CN110381944B - 用于治疗脂肪肝相关病症的物质 - Google Patents
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Abstract
提供了一种组合物，包括：A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N‑乙酰甘氨酸、N‑乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；B)N‑乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ‑丁基甜菜碱、4‑三甲基氨基丁醛、3‑羟基‑N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸、N6,N6,N6‑三甲基‑L‑赖氨酸和/或赖氨酸；以及D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基‑NAD+、烟酸D‑核糖核苷酸、烟酰胺D‑核糖核苷酸、烟酸D‑核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，其中，A)与D)的摩尔比在250:1和1.5:1之间，并且A)与B)的摩尔比为16:1和1:4之间。该组合物可用于治疗选自由以下组成的组的医学病症的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。
Description
技术领域
本发明涉及脂肪肝病和相关疾患的治疗。
背景技术
肝脂肪变性(HS)定义为在没有肝细胞损伤的迹象时肝脏中脂肪的积累，并且它是世界上最常见的慢性肝病(Vetelainen等人，2007)。HS是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的特征，并且与肥胖症、胰岛素抵抗、2型糖尿病(T2D)和心血管疾病密切相关(Ratziu等人，2010)。最高达30％的NAFLD受试者患有非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，这是一种严重的疾病，其中炎症和瘢痕最终可以导致肝硬化和肝细胞癌(HCC)(Dyson等人，2014)。
导致HS发病及其向严重肝脏病症转变的潜在分子机制仍然是难以捉摸的，这限制了可用于设计有效治疗策略的药物靶标的鉴别和生物标志物的发现。
发明内容
目前对HS及其相关临床病症的药物治疗很少(Machado&Cortez-Pinto，2012)，并且本发明人已经认识到基于综合系统生物学的方法可以帮助解决这些明显未得到满足的医疗需求。在这种情况下，基因组规模代谢模型(GEM)可以用于获得HS和相关疾患发病涉及的分子机制相关的更多见解，并且反过来可以实现治疗性发现。GEM是已知在特定细胞/组织中发生的生化反应的集合，并且这些模型已经用于整合细胞、生理和临床数据以揭示代谢相关疾患的潜在分子机制。
本发明人基于对血脂异常的病理生理学的理解设计了用于NAFLD的治疗策略。GEMiHepatocytes2322包括了有关脂质代谢的广泛信息(Mardinoglu等人，2014)，这对于研究过量脂质对NAFLD潜在分子机制的影响是必要的。因此，该GEM可用作研究脂蛋白动力学及其对肝脏代谢的潜在影响的平台。
为了阐明NAFLD中潜在的代谢紊乱，本发明人通过研究脂质代谢的动力学，考虑肝脏、脂肪、肌肉和其他外周组织以及红细胞之间的相互作用，已经研究了具有不同程度HS的受试者之间肝脏的代谢差异。使用个性化的基因组规模的代谢建模，本发明人阐明了NAFLD的潜在分子机制并将其用于开发治疗策略。
对具有不同程度的HS的受试者进行了表征，并且测量了VLDL动力学。随后，将VLDL动力学数据与其它实验得到的通量数据整合，以使用肝GEM模拟每个受试者的肝脏代谢。然后评估肝脏的预测的细胞内通量和HS之间的相关性，以检测NAFLD中的代谢紊乱。系统水平分析表明，NAD+和GSH代谢的改变(对NAD和GSH的需求增加)是NAFLD的主要特征。因此，假定患有NAFLD的受试者具有降低的GSH从头合成，这可能是由于禁食状态下甘氨酸的有限可用性。对血浆代谢组学的分析表明，与患有低HS的受试者相比，患有高HS受试者的甘氨酸以及丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸(其可转化为甘氨酸)的血浆水平较低。此外，代谢组学数据的分析揭示了甘氨酸、丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸的血浆水平与HS之间的显著负相关。在小鼠研究中，显示补充NAD+和GSH的前体显著降低了HS。最后，在概念验证人类研究中，发现在补充丝氨酸(甘氨酸的前体)后的NAFLD患者中，HS显著降低，而肝功能标志物显著改善。
源自糖酵解分支的丝氨酸可以转化为甘氨酸，甘氨酸转而为使用THF的一碳代谢提供碳单位。先前已经显示了NAFLD患者和对照具有相似的叶酸水平，因此本发明人得出结论，THF不可能限制甘氨酸的生物合成。
禁食状态下游离脂肪酸(FA)的释放增加是肥胖症和相关疾患诸如NAFLD的已知特征(Karpe等人，2011；Nestel&Whyte，1968)。本发明人已经表明，FA流入肝脏同时VLDL的低排泄(即，高净脂肪流入(NFI))深刻地影响了通量。GSH转化以及脂肪氧化增加、氧化磷酸化增加以及随后对氧的需求增加和酮生成增加与高NFI密切相关。
因此，GSH、NAD+、氧化磷酸化、氧消耗和酮生成的增加都是模型预测的需求，理想地，这些将被满足以应对高HS。如果由于底物浓度降低而不能在体内容易地满足这些要求中的任何一种，那么细胞健康可能会受到损害。例如，如果高HS中GSH的预测需求不能通过GSH的供应量增加得到满足，那么氧化还原平衡可能存在对于高HS中正常细胞健康不足的风险。实际上，本发明人已经表明，肥胖症受试者中参与GSH形成的酶的表达明显较低。考虑到显示肝脏对增加的HS的理想反应的模拟，脂肪氧化的上调以及GSH和NAD+的可用性增加为NAFLD受试者提供了治疗策略。
在该分析中具有最高可能代谢应激风险的受试者是具有高FA流入和HS的受试者。重要的是，HS本身不是解释对GSH需求更高的唯一特征，这意味着HS高的人不一定有风险。由于预测代谢应激仅与高NFI和FA流入相关，因此可以认为具有高HS但低FA流入的受试者不一定具有患病风险。事实上，肝脏中脂质液滴的扩散(扩张，expansion)是处理多余FA的一种方式。因此，HS过程本身在理论上可用于降低肝脏中的代谢应激。类似地，增加的VLDL分泌、增加的酮分泌和增加的氧化磷酸化都是肝脏处理多余FA可借助的手段。
通过小鼠中的系统水平分析，已经观察到甘氨酸是GSH从头合成的限制性底物(Mardinoglu等人，2015)。在比较无菌和常规饲养小鼠的最近研究中，表明肠道微生物群改变了沿胃肠道的AA分布，影响了游离AA对宿主的生物利用度(Mardinoglu等人，2015b)。还表明了，微生物群诱导的AA的利用失衡，特别是丝氨酸和甘氨酸，可能影响宿主的生物学功能。此外，肠道微生物群的存在使得肝脏、脂肪和胃肠道组织中Nnt的表达增加而甘氨酸的血浆和肝脏水平平行降低。
本公开的数据表明，从脂肪组织释放的FA增加和从肝脏分泌的VLDL减少会增加肝脏的代谢应激。因此，考虑到来自脂肪组织的FA释放以及HS受试者的HS程度具有临床价值。
总之，个性化的基因组规模代谢建模已被用于阐明参与NAFLD进展的分子机制，并且已通过产生额外的血浆代谢组学数据验证了该预测。此外，小鼠和人的概念验证研究表明，补充NAD+和GSH的前体可用于预防和治疗HS。
鉴于上面讨论的建模结果，本发明人已经基于以下见解提供了治疗策略：
为了清除脂肪，诸如肝脏中堆积的脂肪，肝细胞通过线粒体中的β-氧化来燃烧脂肪酸。可以补充L-肉碱以促进脂肪酸向线粒体中的转运。此外，可以补充烟酰胺核糖苷(NR)以加速线粒体中的β-氧化，然而这产生有毒副产物。肝细胞自然产生中和有毒副产物的抗氧化物。抗氧化物的形成受到甘氨酸可用性的限制。因此，可以补充甘氨酸和/或丝氨酸(甘氨酸的前体)以增加抗氧化物的形成。在充分补充甘氨酸和/或丝氨酸后，半胱氨酸变成了抗氧化物的形成的限制。因此，除甘氨酸和/或丝氨酸外，还可以补充半胱氨酸和/或N-乙酰半胱氨酸(NAC)，以进一步增加抗氧化物的形成。补充不仅增强了对有毒副产物的中和作用，还促进了脂肪酸的β-氧化。
考虑到代谢途径，本发明人已经识别了上述物质的以下替代物：
