JP2022130527A - 脳卒中および関係する凝固性障害の処置のためのトロンビン阻害剤 - Google Patents
脳卒中および関係する凝固性障害の処置のためのトロンビン阻害剤 Download PDFInfo
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- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
JC.,2002;Rubiera M,et al.,2005)。この問題は、tPAによって誘導されるプラスミンが血餅中のフィブリンを分解するものの、フィブリノーゲンのフィブリンへの切断のための活性を保持する血餅関連トロンビンから生じると考えられる。
一方、出血および徴候的なICHの危険性が、これらの共同療法により増加した。
PXYXXXZZPXYZZZ
または配列番号1bにおいて示されるアミノ酸配列:
ZXZYZXYZXXX
を含むペプチドであって、
Zは、D、E、Q、S、またはPであり、
Xは、任意のアミノ酸である、ペプチドを提供する。
のチロシンは、硫酸化されている。
A-B
であって、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示される配列を有するペプチドであり、上記に記載される1つまたはそれ以上の結合特徴を有し;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a:
LTYTD
または配列番号10b:
VVYTD
または配列番号10c:
DPGRRLGE
または配列番号10d:
VAEPKM
または配列番号10e:
EIPGIR
または配列番号10f:
PTAKPR
または配列番号10g:
RALHVK
または配列番号10h:
EPAKPR
または配列番号10i:
PRGGPK
または配列番号10j:
TLISAR
において示される配列を有するペプチドであり;
AおよびBは、Bがトロンビン活性部位に結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤が提供される。
A-B-C
であって、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示される配列を有するペプチドであり、上記に記載される1つまたはそれ以上の結合特徴を有し;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a:
DFEEIPEEYLQ
または配列番号11b:
EDYAAIEASLSETF
または配列番号11c:
PFDFEAIPEEYLDDES
において示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bがトロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤が提供される。
A-C-B
であって、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示される配列を有するペプチドであり、上記に記載される1つまたはそれ以上の結合特徴を有し;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つの配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bがトロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤が提供される。
B-A-C
であって、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示される配列を有するペプチドであり、上記に記載される1つまたはそれ以上の結合特徴を有し;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bがトロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤が提供される。
よび薬学的に有効なキャリヤ、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物が提供される。
「トロンビン」は、フィブリノーゲンのフィブリンへの変換を通して止血において中心的な役割を有するセリンプロテアーゼである。
D.et al.2005 Blood J.106:2605-2612において概
論的に議論される。
一実施形態では、配列番号1aにおいて示されるアミノ酸配列
PXYXXXZZPXYZZZ
を含むまたはそれからなるペプチドであって、
Zは、DまたはEであり、
Xは、任意のアミノ酸である、ペプチドが提供される。
配列番号2(PBYXXGZZPXYZZZ ZはD/Eであり、BはK/R/Hであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号3(PQYJXGZZPOYZZZ ZはD/Eであり、JはA/T/SまたはGであり、OはSまたはTであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号4(PQYAXGZZPOYZZZ ZはD/Eであり、OはS/Tであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号5(PQYAXGZZPOYZZZXXXXZXX ZはD/Eであり、OはS/Tであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号6(PQYAXGZZPOYZZZ(D/T)(D/G/F)(D/A)(S/D/E)(D/E)(K/P/S)(L/V) ZはD/Eであり、OはS/Tであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号7(PQYAXGZZPOYZZZDDDDD(K/P/S)(L/V) ZはD/Eであり、OはS/Tであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号8(PQYAXGZZPOYZZZDDDEE(K/P/S)(L/V) Zは
