JP2022081677A - 線維症の処置のためのインターフェロン-ラムダの医学的使用 - Google Patents
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Abstract
Description
トロ及びインビボの両方で直接作用する抗線維化効果を有すること、並びに複数のタイプ
の線維症の処置に効果的な新規の治療法を提供するために使用され得ることを実証する新
規の研究を開示する。
を特徴とする疾患である。過剰な細胞外マトリックス(ECM)成分(例えば、コラーゲ
ン及びフィブロネクチン)の沈着及び蓄積により、臓器の病理学的リモデリングが引き起
こされる組織の硬化及び瘢痕化を生じ、最終的には臓器不全を引き起こし得る。
ンパ球の浸潤を伴う炎症反応を引き起こす内皮損傷、血小板凝集及び活性化から始まる。
浸潤性の炎症細胞及び罹患した上皮細胞は、この炎症反応をさらに増幅させるのに役立つ
様々な成長因子及びサイトカインを分泌する。TGF-β、PDGF及びIL-13等の
分子はマクロファージを活性化し、この創傷部位での線維芽細胞の動員、増殖及び活性化
を引き起こす。活性化された線維芽細胞又は筋線維芽細胞はα-平滑筋アクチンの発現を
特徴とし、コラーゲン及び他のECM成分を分泌して細胞基層(cellular su
bstratum)を安定化させる。これにより、この一時的なマトリックス上での上皮
細胞及び内皮細胞の増殖及び遊走が可能となり、損傷組織が再生される。完了すると、炎
症プロセスは停止し、線維芽細胞はアポトーシスを受けて創傷反応が消散する。
より、不適切な創傷反応が引き起こされる。コラーゲン及びECMの過剰な沈着及び過度
な架橋が起こり、その結果、通常の必要量を超えたECMの過剰な蓄積が起こり、このこ
とは、持続的な筋線維芽細胞活性化、上皮細胞への損傷及び正常組織構造の喪失と関連す
る。
響を及ぼす可能性がある。線維性疾患の原因は、関与する臓器又は組織に依存する可能性
があり、突発性肺線維症等の一部の疾患では未知のままである。他のタイプの間質性肺疾
患では、過敏性肺炎を引き起こす環境アレルゲンへの曝露等の原因が認識されている。肝
線維症、最終的には肝硬変は、環境要因及び食事要因又は感染因子等の様々な要因への曝
露を通して持続される慢性的な肝臓損傷に起因する。持続的なアルコールの過剰摂取又は
高脂肪/糖質食事もまた、肝臓の肝硬変を引き起こす可能性がある。同様に、糖尿病、高
血圧、毒物への曝露、及び様々なタイプの自己免疫疾患は、腎臓に損傷を与えて線維性リ
モデリング及び機能の喪失を引き起こす可能性がある。多くのタイプの炎症性腸疾患(例
えば、クローン病又はセリアック病)は、狭窄及び/又は吸収障害を引き起こす線維性リ
モデリングの原因となる可能性がある。
のコントロール、糖尿病でのグルコース管理の改善、又は有害なアレルゲン若しくは環境
要因の除去である。しかしながら、多くの患者では、線維性リモデリングが一旦確立され
ると、この疾患は自己永続的となり、起因する疾患の単純な改善治療では、このプロセス
を停止させることはできない。一部の線維性疾患は抗炎症剤及び免疫抑制剤により処置さ
れ得るが、これらは患者のサブセットでのみ有効であり、この疾患を停止させるというよ
りもむしろ遅延させる。
、特発性肺線維症(IPF)での使用のみが認可されている。ピルフェニドンは、200
8年に日本において及び2011年に欧州において、IPFの処置での使用に承認された
低分子薬剤であり、完全には理解されていないがTGF-βの下方制御を介して部分的に
作用し得る複数の作用機序を介して作用する可能性がある。ニンテダニブは、VEGFレ
セプター、FGFレセプター及びPDGFレセプターでのチロシンキナーゼ活性を阻害す
るトリアンジオキナーゼ阻害剤である。両方の化合物ともIPFの発症を遅延させるが、
現在の研究に基づくと寿命を最大2年延ばすだけである可能性がある。さらに、両方とも
重大な副作用と関連しており、その結果、患者の30%超が長期にわたるそれらの使用を
許容し得ない。これまで、線維症の適応症に承認されている標準的治療法は存在しない。
ない医学的な必要性が存在する。従って、本発明の目的は、線維症の新規の処置方法を提
供することである。
は、IFN研究の分野において刺激的な新たなる章を開いた。IFN-λ1、IFN-λ
2、IFN-λ3及びIFN-λ4と示される4種の異なるが高度に関連したタンパク質
が存在する。これらのタンパク質はまた、それぞれインターロイキン-29(IL-29
)、IL-28A、IL-28B及びIFNL4としても既知である。まとめて、これら
4種のサイトカインはIFNのIII型サブセットを構成する。これらは、それらが、I
型又はII型のIFNにより使用されるレセプターとは異なるヘテロ二量体レセプター複
合体を介してシグナル伝達するという事実等の多くの理由のために、I型及びII型の両
方のIFNとは異なる。I型IFN(INF-a/b)及びIII型IFN(IFN-1
)は別々のレセプター複合体を介してシグナル伝達するが、これらは、様々な標的細胞中
で、同一の細胞内シグナル伝達経路と、抗ウイルス活性等の多くの同一の生物活性とを活
性化させる。これらの抗ウイルス活性と一致して、IFN-λ遺伝子及びこの対応するタ
ンパク質の発現は、多くのタイプのウイルスによる感染によって誘発可能である。従って
、III型IFN(IFN-λ)の発現及びこの主要な生物活性は、I型IFNと非常に
類似する。しかしながら、白血球等のほとんどの細胞型上で広く発現されるIFN-αレ
セプターとは異なり、IFN-λレセプターは、上皮起源の細胞に主に制限されている。
新規抗ウイルス治療薬としてのIFN-λの潜在的な臨床的重要性は既に明らかである。
加えて、いくつかのグループによる前臨床研究は、IFN-λは、ある特定のタイプのが
ん用の潜在的な治療薬としても有用であり得ることを示す。
ンビトロ及びインビボの両方で直接作用する抗線維化効果を有すること、並びにこれらの
タンパク質が、複数のタイプの線維症の効果的な新規の処置方法を設計するために使用さ
れ得ることを初めて実証する新規の研究を開示する。
が属する分野の当業者により一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で参照
される全ての刊行物及び特許は、参照により組み込まれる。
ろう。
明はまた、線維症の処置用の薬剤の調製のためのインターフェロン-ラムダの使用も提供
する。本発明は、治療上有効な量のインターフェロン-ラムダを投与するステップを含む
、線維症の処置方法をさらに提供する。
て多様な役割を有する、サイトカインの重要なクラスである。3種の異なる型のインター
フェロンが、それらの構造的特徴、レセプターの使用、及び生物活性に基づいて認識され
ており(I型、II型及びIII型)、宿主防御におけるこれらの役割は、異なる型の間
で異なる。
、多種多様な細胞型において強力な抗ウイルス反応を誘発し得る(Huang et a
l 1993)。IFN-α/βは、IFNαR(IFNAR1サブユニット及びIFN
AR2サブユニットで構成されている)と呼ばれるヘテロ二量体膜貫通レセプターに結合
し、リガンドと会合すると、キナーゼ、JAK1及びTYK2の活性化を引き起こし、次
いで、このレセプターの細胞内ドメイン中の特定のチロシンをリン酸化する。これにより
、STAT1シグナル伝達分子及びSTAT2シグナル伝達分子のためのドッキング部位
が作られ、これらの動員及びそれに続くリン酸化が引き起こされる。リン酸化されたST
ATはIFN調節因子9(IRF9)を動員し、これらは一緒にIFN刺激遺伝子因子3
(ISGF3)を形成し、この因子は核中に入ってIFN刺激遺伝子(ISG)の転写を
駆動する。
cterium tuberculosis)等の病原性微生物に対する宿主防御にとっ
て重要である細胞媒介性免疫反応を刺激し(Bach et al 1997)、腫瘍免
疫において中心的役割を果たし、且つI型IFNの抗ウイルス活性を増幅させるTh1型
サイトカインとして分類される。従って、I型IFN及びII型IFNは、感染及び腫瘍
浸潤の両方に対して宿主を防御する目的で、先天性免疫反応及び適応的免疫反応の両方を
活性化させるために一緒に働く(Biron et al 2001)。
-20、IL-22、IL-24及びIL-26を含むII型サイトカインのより大きな
ファミリの一部であり(Kotenko 2002)、これらは、細胞外ドメイン中の共
通モチーフを共有するセレプターを介してシグナル伝達することから一緒に分類される。
これらのレセプターはII型サイトカインレセプターファミリ(CRF2)を含み、典型
的には、2種の異なるレセプター鎖(αレセプターサブユニット及びβレセプターサブユ
ニット)で構成されたヘテロに量体である(Stahl et al 1993)。一般
に、αサブユニットは主要なサイトカイン結合タンパク質であり、βサブユニットは高親
和性結合部位の形成及びシグナル伝達に必要とされている。
。これはIL-10関連サイトカインの構造的特徴を示し、I型IFNと比べて制限され
た細胞集団(即ち、上皮細胞及びある特定の免疫細胞)で抗ウイルス活性を誘発する(K
otenko et al,2003;Sheppard et al,2003)。ヒ
トでは、III型IFNファミリは下記の4種の密接に関連したタンパク種:IFN-λ
1、-λ2、-λ3及び-λ4(それぞれIL-29、IL-28A、IL-28B及び
IFNL4としても既知である)で構成されているが、マウスはIFN-λ2及び-λ3
(それぞれIL-28A及びIL-28B)のみを有する。これらの相同性は非常に高く
、IFN-λ2とIFN-λ3との間のアミノ酸同一性は約96%であり、IFN-λ1
とIFN-λ2/λ3との間の同一性は約81%である。IFN-λ4はIFN-λ3に
最も密接に似ているが、これらのタンパク質は約30%の同一性しか共有しておらず、I
FN-λ4は主に細胞内に存在し、ヒトでの分泌は非常に不十分である(Hong et
al 2016)。
はIL-28RA)及び共有のIL-10レセプター鎖2(IL-10R2又はIL-1
0Rβ)で構成されている。4種のリガンドのうちのいずれかのIFN-λレセプター複
合体への会合により、JAK1及びTYK2が活性され、転写因子STAT1、STAT
2及びIRF9が活性化されてIFN-刺激遺伝子因子3(ISGF3)が形成される。
ISGF3は、抗ウイルス表現型と関連する多くの遺伝子(例えば、OAS1、MX1、
EIF2AK2(二本鎖RNA活性化タンパク質キナーゼ)及びIRF7)を含む数百の
IFN刺激遺伝子(ISG)のプロモーター中のIFN刺激要素(ISRE)への結合に
より、遺伝子転写を調節する。比較cDNAマイクロアレイ分析により、III型IFN
