JP2022088435A - 脂肪肝関連症状の治療のための物質 - Google Patents
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- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
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Abstract
Description
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリン;
B)任意にN‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチン;
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネート、ここで
A)対D)のモル比は250:1~1.5:1である。
A)セリン;
B)N‐アセチルシステイン;
C)カルニチン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、ここで
A)対B)のモル比は12:1~1:1.5、好ましくは10:1~3:1であり、
A)対C)のモル比は100:1~4:1、好ましくは50:1~8:1、より好ましくは30:1~13:1であり、
A)対D)のモル比は150:1~3:1、好ましくは90:1~10:1、より好ましくは50:1~20:1である。
A)セリン;
B)任意にN‐アセチルシステイン及び/又はシステイン;
C)任意にカルニチン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、ここで
A)対D)のモル比は90:1~10:1、好ましくは50:1~20:1、より好ましくは45:1~25:1である。
A)0.48~24mmol/kg/日、例えば0.48~4.8mmol/kg/日、例えば1.8~4.8mmol/kg/日、例えば2.9~4.6mmol/kg/日の用量で;
任意にB)0.31~3.05mmol/kg/日、例えば0.31~1.84mmol/kg/日、例えば0.43~1.23mmol/kg/日の用量で;
任意にC)0.031~1.24mmol/kg/日、例えば0.031~0.620mmol/kg/日、例えば0.062~0.50mmol/kg/日、例えば0.093~0.37mmol/kg/日の用量で;及び
D)0.020~0.39mmol/kg/日、例えば0.039~0.31mmol/kg/日、例えば0.059~0.24mmol/kg/日の用量での経口投与を含む、項目20に記載の組成物、溶液又は懸濁液。
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリンを、0.48~24.8mmol/kg/日、例えば0.48~4.8mmol/kg/日、例えば1.8~4.8mmol/kg/日、例えば2.9~4.6mmol/kg/日の用量で;
B)任意にN‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチンを、0.31~3.05mmol/kg/日、例えば0.31~1.84mmol/kg/日、例えば0.43~1.23mmol/kg/日の用量で;
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシンを、0.031~0.24mmol/kg/日、例えば0.031~0.620mmol/kg/日、例えば0.062~0.50mmol/kg/日、例えば0.093~0.37mmol/kg/日の用量で;
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネートを、0.020~0.39mmol/kg/日、例えば0.039~0.31mmol、例えば0.059~0.24mmol/kg/日の用量での経口投与を含む、上記方法。
B)任意にN‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチン、
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシン、及び
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネート
を含む、被験体の治療の治療方法における同時、個別又は逐次使用のための物質。
A)0.48~24mmol/kg/日、例えば0.48~4.8mmol/kg/日、例えば1.8~4.8mmol/kg/日、例えば2.9~4.6mmol/kg/日の用量;
任意にB)0.31~3.05mmol/kg/日、例えば0.31~1.84mmol/kg/日、例えば0.43~1.23mmol/kg/日の用量;
任意にC)0.031~1.24mmol/kg/日、例えば0.031~0.620mmol/kg/日、例えば0.062~0.50mmol/kg/日、例えば0.093~0.37mmol/kg/日の用量;及び
D)0.020~0.39mmol/kg/日、例えば0.039~0.31mmol/kg/日、例えば0.059~0.24mmol/kg/日の用量。
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリン;
B)任意にN‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチン;
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネート。
A)セリン;
B)N‐アセチルシステイン;
C)カルニチン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、
ここでA)対B)のモル比は12:1~1:1.5、好ましくは10:1~3:1であり、
A)対C)のモル比は100:1~4:1、好ましくは50:1~8:1、より好ましくは30:1~13:1であり、
A)対D)のモル比は150:1~3:1、好ましくは90:1~10:1、より好ましくは50:1~20:1である。
A)セリン;
B)任意にN‐アセチルシステイン及び/又はシステイン;
C)任意にカルニチン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、
ここでA)対D)のモル比は90:1~10:1、好ましくは50:1~20:1、より好ましくは45:1~25:1である。
‐A)の濃度は、典型的には0.20~2.4mmol/ml、好ましくは0.40~2.4mmol/ml、より好ましくは0.60~2.4mmol/mlであり;及び/又は
‐D)の濃度は、典型的には0.006~0.12mmol/ml、好ましくは0.012~0.08mmol/ml、より好ましくは0.018~0.07mmol/mlである。
‐B)の濃度は、通常0.09~0.90mmol/ml、典型的には0.09~0.54mmol/ml、好ましくは0.11~0.40mmol/ml、より好ましくは0.013~0.30mmol/mlであり;
及び/又は
‐C)の濃度は、通常0.009~0.38mmol/ml、典型的には0.009~0.19mmol/ml、好ましくは0.016~0.16mmol/ml、より好ましくは0.028~0.12mmol/mlである。
A)セリンによって代表される
1日量の範囲:50~2000mg/kg(0.478~24mmol/kg)、単回投与量は500mg/kg(4.78mmol/kg)を超えないことが好ましい
