JP2022054217A - 化合物又はその塩、及び放射性増感剤 - Google Patents
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Abstract
【課題】腫瘍治療において放射線と併用可能な新規医薬化合物を提供する。【解決手段】 下記式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。TIFF2022054217000007.tif44126前記式（Ｉ）中、Ｒ１はＣ１～Ｃ２６の脂肪族炭化水素基である。【選択図】図１９
Description
本発明は、化合物又はその塩、及び放射性増感剤に関する。
日本人の死因の半数は、悪性腫瘍、心疾患、脳血管疾患の三大疾病である（２０１７年厚生労働省人口動態統計）。悪性腫瘍は死因のトップであり、現在も増加傾向にある。悪性腫瘍の治療法には、手術療法、化学療法及び放射線療法が三大治療法として知られている。患者の生活の質（ＱＯＬ）を重視するため、電子線、Ｘ線、ガンマ線、陽子線、又は重粒子線などを用いた外部照射や、小線源治療などの内部照射のような放射線治療が注目されている。
放射線療法において放射線と同時に投与され、その治療効果を強める化学的又は薬学的物質、すなわち放射線増感剤として臨床的に実用化し得るものとして、ハロゲン化ピリミジンと低酸素細胞増感剤が知られている（例えば非特許文献１参照）。また、低酸素細胞増感剤としては、ミソニダゾール等が知られている。
特許文献１には、別の放射線増感剤として、スルホピラノシルアシルグリセロール又はその塩からなる放射性増感剤が開示されている。また、特許文献２には、スルホキノボシルアシルプロパンジオール又はその塩からなる放射性増感剤が開示されている。
Eric J. Hall et al.，浦野 宗保訳，"放射線科医のための放射線生物学",篠原出版新社，１９９５年１１月１日
高橋 淳子，他２名，"アミノレブリン酸のＸ－線増感放射線療法の検証と遺伝子発現解析による作用機序の解明"，［online］，平成２９年，科学研究費助成事業，［令和２年９月１０日検索］，インターネット ＜ＵＲＬ：https://kaken.nii.ac.jp/ja/grant/KAKENHI-PROJECT-25293270/＞
Lei Li et al., "Functional biomimetic nanoparticles for drug delivery and theranostic applications in cancer treatment", Science and Technology of Advanced Materials, 2018 Oct 26; vol.19(1): p.771-790
しかしながら、非特許文献１に記載されるような放射線増感剤には、胃腸障害、末梢神経毒性、又はその他の副作用の問題等、解決すべき問題があり、ほとんど実用化には至っていない。そのため、放射線を用いた治療に活用することのできる新規な医薬化合物が求められている。
本発明は、腫瘍治療において放射線と併用可能な新規医薬化合物を提供することを目的とする。
本発明の目的を達成するために、例えば、一実施形態に係る化合物は以下の構成を備える。すなわち、下記式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩である。
前記式（Ｉ）中、Ｒ１はＣ１～Ｃ２６の脂肪族炭化水素基である。
腫瘍治療において放射線と併用可能な新規医薬化合物を提供する。
以下、添付図面を参照して実施形態を詳しく説明する。なお、以下の実施形態は特許請求の範囲に係る発明を限定するものではなく、また実施形態で説明されている特徴の組み合わせの全てが発明に必須のものとは限らない。実施形態で説明されている複数の特徴のうち二つ以上の特徴は任意に組み合わされてもよい。また、同一若しくは同様の構成には同一の参照番号を付し、重複した説明は省略する。
本発明の一実施形態に係る化合物は、下記一般式（Ｉ）で表される。
一般式（Ｉ）において、Ｒ１は脂肪族炭化水素基である。Ｒ１に含まれる炭素原子数は特に限定はされないが、例えば、１以上であってもよく、３以上であってもよく、１０以上であってもよく、１２以上であってもよく、１４以上であってもよく、１６以上であってもよい。また、Ｒ１に含まれる炭素原子数は、２６以下であってもよく、２４以下であってもよく、２２以下であることがより好ましい。脂肪族炭化水素基の例としては、メチル基、ヘキシル基、ドデシル基、オクタデシル基又はイコシル基のようなアルキル基、ヘキセニル基、ドデセニル基、オクタデセニル基、又はイコセニル基のようなアルケニル基、及びドデシニル基、オクタデシニル基、又はイコシニル基のようなアルキニル基が挙げられる。
一実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物（３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピルスルホキノボシド誘導体）に含まれるキノボース環は舟型であってもよく、イス型であってもよく、それらが混在していてもよいが、一般的にはイス型の方が安定であるため好ましい。また、一般式（Ｉ）においてはキノボース環にプロパンジオール（－Ｏ－Ｃ３Ｈ６－ＯＲ１）が結合しているが、このプロパンジオールのキノボース環への立体配置はαアノマーであってもよく、βアノマーであってもよく、それらが混在していてもよい。
