anatomy 0.000 description 10
- NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N thiosalicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1S NBOMNTLFRHMDEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229940103494 thiosalicylic acid Drugs 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N L-cystine Chemical compound [O-]C(=O)[C@@H]([NH3+])CSSC[C@H]([NH3+])C([O-])=O LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 9
- 230000006652 catabolic pathway Effects 0.000 description 9
- 229960003067 cystine Drugs 0.000 description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000018832 Cytochromes Human genes 0.000 description 8
- 108010052832 Cytochromes Proteins 0.000 description 8
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 229960001913 mecysteine Drugs 0.000 description 8
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 8
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- 125000004080 3-carboxypropanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C(O[H])=O 0.000 description 7
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical group CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 230000001925 catabolic effect Effects 0.000 description 7
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 7
- 229940116901 diethyldithiocarbamate Drugs 0.000 description 7
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 7
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 7
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 7
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 7
- 125000000291 glutamic acid group Chemical group N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)* 0.000 description 7
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 7
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 7
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 6
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 6
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 6
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 6
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 6
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 6
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 6
- 125000000405 phenylalanyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 6
- WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxybutyric acid Chemical compound CC(O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 5
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000854774 Homo sapiens Pantetheine hydrolase VNN2 Proteins 0.000 description 5
- 102100020749 Pantetheinase Human genes 0.000 description 5
- 102100032417 Solute carrier family 22 member 2 Human genes 0.000 description 5
- WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M acetoacetate Chemical compound CC(=O)CC([O-])=O WDJHALXBUFZDSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 5
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 5
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 5
- 210000001842 enterocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 5
- 235000019640 taste Nutrition 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 8-Oxo-7,8-dihydro-2'-deoxyguanosine Chemical compound C1=2NC(N)=NC(=O)C=2NC(=O)N1[C@H]1C[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HCAJQHYUCKICQH-VPENINKCSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 208000035985 Body Odor Diseases 0.000 description 4
- 206010006326 Breath odour Diseases 0.000 description 4
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N N-phosphocreatine Chemical compound OC(=O)CN(C)C(=N)NP(O)(O)=O DRBBFCLWYRJSJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100024127 Pantothenate kinase 2, mitochondrial Human genes 0.000 description 4
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M Pyruvate Chemical compound CC(=O)C([O-])=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091006735 SLC22A2 Proteins 0.000 description 4
- 206010040904 Skin odour abnormal Diseases 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 4
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 4
- 230000007515 enzymatic degradation Effects 0.000 description 4
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 4
- 235000021472 generally recognized as safe Nutrition 0.000 description 4
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 4
- BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N nicotinamide-adenine dinucleotide Chemical compound C1=CCC(C(=O)N)=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O2)N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O)O1 BOPGDPNILDQYTO-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 4
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 4
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 4
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl-(carboxymethyl)amino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)C(C)CN(CC(O)=O)CC(O)=O XNCSCQSQSGDGES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JFKJWWJOCJHMGV-WCCKRBBISA-N Ethyl L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.CCOC(=O)[C@@H](N)CS JFKJWWJOCJHMGV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 3
- JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acrylate Chemical compound CCOC(=O)C=C JIGUQPWFLRLWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032139 Halitosis Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- 201000009035 MERRF syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 102000023984 PPAR alpha Human genes 0.000 description 3
- 108010016731 PPAR gamma Proteins 0.000 description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 3
- 102100038825 Peroxisome proliferator-activated receptor gamma Human genes 0.000 description 3
- 102000004160 Phosphoric Monoester Hydrolases Human genes 0.000 description 3
- 108090000608 Phosphoric Monoester Hydrolases Proteins 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 3
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 3
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 3
- 230000000112 colonic effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 229920000639 hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate Polymers 0.000 description 3
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 3
- 229940030980 inova Drugs 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 3
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 3
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000037353 metabolic pathway Effects 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical group 0.000 description 3
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 3
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 3
- 208000002593 pantothenate kinase-associated neurodegeneration Diseases 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N pent‐4‐en‐2‐one Natural products CC(=O)CC=C PNJWIWWMYCMZRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008725 peroxisome proliferator-activated receptors alpha Proteins 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L phthalate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C([O-])=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229920002689 polyvinyl acetate Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N propane-1,3-diol Chemical group OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 3
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 3
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JNAPQEILLCWIAW-UHFFFAOYSA-N 2-[(5,5-dimethyl-2-sulfanylidene-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinan-2-yl)disulfanyl]-5,5-dimethyl-2-sulfanylidene-1,3,2$l^{5}-dioxaphosphinane Chemical compound O1CC(C)(C)COP1(=S)SSP1(=S)OCC(C)(C)CO1 JNAPQEILLCWIAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGVPQHIRIGIDLE-UHFFFAOYSA-N 3-(2-aminooxyphenyl)propanoic acid Chemical compound NOC1=CC=CC=C1CCC(O)=O CGVPQHIRIGIDLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 2
- 108010051842 Advanced Oxidation Protein Products Proteins 0.000 description 2
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 2
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 108010003415 Aspartate Aminotransferases Proteins 0.000 description 2
- 102000004625 Aspartate Aminotransferases Human genes 0.000 description 2
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 2
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAISMNQCMHVVLO-ODFVJXNFSA-N CoA-disulfide Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]([C@H](O)[C@@H]1OP(O)(O)=O)O[C@@H]1COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSSCCNC(=O)CCNC(=O)[C@H](O)C(C)(C)COP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(N)=C3N=C2)O1 YAISMNQCMHVVLO-ODFVJXNFSA-N 0.000 description 2
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Polymers OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 2
- JDMUPRLRUUMCTL-VIFPVBQESA-N D-pantetheine 4'-phosphate Chemical compound OP(=O)(O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS JDMUPRLRUUMCTL-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 108010014080 DNA Polymerase gamma Proteins 0.000 description 2
- 102000016903 DNA Polymerase gamma Human genes 0.000 description 2
- 102100036951 DNA polymerase subunit gamma-1 Human genes 0.000 description 2
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229920002148 Gellan gum Polymers 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- 101000804964 Homo sapiens DNA polymerase subunit gamma-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000595929 Homo sapiens POLG alternative reading frame Proteins 0.000 description 2
- 101000854777 Homo sapiens Pantetheinase Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000026350 Inborn Genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 101150083522 MECP2 gene Proteins 0.000 description 2
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039124 Methyl-CpG-binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N NAD zwitterion Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@H]2[C@@H]([C@H](O)[C@@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 BAWFJGJZGIEFAR-NNYOXOHSSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 102100038494 Nuclear receptor subfamily 1 group I member 2 Human genes 0.000 description 2
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 108010001511 Pregnane X Receptor Proteins 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- ZFAHNWWNDFHPOH-YFKPBYRVSA-N S-allylcysteine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC=C ZFAHNWWNDFHPOH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N Styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150008519 VNN1 gene Proteins 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 2
- ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N acetyl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZSLZBFCDCINBPY-ZSJPKINUSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 230000003190 augmentative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000005515 coenzyme Substances 0.000 description 2