(IFN-λ)により誘発される遺伝子のレパートリーは、I型IFN(IFN-α/β
)により誘発されるものと本質的に同一であることが示されている(Doyle et
al 2006)。結論として、異なるレセプターの使用にもかかわらず、I型IFN及
びIII型IFNの両方ともISGF3を活性化し(Zhou et al 2007)
、従って同様の転写反応を誘発する。
常に類似しているが、IFN-αにより誘発される遺伝子発現の相対的な大きさはIFN
-λと比べて大きい場合が多い。このことは、I型レセプター対III型レセプターを介
するシグナル伝達の相対的強度の差異を反映しているか、又はこれらのリガンドに対する
それぞれのレセプターの発現レベルの差異を単に反映している可能性がある。
にし、IFN-λの最も近い構造類似体はIL-22であり(Gad et al 20
09)、IFN-λ及びIL-22はそれぞれウイルス感染及び細菌感染に対して上皮組
織を保護する並行機能を有することを示唆する可能性がある。IFN-λR1レセプター
鎖上の結合部位は4種全てのIFN-λの間で良く保存されているが、IL-10R2上
の結合部位の定義は不十分である(Miknis et al 2010)。IFN-λ
R1は、それぞれ約100個のアミノ酸の2つの異なるフィブロネクチンIII型ドメイ
ンからなる。リガンド-レセプター界面は、IFN部位上のヘリックスA、ループAB及
びヘリックスFと、主にIFN-λR1のN末端ドメイン及びドメイン間ヒンジ領域由来
のループとを含む。リガンドとレセプターとの間の結合様式は、水素結合を介して媒介さ
れる初期の長距離イオン相互作用を支持し、次いで、フィットを完成させるための疎水性
相互作用が続く。
粘膜上皮表面上の侵入ウイルスを検出するパターン認識レセプターは、転写因子NF-κ
B、IRF3、IRF7及びMed23を介して転写反応を開始する(Osterlun
d et al 2007,Griffiths et al 2013)。粘膜界面で
の抗ウイルス防御の媒介におけるI型IFN及びIII型IFNの役割は、ウイルス及び
侵入点に応じて、冗長及び独特の両方であることが示されている。腸上皮細胞は、ロタウ
イルス等の上皮親和性ウイルスの制御を非冗長的に媒介するIII型IFNに排他的に反
応する(Pott et al 2011)。レオウイルスは腸上皮で感染し始めるが、
マウスでは腸上皮層を通過して全身感染を引き起こす可能性があり、III型IFNは腸
上皮における初期複製を制限するが、I型IFNは全身感染の予防に不可欠である(Ma
hlakoiv et al 2015)。2種のIFN系の間にある程度の冗長性が存
在する気道では、I型IFN及びIII型IFNの区分はあまり明確ではない(Mord
stein et al 2008)。そのため、気道上皮は両方のIFN型のレセプタ
ーを発現するが、腸上皮はIFN-λレセプターのみを発現する。
特定の免疫細胞サブセット(例えば、単球由来のマクロファージ、形質細胞様樹状細胞及
びNK細胞)に制限されている。NK細胞中でのINF-λR1の活性化はIFN-λの
最大産生及び抗腫瘍活性に関連しており、これらは、他の刺激と相乗的に又は他の細胞型
と組み合わせて媒介される効果であり得る(Souza-Fonseca-Guimar
aes et al 2015)。IFN-λR1発現が免疫細胞及び上皮細胞に制限さ
れているために、III型IFNの免疫調節効果は限定されるが、局所粘膜反応がウイル
スを制御するのに十分である場合には、非常に効果的な抗ウイルスである。このことは、
感染に対する反応の最中でのI型IFNの遍在的活動とは対照的であり、従って、幅広い
免疫活性化が必要である重症の又は全身性の感染の制御においてより適切である。
ル伝達効果及び生物学的効果の差異を説明している:Wack et al 2015、
Chow & Gale 2015、Hemann et al 2017、Brogg
i et al 2017、Blumer et al 2017、Chiriac e
t al 2017、Bhushal et al 2017、Andreakos e
t al 2017及びBhushal et al 2017。
利用可能なデータ、並びにC型肝炎ウイルス(HCV)に感染した初代ヒト幹細胞におい
てインビトロで利用可能なデータ(Thomas et al 2012、Park e
t al 2012)、並びにヒト臨床試験で利用可能なデータ(PhII BMSデー
タ)で十分に確立されている。IFN-λにより標的とされ得るウイルスの範囲は、下記
を含むがこれらに限定されない:インフルエンザA/B、重症急性呼吸器症候群(SAR
S)、コロナウイルス、H1N1、ヒト免疫不全ウイルス(HIV)、単純ヘルペスウイ
ルス2型(HSV2)、サイトメガロウイルス(CMV)、中東呼吸器症候群(MERS
)、ノロウイルス、ロタウイルス及びエボラ(Eslam and George 20
15;Gresser 2015)。これらのウイルスは全て上皮侵入点を標的としてお
り、治療では、このアクセスポイントでIFN-λR1レセプター複合体を活性化させ得
るIFN-λの標的となる可能性がある。
食道癌、神経内分泌腫瘍、結腸直腸癌、肺腺癌、及びバーキットリンパ腫)で抗腫瘍活性
を有することが実証されている(Sato et al 2006、Zitzmann
et al 2006、Steen et al 2010)。IFN-λの抗腫瘍メカ
ニズムは、アポトーシスの腫瘍細胞誘発、並びに先天性免疫刺激活性及び適応的免疫刺激
活性の両方を後押しするための免疫細胞への直接効果である。IFN-λは腫瘍微小環境
中で誘発され、IFN-λR1レセプターを介するシグナル伝達は、移植腫瘍モデルにお
いて肉腫形成及び死亡に対してより感受性であるIFN-λR1ノックアウトマウスにお
いて抗腫瘍の役割を果たすことが示されている。IFN-λ処置により、致死性が遅延し
、肉腫の発達が抑えられた(Numasaki et al 2007)。がんの処置と
いう背景において、IFN-λは、免疫チェックポイント阻害剤である現在のIFN-α
療法を補完するか、又は従来の抗がん剤(例えば、ボルテゾミブ、テモゾロミド、シスプ
ラチン若しくは5-FU)の補助剤として想定される可能性がある(Guenterbe
rg et al 2010,Li et al 2010)。
おけるIFN-λの保護的役割を示唆している。喘息のマウスモデルでは、IFN-λは
疾患重症度を最小限に抑え、好酸球浸潤を低減させ、並びにTh2サイトカイン及びTh
17サイトカインから離れるTh1免疫傾斜効果が実証された(Koltsida et
al 2011)。マウスコラーゲン誘発型関節炎モデルでは、IFN-λ2処置によ
り、IL-1応答及びIL-17応答の抑制による疾患の抑止、並びに好中球動員が引き
起こされた(Blazek et al 2015)。乾癬病変では、Th17細胞はI
FN-λの供給源であることが示されており、IFN-λはTh2サイトカインIL-1
3を抑制し得る(Wolk et al 2013)。炎症性疾患及び自己免疫疾患にお
けるIFN-λの役割は、依然として不明瞭である。
領域における一塩基多型(SNP)が、ペグ化IFN-λ1/リバビリン(PEG-IF
N/RBV)療法及び慢性HCV感染の自発的クリアランスに対する両方の応答の最も強
い単一予測因子であることが実証されている。このSNPはIFNL3/IFNL4遺伝
子座に位置しており、全てのHCV遺伝子型に対して及び全ての地理的位置において有効
であることが示されている(Ge et al 2009、Suppiah et al
2009、Tanaka et al 2009)。全ての抗ウイルス療法(第一世代
及び第二世代の両方の直接作用型抗ウイルス薬を含む)に対する処置結果の予測における
IFNL3/IFNL4遺伝子型の役割はまた、CMV、HSV及びEpstein-B
arrウイルス(EBV)等の他のウイルス感染の広範なリスト並びにHCV/HIV及
びHCV/HBVとの同時感染にまで及ぶ(Rallon et 2010、Guo e
t al 2013)。データは、様々な臓器(特に上皮起源のもの)でのウイルス感染
の制御におけるIFN-λの主な役割と一致している。
ける、肝線維症での2種のSNP(即ち、rs12979860及びrs8099917
「レスポンダー」遺伝子型)の役割、並びに肝臓の炎症及び線維症の促進に関する証拠が
存在する(Bochud et al 2012、Eslam et al 2015)
。
つながっていると説明されているが、まだ同定されていない多くの他の寄与因子が存在し
得る。第1のSNPは、IFN-λ4の産生を制御し、HCVクリアランスも予測するΔ
G/TT(rs368234815)である(Prokunina-Olsson et
al 2013)。祖先の「ΔG」対立遺伝子は機能的IFN-λ4をコードし、HC
Vクリアランスを損ない、従ってウイルス量が増加するが、rs368234815の(
進化的な用語で)より最近の「TT」対立遺伝子はIFNL4のオープンリーディングフ
レームを破壊し(タンパク質発現の破壊)、ウイルスクリアランスの改善と関連している
。この見掛け上のパラドックスは、主に細胞内局在化及びIFNL4の不十分な分泌、並
びにIFNL4は分泌を阻害し得、従って他のIFN-λファミリメンバーの機能を阻害
し得るという示唆と関係し得る。IFNL3の3’UTR領域中の第2のSNP(rs4
803217)は、IFNL3のメッセンジャーRNAの安定性に影響を及ぼす(McF
arland et al 2014)。肝線維症の予測におけるこれらのバリアントの
役割は、特に非HCVコホートにおいて未知であるが、これらはrs12979860と
連鎖不均衡であり、そのため、何らかの関連があるかどうかを示すためにはさらなる研究
が必要である。
、並びに恒常性効果を有すると説明されている。本発明において、本発明者らは、IFN
-λがインビトロ及びインビボの両方で直接作用する抗線維化効果を予想外にも有するこ
とを開示する。実施例は、インターフェロン-ラムダタンパク質が、インビボでのマウス
慢性腎疾患モデルにおいて、並びに肝臓臓器系、小腸臓器系、皮膚臓器系、腎臓臓器系及
び肺臓器系に由来する関連一次細胞を有するインビトロでのヒト線維症モデルにおいて、
抗線維化効果を有することを実証する。従って、このタンパク質は、複数のタイプの線維
症における抗線維化剤としての予想外の可能性を有し、線維症疾患の処置に効果的な新規
の治療法を設計するために使用され得る。
(IFN-λ)(複数)は、インターフェロン-ラムダファミリのサイトカインに言及す
るために本明細書で互換的に使用される。インターフェロン-ラムダタンパク質及びイン
ターフェロン-ラムダレセプターはまた、表1に示すように多くの他の同義語によっても