一実施形態における合成過程では、一般式（Ｉ）におけるＲ１部分が、アルコール化合物を用いて提供される。このアルコール化合物は、飽和アルコールであっても不飽和アルコールであってもよい。また、このアルコール化合物は直鎖状であっても分枝状であってもよい。飽和アルコールの例としては、１－ヘキサノール又は１－オクタデカノール等が挙げられる。また、不飽和アルコールの例としては、１－ヘキセン－６－オール又は１－オクタデセン－１８－オール等が挙げられる。
本発明のさらなる一実施形態に係る化合物は、上記一般式（Ｉ）で表される化合物の塩である。塩としては例えば、ナトリウム及びはカリウムのような一価の陽イオンの塩、又はカルシウム及びマグネシウムのような二価の陽イオンの塩などが用いられてもよい。本発明においては、例えば、式（Ｉ）におけるスルホ基が塩となっていてもよい。
上記一般式（Ｉ）で表される化合物の合成方法は特に限定はされないが、例え以下の経路Ａ～Ｊにしたがって合成される。得られた化合物（１１）を酸処理することにより、一般式（Ｉ）で表される化合物を得ることができる。以下の合成過程では新たな不斉炭素を発生しないため、製造が容易である。また、以下の合成過程によれば、化合物を高い純度で製造することが容易である。
また、特許文献１に記載の合成方法では、アリル基の末端二十結合をヒドロキシ化してグリセロール骨格を構築し、グリセロール部位の２位が不斉炭素となるため、アルコール基に起因する立体異性体がほぼ１：１の割合で生成される。このような化合物は医薬品としての利用には適さず、それぞれの立体異性体を選択的に合成しようとする場合には工程が煩雑となりコスト的にも不利を背負う。
また、スルホピラノシルアシルグリセロール誘導体は分子間、分子内、又はその両方でグリセロールの１位のアシル基（１－アシル体）が２位に転移した構造異性体（２－アシル体）も数％生成する。保存中にもこれらの立体異性体又は構造異性体が生成してしまうことから、純度の高いスルホピラノシドアシルグリセロール誘導体を供給することは化学的な困難を伴う。その一方で、その一方で、一実施形態に係る一般式（Ｉ）で表される化合物は、Ｒ１基の近傍に転移を起こしやすいヒドロキシ基が存在しないため、構造的に安定した状態で保存することができる。
なお、ここで「Ｃｍ：ｎ」は、一般式（Ｉ）のＲ１基に含まれる炭素原子の数がｍであり、二重結合の数がｎであることを示すものとする（ｍは１以上の、ｎは０以上の整数）。また、「Ｐｈ」はフェニル基を、「Ｂｎ」はベンジル基を、「Ｔｓ」はトシル基を、「ＳＡｃ」はチオアセチル基を示す。
本発明の一実施形態に係る化合物の塩は、この合成方法において、又はこの合成方法を改変した方法により製造することが可能である。また本発明の一実施形態に係る化合物の塩は、この方法による合成の後に、目的とする塩に応じたそれ自身公知のイオン交換処理を行うことにより得ることが可能である。これらの本発明に従う塩の合成方法も本発明の範囲に含まれる。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、悪性腫瘍のような腫瘍を治療するために使用することが可能である。悪性腫瘍とは、例えば、脳腫瘍等を含む神経原性腫瘍、扁平上皮癌や腺癌等の癌腫に分類される以下の癌（頭頚部癌、皮膚癌、食道癌、甲状腺癌、胃癌、肺癌、胆のう癌、胆道癌、膵臓癌、肝臓癌、前立腺癌、子宮癌、卵巣癌、乳癌、腎癌、膀胱癌、大腸癌等）、黒色腫、骨・軟部腫瘍、並びにリンパ腫、白血病、骨髄腫などが含まれるがこれらに限定されるものではない。ここで使用される「治療」とは、上記のような悪性腫瘍を縮小すること、消失することや増大化を抑制する又はそのいずれかをいう。
放射線治療においては、例えば、放射線の照射によって酸素や水分子などから活性酸素種（ＲＯＳ）を生成し、ＲＯＳを介した遺伝子損傷及び細胞傷害によってがん組織の治療が行われる。ここで、放射線の照射は、電子線、Ｘ線、ガンマ線、陽子線、又は重粒子線などを用いた外部照射であってもよく、小線源治療などの内部照射などであってもよい。
一方で、がん組織周辺の腫瘍微小環境では、多くの場合細胞が過剰に増殖し、それに対して血管新生が追い付かないことによる低酸素環境が作り出される。加えて、腫瘍微小環境では多量の抗酸化酵素が存在するため、放射線の照射を行ってもＲＯＳが生成されにくく、生成されたＲＯＳもその多くが抗酸化酵素によって分解されてしまい治療の効果が得られにくい。
ここで例えば、非特許文献２においては、光線力学的療法における放射線増感剤として、５－アミノレブリン酸（ＡＬＡ）を用いうることが示されている。ＡＬＡは生体に取り込まれると腫瘍細胞に高濃度にＰｐＩＸを蓄積させる物質であり、ＰｐＩＸは、例えば光励起によって活性酸素を発生させる。このように活性酸素を生成し遺伝子損傷を引き起こす物質が、放射線増感剤として用いられている。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、投与されるとがん組織に蓄積され、ＲＯＳの産生を誘導する。後述する実施例によれば、一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、放射線増感剤として用いられている既知のスルホキノボシルアシルプロパンジオール誘導体と同等量のＲＯＳの産生を誘導する。
従って、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、生体内でＲＯＳを放出するための薬剤として使用することができる。また、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、そのＲＯＳの産生の誘導により、腫瘍治療において放射線と併用してその効果を向上させる医薬化合物として使用することができる。