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 229940008046 cysteamine bitartrate Drugs 0.000 description 2
- 230000003413 degradative effect Effects 0.000 description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- UBAXRAHSPKWNCX-UHFFFAOYSA-N diallyl trisulfide Chemical compound C=CCSSSCC=C UBAXRAHSPKWNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 2
- 229960001051 dimercaprol Drugs 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000003628 erosive effect Effects 0.000 description 2
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 2
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 2
- 201000005206 focal segmental glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 2
- 231100000854 focal segmental glomerulosclerosis Toxicity 0.000 description 2
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000010492 gellan gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000216 gellan gum Substances 0.000 description 2
- 208000016361 genetic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 2
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 2
- 239000000710 homodimer Substances 0.000 description 2
- 235000006486 human diet Nutrition 0.000 description 2
- VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N hypotaurine Chemical compound [NH3+]CCS([O-])=O VVIUBCNYACGLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000031891 intestinal absorption Effects 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 230000002438 mitochondrial effect Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 229950006238 nadide Drugs 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 2
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 230000036284 oxygen consumption Effects 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 239000003614 peroxisome proliferator Substances 0.000 description 2
- 239000008016 pharmaceutical coating Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229950007002 phosphocreatine Drugs 0.000 description 2
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 2
- 229920000233 poly(alkylene oxides) Polymers 0.000 description 2
- 229920000223 polyglycerol Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 239000011118 polyvinyl acetate Substances 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N prostaglandin J2 Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@@H]1[C@@H](C\C=C/CCCC(O)=O)C=CC1=O UQOQENZZLBSFKO-POPPZSFYSA-N 0.000 description 2
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 2
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 2
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 2
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 2
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002438 upper gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- VUJRPZKTJSPGQY-UHFFFAOYSA-N 1,1-bis(sulfanyl)propan-1-ol Chemical compound CCC(O)(S)S VUJRPZKTJSPGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UODGHRYECKYJEB-UHFFFAOYSA-N 1-aminobutane-1-thiol Chemical compound CCCC(N)S UODGHRYECKYJEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJZAFAJXGDOEMY-UHFFFAOYSA-N 1-aminopentane-1-thiol Chemical compound CCCCC(N)S DJZAFAJXGDOEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXRAZHMEXBNECJ-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropane-1-thiol Chemical compound CCC(N)S IXRAZHMEXBNECJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNICUWMFWZBIFP-IRQZEAMPSA-N 13(S)-HODE Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O HNICUWMFWZBIFP-IRQZEAMPSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-UDQWCNDOSA-N 15(R)-HETE Chemical compound CCCCC[C@@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UDQWCNDOSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 15(S)-HETE Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-VAEKSGALSA-N 0.000 description 1
- JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 15-Hydroxyeicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCC(O)C=CC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JSFATNQSLKRBCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 2-(dimethylamino)ethanethiol Chemical compound CN(C)CCS DENMGZODXQRYAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUAFHZCUKUDDBC-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-methyl-2-sulfanylpropanoyl)amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(S)C(=O)NC(CS)C(O)=O VUAFHZCUKUDDBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol Chemical group NCCS.NCCS BZQAWHMCGZYKMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanethiol;hydron;chloride Chemical compound Cl.NCCS OGMADIBCHLQMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGIJCMNGQCUTPI-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethyl prop-2-enoate Chemical compound NCCOC(=O)C=C UGIJCMNGQCUTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 2-methylbenzenesulfonate Chemical compound CC1=CC=CC=C1S([O-])(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710148206 4'-phosphopantetheine phosphatase Proteins 0.000 description 1
- VMNMECZAQXOCNT-UHFFFAOYSA-N 4,6-bis(2-sulfanylethyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound SCCC1=CC(=C(C=C1C(=O)N)C(=O)N)CCS VMNMECZAQXOCNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KROOJMCNWRRPCC-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyeicosatetraenoic acid Natural products CCCCCC=CCC=CCC=C(O)CC=CCCCC(O)=O KROOJMCNWRRPCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIBBWEZNMNXORM-UHFFFAOYSA-N 8-hydroxyicosa-2,4,6,8-tetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC=C(O)C=CC=CC=CC(O)=O LIBBWEZNMNXORM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUHJQOVOXFVMSQ-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxyoctadeca-2,4-dienoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)CCCC=CC=CC(O)=O CUHJQOVOXFVMSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010069754 Acquired gene mutation Diseases 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108050005273 Amino acid transporters Proteins 0.000 description 1
- 102000034263 Amino acid transporters Human genes 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 206010007733 Catabolic state Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 206010063094 Cerebral malaria Diseases 0.000 description 1
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 108010089629 Cysteamine dioxygenase Proteins 0.000 description 1
- 101710133877 Cystine transporter Proteins 0.000 description 1
- 206010011778 Cystinuria Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 229920003135 Eudragit® L 100-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- 241000628997 Flos Species 0.000 description 1
- 208000024412 Friedreich ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 108090000079 Glucocorticoid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033417 Glucocorticoid receptor Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N Hinokiol Natural products CC(C)c1cc2CCC3C(C)(CO)C(O)CCC3(C)c2cc1O BYTORXDZJWWIKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000588302 Homo sapiens Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Proteins 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 1
- 102100033421 Keratin, type I cytoskeletal 18 Human genes 0.000 description 1
- 206010023421 Kidney fibrosis Diseases 0.000 description 1
- FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N L-Homocysteine Natural products OC(=O)C(N)CCS FFFHZYDWPBMWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N L-cysteine hydrochloride Chemical compound Cl.SC[C@H](N)C(O)=O IFQSXNOEEPCSLW-DKWTVANSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 208000006136 Leigh Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000017507 Leigh syndrome Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N Malondialdehyde Chemical compound O=CCC=O WSMYVTOQOOLQHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N Mecysteine hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@@H](N)CS WHOHXJZQBJXAKL-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005135 Micromeria juliana Nutrition 0.000 description 1
- 206010058799 Mitochondrial encephalomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 125000003047 N-acetyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031701 Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 Human genes 0.000 description 1
- MHOSKDCOPWCUQQ-FVGYRXGTSA-N O=C(NCCC(NCCS)=O)[C@H](O)C(C)(C)CO.C(C)(=O)NCCS Chemical compound O=C(NCCC(NCCS)=O)[C@H](O)C(C)(C)CO.C(C)(=O)NCCS MHOSKDCOPWCUQQ-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- 101150004818 OCT1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150065364 OCT2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101150025224 OCT3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150078890 POLG gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920000148 Polycarbophil calcium Polymers 0.000 description 1
- 229920002873 Polyethylenimine Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 description 1
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 208000006289 Rett Syndrome Diseases 0.000 description 1
- ZFAHNWWNDFHPOH-UHFFFAOYSA-N S-Allyl-L-cystein Natural products OC(=O)C(N)CSCC=C ZFAHNWWNDFHPOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006744 SLC22A1 Proteins 0.000 description 1
- 240000002114 Satureja hortensis Species 0.000 description 1
- 235000007315 Satureja hortensis Nutrition 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100032416 Solute carrier family 22 member 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 1
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N Sorbitol Polymers OCC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-NQAPHZHOSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002807 Thiomer Polymers 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 101150072574 VNN2 gene Proteins 0.000 description 1
- XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N Vinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC=C XTXRWKRVRITETP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003571 Vitamin B5 Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002000 Xyloglucan Polymers 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 229920002494 Zein Polymers 0.000 description 1
- VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N [Na].[Ca] Chemical compound [Na].[Ca] VEUACKUBDLVUAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000003281 allosteric effect Effects 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M alpha-D-galacturonate Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C([O-])=O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-BKBMJHBISA-M 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002333 angiotensin II receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229940125364 angiotensin receptor blocker Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000181 anti-adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000003911 antiadherent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127226 anticholesterol agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012062 aqueous buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N artemisinin Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2OC(=O)[C@@H]4C BLUAFEHZUWYNDE-NNWCWBAJSA-N 0.000 description 1