知られている。
インターフェロン-ラムダはIFN-λ2である。一実施形態では、インターフェロン-
ラムダはIFN-λ3である。一実施形態では、インターフェロン-ラムダはIFN-λ
4である。
A配列を図18に示す。
質は、IFN-λに融合した抗体(例えばIgG)のFcドメインで構成されている。F
c融合タンパク質は、Fcドメインの会合の結果として二量体を形成する。そのため、I
FN-λは二量体型及び単量体型であり得る。
一実施系形態では、インターフェロン-ラムダは、IFN-λ1の機能的模倣物である
。一実施系形態では、インターフェロン-ラムダは、IFN-λ2の機能的模倣物である
。一実施系形態では、インターフェロン-ラムダは、IFN-λ3の機能的模倣物である
。一実施系形態では、インターフェロン-ラムダは、IFN-λ4の機能的模倣物である
。
分子を意味する。例えば、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、インターフェロ
ン-ラムダレセプターを活性化し得、且つIFN刺激因子の転写を駆動し得る
デルにおいてヒドロキシプロリンレベルを低減させ得る。一実施形態では、機能的模倣物
は、例2で説明されているように、線維症のインビトロモデルにおいてフィブロネクチン
及び/又はコラーゲンの沈着を阻害し得る。
ある。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、IFN-λ2の断
片である。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、IFN-λ3
の断片である。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、IFN-
λ4の断片である。
ントである。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、IFN-λ
2のバリアントである。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、
IFN-λ3のバリアントである。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的
模倣物は、IFN-λ4のバリアントである。
アントであり得る、又はこのバリアントを含み得る。例えば、バリアントは、図18のア
ミノ酸配列のいずれかの置換バリアント、欠失バリアント又は付加バリアントであり得る
。IFN-λの断片は、例えば、50個超のアミノ酸、100個超のアミノ酸又は150
個超のアミノ酸のサイズを有し得る。
個、2個、3個、4個、5個、最大10個、最大20個又はより多く(概して最大50個
)のアミノ酸の置換、欠失及び/又は付加を含み得る。「欠失」バリアントは、個々のア
ミノ酸の欠失、アミノ酸の小グループ(例えば、2個、3個、4個若しくは5個のアミノ
酸)の欠失、又はより大きなアミノ酸領域の欠失(例えば、特定のアミノ酸ドメイン若し
くは他の特徴の欠失)を含み得る。「置換」バリアントは概して、1個又は複数個のアミ
ノ酸の同数のアミノ酸による置き換え、及び保存的アミノ酸置換を行なうことを含む。例
えば、アミノ酸を、類似の特性を有する代替アミノ酸(例えば、別の塩基性アミノ酸、別
の酸性アミノ酸、別の中性アミノ酸、別の荷電アミノ酸、別の親水性アミノ酸、別の疎水
性アミノ酸、別の極性アミノ酸、別の芳香族アミノ酸、又は別の脂肪族アミノ酸)で置換
し得る。適切な置換基を選択するために使用され得る20種の主なアミノ酸のいくつかの
特性を表2に示す。
、又は約70%超の、例えば75若しくは80%の、典型的には約85%超の、例えば約
90若しくは95%超のアミノ酸同一性を有するアミノ酸配列を有し得る。バリアントは
、図18の配列に対して少なくとも約90%、91%、92%、93%、94%、95%
、96%、97%、98%又は99%の同一性を保持し得る。バリアントは概して、約6
0%~約99%の同一性、約80%~約99%の同一性、約90%~約99%の同一性、
又は約95%~約99%の同一性を保持する。このレベルのアミノ酸同一性は、関連する
配列番号の配列の全長にわたり又はこの配列の一部にわたり見られ得、例えば、約20個
、30個、50個、75個、100個、150個、200個又はより多くのアミノ酸にわ
たり見られ得る。
において、配列間でアミノ酸残基が同一であることを示す。用語「類似性」は、本明細書
で使用される場合、整列させた配列中の任意の特定の位置において、配列間でアミノ酸残
基が類似のタイプであることを示す。例えば、ロイシンは、イソロイシン又はバリンの代
わりとなり得る。互いの代わりとなり得ることが多い他のアミノ酸として、下記が挙げら
れるがこれらに限定されない:
・フェニルアラニン、チロシン、及びトリプトファン(芳香族側鎖を有するアミノ酸)
・リシン、アルギニン、及びヒスチジン(塩基性側鎖を有するアミノ酸);
・アスパラギン酸、及びグルタミン酸(アミド側鎖を有するアミノ酸);並びに
・システイン、及びメチオニン(硫黄含有側鎖を有するアミノ酸)。
である。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、IFN-λ2の
誘導体である。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、IFN-
λ3の誘導体である。一実施形態では、インターフェロン-ラムダの機能的模倣物は、I
FN-λ4の誘導体である。
の誘導体であり得る、又はこの誘導体を含み得る。一例では、誘導体は、天然に存在する
アミノ酸の構造類似体を含み得る。或いは、アミノ酸を改変し得、例えばアミノ酸に標識
を付し得る。
インターフェロン-ラムダは、ポリ(エチレングリコール)(PEG)に共有結合的に付
着している。ペグ化タンパク質を製造する方法は当分野で公知であり、例えばChapm
an A et al.,2002,Advanced Drug Delivery
Reviews 54:531-545を参照されたい。
1a「ラムダ」である(Andersen et al.,2013)。「ラムダ」は、
元々はZymoGenetics(現在はBristol-Myers Squibbの
全額出資の子会社)で開発された治験中のIII型インターフェロン治療薬である。この
治療薬は2016年にEiger Biopharmaceuticalsにライセンス
供与され、現在は慢性デルタ型肝炎ウイルス(HDV)感染の処置用に臨床開発中である
。
くは抗原結合部分を含み得る。抗体の用語「抗原結合部分」は、抗原に選択的に結合する
能力を保持する、抗体の1個又は複数個の断片を指す。抗体の抗原結合機能は完全長抗体
の断片により実施され得ることが分かっている。抗体並びにその断片及び抗原結合部分は
、限定されないが、Fab、改変Fab、Fab’、改変Fab’、F(ab’)2、F
v、単一ドメイン抗体(例えば、VH又はVL又はVHH)、scFv、二価抗体、三価
抗体又は四価抗体、ビスscFv、二重特異性抗体、三重特異性抗体、四重特異性抗体、
及び上記のうちのいずれかのエピトープ結合断片であり得る(例えば、Holliger
and Hudson,2005,Nature Biotech.23(9):11
26-1136;Adair and Lawson,2005,Drug Desig
n Reviews-Online 2(3),209-217を参照されたい)。これ
らの抗体断片を作製する方法及び製造する方法は当分野で公知である(例えば、Verm
a et al.,1998,Journal of Immunological M
ethods,216,165-181を参照されたい)。本発明での使用のための他の
抗体断片として、国際公開第2005/003169号パンフレット、同第2005/0
03170号パンフレット及び同第2005/003171号パンフレットで説明されて
いるFab断片及びFab’断片、並びに国際公開第2009/040562号パンフレ
ットで説明されているFab-dAb断片が挙げられる。多価抗体は、複数の特異性を含
んでもよいし単一特異的であってもよい(例えば、国際公開第92/22853号パンフ
レット及び同第05/113605号パンフレットを参照されたい)。これらの抗体断片
を、当業者に既知の従来の技術を使用して得ることができ、この断片をインタクトな抗体
と同一の方法で有用性に関してスクリーニングすることができる。
同一の又は類似の生物学的効果を誘発する。例えば、この抗体は、インターフェロン-ラ
ムダレセプター上のエピトープに結合し得、レセプターシグナル伝達を活性化してIFN
刺激遺伝子の転写を駆動する。
量が900ダルトン未満の化学物質)である。
ーニングする方法は、当分野で既知である。例えば、例2で説明されているように、化学
ライブラリを、リガンド-レセプター結合アッセイ又は臓器線維症の細胞培養モデルで試
験し得る。
本発明のインターフェロン-ラムダを使用して処置され得る線維症疾患の例として、下
記が挙げられるがこれらに限定されない:間質性肺疾患、肺線維症、例えば、特発性肺線
維症、珪肺症、過敏性肺炎、非特異的な間質性肺炎、リウマチ肺、強皮症、慢性障害肺疾
患、及び嚢胞性線維症;腎線維症(例えば、慢性糸球体腎炎(chronic glom
eruonephritis)、尿細管間質性腎症、及び腎臓の遺伝的疾患)、例えば、
糖尿病性腎症、高血圧性腎硬化症、巣状分節性糸球体硬化症、IgA腎症、糸球体間質
増殖性糸球体腎炎、膜性腎症、腎血管性疾患、多発性嚢胞腎疾患、慢性移植腎症、並びに
グッドパスチャー病;肝線維症、及び肝硬変、例えば、原発性硬化性胆管炎、原発性胆汁
性肝硬変、アルコール誘発型肝疾患、及び非アルコール性脂肪肝炎(例えば、他の脂肪酸
肝疾患);並びに心内膜心筋線維症、縦隔線維症、骨髄線維症、後腹膜線維症、被嚢性腹
膜線維症、進行性塊状線維症、腎性全身性線維症、クローン病(及び他の腸の狭窄が起こ
る疾患)、ケロイド、心筋梗塞、強皮症、全身性硬化症、及び関節線維症。
IFN-λ2、IFN-λ3、又はIFN-λ4であり得る)。一実施形態では、線維症
は肺線維症である(この場合、IFN-λは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ
3、又はIFN-λ4であり得る)。一実施形態では、線維症は小腸線維症である(この
場合、IFN-λは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、又はIFN-λ4で
あり得る)。一実施形態では、線維症は皮膚線維症である(この場合、IFN-λは、I
FN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、又はIFN-λ4であり得る)。一実施形態