本発明の態様に従うと、一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、放射性増感作用を有する。従って、一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、放射線増感剤として提供されてもよい。
本発明に従う放射性増感剤は、上述した一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩並びに、その薬理作用を利用して医薬誘導体及びその薬学的に許容される塩からなる群から選択される１種又はそれ以上の有効量を活性成分として含有してもよい。さらに、一般式（Ｉ）の化合物は、その活性に悪影響を及ぼさない限り、他の放射線増感剤や、抗腫瘍剤若しくはその他の薬理学的活性を有する物質や薬学的活性を有する物質のいずれかあるいはその両方と組み合わせて使用されてもよい。
また、この場合の一般式（Ｉ）の化合物の投与条件（例えば、投与量、投与回数、投与間隔など）は、投与形態、投与経路、対象とする疾患、例えば、悪性腫瘍の状態（例えば、種類、存在位置、進行段階など）、併用する薬剤などの条件（例えば、併用薬の有無、種類、量、回数、併用を行う時期と当該抗悪性生物剤を投与する順序など）など、また治療を受ける対象の状態（例えば、体重、性別、年齢など）に応じて適宜設定、調節することができる。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、例えば、経口投与、非経口投与することができる。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、これらの投与経路に応じて、適切な薬学的に許容される賦形剤または希釈剤等の医薬品添加物と組み合わせることにより薬学的製剤にすることができる。
経口投与に適した剤型としては、固体、半固体、液体または気体等の状態のものが含まれ、具体的には、錠剤、カプセル剤、粉末剤、顆粒剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤、エリキシル剤およびエアロゾル剤等を挙げることができるが、これらに限定されるものではない。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩を非経口投与する場合、例えば、注射、経皮投与、直腸投与、および眼内投与等により投与されてもよい。
注射による投与としては、皮下、皮内、静脈内、筋肉内等に投与することができる。
本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の投与条件（例えば、投与量、投与回数、投与間隔など）は、投与形態、投与経路、対象とする疾患、例えば、悪性腫瘍の状態（例えば、種類、存在位置、進行段階など）、併用する薬剤などの条件（例えば、併用薬の有無、種類、量、回数、併用を行う時期と本発明の化合物を投与する順序など）、放射線との併用の仕方（例えば、併用を行う時期と本発明の放射線増感物質を投与する順序）など、また治療を受ける対象の状態（例えば、体重、性別、年齢など）に応じて適宜設定、調節することができる。
一例を挙げると、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、経口投与する場合は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、注射剤として投与する場合は、０．００１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、経皮投与する場合は、０．００１～１００ｍｇ／ｋｇ体重／日、直腸投与する場合は、０．００１～５０ｍｇ／ｋｇ体重／日、眼内投与の場合は、０．００１～３％程度の溶液を１日数回に分けて点眼するなどに設定することができるが、これらに限定されるものではない。
一方、放射線治療では、照射する放射線の種類、量、回数は、従来行われている放射線治療と同様の条件とすることができる。従来行われているヒトへの放射線照射の例として、具体的には、医療用放射線、たとえばＸ線、γ線、電子線、β線のほかπ－中間子、中性子やその他の重粒子などの粒子線を、１回あたり約０．１～１００Ｇｙの照射量で、合計照射量が約１０～５００Ｇｙとなるように、１週間～６ヶ月の期間にわたって照射するものが挙げられる。代表的なヒトへの照射例としては、Ｘ線を、１回２Ｇｙを週５回照射し、約６週間かけて合計６０Ｇｙを照射するものを挙げることができるが、それに限定されるものではない。例えば、照射量や照射回数を減らすこともできる。また、照射方法も原体照射、悪性腫瘍の病巣をピンポイントで狙い撃ちする定位照射、さらには強度変調放射線照射等により行うことができる。加えて、密封小線源による照射、遠隔γ線照射、粒子線を用いた照射により行うこともできる。なお、内照射により、１回あたりの照射量の増大、および照射期間の短縮化が可能である。
放射線照射と本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の投与とは、同時期であっても、いずれかを他方に先行させて行うこともできる。この場合、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、放射線照射と併用される抗悪性腫瘍剤としてはたらくことが期待される。従って、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、放射線照射と併用される抗悪性腫瘍剤などの医薬化合物として提供されてもよい。