- 229930101531 artemisinin Natural products 0.000 description 1
- 229960004191 artemisinin Drugs 0.000 description 1
- BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N artenimol Chemical compound C([C@](OO1)(C)O2)C[C@H]3[C@H](C)CC[C@@H]4[C@@]31[C@@H]2O[C@H](O)[C@@H]4C BJDCWCLMFKKGEE-ISOSDAIHSA-N 0.000 description 1
- 229960002521 artenimol Drugs 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035587 bioadhesion Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000006696 biosynthetic metabolic pathway Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N butyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCC ULBTUVJTXULMLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 235000010410 calcium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000648 calcium alginate Substances 0.000 description 1
- 229960002681 calcium alginate Drugs 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Chemical class 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 229940078456 calcium stearate Drugs 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N crotonic acid Chemical compound C\C=C\C(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000011461 current therapy Methods 0.000 description 1
- BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N cyclopentane;propanoic acid Chemical compound CCC(O)=O.C1CCCC1 BALGDZWGNCXXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N cystamine Chemical compound CCSSCCN OOTFVKOQINZBBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099500 cystamine Drugs 0.000 description 1
- 229940097265 cysteamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 150000001945 cysteines Chemical class 0.000 description 1
- 210000000805 cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 1
- 230000030609 dephosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006209 dephosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N diethylstilbestrol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(\CC)C1=CC=C(O)C=C1 RGLYKWWBQGJZGM-ISLYRVAYSA-N 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 229930016266 dihydroartemisinin Natural products 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229960000878 docusate sodium Drugs 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=C SUPCQIBBMFXVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 235000021149 fatty food Nutrition 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 208000036449 fibrotic liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000005188 flotation Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 1
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002303 glucose derivatives Polymers 0.000 description 1
- 150000002304 glucoses Polymers 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Polymers C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 102000003642 glutaminyl-peptide cyclotransferase Human genes 0.000 description 1
- 108010081484 glutaminyl-peptide cyclotransferase Proteins 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- YCGZZIFLBWVOAM-UHFFFAOYSA-N heptane;hexanoic acid Chemical compound CCCCCCC.CCCCCC(O)=O YCGZZIFLBWVOAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N honokiol Chemical compound C1=C(CC=C)C(O)=CC=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O FVYXIJYOAGAUQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N honokiol Natural products OC1=CC=C(CC=C)C=C1C1=CC(CC=C)=CC=C1O VVOAZFWZEDHOOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N hydron Chemical compound [H+] GPRLSGONYQIRFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 229940060367 inert ingredients Drugs 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000976 ink Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 208000012947 ischemia reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 208000006443 lactic acidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M lactobionate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-M 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M leukotriene B4(1-) Chemical compound CCCCC\C=C/C[C@@H](O)\C=C\C=C\C=C/[C@@H](O)CCCC([O-])=O VNYSSYRCGWBHLG-AMOLWHMGSA-M 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000012317 liver biopsy Methods 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 239000000696 magnetic material Substances 0.000 description 1
- 238000002595 magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940118019 malondialdehyde Drugs 0.000 description 1
- LTYOQGRJFJAKNA-VFLPNFFSSA-N malonyl-coa Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 LTYOQGRJFJAKNA-VFLPNFFSSA-N 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037819 metastatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000011575 metastatic malignant neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 239000002102 nanobead Substances 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 239000002077 nanosphere Substances 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 208000011392 nephropathic cystinosis Diseases 0.000 description 1
- 201000007601 neurodegeneration with brain iron accumulation Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020925 non fasting Nutrition 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000014571 nuts Nutrition 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N oleoyl ethanolamide Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)NCCO BOWVQLFMWHZBEF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940012843 omega-3 fatty acid Drugs 0.000 description 1
- 239000006014 omega-3 oil Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000008816 organ damage Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000004792 oxidative damage Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000012831 peritoneal equilibrium test Methods 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M pivalate Chemical compound CC(C)(C)C([O-])=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 description 1
- 229920003213 poly(N-isopropyl acrylamide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 229920001444 polymaleic acid Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000012636 positron electron tomography Methods 0.000 description 1
- 238000012877 positron emission topography Methods 0.000 description 1
- 230000001323 posttranslational effect Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 235000019814 powdered cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003124 powdered cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000007639 printing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N propane-1-sulfonic acid Chemical compound CCCS(O)(=O)=O KCXFHTAICRTXLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 229940124553 radioprotectant Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 235000021057 semi-liquid food Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 235000021055 solid food Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 230000037439 somatic mutation Effects 0.000 description 1
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 1
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229920003179 starch-based polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004628 starch-based polymer Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VNOYUJKHFWYWIR-FZEDXVDRSA-N succinyl-coa Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)CCC(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 VNOYUJKHFWYWIR-FZEDXVDRSA-N 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 150000003464 sulfur compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N thiohydroxylamine Chemical compound SN RSPCKAHMRANGJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000034005 thiol-disulfide exchange Effects 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 238000012034 trail making test Methods 0.000 description 1
- LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N trans-crotonic acid Natural products CC=CC(O)=O LDHQCZJRKDOVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 102000040811 transporter activity Human genes 0.000 description 1
- 108091092194 transporter activity Proteins 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical class [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 235000009492 vitamin B5 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011675 vitamin B5 Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
- 229940093612 zein Drugs 0.000 description 1
- 239000005019 zein Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/145—Amines having sulfur, e.g. thiurams (>N—C(S)—S—C(S)—N< and >N—C(S)—S—S—C(S)—N<), Sulfinylamines (—N=SO), Sulfonylamines (—N=SO2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/0065—Forms with gastric retention, e.g. floating on gastric juice, adhering to gastric mucosa, expanding to prevent passage through the pylorus
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
- A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
- A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/5084—Mixtures of one or more drugs in different galenical forms, at least one of which being granules, microcapsules or (coated) microparticles according to A61K9/16 or A61K9/50, e.g. for obtaining a specific release pattern or for combining different drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P33/00—Antiparasitic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/52—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
- C07F9/65616—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system having three or more than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members, e.g. purine or analogs
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/94—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving narcotics or drugs or pharmaceuticals, neurotransmitters or associated receptors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/5005—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells
- G01N33/5008—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics
- G01N33/502—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects
- G01N33/5023—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving human or animal cells for testing or evaluating the effect of chemical or biological compounds, e.g. drugs, cosmetics for testing non-proliferative effects on expression patterns
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Pathology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Virology (AREA)