では、線維症は肝線維症である(この場合、IFN-λは、IFN-λ1、IFN-λ2
、IFN-λ3、又はIFN-λ4であり得る)。一実施形態では、線維症は腹膜線維症
である(この場合、IFN-λは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、又はI
FN-λ4であり得る)。一実施形態では、線維症は膵線維症である(この場合、IFN
-λは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、又はIFN-λ4であり得る)。
一実施形態では、線維症はアテローム性動脈硬化症である(この場合、IFN-λは、I
FN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3、又はIFN-λ4であり得る)。
、腹膜線維症、膵線維症、及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される。
症、膵線維症、及びアテローム性動脈硬化症からなる群から選択される。
そのため、本発明で処置される対象は、ウイルス感染等の感染を患っていないものであり
得る。例えば、この対象は、IFN-λにより処置されることが知られているウイルス感
染に患っていないものであり得る。この対象は、肝炎ウイルス、例えば、A型肝炎、B型
肝炎若しくはC型肝炎;インフルエンザウイルス;重症急性呼吸器症候群(SARS)ウ
イルス;コロナウイスル;ヒト免疫不全ウイルス(HIV);単純ヘルペスウイルス2型
(HSV2);サイトメガロウイルス(CMV);中東呼吸器症候群(MERS)ウイル
ス;ノロウイルス;ロタウイルス;又はエボラウイルスに感染していないものであり得る
。
本発明のインターフェロン-ラムダ又はその機能的に活性な断片若しくは誘導体は、医
薬組成物に含まれ得る。この医薬組成物は通常は無菌であり、薬学的に許容されるアジュ
バント及び/又は担体をさらに含み得る
意の及び全ての溶媒、分散媒、コーティング剤、抗菌剤及び抗真菌剤、等張剤及び吸収遅
延剤、並びに同類のものを含む。この担体は非経口に適し得、例えば、静脈内、筋肉内、
皮内、眼内、腹腔内、皮下、脊髄、又は他の非経口投与経路、例えば注射若しくは注入に
よる非経口投与経路に適し得る。或いは、この担体は、非経口投与(例えば、局所投与経
路、表皮投与経路、又は粘膜投与経路)に適し得る。この担体は経口投与に適し得る。投
与経路に応じて、インターフェロン-ラムダ又はその機能的に活性な断片若しくは誘導体
は、酸の作用及びこれを不活性化し得る他の自然条件から保護する材料でコーティングさ
れ得る。
に許容される塩」は、親化合物の所望の生物活性を保持し且ついかなる所望されない毒性
学的効果も付与しない塩を指す。そのような塩の例として、酸付加塩及び塩基付加塩が挙
げられる。
れ得る適切な水性担体の例として、水、緩衝水及び生理食塩水が挙げられる。他の担体の
例として、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポ
リエチレングリコール、及び同類のもの)、並びにこれらの適切な混合物、植物油、例え
ばオリーブ油、並びに注射用有機エステル、例えばオレイン酸エチルが挙げられる。多く
の場合では、この組成物中に、等張剤、例えば、糖、ポリアルコール(例えばマンニトー
ル、ソルビトール)、又は塩化ナトリウムを含めることが望ましいだろう。
い。この組成物を、溶液、マイクロエマルジョン、リポソーム、又は高薬物濃度に適した
他の規則的な構造として製剤化し得る。
含むキットである。このキットは、1種又は複数種の追加の試薬(例えば、上記で論じた
追加の治療薬又は予防薬)をさらに含み得る。
的処置及び/又は治療的処置のために投与し得る。
上記で説明された障害又は状態に既に罹患している対象に、この状態又はその症状のうち
の1種若しくは複数種を治癒するのに、緩和するのに又は部分的に停止するのに十分な量
で投与する。そのような治療的処置により、疾患の症状の重症度の低減、又は無症状期間
の頻度若しくは持続期間の増加がもたらされ得る。これを達成するのに十分な量は「治療
上有効な量」と定義される。
記で説明された障害又は状態のリスクがある対象に、この状態又はその症状のうちの1種
若しくは複数種のその後の影響を予防するのに又は低減するのに十分な量で投与する。こ
れを達成するのに十分な量は「予防上有効な量」と定義される。
るだろう。
み、例えば、哺乳動物及び非哺乳動物(例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウ
マ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類等)を含む。ヒトへの投与が代表的である。
複数種を使用して、1つ又は複数の投与経路を介して投与し得る。当業者に認識されるよ
うに、投与経路及び/又は投与様式は所望の結果に応じて変わるだろう。本発明の医薬組
成物の投与経路の例として、静脈内、筋肉内、皮内、眼内、腹腔内、皮下、脊髄、又は他
の非経口投与経路、例えば注射若しくは注入による非経口投与経路が挙げられる。語句「
非経口投与」は、本明細書で使用される場合、通常は注射による、経腸投与及び局所投与
以外の投与様式を意味する。或いは、本発明の医薬組成物を、非経口投与(例えば、局所
投与経路、表皮投与経路、又は粘膜投与経路)を介して投与し得る。本発明の医薬組成物
は経口投与用であり得る。
薬組成物中の活性成分の実際の投与量レベルは、特定の患者に対して毒性を示すことなく
、この患者、組成物、及び投与様式に対して所望の治療反応を達成するのに有効な活性成
分の量を得るために変動し得る。選択される投与量レベルは様々な薬物動態学的要因に依
存し、例えば、用いられる本発明の特定の組成物の活性、投与経路、投与時間、用いられ
る特定の化合物の排出速度、処置の持続時間、用いられる特定の組成物と組み合わせて使
用される他の薬物、化合物、及び/又は材料、年齢、性別、体重、状態、全身の健康状態
、並びに処置される患者の過去の病歴、並び医学分野で公知の同様の要因に依存するだろ
う。
0mgの範囲であり得、典型的には体重1kg当たり約0.1μg~約100mgの範囲
であり得る。例えば、適切な投与量は、1日当たり体重1kg当たり約1μg~約10m
gであり得る、又は1日当たり体重1kg当たり約10μg~約5mgであり得る。
。例えば、単回用量を投与してもよいし、複数の分割された用量を、経時的に投与しても
又は治療状況の緊急性により示されるように相対的に減少させても若しくは増加させても
よい。本明細書で使用される単位剤形は、処置される対象に単位投与量として適した物理
的に別々の単位を指し、各単位は、必要な薬学的担体と共同して所望の治療効果を生じる
ように計算された所定量の活性化合物を含む。
又は異なる経路を介して及び同一の又は異なる位置に投与し得る。或いは、用量は徐放製
剤によってもよく、この場合には、より少ない頻度の投与が必要とされる。投与量及び頻
度は、患者中におけるアンタゴニストの半減期及び所望の処置期間に応じて変わり得る。
治療薬と共投与し得る。
緒に投与してもよいし、それらを併用療法の一部として別々の組成物で投与してもよい。
例えば、一方を他方の前に投与してもよいし、後に投与してもよいし、同時に投与しても
よい。
み合わせて投与する。一実施形態では、この他の治療上活性な化合物は別の抗線維化治療
薬である。
なく投与してもよい。例えば、インターフェロン-ラムダで処置される患者は、別のイン
ターフェロン(例えば、I型インターフェロン又はII型インターフェロン、例えばイン
ターフェロン-ガンマ)等の抗ウイルス剤で処置されていないものであり得る。
インターフェロン-λ(IFN-λ)ファミリのサイトカイン(IFN-λ1(IL-
29)、IFN-λ2(IL-28A)及びIFN-λ3(IL-28B)として既知で
ある)は、IFN-λR1(IL-28R1)及びインターロイキン-10R2(IL-
10R2)レセプター鎖で構成されている別々のレセプター複合体を介してシグナル伝達
する。
ンスフェクションインビボスクリーニングを使用して、IFN-λ2及びIFN-λ3を
ヒットとして報告した。ヒットを、腎臓ヒドロキシプロリンレベル(腎臓コラーゲン)の
40%減少により決定した腎線維症のレベルに基づいて判定した(called)。IF
N-λ2及びIFN-λ3の両方が、血清クレアチニンにより測定した、対応する腎機能
の保存も示した。これにより、条件付き生存率(即ち、末期腎不全には至らない)は、生
理食塩水をトランスフェクトしたマウスにおけるアドリアマイシン後49日目の50%か
ら、IFN-λ2をトランスフェクトした場合には85%に至り、IFN-λ3をトラン
スフェクトした場合には100%に至った。刺激が異なるCKDの代替モデルにおける、
この抗線維化効果を検証するために、IFN-λ1及びIFN-λ3の両方を、慢性腎疾
患の片側尿管閉塞(UUO)誘発型腎線維症モデルにおける流体力学的トランスフェクシ
ョンにより適用し、両方とも、尿細管間質性線維症に対する保護を与えた。
ECM)タンパク質について読み出された線維症のいくつかのヒト初代細胞インビトロモ
デルで確認されている。組換えヒトIFN-λ1、IFN-λ2及びIFN-λ3はそれ
ぞれ、肝線維症、肺線維症、腸線維症、皮膚線維症及び腎線維症の初代ヒト細胞インビト
ロモデルにおける、線維症に関連したECMタンパク質(フィブロネクチン、並びにコラ
ーゲンI、III及びIV)の蓄積を阻害した。このことは、肝星状細胞、肝星状細胞-
肝細胞共培養(基底マトリックス及びTGFβ誘発型)、肝星状細胞-上皮細胞共培養、
TGFβ誘発型小腸線維芽細胞、IL-1α誘発型真皮線維芽細胞、ケラチノサイト-真
皮線維芽細胞共培養、腎近位尿細管上皮細胞-腎線維芽細胞の共培養及び単一培養、並び
に肺小気道上皮-IPF肺線維芽細胞共培養を含むいくつかのモデルで見られる。糸球体
硬化症のより複雑な糸球体オルガノイドモデルでは、再発性ネフローゼ症候群を有する患
者からの血漿の適用により、糸球体硬化症及び腎線維症に至る多くの糸球体疾患で見られ
る、有足細胞数の減少、並びに有足細胞の消滅及び消失に合致する形での突起及び茎の退
縮の両方が引き起こされた。このモデルでの組換えIFN-λ2の適用により、この患者
の血漿により引き起こされる有足細胞に対する変化が完全に防止された。
において強力な抗線維化効果を有することが分かっている。強力な効果が、腎線維症のイ
ンビボマウスモデルにおいて、並びに肝臓、小腸、皮膚、腎臓及び肺の臓器系からの関連
する初代細胞を有する多数のインビトロヒト線維症モデルにおいて説明されている。従っ