为了获得治疗效果，不必包括所有四种物质。然而，发明人已经将丝氨酸(或一种或多种它的替代物)鉴定为最重要的物质，并且将NR(或一种或多种它的替代物)鉴定为第二重要的物质。此外，发明人已发现丝氨酸的最佳日摩尔剂量高于NR。
非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和2型糖尿病(T2D)是经常共存的常见病症，并且可以协同作用以产生不良后果。NAFLD和T2D两者的存在增加了糖尿病并发症发生的可能性，并增加了更严重的NAFLD风险，包括肝硬化、肝细胞癌和死亡。
脂肪肝(肝脂肪变性)是非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和酒精性脂肪肝病(AFLD)发病机制中的最早异常，这是由于在没有酒精消耗或慢性酒精滥用的情况下与胰岛素抵抗和/或代谢综合征相关的代谢风险因素。如果不加以控制，NAFLD和AFLD两者都会导致脂肪性肝炎、纤维化、肝硬化、肝细胞癌(HCC)和最终死亡。
NAFLD中的原发性肝脂肪变性与反映代谢综合征(MS)的代谢风险因素相关，诸如大多数患者中的肥胖症、胰岛素抵抗和/或血脂异常。
因此，上述治疗策略不仅可以用于NAFLD和HS，还可用于AFLD、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。
因此，提供了本公开实施方式的下列分项清单：
1.一种组合物，包括：
A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；
C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸；以及
D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，其中
A)与D)的摩尔比为250:1至1.5:1之间。
2.项目1的组合物，其中，A)与B)的摩尔比为16:1至1:4之间，诸如12:1至1.5:1之间，优选地10:1至3:1之间。
3.项目1或2的组合物，其中，A)与C)的摩尔比为150:1至1:1之间，诸如100:1至4:1之间，优选地50:1至8:1之间，更优选地，30:1和13:1之间。
4.前述项目中任一项的组合物，其中，A)与D)的摩尔比为150:1至3:1之间，优选地90:1至10:1之间，更优选地50:1至20:1之间。
5.前述项目中任一项的组合物，其中，A)是丝氨酸，优选地是L-丝氨酸。
6.前述项目中任一项的组合物，其中，B)是N-乙酰半胱氨酸。
7.前述项目中任一项的组合物，其中，C)是肉毒碱。
8..前述项目中任一项的组合物，其中，D)是烟酰胺核糖苷。
9.前述项目中任一项的组合物，其是水溶液或悬浮液。
10.一种水溶液或悬浮液，包括：
A)丝氨酸；
B)N-乙酰半胱氨酸；
C)肉毒碱；以及
D)烟酰胺核糖苷，其中
A)与B)的摩尔比为12:1至1:1.5之间，优选地10:1至3:1之间，
A)与C)的摩尔比为100:1至4:1之间，优选地50:1至8:1之间，更优选地30:1至13:1之间，以及
A)与D)的摩尔比为150:1至3:1之间，优选地90:1至10:1之间，更优选地50:1至20:1之间。
11.一种水溶液或悬浮液，包括：
A)丝氨酸；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸和/或半胱氨酸；
C)任选的肉毒碱；以及
D)烟酰胺核糖苷，其中
A)与D)的摩尔比为90:1至10:1之间，优选地50:1至20:1之间，更优选地45:1至25:1之间。
12.项目9-11中任一项的溶液或悬浮液，其中，A)的浓度为0.20-2.4mmol/ml，优选地0.40-2.4mmol/ml，更优选地0.60-2.4mmol/ml。
13.项目9-12中任一项的溶液或悬浮液，其中，D)的浓度为0.006-0.12mmol/ml，优选地0.012-0.08mmol/ml，更优选地0.018-0.07mmol/ml。
14.项目9-13中任一项的溶液或悬浮液，其中，B)的浓度为0.09-0.90mmol/ml，诸如0.09-0.54mmol/ml，优选地0.11-0.40mmol/ml，更优选地0.013-0.30mmol/ml。
15.项目9-14中任一项的溶液或悬浮液，其中，C)的浓度为0.009-0.38mmol/ml，诸如0.009-0.19mmol/ml，优选地0.016-0.16mmol/ml，更优选地0.028-0.12mmol/ml。
16.一种包装，诸如瓶子，包括项目9-15中任一项的溶液或悬浮液。
17.项目16的包装，其中，该包装的容积为25-1000ml，诸如50-500ml。
18.根据前述项目中任一项的组合物、溶液或悬浮液，用于治疗受试者的治疗方法。
19.根据项目18的组合物、溶液或悬浮液，其中，所述治疗方法是治疗选自由以下组成的组的医学病症的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。
20.根据项目18或19的组合物、溶液或悬浮液，其中，所述治疗方法包括口服给药所述物质。
21.根据项目20的组合物、溶液或悬浮液，其中，所述治疗方法包括口服给药：
A)，剂量为0.48-24mmol/kg/天，诸如0.48-4.8mmol/kg/天，诸如1.8-4.8mmol/kg/天，诸如2.9-4.6mmol/kg/天；
任选的B)，剂量为0.31-3.05mmol/kg/天，诸如0.31-1.84mmol/kg/天，诸如0.43-1.23mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-1.24mmol/kg/天，诸如0.031-0.620mmol/kg/天，诸如0.062-0.50mmol/kg/天，诸如0.093-0.37mmol/kg/天；以及
D)，剂量为0.020-0.39mmol/kg/天，诸如0.039-0.31mmol/kg/天，诸如0.059-0.24mmol/kg/天。
22.治疗选自由非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、2型糖尿病或肥胖症组成的组的医学病症的方法；该方法包括向有需要的受试者口服给药：
A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸，剂量为0.48-24mmol/kg/天，诸如0.48-4.8mmol/kg/天，诸如1.8-4.8mmol/kg/天，诸如2.9-4.6mmol/kg/天；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸，剂量为0.31-3.05mmol/kg/天，诸如0.31-1.84mmol/kg/天，诸如0.43-1.23mmol/kg/天；
C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸，剂量为0.031-1.24mmol/kg/天，诸如0.031-0.620mmol/kg/天，诸如0.062-0.50mmol/kg/天，诸如0.093-0.37mmol/kg/天；
D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，剂量为0.020-0.39mmol/kg/天，诸如0.039-0.31mmol/kg/天，诸如0.059-0.24mmol/kg/天。
23.根据项目22的方法，其中，医学病症是非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。
24.根据项目22或23的方法，其中，该治疗进行的周期为1-12周，诸如2-8周。
25.包括以下的物质同时、分开或依次使用，用于治疗受试者的治疗方法：
A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸，
B)任选的N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸，
C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸和
D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯。
26.根据项目25的物质，其中