Abstract
Description
(a)以下のチオール:(i)パンテテイン(本明細書ではパンテテインとも呼ばれ、IUPAC命名法において2,4-ジヒドロキシ-3,3-ジメチル-N-[2-(2-スルファニルエチルカルバモイル)エチル]ブタンアミドとしてより正式に知られている、CAS登録番号496-65-1);(ii)4-ホスホパンテテインのD-鏡像異性体、(iii)デホスホ補酵素A、(iv)補酵素A、(v)胃腸管内の4つの化合物のうちの1つに分解され得るこれらの4つの化合物の任意の類似体または誘導体、(vi)N-アセチルシステアミン。
(b)以下の混合ジスルフィド:(i)システアミンを別のチオールまたはジチオールと反応させることによって形成されるシステアミン混合ジスルフィド;(ii)パンテテインを別のチオールまたはジチオールと反応させることによって形成されるパンテテイン混合ジスルフィド;(iii)4-ホスホパンテテインを別のチオールまたはジチオールと反応させることによって形成される4-ホスホパンテテイン混合ジスルフィド;(iv)デホスホ補酵素Aを別のチオールまたはジチオールと反応させることによって形成されるデホスホ補酵素A混合ジスルフィド;(v)補酵素Aを別のチオールまたはジチオールと反応させることにより形成される補酵素A混合ジスルフィド;(vi)N-アセチルシステアミンを別のチオールまたはジチオールと反応させることによって形成されるN-アセチルシステアミン混合ジスルフィド。
(c)以下のホモ二量体ジスルフィド:(i)2つのD-パンテテインの酸化産物であるパンテチン;(ii)2つの4-ホスホパンテテインのホモ二量体ジスルフィド;(iii)2つのデホスホ補酵素A分子のホモ二量体ジスルフィド;(iv)2つの補酵素A分子のホモ二量体ジスルフィド;または(v)2つのN-アセチルシステアミンのホモ二量体ジスルフィド。
(d)ジチオールを2つのチオールと反応させることによって形成される以下の三成分化合物(該チオールのうちの少なくとも1つがインビボでシステアミンに分解可能である):(i)各々がジチオールにジスルフィド結合された2つの同一のチオール分子から化合物を作成するように、ジチオールと反応させたチオール、システアミン、パンテテイン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、補酵素A、またはN-アセチルシステアミンのうちのいずれかの産物;(ii)各々がジチオールにジスルフィド結合された2つの異なるチオールから化合物を作成するように、ジチオールと反応させたチオール、すなわちシステアミン、パンテテイン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、補酵素A,またはN-アセチルシステアミンのうちのいずれか2つの産物;(iii)ジチオールの1つのチオール部分と反応させたチオール、システアミン、パンテテイン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、補酵素A、またはN-アセチルシステアミンのうちのいずれかの1つの分子の産物、及びジチオールにジスルフィド結合された2つの異なるチオールから化合物を作成するように、ジチオールの他のチオール部分と反応させた、システアミンに分解可能でない第2のチオール(これらのチオールのうちの1つのみが、システアミンに分解可能である)。
(i)いずれかのジスルフィドシステアミン前駆体は、システアミン放出に向かう第1の(及びある特定のシステアミン混合ジスルフィドの場合は、唯一の)ステップとしてジスルフィド結合の還元を必要とする。したがって、任意のジスルフィドシステアミン前駆体は、インビボでジスルフィドの2つのチオールへの変換を増強するために、同時配合もしくは同時投与するか、または還元剤とともに最適な時間的順序で投与することができる。
(ii)パンテテイン、パンテテインを含有する任意のジスルフィド、及びパンテテインに分解可能な任意のチオールまたはジスルフィドは、最終的にパンテテイナーゼによって切断されてシステアミンを産出しなければならない。したがって、任意のそのようなチオールまたはジスルフィドシステアミン前駆体は、システアミン産生の速度を高めるために、腸でのパンテテイナーゼ発現を刺激するか、または既存のパンテテイナーゼの活性を(例えば、アロステリック調節によって)増加させる薬剤と、有利に同時配合または同時投与することができる。
(iii)任意のシステアミン前駆体は、チオールでもジスルフィドでも、腸細胞におけるシステアミン輸送体の発現を刺激するか、または既存の輸送体の活性を増加させ、それによってシステアミン吸収の速度を高める薬剤と同時配合または同時投与することができる。
(iv)任意のシステアミン前駆体は、チオールでもジスルフィドでも、システアミン異化を阻害し、それによって疾患を改善するために利用可能なシステアミンの量を増加させる薬剤と同時配合または同時投与することができる。
(a)組成物の投与前に対象から第1の生体試料、例えば血液、組織、または細胞を採取し、1つ以上のバイオマーカーを測定または分類することと(バイオマーカーは、疾患状態を反映するか、または酸化還元状態を反映する化合物の血中レベル、例えばグルタチオン、システイン、または全血チオールの血中レベルであり得る。あるいは、バイオマーカーは、システアミン前駆体代謝及びシステアミン輸送に影響を及ぼす遺伝子中の単一のヌクレチド多型(SNP)、例えばVNN1、OCT1、OCT2、またはOCT3遺伝子内のSNPであってよい)、
(b)少なくとも1つのバイオマーカーの血中レベルを、基準レベルまたは範囲(例えば、正常な対象におけるグルタチオン、システイン、もしくは全チオールレベルの範囲)と比較することであって、対象のバイオマーカーレベルが、有効である可能性が高い、システアミン前駆体(複数可)、投薬レベル、及び/もしくは投与レジメンを示す、比較すること、またはSNPの場合は、患者のバイオマーカー状態に基づいて有効である可能性が高い、システアミン前駆体、投与レベル、及び/もしくは投与レジメンを決定するために、遺伝子型-表現型の関係に関する公開されたデータと対象の遺伝子型を比較することと、
(c)対象の特定されたバイオマーカーレベルまたは遺伝子型に基づいて、有効である可能性が高いシステアミン前駆体、投与レベル、及び/または投与レジメンを選択することと、を含む。この方法は、任意に、
(d)適切な組成物中のシステアミン前駆体(またはシステアミン前駆体の混合物)の種類を、対象にとって最適であると特定された用量レベル及び/または投与スケジュールで投与することを含んでよい。
(a)治療に対して不満足な反応を有する患者において、組成物の投与前、または投薬レジメンを変更する(例えば、システアミン前駆体、用量、または投与スケジュールを変更する)前に、対象から第1の生体試料、例えば血液、組織、または細胞を採取し、(i)疾患活性、(ii)疾患状態、または(iii)システアミン薬物動態もしくは薬力学のいずれかを反映する1つ以上のバイオマーカーを測定することと(疾患活性マーカーの例としては、白血球シスチンのレベル;アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)、アラニントランスアミナーゼ(ALT)、アルカリホスファターゼ(ALP)、及びγ-グルタミルトランスペプチダーゼ(GGT)を含む肝臓酵素のレベル;ビリルビンのレベル(直接及び間接);プロトロンビン時間のレベル;アルブミンのレベル;以下の群から選択される1つ以上のミトコンドリア活性マーカー、グルタチオン(GSH)、還元グルタチオン(GSSH)、総グルタチオン、総血清チオール、高度酸化タンパク質産物(AOPP)、鉄還元抗酸化力(FRAP)、乳酸、ピルビン酸、乳酸塩/ピルビン酸塩の比、ホスホクレアチン、NADH(NADH+H+)もしくはNADPH(NADPH+H+)、NAD、またはNADPレベル、ATPレベル、嫌気性閾値、還元型補酵素Q、酸化型補酵素Q、総補酵素Q、酸化型サイトクロームC、還元型サイトクロームC、酸化型サイトクロームC/還元型サイトクロームCの比、アセトアセテート、β-ヒドロキシブチレート、アセトアセテート/β-ヒドロキシブチレートの比、8-ヒドロキシ-2′-デオキシグアノシン(8-OHdG)、反応性酸素種のレベル、酸素消費量(VO2)、二酸化炭素排出量(VCO2)、及び呼吸商(VCO2/VO2)。薬物動態マーカーの例としては、システアミンの血漿レベルまたは組織レベルが挙げられ、薬力学的マーカーの例としては、システアミン化タンパク質が挙げられる。)、
(b)組成物の投与後、または投薬レジメンを変更した(例えば、システアミン前駆体、用量、または投薬スケジュールを変更した)後に、対象から第2の生体試料、例えば血液、組織、または細胞を採取し、採取された第2の生体試料からの同じ1つ以上のバイオマーカーを、第1の試料から分離することと、
(c)任意に、ステップ(b)よりもいくらか長い期間にわたって、組成物を投与した後に(または治療レジメンを変更した後に)、対象から第3のまたは付加的な生体試料、例えば、血液、組織、または細胞を採取し、採取された第3の生体試料(及び任意に付加的な試料)からの同じ1つ以上のバイオマーカーを、第1の試料から分離することと、
(d)第1の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを、第2、第3、または追加の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーと比較することと、を含み、ここで少なくとも1つのバイオマーカーのレベルの経時変化(すなわち、そのバイオマーカーが測定された全ての試料にわたる)は、治療する対象の応答レベルまたは投与間隔の経過中の投与レジメンの妥当性を示す。
「即時放出」とは、人工胃液中で溶解放出プロファイルを有する単位剤形で配合された活性剤(例えば、システアミン前駆体、またはその薬学的に許容される塩)を放出する態様を意味し、薬剤の少なくとも55%、65%、75%、85%、または95%が、USP適合機器を使用して試験の最初の2時間以内に放出される。
パンテテイン及びその異化産物であるシステアミン及びパントテネートは、植物及び動物における補酵素Aの生合成における中間化合物である(関連する代謝及び異化経路の図については図11を参照)。4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、及び補酵素Aなどの補酵素A生合成経路中におけるいくつかの化合物は、ヒト胃腸管でパンテテイン、次いでシステアミン及びパントテネートに異化することができる。したがって、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、及び補酵素Aは、腸内でシステアミンに変換可能であることから、システアミン前駆体である。N-アセチルシステアミンはまた、腸または細胞デアセチラーゼ(例えば、インビボでN-アセチルシステインをシステインに変換するデアセチラーゼ)によって脱アセチル化することによる、システアミン前駆体でもある。
システアミン前駆体からのインビボシステアミン生成の時間的及び空間的パターンは、システアミン前駆体の種類に依存して広く変動し得る。システアミンを生成するために複数の化学的及び酵素的反応を必要とするシステアミン前駆体は、平均して1つのステップのみを必要とするものよりも後にシステアミンを生成するであろう。システアミン前駆体のこの特性を使用して、インビボでのシステアミン生成の速度及び持続時間が変化する複数の薬学的組成物を設計することができる。さらに、薬学的組成物は、所望の薬理学的終結をもたらす組み合わせ及び比で投与することができる。例えば、薬物投与直後に上昇した血漿システアミンレベルを提供するために、システアミン混合ジスルフィドを投与してもよい。システアミン混合ジスルフィドからシステアミンを生成するために必要な唯一のステップは、ジスルフィド結合の還元である。第2のチオールの同一性に依存して、第2のシステアミンが、1つ以上の分解ステップに続いて産生され得る。第2のシステアミンは、ジスルフィド結合の還元及び別のステップの後にのみ生成され得るため、必然的に第1のシステアミンよりも遅く産生され、それによってシステアミンが腸内で生成され、血液中に吸収される期間を延長する。システアミン遊離塩基及びシステアミン塩(例えば、Cystagon(登録商標)及びProcysbi(登録商標))は、非常に短い半減期を有するため、システアミン前駆体からのインビボでのシステアミン生成のこの延長は、現在の治療法を上回る著しい進歩を示す。
本発明の方法及び組成物は、それらの異なる薬理学的特性を利用するためのシステアミン前駆体の混合物を含むことができる。特に、システアミン血漿レベルの個別化された改善(または所与の患者のニーズに対する個人化)は、システアミン前駆体の混合物を使用することによって達成することができる。例えば、上記のシステアミン-パンテテイン混合ジスルフィドは、システアミンとパンテテインとの比を1:1に固定する。しかしながら、システアミンは身体から迅速に吸収及び除去され(排出半減期:約25分)、血中レベルの急激なピークをもたらす一方、パンテテインは、数時間にわたって(パンテテイナーゼ切断を介して)システアミンを提供する。したがって、パンテテインからのシステアミン生成が長期間にわたって広がるため、(ジスルフィド結合の還元の際に放出されるシステアミンから)早期に治療的システアミンレベルをもたらすシステアミン-パンテテイン混合ジスルフィドの用量は、後に治療的システアミンレベル以下をもたらし得る。したがって、システアミン:パンテテインの1:1の比は、特定の患者または目的には理想的ではない場合がある。剤形にさらに多くのパンテテインを添加することにより、長期間にわたって血中システアミンが治療濃度範囲内に維持される。パンテテインとシステアミンとの比を増加させるために、チオールパンテテインまたはジスルフィドパンテチンまたは別のパンテテイン含有ジスルフィドのいずれかを、例えば、システアミン-パンテテイン混合ジスルフィドと同時配合または同時投与して、より長期間にわたって治療範囲の血中システアミンレベルを達成することができる。2つのシステアミン前駆体の比を調整して、システアミン濃度-時間曲線(AUC)下面積を最大にすること、またはシステアミンのピーク濃度(Cmax)を最小にすること、またはトラフ濃度(Cmin)を最大にすること、または閾値を超えるシステアミン血中レベルを維持することなどの所望の薬物動態パラメータ、またはそのようなパラメータの任意の組み合わせを達成することができる。
図11に概略的に示される補酵素Aのための正式な生合成経路は、4つの酵素によって触媒される5つのステップを必要とする(CoAシンターゼは、最後の2つのステップを触媒する)。パントテネートキナーゼによるパントテネートのリン酸化の初期ステップは、経路を通る流動を制御する。最近まで、補酵素A合成(または異化)経路における中間化合物のいずれも、胃腸管において効率的に吸収されないと考えられていた。むしろ、パンテテイン(パントテネート及びシステアミン)の異化産物のみが、腸内で吸収される。システアミン前駆体療法のための補酵素A経路に関する理解の2つの重要な結果は、(i)システアミン前駆体が腸内でシステアミンに分解され、次いで吸収されて治療効果の部位(例えば、肝臓、中枢神経系)に輸送されなければならいこと、及び(ii)細胞補酵素A合成が、必然的に(他の代謝中間体は細胞膜を横断しないため)パントテン酸から開始することである。
上記のように、パンテテイナーゼ(VNN1及びVNN2遺伝子の両方によってコードされる)は、腎臓において高レベルで発現される。したがって、いくつかの循環4-ホスホパンテテインは、腎臓において分解され、システアミンを生じる。腎臓特異的システアミン生成の利点としては、胃腸管によるシステアミン吸収を介して達成されるよりも高い組織レベル、及びより少ないシステアミンの血中レベルの上昇と関連した副作用(例えば、悪臭呼吸及び発汗、悪心、嘔吐、食欲不振、及び胃痛)が挙げられる。システアミン療法に応答性の腎疾患としては、線維性疾患(例えば、糸球体腎炎)、ならびに腎症性シスチン症を含む代謝性疾患(腎不全は、システアミン療法によって10年まで遅延する可能性のある主要な合併症である)が挙げられる。
4-ホスホパンテテインを送達するジスルフィドシステアミン前駆体が、治療的に使用され得る第2の治療方法は、パントテネートキナーゼ関連神経変性(PKAN)として知られる疾患によって例示される。システアミンは、パーキンソン病、ハンチントン病、及び脳鉄蓄積による神経変性(NBIA)を含む、いくつかの神経変性疾患において治療上有効であるという前臨床的及び臨床的証拠がある。NBIAは、他の症状の中で、進行性錐体外路兆候、運動発達の遅延、及び認知低下と可変的に関連する、稀で臨床的に異種の疾患群を指す。発症年齢は、乳児期から成人後期に及ぶ。症状の出現は、進行速度と同様に大きく異なる。その結果、診断は通常、脳のMRI走査での基底核における異常な鉄蓄積の観察によって示唆される。小脳萎縮もまた存在し得る。NBIAは、PANK2、PLA2G6、C19orf12、FA2H、ATP13A2、WDR45、COASY、FTL、CP、及びDCAF17の10個の遺伝子のうちのいずれかの突然変異と関連している。X染色体上に位置するWDR45遺伝子の突然変異を除いて、NBIAは常染色体劣性疾患として伝染する。
本発明の方法及び組成物は、システアミン産生の増強剤を利用することができる。システアミンの血中レベルを制御することにおける付加的な柔軟性は、システアミン前駆体を、腸内でシステアミン前駆体をシステアミンに化学的かつ酵素的に分解するため、システアミンを血液中に吸収するため、及びシステアミンが腸、血液、または組織中で迅速に異化されることを防ぐために必要なステップの増強剤と組み合わせることによって達成することができる。これらのいくつかのステップの各々に特異的な増強剤が存在する。したがって、本明細書に記載されるシステアミン前駆体のうちのいずれかは、任意に、システアミン生成もしくは小腸取り込みを増強するか、またはシステアミン分解を遅くする薬剤と同時配合もしくは同時投与するか、または順次投与することができる。
本発明は、(i)システアミンの高いピーク濃度と関連した副作用を低減するため、(ii)システアミンの治療量以下のトラフ濃度によって引き起こされる治療不十分を低減するため、及び(iii)患者の便宜性を改善し、したがって1日あたりの投与回数を減らすことによって治療法を遵守するために、長期間にわたってシステアミンの治療上有効な血漿濃度を達成するように配合された組成物を提供する。本発明の化合物及び製剤はまた、(i)既存のシステアミン製剤と比較して、改善された感覚刺激特性を提供し、(ii)胃腸副作用の既知の原因である、遊離システアミンと胃上皮との接触を低減し、(ii)用量及び送達部位(複数可)を胃腸管における関連する消化及び吸収プロセスと一致させることによって、治療的システアミン血中レベルを達成するために必要とされるシステアミン前駆体の用量を最小限にするように設計され、この目的は、(iii)システアミン前駆体の分解及び吸収を、それらのプロセスの増強剤との同時配合または同時投与によって最適化することによって達成され得る。
第1の組成物は、胃内滞留性製剤中でシステアミン前駆体またはその塩を提供する。様々な胃内滞留技術が当該分野で知られており、そのいくつかは市販製品において良好に使用されている。レビューについては、例えば、Pahwa et al.,Recent Patents in Drug Delivery and Formulation,6:278(2012)、及びHou et al.,Gastric retentive dosage forms:a review.Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems 20:459(2003)を参照されたい。
第2の組成物は、非胃滞留性持続放出製剤中のシステアミン前駆体またはその塩を提供する。持続放出製剤は、当該分野において周知である(Wen,H.and Park,K.(editors)Oral Controlled Release Formulation Design and Drug Delivery:Theory to Practice.Wiley,2010、Augsburger,and L.L.and Hoag,S.W.(editors)Pharmaceutical Dosage Forms-Tablets,volume 3:Manufacture and Process Control.CRC Press,2008)。持続放出成分は、錠剤、粉末、または微粒子が充填されたカプセルであってもよい。任意に、粒子は、サイズ、組成物(例えば、持続放出ポリマーの種類もしくは濃度)、またはコーティング剤の種類もしくは厚さ、またはコーティング剤の複数の層でコーティングされた場合の層の数及び組成物が異なっていてもよく、それにより薬物が、異なる速度または異なる開始時間に個々の粒子から放出され、それによって全ての粒子が実質的に同一である製剤と比較して、長期間にわたる薬物放出を凝集体において提供する。持続放出製剤は、任意に、胃での溶解を防止するpH感受性材料(腸溶性コーティングと呼ばれる)でコーティングされてもよい。単一組成物中の微粒子は、1種以上のコーティング剤の種類または厚さが異なっていてもよい。例えば、コーティングが溶解するpHは、異なっていてもよい。そのような混合組成物に使用される2種以上の微粒子は、厳密な仕様に分けて別々に製造され、次いでインビボでの長期の薬物放出を達成する比でブレンドされてもよい。
いくつかの組成物は、必然的に、主に薬物放出の速度を制御するものと、主に薬物放出の解剖学的部位を制御するものとの2つの種類の製剤の要素を有する。例えば、胃内滞留性製剤は、常に持続放出製剤中に薬物を含有する。そうでなければ、長期の胃内滞留には何の意味もない。しかしながら、単一の胃内滞留性製剤中に即時放出成分及び持続放出成分を組み合わせる方法がある。例えば、即時放出成分は、胃で急速に溶解するか、または急速に崩壊する外層を形成することができ、本明細書に記載される胃内滞留機序のうちの1つ以上によって胃に残留するコア持続放出成分を残す。しかしながら、全ての種類の製剤を生産的に組み合わせることはできない。例えば、腸溶性コーティングされた胃内滞留性製剤は、胃内で薬物を放出するように胃内滞留性製剤が設計されており、胃内放出が酸性媒体での溶解に対して耐性があるコーティングによって遮断されるため、逆効果である。
本発明の薬学的に許容される組成物は、1種以上のシステアミン前駆体、またはその薬学的に許容される塩(複数可)を含む。本発明の塩としては、限定されないが、アルカリ金属、例えば、ナトリウム、カリウムの塩;アルカリ土類金属、例えば、カルシウム、マグネシウム、及びバリウムの塩;ならびに有機塩基、例えば、アミン塩基及び無機塩基の塩が挙げられる。例示的な塩は、Remington′s Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,p.1418,Berge et al.,J.Pharmaceutical Sciences 66:1(1977),and Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use,(Eds.P.H.Stahl and C.G.Wermuth),Wiley-VCH,2008に見出され、その各々は参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
チオール及びジスルフィドシステアミン前駆体の両方を含む本発明の化合物は、Mandel et al.,Organic Letters,6:4801(2004)に記載されているものなどの、当該分野において知られている方法及び手順を用いて容易に入手可能な出発物質から調製することができる。パンテチンの製造方法は、米国特許第3,300,508号及び第4,060,551号に記載されており、これらの各々は、参照により本明細書に組み込まれる。液体のパンテテインを固体に変換する方法は、日本特許公開第JP-A-S50-88215号及びJP-A-S55-38344号に開示されている。典型的または好ましいプロセス条件(すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力等)が示されている場合、他に記載のない限り、他のプロセス条件を使用することもできることが理解されるであろう。最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒によって変化し得るが、そのような条件は、当業者が日常的な最適化手順によって決定することができる。