て、このタンパク質は、複数のタイプの線維症における抗線維化剤としての予想外の可能
性を有する。
マウスインビボ
慢性腎疾患(CKD)のアドリアマイシン誘発型腎線維症モデルにおけるIL-28A及
びIL-28Bの効果
雌のBalb/cマウス(少なくとも6週齢及び24g超の体重)に、適切な流体力学
的トランスフェクション発現ベクター中のcDNA(又は一対研究の場合にはcDNAの
対)を、尾静脈を介してIV注射した。7日後、マウスにアドリアマイシン(ドキソルビ
シン)を11mg/kg IPで与え、49日にわたりモニタリングした。マウスを体重
及び健康状態に関して毎日モニタリングし、開始体重の40%超を喪失したマウス又は末
期腎不全の身体的徴候を示すマウスを屠殺してデータを集めた。49日の研究期間の終了
時に、全てのマウスを屠殺して、分析のために腎臓及び血清を採取した。腎臓ヒドロキシ
プロリンを、QuickZymeアッセイ方法(QuickZyme Bioscien
ces)を使用して測定し、血清クレアチンを、三酵素方法を使用して測定してμg/m
l血清クレアチニンとして読み取った。生理食塩水+アドリアマイシン群での腎線維症(
ヒドロキシプロリン)(グラフでは「生理食塩水」として示される)を、最大の疾患反応
であると見なした。これを100%に設定し、処置群全体にわたる正規化に使用した。未
処置動物にはアドリアマイシンを投与せず、各スクリーニング実験は、アドリアマイシン
及びHGFのcDNAを投与する「HGF」群を含んだ。HGFを抗線維化陽性コントロ
ールとして使用し、ヒドロキシプロリンの>40%減少を品質管理に使用した。
マウスIL28B及びヒトIL29の流体力学的トランスフェクション用のDNA構築
流体力学的トランスフェクション用のDNA構築物を、NheI-XhoI制限消化を
使用した、ヒトIL29前駆体タンパク質(NP_742152.1)をコードするDN
A配列(NM_172140.1)のpLiveベクター(Mir5420,Mirus
Bio LLC,545 Science Dr.,Madison,WI 5371
1 USA)への挿入、及びその後の相同末端のDNAライゲーションにより作製した。
マウスIFNL3(NP_796370)をコードする遺伝子(mRNA参照配列NM_
177396)構築物を、ベクター及び挿入物の両方のBamHI-XhoI制限消化戦
略、並びにその後のライゲーションを使用して、pLive(Mirus)にクローニン
グした。pLiveへの遺伝子挿入をDNA配列決定により検証した。この遺伝子には、
シグナル配列の開始メチオニンをコードするATGのすぐ上流のCCACC配列が先行し
た。このベクターは、カナマイシン耐性遺伝子、及び大腸菌(Escherichia
coli)中でのDNA増幅を可能にするpUC起点を有する。さらに、このベクターは
、両側でイントロンに隣接するヒトIFNL-1遺伝子を転写するためのマウス最小アル
ブミンプロモーターを有する。[このpLiveベクターは、肝臓中での長期タンパク質
発現を可能にする]。
量を制限するプラスミド単離キット(HiSpeed Plasmid Giga EF
,Qiagen)を使用して、この構築物を含む大腸菌培養物から単離した。プラスミド
DNAをSanger配列決定して、挿入物を検証した。
クターを説明する。
マウスを、TransIT-EEビヒクル中のpLIVE-ヒトIL-29、pLIV
E-マウスIL-28B又はpLIVE SEAP Vector(Mirus Bio
、カタログ番号MIR 5320)のいずれか50μgで流体力学的にトランスフェクト
した。このベクターを含む溶液を、2mlの容量で急速に(2.5秒未満)静脈内注射し
た。イソフルランによる全身麻酔を流体力学的注射の前に導入し、注射後少なくとも1分
間維持した。
マウスIL-28Bを、市販の抗体対(RnD systems、カタログ番号DY1
598B)を使用するメソスケールディスカバリー(MSD)定量アッセイを使用して定
量し、マウス血清を100倍に希釈して線形標準曲線上に置いた。ヒトIL-29を、M
SD U-plexヒトIL-29抗体セット(カタログ番号B21WD)を使用して定
量し、マウス血清を100倍に希釈して線形範囲内に置いた。
体重が少なくとも19gである雄のC57BL/6マウス(Charles Rive
r)を、慢性腎疾患の片側尿管閉塞(UUO)誘発型腎線維症モデルに供した。
実施した。マウスを開腹し、続いて3.0 Mersilk結紮糸を使用して左尿管を縛
った。筋肉壁を、連続パターンで5-0 Vicrylを使用して閉じ、5-0 Vic
rylを使用する表皮下縫合により皮膚を閉じた。手術前及び手術後に、適切な鎮痛剤を
投与した。結果で詳述するように、適切な時間に血液サンプルを採取した。マウスを、認
められているマウス保定器を使用して拘束し、血液サンプルを正確に測定するためにピペ
ットを使用して、テールプリック法(tail prick method)により尾静
脈から血液30μlを採取した。このサンプルを0.2mlのPCRチューブ(Ther
mo)に入れ、遠心沈降させて(20,000g、5分)可能な限り多くの血清を取り出
し、新たなPCRチューブに入れて-80℃で貯蔵した。
により血清チューブ(Sarstedt)に取り出し、このマウスを頚椎脱臼により殺し
た。左腎臓を取り出し、2つの4分の1を液体窒素で急速凍結し、-80℃で貯蔵した。
残りの半分を10%中性緩衝ホルマリンに入れ、組織処理機で脱水し、組織学的分析のた
めにパラフィン包埋した。パラフィンブロックからミクロトームで4μmにて薄片を作り
、ガラススライドに載せた。次いで、スライドを脱ロウし、水和し、ピクロシリウスレッ
ド(PSR)で染色した後に酸性化水で洗浄した。次いで、スライドを脱水し、きれいに
してカバーガラスをかけた。スライドを乾燥させ、次いでHamamatsuスライドス
キャナを使用してスキャンした。
し、明視野モジュールを使用して解析した。簡潔に言うと、皮質領域に手動で注釈を付け
て髄質を解析から取り除いた。4つ以上の画像のトレーニングデータセット上の個々のマ
ーカーに関して、マーカー閾値レベル(例えばPSR染色)を決定した。次いで、解析ア
ルゴリズムを専用サーバー上で実行して、各個々のマーカーに関する閾値強度を超えるマ
ーカー領域を決定し、閾値強度を超える各マーカーの領域を皮質の領域の割合として決定
した。
ーム、並びにヘマトキシリン及びエオシンで染色した薄片の組合わせを使用して、腎線維
症の分野の専門知識を有する盲検研究者により実施した。10が末期腎不全に相当する非
常に重度の線維症であり1が正常である10点スケールを使用した。このスコアで評価し
たパラメータは、尿細管基底膜の拡大、上皮細胞の平坦化、刷子縁の完全性、尿細管の萎
縮及び崩壊、尿細管の管腔サイズ、間質細胞の浸潤、糸球体係蹄の構造、糸球体間質の拡
大、糸球体の浸潤、糸球体尿腔、糸球体基底膜、並びに糸球体間質マトリックスの拡大で
あった。
た腎臓の薄片にも適用した。
a)細胞培養
全ての細胞外マトリックス(ECM)蓄積アッセイを、384ウェル黒色透明底プレー
ト(Greiner カタログ番号781090)で実施し、培地、細胞数/ウェル、イ
ンキュベーション時間、及び刺激は、使用する初代細胞型により異なった。
)(4代継代)及びヒト肝内胆管上皮細胞(ScienCell、カタログ番号sc-5
100)(3代継代)共培養物を、栄養補助剤が入った上皮細胞培地-フェノールレッド
不含(EpiCM-prf)(ScienCell、カタログ番号sc-sc-4101
-prf)25uLに、1000個の細胞/ウェル(1:1比)で播種した。単一培養の
ヒト星状細胞(ScienCell)を、星状細胞培地(ScienCell)に100
0個の細胞/ウェルで播種し、ヒト星状細胞及び肝細胞(ScienCell)共培養物
を、混合培養培地(ScienCell)に1000個の細胞/ウェル(1:1比)で播
種した。
及び栄養補助剤(ATCC)に、2000個の細胞/ウェルで播種した。
チノサイト培地で増殖させ、1500個の細胞/ウェルで播種した。線維芽細胞-ケラチ
ノサイト共培養物(9:1比)を培地の1:1混合物で増殖させ、1500個の細胞/ウ
ェルで播種した。
HRF、InnoProt)を、腎上皮細胞基本培地(ATCC)+0.5%FCS及び
栄養補助剤(ATCC)を使用して、共培養で1つのウェル当たり2000個の細胞(比
1:1)で播種した。
(ATCC)で増殖させ、IPF134肺線維芽細胞(ATCC)を、線維芽細胞増殖培
地(Lonza)で増殖させた。この共培養物を、2000個の細胞/ウェル(1:1比
)で播種した。
37℃、5%CO2での7日間インキュベーションの後、製造業者の指示に従ってPr
estoBlue(登録商標)Cell Viability試薬(Thermo Fi
scher Scientific)を使用して、細胞増殖を評価した。
個々のECM成分の測定:免疫蛍光
5%CO2中における37℃での7日間インキュベーションの後、細胞をPBSで洗浄
し、37℃で15分にわたり、0.25M NH4OH/25mM Tris(Sigm
a-Aldrich)20μl/ウェルで溶解させた。次いで、マトリックスをPBSで
3回洗浄し、-20℃で30分にわたり100%メタノール40μlで固定し、PBSで
3回洗浄した後、抗フィブロネクチン抗体(eBiosciences)、抗コラーゲン
I抗体(Millipore)、抗コラーゲンIII抗体(Millipore)、抗コ
ラーゲンIV抗体(eBiosciences)、及び抗コラーゲンV抗体(Abcam
)を使用して染色した。「Cellomics CellHealth」プロファイリン
グバイオアプリケーション、及び2×2ビニング(1.104×1.104ピクセル/視
野)を有する10×対物レンズ(新規X1カメラ)の下で、3チャンネルプロトコルを使
用して、プレートをArrayscan HCリーダー(Cellomics)でスキャ
ンした。
免疫蛍光プレートをFlowfusor水で3回洗浄した後、製造業者の指示に従って
、Flamingo(商標)蛍光ゲル染色試薬(BioRad)を使用して染色した。「
Cellomics CellHealth」プロファイリングバイオアプリケーション
、及び2×2ビニング(1.104×1.104ピクセル/視野)を有する10×対物レ
ンズ(新規X1カメラ)の下で、2チャンネルプロトコルを使用して、プレートをArr
ayscan HCリーダー(Cellomics)でスキャンした。
スフェロイドの生成及び処理
安定してトランスフェクトさせたGFPタグ付きアクチン、条件付き不死化SV40感
染有足細胞、及びUniversity of Bristolにより提供されるヒト糸
球体内皮細胞(HRGEC)のT75フラスコに、Nano-shuttle-PL(カ