推奨用量:400mg/kg/日(3.8mmol/kg/日)
B)N‐アセチルシステイン(NAC)で代表される
1日量の範囲:50~500mg/kg(0.306~3.06mmol/kg)
推奨用量:100mg/kg/日(0.613mmol/kg/日)
C)Lカルニチンによって代表される
1日量の範囲:5~200mg/kg(0.031~1.24ミリモル/kg)
推奨用量:30mg/kg/日(0.186mmol/kg/日)
D)ニコチンアミドリボシド(NR)で代表される
1日量の範囲:5~100mg/kg(0.0196~0.392mmol/kg)*
推奨用量:30mg/kg/日(0.118mmol/kg/日)
*D)がNRではない場合、1日量の範囲は0.0196‐1.96ミリモル/kgである。
A)0.48~24mmol/kg/日、典型的には0.48~4.8mmol/kg/日、好ましくは1.8~4.8mmol/kg/日、より好ましくは2.9~4.6mmol/kg/日の用量;
任意にB)0.31~3.05mmol/kg/日、好ましくは0.31~1.84mmol/kg/日、より好ましくは0.43~1.23mmol/kg/日の用量;
任意にC)0.031~1.24mmol/kg/日、典型的には0.031~0.620mmol/kg/日、好ましくは0.062~0.50mmol/kg/日、より好ましくは0.093~0.37mmol/kg/日の用量;及び/又は
D)0.0196~1.96mmol/kg/日、典型的には0.020~0.39mmol/kg/日、好ましくは0.039~0.31mmol/kg/日、より好ましくは0.059~0.24mmol/kg/日の用量、ただしD)がNRである場合、用量は0.39mmol/kg/日以下である。
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリンを、0.48~24.8mmol/kg/日、例えば0.48~4.8mmol/kg/日、例えば1.8~4.8mmol/kg/日、例えば2.9~4.6mmol/kg/日の用量で;
B)任意にN‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチンを、0.31~3.05mmol/kg/日、例えば0.31~1.84mmol/kg/日、例えば0.43~1.23mmol/kg/日の用量で;
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシンを、0.031~0.24mmol/kg/日、例えば0.031~0.620mmol/kg/日、例えば0.062~0.50mmol/kg/日、例えば0.093~0.37mmol/kg/日の用量で;
D)ニコチンアミドリボシド(NR)、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネートを、例えば0.0196~1.96mmol/kg/日、例えば0.020~0.39mmol/kg/日、例えば0.039~0.31mmol/kg/日、例えば0.059~0.24mmol/kg/日の用量で、ただし
D)がNRである場合、用量が0.39mmol/kg/日以下であることを条件とする。
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリン;
B)任意にN‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシステイン;
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネート。
実験手順
被験者
HSに対する肝臓の反応を研究するために、さまざまな程度のHSを有する86人の被験者を募集した。被験者の臨床的特徴を表1に示す。また、肥満外科手術を受けた病的肥満の12人の被験者からの肝臓組織サンプルを収集した。病的肥満被験者の特徴を表2に示す。同定された標的遺伝子のmRNA発現を肥満及び健康な被験者の肝臓において測定した。肝臓に対するセリンの効果を示すために、さらに6人の被験者を募集し、セリン補給前後の被験者の特徴を表3に示す。本試験に含まれる被験者は、ウイルス性肝炎、危険なアルコール摂取、代謝障害(例、ヘモクロマトーシス)などの他の慢性の肝疾患の除外を含むNAFLDのすべての基準を満たした。
磁気共鳴実験は、3つの1.5T臨床撮像装置(1×Sonata及び2×Avanto、Siemens、Erlangen、ドイツ)を使用して実施した。肝脂肪含有量はプロトン磁気共鳴分光法を用いて決定し、皮下腹部及び内臓の脂肪は磁気共鳴画像法によって測定した(Adielsら、2006年; Lundbomら、2011年)。
安定同位体注入を使用して、絶食した被験者のうち73人においてリポタンパク質のフラックスを測定した。d3‐ロイシン及びd5‐グリセロールのボーラス注入の後、大きい(VLDL1)及び小さい(VLDL2)VLDLサブ画分を超遠心分離により単離し、血漿中の遊離ロイシン、アポB中のロイシン及びTG中のグリセロールの濃縮をガスクロマトグラフィー‐質量分析(Adiels et al、2005)を用いて測定した。代謝フラックスは、以前に記載されたように数学的モデリングを使用して計算された(Adiels et al、2005)。
各被験者の筋肉量は、彼らの体脂肪量に基づいて以前に記載された関係(Clark et al、2014)を用いて除脂肪量から計算された。残りの29人の被験者における体脂肪量の不足を予測するために、BMIと被験者の44人の体脂肪量との間に線形式を当てはめた。線形式は次のように定義された:脂肪量(kg)=1.763*BMI-26.75(R^2=0.69)。この式を用いて、29人の被験者について体脂肪量を計算し、次いで、それらの被験者の体重から体脂肪量を差し引くことによって除脂肪体重を計算した。最後に、各被験者の筋肉量を、以前に導き出された式(Clark et al、2014)に基づいて計算した:筋肉量=0.63*除脂肪量-4.1。
空腹時には、肝臓は糖新生基質、非エステル化FA及びAAを摂取し、血糖(脳のエネルギー基質として)、VLDL(体の他の部分のエネルギー基質として)、ケトン体及び血漿タンパク質を産生する 。肝臓によって分泌されるタンパク質(主にアルブミン)は、タンパク質をリサイクルすることができるので、必ずしも肝臓にとっての純損失ではない。しかしながら、この試験では、尿からの尿素の喪失を肝臓からのタンパク質の正味の喪失の代用として使用した。
空腹状態では、いくつかのAAは筋肉組織によって放出される。Pozefskyら(Pozefskyら、1976)は、絶食状態における筋肉組織からのAA放出を実験的に定量した。彼らは、筋肉から放出される全AAの約60%がグルタミンとアラニンであり、これらが肝臓の糖新生に使われる主要な基質であることを発見した。これらの実験的に測定された値は、各被験者の筋肉量に基づいてモデルに組み込まれた。
乳酸は肝臓の糖新生基質として使われる。Wallace(Wallace、2002)は、安静状態を仮定すると、赤血球、腎臓、髄質及び網膜によって産生される乳酸塩の総量は1日あたり約40gであると主張した。さらに、体の他の部分から余分な40gが産生され、合計で約80gになる。これは約3.3g/時間=37mmol/時間に相当し、モデルへの入力として使用された。