医薬品として用いる場合、システアミン前駆体、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、もしくはプロドラッグは、薬学的組成物の形態で投与することができる。これらの組成物は、製薬業界で周知の様々な方法で調製することができ、様々な賦形剤及び配合技術によって制御された時間に胃腸管の特定の部分に薬物を放出するように作製することができる。例えば、製剤は、特定の疾患に対処し、治療有効性を達成するために必要なシステアミンの血中レベルを達成し、薬物効果の所望の持続時間を可能にし、異なる組み合わせで投与されて、システアミン代謝における患者間変動を説明することができる様々な薬物放出特性を有する組成物のセットを提供するために調整されてもよい。投与は、主に経口経路によるものであり、坐剤によって補われてもよい。システアミン前駆体はまた、例えば、還元剤、緩衝液、パンテテイナーゼ誘導剤、または腸上皮細胞によるシステアミン取り込みの誘導剤を含む、インビボでのシステアミンの生成または吸収を増強する薬剤と同時配合することもできる。
本発明によって企図される薬学的組成物としては、経口投与用に配合されたもの(「経口剤形」)が挙げられる。経口剤形は、例えば、錠剤、カプセル、液体溶液もしくは懸濁液、粉末、または液体もしくは固体の結晶もしくは顆粒の形態であり得、これらは活性成分(複数可)を非毒性の薬学的に許容される賦形剤との混合物中に含有する。液体、粉末、結晶、または顆粒として配合される場合、用量は、単位用量を明確に画定する方法で包装されてもよい。例えば、粉末または顆粒または微粒子が、サシェに包装されてもよい。液体は、ガラスまたはプラスチック容器に包装されてもよい。
胃内滞留性製剤は、胃内の本発明の組成物から、システアミン前駆体またはその塩を放出するため、及び長期間にわたる胃内の組成物の活性成分(複数可)の放出を制御するために用いてもよい。言換すれば、胃内滞留性製剤のポイントは、長期胃内滞留であるため、付随する賦形剤は、胃内滞留性剤形が胃に残留すると予想される期間全体にわたって、及び任意に小腸を通って結腸に移行する時間を含めてより長い期間にわたって、有効成分の持続放出を提供するはずである。本発明の活性成分の胃内滞留は、粘膜付着、浮揚、沈降、膨潤、及び膨張などの様々な機序によって、ならびに/または胃排出を遅らせる薬理学的薬剤の同時投与によって達成されてもよい。胃内滞留性製剤に使用される賦形剤、ならびに薬学的組成物のサイズ及び形状は、胃内滞留の機序によって異なる。
粘膜付着は、進行中の粘液産生の結果として表面から自然に除去されるまで、製剤中で利用されるポリマーの胃腸粘液層への付着に関する。時には粘膜付着と互換的に使用される生体付着もまた、胃腸上皮細胞の表面上の分子への薬学的組成物のポリマーまたは他の成分の付着を包含する。粘膜付着及び生体付着の目的は、薬学的組成物が、システアミン前駆体切断(すなわち、その表面上でパンテテイナーゼを発現する細胞)及び循環へのシステアミン取り込み及び輸送(例えば、有機カチオン輸送体を発現する細胞)が可能な細胞型を含む、胃腸上皮細胞に近接している時間を増加させることである。粘膜付着性ポリマーは、錠剤またはカプセルなどの大きな剤形、及び微粒子またはマイクロスフェアなどの小さな剤形を配合する際に使用することができる。蠕動、ムチン型、ムチン代謝回転速度、胃腸内pH、絶食/摂食状態、及び摂食状態での食品の種類などの様々な生理学的要因が、粘膜付着の程度及び持続性に影響を及ぼす。粘膜付着の機序は、ポリマーと粘液との境界における静電結合及び水素結合の形成によるものと考えられている。一般に、粘膜付着は、胃腸管粘膜に対する親和性を有するポリマーで達成され、ポリアクリル酸、メタクリル酸及びその誘導体または両方、ポリブレン、ポリリシン、ポリカルボフィル、カルボマー、アルギン酸塩、キトサン、コレスチラミン、ガム、レクチン、ポリエチレンオキシド、スクラルファート、トラガカント、デキストリン(例えば、ヒドロキシプロピルβ-シクロデキストリン)、ポリエチレングリコール(PEG)、グリアジン、セルロース及びセルロース誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、またはそれらの混合物などの、合成または天然の生体付着性物質から選択される。例えば、商品名CARBOPOL(例えば、Carbopol 974P及び971P)ならびにPOLYCARBOPHILで入手可能な架橋アクリル及びメタクリル酸コポリマーが、粘膜付着性製剤において使用されている。(Hombach J.and A.Bernkop-Schnurch.Handbook of Experimental Pharmacology 197:251(2010))。他の生体付着性カチオンポリマーとしては、酸性ゼラチン、ポリガラクトサミン、ポリ-アミノ酸、例えばポリリシン、ポリオルニチン、ポリ四級化合物、プロラミン、ポリイミン、ジエチルアミノエチルデキストラン(DEAE)、DEAE-イミン、ポリビニルピリジン、ポリチオジエチルアミノメチルエチレン(PTDAE)、ポリヒスチジン、DEAE-メタクリレート、DEAE-アクリルアミド、ポリ-p-アミノスチレン、ポリオキセタン、Eudragit RL、Eudragit RS、GAFQUAT、ポリアミドアミン、カチオン性デンプン、DEAE-デキストラン、DEAE-セルロース、及びコポリメタクリレート(HPMAのコポリマーを含む)、N-(2-ヒドロキシプロピル)-メタクリルアミド(例えば、米国特許第6,207,197号を参照)が挙げられる。
胃内滞留機序としての浮遊は、胃での浮力を保つように、胃液及び/または粥状液(胃で部分的に消化された食物)よりも低い嵩密度を有する活性成分(例えば、システアミン前駆体)の配合において効果的である。一般に、1立方センチメートルあたり1グラム未満の密度が望ましく、より好ましくは1立方センチメートルあたり0.9グラム未満の密度である。浮力は、(i)脂質を含む低密度材料を使用すること、(ii)組成物の中心に気泡(複数可)を予め形成すること、または(iii)インビボで気泡を発生するために発泡性賦形剤を使用することによって達成することができる。後者の種類の薬学的組成物は、発泡性賦形剤によって生成されたガスが、組成物中に残り、それによりその浮力に寄与するように設計されなければならない。例えば、発泡性賦形剤は、組成物中に泡を閉じ込めるために、ポリマーのマトリックスに包埋することができる。後者の種類の浮揚性製剤は、一般に、膨潤性ポリマーまたは多糖類及び発泡性カップル(例えば、重炭酸ナトリウム及びクエン酸もしくは酒石酸)、または閉じ込められた空気のチャンバを含むマトリックスまたは体温で液体胃内容物との接触時にガスを発生する液体を用いて調製した。浮遊性胃内滞留性製剤は、広範囲にレビューされている(例えば、Kotreka,U.K.Critical Reviews in Therapeutic Drug Carrier Systems,28:47(2011))。
膨潤及び膨張は、胃液と接触すると、組成物が幽門を通って胃から出ることを妨げる程度まで膨潤する、胃内滞留機序である。結果として、組成物は、長期間にわたって、例えば、組成物の表面が幽門の直径よりも小さくなるまで浸食されるまで、または食物が胃から実質的に空になるまで、長期間にわたって胃内に滞留し、その時、強い筋肉収縮(「ハウスキーパー波」と呼ばれることもある)が胃を掃引し、その内容物を取り除く。組成物は、膨潤状態または膨張状態でおよそ14~16mmの直径を超えるため、幽門括約筋を通過することから除外される。好ましくは、組成物は、16~18mmの直径を超える。膨潤は、浮遊性と組み合わせてもよく、これが特に摂食状態で、幽門から製剤を遠ざける。
液体胃内容物と接触すると展開、除圧、または他の方法でサイズ及び/もしくは形状を変化させる薬学的組成物も記載されており、本発明の化合物及び製剤の適切な送達媒体である。そのような組成物は、胃の形状を、幽門を通過しにくい大きさ及び/または幾何形状に変化させるという点で、膨潤/膨張性胃内滞留性製剤と同様の原理を用いる。展開、伸展、または他の形状変化性の胃内滞留性組成物を作製するための方法及び材料は、当該分野において知られている。例えば、米国特許第3,844,285号は、反芻動物における獣医学的使用を意図した様々なそのような装置を記載しているが、基本原理は、ヒト胃内滞留性製剤にも適用される。米国特許第4,207,890号は、胃液と接触すると膨潤して展開する「有効な膨張量の膨張剤をその中に含有する、崩壊した、膨張可能な、無孔のポリマーエンベロープ」からなり、その結果として拡張した状態で胃内に滞留する、制御放出薬物送達系を記載している。組成物は、崩壊した形態のカプセルの内部に投与される。展開及び形状変化性胃内滞留性組成物がレビューされている(例えば、Klausner et al.,Journal of Controlled Release 90:143(2003))。
本発明の錠剤またはカプセルなどの経口送達のために配合された薬学的組成物は、遅延放出または延長放出の利点をもたらす剤形を提供するためにコーティングまたは他の方法で化合することができる。コーティングは、(例えば、制御放出製剤を達成するために)所定のパターンで活性薬物物質を放出するように適合させることができるか、または例えば、腸溶性コーティング(例えば、pH感受性であるポリマー(「pH制御放出」)、緩慢またはpH依存的膨潤速度、溶解または浸食を有するポリマー(「時間制御放出」)、酵素によって分解されるポリマー(「酵素制御放出」または「生分解性放出」)、及び圧力の増加によって破壊される強固な層を形成するポリマー(「圧力制御放出」))の使用によって胃の通過後まで活性薬物物質を放出しないように適合されてもよい。本明細書に記載の薬学的組成物に使用できる例示的な腸溶性コーティングとして、糖コーティング、フィルムコーティング(例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、アクリレートコポリマー、ポリエチレングリコール、及び/またはポリビニルピロリドンに基づく)、またはメタクリル酸コポリマー、セルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、及び/またはエチルセルロースに基づくコーティングが挙げられる。さらに、例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いてもよい。
いくつかの実施形態では、回腸及び/または結腸を標的とする製剤を使用して、システアミン前駆体を遠位回腸及び結腸に送達することができる。(「結腸を標的とする」という用語は、回腸標的製剤及び結腸標的製剤の両方を指すために本明細書で使用される。回腸内で薬物を放出し始めるいずれの組成物もまた、結腸内で薬物を放出する可能性があり、回腸で放出されるいくつかの薬物は、結腸に達する可能性がある)。結腸を標的とする組成物の薬物送達の利点には、大腸の上皮との長期間の接触及び部位特異的送達のために利用できる結腸細菌の存在が含まれる。
本発明は、システアミン感受性疾患及び障害を治療するために有用な新規の組成物及び方法に関する。治療は、胃腸管でシステアミンに変換可能なシステアミン前駆体の経口投与を必要とする。重要なクラスのシステアミン前駆体は、インビボで還元すると2つのチオールを提供する混合ジスルフィドである。両方のチオールが、インビボでシステアミンに変換可能であり得るか、または1つだけであってもよい。両方のチオールがシステアミンに変換可能であるシステアミン前駆体は、シスチン症、嚢胞性線維症、マラリア、ならびにウイルス及び細菌感染症を含む疾患の治療剤の好ましいクラスである。そのような混合ジスルフィドの非限定的な例としては、システアミン-パンテテイン及びシステアミン-4-ホスホパンテテインが挙げられる。
(i)システアミンは、還元基を提供することによって、反応性酸素種(ROS)を中和する抗酸化剤として直接作用することができる。
(ii)システアミンは、体内の主要な抗酸化物質であるグルタチオン(GSH)、ならびに血清中及び胃腸管中の重要な抗酸化物質であるシステインを含む、他の生理学的抗酸化物質のレベルを高めることができる。システアミンの抗酸化剤及びGSH回復特性は、高レベルの酸化脂質、タンパク質、または低分子(しばしば低レベルのGSHを伴う)が病因に寄与する広範囲の疾患に関連する。異常酸化産物が寄与因子である疾患として、神経変性疾患、嚢胞性線維症、及びHIV感染症と関連した免疫機能不全が挙げられる(Herzenberg et al.,Proc Natl Acad Sci USA.94:1967(1997)、及びBhaskar et al.,J BiolChem.290:1020(2015)を参照)。トリペプチドであるGSHは、腸内のプロテアーゼによってその構成体アミノ酸に分解される。したがって、経口GSHは、体内にGSHを送達する効率的な方法ではない。システアミン療法は、GSHレベルを高める効果的な方法である。
(iii)システアミンは、ジスルフィド及びシステイン含有ジスルフィド(シスチンを含む)を含有するグルタチオンとのチオール-ジスルフィド交換反応を化学的に減少させるか、またはそれに参与し、それにより遊離グルタチオン及びシステインを産生し、順に他の酸化化合物を還元するか、または反応性酸素種を中和することができる。遊離システイン(例えば、システアミン-シスチン交換から生成される)もまた、グルタチオン合成に利用することができる。遊離シスチン及びシステインとのチオール-ジスルフィド交換を促進することに加えて、システアミンはまた、細胞性抗酸化物質防御機序を制御する様々な酸化還元感知タンパク質を含む、タンパク質中のシスチン及びシステイニル残基と相互作用することができる。システアミンはまた、システイン及びシステイン-システアミン混合ジスルフィド(両方が機能的シスチノシン遺伝子が存在しない場合にリソソームを出ることができる)を形成するリソソームシスチンとのチオール-ジスルフィド交換反応を介して、シスチン症における病理学的シスチン蓄積を阻害する。(システイン-システアミンジスルフィドは、PQLC2遺伝子によってコードされるリジン/ヘプタヘリカルタンパク質輸送体によって輸送される)。
(iv)システアミンは、ハンチントン病の病因に関与する細胞質酵素である組織トランスグルタミナーゼ(トランスグルタミナーゼ2またはTG2とも呼ばれる)を阻害する。2つのシステアミンのジスルフィドであるシスタミンもまた、TG2阻害剤であり、ハンチントン病モデルではシステアミンよりも広範に試験されている。しかしながら、細胞質の強い還元環境では、実質的に全てのシスタミンがシステアミンに還元される。したがって、システアミンは、シスタミンの活性型である可能性が高い(Jeitner et al.,Biochem Pharmacol.69:961(2005)を参照)。シスタミンは、ハンチントン病のいくつかのマウスモデルにおいて運動機能を改善し、寿命を延ばす。これらの有益な効果は、シスタミン治療により増加する脳由来神経栄養因子(BDNF)によって媒介され得る。シスタミンはまた、細胞質酵素カスパーゼ-3を阻害し、これもシステアミン生成による可能性が高い。ハンチントン病遺伝子の異常な病原体であるハンチンチンは、カスパーゼ-3の活性化を誘導し、その結果、培養細胞におけるミトコンドリアからのシトクロームcの放出をもたらし、最終的にアポトーシスにつながる。高濃度(例えば、25ミリモル)で、システアミンはまた、血管新生、創傷治癒、及び組織リモデリングにおいて生理学的役割を果たす亜鉛依存性エンドペプチダーゼの群であるマトリックスメタロプロテイナーゼ(MMP)を阻害する。MMPは、いくつかの癌において過剰発現され、細胞外マトリックスを分解することによって浸潤及び転移に寄与する。システアミンは、インビトロでの膵臓癌細胞による移動及び浸潤、ならびにインビボでの膵臓癌異種移植の増殖を阻害する(Fujisawa et al.,PLoS One.7:e34437(2012))。
(v)システアミンは、いくつかの他のチオールと同様に、強力な銅キレート剤であり、疾患関連腎不全の結果として既に低い銅及びセルロプラスミンレベルを有する一部のシスチン症患者において主要な副作用の原因となり得る。しかしながら、銅キレート化は、神経変性疾患、例えばアルツハイマー病において治療的に有益であり得る。
(vi)システアミンは、慢性腎臓疾患の2つのマウスモデルにおいて、酸化タンパク質のレベルを低減し、TGF-β非依存性機序を介して筋線維芽細胞の増殖を阻害する。筋線維芽細胞は、コラーゲンを含む細胞外マトリックスを産生し、異常な筋線維芽細胞の増殖は、腎臓の疾患(例えば、アルポート病、局所分節性糸球体硬化症)、肺(例えば、嚢胞性肺線維症、慢性閉塞性肺疾患)及び肝臓(例えば、非アルコール性脂肪肝疾患、非アルコール性脂肪性肝炎及びアルコール性脂肪性肝炎)を含む、多様な慢性線維性疾患における瘢痕化、収縮及び器官機能の喪失と関連している。
(vii)システアミンは、宿主の炎症反応を不都合に調節することなく、インビトロ及びマラリアのマウスモデルの両方において、マラリア(Plasmodium Falciparum)を引き起こす寄生虫の増殖を阻害する。システアミン前駆体パンテチンの投与は、Plasmodium berghei ANKA株に感染したマウスの脳症候群を予防する。システアミンはまた、抗マラリア薬の治療的に重要なアルテミシニンファミリーを増強する。いくつかの実施形態では、新生アルテミシニン耐性Plasmodium株及び脳マラリアを含む、アルテミシニン-システアミン前駆体の組み合わせを用いてマラリアを治療する。マラリアの治療のための好ましいシステアミン前駆体は、2つのシステアミンが生成され得るものであり、すなわち還元時に生成されるチオールの両方がシステアミンに変換可能なジスルフィドシステアミン前駆体である。例示的なジスルフィドシステアミン前駆体には、システアミンとパンテテインまたはシステアミンと4-ホスホパンテテインとを接合させることによって形成されるものが含まれる。ジスルフィドシステアミン前駆体と同時投与されるジスルフィド結合の還元の好ましい増強剤としては、チオールパンテテイン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、及び補酵素Aが含まれ、それらの各々はシステアミン前駆体である。
(viii)システアミンは、脂肪細胞によって産生されるシグナル伝達分子であるアディポネクチンの多量体化を促進する。低レベルのアディポネクチンは、インスリン耐性及び炎症と関連し、I型及びII型糖尿病の両方の病因に寄与し得る。高分子量アディポネクチンは、インスリンシグナル伝達を仲介するのに役立ち得る。24週間にわたってシステアミンで治療された非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、高分子量アディポネクチン多量体のレベルが増加した。システアミンは、糖尿病などのインスリン耐性代謝疾患を含む、低アディポネクチンレベルと関連した症状において治療的に有用であり得る。総アディポネクチンに加えて、アディポネクチン多量体の分布は、独立して、個体及び集団間の代謝特性の変動性を説明することができる。
(ix)システアミンは、多面的な抗ウイルス効果を有する。例えば、それは、感染性ウイルス粒子の産生を干渉することによって、プロウイルスDNA形成を遮断することによって、またはタンパク質のシステイン残基との混合ジスルフィドを形成することによって、HIV複製を阻害することができ、それにより細胞膜のジスルフィド架橋構造を改変し、ウイルスの吸着を制限する。システアミンはまた、H5N1、H1N2、H2N2、H3N2、H3N8、H5N1、H5N2、H5N3、H5N8、H5N9、H7N1、H7N2、H7N3、H7N4、H7N7、H9N2及びH10N7などの鳥インフルエンザウイルス亜型を含む、インフルエンザウイルスA型、B型及びC型の増殖を阻害することができる。システアミンはまた、スペイン、アジア、及び香港インフルエンザウイルス株、ならびにブタ、ウマ、及びイヌインフルエンザウイルスの増殖を阻害することもできる。米国特許第8,415,398号は、システアミンの抗ウイルス用途を開示している。
神経変性疾患には、ハンチントン病(HD)、パーキンソン病(PD)、アルツハイマー病(AD)及び脳鉄蓄積を伴う神経変性(NBIA)(Hallervorden-Spatz症候群とも呼ばれる)が含まれる。既知の遺伝子突然変異によって様々な程度で引き起こされるこれらの疾患は、ニューロン死を含むニューロンの構造または機能の進行性喪失を特徴とする。HDは、HTT遺伝子のエクソン1におけるCAGトリプレットの拡大に全面的に起因するが、NBIAは、約10個の遺伝子の突然変異と関連し、最も一般的なものはPANK2(症例の30~50%)である。PD及びAD症例のごく一部は、遺伝的起源である。神経変性疾患はまた、様々なタンパク質のミスフォールディング異常(例えば、α-シヌクレインの凝集、タウタンパク質の高リン酸化及び凝集、ならびにβアミロイドタンパク質の凝集)、ならびにタンパク質分解経路の誤調節(例えば、ユビキチン-プロテアソーム経路及び自食作用-リソソーム経路)、膜障害、ミトコンドリア機能不全、軸索輸送の欠陥またはプログラムされた細胞死経路の誤調節(例えば、アポトーシス及び自食作用)と関連している。
非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)は、米国及び欧州で最も一般的な慢性肝疾患であり、その発生率は、アジア太平洋地域で急速に増加している。米国におけるNAFLD有病率の推定値は、23%~33.6%に及ぶ。代謝性症候群の患者の80%まで(米国ではおよそ4,700万人)が、NAFLDを有する可能性があると推定されている。一部の患者では、NAFLDは、潜在的に致命的な疾患である非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、及び肝不全の原因の増加に進行し、推定罹患率は、米国において2%~5.7%である。
マラリアにおけるシステアミンの有効性についてのインビトロ及びインビボの証拠は、唯一の治療としても、アルテメシニンの増強剤としても、上記に記載されている。システアミン治療は、マラリア及び脳マラリア患者に利益をもたらす可能性がある。
シスチン症は、稀な常染色体劣性遺伝性リソソーム蓄積症である。これは、遺伝性腎ファンコニー症候群の最も頻繁かつ潜在的に治療可能な原因である。未治療の腎機能は、人生の最初の10年の終わりまでに急速に悪化し、腎臓移植を必要とする末期の腎臓疾患につながる。シスチン症管理における2つの主要なマイルストーンである、システアミンによるシスチン枯渇療法及び腎臓同種移植は、シスチン症患者の予後にかなりの影響を与えた。しかしながら、システアミン療法の遵守は、重大な副作用及びシステアミン重酒石酸塩(Cystagon(登録商標))の即時放出製剤を使用する場合の厳密な6時間毎の投与レジメンに起因して大きな問題となっている。最近では、システアミン重酒石酸塩(Procysbi(登録商標))の新しい1日2回の遅延放出腸溶性コーティング製剤が、シスチン症の治療のために、米国のFDAによって、及び欧州のEMAによって承認され、Cystagon(登録商標)に対する安全かつ有効な代替であることが示された。システアミンの推奨維持用量(即時放出製剤(Cystagon(登録商標))の場合は6時間毎または遅延放出製剤(Procysbi(登録商標))の場合は1日2回)は、1日に体表面積1平方メートルあたり1.3グラムである。白血球シスチンレベルがWBCタンパク質1ミリグラムあたり1ナノモル1/2シスチンより高いままである場合、用量は1.95グラム/m2/日まで増加させることができる。
システアミンは、スーパーオキシドフリーラジカル、アルデヒド(脂質過酸化の毒性産物)、及び過酸化水素を含むROSを直接除去する。システアミンはまた、ジスルフィド結合の還元による、ならびにシステイン及びシステイン-システアミン混合ジスルフィドを生じるシスチンとの反応を含む、チオール-ジスルフィド交換反応に関与することによって、他の還元チオールの形成に寄与する。この反応は、細胞性システインプールを増加させる。システインは、グルタチオン(GSH)生合成における律速基質である。グルタチオンは、システイン、グルタミン酸塩、及びグリシンのアミノ酸からなるトリペプチドである。