タログ番号657841)を添加し、それぞれLonzaからの栄養補助剤キット(カタ
ログ番号CC4147)と共に、RPMI 1640培地(10% FCS、5ML L
-グルタミン、及び1XITS、Gibco)並びにEBM-2培地で増殖させた。GF
Pトランスフェクト有足細胞をFACSにより確認した。TrypLE Express
(Gibco)を使用して全ての細胞を回収し、磁化したHRGECを、96ウェル低付
着Greinerプレート(カタログ番号655976)に5000個の細胞/ウェルに
て播種した。6時間にわたり、この96ウェルプレートの下にGreiner Sphe
roid Drive(カタログ番号655830)を置き、37℃/5%CO2/10
0%湿度にてEBM-2培地でスフェロイドを増殖させた。このDriveを取り除き、
磁化したGFP有足細胞を5000個の細胞/ウェルで播種した。このDriveを一晩
下に戻し、Holding Driveを使用して、3日毎に10日の給餌にわたりスフ
ェロイドを分化させた。次いで、スフェロイドを、7日にわたり、15%最終濃度でのヒ
トFSGS血漿±IL-28A(10,000ng/mL)又は培地のみで処理した。
スフェロイドを、10%ホルマリン/1% Triton X-100/PBSで4℃
にて3時間にわたり固定して透過処理した。3×10分のPBS洗浄の後、スフェロイド
を、それぞれ30分にわたり25%、50%、75%、95%のPBS中の4℃での上昇
系列のメタノールで脱水し、一晩100%メタノール中で放置した。スフェロイドを同一
の下降系列で再水和し、上述同様にPBSで洗浄した後、4℃にて一晩、3%BSAを含
むPBST(PBS中の0.1%TritonX-100)でブロックした。4×30分
のPBST洗浄の後、二次抗体(1:500/PBST:Alexa GAR-AF64
7及びGAM-AF555)を添加した。GFPシグナルを増強するために、抗GFP-
AF488を24時間にわたり1:200で添加した。スフェロイドを洗浄(4×30分
/PBST)した後、×20の倍率でYokoGawa共焦点定量1(CQ1)を使用し
て画像を捕捉した。
最大強度投影をDefiniens Developer XD 64にインポートし
、免疫蛍光モジュールを使用して解析した。スフェロイド領域に手動で注釈を付け、マー
カー閾値レベルを個々のマーカーに関して決定し、解析アルゴリズムを実行させて、各マ
ーカーに関して閾値強度を超えるマーカー領域を決定した。閾値強度を超える各マーカー
の領域を、スフェロイドの領域の割合として決定した。
(1)慢性腎疾患(CKD)のマウスアドリアマイシン誘発型モデル
流体力学的にトランスフェクトされたcDNA対の一員として最初に、マウスアドリア
マイシンCKDモデルでの線維症改変タンパク質のスクリーニングにおいてマウスIL-
28A(IFNL2)を同定した(n=15のマウス)。このトランスフェクトされた対
は、生理食塩水トランスフェクションコントロール群と比較して、総腎臓ヒドロキシプロ
リンにより測定した腎線維症を51%低下させ(p=0.02)(図1(a)及び図1(
b))、血清クレアチニンレベルに基づいて腎機能を正規化した(p<0.05)(図1
(c))。IL-28Aの抗線維化効果を、同一モデルにおいて独立してIL-28A
cDNAをトランスフェクトする反復研究で確認した(1つの群当たりn=22のマウス
)。IL-28Aは、生理食塩水コントロール群と比較して、総腎臓ヒドロキシプロリン
により測定した腎線維症を48%低下させた(p=0.0004)(図2(a)及び図2
(b))が、血清クレアチニンにより測定した場合には、腎機能の喪失は正常範囲に戻っ
た(未処置アドリアマイシン生理食塩水コントロール群での4.8μg/mlに対して、
IL-28A群では平均血清クレアチニン=1μg/ml(p<0.0001);平均未
処置群血清クレアチニン=0.8μg/mL)(図2(c))。末期腎不全の症状により
測定した条件付き生存率は、生理食塩水処置アドリアマイシン群での50%から、マウス
IL-28Aをトランスフェクトさせた場合での85%に増加した(図2(d))。49
日目に、生き残ったマウス((未処置(n=8)、未処置アドリアマイシン動物(n=2
0)、及びIL-28A流体力学的トランスフェクト動物(n=19))からの全ての腎
臓を固定し、パラフィン包埋し、薄片を作り、マッソントリクローム(MT)又はピクロ
シリウスレッド(PSR)のいずれかで染色し、Hamamatsuスライドスキャナで
撮像した。1匹の未処置、3匹の未処置アドリアマイシン、及び3匹のIL-28B処置
アドリアマイシン動物についてのPSR染色腎臓の例示的且つ代表的な画像を図5(f)
に示す。アドリアマイシン処置により、糸球体の約50%が、主に糸球体基底膜において
、しかしながら糸球体間質マトリックスにおいても、PSR染色の増強により糸球体硬化
症を明確に示す。尿細管間質では、皮質の70%超での一貫した尿細管基底膜の拡大が存
在し、多数の尿細管が、刷子縁がない大きな管腔に至る尿細管の大きな膨張を伴う尿細管
構造の有意な喪失を引き起こす扁平上皮を示す。これらの領域は、軽度から中程度の細胞
浸潤を有する。
厚の証拠はほとんどない。22匹の動物のうちの2匹のみが、上皮平坦化の顕著な徴候、
及び未処置動物に特徴的な管腔拡大を示した。残りの動物は、皮質の80%超でほぼ正常
で現れて尿細管基底膜の影響がほとんどない尿細管間質を有した。
使用するハイコンテントイメージ解析にかけ、3つの群で測定したPSR染色の領域をP
SR染色領域百分率としてプロットした(図5(g))。同一の47例のマウス腎臓スラ
イドを、腎臓病理学の専門知識を有する2人の個人による線維症の程度の盲検病理学的評
価にかけた。腎臓科学専門家が、0~10点スケール(0は線維症がないことを示し、1
0は最も高い線維症を示す)の採点範囲を使用してPSR染色スライドを採点した。IL
-28A処置は、未処置群と比較して病理スコアの有意な47%減少(p<0.0001
)を示した(図5(h))。2人目の腎臓科学専門家が、1~10のスケール(1は線維
症がないことを示し、10は最高を示す)を使用して、47例のMT染色スライドを手動
で採点した。IL-28A処置群は、未処置群と比較して線維化リモデリングのレベルの
明確な改善(p<0.0001)を再び示した(図5(i))。
マイシンCKDモデルでの線維症改変タンパク質のスクリーニングにおいてマウスIL-
28B(IFNL3)も同定した(1群当たりn=15のマウス)。このトランスフェク
トされた対は、生理食塩水トランスフェクションコントロール群と比較して、総腎臓ヒド
ロキシプロリンにより測定した腎線維症を59%低下させ(p=0.00086)(図3
(a)及び図3(b))、血清クレアチニンレベルに基づいて腎機能を正規化した(有意
ではない)(図3(c))。IL-28Bの抗線維化効果を、同一モデルにおいて独立し
てIL-28B cDNAをトランスフェクトする反復研究で確認した(1群当たりn=
22のマウス)。総腎臓ヒドロキシプロリンにより測定した腎線維症は、生理食塩水コン
トロール群と比較して65%減少した(p=0.0000018)(図4(a)及び図4
(b))が、腎機能は、未処置生理食塩水コントロール群での有意な増加と比較して正常
に戻った(未処置アドリアマイシン生理食塩水コントロール群での3.2μg/mlの平
均に対して、IL-28B群では平均血清クレアチニン=1.2μg/ml(p<0.0
5);平均未処置群血清クレアチニン=0.8μg/mL)(図4(c))。条件付き生
存率は、未処置アドリアマイシン動物での<50%から、IL-28Bを投与した場合で
の100%に増加した(図4(d))。49日目に、生き残ったマウス((未処置(n=
10)、未処置アドリアマイシン動物(n=18)、及びIL-28B流体力学的トラン
スフェクト動物(n=22))からの全ての腎臓を固定し、パラフィン包埋し、薄片を作
り、ヘマトキシリン及びエオシン(H&E)又はピクロシリウスレッド(PSR)のいず
れかで染色し、Hamamatsuスライドスキャナで撮像した。1匹の未処置、3匹の
未処置アドリアマイシン、及び3匹のIL-28B処置アドリアマイシン動物についての
PSR染色腎臓の例示的且つ代表的な画像を図5(a)に示す。未処置マウスの腎臓は、
顕著な尿細管基底膜の拡大、尿細管上皮の平坦化、刷子縁の喪失を伴う広範囲の尿細管拡
張、及び尿細管萎縮を伴う広範囲の糸球体硬化症及び尿細管間質性線維症を有した。対照
的に、IL28B処置マウスは、両方のタイプの線維症リモデリングからほぼ保護された
。PSRで染色した50例のマウス腎臓サンプルを、Definiensソフトウェアを
使用するハイコンテントイメージ解析にかけ、3つの群で測定したPSR染色の領域をP
SR染色領域百分率としてプロットした(図5(b))。IL-28B処置群のPSR染
色領域を、未処置腎臓での3倍増加と比較して正規化した(p<0.0001)。同一の
50例のマウス腎臓スライドを、腎臓病理学の専門知識を有する3人の個人による線維症
の程度の盲検病理学的評価にかけた。臨床病理医が、0~4点スケール(0は線維症がな
いことを示し、4は最も高い線維症を示す)の採点範囲を使用して、H&E染色スライド
を採点した。IL-28B処置は、未処置群と比較して病理スコアの有意な45%減少(
p<0.01)を示した(図5(c))。2人の専門家の腎臓科学者が、1~10のスケ
ール(1は線維症がないことを示し、10は最高を示す)を使用して、50例のPSR染
色スライドを手動で採点した。IL-28B処置群は、未処置群と比較して線維化リモデ
リングのレベルの明確な改善(p<0.0001)を再び示した(図5(d)及び図5(
e))。
(2.1)肝線維症
プラスチック上で増殖させたヒト初代星状細胞は自己活性化し、ECMタンパク質であ
るフィブロネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&IIIのレベルにより測定さ
れた細胞外マトリックスの実質的な基礎レベルを蓄積する。このECM蓄積は、組換えI
L-28Aによる培養物の処理により用量依存的に阻害され得る(図6(a))。ヒト初
代星状細胞及び初代ヒト肝細胞の共培養(1:1比)は、組換えヒトIL-28Aによる
処理によっても用量依存的に阻害され得る基底細胞外マトリックスをもたらし、フィブロ
ネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&IIIは減少する(図6(b))。
ンパク質であるフィブロネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&IIIのさらな
る増加を誘発した。TGFβ1により刺激された、星状細胞単一培養物又は星状-肝細胞