D/Eであり、OはS/Tであり、Xは任意のアミノ酸である。)
配列番号8a(PQYAPGDEPSYDED)
配列番号8b(PQYAPGEEPSYDED)
配列番号8c(PQYTHGEEPEYDED)
配列番号8d(PQYAQGEEPTYDED)
配列番号8e(PQYARGDVPTYDEE)
において示される配列を有していてもよい。
ZXZYZXYZXXX
を含むまたはそれからなるペプチドであって、
Zは、D、E、Q、S、またはPであり、
Xは、任意のアミノ酸である、ペプチドが提供される。
配列番号12(DADYDEYEEDG)
配列番号13(DGDYDEYDNDE)
配列番号14(QGDYDEYDQDE)
配列番号15(DADYDDYDEEG)
配列番号16(DVSYDEYEDNG)
配列番号17(QDDYDEYDADE)
配列番号18(ETDYDEYEENE)
配列番号19(ESDYDTYPDDN)
配列番号20(DDEYDMYESDG)
配列番号21(ETSYEEYPDDS)
配列番号22(ESDYDTYPDDN)
配列番号23(ERDDEDYDNSN)
配列番号24(ZXZYZZYZZZZ ZはD/Eであり、XはT/M/E/S/D/G/N/Pである)
配列番号25 ZSZYZTYPDDN ZはD/Eである)
配列番号26 ZDZYZMYESDG ZはD/Eである)
配列番号27 ZTSYZEYPDDS ZはD/Eである)
配列番号28 ZSZYZTYPDDN ZはD/Eである)
において示される配列を有していてもよい。
餅を増幅し、構築するのを可能にすると考える人もいる。本明細書において記載されるエキソサイトII阻害剤は、フィブリン血餅からの血餅関連トロンビンの溶出を可能にし、それによって、そうでなければフィブリン産生および血餅拡大を引き起こすと思われる血餅のトロンビンの量を最小限にするために、tPA療法を受けている個人に対して提供される。
さらなる実施形態では、本発明は、トロンビン活性の新規な阻害剤、特に、トロンビンによるフィブリノーゲンまたはフィブリノペプチドの切断を予防するまたは少なくとも最小限にする阻害剤の設計、修飾、および/または産生のための、本明細書において開示されるエキソサイトII結合ペプチドの利用に関する。これらのエキソサイトII結合ペプチドは、トロンビン活性部位へのおよび/またはエキソサイトIへの結合について改善された親和性を有する阻害剤を提供してもよい。
A-B
によって説明されてもよく、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示され、上記に概論的に記載される配列を有するエキソサイトII結合ペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
AおよびBは、Bがトロンビン活性部位に結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている。
A-B-C
によって説明されてもよく、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示され、上記に概論的に記載される配列を有するエキソサイトII結合性ペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bがトロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている。
A-C-B
によって説明されてもよく、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示され、上記に概論的に記載される配列を有するエキソサイトII結合ペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bがトロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている。
B-A-C
によって説明されてもよく、
Aは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示され、上記に概論的に記載される配列を有するエキソサイトII結合ペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するためにトロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10jの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bがトロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている。
エキソサイトIIのみに結合する完全長トロンビン阻害剤の断片をFmoc法SPPSによって合成した。
脱保護:樹脂をピペリジン/DMF(1:4、v/v、3mL、3×5分間)により処置し、ろ過し、次いで、DMF(5×3mL)、CH2Cl2(5×3mL)、およびDMF(5×3mL)により洗浄した。
樹脂に追加した。1時間後、樹脂をろ過し、DMF(5×3mL)、CH2Cl2(5×3mL)、およびDMF(5×3mL)により洗浄した。