上述の放射線の照射条件と本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の投与条件は、放射線治療の分野で周知のとおり、放射線源の種類、照射方法、照射部位および照射期間；増感剤の種類、投与ルートおよび投与時期；治療すべき疾患の種類および疾患の重症度；照射される被検体の年齢、体重、健康状態、病歴などに依存して、医療従事者その他の専門家により適宜選択することができる。
また、本発明の更なる態様に従うと、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に対して投与することを具備する放射線照射が有益な疾患の治療方法も提供される。ここで、「放射線照射が有益な疾患」とは、上述したような悪性腫瘍などの放射線照射がその治療に有益である疾患をいう。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩についての詳細並びに投与方法および投与条件などは上述した通りであってよい。
また、本発明に従う当該治療方法は、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩の有効量を、それを必要とする対象に対して放射線照射と同時に、または放射線照射の前後に投与することを具備してよい。
また、一般に、非特許文献３に示されるように、がん細胞ではリパーゼ、プロテアーゼ、又はグリコシダーゼなどの加水分解酵素が増加する。本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩はエステル結合を有さないため、例えばリパーゼに対して安定である。後述する実施例２では、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩が、スルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体と比較して、がん組織においてより長時間持続的に増感剤として有効性を表すことが示されている。
［実施例１］
以下、一般式（１）の例として構造式（１１）で表されるナトリウム塩を合成する方法の一例について説明を行う。本実施例では、３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－α－Ｄ－キノボピラノシドナトリウム塩（構造式（１１）において、Ｃｍ：ｎがオクタデシル基）が、上述した経路Ａ～Ｊにしたがって合成された。
以下、一般式（１）の例として構造式（１１）で表されるナトリウム塩を合成する方法の一例について説明を行う。本実施例では、３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－α－Ｄ－キノボピラノシドナトリウム塩（構造式（１１）において、Ｃｍ：ｎがオクタデシル基）が、上述した経路Ａ～Ｊにしたがって合成された。
経路Ａでは、アリル－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（２））が合成された。５００ｍＬナスフラスコをアルゴン置換し、アリルアルコール（２５０ｍＬ）を投入した。これに、α－Ｄ－グルコピラノース（構造式（１））（５０ｇ）を攪拌しながら投入し、氷水下で０℃に冷却しながらカンファ―スルホン酸（１．９ｇ）を加えた。次いで、氷浴から取り出して室温に戻し、８０℃に加熱して１６時間攪拌した。その後減圧濃縮した残渣として構造式（２）の化合物を得た。
経路Ｂでは、アリル－４，６－Ｏ－ベンジリデン－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（２））が合成された。経路Ａの残渣に対し、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドとアセトニトリルとをそれぞれ１００ｍＬずつ加え、氷水下で０℃に冷却してベンズアルデヒドジメチルアセタール（１０３ｍＬ）とトルエンスルホン酸一水和物（２．５ｇ）とを加えた。次いで、４０℃で１６時間加熱攪拌した後に、トリエチルアミン（１０ｍＬ）を添加して反応を停止し減圧濃縮した。この残渣をヘキサン（１８０ｍＬ）及び水（１５０ｍＬ）中に注ぎ、混合液を激しく攪拌した。生じた沈殿物を濾別し、冷水、ヘキサンの順で洗浄した。その沈殿物をさらにヘキサン、冷水、ヘキサンの順で洗浄して濾過し、その沈殿物をエタノールから結晶化させ、無色針状結晶として構造式（３）で示される化合物（２８．６ｇ、５７．２％）を得た。
構造式（３）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図１及び図２に示されている。
本実施例において、質量分析には質量分析装置（島津製作所製，ＡＸＩＭＡ ＭＡＬＤＩ－７０９０ ＴＯＦＭＳ）を用いた。また、以下１Ｈ－ＮＭＲスペクトルの測定は、分光計（ＪＥＯＬ製，ＥＣＳ４００ ４００ＭＨｚ）を用い、ＣＤＣｌ３を溶媒として行った。構造式（３）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ３３１．０２［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ３０８．３３［Ｍ］
δ：７．６－７．２（５Ｈ）、６．０－３．５（１３Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ３３１．０２［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ３０８．３３［Ｍ］
δ：７．６－７．２（５Ｈ）、６．０－３．５（１３Ｈ）