共培養物の、IL-28A又はIL-28Bのいずれかによる処理は、IL-28A又は
Bの最高濃度10μg/mlで全てのECMタンパク質の任意の増加のほぼ完全な阻害を
示し、両方とも用量依存的に阻害した。IL-28Aは、TGFβ1により刺激された肝
細胞中の全てのECMタンパク質にわたりIL-28Bと比べて強力であった(図7(a
)及び図7(b))。IL-28A又はIL-28Bのいずれかで処理された共培養物の
存在下での、TGFβ1により刺激された共培養物ECMの画像は、TGFβ1処理のみ
と比較してECM量の明確な減少を示し、このことは画像解析定量と一致する(図8)。
TGFβ1(10ng/ml)で刺激されたヒト小腸線維芽細胞は、細胞外マトリック
スタンパク質であるフィブロネクチン及びコラーゲンI&IIIを誘導する。フィブロネ
クチンレベルは、コントロールTGFβ1刺激と比較して、それぞれ76%、73%及び
83%の阻害で、IL-28A、IL-28B及びIL-29(10ng/ml)により
有意に阻害された。コラーゲンI&IIIは、IL-28A、IL-28B及びIL-2
9(10ng/ml)により、それぞれ48%、33%及び35%阻害された。コラーゲ
ンIVは、コントロールTGFβ1刺激と比較して、IL-28Aによりのみ有意に阻害
された(10μg/mlで37%阻害)(図9)。
ヒト初代真皮線維芽細胞と初代ケラチノサイトとの共培養物(9:1比)は、共培養す
るだけで相当量のフィブロネクチン、コラーゲンI&III及びコラーゲンIVを蓄積す
る。単一ドナーのケラチノサイトと組み合わせて線維芽細胞の3つ別々のバッチを使用し
て、培養物をIL-28A又はIL-28Bのいずれかで処理した。未処理培養物に対す
るECMタンパク質の阻害百分率を3つ全ての線維芽細胞バッチで測定し、平均阻害をプ
ロットした(図10)。IL-28A及びIL-28Bは両方とも、同様の効力により1
0μg/mlの最高濃度で4種全てのマトリックスタンパク質を完全に阻害した。IL-
28A及びIL-28Bは両方とも、10~10000ng/mlでコラーゲンIV E
CMマーカーの用量依存的阻害を示した。細胞生存率を、prestoblueアッセイ
を使用して試験し、IL-28AもIL-28Bも、試験したいずれの濃度でも毒性では
ないことが示された(図10)。
狭い濃度範囲にわたりIL-29、IL-28A及びIL-28Bで試験した。これによ
り、コントロール共培養物と比較して、フィブロネクチン、コラーゲンI&III及びコ
ラーゲンIVの用量依存的阻害が示された(図11)。試験した全ての濃度で、コラーゲ
ンIVがIFNLにより最も阻害された(図11)。細胞生存率は、Presto Bl
ue細胞生存率アッセイにより決定した場合に、IL-29、IL-28A又はIL-2
8Bによる処理の影響を受けなかった(図11)。
びIL-28B試験共培養物と比較した未処理真皮共培養物の画像から、10ug/ml
IFNLの存在下での画像解析により決定したECM蓄積の完全予防を確認した(図1
2)。
て、ECMタンパク質であるフィブロネクチン、コラーゲンI&III及びコラーゲンI
Vを誘導した。IL-1αで刺激された線維芽細胞単一培養物のIL-28A又はIL-
28Bによる処理は、最高濃度10μg/mlでのマトリックスの完全な阻害を伴う全て
のECMタンパク質のプロマトリックス反応の強力な阻害を示した。線維芽細胞の全ての
バッチでIL-28AはIL-28Bと比べて強力であり、1つの代表例を示す(図13
)。IL-28A又はIL-28Bは、prestoblueにより測定した細胞生存率
に影響を及ぼさなかった(図13)。
ヒト初代腎線維芽細胞と共培養したヒト初代腎近位尿細管上皮細胞(RPTEC)(1
:1比にて2000個の細胞/ウェルで播種した)は、フィブロネクチン及びコラーゲン
I&IIIで高い頑強なECMを生成する。この共培養物を、サイトカインの付加のため
の3つの異なるプロトコルを使用して、IL-29、IL-28A又はIL-28Bで処
理した。
加し、この培養物を7日にわたりインキュベートした。3種全てのサイトカインが、フィ
ブロネクチン及びコラーゲンI&IIIの蓄積を用量依存的に強力に阻害した(図14(
a))。IL-29は最も強力な効果を示し、IL-28A及びIL-28Bの間の差異
はほとんどなかった。細胞生存率は、サイトカイン処理により損なわれなかった(図14
(a))。
、24時間後に線維芽細胞を添加し、次いで、合計7日にわたり培養し続け、その後にE
CMを測定した。ここで、IL-29、IL-28A及びIL-28Bは全て、フィブロ
ネクチン及びコラーゲンI&IIIの蓄積を用量依存的に再び阻害した(図14(b))
。IFNL存在下でのECMタンパク質の阻害の大きさは、同時に両方の細胞にではなく
、線維芽細胞の添加によりECMの共培養誘導が開始される24時間前にRPTECにサ
イトカインを添加した場合に、より大きかった(図14(a)及び図14(b)の比較)
。
24時間後、RPTECを添加し、合計7日にわたり共培養し続けてフィブロネクチン及
びコラーゲンI&IIIを測定した。最初に線維芽細胞にIFNLを添加することもEC
Mタンパク質の有意な阻害を示した(図14(c))が、共培養物への0日目でのサイト
カインの添加及び線維芽細胞の24時間前のRPTECへのサイトカインの添加の両方と
比較して、IL-29、IL-28A及びIL-28Bの効力は低下した。この観察は、
上皮細胞型及び線維芽細胞型の両方の共培養において、ECMシグナルの阻害をもたらす
抗線維化表現型を媒介する、RPTEC中のIL-28R1媒介型シグナル伝達反応を指
摘する。同時添加に対する異なる細胞型へのIFNLの添加順序の異なる効果を明確に実
証するために、IL-28A、IL-28B及びIL-29のデータを、各個々のIL-
28R1リガンドについての阻害のレベルへの異なる添加プロトコルの相対的効果を示す
フィブロネクチンに関して(図15(a))及びコラーゲンI&IIIに関して(図15
(b))再プロットした。IL-28A、IL-28B又はIL-29のある程度のより
低い濃度では、最初にRPTECへの添加(線維芽細胞の前)と比較した、細胞及びサイ
トカインの同時添加の間の差異は統計学的有意性に達しており、これらの値をグラフ上に
示す。
胞の前のRPTEC又は線維芽細胞への最初のサイトカインの添加により損なわれなかっ
た(図14(a)、図14(b)及び図14(c))。
代表的な画像(1つの処理当たり合計16の視野のうちの1つ)から、IL-29、IL
-28A及びIL-28Bの用量依存的効果及び1000ng/ml IL-29の存在
下で観察したほぼ完全な阻害(図16)の両方が示され、画像解析データが裏付けられる
。
ック上で増殖することにより基底ECMタンパク質を蓄積する。図22でフィブロネクチ
ン、コラーゲンIV及びコラーゲンI&IIIについて示すように、低レベルのECMは
、非常に低い濃度のIL-29の存在下で依然として阻害され得る。
突発性肺線維症(IPF)患者から単離された肺線維芽細胞との共培養のヒト初代小気
道肺上皮細胞(1:1比で2000個の細胞/ウェル)は、培養7日後に頑強な総ECM
(フラミンゴ染色により測定した)を生成し、ECMマーカーであるフィブロネクチン、
コラーゲンI&III及びコラーゲンIVに関して陽性であった。IL-28A又はIL
-28Bは、フィブロネクチンのレベルへの有意な効果がなかった。しかしながら、IL
-28Bは、最高濃度10μg/mlでコラーゲンI&III、コラーゲンIV、及びフ
ラミンゴ染色の有意な阻害を示した(図17)。しかしながら、IL-28Aの効果はそ
れほど顕著ではなかった。IL-28A又はIL-28Bのいずれによっても、7日目の
細胞生存率に変化はなかった(図17)。
(3.1)肝線維症
ヒト初代星状細胞及び初代ヒト肝内胆管上皮細胞の共培養(1:1比)は、組換えヒト
IL-28A及びIL-29による処理によっても用量依存的に阻害され得る基底細胞外
マトリックスをもたらし、フィブロネクチン、コラーゲンIV、及びコラーゲンI&II
Iは減少する(図19)。
最大3週にわたり安定した培養物中で維持され得る温度条件付きヒト有足細胞の外核を
有する、磁化されたヒト初代糸球体内皮細胞の内核から、糸球体スフェロイドを構築した
。巣状分節性糸球体硬化症(FSGS)の患者からの15%再発血漿による糸球体スフェ
ロイドの処理により、IL-28Aの存在下で保護され得る外核からのGFP標識有足細
胞の喪失が誘導された。健康な志願者からの血漿は有足細胞に影響を及ぼさなかった。緑
色蛍光有足細胞マーカー領域の定量は、IL-28A処理で有意に増加したFSGS再発
血漿の存在下で有意な減少を示した(図20(a)、図20(b)及び図20(c))。
FSGSの臨床的進行は、有足細胞の消滅及び消失を特徴とする。このモデルは、FSG
S血漿中の循環因子からの有足細胞への影響を再現しており、関連するネフローゼ症候群
及び糸球体硬化症を予防するためのIL-28療法の臨床的な翻訳可能性を示唆する。
(4.1)流体力学的トランスフェクション(HDT)により送達されるマウスIL28
B
HDTによりコントロールSEAPベクターを投与した動物のUUO腎臓は、手術後2
1日目に、このモデルに典型的な皮質中の尿細管間質性線維症を示し、尿細管基底膜の広
範な拡大、基底膜による強いコラーゲン染色、特に髄腔内での強い染色、上皮細胞体積の
広範な喪失、尿細管萎縮、近位尿細管刷子縁の喪失、及び広範な尿細管間質性浸潤物を伴
った。尿細管の15%未満が、ほぼ正常な構造を有した。糸球体への変化は最小限であっ
たが、髄質は事実上破壊されて欠けていた(図21(a))。
物のUUO腎臓は両方とも、手術後21日目に、皮質尿細管間質性線維症からの保護を示
した(図21(a))。尿細管基底の拡大及びコラーゲン染色は、コントロールベクター
を投与したUUOマウスと比べて、HDTによりマウスIL-28Bを投与した両方の群
において少なくとも30%又は40%低かった。両方のIL28B群は尿細管構造を保存
し、上皮の平坦化及び萎縮の発生はより少なかった。HDTの1日前からHDTを有する
ものでは、尿細管の30~40%がほぼ正常な構造を示し、その後の処置を有するもので
は、わずかに少なかった(20~30%)。間質性浸潤は、コントロールベクター群と比
較して、両方のIL-28群において約40%であった。いずれのIL28群も、髄質構
造の顕著な保護を有しなかった。全体として、HDTによるIL28Bの早期及び後期の
両方の送達は、腎皮質において、UUO誘発型線維症リモデリングからの有意な保護を有
した。
解析アルゴリズムを使用して定量し、コントロールプラスミド処置マウスと比較して、総
コラーゲン領域(図21(b))又は高強度コラーゲン領域(図21(c))のいずれか