A)是丝氨酸，
B)是N-乙酰半胱氨酸，
C)是肉毒碱，以及
D)是烟酰胺核糖苷。
27.根据项目26的物质，其中，所述治疗方法是治疗选自由以下组成的组的医学病症的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。
28.根据项目25-27中任一项的物质，其中，所述治疗方法包括口服给药所述物质。
29.根据项目28的物质，其中，所述治疗方法包括口服给药：
A)，剂量为0.48-24mmol/kg/天，诸如0.48-4.8mmol/kg/天，诸如1.8-4.8mmol/kg/天，诸如2.9-4.6mmol/kg/天；
任选的B)，剂量为0.31-3.05mmol/kg/天，诸如0.31-1.84mmol/kg/天，诸如0.43-1.23mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-1.24mmol/kg/天，诸如0.031-0.620mmol/kg/天，诸如0.062-0.50mmol/kg/天，诸如0.093-0.37mmol/kg/天；以及
D)，剂量为0.020-0.39mmol/kg/天，诸如0.039-0.31mmol/kg/天，诸如0.059-0.24mmol/kg/天。
附图说明
图1：A)体重指数(身体质量指数，BMI)、胰岛素抵抗(HOMA-IR)、血浆甘油三酯(TG)和丙氨酸氨基转移酶ALT水平与独立测量的肝脏脂肪显著相关。B)受试者分为两组：高HS和低HS。发现体重指数(BMI)、空腹血浆胰岛素(FPI)、血浆甘油三酯(TG)和血浆(ALT)水平在两组之间存在显著差异。数据以平均值±SD表示。
图2：评估了预测的肝脏细胞内通量与肝脂肪变性(HS)之间的相关性，并且与总体VLDL产生中的A)载脂蛋白B(apoB)和B)甘油三酯(TG)含量进行比较。
图3：高HS受试者中显著改变的代谢物的识别。通过非靶向代谢组学分析检测了～520代谢物的血浆水平，并且使用火山图示出了显著(P值<0.5)改变的代谢物。
图4：测量了获得自12名接受了减肥手术的病态肥胖受试者和7名健康个体的肝脏中烟酰胺核苷酸转氢酶(NNT)、谷胱甘肽还原酶(GSR)、谷氨酸-半胱氨酸连接酶、催化亚基(GCLC)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶、修饰亚基(GCLM)的mRNA表达。
图5：补充NAD+和GSH前体预防NAFLD。将10只小鼠用NR(400mg/kg/天)、丝氨酸(300mg/kg/天)灌胃(lagavage)并用1g/l NAC(N-乙酰基-L-半胱氨酸)的饮用水处理了14天。图5a：肝脏脂质，包括A)甘油三酯、B)胆固醇酯、C)神经酰胺、D)鞘磷脂、E)磷脂酰乙醇胺(归一化至磷脂酰胆碱)在喂食西方饮食(n＝10)并补充有混合物(n＝10)的小鼠中示出。F)在补充之前和之后，来自同一小鼠的肝脏的血清氨基酸定量。图5b：G)从小鼠肝脏中提取的甘油三酯的分子种类分析。将来自对照组(未处理)的结果表示为100％，并且将处理组的结果表示为对照组的％。图5c：人血浆H)丙氨酸转氨酶(ALT)、I)天冬氨酸转氨酶(AST)、J)碱性磷酸酶(ALP)和K)甘油三酯(TG)水平在补充丝氨酸之前和之后的参与研究的每个人类受试者中示出。每个研究受试者每天接受一次口服剂量的L-丝氨酸(200mg/kg)，持续14天。
图6示出了与肝细胞中脂肪酸的β-氧化相关的生化途径的模型，其突出了补充丝氨酸、NAC、NR和L-肉毒碱的影响。
具体实施方式
通过对HS受试者进行个性化建模，发明人已经观察到肝脏具有通过将在肝脏中堆积的脂肪酸氧化来清除它们的能力。已经开发了至多达三个步骤的策略：i)增加线粒体对脂肪酸的摄取，ii)增加线粒体中脂肪酸的氧化以及iii)增加GSH的可用性(图6)。可以补充分子产物的组合或混合物以促进这些代谢过程中的两种或更多种，并且最终减少肝脏中脂肪酸的量。L-肉毒碱和NR可以包括在混合物或组合中以分别增加脂肪酸从胞液向线粒体的转移和提高线粒体中脂肪酸氧化所需的NAD+水平。降低的电子传递链功能与增加的脂肪酸氧化速率相结合可能导致脂肪酸不完全氧化产物的积累，其与活性氧物质水平的增加相结合，可能导致胰岛素抵抗。为了避免这些，可以通过将丝氨酸和NAC包括在混合物或组合的内容物中来增加GSH的水平。
作为本公开的第一方面，提供了一种组合物，包括：
A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸；
C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸；以及
D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯。
在第一方面的一种实施方式中，组合物包括A)、B)、C)和任选的D)。
在A)组中，丝氨酸和甘氨酸是优选的。A)组中最优选的物质是丝氨酸，其通常提供为L-丝氨酸。如下面的实验部分所示，通过模型预测的丝氨酸的作用已经在人类研究和动物研究中得到了证实。
在B)组中，N-乙酰半胱氨酸(NAC)和半胱氨酸是优选的。B)组中最优选的物质是NAC。如下面的实验部分所示，通过模型预测的NAC的作用已经在动物研究中得到了证实。
C)组的物质优选地是肉毒碱，任选地是肉毒碱盐的形式，诸如酒石酸肉毒碱盐。最优选地，组C)的物质是L-肉毒碱，任选地以L-肉毒碱盐的形式，诸如酒石酸L-肉毒碱盐。发明人的模型示出了在高HS的受试者中需要增加脂肪酸的摄取(数据未显示)。可以补充肉毒碱以实现这种增加的摄取。
D)组的物质优选为烟酰胺核糖苷(NR)。如下面的实验部分所示，通过模型预测的NR的作用已经在动物研究中得到了证实。
A)组的一种或多种物质优选以比D)组的一种或多种物质更高的摩尔量包括在内。当还考虑功效和毒性时(参见下面关于剂量的讨论)，A)与D)的摩尔比一般为250:1和1.5:1之间，且通常为150:1和3:1之间。优选地，摩尔比为90:1至10:1之间，更优选为50:1至20:1之间。
在包括B)组的一种或多种物质的实施方式中，考虑到功效和毒性，A)与B)的摩尔比通常为16：1和1:4之间，优选地12:1和1.5:1之间，并且更优选地10:1和3:1之间。
在包括C)组的一种或多种物质的实施方式中，考虑到功效和毒性，A)与C)的摩尔比一般为150:1和1:1之间，且通常为100:1和4:1之间，优选地50:1和8:1之间，并且更优选地30:1和13:1之间。
上述比例使得消耗该组合物的患者可以获得适当剂量的各物质。
在一种实施方式中，第一方面的组合物是固体，诸如固体粉末。这种粉末可以与水混合，例如由患者/使用者(用户)、护士或医生。然而，第一方面的组合物优选是水溶液或悬浮液(“混合物”)，其有利于方便的口服给药。这种水溶液或悬浮液优选是即饮的。
作为第一方面的特别优选的实施方式，提供了一种水溶液或悬浮液，包括：
A)丝氨酸；
B)N-乙酰半胱氨酸；
C)肉毒碱；以及
D)烟酰胺核糖苷，其中
A)与B)的摩尔比为12:1至1:1.5之间，优选10:1至3:1之间，
A)与C)的摩尔比为100:1至4:1之间，优选50:1至8:1之间，更优选30:1至13:1之间，以及
A)与D)的摩尔比为150:1至3:1之间，优选90:1至10:1之间，更优选50:1至20:1之间。
作为第一方面的另一特别优选的实施方式，提供了一种水溶液或悬浮液，包括：
A)丝氨酸；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸和/或半胱氨酸；
C)任选的肉毒碱；以及
D)烟酰胺核糖苷，其中
A)与D)的摩尔比为90:1至10:1之间，优选50:1至20:1之间，更优选45:1至25:1之间。
在根据第一方面的溶液或悬浮液的实施方式中：
-A)的浓度通常为0.20-2.4mmol/ml，优选0.40-2.4mmol/ml，且更优选0.60-2.4mmol/ml；和/或
-D)的浓度通常为0.006-0.12mmol/ml，优选0.012-0.08mmol/ml，且更优选0.018-0.07mmol/ml。
当包括在根据第一方面的溶液或悬浮液中时：
-B)的浓度一般为0.09-0.90mmol/ml，通常为0.09-0.54mmol/ml，优选0.11-0.40mmol/ml，且更优选0.013-0.30mmol/ml；和/或
-C)的浓度一般为0.009-0.38mmol/ml，通常为0.009-0.19mmol/ml，优选0.016-0.16mmol/ml，且更优选0.028-0.12mmol/ml。