経路Ｃでは、アリル－２，３－ジ－Ｏ－ベンジル－４，６－Ｏ－ベンジリデン－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（４））が合成された。構造式（３）の化合物（１０．０ｍｇ）を氷水下で０℃に冷却し、無水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１８１．５ｍＬ）と６０％ＮａＨ（３．１ｇ）とを加え、室温で１０分間攪拌した。再び氷水下で０℃に冷却してベンジルブロミド（９．７ｍｇ）を加え、室温で一時間攪拌した。次いで、トリエチルアミン（１１．４ｍＬ）とメタノール（１１．４ｍＬ）を加えて中和した後、反応液を冷水（９００ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（３００ｍＬ、３回）で抽出した。飽和食塩水で洗浄後、有機相を硫酸マグネシウムで乾燥及び濾過し、減圧濃縮して反応物（１７．９２ｇ）を得た。この反応物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンと酢酸エチルとの混合溶液）で生成し、構造式（４）の化合物（４．９ｇ、４８．７％）を得た。
構造式（４）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図３及び図４に示されている。
構造式（４）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ５１３．０３［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ４８８．５８［Ｍ］
δ：７．６－７．２（１５Ｈ）、６．０－３．５（１７Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ５１３．０３［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ４８８．５８［Ｍ］
δ：７．６－７．２（１５Ｈ）、６．０－３．５（１７Ｈ）
経路Ｄでは、３－ヒドロキシ－ｎ－プロピル－２，３－ジ－Ｏ－ベンジル－４，６－Ｏ－ベンジリデン－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（５））が合成された。構造式（４）の化合物（１．０ｇ）の無水テトラヒドロフラン溶液（１５０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下の０℃で、０．５Ｍ ９－ボラビシクロ［３，３，１］ノナン（９－ＢＢＮ）のテトラヒドロフラン溶液（８．２ｍＬ）を加えた。一時間後、反応液を室温に戻し、引き続き２時間攪拌した。次いで反応液を再び０℃に冷却し、３Ｍ水酸化ナトリウム溶液（１０ｍＬ）及び３０％過酸化水素水（１ｍＬ）を順次加え、一時間後室温に戻し、１６時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、この溶液を酢酸エチル（１００ｍＬ、３回）で抽出し、有機相を合わせて飽和食塩水（１００ｍＬ、２回）で洗浄した後に、硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣（１．８ｇ）をクロロホルムに溶解し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサンと酢酸エチル混合溶液）で精製し、無色油状物として構造式（５）の化合物（１．０ｇ、９９．０％）を得た。
構造式（５）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図５及び図６に示されている。
構造式（５）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ５２９．２８［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ５０６．６８［Ｍ］
δ：７．６－７．２（１５Ｈ）、６．０－３．５（１６Ｈ）、２．０－１．８（２Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ５２９．２８［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ５０６．６８［Ｍ］
δ：７．６－７．２（１５Ｈ）、６．０－３．５（１６Ｈ）、２．０－１．８（２Ｈ）
経路Ｅでは、３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－２，３－ジ－Ｏ－ベンジル－４，６－Ｏ－ベンジリデン－α－Ｄ-グルコピラノシド（構造式（６））が合成された。構造式（５）の化合物（１．０ｇ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）に溶解し、０℃で撹拌しながら６０％ＮａＨ（０．３ｇ）を加えた後、室温で１５分撹拌した。次いで、臭化ステアリル（１．３ｇ）を加え、６時間室温で撹拌した。再度６０％ＮａＨ（０．３ｇ）を加え、４０℃で１時間撹拌した。その後室温に戻し、メタノール（５ｍＬ）を添加して反応を停止し、減圧濃縮した。少量の酢酸エチルで懸濁させた残渣を水（２０ｍＬ）に注ぎ、ジクロロメタン（１０ｍＬ、３回）で抽出した。その残渣を抽出し、有機相をＭｉｌｌｉ－Ｑ水と飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエンと酢酸エチル混合溶液）で精製し、無色油状物質として構造式（６）の化合物（１．０ｇ、９９．０％）を得た。
構造式（６）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図７及び図８に示されている。