としてプロットした場合に、-1日目又は7日目のいずれかに送達されたマウスIL-2
8Bの統計学的に有意な保護効果を示す。このことは、上記で説明した染色薄片の視覚に
よる組織学的評価と一致する。
質の血清レベルをELISAで測定し、全ての群にわたり43~485ng/mlであっ
た。コントロールSEAP HDTマウスではマウスIL28Bタンパク質を測定し得え
ず、そのため、このレベルは、使用したアッセイの定量下限(LLQ)である4ng/m
l未満であった。
HDTにより送達されたヒトIL-29は、SEAPコントロールプラスミド処置群と
比較して、0日目(トランスフェクション後24時間)及びこのモデルを終了させた19
日目の両方で、全てのマウスにおいて有意なタンパク質発現を示す(図23(a))。非
トランスフェクトマウス又はSEAPコントロールマウスの血清中では、ヒトIL-29
を検出し得なかった。
髄質の広範囲の破壊及び喪失が存在する。この皮質は、増加したピクロシリウスレッド(
PSR)染色により示されるように、有意な間質性コラーゲン蓄積を伴う尿細管基底膜の
広範な拡大を示す。皮質全体を通して、間質への細胞の顕著な浸潤も存在する。尿細管上
皮構造は著しく損傷している。管腔が拡張された少数の尿細管等の、上皮細胞の大部分は
、体積を喪失し、平坦化しているように概して見える。特に、尿細管の80%超は広範な
萎縮を受けており、多くの場合では完全に崩壊している。尿細管の管腔は、開存性の喪失
に起因して、ほとんどの場合では区別することが困難であり、上皮細胞は、ネフロン尿細
管基底膜から明らかに外れており、管腔であるだろうものの中に存在する。
みを投与したものとは劇的に異なる外観を有し、構造が明らかに保存されている。髄質は
損傷しているが存在したままであり、動物の75%において未処置UUOと比べて多くの
認識可能な構造を有する。この皮質では、より低レベルの拡大での主な観察は、SEAP
UUOと比較して拡張された尿細管管腔を有する多数の尿細管である。しかしながら、
このことが、未処理UUOでの非常に平坦化された上皮細胞及び尿細管基底膜の拡大と概
して関連しているであろう場合、IL-29処置により、この上皮細胞は体積を保持して
おり、尿細管基底膜の拡大は最小であり、尿細管の構造は有意に保存されており、萎縮及
び尿細管崩壊の証拠がほとんど又は全くない。間質性コラーゲンの明らかにより低いレベ
ル及び尿細管基底膜の拡大の減少が存在する。全体として、IL-29の適用は、UUO
により引き起こされる尿細管間質性線維症を有意に減少させ、間質性コラーゲンの減少及
び図23(b)の代表的画像で示されるように尿細管構造の劇的な保存を伴う。
像解析アルゴリズムを使用して定量し、コントロールSEAPプラスミド処置マウスと比
較して総染色コラーゲン領域としてプロットした場合に、-1日目に送達されたヒトIL
-29の統計学的に有意な保護効果を示す(図23(c))。このことは、上記で説明し
た染色薄片の視覚による組織学的評価と一致する。
本発明は、例えば、以下の項目を提供する。
(項目1)
線維症の処置での使用のためのインターフェロン-ラムダ。
(項目2)
前記インターフェロン-ラムダは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3若しくはIFN-λ4又はこれらの機能的模倣物である、項目1に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目3)
前記機能的模倣物は、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3又はIFN-λ4の断片、バリアント又は誘導体である、項目2に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目4)
前記機能的模倣物はペグ化されている、項目3に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目5)
前記機能的模倣物はペグ-インターフェロンラムダ-1aである、項目4に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目6)
前記機能的模倣物は抗体である、項目2に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目7)
前記機能的模倣物は低分子化学物質である、項目2に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目8)
前記インターフェロン-ラムダ又は機能的模倣物は、インターフェロン-ラムダレセプターを活性化させる、項目1から7までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目9)
前記線維症は腎線維症である、項目1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目10)
前記線維症は肺線維症である、項目1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目11)
前記線維症は小腸線維症である、項目1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目12)
前記線維症は皮膚線維症である、項目1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目13)
前記線維症は肝線維症である、項目1から8までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダ。
(項目14)
線維症の処置用の薬剤の調製のためのインターフェロン-ラムダの使用。
(項目15)
前記インターフェロン-ラムダは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3若しくはIFN-λ4又はこれらの機能的模倣物である、項目14に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目16)
前記機能的模倣物は、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3又はIFN-λ4の断片、バリアント又は誘導体である、項目15に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目17)
前記機能的模倣物はペグ化されている、項目16に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目18)
前記機能的模倣物はペグ-インターフェロンラムダ-1aである、項目17に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目19)
前記機能的模倣物は抗体である、項目15に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目20)
前記機能的模倣物は低分子化学物質である、項目15に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目21)
前記インターフェロン-ラムダ又は機能的模倣物は、インターフェロン-ラムダレセプターを活性化させる、項目14から20までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目22)
前記線維症は腎線維症である、項目14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目23)
前記線維症は肺線維症である、項目14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目24)
前記線維症は小腸線維症である、項目14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目25)
前記線維症は皮膚線維症である、項目14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目26)
前記線維症は肝線維症である、項目14から21までのいずれか一項に記載のインターフェロン-ラムダの使用。
(項目27)
治療上有効な量のインターフェロン-ラムダを投与するステップを含む、線維症の処置方法。
(項目28)
前記インターフェロン-ラムダは、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3若しくはIFN-λ4又はこれらの機能的模倣物である、項目27に記載の方法。
(項目29)
前記機能的模倣物は、IFN-λ1、IFN-λ2、IFN-λ3又はIFN-λ4の断片、バリアント又は誘導体である、項目28に記載の方法。
(項目30)
前記機能的模倣物はペグ化されている、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記機能的模倣物はペグ-インターフェロンラムダ-1aである、項目30に記載の方法。
(項目32)
前記機能的模倣物は抗体である、項目28に記載の方法。
(項目33)
前記機能的模倣物は低分子化学物質である、項目28に記載の方法。
(項目34)
前記インターフェロン-ラムダ又は機能的模倣物は、インターフェロン-ラムダレセプターを活性化させる、項目27から33までのいずれか一項に記載の方法。
(項目35)
前記線維症は腎線維症である、項目27から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目36)
前記線維症は肺線維症である、項目27から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目37)
前記線維症は小腸線維症である、項目27から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目38)
前記線維症は皮膚線維症である、項目27から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目39)
前記線維症は肝線維症である、項目27から34までのいずれか一項に記載の方法。
(項目40)
前記インターフェロン-ラムダ又は機能的模倣物は、別の治療上活性な化合物と組み合わせて投与される、項目27から39までのいずれか一項に記載の方法。
(項目41)
前記別の治療上活性な化合物は別の抗線維化治療薬である、項目40に記載の方法。
Claims (1)
- 明細書に記載の発明。
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