第一方面的溶液或悬浮液可以在包装中提供，以便于处理和分配。此外，这种包装的容积可以使得一次或在一天内饮用该包装的全部内容物以实现溶液或悬浮液中适当剂量物质的口服给药。在一种实施方式中，包装的容积为25-1000ml。容积优选为50-500ml。当旨在使用者/患者每天应饮用多于一个包装时，容积通常相对较低，诸如25-500ml，优选25-400ml。
在一种实施方式中，包装的溶液或悬浮液包括48-478mmol的A)。因此，A)的剂量是有效而无毒性的。在优选实施方式中，A)是丝氨酸，其量为5-50g，更优选10-50g。
在替代的互补实施方式中，当D)是NR时，包装的溶液或悬浮液包括2.0-39.2mmol的D)，而当D)不是NR时，包括2.0-196mmol的D)。因此，D)的剂量是有效而无毒性的。在优选实施方式中，D)是NR，其量为0.5-10g，更优选1.5-6g。
当第一方面的组合物是粉末时，它也可以是包装的。从上面的讨论可以得出，这种粉末包装可以包括48-478mmol的A)，和/或当D)是NR时，包括2.0-39.2mmol的D)，而当D)不是NR时，包括2.0-196mmol的D)。此外，这种包装的粉末优选包括量为5-50g的丝氨酸和/或量为0.5-10g的NR。更优选地，这种包装的粉末包括量为10-50g的丝氨酸和/或量为1.5-6.0g的NR。
本公开的物质优选是第一方面的组合物、溶液或悬浮液的重要部分。例如，A)-D)组中包括的物质共计可以达第一方面的组合物、溶液或悬浮液的干重的至少10％，诸如至少25％，诸如至少50％。在一种实施方式中，丝氨酸的重量为第一方面的组合物、溶液或悬浮液的干重的至少10％，诸如至少25％，诸如至少40％。
第一方面的组合物可以包括一种或多种味觉剂，诸如一种或多种甜味剂(例如三氯蔗糖)和/或一种或多种调味剂。它还可以包括润滑剂，诸如聚乙二醇润滑剂(例如Polyglykol 8000 PF(Clariant))。
从上面的讨论得出，该组合物可以用于治疗目的。作为本公开的第二方面，因此提供了根据第一方面的组合物、溶液或悬浮液，用于治疗受试者的治疗方法。
治疗方法可以是治疗选自由以下组成的组的医学病症的方法：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。
在优选实施方式中，治疗方法是治疗选自由NAFLD和AFLD组成的组的医学病症的方法。在特别优选的实施方式中，治疗方法是治疗非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的方法，其是称为NAFLD的病症组的一部分。NASH通常被认为是NAFLD的最极端形式，并且经常被认为是肝硬化的主要原因。
在第二方面的实施方式中，治疗方法包括口服给药所述组合物、溶液或悬浮液。
为了实现治疗效果而不达到人体毒性水平，本发明人已经发现了本公开的物质的以下剂量：
A)由丝氨酸代表
日剂量范围：50-2000mg/kg(0.478-24mmol/kg)，然而，单次剂量应优选不超过500mg/kg(4.78mmol/kg)
建议剂量：400mg/kg/天(3.8mmol/kg/天)
B)由N-乙酰半胱氨酸(NAC)代表
日剂量范围：50-500mg/kg(0.306-3.06mmol/kg)
建议剂量：100mg/kg/天(0.613mmol/kg/天)
C)由L-肉毒碱代表
日剂量范围：5-200mg/kg(0.031-1.24mmol/kg)
建议剂量：30mg/kg/天(0.186mmol/kg/天)
D)由烟酰胺核糖苷(NR)代表
日剂量范围：5-100mg/kg(0.0196-0.392mmol/kg)*
建议剂量：30mg/kg/天(0.118mmol/kg/天)
*当D)不是NR时，日剂量范围为0.0196-1.96mmol/kg。
因此，第二方面的治疗方法可以例如包括口服给药：
A)，剂量为0.48-24mmol/kg/天，通常为0.48-4.8mmol/kg/天，优选1.8-4.8mmol/kg/天，且更优选2.9-4.6mmol/kg/天；
任选的B)，剂量为0.31-3.05mmol/kg/天，优选0.31-1.84mmol/kg/天，且更优选0.43-1.23mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-1.24mmol/kg/天，通常为0.031-0.620mmol/kg/天，优选0.062-0.50mmol/kg/天，且更优选0.093-0.37mmol/kg/天；和/或
D)剂量为0.0196-1.96mmol/kg/天，通常为0.020-0.39mmol/kg/天，优选0.039-0.31mmol/kg/天，且更优选0.059-0.24mmol/kg/天，条件是当D)是NR时，剂量不高于0.39mmol/kg/天。
每日剂量可以通过每天向使用者/患者给药一个或多个剂量来达到。例如，患者每天可饮用一次、两次或三次上述溶液或悬浮液。每个剂量或每饮优选包括不超过4.78mmol/kg的A)。
第二方面的治疗方法进行的周期可以是1-12周，诸如2-8周，优选3-8周。如果治疗进行的周期更长，则副作用的风险会增加。更短的周期可能不足以产生治疗效果。
作为本公开的第三方面，提供了一种治疗选自由非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病、2型糖尿病或肥胖症组成的组的医学病症的方法，包括向有需要的受试者口服给药：
A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸、肌氨酸和/或磷酸丝氨酸，剂量为0.48-24mmol/kg/天，诸如0.48-4.8mmol/kg/天，诸如1.8-4.8mmol/kg/天，诸如2.9-4.6mmol/kg/天；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或胱氨酸，剂量为0.31-3.05mmol/kg/天，诸如0.31-1.84mmol/kg/天，诸如0.43-1.23mmol/kg/天；
C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸，剂量为0.031-1.24mmol/kg/天，诸如0.031-0.620mmol/kg/天，诸如0.062-0.50mmol/kg/天，诸如0.093-0.37mmol/kg/天；
D)烟酰胺核糖苷(NR)、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷、烟酰胺和/或烟酸盐或酯，剂量为0.0196-1.96mmol/kg/天，诸如0.020-0.39mmol/kg/天，诸如0.039-0.31mmol/kg/天，诸如0.059-0.24mmol/kg/天，条件是当D)是NR时剂量不高于0.39mmol/kg/天。
第一和第二方面的实施方式和实施例加以必要的修改适用于第三方面。
对于患者/使用者，不必同时服用本公开的物质。如果物质分开或依次服用，优选在一天内，并且更优选在一小时内，也可以获得治疗效果。
作为本公开的第四方面，因此提供了包括以下的物质同时、分开或依次使用，用于治疗受试者的治疗方法：
A)丝氨酸、甘氨酸、甜菜碱、N-乙酰甘氨酸、N-乙酰丝氨酸、二甲基甘氨酸，肌氨酸和/或磷酸丝氨酸；
B)任选的N-乙酰半胱氨酸、半胱氨酸和/或半胱氨酸；
C)任选的肉毒碱、脱氧肉毒碱、γ-丁基甜菜碱、4-三甲基氨基丁醛、3-羟基-N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸、N6,N6,N6-三甲基-L-赖氨酸和/或赖氨酸；以及
D)烟酰胺核糖苷、喹啉酸盐或酯、脱氨基-NAD+、烟酸D-核糖核苷酸、烟酰胺D-核糖核苷酸、烟酸D-核糖核苷，烟酰胺和/或烟酸盐或酯。
第四方面可以例如是两个或更多个单元的组合制剂，诸如包括A)的第一单元、包括D)的第二单元、任选地包括B)的第三单元和任选地包括C)的第四单元。
第一和第二方面的实施方式和实施例加以必要的修改适用于第三和第四方面。
实施例
实验程序
受试者