構造式（６）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ７８１．８６［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ７５９．０８［Ｍ］
δ：７．６－７．３（１５Ｈ）、５．７－３．３（１６Ｈ）、２．０－９．８（３９Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ７８１．８６［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ７５９．０８［Ｍ］
δ：７．６－７．３（１５Ｈ）、５．７－３．３（１６Ｈ）、２．０－９．８（３９Ｈ）
経路Ｆでは３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－２，３，４－トリ－Ｏ－ベンジル－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（７））が合成された。構造式（６）の化合物（０．５ｇ）をジクロロメタン（６．６ｍＬ）に溶解し、氷冷下でテトラヒドロフラン－ボラン・テトラヒドロフラン溶液、及びトリメチルシリルトリフラート（１７．９μＬ）を加えた。室温で３時間撹拌し、反応の進行を確認した後、トリエチルアミンを加え中和した。次いで水（１０ｍＬ）を加え、クロロホルム（１００ｍＬ、２回）で抽出した。有機相を１ＭＨＣｌ溶液、重曹水、飽和食塩水の順で洗浄した。その後、硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過した後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（トルエンと酢酸エチル混合溶液）で精製し、構造式（７）の化合物（０．４３ｇ、８５．３％）を得た。
構造式（７）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図９及び図１０に示されている。
構造式（７）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ７８４．６９［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ７６１．１０［Ｍ］
δ：７．６－７．３（１５Ｈ）、５．１－４．６（１７Ｈ）、２．０－９．８（３９Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ７８４．６９［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ７６１．１０［Ｍ］
δ：７．６－７．３（１５Ｈ）、５．１－４．６（１７Ｈ）、２．０－９．８（３９Ｈ）
経路Ｇでは３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－２，３，４－トリ－Ｏ－ベンジル－６－Ｏ－トシル－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（８））が合成された。構造式（７）の化合物（０．１０ｇ）のピリジン溶液（０．５０ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で氷水下０℃で塩化パラトルエンスルホニル（０．０７ｇ）を加え、室温に戻して４時間攪拌した。薄膜クロマトグラフィ―（ＴＬＣ）で反応の終了を確認したら、氷水下で０℃に冷却し、メタノールを加えて中和した。その後少量の酢酸エチルで懸濁した残渣を１Ｍ塩酸（１ｍＬ）に注ぎ、酢酸エチル（２ｍＬ、３回）で抽出した。有機相を合わせ飽和食塩水（１ｍＬ、２回）、飽和炭酸水素ナトリウム水（１ｍＬ、２回）、飽和食塩水（１ｍＬ、２回）の順で洗浄を行い、硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過後、減圧濃縮した。濃縮物（０．１４６ｇ）をクロロホルムに溶解し、シリカゲルクロマトグラフィー（トルエンと酢酸エチル混合溶液）で精製し、構造式（８）の化合物（０．０８ｇ、９５．３％）を得た。
構造式（８）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図１１及び図１２に示されている。
構造式（８）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ９３８．６１［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ９１５．２８［Ｍ］
δ：７．８－７．２（１９Ｈ）、５．１－３．３（１１Ｈ）、２．５－０．８（４２Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ９３８．６１［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ９１５．２８［Ｍ］
δ：７．８－７．２（１９Ｈ）、５．１－３．３（１１Ｈ）、２．５－０．８（４２Ｈ）
経路Ｈでは、３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－２，３，４－トリ－Ｏ－ベンジル－６－チオアセチル－α－Ｄ－グルコピラノシド（構造式（９））が合成された。構造式（８）の化合物（０．０５ｇ）に、アルゴン雰囲気下で無水エタノール（１ｍＬ）、及びチオ酢酸カリウム（０．０２ｇ）を加え、８０℃で４時間攪拌した。反応の進行を確認した後、氷冷下で冷水（１ｍＬ）を注ぎ、酢酸エチル（３ｍＬ、２回）で抽出した。次いで、有機相を合わせて１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（１ｍＬ、２回）、飽和食塩水（１ｍＬ、２回）で順に洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサンと酢酸エチルの混合溶液）で精製し、淡褐色油状物質として構造式（９）の化合物（０．４３ｇ、８５．３％）を得た。