嚢胞性線維症(CF)は、様々な上皮細胞において発現されるcAMP調節塩化物チャネルをコードする、CFTR遺伝子における機能喪失突然変異によって引き起こされる。CFTR機能の欠損は、呼吸器細菌感染症、膵臓機能不全、及び男性不妊症に対する感受性の増加を伴う慢性肺炎症を含む主要な臨床症状につながる。3つの塩基欠失突然変異ΔF508は、北欧及び北米におけるCFの約70~90%を占める。ΔF508-CFTRは、補正分子によって原形質膜で救出された場合、部分的クロリドチャネル活性を保持することができるが、この場合ΔF508-CFTRは、原形質膜から迅速にリサイクルされ、リソソーム分解に転換される。したがって、原形質膜でΔF508-CFTRを安定化させることは、依然として困難な課題である。機能的CFTRの喪失は、反応性酸素種(ROS)及びBECN1のトランスグルタミナーゼ2媒介性架橋及び細胞内アグレソーム内のホスファチジルイノシトール3-キナーゼ(PtdIns3K)クラスIIIの隔離を誘導し、肺の炎症につながる。シスタミンは、BECN1機能及び自食作用を回復させることができ、ヒト細胞における、及びΔF508-CFTR突然変異についてホモ接合性のマウスモデルの気道におけるSQSTM1蓄積及び鈍的な炎症を低減することができる。さらに、シスタミンの投与は、細胞内輸送を救済し、上皮細胞の原形質膜で完全に機能的なΔF508-CFTRを安定化することができ、CFTRコレクタ分子の有益な効果を補完する。自食作用を救済し、炎症を制御するシスタミンの効果は、薬物ウォッシュアウト後も十分に及ぶが、離脱中のCFTR枯渇によって消滅する。システアミン(Novabiotics(登録商標)からのLynovex(登録商標))は、現在入手可能な粘液溶解剤と少なくとも同等の粘液溶解活性を示した。システアミンは、Pseudomonas aeruginosa及び他のCF病原体に対して殺菌性であった。システアミン活性は、CF肺に特徴的な高いイオン濃度には感受性でなかった。システアミンは、P.aeruginosaバイオフィルムの形成を防ぎ、確立されたP.aeruginosaバイオフィルムを破壊した。システアミンは、従来のCF抗生物質と相乗的であり、CF細菌病原体の抗生物質耐性を逆転させる。経口(ゲルカプセル)形態のLynovex(登録商標)は、第IIa相試験を完了した。Novabioticsは、粘液溶解性効果及び抗菌効果の両方を有する単一治療として、嚢胞性線維症のため、またCOPD及び、他の慢性呼吸器病態のためのLynovexを開発している。
システアミンは、腎線維症の2つのマウスモデル、すなわち、尿管狭窄及び腎虚血/再灌流傷害において有効であった(Okamura et al.,J.Am.Soc.Nephrol.25:43(2014))。これらの結果は、酸化的ストレスの低減及び腎傷害に対する筋線維芽細胞応答の減弱を含む、TGF-β非依存性機序によるシステアミンの、以前に認識されていない抗線維化作用を示唆している。
ある特定の遺伝性疾患は、本発明の方法及び組成物を用いて治療することができる。例えば、疾患によって引き起こされる突然変異には、アルギニンのコドンをシステインのコドンに改変するDNA配列変化が含まれる。そのような突然変異のサブセットは、部分的な機能を保持するか、または少なくともリボソームによって完全に合成され、それらの正常な目的地(例えば原形質膜、ミトコンドリア、核等)に輸送されるのに十分に安定なタンパク質において生じる。システアミンは、異常なシステイン残基とジスルフィド結合を形成することができ、そのようにしてアルギニンをある程度模倣し、それにより正常なタンパク質機能をある程度回復させることができる(例えば、Gahl et al.Am J Med Genet 20:409(1985))。したがって、アルギニンからシステアミンへの変化を伴う任意の遺伝性疾患は、システアミン前駆体療法の候補である。そのような疾患としては、第VIII因子遺伝子におけるアルギニンからシステアミンへの突然変異による血友病A;CPT1C遺伝子におけるアルギニンからシステアミンへの突然変異に起因する純粋常染色体優性痙性対麻痺;TGM6遺伝子におけるアルギニンからシステアミンへの突然変異に起因する脊髄小脳失調症35;及び多くの他の疾患が挙げられる。
慢性高コレステロール血症と関連したアテローム性動脈硬化症に起因する心疾患、及び虚血性心疾患は、システアミン前駆体で治療可能である。
レット症候群及び他のMECP2関連障害を含む神経発達障害は、システアミン前駆体で治療可能である。
鎌状赤血球疾患患者からの赤血球の、システアミンへの暴露は、低酸素条件下での鎌状化の著しい阻害、平均血球ヘモグロビン濃度の減少、及び酸素親和性の有意な増加をもたらした。システアミン治療した赤血球の酸素親和性は、未処理の鎌状赤血球よりもそれらの平均血球ヘモグロビン濃度に依存しなかった。
システアミン感受性障害の治療における血漿システアミンレベルを調節するための本方法は、1つ以上のシステアミン前駆体及び任意にインビボでのシステアミン生成及び/または吸収の1種以上の増強剤を含む1つ以上の組成物を、システアミン感受性疾患または障害の有効な治療を提供するのに十分なシステアミンの血漿レベルの上昇をもたらすために十分な時間及び量で投与することによって実行される。例えば、胃内滞留性及び非胃滞留性持続放出製剤の両方は、それら自体が、3、5、8時間、またはそれ以上にわたってシステアミン前駆体の放出をもたらすことができるが、長期間にわたって治療的濃度範囲のシステアミンのより安定した血中レベルを達成するために、それらの製剤型のいずれかを、即時放出、遅延放出、または結腸標的組成物などの1種以上の他の組成物と同時投与することが望ましい場合がある。混合製剤と呼ばれる2種類の製剤を含有する組成物を投与することもできる。
インビトロデータは、システアミンが、CYP2A6またはCYP3A4によってではなく、CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、及びCYP2E1を含む複数のCYP酵素によって代謝される可能性があることを示唆している。システアミンは、インビトロでCYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP2E1、及びCYP3A4の阻害剤ではない。インビトロでは、システアミンは、P-gp及びOCT2の基質であるが、BCRP、OATP1B1、OATP1B3、OAT1、OAT3、及びOCT1の基質ではない。システアミンは、OAT1、OAT3、及びOCT2の阻害剤ではない。
本発明の組成物は、限定されないが、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤ドネペジル(Aricept(登録商標))、リバスチグミン(Exelon(登録商標))、またはガランタミン(Razadyne(登録商標))などの1種以上の抗神経変性薬と組み合わせて投与して、軽度から中度のアルツハイマー病を治療することができ、メマンチン(Namenda(登録商標))は軽度から重度のアルツハイマー病を治療するため、カルビドパと組み合わせたレボドパ(例えば、Parcopa(登録商標)、Sinemet(登録商標))はパーキンソン病を治療するため、またプラミペキソール(Mirapoex(登録商標))、ロピニロール(Requip(登録商標))及びロチゴチン(パッチとして与えられるNeupro(登録商標))を含むドーパミンアゴニスト、例えば症状緩和のために使用されるアポモルフィン(Apokyn(登録商標))、セレギリン(Eldepryl(登録商標)、Zelapar(登録商標))及びラサギリン(Azilect(登録商標))を含むMAO-B阻害剤、カテコールO-メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、エンタカポン(Comtan(登録商標))、抗コリン作用薬(Cogentin(登録商標))、アマンタジン、鎮静剤、抗うつ剤、及び他の薬物はパーキンソン病及びアルツハイマー病(これらの障害に関連した行動問題を含む)を管理するため、テトラベナジン(Xenazine(登録商標))及びオランザピン、アリピプラゾール、リスペリドン、またはチアプリドなどの他の認可されていない抗喘息治療薬はハンチントン病のために投与することができる。
本発明の治療方法は、投与レジメンまたは患者選択を選択するためのガイドとして、1つ以上のバイオマーカーに従うことを含むことができる。バイオマーカーは、以下のように測定することができる:
血漿システアミン薬物動態は、2区画モデルに基づいて、吸収及び排出半減期、ならびに腸内産生及び吸収の速度が排出速度よりも遅い薬物の「フリップフロップ」薬物動態プロファイル特性を決定する。
本明細書に記載された薬学的組成物のいずれも、一連の指示とともに、すなわちキットを形成するために一緒に使用することができる。キットは、本明細書に記載されている治療剤としての薬学的組成物の使用説明書を含むことができる。例えば、説明書は、システアミン感受性障害の治療において血漿中のシステアミン濃度を調節するための本発明の化合物の使用のための投薬及び治療法を提供することができる。
(i)即時放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第1の活性成分であって、最初に胃で放出される、第1の活性成分と、
(ii)遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む、第2の活性成分と、
(ii)持続放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む、第3の活性成分と、
(iv)任意に、遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第4の活性成分であって、最初に大腸で放出される、第4の活性成分と、
(v)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、の混合製剤を含む、薬学的組成物。
(a)該組成物の投与前に該対象から第1の生体試料を収集し、第1の生体試料からの1つ以上のバイオマーカーの発現を検出することと、
(b)少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを少なくとも1つのバイオマーカーの基準発現レベルと比較することであって、基準レベルに対する少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、特定の投与レジメンでの治療に応答する、比較することと、
(c)対象の特定されたバイオマーカーレベルに対応する投与レジメンを選択することと、を含み、
(d)該組成物を、選択された投与レジメンで特定の対象に投与することをさらに含む、項目86に記載の方法。
(a)該組成物の投与前に該対象から第1の生体試料を収集し、システアミン、システイン、またはグルタチオン代謝を示す第1の生体試料からの1つ以上のバイオマーカーを単離することと、
(b)該組成物の投与後に該対象から第2の生体試料を収集し、システアミン、システイン、またはグルタチオン代謝を示す第2の生体試料からの1つ以上のバイオマーカーを単離することと、
(c)該第1の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを、該第2の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーと比較することと、を含み、該第2の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーに対する該第1の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルの変化が、治療に対する該対象の応答レベルを示す、方法。
(i)即時放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第1の活性成分であって、該第1の活性成分が、最初に胃で放出される、第1の活性成分を含む、第1の単位剤形の薬学的組成物と、
(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、キット。
(i)胃内滞留性放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含む、第2の単位剤形の薬学的組成物と、
(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、項目97に記載のキット。
(i)遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含む、第3の単位剤形の薬学的組成物と、
(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、項目97または98に記載のキット。
(i)持続放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含む、第4の単位剤形の薬学的組成物と、
(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、項目97~99のいずれか1項に記載のキット。
(i)結腸標的放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む活性成分を含む、第5の単位剤形の薬学的組成物と、
(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、項目97~100のいずれか1項に記載のキット。
(i)システアミン前駆体代謝の増強剤、システアミン取り込みの増強剤、またはシステアミン異化の阻害剤を含む、単位剤形の薬学的組成物と、
(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、項目97~121のいずれか1項に記載のキット。
混合ジスルフィドの効率的な合成のための多様な方法は、いくつかの研究グループによって記載されており(Witt et al.Langmuir 23:2318(2007)、Musiejuk et al.Org.Prep.and Proc.47.2:95(2015)によるレビューを参照)、システイン及びシステイン類似体に特異的な方法を含む(例えば、Szymelfejnik et al.Synthesis 22:3528(2007)、Gormer et al.J.Org.Chem.75.5:1811(2010))。例えば、チオール-ジスルフィド交換を促進するための2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノベンゾキノン(DDQ)の使用に基づく最近の改良が報告されている(Musiejuk et al.RSC Advances 5.40:31347(2015))。
混合ジスルフィドシステアミン前駆体の産生に有用なチオールの中には、システイン、システインエチルエステル、システインメチルエステル、N-アセチルシステイン、N-アセチルシステインエチルエステル、N-アセチルシステインアミド及びホモシステイン、ならびにシステイングリシン、γグルタミルシステイン、γグルタミルシステインエチルエステルを含むシステイン含有化合物、ならびにグルタチオン(グリシン、L-システイン、及びL-グルタメートのトリペプチドであり、L-システインのアミノ部位とのイソペプチド結合を有するL-グルタメートを含む)及びグルタチオン誘導体がある。
950重量部のパンテテイン塩酸塩(C11H23N2O4SCl)、640重量部の蒸留水、及び2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを、室温で完全にブレンドする。最終的な粉末混合物は、1カプセルあたり600ミリグラムの標準的な2ピース硬質ゼラチンカプセルを充填するために使用される。
200重量部のシステアミン-グルタチオンジスルフィド塩酸塩(C10H16N3O6S-SCH2CH2NH2 .2HCl)、300重量部のパンテチンジヒドロクロリド(C22H42N4O8S2 .2HCl)、640重量部の蒸留水、及び2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを、室温で完全にブレンドする。得られた粉末混合物を、1カプセルあたり600ミリグラムの標準的な2ピース硬質ゼラチンカプセルを充填するために使用する。
100重量部のパンテテイン-システアミンジヒドロクロリド(C11H22N2O4S-SCH2CH2NH2 .2HCl)、300重量部のパンテテイン-システインジヒドロクロリド(C11H22N2O4S-SC3H6NO2 .2HCl)、500重量部のパンテテイン-補酵素A(C11H22N2O4S-C21H35N7O16P3S.2HCl)、640重量部の蒸留水、及び2,000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを室温で完全にブレンドする。得られた粉末状混合物を、1カプセルあたり800mgの標準的な2ピース硬質ゼラチンカプセルに充填するために使用する。
250重量部のシステアミン-グルタチオンヒドロクロリド(C10H16N3O6S-SCH2CH2NH2 .2HCl)、350重量部のパンテテインヒドロクロリド(C11H23N2O4SCl)、400重量部のシステアミン-n-アセチルシステインジヒドロクロリド(C6H8NO2S-SCH2CH2NH2 .2HCl)、800重量部のパンテテイン-グルタチオンジヒドロクロリド(C11H22N24S-SC10H16N3O6 .2HCl)、及び1090重量部の蒸留水、ならびに2000重量部の食品グレードの微晶質セルロースを室温で完全にブレンドする。得られた粉末状の混合物を使用して、1サシェあたり3,000ミリグラムの紙製サシェを充填する。
本発明の例示的な胃内滞留性製剤は、薬物送達を最適化するように設計されたポリマーベースの技術であるAcuform(登録商標)(Depomed)である。Acuformは、組成物の錠剤が約5~10時間にわたって胃内に滞留することを可能にする独特の膨潤性ポリマーの使用により、上部胃腸(GI)管へのパンテテインの薬学的組成物の標的化され、制御された送達を可能にする。この間に、錠剤の活性成分であるパンテテインは、所望の速度及び時間で上部GI管に着実に送達される。この緩やかで持続的な放出により、より多くの薬物が上部GI管に吸収され、1日1回または2回投与の利便性を伴う、より優れた治療効能及び増加した治療忍容性の可能性が提供される。
シスチン症を有する3人の患者の用量配合及び治療レジメンは、患者集団における人口統計的変動性及び薬物吸収及び代謝及び応答における個体間生化学的変動は、本発明によって提供される薬物及び剤形の柔軟性を利用することによって克服することができる。これらの実施例は、システアミン前駆体選択、剤形選択、及び用量レジメン個別化の原理を説明する。
耐糖能障害、胃食道逆流症(GERD)、及び36の体格指数(BMI)である体重超過の飲酒しない50歳男性は、日常的検査で肝臓酵素が上昇していることが注目されている。アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)及びアラニントランスアミナーゼ(ALT)の両方が正常範囲の上限の4倍を超えている。有意に上昇した肝臓酵素の発見は、肝臓細胞の損傷を示唆し、肝疾患の診断後の治療につながった。肝臓癌及びウイルス性肝炎の検査は陰性であり、上昇した肝臓酵素の他の潜在的な感染性及び毒物学的原因は除外され、肝臓生検を促進する。生検では、脂肪症、肝細胞のバルーニング、炎症、及び著しい線維症が明らかになる。これらの知見は、臨床像の文脈において、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)の診断につながった。
図25に示すように、N-アセチルシステアミン-(R)-パンテテインジスルフィド(図17のチオール6及び2を組み合わせることによって作製されたジスルフィド、したがってTTI-0602と呼ばれる)を合成した。次いで、TTI-0602を3用量レベルで雄のSprague-Dawleyラットに経口投与して、特に、システアミン産生の時間経過に関してその薬物動態(PK)パラメータを評価した。
本発明は、その特定の実施形態に関連して記載されているが、さらなる修正が可能であり、本特許出願は、一般に、本発明の原理に従う任意の変形、使用、または適用を網羅することが意図され、本発明が属する技術分野の通常の技術の範囲内にある本開示からのそのような逸脱を含み、本発明の趣旨の範囲内で上述した本質的な特徴に適用することができる。
Claims (27)
- (i)胃内滞留のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第1の活性成分であって、最初に胃で放出される、第1の活性成分と、(ii)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、を含む、薬学的組成物。
- 前記第1の活性成分が、パンテテイン、パンテチン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、補酵素A、システアミン混合ジスルフィド、パンテテイン混合ジスルフィド、4-ホスホパンテテイン混合ジスルフィド、補酵素A混合ジスルフィド、またはN-アセチルシステアミン混合ジスルフィドを含む、システアミン前駆体である、請求項1に記載の組成物。
- 前記胃内滞留性製剤が、浮遊性製剤、液体ゲル化製剤、粘膜付着性製剤、膨張性マトリックス製剤、展開もしくは形状変化製剤、磁化物質を含有する製剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項1に記載の組成物。
- (i)遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む、第1の活性成分と、(ii)持続放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第2の活性成分であって、前記第1の活性成分が、最初に小腸で放出されるように配合され、前記第2の活性成分が、最初に胃または小腸で放出されるように配合される、第2の活性成分と、(iii)少なくとも1種の薬学的賦形剤との混合製剤を含む、薬学的組成物。
- 前記第2の活性成分と前記第1の活性成分との比が、1:1よりも大きい、請求項4に記載の組成物。
- 前記第1の活性成分及び/または第2の活性成分が、パンテテイン、パンテチン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、補酵素A、システアミン混合ジスルフィド、パンテテイン混合ジスルフィド、4-ホスホパンテテイン混合ジスルフィド、補酵素A混合ジスルフィド、またはN-アセチルシステアミン混合ジスルフィドを含む、システアミン前駆体である、請求項5に記載の組成物。
- 前記システアミン前駆体が、パンテテイン-N-アセチル-L-システインジスルフィド、パンテテイン-N-アセチルシステアミンジスルフィド、システアミン-パンテテインジスルフィド、システアミン-4-ホスホパンテテインジスルフィド、システアミン-γ-グルタミルシステインジスルフィドまたはシステアミン-N-アセチルシステインジスルフィド、モノ-システアミン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、ビス-システアミン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、モノ-パンテテイン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、ビス-パンテテイン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、システアミン-パンテテイン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、及びそれらの塩から選択される、請求項1~6のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記システアミン前駆体が、パンテテイン-N-アセチル-L-システインジスルフィド、パンテテイン-N-アセチルシステアミンジスルフィド、システアミン-パンテテインジスルフィド、及びそれらの塩から選択される、請求項7に記載の組成物。
- 薬学的組成物であって、
(i)即時放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第1の活性成分であって、最初に胃で放出される、第1の活性成分と、
(ii)遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む、第2の活性成分と、