招募了86名具有不同程度HS的受试者以研究肝脏对HS的反应。受试者的临床特征示于表1中。此外，收集了来自12名接受了减肥手术的病态肥胖受试者的肝组织样本。病态肥胖受试者的特征示于表2中。在肥胖症和健康受试者的肝脏中测量了识别的靶基因的mRNA表达。为了显示丝氨酸对肝脏的影响，招募了另外六名受试者并且受试者在丝氨酸补充之前和之后的特征在表3中示出。研究中包括的受试者满足NAFLD的所有标准，包括排除其他慢性肝脏疾病，诸如病毒性肝炎、高危酒精消耗(高风险酗酒)、代谢紊乱(例如血色素沉着)。
表1 86名研究参与者的临床特征。数据表示为平均值±SD。P值表示具有低和高肝脂肪变性(HS)的受试者之间的差异的显著性水平。
表2患有高HS的十二名接受了减肥手术的肥胖症受试者的临床特征。数据表示为平均值±SD。
| 临床变量 | 患有高HS的肥胖症受试者(n＝12) |
| 年龄(岁) | 39.3±10.9 |
| 体重(kg) | 122.9±12.8 |
| 体重指数(BMI)(kg/m<sup>2</sup>) | 43.6±3.6 |
| 空腹血浆葡萄糖(mmol/L) | 5.6±0.6 |
| 空腹血浆胰岛素(FPI)(pmol/L) | 128.7±49.9 |
| HOMA-IR | 4.7±1.9 |
| 血浆甘油三酯(TG)(mmol/L) | 1.5±0.5 |
| 总胆固醇(mmol/L) | 5.1±0.7 |
| LDL胆固醇(mmol/L) | 3.1±0.7 |
| HDL胆固醇(mmol/L) | 1.3±0.3 |
| 丙氨酸转氨酶(ALT)(U/L) | 25.3±16.3 |
| γ-谷氨酰转移酶(μGT)(U/L) | 30.7±23.2 |
表3参与丝氨酸补充研究的六名受试者的临床特征。数据表示为平均值±SD。P值表示口服补充丝氨酸之前和之后的差异的显著性水平。
肝脏、皮下和腹内脂肪的测定
使用三个1.5T临床成像仪(1x Sonata和2x Avanto，Siemens，Erlangen，Germany)进行了磁共振实验。使用质子磁共振波谱法测定了肝脏脂肪含量，并且通过磁共振成像测量了皮下腹部和内脏脂肪(Adiels等人，2006；Lundbom等人，2011)。
通量数据的测量
使用稳定同位素输注在73名禁食受试者中测量了脂蛋白通量。在推注输注d3-亮氨酸和d5-甘油后，通过超速离心分离了大(VLDL1)和小(VLDL2)VLDL亚组分，并且使用气相色谱-质谱测量了血浆中游离亮氨酸、apoB中亮氨酸和TG中甘油的富集(Adiels等人，2005)。如前所述(Adiels等人，2005)使用数学模型计算了代谢通量。
肌肉质量和脂肪质量计算
使用先前描述的关系(Clark等人，2014)基于他们的脂肪质量根据瘦体重计算了每个受试者的肌肉质量。在44名受试者的BMI和脂肪质量之间拟合了线性方程，以预测其余29名受试者中缺失的脂肪质量。线性方程定义为：脂肪质量(kg)＝1.763*BMI-26.75(R^2＝0.69)。使用该等式，计算了29名受试者的脂肪质量，并且然后通过从受试者的体重中减去脂肪质量计算了瘦体重。最后，基于先前导出的等式计算了每个受试者的肌肉质量(Clark等人，2014)：肌肉质量＝0.63*瘦质量-4.1。
禁食状态下肝脏GEM的输入和输出
在禁食状态期间，肝脏会摄取葡萄糖异生作用的底物、非酯化的FA和AA，并产生血糖(作为能量底物用于大脑)、VLDL(作为能量底物用于身体其他部分)、酮体和血浆蛋白。由肝脏分泌的蛋白质(主要是白蛋白)不一定是肝脏的净损失，因为蛋白质可以循环。然而，在这项研究中，尿液中的尿素损失被用作来自肝脏的蛋白质净损失的代表。
因此，模型中的输入变量是：i)AA，ii)乳酸和iii)FA和甘油。输出变量是：iv)源自糖原异生和糖原分解的葡萄糖，v)酮体以及测量的VLDL分泌。
i)AA：
在禁食状态下，一些AA从肌肉组织中释放。Pozefsky等人(Pozefsky等人，1976)实验量化了禁食状态下从肌肉组织中释放的AA。他们发现，从肌肉释放的所有AA中约60％是谷氨酰胺和丙氨酸，谷氨酰胺和丙氨酸是主要的底物，用于肝脏的糖原异生。基于每个受试者的肌肉质量将这些实验测量值结合到模型中。
脂肪组织也将AA释放到血液中。由于本研究中的受试者具有不同程度的肥胖，因此重要的是要知道在瘦和肥胖受试者之间AA的释放是否不同。Patterson等人(Patterson等人，2002)发现尽管AA释放与个人所具有的脂肪组织的量成比例，但它还取决于血流量，其随着脂肪组织的量增加而减少。因此，从脂肪组织释放的AA与肥胖无关。因此，基于脂肪组织质量的额外输入的AA被包括在模型中。该贡献是基于Frayn和Karpe(Frayn&Karpe，2014)的研究计算的，其中他们测量了血液流入和流出脂肪组织的流量(3-4ml/min，100g脂肪组织)。
另一种方法(Ardilouze等人，2004)基于他们的BMI、性别和年龄根据以下公式提供了关于一个人脂肪质量的信息：体脂百分比＝(1.2*BMI)+(0.23*年龄)-(10.8*性别)-5.4，其中，对于女性，性别为0，而对于男性，性别为1(Deurenberg等人，1991)。这导致平均体脂肪质量为约15kg，得到整个脂肪组织的平均血流量为约31.5L/h。由于Patterson等人(Patterson等人，2002)提供了基于体脂释放的AA值(以μmol/L计)，因此计算了每个受试者的脂肪组织释放的AA(以mmol/h计)并且用作个性化模型的输入。
在饥饿期间，肌肉组织和脂肪组织不是肝脏AA的唯一来源。已经表明，在饥饿的前24h期间，大鼠肝脏分解代谢了所有细胞内蛋白质的约25％(Cuervo&Dice，1996)。在本分析中，从肌肉和脂肪组织释放的总AA似乎不能满足肝脏对AA的需求。在禁食的16h期间，在人体中测量的尿素排泄率为392±44mmol尿素/24h(Norrelund等人，2001)。假设每AA的平均氮含量为1.45个氮原子，并且平均AA摩尔质量为136.5g/mol，则禁食16h后肝脏中AA的消耗平均接近80g/天(392mmol/24h*136.5g/mol/1000/1.45＝77.6g AA/天)。在禁食40h后该值几乎恒定(440mmol/24h)，表明空腹肝脏中AA消耗维持(或甚至增加)。计算出肌肉和脂肪组织释放的AA总量接近35g/天，表明在本研究中，肝脏本身可能以相对大的量分解代谢——约40-45g/天。Benga&Ferdinand测量了人肝脏的AA组成(Benga&Ferdinand，1995)。将肝脏中AA的摩尔比结合到模型的另外的输入反应中，以实现实际的AA净消耗值。
ii)乳酸
乳酸用作肝脏中的葡萄糖异生作用的底物。Wallace(Wallace，2002)声称，假设休息状态下，红细胞、肾脏、髓质和视网膜产生的乳酸总量为每天约40g。此外，身体的其余部分产生额外的40g，因此总共约80g。这相当于约3.3g/h＝37mmol/h，并且用作模型的输入。
iii)FA和甘油
FA被肝脏用于产生VLDL中的TG。甘油是TG分解和随后通过脂肪组织释放FA的副产物，并且可以用作葡萄糖异生作用的底物。基于McQuaid等人的研究(McQuaid等人，2011)估计了从脂肪组织中释放的FA和甘油，并且对于禁食状态下的每个受试者检索了从脂肪组织中释放的FA和甘油的值。该平均值为约30μmol/min,kg脂肪质量，这等于1.8mmol/h,kg脂肪质量。由于甘油释放与FA释放的摩尔比为1:3，因此将甘油释放设定为0.6mmol/h,kg脂肪质量。这两个值都被认为是上限。然而，Bickerton等人(Bickerton等人，2007)测量了禁食受试者中FA流入肌肉的总量，并且发现脂肪组织释放的FA中只有约4％被肌肉吸收。因此，将释放的1.8mmol/h的FA用作模型的输入。
iv)糖原异生和糖原分解
乳酸、谷氨酰胺、丙氨酸和甘油是主要的葡萄糖异生作用的底物。葡萄糖的另一种来源是糖原分解。McQuaid等人(McQuaid等人，2011)和Hellerstein等人(Hellerstein等人，1997)报道，在正常的过夜禁食条件下，糖原异生和糖原分解对肝脏葡萄糖输出的贡献大致相等。McQuaid等人(McQuaid等人，2011)还发现，过夜禁食后人体内糖原分解为约5.5μmol/kg/min，这相当于本研究受试者的来自糖原分解的平均贡献为约5.7g葡萄糖/h。当酮体产量仍然很低时，大脑在禁食早期需要约6g葡萄糖/h(Bourre，2006)。这表明在过夜禁食条件期间，来自肝脏的总葡萄糖输出量为约10-15g/h，并且肯定高于6g/h。总之，将糖原异生对葡萄糖输出的绝对最小贡献设定为16.7mmol/h(3g/h)。
v)酮体