1)アミノ酸カセット[Fmoc-Tyr(SO2OCH2C(CH3)3)-OH]のカップリング:DMF中Fmoc-Tyr(SO2OCH2C(CH3)3)-OH(1.2当量)、HATU(1.2当量)、およびNMM(2.4当量)の溶液(最終濃度0.1M)を樹脂に追加した。18時間後、樹脂をろ過し、DMF(5×3mL)、CH2Cl2(5×3mL)、およびDMF(5×3mL)により洗浄した。
2)Fmoc-TyrOAll-OHの組み込み後の固相硫酸化:固相硫酸化は、Taleski,D et al.2011またはHsieh,Y.S.et al 2014において記載される方法を使用し、イミダゾリウム硫酸化試薬により実行した。
1)ネオペンチル硫酸エステルの脱保護(カセット法からの)は、Ziarek,J.J et al 2013において記載されるように、アジ化ナトリウム溶液または酢酸アンモニウム水溶液による処置によって実行した。
2)ジクロロビニル硫酸エステルおよびトリクロロエチル硫酸エステルの脱保護(固相硫酸化法からの)は、Taleski,D.et al 2011において記載されるように、水素化を使用して実行した。トリフルオロエチル硫酸エステルの脱保護は、Hsieh,Y.S.et al.2014において記載されるように、酢酸アンモニウム水溶液を使用して実現した。
F(1.5mL)中PyBOP(26mg、50μmol、2.0当量)およびNMM(0.11mL、101mg、0.10mmol、4.0当量)を使用し、続いてカップルした。樹脂をDMF(5×5mL)、CH2Cl2(5×5mL)、およびDMF(5×5mL)により洗浄した。ペプチドを脱保護し、TFA/iPr3SiH/H2O(4mL、90:5:5 v/v/v)を使用して樹脂から切断し、結果として生じる混合物を2時間撹拌した。粗ペプチドを氷冷Et2O(20mL)から沈殿させ、逆相分取HPLC(60分間20~80% B、溶出液A)によって精製し、冷凍乾燥後、TFA塩(8.8mg、9.0%)として所望のペプチド88がもたらされた。図3AおよびBを参照。
手法2 AAa(1~30)断片(87)の合成
P(65mg、0.13mmol、5.0当量)、iPr2NEt(22μL、16mg、0.13mmol、5.0当量)、および3-メルカプトプロピオン酸エチル(160μL、170mg、1.3mmol、50当量)により続いて処置した。この時点で、反応混合物を真空中で濃縮した。次いで、ペプチドを、TFA/iPr3SiH/H2O(4mL、90:5:5 v/v/v)により脱保護し、反応混合物を2時間撹拌した。結果として生じる粗生成物を氷冷Et2O(20mL)から沈殿させ、分取HPLC(60分間20~80% B、溶出液A)によって精製し、冷凍乾燥後、TFA塩(11mg、12%)としてペプチドチオエステル87がもたらされた。図4AおよびBを参照。
ライゲーションバッファー(6M Gn.HCl、100mM Na2HPO4、25mM TCEP、pH6.8、320μL)中ペプチド88(6.0mg、1.6μmol、1.2当量)の溶液をペプチドチオエステル87(5mg、1.3μmol、1.0当量)に追加し、ペプチドチオエステル87の最終5mM溶液を得た。結果として生じる溶液を、2M NaOHによりpH7.4に注意深く再調整し、その後、TFET(10体積%)を追加し、2時間30℃でインキュベートした。UPLC-MS分析は、ライゲーションタンパク質95への完全な変換を示した。次いで、バッファー(6M Gn.HCl、100mM Na2PO4、320μL)中TCEP(0.5M)およびグルタチオン(100mM)の中性溶液を追加し、2.5mM最終濃度のライゲーション産物を得た。結果として生じる溶液をpH6.5に調整し、次いで、10分間のArのスパージングによって脱気し、これにより、さらに、反応混合物から過剰なTFETが除去された。次いで、VA-044(10mM)を固体形態で追加し、反応混合物を穏やかに撹拌し、16時間37℃でインキュベートした。この後、UPLC-MS分析は、二重に硫酸化されたAAa 86への完全な変換を示した。粗反応混合物を、分取HPLC精製(60分
間0~60% B、0.1M NH4OAc)にかけ、冷凍乾燥後、酢酸アンモニウム塩(3.9mg、43%)として二硫酸AAa 86がもたらされた。図5を参照。
本発明者らは、インビトロ活性化部分トロンボプラスチン時間(APTT)アッセイにおける凝固時間を延長する実施例2(AAa)の阻害剤の能力を調査した(図1A)。これらの研究は、ヒルジンが、2μg/mLを上回る濃度で凝固時間において8倍の増加を示した一方、AAa(5.7倍)は、より安全な凝固時間の範囲内にとどまったことを実証した。
本発明者らは、図2aにおいて示されるように、硫酸化されたペプチドが、約6pM未満、たとえば3.0pM未満のKiでトロンビンを阻害することを実証する。さらに、これらのペプチドおよびタンパク質の二重に硫酸化された変異体は、硫酸化されていない対応物より、インビトロにおけるヒトトロンビンの阻害剤として、2桁超、強力である。
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Claims (28)
- 配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示されるアミノ酸配列を含むペプチド。
- 前記ペプチドは、トロンビンのエキソサイトIIに結合する、請求項1に記載のペプチド。