(iii)持続放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む、第3の活性成分と、
(iv)任意に、遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第4の活性成分であって、最初に大腸で放出される、第4の活性成分と、
(v)少なくとも1種の薬学的賦形剤と、の混合製剤を含む、薬学的組成物。 - 前記混合製剤が、遅延放出のために配合されたシステアミン前駆体またはその薬学的に許容される塩を含む第4の活性成分であって、最初に大腸で放出される、第4の活性成分を含む、請求項9に記載の組成物。
- 前記第4の活性成分が、(i)pH6.8、6.9、もしくは7.0より上で溶解するpH感受性ポリマーとともに、(ii)腸内細菌によって生分解性であるが膵臓酵素によっては分解されないポリマーとともに、(iii)担体、pH感受性ポリマー、微生物分解性ポリマー、生分解性マトリックス、もしくはヒドロゲルとの共有結合として、(iv)酸化還元感受性ポリマーとともに、(v)生体付着性ポリマーとともに、または(vi)浸透圧制御製剤として配合される、請求項10に記載の組成物。
- 前記第1の活性成分、第2の活性成分、第3の活性成分、及び存在する場合、第4の活性成分が、パンテテイン、パンテチン、4-ホスホパンテテイン、デホスホ補酵素A、補酵素A、システアミン混合ジスルフィド、パンテテイン混合ジスルフィド、4-ホスホパンテテイン混合ジスルフィド、補酵素A混合ジスルフィド、またはN-アセチルシステアミン混合ジスルフィドを含むシステアミン前駆体である、請求項9~11のいずれか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、ポリメタクリレート、ポリエチルアクリレート、アクリレートコポリマー、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、メチルヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、ポリビニルアセテートフタレート、シェラック、及びエチルセルロースから選択されるポリマーを含む腸溶性コーティングを含む、請求項9~12のいずれか1項に記載の組成物。
- 対象への投与後、システアミンの循環血漿濃度が、少なくとも8時間の期間にわたって5μM~45μMの間で連続的に維持される、請求項1~13のいずれか1項に記載の組成物。
- パンテテイン-N-アセチル-L-システインジスルフィド、パンテテイン-N-アセチルシステアミンジスルフィド、システアミン-パンテテインジスルフィド、システアミン-4-ホスホパンテテインジスルフィド、システアミン-γ-グルタミルシステインジスルフィドまたはシステアミン-N-アセチルシステインジスルフィド、モノ-システアミン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、ビス-システアミン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、モノ-パンテテイン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、ビス-パンテテイン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、システアミン-パンテテイン-ジヒドロリポ酸ジスルフィド、及びそれらの塩から選択される、化合物。
- 前記化合物が、パンテテイン-N-アセチル-L-システインジスルフィド、パンテテイン-N-アセチルシステアミンジスルフィド、システアミン-パンテテインジスルフィド、及びそれらの塩から選択される、請求項15に記載の化合物。
- 請求項15に記載の混合ジスルフィドまたはその塩を含む、単位剤形の薬学的組成物。
- 混合ジスルフィドを含む1種以上の活性成分を含む、単位剤形の薬学的組成物。
- 前記混合ジスルフィドが、パンテテイン及びN-アセチル-L-システイン、パンテテイン及びN-アセチルシステアミン、システアミン及びN-アセチル-システイン、システアミン及びホモシステイン、システアミン及びグルタチオン、システアミン及びパンテテイン、システアミン及び4-ホスホパンテテイン、システアミン及びデホスホ補酵素A、システアミン及び補酵素A、4-ホスホパンテテイン及び補酵素A、パンテテイン及びN-アセチル-システイン、パンテテイン及びホモシステイン、パンテテイン及びシステイン、パンテテイン及びグルタチオン、または2つのシステアミン及びジヒドロリポ酸から形成される、請求項18に記載の薬学的組成物。
- 前記活性成分が、胃内滞留、即時放出、遅延放出、持続放出、及び/または結腸標的放出のために配合される、請求項17~19のいずれか1項に記載の薬学的組成物。
- 前記薬学的組成物が、腸溶性コーティングを含むか、または前記薬学的組成物が、前記混合ジスルフィドの微粒子を含み、前記混合ジスルフィドが、システアミン前駆体である、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 前記胃内滞留性製剤が、浮遊性製剤、液体ゲル化製剤、粘膜付着性製剤、展開もしくは形状変化製剤、磁化製剤、膨張性マトリックス製剤、またはそれらの組み合わせを含む、請求項20に記載の薬学的組成物。
- 対象におけるシステアミン感受性障害を治療するための方法であって、前記障害を治療するために、治療有効量の、請求項1~22のいずれか1項に記載の薬学的組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- 前記薬学的組成物が、少なくとも8時間の期間にわたって、5μM~45μMで連続的に維持された平均循環血漿濃度のシステアミンを生成する量または投与レジメンで投与される、請求項23に記載の方法。
- 前記システアミン感受性障害が、シスチン症、神経変性疾患、神経発達疾患、精神神経疾患、ミトコンドリア病、腎臓、肝臓、または肺の線維性疾患、寄生虫病、鎌状赤血球症、癌、脳卒中を含む虚血性疾患、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、嚢胞性線維症(CF)、細菌感染症、ウイルス感染症、非アルコール性脂肪性肝炎(NASH)、アルコール性脂肪性肝炎、及び非アルコール性脂肪肝疾患(NAFLD)から選択される、請求項23または24に記載の方法。
- 対象の集団における特定の対象について、請求項1~22のいずれか1項に記載の組成物の投与レジメンを選択するための方法であって、
(a)前記組成物の投与前に前記対象から第1の生体試料を採取し、第1の生体試料からの1つ以上のバイオマーカーの発現を検出することと、
(b)少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを、前記少なくとも1つのバイオマーカーの基準発現レベルと比較することであって、前記基準レベルに対する前記少なくとも1つのバイオマーカーの前記発現レベルの変化が、指定された投与レジメンでの治療に応答する可能性が高い対象を特定する、比較することと、
(c)対象の特定されたバイオマーカーレベルに対応する投与レジメンを選択することと、
(d)前記組成物を、前記選択された投与レジメンで特定の対象に投与することと、を含む、方法。 - 対象の集団における特定の対象が、請求項1~22のいずれか1項に記載の組成物での治療に応答しているかどうかを判定するための方法であって、
(a)前記組成物の投与前に、前記対象から第1の生体試料を採取し、システアミン、システイン、またはグルタチオン代謝を示す第1の生体試料からの1つ以上のバイオマーカーを単離することと、
(b)前記組成物の投与後に、前記対象から第2の生体試料を採取し、システアミン、システイン、またはグルタチオン代謝を示す第2の生体試料からの1つ以上のバイオマーカーを単離することと、
(c)前記第1の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーの発現レベルを、前記第2の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーと比較することと、を含み、前記第2の生体試料からの少なくとも1つのバイオマーカーに対する前記第1の生体試料からの前記少なくとも1つのバイオマーカーの前記発現レベルの変化が、治療に対する前記対象の応答レベルを示す、方法。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662309717P | 2016-03-17 | 2016-03-17 | |
US62/309,717 | 2016-03-17 | ||
PCT/US2017/023042 WO2017161318A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-03-17 | Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders |
JP2018549197A JP7418958B2 (ja) | 2016-03-17 | 2017-03-17 | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018549197A Division JP7418958B2 (ja) | 2016-03-17 | 2017-03-17 | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2022137225A true JP2022137225A (ja) | 2022-09-21 |
Family
ID=59851433
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018549197A Active JP7418958B2 (ja) | 2016-03-17 | 2017-03-17 | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
JP2022113367A Withdrawn JP2022137225A (ja) | 2016-03-17 | 2022-07-14 | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018549197A Active JP7418958B2 (ja) | 2016-03-17 | 2017-03-17 | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
Country Status (10)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US11173135B2 (ja) |
EP (1) | EP3429573A4 (ja) |
JP (2) | JP7418958B2 (ja) |
KR (1) | KR102414503B1 (ja) |
CN (2) | CN109310653A (ja) |
AU (1) | AU2017235631B2 (ja) |
CA (1) | CA3017797A1 (ja) |
IL (1) | IL261756B2 (ja) |
MX (2) | MX2018011278A (ja) |
WO (1) | WO2017161318A1 (ja) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP3218481B1 (en) | 2014-11-11 | 2020-04-08 | The Johns Hopkins University | Biomarkers useful in the treatment of subjects having diseases of the eye |
US11173135B2 (en) | 2016-03-17 | 2021-11-16 | Thiogenesis Therapeutics, Inc. | Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders |
EP3658130A4 (en) * | 2017-07-25 | 2021-04-21 | Altibio, Inc. | MODIFIED-RELEASE BUCILLAMINE COMPOSITIONS, KITS AND METHODS FOR TREATING CYSTINURIA, ARTHRITIS, GOUT AND OTHER RELATED DISORDERS |
US11091433B2 (en) | 2017-09-20 | 2021-08-17 | Nacuity Pharmaceutials, Inc. | Method for preparation of N-acetyl cysteine amide and derivatives thereof |
EP3684418A4 (en) * | 2017-09-20 | 2021-06-16 | Thiogenesis Therapeutics, Inc. | TREATMENT METHODS FOR CYSTEAMINE SENSITIVE CONDITIONS |
US11548851B2 (en) | 2017-09-20 | 2023-01-10 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparation of n-acetyl cysteine amide and derivatives thereof |
US10590073B2 (en) | 2017-09-20 | 2020-03-17 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparation of N-acetyl cysteine amide and derivatives thereof |
US20190135741A1 (en) * | 2017-11-09 | 2019-05-09 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Methods of Making Deuterium-Enriched N-acetylcysteine Amide (D-NACA) and (2R, 2R')-3,3'-Disulfanediyl BIS(2-Acetamidopropanamide) (DINACA) and Using D-NACA and DINACA to Treat Diseases Involving Oxidative Stress |
US11541105B2 (en) | 2018-06-01 | 2023-01-03 | The Research Foundation For The State University Of New York | Compositions and methods for disrupting biofilm formation and maintenance |
US11458104B1 (en) | 2018-06-21 | 2022-10-04 | Mission Pharmacal Company | Enteric coated tiopronin tablet |
EP3860581A4 (en) * | 2018-10-06 | 2022-07-20 | Btv Holding, Llc | CYSTEAMINE ZINC COMPLEX AND METHODS OF USE OF A CYSTEAMINE ZINC COMPLEX |
US11766413B2 (en) | 2019-01-11 | 2023-09-26 | Nacuity Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of age-related macular degeneration, glaucoma, and diabetic retinopathy with n-acetylcysteine amide (NACA) or (2R,2R′)-3,3′-disulfanediyl BIS(2-acetamidopropanamide)(DiNACA) |
WO2020185746A1 (en) * | 2019-03-11 | 2020-09-17 | Stc. Unm | Novel application for inhibitors of camp efflux in body care |
JP2022525148A (ja) * | 2019-03-26 | 2022-05-11 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換されたアミノチオール及びアミノジスルフィド化合物、及びそれらの使用 |
CN113018271B (zh) * | 2019-12-25 | 2022-08-09 | 四川科瑞德制药股份有限公司 | 一种坦度螺酮药物组合物及其制备方法和用途 |
WO2021184115A1 (en) * | 2020-03-19 | 2021-09-23 | Revive Therapeutics Ltd. | Use of bucillamine in the treatment of infectious diseases |
JP2023521618A (ja) * | 2020-04-01 | 2023-05-25 | チオジェネシス セラピューティクス, インコーポレイテッド | ベータコロナウイルス感染症の治療のためのシステアミン前駆体化合物 |
CN111513192A (zh) * | 2020-05-19 | 2020-08-11 | 北京中联华康科技有限公司 | 一种酯化半胱胺盐酸盐稳定型粉末及其制备方法与应用 |
CN113035298B (zh) * | 2021-04-02 | 2023-06-20 | 南京信息工程大学 | 递归生成大阶数行限制覆盖阵列的药物临床试验设计方法 |
WO2022246277A2 (en) * | 2021-05-21 | 2022-11-24 | President And Fellows Of Harvard College | Drugs for treating neurodevelopmental disorders |
WO2024026124A1 (en) * | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Matthew Peterson | Compositions comprising cysteine prodrugs and methods using thereof |
Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338545A (en) * | 1987-06-04 | 1994-08-16 | Oculon Corporation | Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors |
US20040116496A1 (en) * | 1996-12-06 | 2004-06-17 | Lynn Kirkpatrick | Asymmetric Disulfides and methods of using same |
JP2012504551A (ja) * | 2008-06-19 | 2012-02-23 | ユニバーシティ・オブ・ジ・ウィトウォーターズランド・ヨハネスブルク | 胃保持型医薬剤形 |
WO2014068463A2 (en) * | 2012-11-03 | 2014-05-08 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammation and metabolic disorders |
WO2014087307A2 (en) * | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
WO2014106804A2 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
CN105400855A (zh) * | 2015-11-24 | 2016-03-16 | 复旦大学 | 一种基于蛋白质可逆固定的两步酶解鉴定方法 |
JP2019512510A (ja) * | 2016-03-17 | 2019-05-16 | チオジェネシス セラピューティクス, インコーポレイテッド | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
Family Cites Families (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3300508A (en) | 1962-09-08 | 1967-01-24 | Daiichi Seiyaku Co | 2-[nu'-(pantoyl)-2'-aminoethyl]-2-thiazoline |
US3574820A (en) | 1968-01-08 | 1971-04-13 | Upjohn Co | Medicinal dosage forms of unpolymerized thiolated gelatin with a cross-linking accelerating agent providing slowly released medication from a swollen matrix |
AU449029B2 (en) | 1969-08-28 | 1974-04-17 | Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation | Device for administration to ruminants |
JPS532931B2 (ja) | 1973-12-05 | 1978-02-01 | ||
US4106120A (en) | 1975-03-24 | 1978-08-15 | Lac-Mac Limited | Reversible surgical gown |
US4126672A (en) | 1976-02-04 | 1978-11-21 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release pharmaceutical capsules |
US4140755A (en) | 1976-02-13 | 1979-02-20 | Hoffmann-La Roche Inc. | Sustained release tablet formulations |
US4167558A (en) | 1976-02-13 | 1979-09-11 | Hoffmann-La Roche Inc. | Novel sustained release tablet formulations |
JPS52144618A (en) | 1976-05-25 | 1977-12-02 | Sogo Yatsuko Kk | Method of manufacturing panthethine or panthetheine |
US4207890A (en) | 1977-01-04 | 1980-06-17 | Mcneilab, Inc. | Drug-dispensing device and method |
JPS5538344A (en) | 1978-09-12 | 1980-03-17 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | Manufacturing of pantethine powder |
US4424235A (en) | 1981-09-14 | 1984-01-03 | Hoffmann-La Roche Inc. | Hydrodynamically balanced controlled release compositions containing L-dopa and a decarboxylase inhibitor |
US4717713A (en) | 1983-10-31 | 1988-01-05 | Research Corporation | Controlled release liquid pharmaceutical |
JPS62195323A (ja) | 1986-02-24 | 1987-08-28 | Eisai Co Ltd | 胃内滞留型粒子 |