肥胖人体中酮体总产量在禁食2-3天后急剧增加至约60mmol/h，并在禁食17-24天后增加至约75mmol/h(Reichard等人，1974)。然而，在过夜禁食期间，糖原分解应满足大脑的大部分能量需求，因此对于乙酰乙酸和β-羟基丁酸将酮体生产率在模型中设定为0.1mmol/h的下限。
用于肝组织的个性化基因组规模代谢模型
基于人蛋白质图谱中的肝细胞特异性蛋白质组学数据(HPA，http：//www.proteinatlas.org)重建了肝脏中肝细胞的功能性GEM，iHepatocytes2322(Uhlen等人，2015)。iHepatocytes2322与通量平衡分析结合使用允许对参与研究的每个受试者进行肝脏的计算机代谢模拟。将测量/计算的关键代谢物的摄取和分泌速率结合到每个GEM中并预测了每个患者的细胞内肝通量。在肝脏组织GEM的个性化模拟期间，允许模型摄取氧气、磷酸盐、矿物质等，并且因为模拟禁食状态而阻止了其他代谢物的摄取。在设定所有界限之后，基于由于经济原因细胞将减少通路使用量至最小的假设，通过最小化通量总和来计算所有受试者的通量。为了测试结果的稳健性，在未最小化通量总和的情况下，还通过随机采样计算了通量，并且观察到了相同的关键结果。
为了研究个性化输入和输出(FA的摄取和VLDL分泌)对发明人的结论的贡献，进行了随机对照分析(具有所有患者的最大值和最小值的范围的随机值)。发现当单独使用随机FA摄取或VLDL分泌作为个性化模型的输入或输出时，NNT和GSR和HS具有的反应之间的相关性显著降低。此外，当使用随机FA摄取和VLDL分泌两者时，相关性变得不显著。因此得出结论，个性化的输入和输出两者都推动了研究中得出的结论。
代谢组学数据
非靶向代谢物的检测和定量是由代谢组学供应商Metabolon Inc.(Durham，USA)对收集自具有不同程度HS的受试者的空腹血浆样本进行的。样本是使用来自HamiltonCompany的自动化MicroLab 
系统制备的。为了质量控制目的，在提取过程的第一步之前添加了回收标准。为了除去与蛋白质结合或捕获在沉淀的蛋白质基质中的蛋白质和解离的小分子，并回收化学上不同的代谢物，在剧烈摇动下用甲醇沉淀蛋白质2分钟(GlenMills GenoGrinder 2000)，然后离心。将得到的提取物分成四个部分：一个用于通过带正离子模式电喷雾电离的UPLC-MS/MS分析，一个用于通过带负离子模式电喷雾电离的UPLC-MS/MS分析，一个用于通过GC-MS分析，以及一个样本保留用于备份。
在对数转换后，通过每种化合物的最小观察值，Welch的双样本t检验用于鉴定在患有高和低HS的受试者之间显著不同的代谢物。针对多次测试校正了P值。在鉴定显著的代谢物以及显著相关的代谢物期间，没有数据被估算为缺失值。如果在参与该研究的至少30名受试者中检测到两种代谢物，则进行代谢物之间的相关性分析。
小鼠实验
给20只雄性C57BL/6N小鼠饲喂标准小鼠饮食(Purina 7012，Harlan Teklad)并置于12-h光-暗循环中。从8周龄开始，给小鼠饲喂西方饮食(TD.88137，HarlanLaboratories，WI，USA)14天。然后将小鼠分成两组，每组10只小鼠。一组小鼠给予西方饮食，每天灌胃补充NR(400mg/kg)和丝氨酸(300mg/kg)以及NAC(1g/l)的饮用水，持续14天。另一组仅给予西方饮食14天。所有程序均经当地动物伦理委员会批准，并按照规定的指导方针进行。
脂质提取和分析
如前所述提取了脂质(Lofgren等人，2012)。在提取过程中添加了内标。如所述的(Stahlman等人，2013)使用HPLC和质谱的组合分析了脂质。简言之，使用正相HPLC纯化神经酰胺(CER)。胆固醇酯(CE)、三酰基甘油(TAG)、磷脂酰乙醇胺(PE)、磷脂酰胆碱(PC)、鞘磷脂(SM)使用配备有机器人纳米流动离子源TriVersaNanoMate(AdvionBioSciences,Ithaca,NJ)的QTRAP 5500质谱仪(Sciex，Concord，Canada)进行定量。(Sciex,Concord,Canada)。使用与三重四极杆Quattro Premier质谱仪(Waters，Milford，MA，USA)偶联的反相HPLC分析CER。
人体研究：补充丝氨酸
在六名患有高HS的受试者中评估了短期膳食补充丝氨酸对HS和肝功能血浆标志物禁食水平的影响。表3中列出了补充前后六名受试者的特征。每名患者每天接受一次口服剂量～20g的L-丝氨酸(200mg/kg)，持续14天。
结果
不同程度HS的受试者的特征
招募了86名受试者(75名男性和11名女性)，并且使用磁共振波谱法测定了每个受试者的肝脏脂肪含量(Adiels等人，2006；Lundbom等人，2011)。计算了HS与其他临床参数之间的Pearson相关系数(r)，并且发现HS与体重、体重指数(BMI)、胰岛素抵抗(HOMA-IR)、血浆甘油三酯(TG)和肝酶丙氨酸转氨酶(ALT)水平显著(P值<0.05)正相关(图1A)。ALT与天冬氨酸转氨酶(AST)的比率也与HS显著(P值<0.05)相关(r＝0.57)。其他肝脏相关的临床参数(AST、碱性磷酸酶(ALP)和γ-谷氨酰转移酶(μGT))、血脂相关参数(高密度脂蛋白(HDL)胆固醇、总胆固醇和载脂蛋白B(apoB))和炎症标志物C反应蛋白(CRP)均与HS非显著相关。
将患有不同程度HS的受试者基于其肝脏脂肪百分比分为两组，每组43名受试者：高HS(>5.5％)和低HS(<5.5％)(表1)。发现患有高HS的受试者显著(P值<0.05)较重，具有较大的BMI。与患有低HS的受试者相比，患有高HS的受试者的空腹血糖和空腹血浆胰岛素(FPI)浓度显著(P值<0.05)更高(图1B)。对于患有高和低HS的受试者，平均血浆TG浓度分别为2.05mmol/L和1.67mmol/L(图1B)。在其他脂质参数中未检测到显著的血浆差异，包括apoB、HDL胆固醇和总胆固醇(表1)。患有高HS的受试者中ALT水平明显更高(图1B)。总之，参与该研究的患有低HS的一般受试者是超重的、临界高甘油三酯血症但胰岛素敏感的，而患有高HS的一般受试者是肥胖的、高甘油三酯血症和胰岛素抵抗的，但没有T2D。
个性化肝组织GEM
为了阐明HS的潜在分子机制，采用基于约束的建模技术来识别不同程度HS的受试者之间的主要肝脏代谢改变。基于每个受试者的身体组成计算了来自脂肪和肌肉组织的非酯化脂肪酸(FA)和氨基酸(AA)的分泌率，并将其与由红血细胞分泌的乳酸一起用作个性化肝脏GEM的输入。由于富含TG的极低密度脂蛋白(VLDL)水平是血浆TG的主要决定因素，因此将具有稳定同位素的动力学研究和多室建模结合起来，以推断出参与该研究的73名受试者(65名男性和8名女性)的VLDL动力学的参数。观察到了分泌的VLDL和HS之间的显著相关性(r＝0.581，P值<0.001)，并且VLDL的分泌率被用作个性化肝脏GEM的目标函数。
使用输入和输出作为个性化GEM的约束模拟了肝脏代谢对增加的HS的期望动力学。预测了每个受试者肝脏中的细胞内通量，并计算了每个受试者的细胞内通量与HS之间的Pearson相关系数。发现蛋白质合成中涉及的反应与HS具有最高的相关性(r＝0.57，P值<0.001)。还定量了由肝脏产生的总VLDL中的apoB含量，并且发现其与测量的HS显著相关(r＝0.581，P值<0.001)(图2A)。该相关性与在所产生的总VLDL中的TG含量与测量的HS之间观察到的非常相似(r＝0.576，P值<0.001)(图2B)。因此，观察到个性化GEM能够预测肝脏对增加的HS的反应。
具有HS的第二和第三高相关性的反应分别是参与H2O2还原的反应(r＝0.482，P值<0.001)和与烟酰胺核苷酸转氢酶(NNT)相关的反应(r＝0.479，P值<0.001)。NNT催化NADH和NADP+在线粒体中向NAD+和NADPH的相互转化。NNT在提供用于脂肪氧化的NAD+以及用于氧化还原解毒的NADPH中具有重要作用，因为NADPH用于通过被谷胱甘肽还原酶(GSR)催化的谷胱甘肽二硫化物(GSSG)的还原来再生谷胱甘肽(GSH)。值得注意的是，发现与GSR相关的反应所携带的通量是与HS具有最高相关性的通量之一(r＝0.478，P值<0.001)。此外，发现参与脂肪氧化的反应与HS显著相关(r＝0.477，P值<0.001)。被NNT和GSR催化的反应所携带的通量的增加将产生额外的NAD+，其对于增加的脂肪氧化和GSH是必需的，这是清除由于脂肪氧化增加导致的过量产生的活性氧物质所必需的。先前已经报道了NNT对于正常细胞代谢和对于线粒体防御氧化应激是必需的(Huang等人，2006)。此外，在HS和肝脏GEM主要输出之一的分泌的酮体之间观察到了显著的相关性(r＝0.475，P值<0.001)。