- 前記ペプチドは、血餅関連フィブリン、好ましくはフィブリノーゲンγ’のトロンビンのエキソサイトIIへの結合を競合的に阻害する、請求項1~2のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号1aまたは配列番号1bの少なくとも1つの残基は、硫酸化チロシン残基である、請求項1~3のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号1aにおける11位のチロシンは、硫酸化されている、請求項1~4のいずれか一項に記載のペプチド。
- 配列番号1bにおける4位のチロシンは、硫酸化されている、または配列番号1bにおける7位のチロシンは、硫酸化されている、請求項1~5のいずれか一項に記載のペプチド。
- 前記ペプチドは、配列番号1aまたは配列番号1bにおいて示されるアミノ酸配列からなる、請求項1~6のいずれか一項に記載のペプチド。
- 式1:
A-B
のトロンビン阻害剤であって、
Aは、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するために前記トロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10kの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
AおよびBは、Bが前記トロンビン活性部位に結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤。 - Aは、BのN末端に位置する、請求項8に記載の阻害剤。
- Bは、AのN末端に位置する、請求項8に記載の阻害剤。
- 式2:
A-B-C
のトロンビン阻害剤であって、
Aは、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するために前記トロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10kの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bが前記トロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤。 - Aは、CのN末端に位置する、請求項11に記載の阻害剤。
- Cは、AのN末端に位置する、請求項11に記載の阻害剤。
- 式3:
A-C-B
のトロンビン阻害剤であって、
Aは、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するために前記トロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10kの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bが前記トロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤。 - Aは、BのN末端に位置する、請求項14に記載の阻害剤。
- Bは、AのN末端に位置する、請求項14に記載の阻害剤。
- 式4:
B-A-C
のトロンビン阻害剤であって、
Aは、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドであり;
Bは、トロンビン活性部位がフィブリノーゲンを切断してフィブリンを形成するのを予防するために前記トロンビン活性部位に結合するための配列番号10a~10kの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
Cは、トロンビンのエキソサイトIに結合するための配列番号11a~11cの1つにおいて示される配列を有するペプチドであり;
A、B、およびCは、Bが前記トロンビン活性部位に結合し、CがトロンビンのエキソサイトIに結合した場合に、AがトロンビンのエキソサイトIIに結合するのを可能にするように連結されている、トロンビン阻害剤。 - Bは、CのN末端に位置する、請求項17に記載の阻害剤。
- Cは、BのN末端に位置する、請求項17に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤は、前記ペプチドおよびヒルジンのモル等量ベースでヒルジンより少なくとも20%短い出血時間を提供する、請求項8~19のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 前記阻害剤は、前記ペプチドおよびヒルジンのモル等量ベースでヒルジンより少なくとも20%短い凝固時間を提供する、請求項8~19のいずれか一項に記載の阻害剤。
- 薬学的に有効なキャリヤ、希釈剤、または賦形剤と一緒に、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項8~21のいずれか一項に記載のトロンビン阻害剤を含む医薬組成物。
- 請求項1~7のペプチドまたは請求項8~21のいずれか一項に記載のトロンビン阻害
剤をコードするヌクレオチド配列を有する核酸。 - 請求項23に記載の核酸を含むベクターまたは発現構築物。
- 請求項23に記載の核酸または請求項24に記載のベクターもしくは構築物を含む細胞。
- 前記細胞は、チロシン残基の硫酸化を可能にするチロシルプロテインスルホトランスフェラーゼを含む、請求項25に記載の細胞。
- 血栓溶解療法において使用するための、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項8~21のいずれか一項に記載のトロンビン阻害剤または請求項22に記載の医薬組成物。
- 前記血栓溶解療法は、tPA療法を含む、請求項1~7のいずれか一項に記載のペプチドまたは請求項8~21のいずれか一項に記載のトロンビン阻害剤または請求項22に記載の医薬組成物。
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