JP2022122817A

JP2022122817A - 速崩壊性ゲル皮膜

Info

Publication number: JP2022122817A
Application number: JP2021166365A
Authority: JP
Inventors: 朋佐藤; Tomo Sato; 順也山下; Junya Yamashita; 耀西川; Akira Nishikawa; 安梨沙千田; Arisa Senda; 祐輝重野; Yuki Shigeno; 宏樹新垣; Hiroki Aragaki; 真也古本; Shinya Furumoto; 雅子高野; Masako Takano; 晃一吉本; Koichi Yoshimoto
Original assignee: Kyowa Pharmaceutical Industry Co Ltd
Current assignee: Kyowa Pharmaceutical Industry Co Ltd
Priority date: 2021-02-10
Filing date: 2021-10-08
Publication date: 2022-08-23
Also published as: JP2022122772A; JP6964369B1

Abstract

【課題】固形医薬製剤を被覆するゲル皮膜であって、固形医薬製剤の嚥下を容易にし、かつ固形医薬製剤からの薬物の溶出遅延が抑制されたゲル皮膜、及び固形医薬製剤をゲル皮膜で被覆してなる医薬組成物であって、嚥下が容易であり、かつ固形医薬製剤からの薬物の溶出遅延が抑制された医薬組成物を提供する。【解決手段】水分との接触によりゲル化する高分子を含有するゲルコートを備え、ゲルコートが酸性物質又は炭酸塩を含有する、速崩壊性ゲル皮膜。この速崩壊性ゲル皮膜で固形医薬製剤を被覆してなる医薬組成物。医薬組成物は錠剤であってよい。【選択図】図１

Description

本発明は、速崩壊性ゲル皮膜、及びこの皮膜を備える固形医薬組成物に関する。

錠剤やカプセル剤のような経口固形製剤は、嚥下障害がある高齢者、錠剤の服用が苦手な小児、ドライマウスの患者などにとって服薬時の負担が大きく、その結果、アドヒアランスが低下して、十分な治療効果が得られない場合がある。

従って、固形製剤の嚥下が困難な患者にも服用できるよう、少量の水で又は水なしで口腔中で崩壊させることができ、嚥下し易い口腔内崩壊錠が広く用いられている。
しかし、口腔内崩壊錠は、咽頭部に製剤成分が残留し易く、所定量の薬物が吸収されない場合がある。また、口腔内で製剤を崩壊させるため、苦みのある薬物を含む場合は、口腔内での苦味を抑制するために、薬物自体や薬物含有顆粒にコーティングを施して苦味マスキングしたり、人工甘味料を添加して矯味するといった方法が採られている。コーティングは、その操作が煩雑であるため、口腔内崩壊錠の製造がコスト高になる。また、甘味剤を用いる場合は、スクラロースやアスパルテームなどの人工甘味料を使用する場合が多く、人工甘味料特有の苦味が口腔内に残ることもある。

一方で、固形製剤の嚥下が困難な患者の服薬サポートとして、服薬ゼリーが市販されている。これは、錠剤などの固形製剤の服用時に、服薬ゼリーを同時に飲むことで、固形製剤の嚥下を助けるものである。しかし、医薬品は水だけで服薬することが推奨されており、市販の服薬ゼリーを用いて固形製剤を服用すると、消化管内で服薬ゼリーが有効成分の溶出を阻害し、十分な治療効果が得られないことが懸念される。

また、固形製剤にゼリー状皮膜を施すことが従前より提案されている。
例えば、特許文献１は、カプセル剤や錠剤などの表面を、水分で潤滑化する水溶性高分子で覆うことにより、嚥下が容易になることを教えている。
また、特許文献２は、微小なペレットの表面を、膨潤剤を含む外層で覆うことにより、水と接触したとき均質な分散体となって個々のツブツブが感じられないものになることを教えている。
また、特許文献３は、カプセル剤や錠剤などの表面に、水溶性ポリマーを含むコーティング層を設け、さらにその外側に唾液分泌増強剤を設けることにより、唾液又は水分と接触してコーティング層が粘稠な塊状物となり、口腔内粘膜に接着しないことを教えている。
また、特許文献４は、糖アルコールを含む粒子を、水に触れると滑り性を示すゲル化剤を含む層で覆うことにより、服用が容易になることを教えている。
しかし、特許文献１～４の固形製剤は、服用を容易にするためのゼリー状皮膜が消化管内での薬物の溶出を阻害する。例えば、特許文献４は、ゲル化剤を含む層で有効成分含有粒子を覆うことにより、水中での有効成分の溶出が遅延したことを示している（図１）。従って、これらの固形製剤は、服薬ゼリー併用時と同様に、十分な治療効果が得られないことが懸念される。