HS是由于FA的从头合成、氧化、摄取和输出之间的不平衡造成的(Tamura&Shimomura，2005)。因此，计算了每个受试者肝脏中FA的摄取和分泌率的差异(定义为净脂肪流入量(NFI))，并计算了细胞内通量和NFI之间的相关性。值得注意的是，发现被GSR催化的反应(r＝0.812，P值<0.001)和NNT(r＝0.811，P值<0.001)与NFI具有最高的相关性。还发现被谷胱甘肽过氧化物酶(GPX)和过氧化物还原蛋白(PRDX)催化的解毒过氧化物和氢过氧化物的反应与NFI显著相关(r＝0.812，P值<0.001)。此外，观察到NFI与分泌的酮体之间的显著相关(r＝0.782，P值<0.001)。
计算机分析表明，增加的HS在理论上可以通过被NNT、GSR、GPX和PRDX催化的反应所携带的增加的通量来补偿。然而，在实践中不能满足对通量增加的需求，并导致NAFLD患者的HS增加。考虑到模拟显示的肝脏对增加的HS的理想反应，脂肪氧化的上调和GSH的可用性增加可以为NAFLD受试者提供治疗策略。
甘氨酸是NAFLD中GSH从头合成的限制性底物
GSH的耗竭可能导致线粒体功能障碍和细胞死亡(Fernandez-Checa&Kaplowitz，2005；Garcia-Canaveras等人，2011)。基于计算机分析，提出了增加NNT的表达可以提高NAD+的水平用于增加的脂肪氧化，而NNT和GSR可以提高抗氧化应激和维持肝脏还原环境所需的GSH水平。然而，NNT和GSR的表达在体内不能持续增加，这可能引起NAD+和GSH的耗竭，并最终导致肝脏中脂肪的堆积。实际上，已经报道了NAFLD小鼠模型中NAD+的肝脏耗竭(Gariani等人，2016；Zhou等人，2016)。此外，与健康受试者相比，在NAFLD患者的肝脏(Garcia-Canaveras等人，2011)和血清(Kalhan等人，2011)中已经报道了较低浓度的GSH和GSSG以及GSH/GSSG比例的降低。
耗竭的GSH也可以通过从可摄取自血浆的谷氨酰胺、甘氨酸和半胱氨酸的GSH的从头合成来替代。为了检测这些AA的血浆水平，进行了来自86名受试者的血浆中的非靶向代谢组学分析，并分析了～520种代谢物的水平。评估了血浆代谢物水平与HS之间的相关性。甘氨酸和N-乙酰甘氨酸以及甜菜碱和丝氨酸(可转化为甘氨酸)的空腹血浆水平显示与HS显著负相关。还评估了与HS显著相关的血浆代谢物之间的相关系数，并且发现在所有其他测量代谢物中血浆甘氨酸水平显示出与血浆丝氨酸水平有最高的相关性(r＝0.77，P值<0.05)。应该注意的是，没有检测到HS与半胱氨酸和谷氨酰胺(这也是GSH的从头合成所需的)的血浆水平之间的显著相关性。
还研究了在根据受试者的HS水平划分的两组受试者之间是否有任何血浆代谢物显示出显著差异。发现与低HS的受试者相比，高HS的受试者中甘氨酸、丝氨酸、甜菜碱和N-乙酰甘氨酸的水平显著(Welsh's T-检验，P-值<0.05)更低(图3)。除了与甘氨酸相关的代谢物之外，还发现了显示出与HS相关的丁基肉毒碱、甘氨酰苯丙氨酸、γ-生育酚(维生素E)、犬尿胺酸、N-δ-乙酰鸟氨酸、N-甲基脯氨酸和许多脂质结构的水平在高HS和低HS的受试者之间显著改变(Welsh’s T检验，P值<0.05)(图3)。
参与GSH形成的酶表达降低
揭示了GSH代谢在NAFLD发展中的关键作用。在这方面，将获得自12名接受了减肥手术的高HS的肥胖症受试者的单独队列(表2)的人类肝脏样本中NNT、GSR和参与GSH从头合成的酶的表达与获得自七名健康个体的肝脏样本(先前在(Uhlen等人，2015)中描述的)进行了比较。结果发现，NNT、GSR和GSH从头合成中的限速酶(即谷氨酸-半胱氨酸连接酶、催化亚基(GCLC)和谷氨酸-半胱氨酸连接酶、修饰亚基(GCLM))的mRNA表达，在来自肥胖症受试者的肝脏中显著低于来自健康受试者的(图4)。这表明NNT和GSR的表达降低可能导致HS增加，这与不同程度HS的受试者的个性化建模的结果一致。
补充GSH和NAD+前体降低小鼠的HS
该分析表明高HS的受试者中NAD+和GSH的耗竭。已经表明，补充天然NAD+前体，诸如烟酰胺核糖苷(NR)、色氨酸、烟酸和烟酰胺，可以提高体内NAD+水平(Canto等人，2012；Houtkooper等人，2010)。在NAFLD患者中，GSH的血浆和肝脏水平已经耗竭，并且不能通过补充GSH来增加；相反，GSH必须在肝脏内从头合成或通过拯救途径合成。该分析表明，由于甘氨酸的耗竭，在禁食状态下高HS的受试者中GSH水平不足以维持和调节肝脏的硫醇-氧化还原状态。甘氨酸可以经由丝氨酸通过丝氨酸羟甲基转移酶的相互转化合成，同时将四氢叶酸(THF)转化为5,10-亚甲基-THF。在将丝氨酸转化为甘氨酸期间，提供额外的碳单元用于一碳代谢。总之，假设膳食补充NR可以增加脂肪氧化增加所需的NAD+水平，并且丝氨酸可以增加甘氨酸水平和GSH水平(通过从甘氨酸的细胞内GSH合成)。补充用于NAD+和GSH的底物可以增加肝脏中氧化的脂肪量，降低由高脂肪氧化引起的氧化应激，降低HS水平并且最终改善肝脏功能。
为了评估GSH和NAD+补充对小鼠HS发展的影响，向饲喂包括高水平的脂肪和蔗糖的西方饮食的小鼠补充了包括丝氨酸、N-乙酰基-L-半胱氨酸(NAC)和NR的混合物。丝氨酸包括在混合物中，因为它可以容易地转化为甘氨酸，而包括NAC是因为在GSH的合成中甘氨酸补充后半胱氨酸可能是限制性代谢物。NR被包括在混合物中以增加肝脏中NAD+的量。西方饮食饲喂的雄性C57BL/6N小鼠用丝氨酸300mg/kg/天和NR 400mg/kg/天灌胃以及1g/lNAC的饮用水处理14天，并且小鼠在最后一次治疗4h后处死。进行了肝脏脂质组学分析并且观察到以下情况：肝脏TG减少50％(图5a：A)，胆固醇酯水平降低的趋势(图5a：B)和神经酰胺水平降低的趋势(图5a：C)；鞘磷脂水平升高的趋势(图5a：D)；并且磷脂酰乙醇胺的水平没有显著变化(图5a：E)。还测量了甘氨酸和丝氨酸的水平，并且发现在补充混合物后它们的血浆水平显著增加(图5a：F)。最后，测量了具有不同链长的TG的肝脏水平，并且发现在补充后，在线粒体中优先氧化的较短链长度的TG显著降低(图5b：G)。因此，已经证明，通过个性化建模预测的代谢物的补充促进了肝脏中脂肪的氧化并且阻止了HS。因此，小鼠研究证实了所提出的抗NAFLD进展的保护性治疗策略。
丝氨酸的补充降低了人类的HS
为了确定丝氨酸补充在降低HS中的独特贡献，在高HS的六名受试者中评估了短期膳食补充丝氨酸对HS和肝脏功能血浆标志物空腹水平的影响。表3中列出了补充前后六名受试者的特征。每名患者每天接受一次口服剂量～20g的L-丝氨酸(200mg/kg)，持续14天。所有受试者都能很好地耐受补充剂。发现补充后丝氨酸的血浆水平显著增加，而ALT、AST和ALP的血浆水平显著降低(表3)。值得注意的是，发现ALT(图5c：H)和AST(图5c：I)的血浆水平在所有六名受试者中一致降低，而ALP(图5c：J)的血浆水平在参与受试者的五名中降低。此外，发现血浆TG在研究的受试者中的五名中降低，而在剩余的一名受试者中没有改变(图5c：K)。还在丝氨酸补充之前和之后使用磁共振波谱法测量了HS，并且证明在丝氨酸补充之后HS显著降低(表3)。在所有六名患者中HS均下降，并且NAFLD患者的相对减少范围在1.0-23％之间。
校准研究
招募了九(9)名健康受试者(BMI<30)。因此，招募的受试者没有患有T2D或NAFLD并且没有服用任何药物。参与研究的所有受试者都签署了知情同意书。
受试者住在同一家酒店，并在研究期间食用相同的早餐和午餐。这允许监测药物产品的可能副作用。
该研究于每天08:00开始，并进行如下补充：
在第1天，每个受试者接受一次口服剂量的1g(0.0039mol)NR。
在第2天，每个受试者接受一次口服剂量的3g(0.019mol)L-肉毒碱。
在第3天，每个受试者接受一次口服剂量的5g(0.031mol)NAC。
在第4天，每个受试者接受一次口服剂量完整的药物产品，在这种情况下，1g NR、3g L-肉毒碱、5g NAC和20g L-丝氨酸。
在第5天，每个受试者接受一次口服剂量的20g(0.19mol)L-丝氨酸。
因此，在完整的药物产品中，丝氨酸与NR的摩尔比为约48:1，丝氨酸与NAC的摩尔比为约6.1:1，且丝氨酸与L-肉毒碱的摩尔比为约10:1。