構造式（９）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図１３及び図１４に示されている。
構造式（９）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ８４１．４９［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ８１９．２０［Ｍ］
δ：７．４－７．２（１５Ｈ）、５．０－３．１（１７Ｈ）、２．５－０．８（４２Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ８４１．４９［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ８１９．２０［Ｍ］
δ：７．４－７．２（１５Ｈ）、５．０－３．１（１７Ｈ）、２．５－０．８（４２Ｈ）
経路Ｉでは、３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－２，３，４－トリ－Ｏ－ベンジル－α－Ｄ－キノボピラノシドナトリウム塩（構造式（１０））が合成された。構造式（９）の化合物（０．０５ｇ）に氷酢酸（３．４ｍＬ）、酢酸カリウム（０．３５ｇ）、及びＯＸＯＮＥ（０．１３ｇ）をこの順で加え、室温で４時間激しく攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、反応液を冷水（５．４ｍＬ）に注ぎ、攪拌した。次いで、酢酸エチル（２ｍ、２回）で抽出し、有機相を合わせて飽和炭酸水素ナトリウム水（２ｍＬ、２回）及び飽和食塩水（２ｍＬ、２回）でこの順に洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥及び濾過後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタンとメタノールの混合溶液）で精製し、無色ワックス状物質として構造式（１０）の化合物（０．０１ｇ、３７．６％）を得た。
構造式（１０）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図１５及び図１６に示されている。
構造式（１０）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ８２４．４３［Ｍ－Ｎａ］ 計算値 ８４７．１４［Ｍ］
δ：７．４－７．２（１５Ｈ）、５．０－３．１（１７Ｈ）、２．５－０．８（３９Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ８２４．４３［Ｍ－Ｎａ］ 計算値 ８４７．１４［Ｍ］
δ：７．４－７．２（１５Ｈ）、５．０－３．１（１７Ｈ）、２．５－０．８（３９Ｈ）
経路Ｊでは、３－（ｎ－オクタデシルオキシ）－ｎ－プロピル－α－Ｄ－キノボピラノシドナトリウム塩（構造式（１１））が合成された。構造式（１０）の化合物（０．００７ｇ）をエタノール（１．６ｍＬ）に溶解し、パラジウム炭素（０．０３２ｇ）を加えて水素ガス雰囲気下の３０℃で１６時間攪拌した。反応が充分進行していることを確認した後、パラジウム活性炭素を濾別し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣にメタノール（２ｍＬ）及びトルエン（２ｍＬ）を加え激しく攪拌した後、溶媒を減圧下留去し、無色液状の混合物を得た。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルムとメタノールの混合溶液）により精製し、構造式（１１）の化合物（０．００４ｇ、８１．６％）を得た。
構造式（１１）の化合物の質量分析、及び１Ｈ－ＮＭＲスペクトルが図１７及び図１８に示されている。
構造式（１１）の化合物の質量分析と１Ｈ－ＮＭＲスペクトルとのデータを以下に示す。
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ５５６．１６［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ５７６．３３［Ｍ］
δ：５．０－２．８（１７Ｈ）、４．８－２．８（１１Ｈ）、１．０－０．８（３７Ｈ）
ＭＳ：測定値ｍ／ｚ ５５６．１６［Ｍ＋Ｎａ］ 計算値 ５７６．３３［Ｍ］
δ：５．０－２．８（１７Ｈ）、４．８－２．８（１１Ｈ）、１．０－０．８（３７Ｈ）
［放射性増感剤候補化合物としての試験］
以下、被験化合物として、構造式（１１）の化合物（化合物（Ａ））と、特許文献２に記載される、放射性増感剤として用いられるスルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体（化合物（Ｂ））とがそれぞれ用いられ、その結果が試験別に図２０及び図２１に示されている。
以下、被験化合物として、構造式（１１）の化合物（化合物（Ａ））と、特許文献２に記載される、放射性増感剤として用いられるスルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体（化合物（Ｂ））とがそれぞれ用いられ、その結果が試験別に図２０及び図２１に示されている。