特開昭６１－１６１２１５号特開昭６３－１９６５１１号特表２０００－５１６２２２号国際公開２０１７／０５７１４７号

本発明は、固形医薬製剤を被覆するゲル皮膜であって、固形医薬製剤の嚥下を容易にし、かつ固形医薬製剤からの薬物の溶出遅延が抑制されたゲル皮膜を提供することを課題とする。また、本発明は、固形医薬製剤をゲル皮膜で被覆してなる医薬組成物であって、嚥下が容易であり、かつ固形医薬製剤からの薬物の溶出遅延が抑制された医薬組成物を提供することを課題とする。

本発明者は、上記課題を解決するために検討を重ね、固形医薬製剤を、水溶性高分子を含有するアンダーコート、及び水分との接触によりゲル化する高分子を含有するゲルコートで、この順に被覆し、アンダーコートに炭酸塩を配合しゲルコートに酸性物質を配合するか、又はアンダーコートに酸性物質を配合しゲルコートに炭酸塩を配合することにより、口中で水分と接触してゲルコートがゲル化するため嚥下し易くなり、また、嚥下後は水分により各コートの水溶性高分子が溶解して、炭酸塩と酸性物質とが反応して発泡するため、消化管内で被覆層が消失して、固形医薬製剤から速やかに薬物が溶出することを見出した。
また、アンダーコートとゲルコートとの間に、水溶性高分子を含有する分離コートを設けるときは、医薬組成物を服用するまでの間に炭酸が発生してゲル皮膜が崩壊してしまうことを抑制することができる。

本発明は、上記知見に基づき完成されたものであり、以下の〔１〕～〔７〕を提供する。
〔１〕水溶性高分子を含有するアンダーコート、及び水分との接触によりゲル化する高分子を含有するゲルコートをこの順に備え、アンダーコートが炭酸塩を含有しゲルコートが酸性物質を含有するか、又はアンダーコートが酸性物質を含有しゲルコートが炭酸塩を含有する、速崩壊性ゲル皮膜。
〔２〕アンダーコートとゲルコートの間に水溶性高分子を含有する分離コートを備える、〔１〕に記載の速崩壊性ゲル皮膜。
〔３〕炭酸塩を、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、１～２５重量％含む、〔１〕又は〔２〕に記載の速崩壊性ゲル皮膜。
〔４〕酸性物質を、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、０．１～２０重量％含む、〔１〕～〔３〕の何れかに記載の速崩壊性ゲル被膜。
〔５〕酸性物質を、炭酸塩の１重量部に対して、０．１～１重量部含む、〔１〕～〔４〕の何れかに記載の速崩壊性ゲル皮膜。
〔６〕固形医薬製剤を、〔１〕～〔５〕の何れかに記載の速崩壊性ゲル皮膜で被覆してなる、医薬組成物。
〔７〕固形医薬製剤が錠剤である、〔６〕に記載の医薬組成物。

固形医薬製剤を本発明の速崩壊性ゲル皮膜で被覆してなる医薬組成物は、服用時は、唾液や水で最外層のゲルコートに含まれる水溶性高分子がゲル化して滑らかになるため、嚥下し易い。また、消化管内では、さらに水分を吸って、水溶性高分子が溶解してゲル皮膜の各層が崩壊するため、炭酸塩と酸性物質が接触して炭酸ガスを発泡し、ゲル皮膜が消失する。従って、ゲル皮膜の存在により固形医薬製剤からの薬物の溶出が遅延しない、又はほとんど遅延しない。

実施例及び比較例の錠剤からの薬物の溶出率の経時変化を示す図である。

（１）速崩壊性ゲル皮膜
本発明の速崩壊性ゲル皮膜は、水溶性高分子を含有するアンダーコート、及び水分との接触によりゲル化する高分子を含有するゲルコートをこの順に備え、アンダーコートが炭酸塩を含有しゲルコートが酸性物質を含有するか、又はアンダーコートが酸性物質を含有しゲルコートが炭酸塩を含有する被膜である。さらに、アンダーコートとゲルコートの間に、水溶性高分子を含有する分離コートを備えることが好ましい。