FAは、VLDL中のTGの産生のために肝臓によって使用される。グリセロールは、TG分解とそれに続く脂肪組織によるFA放出の副産物であり、糖新生基質として使用することができる。脂肪組織からのFA及びグリセロール放出は、McQuaidらによる研究(McQuaid et al、2011)に基づいて推定され、脂肪組織からのFA及びグリセロール放出の値は、絶食状態の各被験者について検索された。この平均値は、約30μmol/分、kg脂肪質量であり、これは1.8mmol/時間、kg脂肪質量に等しい。グリセロール放出対FA放出のモル比は1:3であるので、グリセロール放出は0.6mmol/時間、kg脂肪質量として設定された。これらの値は両方とも上限と見なされた。しかしながら、Bickertonら(Bickertonら、2007)は、絶食中の被験者における筋肉への総FA流入を測定し、脂肪組織によって放出されたFAの約4%のみが筋肉によって取り込まれることを見出した。したがって、1.8mmol/時間の放出FAをモデルへの入力として使用した。
乳酸、グルタミン、アラニン、グリセロールが主な糖新生基質である。もう一つのグルコース源はグリコーゲン分解である。McQuaidら(McQuaidら、2011)及びHellersteinら(Hellersteinら、1997)は、通常の夜間絶食条件下では、糖新生及びグリコーゲン分解の肝臓グルコース産生量への寄与はほぼ等しいことを報告した。McQuaidら(McQuaidら、2011)はまた、一晩の絶食後のヒトにおけるグリコーゲン分解は約5.5μmol/kg/分であることを見出した。これは、本試験における被験者に対するグリコーゲン分解からの平均貢献度約5.7gグルコース/時間に相当する。ケトン体の産生量がまだ低いときには、脳は空腹時の早い時期に約6gのグルコース/時間を必要とする(Bourre、2006)。これは、一晩の絶食状態の間、肝臓からの全グルコース出力が10~15g/時間のオーダーであり、それは明らかに6g/時間より高いことを示唆している。結論として、グルコース産生量に対する糖新生の絶対最小寄与は16.7mmol/時間(3g/時間)として設定された。
肥満のヒトにおける総ケトン体産生量は、2~3日の絶食後最大約60mmol/時間及び17~24日の絶食後最大約75mmol/時間に劇的に増加する(Reichard et al、1974)。しかし、夜間の断食の間、グリコーゲン分解は脳のエネルギー需要の大部分を満たすはずであり、それゆえアセト酢酸とβ‐ヒドロキシ酪酸のケトン体産生率はモデルの下限0.1mmol/時間に設定された。
肝臓中の肝細胞の機能的GEMであるiHepatocytes2322は、Human Protein Atlas(HPA、http://www.proteinatlas.org)の肝細胞特異的プロテオミクスデータに基づいて再構築された(Uhlen et al、2015)。iHepatocytes2322をフラックスバランス分析と組み合わせて使用することで、試験に参加した各被験者について肝臓のin silico代謝シミュレーションが可能になった。主要な代謝産物の測定/計算された取り込み及び分泌速度を各GEMに組み込み、各患者の細胞内肝臓フラックスを予測した。肝組織GEMの個別化シミュレーションの間、モデルによる酸素、リン酸塩、ミネラルなどの摂取は許可され、空腹状態がシミュレートされたので他の代謝産物の摂取は阻止された。すべての境界を設定した後、すべての被験者のフラックスは、セルが経済的な理由から経路使用量を最小限に減らすという仮定に基づいて、フラックスの合計を最小化することによって計算された。結果のロバスト性をテストするために、フラックスの合計を最小にすることなくランダムサンプリングによってフラックスも計算され、同じ重要な結果が観察された。
非標的代謝産物の検出及び定量化は、様々な程度のHSを有する被験者から収集された空腹時血漿サンプルに対して、メタボロミクスプロバイダーMetabolon Inc.(Durham、USA)によって行われた。サンプルは、Hamilton Companyからの自動化MicroLab STAR(登録商標)システムを用いて調製した。品質管理目的で、抽出プロセスの最初のステップの前に回収標準が追加された。タンパク質及びタンパク質に結合した又は沈殿したタンパク質マトリックスに捕捉された解離した小分子を除去し、そして化学的に多様な代謝産物を回収するために、2分間激しく振盪しながらタンパク質をメタノールで沈殿させ(Glen Mills GenoGrinder 2000)、その後遠心分離した。得られた抽出物を4つの画分に分けた:1つは陽イオンモードエレクトロスプレーイオン化を用いたUPLC‐MS/MSによる分析用、1つは陰イオンモードエレクトロスプレーイオン化を用いたUPLC‐MS/MSによる分析用、1つはGC‐MSによる分析用、一つのサンプルはバックアップ用に保存した。
20匹のオスのC57BL/6Nマウスに標準的なマウス用固形飼料(Purina 7012、Harlan Teklad)を与え、12時間の明暗サイクルで飼育した。8週齢から、マウスに14日間西洋食(TD.88137、Harlan Laboratories、WI、米国)を与えた。次いでマウスを10匹のマウスの2つの群に分けた。マウスの1つの群には、1日強制経口投与でNR(400mg/kg)及びセリン(300mg/kg)及び14日間飲料水中のNAC(1g/l)を補った西洋食を与えた。他のグループは14日間西洋式食事のみを与えられた。すべての手順は地元の動物倫理委員会によって承認され、強制されたガイドラインに従って行われた。
脂質は、以前に記載されたように抽出した(Lofgren et al、2012)。抽出中に内部標準が追加された。記載されているように(Stahlmanら、2013)、HPLC及び質量分析法の組み合わせを用いて脂質を分析した。手短に言えば、直線相HPLCを用いてセラミド(CER)を精製した。ロボット型ナノフローイオン源、TriVersa NanoMate(Advion BioSciences、Ithaca、NJ)を備えたQTRAP5500質量分析計(Sciex、Concord、カナダ)を用いて、コレステリルエステル(CE)、トリアシルグリセロール(TAG)、ホスファチジルエタノールアミン(PE)、ホスファチジルコリン(PC)、スフィンゴミエリン(SM)を定量した。三重四重極Quattro Premier質量分析計(Waters、Milford、MA、USA)に連結した逆相HPLCを用いてCERを分析した。
HS及び空腹時の肝機能の血漿マーカーレベルに対するセリンの短期間の食事補給の効果を、高HSの6人の被験者において評価した。補給前後の6人の被験者の特徴を表3に示す。各患者は、1日当たり~20gのL‐セリン(200mg/kg)の1回経口投与を14日間受けた。
HSの程度が異なる被験者の特徴
86人の被験者(男性75人及び女性11人)を募集し、各被験者の肝臓脂肪含有量を磁気共鳴分光法を用いて決定した(Adielsら、2006年; Lundbomら、2011年)。HSと他の臨床パラメータとの間のピアソン相関係数(r)を計算したところ、HSは体重、ボディマスインデックス(BMI)、インスリン抵抗性(HOMA‐IR)、血漿トリグリセリド(TG)、及び肝臓酵素アラニンアミノトランスフェラーゼ(ALT)レベルと有意に(P値<0.05)正相関していた(図1A)。ALT対アスパラギン酸トランスアミナーゼ(AST)の比もまた、HSと有意に相関した(P値<0.05)(r=0.57)。他の肝臓関連臨床パラメータ(AST、アルカリホスファターゼ(ALP)及びγ‐グルタミルトランスフェラーゼ(μGT))、血中脂質関連パラメータ(高密度リポタンパク質(HDL)コレステロール、総コレステロール及びアポリポタンパク質B(アポB))も炎症マーカーC反応性タンパク質(CRP)もいずれもHSと有意に相関しなかった。