ＲＰＭＩ１６４０（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）にウシ胎児血清（ＦＢＳ）（Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ社製）を終濃度１０％となるように加えた。さらに、それにペニシリンＧカリウム（明治製菓製）、及びＳｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（明治製菓製）をそれぞれ０．１ｍｇ／ｍＬとなるように加えたものを、以下において培養液として用いた。また、以下、試薬としてはＣｅｌｌＲＯＸ Ｇｒｅｅｎ Ｒｅａｇｎａｎｔ溶液（Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）を用いた。
ヒト肺胞基底上皮腺癌細胞株Ａ５４９細胞をＲＰＭＩ１６４０培地に懸濁し（１．０×１０＾５個／ｍＬ）、９６ｗｅｌｌ－ｐｌａｔｅに１００μＬずつ分注した。その後、３７℃、５％ＣＯ２飽湿条件下にて培養してｐｌａｔｅに付着させ、２４時間培養後培地を吸引除去し、細胞をＰＢＳで洗浄した。次いで、ＰＢＳ、及びＰＢＳに懸濁した被験化合物（１０％ＰＢＳ含有）をそれぞれ１００μＬ別に添加した。３７℃、５％ＣＯ２飽湿条件下にてその培地を１時間培養した後、ＣｅｌｌＲＯＸ Ｇｒｅｅｎ Ｒｅａｇｎａｎｔ溶液を各ｗｅｌｌに最終濃度５μＬとなるように添加し、再び３７℃、５％ＣＯ２飽湿条件下にて３０分培養した。３０分の培養終了後、ＰＢＳで洗浄し、励起波長４８５ｎｍ、検出波長５２０ｎｍの蛍光強度を確認した。各被験化合物でのＲＯＳ産生量比を、被験化合物を含まないＰＢＳのみを添加したｗｅｌｌの蛍光強度の値を１として算出した。
ここで算出されたＲＯＳ産生量比が図２０に示されている。化合物（Ａ）は、化合物（Ｂ）のようなスルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体と同様にヒト肺胞基底上皮腺癌細胞株Ａ５４９細胞に対してＲＯＳ産生を誘導することが認められた。従って、本発明に係る一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩は、放射線増感剤、又は生体内で活性酸素を放出するための試薬として使用することができる。
［加水分解耐性の試験］
被験化合物と有機合成用リパーゼ（富士フィルム和光純薬製、リパーゼＰＳアマノＳＤ）とをそれぞれ１．３μｇ／μＬとなるようにＰＢＳで調整した。次いで、その反応溶液を展開溶媒（クロロホルム：メタノール＝１：１）を用いてＴＬＣで展開して分析した。展開を行う反応溶液としては、反応進行前、２時間時点、及び４時間時点のサンプルが用いられた。また、被験化合物として化合物（Ａ）を用いた反応溶液については、反応１８時間時点でのサンプルについても分析を行った。ＴＬＣとしてはＴＬＣアルミシート シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ製）を使用した。
被験化合物と有機合成用リパーゼ（富士フィルム和光純薬製、リパーゼＰＳアマノＳＤ）とをそれぞれ１．３μｇ／μＬとなるようにＰＢＳで調整した。次いで、その反応溶液を展開溶媒（クロロホルム：メタノール＝１：１）を用いてＴＬＣで展開して分析した。展開を行う反応溶液としては、反応進行前、２時間時点、及び４時間時点のサンプルが用いられた。また、被験化合物として化合物（Ａ）を用いた反応溶液については、反応１８時間時点でのサンプルについても分析を行った。ＴＬＣとしてはＴＬＣアルミシート シリカゲル６０ Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ製）を使用した。
分析の結果が図２１に示されている。被験化合物として化合物（Ｂ）のようなスルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体を用いた場合には、反応開始４時間時点で被験化合物が完全に分解することが確認された。一方で、被験化合物として化合物（Ａ）を用いた場合には、反応１８時間時点でも被験化合物が完全には分解されていないことが確認された。この結果から、化合物（Ａ）は、スルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体よりも優れた加水分解耐性を有することが示された。
したがって、本発明に従う一般式（Ｉ）の化合物及びその薬学的に許容される塩はリパーゼに対して安定であり、スルホピラノシルアシルプロパンジオール誘導体と比較して、がん組織においてより長時間持続的に増感剤として有効性を表すことが示された。
発明は上記の実施形態に制限されるものではなく、発明の要旨の範囲内で、種々の変形・変更が可能である。
本発明の目的を達成するために、例えば、一実施形態に係る化合物は以下の構成を備える。すなわち、下記式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩である。
前記式（Ｉ）中、Ｒ１はＣ
１０
～Ｃ
２６ の脂肪族炭化水素基である。
Claims (3)
- 下記式（Ｉ）によって表される化合物又はその塩。
前記式（Ｉ）中、Ｒ１はＣ１～Ｃ２６の脂肪族炭化水素基である。
- Ｒ１はＣ１０～Ｃ２６の脂肪族炭化水素基であることを特徴とする、請求項１に記載の化合物又はその塩。
- Ｒ１はオクタデシル基であることを特徴とする、請求項１又は２に記載の化合物又はその塩。
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