水分との接触によりゲル化する高分子
ゲルコートに配合する、水分との接触によりゲル化する高分子は、特に限定されない。例えば、キサンタンガム、カラヤガム、ローカストビーンガム、トラガントガム、グァーガム、タマリンドシードガム、タラガム、アラビアゴム、アルギン酸ナトリウム、アルファー化デンプン、カラギーナン、ジェランガム、デキストラン、デキストリン、プルラン、ガラクトマンナン、寒天のような多糖類及びその誘導体；カルボキシビニルポリマーのようなビニルポリマー；カゼイン、ゼラチンのようなタンパク質などが挙げられる。
中でも、多糖類、ビニルポリマーが好ましく、アルギン酸ナトリウム、カルボキシビニルポリマー、キサンタンガムがより好ましく、キサンタンガムがさらに好ましい。
水分との接触によりゲル化する高分子は、１種又は２種以上を使用できる。

水溶性高分子
アンダーコート及び分離コートに配合する水溶性高分子は、一般に、固形医薬製剤の水溶性コーティング剤として使用されるものであればよい。例えば、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、ヒドロキプロピルセルロースフタル酸エステル、カルボキシメチルエチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、フタル酸ヒプロメロース、酢酸コハク酸ヒプロメロース、酢酸セルロース、酢酸フタル酸セルロースのようなセルロース系コーティング剤；カルボキシビニルポリマー、ポリビニルアルコール、ポビドン、コポリビドン、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールコポリマーのようなビニルポリマー；ポリオキシエチレン－ポリオキシプロピレングリコール；ポリエチレングリコール（マクロゴール）；メタクリレートポリマー又はメタクリル酸ポリマーなどが挙げられる。
メタクリレートポリマー又はメタクリル酸ポリマーとしては、レーム社のアミノアルキルメタクリレートコポリマーＥ（オイドラギット（登録商標）Ｅ１００、ＥＰＯなど）、メタクリル酸コポリマーＬＤ（オイドラギットＬ３０Ｄ－５５、Ｌ１００－５５など）、メタクリル酸コポリマーＬ（オイドラギットＬ１００など）、メタクリル酸コポリマーＳ（オイドラギットＳ１００など）などが挙げられる。
また、水分との接触によりゲル化する高分子として例示したものも水溶性であるから、アンダーコート及び分離コートの水溶性高分子として使用できる。
中でも、セルロース系コーティング剤、ビニルポリマーが好ましく、ヒドロキプロピルセルロース、ヒドロキプロピルメチルセルロース、ポビドンがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースがさらに好ましい。
水溶性高分子は、各層中に１種又は２種以上を配合できる。

炭酸塩
炭酸塩は、水溶性炭酸塩、水不溶性又は水難溶性の炭酸塩の何れも使用できる。水溶性の炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸アンモニウムなどが挙げられ、水不溶性又は水難溶性の炭酸塩としては、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウムなどが挙げられる。中でも、水溶性の炭酸塩が好ましく、炭酸水素塩がより好ましく、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムがさらに好ましい。
炭酸塩は、１種又は２種以上を使用できる。
なお、炭酸塩は、炭酸を発生させる目的で配合していない場合も、本発明でいう炭酸塩に該当する。

炭酸塩の含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、１重量％以上が好ましく、３重量％以上がより好ましく、５重量％以上がさらに好ましい。この範囲であれば、消化管内でゲル皮膜を崩壊させることができる程度に炭酸を発生できる。
また、炭酸塩の含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、２５重量％以下が好ましく、２０重量％以下がより好ましく、１５重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、医薬組成物の服用前に炭酸が発生してゲル皮膜が崩壊することが抑制される。

酸性物質
酸性物質は、炭酸塩と反応して炭酸を生成するものであればよい。
例えば、アジピン酸、アスコルビン酸、Ｌ-アスパラギン酸、Ｌ-グルタミン酸、安息香酸、エリソルビン酸、酢酸、酒石酸、フマル酸、フタル酸、マロン酸、クエン酸、リンゴ酸、乳酸、マレイン酸、タンニン酸、サリチル酸などの有機酸；塩酸、リン酸などの無機酸が挙げられる。
酸性物質は、１種又は２種以上を使用できる。
なお、酸性物質は、炭酸を発生させる目的で配合していない場合も、本発明でいう酸性物質に該当する。