HSの根底にある分子メカニズムを解明するために、制約ベースのモデリング技術を採用して、さまざまな程度のHSを有する被験者間の主要な肝臓代謝変化を同定した。脂肪及び筋肉組織からの非エステル化脂肪酸(FA)及びアミノ酸(AA)の分泌速度は、各被験者の体組成に基づいて計算され、赤血球によって分泌される乳酸塩と共に個別化肝臓GEMへの入力として使用された。TGに富む超低密度リポタンパク質(VLDL)のレベルが血漿TGの主要な決定要因であるので、安定同位体及びマルチコンパートメントモデリングを用いた速度論的研究を組み合わせて試験に参加した73人の被験者(65人の男性及び8人の女性)でVLDL速度論のパラメータを推定した。分泌されたVLDLとHSとの間に有意な相関関係(r=0.581、P値<0.001)が観察され、VLDLの分泌速度を個別化肝臓GEMの目的関数として使用した。
GSHの枯渇は、ミトコンドリア機能障害及び細胞死をもたらし得る(Fernandez‐Checa&Kaplowitz、2005年;Garcia‐Canaverasら、2011年)。in silico分析に基づいて、NNTの発現の増加は脂肪酸化の増加のためにNAD+のレベルを高めることができるが、NNT及びGSRは酸化ストレスに抵抗し、肝臓の還元環境を維持するために必要なGSHのレベルを高めることができることが提案された。しかしながら、NNT及びGSRの発現はin vivoで連続的に増加することはできず、それはNAD+及びGSHの枯渇をもたらし、最終的には肝臓における脂肪の蓄積をもたらした。実際、NAFLDのマウスモデルにおけるNAD+の肝臓枯渇が報告されている(Garianiら、2016;Zhouら、2016)。さらに、健康な被験者と比較して、NAFLD患者の肝臓(Garcia‐Canaverasら、2011)及び血清(Kalhanら、2011)において、より低い濃度のGSH及びGSSGの両方、並びにGSH/GSSG比の減少が報告されている。
NAFLDの発症におけるGSH代謝の重要な役割が明らかにされた。これに関連して、肥満手術を受けた高HSを有する12人の肥満被験者の別のコホートから得られたヒト肝臓サンプルにおけるNNT、GSR及びデノボGSH合成に関与する酵素の発現(表2)を、7人の健康な個人から得られた肝臓サンプルと比較した(以前に(Uhlen et al、2015)に記載されている)。NNT、GSR及びデノボGSH合成における律速酵素、すなわちグルタミン酸システインリガーゼ、触媒サブユニット(GCLC)及びグルタミン酸システインリガーゼ、修飾サブユニット(GCLM)のmRNA発現は、健常者からよりも肥満被験者からの肝臓で有意に低かった(図4)。これは、NNT及びGSRの発現が減少するとHSが増加する可能性があることを示しており、これは様々な程度のHSを有する被験者の個別化モデリングの結果と一致する。
分析は、高HSを有する被験体におけるNAD+及びGSHの枯渇を示した。ニコチンアミドリボシド(NR)、トリプトファン、ナイアシン、及びニコチンアミドなどの天然NAD+前駆体の補給は、インビボでNAD+レベルを上昇させることが示されている(Cantoら、2012年; Houtkooperら、2010年)。GSHの血漿中及び肝臓中濃度はNAFLD患者では枯渇しており、GSHを補給しても増加させることはできない。その代わりに、GSHは肝臓内で新規に(デノボで)又は救済経路によって合成されなければならない。分析は、グリシンの枯渇による空腹時の高HSを有する被験体において、GSHのレベルが肝臓のチオールレドックス状態を維持及び調節するのに十分ではないことを示唆した。グリシンは、テトラヒドロ葉酸(THF)の5,10‐メチレン‐THFへの同時変換を伴うセリンヒドロキシメチルトランスフェラーゼを介したセリンの相互変換を介して合成することができる。セリンからグリシンへの変換中に、一炭素代謝のために追加の炭素単位が提供される。総合すると、NRの食事補給は脂肪酸化の増加に必要なNAD+のレベルを増加させ、セリンはグリシンのレベル及びGSHのレベルを増加させる(グリシンからの細胞内GSH合成による)と仮定された。NAD+及びGSHのための基質の補給は、肝臓で酸化される脂肪の量を増加させ、高脂肪酸化から生じる酸化ストレスを低下させ、HSのレベルを低下させ、最終的に肝機能を改善し得る。
HSの減少におけるセリン補給の独特の寄与を確認するために、HSに対するセリンの短期食餌補給の効果及び肝機能の血漿マーカーの空腹時レベルを、高HSの6人の被験者において評価した。補給前後の6人の被験者の特徴を表3に示す。各患者は、1日当たり~20gのL‐セリン(200mg/kg)の1回経口投与を14日間受けた。補給はすべての被験者によって十分に許容された。血漿レベル又はセリンが有意に増加し、補給後にALT、AST及びALPの血漿レベルが有意に減少することが見出された(表3)。特に、ALT(図5c:H)及びAST(図5c:I)の血漿レベルは、全6人の被験者において一貫して減少し、ALPは、参加している被験者のうち5人において減少した(図5c:J)。さらに、血漿TGは、5人の試験被験者で減少し、残りの1人の被験者では変化しないことが分かった(図5c:K)。HSはまた、セリン補給前後の磁気共鳴分光法を用いて測定され、HSはセリン補給後に有意に減少することが実証された(表3)。HSは6人の患者全員で減少し、NAFLD患者の相対的減少は1.0~23%の範囲であった。
9人の健康な被験者(BMI<30)を募集した。したがって、募集された被験者はT2D又はNAFLDに罹患しておらず、いかなる薬物療法も受けていなかった。試験に参加するすべての被験者はインフォームド・コンセント用紙に署名した。
1日目に、各被験者に、1g(0.0039mol)のNRを1回経口投与した。
2日目に、各被験者に、3g(0.019mol)のL‐カルニチンを1回経口投与した。
3日目に、各被験者に、5g(0.031モル)のNACを1回経口投与した。
4日目に、各被験体は、1回経口投与の完全医薬品、この場合は1gのNR、3gのL‐カルニチン、5gのNAC及び20gのL‐セリンを受けた。
5日目に、各被験者に、20g(0.19mol)のL‐セリンを1回経口投与した。
Adiels M, Packard C, Caslake MJ, Stewart P, Soro A, Westerbacka J, Wennberg B, Olofsson SO, Taskinen MR, Boren J (2005) A new combined multicompartmental model for apolipoprotein B-100 and triglyceride metabolism in VLDL subfractions.(VLDLサブ分画におけるアポリポ蛋白質B‐100とトリグリセリド代謝の新しい複合多区画モデル) J Lipid Res 46: 58-67
Adiels M, Taskinen MR, Packard C, Caslake MJ, Soro-Paavonen A, Westerbacka J, Vehkavaara S, Hakkinen A, Olofsson SO, Yki-Jarvinen H, Boren J (2006) Overproduction of large VLDL particles is driven by increased liver fat content in man.(大きなVLDL粒子の過剰産生は、ヒトにおける肝臓脂肪含有量の増加によって促進される。) Diabetologia 49: 755-765