在第1、2、3和5天补充之前(08:00)和之后(12:00)收集了血液样本。
在第4天收集了八(8)次(08：00、09：00、10：00、11：00、12：00、13：00、14：00和15：00)血液样本(以了解所有药物产品物质的动力学)。
在研究期间使用葡萄糖监测装置测量了受试者的葡萄糖水平。
在补充之前和之后测量了葡萄糖、胰岛素、γGT、胆红素、ALP、ASAT、ALAT、FFA、TAG、总胆固醇、HDL和LDL的血浆水平。
使用靶向代谢组学平台测量了丝氨酸、L-肉毒碱、NAC和NAD+的血浆水平。
没有受试者退出研究，并且没有报告任何副作用。
已经观察到患病患者的丝氨酸血浆水平为健康受试者的约50％。因此，希望找到使得丝氨酸血浆水平增加一倍的口服丝氨酸剂量。此外，预计丝氨酸血浆水平增加一倍将反映丝氨酸肝脏水平的显著增加。如上文在发明内容中所讨论的，在充分补充丝氨酸(或甘氨酸)后，半胱氨酸变成抗氧化物形成的限制。因此，还希望找到使得NAC血浆水平增加一倍的口服NAC剂量。最后，希望找到使得L-肉毒碱血浆水平增加一倍的口服L-肉毒碱剂量，这符合上文在发明内容中所讨论的。
基于公共信息，开发了代表胃、肠和血液的三房室常微分方程(ODE)模型。将该模型与实验测量的血浆浓度拟合。因此，基于在摄取后最长达24小时的时程中受试者中所讨论物质的平均血浆浓度，开发了针对丝氨酸、L-肉毒碱和NAC中的每一个的一个模型。根据文献值设定了每种物质的生物利用度。
对于每个受试者构建了每种物质的血浆浓度的插值。插值的平均值用作目标浓度曲线。随后将该模型拟合到该曲线。一旦模型拟合于每种物质，将该模型用于预测接受每日两次补充方案时产生的血浆浓度。调整物质的个别剂量以达到所需的平均(长期)血浆浓度的100％增加，而不取代供人类消费的安全剂量。
该模型预测每日两次剂量的12.75g(0.121mol)的丝氨酸将产生所需的平均丝氨酸血浆浓度100％的长期增加。对于70kg患者，这种每日两次剂量对应于3.5mmol/kg/天的丝氨酸。已经在人体中研究了最高达400mg/kg/天(约25-30g/天)的剂量并且显示是安全的。
关于L-肉毒碱，该模型预测每日两次剂量的8.2g(0.0509mol)L-肉毒碱将产生所需的平均L-肉毒碱血浆浓度100％的长期增加。然而，由于尚未检验每天7g(0.0434mol)以上L-肉毒碱的安全性的长期补充研究，推荐每日两次剂量降至3g(0.0186mol)。这导致平均血浆浓度长期增加37％，这被认为是毒性风险和血浆中浓度增加之间的合理权衡。在70kg患者的情况下，每日两次剂量3g的L-肉毒碱对应于0.53mmol/kg/天的L-肉毒碱。
关于NAC，该模型预测了每日两次剂量的3.2g(0.0196mol)的NAC将产生所需的平均NAC血浆浓度100％的长期增加。在70kg患者的情况下，这种每日两次剂量对应于0.56mmol/kg/天的丝氨酸。4-6克NAC的日剂量已经证明对人类是安全的。
Trammell等人(2016)支持继续使用每日两次剂量1g(0.0039mol)的NR。在70kg患者的情况下，这种每日两次剂量对应于0.11mmol/kg/天的NR。
因此，在调整的完整的药物产品中，丝氨酸与NR的摩尔比为约31:1，丝氨酸与NAC的摩尔比为约6.2:1，且丝氨酸与L-肉毒碱的摩尔比为约6.5:1。
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Claims (23)
1.一种组合物，包括：
A)丝氨酸；
B)N-乙酰半胱氨酸和/或半胱氨酸；
C)肉毒碱；以及
D)烟酰胺核糖苷和/或烟酰胺，其中
A)与D)的摩尔比在250:1至1.5:1之间，且
A)与B)的摩尔比在16:1至1:4之间；
并且其中A)-D)组中包括的物质的量占所述组合物干重的至少50％。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与B)的所述摩尔比为12:1至1.5:1之间。
3.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与B)的所述摩尔比为10:1至3:1之间。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与C)的摩尔比为150:1至1:1之间。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与C)的摩尔比为100:1至4:1之间。
6.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与C)的摩尔比为50:1至8:1之间。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与C)的摩尔比为30:1至13:1之间。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与D)的所述摩尔比为150:1至3:1之间。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与D)的所述摩尔比为90:1至10:1之间。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中，A)与D)的所述摩尔比为50:1至20:1之间。
11.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，A)是L-丝氨酸。
12.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，B)是N-乙酰半胱氨酸。
13.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，C)是L-肉毒碱。
14.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，其中，D)是烟酰胺核糖苷。
15.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，所述组合物为固体。
16.根据权利要求1-10中任一项所述的组合物，所述组合物为固体粉末。
17.根据权利要求16所述的组合物，其中，所述固体粉末是包装的，并且所述粉末的包装包括48-478mmol的A)，和/或当D)是烟酰胺核糖苷(NR)时2.0-39.2mmol的D)，而当D)不是NR时2.0-196mmol的D)。
18.根据前述权利要求中任一项所述的组合物在制备用于治疗受试者的药物产品的用途。
19.根据权利要求1-17中任一项所述的组合物在制备用于治疗选自由以下组成的组的医学病症的药物产品中的用途：非酒精性脂肪肝病(NAFLD)、酒精性脂肪肝病(AFLD)、2型糖尿病、肥胖症、胰岛素抵抗和血脂异常。
20.根据权利要求19所述的用途，其中，所述药物产品配制成口服给药：
A)，剂量为0.48-24mmol/kg/天；
B)，剂量为0.31-3.05mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-1.24mmol/kg/天；和
D)，剂量为0.020-0.39mmol/kg/天。
21.根据权利要求19所述的用途，其中，所述药物产品配制成口服给药：
A)，剂量为0.48-4.8mmol/kg/天；
B)，剂量为0.31-1.84mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-0.620mmol/kg/天；和
D)，剂量为0.039-0.31mmol/kg/天。
22.根据权利要求19所述的用途，其中，所述药物产品配制成口服给药：
A)，剂量为1.8-4.8mmol/kg/天；
B)，剂量为0.43-1.23mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-0.620mmol/kg/天；和
D)，剂量为0.059-0.24mmol/kg/天。
23.根据权利要求19所述的用途，其中，所述药物产品配制成口服给药：
A)，剂量为2.9-4.6mmol/kg/天；
B)，剂量为0.43-1.23mmol/kg/天；
任选的C)，剂量为0.031-0.620mmol/kg/天；和
D)，剂量为0.059-0.24mmol/kg/天。
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