酸性物質の含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、０．１重量％以上が好ましく、１重量％以上がより好ましく、３重量％以上がさらに好ましい。この範囲であれば、消化管内でゲル皮膜を崩壊させることができる程度に炭酸を発生できる。
また、酸性物質の含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、２０重量％以下が好ましく、１５重量％以下がより好ましく、１０重量％以下がさらに好ましい。この範囲であれば、医薬組成物の服用前に炭酸が発生してゲル皮膜が崩壊することが抑制される。

また、酸性物質の含有量は、炭酸塩の１重量部に対して、０．１重量部以上が好ましく、０．３重量部以上がより好ましく、０．４５重量部以上がさらに好ましい。また、１重量部以下が好ましく、０．７重量部以下がより好ましく、０．５重量部以下がさらに好ましい。この範囲であれば、消化管内でゲル皮膜を崩壊させることができる程度に炭酸を発生できる。

添加物
各コートには、本発明の効果を損なわない範囲で、医薬製剤のコーティング層に配合される任意の添加物を配合することができる。分離コートは、酸性物質と炭酸塩の接触を妨げる目的で設けているため、本発明における炭酸塩又は酸性物質に該当する添加剤は含まない。
添加物としては、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、着色剤、矯味剤、甘味剤、香料、保存剤又は防腐剤、可塑剤などが挙げられる。添加物は、１種又は２種以上を使用できる。

賦形剤としては、乳糖水和物、白糖、マルトース、果糖、ブドウ糖（デキストロース）、トレハロースのような糖類；マンニトール（特に、Ｄ－マンニトール）、マルチトール、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、ラクチトールのような糖アルコール；デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプンのようなデンプン類；結晶セルロースのようなセルロース類；デキストリンなどが挙げられる。

結合剤としては、メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ヒプロメロース）、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；ポビドン；デンプン；ゼラチン；トラガントゴム；ポリビニルアルコール；塩基性（メタ）アクリレートコポリマーなどが挙げられる。

崩壊剤としては、クロスポビドン；カルボキシメチルセルロース（カルメロース）、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、クロスカルメロースナトリウムのようなセルロース類；デンプン、アルファー化デンプン、部分アルファー化デンプン、カルボキシメチルスターチナトリウム（デンプングリコール酸ナトリウム）のようなデンプン類；デキストリン；ケイ酸カルシウムなどが挙げられる。

滑沢剤としては、ステアリン酸、ステアリン酸塩（ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸亜鉛など）、ステアリン酸塩エステル（フマル酸ステアリルナトリウム、モノステアリン酸グリセリン、パルミトステアリン酸グリセリンなど）、ラウリル硫酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、タルク、ショ糖脂肪酸エステル、酒石酸ナトリウムカリウム、含水二酸化ケイ素などが挙げられる。

流動化剤としては、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。

着色剤としては、黄色三二酸化鉄、三二酸化鉄、酸化チタン、食用タール色素、天然色素などが挙げられる。

矯味剤としては、シクロデキストリン、クエン酸、クエン酸ナトリウム、アスコルビン酸、酒石酸、リンゴ酸、グリシン、アラニン、テルペン類（リモネン、ピネン、ゲラニオール、メントール、ボルネオール、メントン、カンフル、オイゲノールなど）、テルペンを含有する精油（オレンジ油、ハッカ油、ユーカリ油、レモン油、ケイヒ油、ラベンダー油、スペアミントなど）などが挙げられる。

甘味剤としては、マンニトール、ショ糖、スクラロース、アスパルテーム、ステビア、アセスルファムカリウム、還元麦芽糖水あめ、ソルビット、果糖、乳糖水和物、キシリトール、エリスリトール、ソルビトール、甘草およびその抽出物、グリチルリチン酸、甘茶、ソーマチンなどが挙げられる。中でも、本発明の効果を得る上で、スクラロースが好ましい。

保存剤又は防腐剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチルのようなパラベン類、安息香酸、エタノール、エデト酸四ナトリウム、サリチル酸、ソルビトール、ソルビン酸、グリセリン、クロロブタノール、フェノール、プロピレングリコール、ベンジルアルコールなどが挙げられる。