Ardilouze JL, Fielding BA, Currie JM, Frayn KN, Karpe F (2004) Nitric oxide and beta-adrenergic stimulation are major regulators of preprandial and postprandial subcutaneous adipose tissue blood flow in humans.(一酸化窒素及びβアドレナリン作動性刺激は、ヒトにおける食前及び食後の皮下脂肪組織血流の主要な調節因子である。) Circulation 109: 47-52
Benga G, Ferdinand W (1995) Amino acid composition of rat and human liver microsomes in normal and pathological conditions.(正常及び病理学的条件におけるラット及びヒト肝臓ミクロソームのアミノ酸組成) Biosci Rep 15: 111-116
Bickerton AST, Roberts R, Fielding BA, Hodson L, Blaak EE, Wagenmakers AJM, Gilbert M, Karpe F, Frayn KN (2007) Preferential uptake of dietary fatty acids in adipose tissue and muscle in the postprandial period.(食後の脂肪組織及び筋肉中の食事性脂肪酸の優先的摂取) Diabetes 56: 168-176
Canto C, Houtkooper RH, Pirinen E, Youn DY, Oosterveer MH, Cen Y, Fernandez-Marcos PJ, Yamamoto H, Andreux PA, Cettour-Rose P, Gademann K, Rinsch C, Schoonjans K, Sauve AA, Auwerx J (2012) The NAD(+) precursor nicotinamide riboside enhances oxidative metabolism and protects against high-fat diet-induced obesity.(NAD(+)前駆体ニコチンアミドリボシドは酸化的代謝を促進し、高脂肪食誘発性肥満から保護する。) Cell Metab 15: 838-847
Clark RV, Walker AC, O'Connor-Semmes RL, Leonard MS, Miller RR, Stimpson SA, Turner SM, Ravussin E, Cefalu WT, Hellerstein MK, Evans WJ (2014) Total body skeletal muscle mass: estimation by creatine (methyl-d3) dilution in humans.(全身骨格筋量:ヒトにおけるクレアチン(メチル‐d3)希釈による評価) J Appl Physiol 116: 1605-1613
Cuervo AM, Dice JF (1996) A receptor for the selective uptake and degradation of proteins by lysosomes.(リソソームによるたんぱく質の選択的取込と分解のための受容体) Science 273: 501-503
Deurenberg P, Weststrate JA, Seidell JC (1991) Body-Mass Index as a Measure of Body Fatness - Age-Specific and Sex-Specific Prediction Formulas.(体脂肪の尺度としてのボディマス指数‐年齢特異的及び性特異的予測式) Brit J Nutr 65: 105-114
Dyson JK, Anstee QM, McPherson S (2014) Non-alcoholic fatty liver disease: a practical approach to treatment. (非アルコール性脂肪性肝疾患:治療への実際的アプローチ)Frontline Gastroenterol 5: 277-286
Fernandez-Checa JC, Kaplowitz N (2005) Hepatic mitochondrial glutathione: transport and role in disease and toxicity.(肝ミトコンドリアグルタチオン:輸送と疾病及び毒性における役割)Toxicol Appl Pharmacol 204: 263-273
Frayn KN, Karpe F (2014) Regulation of human subcutaneous adipose tissue blood flow.(ヒト皮下脂肪組織血流の調節) Int J Obesity 38: 1019-1026
Gariani K, Menzies KJ, Ryu D, Wegner CJ, Wang X, Ropelle ER, Moullan N, Zhang H, Perino A, Lemos V, Kim B, Park YK, Piersigilli A, Pham TX, Yang Y, Ku CS, Koo SI, Fomitchova A, Canto C, Schoonjans K et al (2016) Eliciting the mitochondrial unfolded protein response by nicotinamide adenine dinucleotide repletion reverses fatty liver disease in mice.(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド補充によるミトコンドリアアンフォールディング蛋白質応答の誘発はマウスの脂肪肝疾患を回復させる) Hepatology 63: 1190-1204
Hellerstein MK, Neese RA, Linfoot P, Christiansen M, Turner S, Letscher A (1997) Hepatic gluconeogenic fluxes and glycogen turnover during fasting in humans. A stable isotope study.(ヒトの絶食時の肝臓糖新生フラックスとグリコーゲン代謝回転。安定同位体研究)The Journal of clinical investigation 100: 1305-1319
Houtkooper RH, Canto C, Wanders RJ, Auwerx J (2010) The secret life of NAD+: an old metabolite controlling new metabolic signaling pathways.(NAD+の秘密の生活:新しい代謝シグナル伝達経路を制御する古い代謝産物) Endocr Rev 31: 194-223