US5296236A (en) | 1988-09-16 | 1994-03-22 | Recordati S.A., Chemical And Pharmaceutical Company | Controlled release therapeutic system for a liquid pharmaceutical formulations |
US5007790A (en) | 1989-04-11 | 1991-04-16 | Depomed Systems, Inc. | Sustained-release oral drug dosage form |
IT1246382B (it) | 1990-04-17 | 1994-11-18 | Eurand Int | Metodo per la cessione mirata e controllata di farmaci nell'intestino e particolarmente nel colon |
US5198229A (en) | 1991-06-05 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Self-retaining gastrointestinal delivery device |
PT100914A (pt) | 1991-09-30 | 1993-10-29 | Jess G Thoene | Uso de compostos capazes de sofrer uma permuta mista com dissulfureto, com uma ligacao dissulfureto, no tratamento de infeccao por hiv |
FR2723739B1 (fr) | 1994-08-19 | 1997-02-14 | Sanofi Sa | Derives de glycinamide, procedes pour leur preparation et medicaments les contenant. |
GB9710699D0 (en) | 1997-05-24 | 1997-07-16 | Danbiosyst Uk | Gastro-retentive controlled release system |
US6635280B2 (en) | 1997-06-06 | 2003-10-21 | Depomed, Inc. | Extending the duration of drug release within the stomach during the fed mode |
ES2248908T7 (es) | 1997-06-06 | 2014-11-24 | Depomed, Inc. | Formas de dosificación de fármacos por vía oral y retención gástrica para liberación continuada de fármacos altamente solubles |
CO4970713A1 (es) | 1997-09-19 | 2000-11-07 | Sanofi Synthelabo | Derivados de carboxamidotiazoles, su preparacion, composiciones farmaceuticas que los contienen |
AP1224A (en) | 1998-03-19 | 2003-11-14 | Bristol Myers Squibb Co | Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method. |
US6270804B1 (en) | 1998-04-03 | 2001-08-07 | Biovail Technologies Ltd. | Sachet formulations |
KR100675809B1 (ko) | 1999-07-09 | 2007-02-01 | 오르토-맥네일 파마슈티칼, 인코퍼레이티드 | 맛을 차폐시킨 약제학적 액체 제제 |
US6495177B1 (en) | 1999-08-13 | 2002-12-17 | Warner Chilcott Laboratories Ireland Limited | Orally dissolvable nutritional supplement |
IL133196A0 (en) | 1999-11-29 | 2001-03-19 | Yissum Res Dev Co | Gastroretentive controlled release pharmaceutical dosage forms |
US20040009613A1 (en) | 2001-02-16 | 2004-01-15 | Ming-Ming Zhou | Methods of identifying modulators of bromodomains |
JP5242877B2 (ja) | 2000-04-26 | 2013-07-24 | オレゴン ヘルス アンド サイエンス ユニバーシティー | チオールをベースとする化学保護剤の投与 |
US20070179197A1 (en) | 2000-05-01 | 2007-08-02 | Accera, Inc. | Compositions and methods for improving or preserving brain function |
US6488962B1 (en) | 2000-06-20 | 2002-12-03 | Depomed, Inc. | Tablet shapes to enhance gastric retention of swellable controlled-release oral dosage forms |
US7674480B2 (en) | 2000-06-23 | 2010-03-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition |
MXPA03000985A (es) | 2001-07-27 | 2004-04-02 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Composicion que comprende particulas finas de liberacion sostenida para tabletas de desintegracion rapida en la cavidad bucal y metodo de fabricacion de la misma. |
US20040219186A1 (en) | 2001-08-16 | 2004-11-04 | Ayres James W. | Expandable gastric retention device |
US6723340B2 (en) | 2001-10-25 | 2004-04-20 | Depomed, Inc. | Optimal polymer mixtures for gastric retentive tablets |
BR0312426A (pt) * | 2002-07-03 | 2005-12-06 | Esperion Therapeutics Inc | Composição farmacêutica, métodos para tratar, prevenir ou controlar um colesterol, dislipidemia ou distúrbio relacionado, para reduzir ou evitar um efeito adverso associado com monoterapia de pantetina e para reduzir ou evitar um efeito adverso associado com monoterapia de segundo agente ativo, e, kit |
CA2533165A1 (en) | 2003-07-21 | 2005-01-27 | Bio-Dar Ltd. | Gellan gum based oral controlled release dosage forms- a novel platform technology for gastric retention |
BRPI0510613A (pt) | 2004-05-03 | 2007-10-30 | Omega Bio Pharma Ip3 Ltd | cisteaminas para tratar complicações de hipercolesterolemia e diabete |
US7534763B2 (en) | 2004-07-02 | 2009-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Sustained release GLP-1 receptor modulators |
TW200611704A (en) | 2004-07-02 | 2006-04-16 | Bristol Myers Squibb Co | Human glucagon-like-peptide-1 modulators and their use in the treatment of diabetes and related conditions |
WO2006044202A2 (en) | 2004-10-19 | 2006-04-27 | State Of Oregon Acting By And Through The State Board Of Higher Education On Behalf Of Oregon State University | Enteric coated compositions that release active ingredient(s) in gastric fluid and intestinal fluid |
AR053495A1 (es) | 2005-05-26 | 2007-05-09 | Bristol Myers Squibb Co | Moduladores del peptido 1 similar al glucagon humano y su uso en el tratamiento de la diabetes y condiciones relacionadas |
DE602005007205D1 (de) | 2005-07-19 | 2008-07-10 | Ethypharm Sa | Gastroretentive Zusammensetzungen und Verfahren zur Herstellung |
AR057623A1 (es) | 2005-11-28 | 2007-12-05 | Omega Bio Pharma H K Ltd | Materiales y metodos para el tratamiento de las infecciones virales |
MX2008009647A (es) | 2006-01-27 | 2008-09-25 | Univ California | Cisteamina recubierta entéricamente, cistamina y derivados de ella. |
GB0607534D0 (en) | 2006-04-13 | 2006-05-24 | Univ London Pharmacy | Colonic drug delivery formulation |
AU2007323035B2 (en) | 2006-10-03 | 2011-11-24 | Cadila Healthcare Limited | Antidiabetic compounds |
KR20100091219A (ko) * | 2007-11-30 | 2010-08-18 | 더 리전트 오브 더 유니버시티 오브 캘리포니아 | 시스테아민 산물을 이용한 비-알코올성 지방성간염(nash) 치료 방법 |
AU2009289464B2 (en) | 2008-09-04 | 2015-12-10 | Farnam Companies, Inc. | Chewable sustained release formulations |
CN101653426A (zh) * | 2009-09-16 | 2010-02-24 | 冯利萍 | 一种高稳型半胱胺盐酸盐的缓释小丸及制备方法 |
SG185754A1 (en) * | 2010-06-08 | 2012-12-28 | Mahesh Kandula | Cysteamine derivatives and their use in the treatment of nash |
WO2012149352A1 (en) | 2011-04-29 | 2012-11-01 | Catabasis Pharmaceuticals, Inc. | Fatty acid guanidine and salicylate guanidine derivatives and their uses |
US8741885B1 (en) | 2011-05-17 | 2014-06-03 | Mallinckrodt Llc | Gastric retentive extended release pharmaceutical compositions |
CA2853484C (en) | 2011-10-26 | 2018-08-21 | Seattle Children's Research Institute | Cysteamine in the treatment of fibrotic disease |
RU2634896C2 (ru) | 2011-12-12 | 2017-11-08 | Селджин Интернэшнл Ii Сарл | Новые модуляторы рецептора glp-1 |
KR20140125644A (ko) | 2013-04-19 | 2014-10-29 | 더 가번먼트 오브 더 유나이티드 스테이츠 오브 아메리카, 레프리젠티드 바이 더 세크러터리, 디파트먼트 오브 헬쓰 앤드 휴먼 서비스즈 | 종양 전이의 저해에 있어서의 시스테아민 및 그의 유도체의 용도 |
TW201618760A (zh) | 2014-11-05 | 2016-06-01 | 雷普特製藥有限公司 | 使用半胱胺組合物治療亨廷頓氏病之方法 |
-
2017
- 2017-03-17 US US16/084,810 patent/US11173135B2/en active Active
- 2017-03-17 IL IL261756A patent/IL261756B2/en unknown
- 2017-03-17 JP JP2018549197A patent/JP7418958B2/ja active Active
- 2017-03-17 WO PCT/US2017/023042 patent/WO2017161318A1/en active Application Filing
- 2017-03-17 AU AU2017235631A patent/AU2017235631B2/en active Active
- 2017-03-17 MX MX2018011278A patent/MX2018011278A/es unknown
- 2017-03-17 CN CN201780025812.3A patent/CN109310653A/zh active Pending
- 2017-03-17 CA CA3017797A patent/CA3017797A1/en active Pending
- 2017-03-17 CN CN202311329098.0A patent/CN117599029A/zh active Pending
- 2017-03-17 EP EP17767662.4A patent/EP3429573A4/en active Pending
- 2017-03-17 KR KR1020187029821A patent/KR102414503B1/ko active IP Right Grant
-
2018
- 2018-09-17 MX MX2022006258A patent/MX2022006258A/es unknown
-
2021
- 2021-10-15 US US17/502,427 patent/US11786491B2/en active Active
-
2022
- 2022-07-14 JP JP2022113367A patent/JP2022137225A/ja not_active Withdrawn
Patent Citations (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5338545A (en) * | 1987-06-04 | 1994-08-16 | Oculon Corporation | Chemical prevention or reversal of cataract by phase separation inhibitors |
US20040116496A1 (en) * | 1996-12-06 | 2004-06-17 | Lynn Kirkpatrick | Asymmetric Disulfides and methods of using same |
JP2012504551A (ja) * | 2008-06-19 | 2012-02-23 | ユニバーシティ・オブ・ジ・ウィトウォーターズランド・ヨハネスブルク | 胃保持型医薬剤形 |
WO2014068463A2 (en) * | 2012-11-03 | 2014-05-08 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of inflammation and metabolic disorders |
WO2014087307A2 (en) * | 2012-12-04 | 2014-06-12 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
WO2014106804A2 (en) * | 2013-01-04 | 2014-07-10 | Mahesh Kandula | Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome and diabetes |
CN105400855A (zh) * | 2015-11-24 | 2016-03-16 | 复旦大学 | 一种基于蛋白质可逆固定的两步酶解鉴定方法 |
JP2019512510A (ja) * | 2016-03-17 | 2019-05-16 | チオジェネシス セラピューティクス, インコーポレイテッド | システアミンの制御放出のための組成物及びシステアミン感受性障害の全身治療 |
Non-Patent Citations (6)
Title |
---|
ARCHIVES OF BIOCHEMISTRY AND BIOPHYSICS, vol. 118, JPN6021013461, 1967, pages 531 - 535, ISSN: 0005105321 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, JPN6021013464, 2008, pages 1716 - 1719, ISSN: 0005105323 * |
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19, JPN6021013466, 2011, pages 3492 - 3496, ISSN: 0005105324 * |
CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY, vol. 19(18), JPN6021013468, 2012, pages 2976 - 2983, ISSN: 0005105325 * |
PROSTAGLANDINS, vol. 33(3), JPN6021013471, 1987, pages 383 - 390, ISSN: 0005105326 * |
VASCULAR HEALTH AND RISK MANAGEMENT, vol. 10, JPN7021001244, 2014, pages 89 - 100, ISSN: 0005105322 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US11786491B2 (en) | 2023-10-17 |
US20220040127A1 (en) | 2022-02-10 |
AU2017235631A1 (en) | 2018-10-04 |
AU2017235631B2 (en) | 2023-03-02 |
CN109310653A (zh) | 2019-02-05 |
IL261756B2 (en) | 2023-11-01 |
KR20180129826A (ko) | 2018-12-05 |
CA3017797A1 (en) | 2017-09-21 |
JP7418958B2 (ja) | 2024-01-22 |
WO2017161318A1 (en) | 2017-09-21 |
KR102414503B1 (ko) | 2022-06-29 |
US11173135B2 (en) | 2021-11-16 |
IL261756A (en) | 2018-10-31 |
MX2022006258A (es) | 2022-06-22 |
MX2018011278A (es) | 2019-07-08 |
CN117599029A (zh) | 2024-02-27 |
IL261756B1 (en) | 2023-07-01 |
EP3429573A4 (en) | 2019-10-30 |
US20190070132A1 (en) | 2019-03-07 |
EP3429573A1 (en) | 2019-01-23 |
JP2019512510A (ja) | 2019-05-16 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11786491B2 (en) | Compositions for controlled release of cysteamine and systemic treatment of cysteamine sensitive disorders | |
JP7208982B2 (ja) | システアミン感受性障害の治療方法 | |
US11730711B2 (en) | Benefits of supplementation with n-acetylcysteine and glycine to improve glutathione levels | |
MX2008009647A (es) | Cisteamina recubierta entéricamente, cistamina y derivados de ella. | |
JP2023521618A (ja) | ベータコロナウイルス感染症の治療のためのシステアミン前駆体化合物 | |
US20210154161A1 (en) | Modified-release bucillamine compositions, kits, and methods for treating cystinuria, arthritis, gout, and related disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220722 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20220722 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20230711 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20231006 |
|
A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20240111 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20240226 |