可塑剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、トリアセチン（グリセリン三酢酸）のようなグリセリン脂肪酸エステル、流動パラフィン、ソルビタンモノラウレート、モノステアリン、クエン酸トリエチル、クエン酸トリブチル、フタル酸ジエチル、フタル酸ジブチル、セバシン酸ジエチル、セバシン酸ジブチル、ポロキサマー、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油などが挙げられる。

層構成
本発明の速崩壊性ゲル皮膜は、アンダーコートとゲルコートの何れに、炭酸塩と酸性物質が配合されていてもよいが、矯味性及び崩壊性の点で、アンダーコートに炭酸塩が配合され、ゲルコートに酸性物質が配合されていることが好ましい。
また、アンダーコート、ゲルコート、分離コートは、それぞれ、１層からなっていてもよく、組成が異なる２層以上からなっていてもよい。
また、アンダーコートの下側（固形医薬製剤を覆う側）に、炭酸塩も酸性物質も含まない１又は２以上の水溶性高分子含有層を備えていてもよい。

アンダーコートの含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、１０重量％以上が好ましく、１５重量％以上がより好ましく、２０重量％以上がさらに好ましい。また、５０重量％以下が好ましく、４５重量％以下がより好ましく、４０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、固形医薬製剤全体を十分に被覆して均一な崩壊性を得ることができ、また他の層の機能も十分に得ることができる。

ゲルコートの含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、１０重量％以上が好ましく、３０重量％以上がより好ましく、５０重量％以上がさらに好ましい。この範囲であれば、嚥下を容易にすることができる。また、８０重量％以下が好ましく、７５重量％以下がより好ましく、７０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、ゲル皮膜を十分に崩壊させることができ、また他の層の機能も十分に得ることができる。

分離コートの含有量は、速崩壊性ゲル皮膜の全量に対して、１重量％以上が好ましく、５重量％以上がより好ましく、１０重量％以上がさらに好ましい。また、３０重量％以下が好ましく、２５重量％以下がより好ましく、２０重量％以下がさらに好ましい。上記範囲であれば、医薬組成物を服用する前に炭酸が発生してゲル皮膜が崩壊することを十分に抑制することができ、また他の層の機能も十分に得ることができる。

（２）医薬組成物
本発明の医薬組成物は、上記説明した本発明の速崩壊性ゲル皮膜で固形医薬製剤を被覆してなるものである。
固形医薬製剤は、特に限定されず、例えば、散剤、顆粒剤、細粒剤、ドライシロップ、カプセル剤（硬カプセル剤、軟カプセル剤）、錠剤、フィルム剤、舐剤、チューイングガム剤などが挙げられる。特殊な錠剤として、口腔内崩壊錠、チュアブル錠、発泡錠、分散錠、溶解錠、トローチ剤なども挙げられる。特に、嚥下し難い製剤である錠剤が好適である。
本発明の速崩壊性ゲル皮膜は、医薬組成物からの成分の溶出を阻害しない又はほとんど阻害しないため、医薬組成物の有効成分は特に限定されない。
固形医薬製剤は、最長径が０．１～２０ｍｍであればよい。
また、固形医薬製剤を覆うゲル皮膜の厚さは、ゲル皮膜の重量が、固形医薬製剤の全量に対して、０．１重量％以上、中でも１重量％、中でも５重量％以上であることが好ましい。また、２０重量％以下、１５重量％以下、又は１０重量％以下とすることができる。この範囲であれば、固形医薬製剤中の有効成分を速やかに溶出させることができる。

製造方法
固形医薬製剤をゲル皮膜で被覆するにあたっては、各層を順次コーティングすればよい。コーティングは、常法に従い、流動層コーティング機、ワースター式流動層コーティング機、遠心流動コーティング機、転動流動コーティング機、パン型コーティング装置などの装置を用いて行える。