Huang TT, Naeemuddin M, Elchuri S, Yamaguchi M, Kozy HM, Carlson EJ, Epstein CJ (2006) Genetic modifiers of the phenotype of mice deficient in mitochondrial superoxide dismutase.(ミトコンドリアスーパーオキシドジスムターゼ欠損マウスの表現型の遺伝的修飾因子) Hum Mol Genet 15: 1187-1194
Kalhan SC, Guo LN, Edmison J, Dasarathy S, McCullough AJ, Hanson RW, Milburn M (2011) Plasma metabolomic profile in nonalcoholic fatty liver disease.(非アルコール性脂肪肝疾患における血漿メタボロームプロファイル) Metabolism 60: 404-413
Karpe F, Dickmann JR, Frayn KN (2011) Fatty acids, obesity, and insulin resistance: time for a reevaluation.(脂肪酸、肥満、及びインスリン抵抗性:再評価のための時間。)Diabetes 60: 2441-2449
Lofgren L, Stahlman M, Forsberg GB, Saarinen S, Nilsson R, Hansson GI (2012) The BUME method: a novel automated chloroform-free 96-well total lipid extraction method for blood plasma.(BUME法:血漿用の新しい自動クロロホルムフリー96ウェル全脂質抽出法)J Lipid Res 53: 1690-1700
Machado MV, Cortez-Pinto H (2012) Non-Invasive Diagnosis of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease - A Critical Appraisal.(非アルコール性脂肪肝疾患の非侵襲的診断‐批判的評価) J Hepatol 58: 1007-1019
Mardinoglu A, Agren R, Kampf C, Asplund A, Uhlen M, Nielsen J (2014) Genome-scale metabolic modelling of hepatocytes reveals serine deficiency in patients with non-alcoholic fatty liver disease.(肝細胞のゲノム規模の代謝モデリングは非アルコール性脂肪性肝疾患の患者におけるセリン欠乏を明らかにする) Nat Commun 5: 3083
Mardinoglu A, Nielsen J (2015) New paradigms for metabolic modeling of human cells.(ヒト細胞の代謝モデリングのための新しいパラダイム) Curr Opin Biotech 34: 91-97
Mardinoglu A, Shoaie S, Bergentall M, Ghaffari P, Zhang C, Larsson E, Baeckhed F, Nielsen J (2015b) The gut microbiota modulates host amino acid and glutathione metabolism in mice(腸内微生物叢はマウスの宿主アミノ酸及びグルタチオン代謝を調節する)Mol Syst Biol 11: 834
McQuaid SE, Hodson L, Neville MJ, Dennis AL, Cheeseman J, Humphreys SM, Ruge T, Gilbert M, Fielding BA, Frayn KN, Karpe F (2011) Downregulation of Adipose Tissue Fatty Acid Trafficking in Obesity A Driver for Ectopic Fat Deposition?(肥満における脂肪組織脂肪酸輸送の下方制御 異所性脂肪沈着の促進因子?) Diabetes 60: 47-55
Nestel PJ, Whyte HM (1968) Plasma free fatty acid and triglyceride turnover in obesity.(肥満における血漿遊離脂肪酸とトリグリセリド代謝回転)Metabolism: clinical and experimental 17: 1122-1128
Norrelund H, Nair KS, Jorgensen JO, Christiansen JS, Moller N (2001) The protein-retaining effects of growth hormone during fasting involve inhibition of muscle-protein breakdown.(空腹時の成長ホルモンのタンパク質保持効果は、筋肉タンパク質分解の分解を含む。)Diabetes 50: 96-104
Patterson BW, Horowitz JF, Wu GY, Watford M, Coppack SW, Klein S (2002) Regional muscle and adipose tissue amino acid metabolism in lean and obese women.(痩身及び肥満女性における局所筋肉及び脂肪組織のアミノ酸代謝) Am J Physiol-Endoc M 282: E931-E936
Ratziu V, Bellentani S, Cortez-Pinto H, Day C, Marchesini G (2010) A position statement on NAFLD/NASH based on the EASL 2009 special conference.(EASL2009特別会議に基づくNAFLD/NASHに関する意見書。) J Hepatol 53: 372-384
Reichard GA, Jr., Owen OE, Haff AC, Paul P, Bortz WM (1974) Ketone-body production and oxidation in fasting obese humans.(空腹時肥満ヒトにおけるケトン体産生と酸化) The Journal of clinical investigation 53: 508-515
Stahlman M, Fagerberg B, Adiels M, Ekroos K, Chapman JM, Kontush A, Boren J (2013) Dyslipidemia, but not hyperglycemia and insulin resistance, is associated with marked alterations in the HDL lipidome in type 2 diabetic subjects in the DIWA cohort: impact on small HDL particles.(高脂血症及びインスリン抵抗性ではない脂質異常症は、DIWAコホートの2型糖尿病患者におけるHDLリピドームの著しい変化と関連している:小型HDL粒子への影響。) Biochim Biophys Acta 1831: 1609-1617