以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、本発明はこれらに限定されない。

メマンチン塩酸塩を含有する素錠の製造
メマンチン塩酸塩0.8 kg、D－マンニトール6.4 kg（グラニュトールS、フロイント産業株式会社）、及び低置換度ヒドロキシプロピルセルロース1.5 kg（L-HPC LH-21、信越化学工業株式会社）を高速攪拌造粒機（ハイスピードミキサFS40、株式会社アーステクニカ）に入れて、混合した。その後、精製水4.256 kgにヒドロキシプロピルセルロース200 kg（HPC-L、日本曹達株式会社）を溶解させた結合液を投入し造粒した。造粒品を流動層造粒乾燥機（FLO-15、フロイント産業株式会社）に入れ乾燥させた。乾燥品を0.8 mmのスクリーンを用いた粉砕機（パワーミルP-3S、株式会社ダルトン）で整粒した。整粒品、結晶セルロース1 kg（セオラスPH-102、旭化成株式会社）及びステアリン酸マグネシウム100 g（ステアリン酸マグネシウム植物性、太平化学産業株式会社）を、容器回転型混合機（タンブラー型混合機TM-50S、昭和化学機械工作所）に入れて混合した。混合品について、ロータリー式打錠機（LIBRA2、菊水製作所）を用いて、錠剤重量が125 mg、錠剤厚みが3.3 mmになるように打錠し、素錠とした。

速崩壊性ゲル皮膜で被覆した医薬組成物の製造
実施例１～３（メマンチン塩酸塩含有素錠の被覆）
精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）及び炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム、旭硝子株式会社）を溶解、分散し、アンダーコート溶液を調整した。上記製造した重量125 mgのメマンチン塩酸塩含有素錠に、コーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、アンダーコートを形成した。
次いで、精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）を溶解、分散させ、分離コート溶液を調整した。アンダーコートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、分離コートを形成した。
次いで、精製水にキサンタンガム（サンエースS、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達株式会社）、濃グリセリン（濃グリセリン、阪本薬品工業株式会社）、及びクエン酸水和物（クエン酸水和物、昭和化工株式会社）を溶解、分散させ、ゲルコート溶液を調整した。分離コートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、ゲルコートを形成し、ゲル皮膜で被覆した錠剤を得た。

実施例４（分離コートなし）
精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）、及び炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム、旭硝子株式会社）を溶解、分散し、アンダーコート溶液を調整した。上記製造した重量125 mgのメマンチン塩酸塩含有素錠に、コーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、アンダーコートを形成した。
次いで、精製水にキサンタンガム（サンエースS、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達株式会社）、濃グリセリン（濃グリセリン、阪本薬品工業株式会社）、及びクエン酸水和物（クエン酸水和物、昭和化工株式会社）を溶解・分散させ、ゲルコート溶液を調整した。アンダーコートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、ゲルコートを形成し、ゲル皮膜で被覆した錠剤を得た。

実施例５（市販ビタミン剤の被覆）
精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）及び炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム、旭硝子株式会社）を溶解、分散し、アンダーコート溶液を調整した。市販のビタミン剤（ネイチャーメイドマルチビタミン、大塚製薬株式会社）の素錠に、コーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、アンダーコートを形成した。
次いで、精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）を溶解、分散させ、分離コート溶液を調整した。アンダーコートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、分離コートを形成した。
次いで、精製水にキサンタンガム（サンエースS、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達株式会社）、濃グリセリン（濃グリセリン、阪本薬品工業株式会社）、及びクエン酸水和物（クエン酸水和物、昭和化工株式会社）を溶解、分散させ、ゲルコート溶液を調整した。分離コートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、ゲルコートを形成し、ゲル皮膜で被覆した錠剤を得た。

比較例１
精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）、及び炭酸水素ナトリウム（炭酸水素ナトリウム、旭硝子株式会社）を溶解、分散し、アンダーコート溶液を調整した。上記製造した重量125 mgのメマンチン塩酸塩含有素錠に、コーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、アンダーコートを形成した。
次いで、精製水にヒプロメロース（TC-5E、信越化学工業株式会社）を溶解、分散させ、分離コート溶液を調整した。アンダーコートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、分離コートを形成した。
次いで、精製水にキサンタンガム（サンエースS、三栄源エフ・エフ・アイ株式会社）、ヒドロキシプロピルセルロース（HPC-SL、日本曹達株式会社）、及び濃グリセリン（濃グリセリン、阪本薬品工業株式会社）を溶解、分散させ、ゲルコート溶液を調整した。分離コートした錠剤にコーティング機（HICOATER、フロイント産業株式会社）を用いて、所定の重量になるようにフィルムコーティングを行い、ゲルコートを形成し、ゲル皮膜で被覆した錠剤を得た。