Tamura S, Shimomura I (2005) Contribution of adipose tissue and de novo lipogenesis to nonalcoholic fatty liver disease.(非アルコール性脂肪性肝疾患に対する脂肪組織とデノボ脂質生成の寄与) The Journal of clinical investigation 115: 1139-1142
Trammell, S, Schmidt, M, Weidemann, B, Redpath, P, Jaksch, F, & Dellinger, R et al. (2016) Nicotinamide riboside is uniquely and orally bioavailable in mice and humans.(ニコチンアミドリボシドは、マウス及びヒトにおいて独特かつ経口的に生物学的に利用可能である。)Nature Communications 7: 12948.
Uhlen M, Fagerberg L, Hallstrom BM, Lindskog C, Oksvold P, Mardinoglu A, Sivertsson A, Kampf C, Sjoestedt E, Asplund A, Lundberg E, Djureinovic D, Odeberg J, Habuka M, Tahmasebpoor S, Danielsson A, Edlund K, Szigyarto CA, Skogs M, Takanen JO et al (2015) Tissue-based map of the human proteome.(ヒトプロテオームの組織地図) Science 347: 1260419
Vetelainen R, van Vliet A, Gouma DJ, van Gulik TM (2007) Steatosis as a risk factor in liver surgery.(肝手術における危険因子としての脂肪症) Ann Surg 245: 20-30
Zhou CC, Yang X, Hua X, Liu J, Fan MB, Li GQ, Song J, Xu TY, Li ZY, Guan YF, Wang P, Miao CY (2016) Hepatic NAD(+) deficiency as a therapeutic target for non-alcoholic fatty liver disease in ageing.(加齢における非アルコール性脂肪肝疾患の治療標的としての肝NAD(+)欠乏症) Brit J Pharmacol 173: 2352-2368
Claims (17)
- 以下を含む組成物:
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリン;
B)N‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチン;
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシン;及び
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネート、ここで
A)対D)のモル比は250:1~1.5:1であり、
A)対B)のモル比は16:1から1:4である。 - A)対B)のモル比が12:1~1.5:1、好ましくは10:1~3:1である、請求項1に記載の組成物。
- A)対C)のモル比が150:1~1:1、例えば100:1~4:1、好ましくは50:1~8:1、より好ましくは30:1~13:1である、請求項1又は2に記載の組成物。
- A)対D)のモル比が150:1~3:1、好ましくは90:1~10:1、より好ましくは50:1~20:1である、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- A)がセリン、好ましくはL‐セリンである、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- B)がN‐アセチルシステインである、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- C)がL‐カルニチンである、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- D)がニコチンアミドリボシドである、請求項1~7のいずれか一項に記載の組成物。
- 水溶液又は懸濁液である、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- A)の濃度が0.20~2.4mmol/ml、好ましくは0.40~2.4mmol/ml、より好ましくは0.60~2.4mmol/mlである、請求項9に記載の溶液又は懸濁液。
- D)の濃度が0.006~0.12mmol/ml、好ましくは0.012~0.08mmol/ml、より好ましくは0.018~0.07mmol/mlである、請求項9~10のいずれか一項に記載の溶液又は懸濁液。
- 固体粉末などの固体である、請求項1~8のいずれか一項に記載の組成物。
- 粉末が包装され、粉末のパックが48~478ミリモルのA)を含み、及び/又は、D)がニコチンアミドリボシド(NR)である場合、2.0~39.2ミリモルのD)を含み、D)がNRではない場合、2.0~196ミリモルのD)を含む、請求項12に記載の固体粉末。
- 被験体の治療の治療方法において使用するための、請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物、溶液又は懸濁液。
- 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝疾患(AFLD)、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療の治療方法に使用するための請求項1~13のいずれか一項に記載の組成物、溶液又は懸濁液。
- 前記治療方法が、以下の経口投与を含む、請求項15に記載の組成物、溶液又は懸濁液:
A)0.48~24mmol/kg/日、例えば0.48~4.8mmol/kg/日、例えば1.8~4.8mmol/kg/日、例えば2.9~4.6mmol/kg/日の用量;
B)0.31~3.05mmol/kg/日、例えば0.31~1.84mmol/kg/日、例えば0.43~1.23mmol/kg/日の用量;
任意に、C)0.031~1.24mmol/kg/日、例えば0.031~0.620mmol/kg/日の用量;及び
D)0.020~0.39mmol/kg/日、例えば0.039~0.31mmol/kg/日、例えば0.059~0.24mmol/kg/日の用量。 - 非アルコール性脂肪性肝疾患(NAFLD)、アルコール性脂肪性肝疾患、2型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性及び脂質異常症からなる群から選択される病状の治療の治療方法における同時、個別又は逐次使用のための、以下のものを含む物質
A)セリン、グリシン、ベタイン、N‐アセチルグリシン、N‐アセチルセリン、ジメチルグリシン、サルコシン及び/又はホスホセリン、