上記各例の錠剤のゲル皮膜の組成を表１に示す。

試験例1（ゲル皮膜の崩壊・溶解性の評価）
実施例１～３及び比較例１で得られたゲル皮膜被覆錠剤について、溶出試験を行い、ゲル皮膜の崩壊・溶解性を評価した

（溶出試験）
溶出試験は日局第2法（回転パドル法）に従い、試験液は水900mLを用いて行い、操作条件は、試験液温度37℃、パドル回転数50 rpmで実施した（NTR-6100A、富山産業株式会社）。試験開始5、10、15、30分後にサンプリングした溶出液について、高速液体クロマトグラフィーによりメマンチン塩酸塩の溶出量を定量し、溶出挙動を評価した。

＜HPLC条件＞
カラム：YMC Pack ODS-AQ（4.6×150 mm）
カラム温度：40℃
展開溶媒：水／トリエチルアミン混液（100：1）に氷酢酸を加えてpH5.5に調整する。この液400 mLにメタノール600 mLを加える。
展開溶媒の流量：0.9 mL／分
検出器：示差屈折率検出器

結果を図１に示す。実施例１～３で得られたゲル皮膜被覆錠は、いずれも試験開始１０分後には約１００％のメマンチン塩酸塩溶出が観察され、ゲル皮膜が有効成分の溶出を阻害しないことが分かった。一方、クエン酸水和物を含まない比較例１のゲル皮膜被覆錠は、溶出試験開始１５分後でもメマンチン塩酸塩溶出率は３０％程度であり、ゲル皮膜の崩壊が遅く、有効成分の溶出を阻害していることが分かった。

試験例２（ゲル皮膜の滑り性及び安定性の評価）
実施例１～４及び比較例１で得られたゲル皮膜被覆錠剤について、保存前及び高温高湿条件での保存後（５５℃、７５％ＲＨ、開放条件７日間）に、アクリル板上での滑り性評価を行った。

（アクリル板滑り性評価）
アクリル板を水平に対して２０°傾けて設置し、湿ったスポンジで錠剤底面を少し濡らし、アクリル板の上部に設置した。その後、設置した錠剤よりも高い位置（上流部）から、約５０ｍＬの水をゆっくりと流し、錠剤が流れるかどうかを評価した。また、錠剤が流れなかった場合は、追加で約５０ｍLの水をゆっくりと流した。１度目の流水で流れた場合を〇、２度目の流水で流れた場合を△、流れなかった場合を×と判定した。

結果を表１に併記する。保存前は、実施例１～４及び比較例１で得られた全てのゲル皮膜被覆錠剤が速やかにアクリル板を滑り落ち、ゲル皮膜が機能していることが確認された。一方、高温高湿条件での保存後は、実施例１～３及び比較例１のゲル皮膜被覆錠剤は、保存前と同様に滑り落ちたが、分離コートを備えない実施例４のゲル皮膜被覆錠剤は、アクリル板への付着力が強く流れ落ち難かった。分離コートがない場合は、アンダーコートとゲルコートが保存期間中に反応し易く、ゲルコートが劣化し易いと考えられた。
なお、本試験は苛酷条件での結果であるため、ゲル被膜の組成を調整することにより、分離コートがない場合も、高温下で長期保存してもゲルコートが十分に機能するゲル皮膜とすることはできる。

試験例３（官能試験）
調製された速崩壊性ゲル皮膜錠についてその服用感を、被験者２０名による官能試験によって評価した。即ち、実施例５の錠剤およびゲル皮膜を施さなかった素錠（市販ビタミン剤）を１５０ｍｌの水と共に各被験者に経口服用させ、それぞれの飲みやすさを評価した。
結果を表２に示す。ゲル皮膜を施すことで、市販ビタミン剤のような大型の錠剤でも嚥下を容易にすることができた。

錠剤などの固形医薬製剤を速崩壊性ゲル皮膜で覆った本発明の医薬組成物は、嚥下障害のある患者でも、口腔内の少量の唾液で表面が滑らかになり、嚥下し易い。このため、嚥下困難な患者の服薬アドヒアランスが向上する点で、実用価値が高い。さらに、消化管内でゲル皮膜が速やかに崩壊、消失するため、有効成分の薬効を妨げない。

Claims

水分との接触によりゲル化する高分子を含有するゲルコートを備え、ゲルコートが酸性物質又は炭酸塩を含有する、速崩壊性ゲル皮膜。
固形医薬製剤を、請求項１に記載の速崩壊性ゲル皮膜で被覆してなる、医薬組成物。
固形医薬製剤が錠剤である、請求項２に記載の医薬組成物。