B)N‐アセチルシステイン、システイン及び/又はシスチン、
C)任意にカルニチン、デオキシカルニチン、γ‐ブチロベタイン、4‐トリメチルアンモニオブタナール、3‐ヒドロキシ‐N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン、N6,N6,N6‐トリメチル‐L‐リシン及び/又はリシン、及び
D)ニコチンアミドリボシド、キノリネート、デアミノ‐NAD+、ニコチネートD‐リボヌクレオチド、ニコチンアミドD‐リボヌクレオチド、ニコチネートD‐リボヌクレオシド、ニコチンアミド及び/又はニコチネート。
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IL277488A (en) * | 2020-09-21 | 2022-04-01 | Yeda Res & Dev | Weight regulation method |
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EP4000611A1 (en) * | 2020-11-16 | 2022-05-25 | ScandiBio Therapeutics AB | Substances for treatment of hyperuricaemia |
CN116546981A (zh) * | 2020-12-18 | 2023-08-04 | 雀巢产品有限公司 | 使用至少一种甘氨酸或其衍生物和/或至少一种n-乙酰半胱氨酸或其衍生物以及至少一种百里酚和/或香芹酚的组合物和方法 |
CN113230243A (zh) * | 2021-06-09 | 2021-08-10 | 上海市第一妇婴保健院 | 二甲基甘氨酸在制备降低体重的药物中的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070286909A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Daniel S. Smith | Amino acid compositions |
WO2016149277A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Specialty Nutrition Group, Inc. | Nutritional compositions to enhance mitochondrial energy production |
Family Cites Families (13)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE4208107A1 (de) | 1992-03-13 | 1993-09-16 | Bayer Ag | Pseudorabies-virus (prv)-polynukleotide und ihre verwendung zur herstellung von virusresistenten eukaryotischen zellen |
US5292538A (en) * | 1992-07-22 | 1994-03-08 | Metagenics, Inc. | Improved sustained energy and anabolic composition and method of making |
UA77660C2 (en) * | 2000-10-03 | 2007-01-15 | Compositions and methods for reducing plasma lipoprotein a level in human | |
AUPR626001A0 (en) * | 2001-07-10 | 2001-08-02 | Mcgregor, Neil | A method of treatment and/or prophylaxis |
JP5043294B2 (ja) * | 2003-09-29 | 2012-10-10 | エー・デー・ガイストリヒ・ゾーネ・アクチェンゲゼルシャフト・フュール・ヒェーミシェ・インダストリー | 中皮腫を治療する方法 |
US20050176144A1 (en) * | 2004-02-06 | 2005-08-11 | O'daly Jose A. | Culture media compositions free of fetal bovine serum |
JPWO2007060924A1 (ja) * | 2005-11-22 | 2009-05-07 | 味の素株式会社 | 膵β細胞保護剤 |
ES2660118T3 (es) * | 2011-10-05 | 2018-03-20 | Jeffrey M. Golini | Composición de colina |
US20160030463A1 (en) * | 2013-03-13 | 2016-02-04 | The Trustees Of The University Of Pennsylvania | Compositions and methods for treating or preventing insulin resistance or abnormal levels of circulating lipids in a mammal |
CA2902879C (en) * | 2013-03-15 | 2023-09-26 | Nusirt Sciences, Inc. | Leucine and nicotinic acid reduces lipid levels |
JP6303979B2 (ja) | 2014-10-29 | 2018-04-04 | 株式会社リコー | 情報処理システム、情報処理装置、情報処理方法およびプログラム |
BR112017025499A2 (pt) * | 2015-05-28 | 2018-08-07 | Baylor College Medicine | benefícios da suplementação com n-acetil cisteína e glicina para melhorar os níveis de glutationa |
WO2017059895A1 (en) * | 2015-10-07 | 2017-04-13 | Parthenogen Sagl | Dietary supplementation to achieve oxy-redox homeostasis and genomic stability |
-
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20070286909A1 (en) * | 2006-06-07 | 2007-12-13 | Daniel S. Smith | Amino acid compositions |
WO2016149277A1 (en) * | 2015-03-17 | 2016-09-22 | Specialty Nutrition Group, Inc. | Nutritional compositions to enhance mitochondrial energy production |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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