JP2022053041A

JP2022053041A - シタグリプチンリン酸塩含有錠剤

Info

Publication number: JP2022053041A
Application number: JP2020159624A
Authority: JP
Inventors: 輝志伊藤; Terushi Ito; 裕美子小林; Yumiko Kobayashi
Original assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Nichi Iko Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2020-09-24
Filing date: 2020-09-24
Publication date: 2022-04-05

Abstract

【課題】シタグリプチンリン酸塩無水物の結晶形態が安定に存在する錠剤を提供する。【解決手段】シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を含有する、打錠圧５０Ｎ～３００Ｎによる湿製錠剤。さらに賦形剤及び結合剤を含有し、錠剤内部に滑沢剤を含有しない。前記賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上、前記結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる。【選択図】なし

Description

本発明は、シタグリプチンリン酸塩無水物の特定結晶を含有する錠剤に関する。

シタグリプチンリン酸塩は、経口選択的ＤＰＰ－４阻害薬であり、２型糖尿病治療薬として販売されている。市販されているシタグリプチンリン酸塩含有錠には、シタグリプチンリン酸塩一水和物が配合されている（非特許文献１～３）。

一方、シタグリプチンリン酸塩には、水和物の結晶（特許文献１、２）以外に無水物の結晶も存在することが報告されており、それぞれ結晶多形が存在することが知られている（特許文献３）。シタグリプチンリン酸塩無水物には、無水形態Ｉ～ＩＩＩが存在することが知られており、無水形態Ｉは物理学的な撹拌を用いた乾燥、圧縮又は粉砕により、無水形態ＩＩＩに転換し、無水形態ＩＩＩは約１１０℃にて約３０分間加熱することにより無水形態Ｉに転換することが知られている（特許文献３段落（００３１））。

無水形態Ｉは融点が無水形態ＩＩＩに比べて高く、無水形態Ｉの方が化学的安定性が高い製剤を得ることができると考えられる。また、一般的に、単一の結晶を含む製剤は、混晶を含む製剤に比べ、化学的安定性及び溶出性の観点において安定した品質の製剤を得ることができる。

特許第４４６３７６８号公報国際公開第２０１７／００６３３５号特表２００７－５０４２３０号公報

グラクティブ錠添付文書ジャヌビア錠添付文書スージャヌ配合錠添付文書

前記のように、シタグリプチンリン酸塩無水物の結晶形態は、錠剤化の過程でその形態が変化し、安定な無水形態Ｉを含有する錠剤は得られていないと考えられる。
従って、本発明の課題は、シタグリプチンリン酸塩無水物の結晶形態が無水形態Ｉとして安定に存在する錠剤を提供することにある。

そこで本発明者は、シタグリプチンリン酸塩無水物を用いて種々の方法で錠剤化し、その結晶形態の変化を観察したところ、シタグリプチンリン酸塩無水物を５０Ｎ～３００Ｎという低い打錠圧にて湿式打錠法で錠剤とすれば、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉを安定に含有する湿製錠剤が得られ、この錠剤は保存後も無水形態Ｉを保持し、類縁物質をほとんど生じない安定なものであることも確認し、本発明を完成した。

すなわち、本発明は、次の発明［１］～［５］を提供するものである。
［１］シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を含有する、打錠圧５０Ｎ～３００Ｎによる湿製錠剤。
［２］賦形剤及び結合剤を含有する［１］記載の湿製錠剤。
［３］錠剤内部に滑沢剤を含有しない［１］又は［２］記載の湿製錠剤。
［４］賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上である［２］又は［３］記載の湿製錠剤。
［５］結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、ヒドロキシプロピルメチルセルロースナトリウム、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上である［２］～［４］のいずれかに記載の湿製錠剤。

本発明の湿製錠剤は、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を安定に含有する錠剤であり、かつ保存後も類縁物質をほとんど生じない医薬製剤として優れた錠剤である。

比較例１～６で得られた製剤のＸＲＤチャートを示す。比較例１～３については、赤枠で囲った無水形態ＩＩＩ由来のピーク（２θ＝４．８及び１５．４°）が認められないことから無水形態Ｉであると判断した。比較例４～６については、赤枠で囲った無水形態ＩＩＩ由来のピーク（２θ＝４．８及び１５．４°）が認められることから無水形態Ｉ＋ＩＩＩであると判断した。実施例１～４で得られた製剤のＸＲＤチャートを示す。赤枠で囲った無水形態ＩＩＩ由来のピーク（2θ=４．８及び１５．４°）が認められないことから無水形態Ｉであると判断した。実施例２及び比較例１、３、４，６で得られた製剤の固体ＮＭＲチャートを示す。比較例１、比較例３及び実施例２は点線で示した無水形態ＩＩＩ由来のピークが認められないことから無水形態Ｉであると判断した。比較例４及び比較例６は点線で示した無水形態ＩＩＩ由来のピークが認められることから、無水形態Ｉ＋ＩＩＩであると判断した。実施例５～８で得られた製剤のＸＲＤチャートを示す。赤枠で囲った無水形態ＩＩＩ由来のピーク（2θ＝４．８及び１５．４°）が認められないから無水形態Ｉであると判断した。

本発明の医薬は、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を含有する錠剤であり、打錠圧５０Ｎ～３００Ｎによる湿製錠剤である。

本発明の医薬の有効成分は、シタグリプチンリン酸塩である。シタグリプチンリン酸塩は、化学名「（３Ｒ）－３－アミノ－１－［３－（トリフルオロメチル）－５，６－ジヒドロ｛１．２．４｝トリアゾロ［４，３－α］ピラジン－７（８Ｈ）－イル］－４－（２，４，５－トリフルオロフェニル）ブタン－１－オンモノホスフェート」の化合物であり、選択的ＤＰＰ－４阻害作用を有することから、これを含有する本発明の医薬は経口２型糖尿病治療薬として使用される。

本発明の医薬に含有されるシタグリプチンリン酸塩は、無水物であってその結晶形態は無水形態Ｉである。当該無水形態Ｉは、前記の特許文献３記載の方法によって製造することができる。
特許文献３には、この無水形態Ｉは通常の錠剤化条件で容易に無水形態ＩＩＩに転換することが知られているが、本発明の湿製錠剤中では、無水形態Ｉのままで安定に存在する。
なお、本発明の錠剤中で、無水形態Ｉが安定に存在することは、Ｘ線回折により特許文献３記載のＸ線回折パターンを有することにより確認できる。

本発明の湿製錠剤中のシタグリプチンリン酸塩無水物の含有量は特に制限されるものではないが、１５～７０質量％が好ましく、２０質量％～６５質量％がより好ましく、２２質量％～６０質量％がさらに好ましい。また、本発明の湿製錠剤１錠中のシタグリプチンリン酸塩無水物の含有量は、シタグリプチンとして１２．５ｍｇ～１００ｍｇであるのが好ましい。

本発明の錠剤は、打錠圧５０Ｎ～３００Ｎによる湿製錠剤である。
ここで、湿製錠剤とは、第１７改正日本薬局方に薬品を含む湿潤した練合物を一定の型にはめ込んで成形した後、乾燥して製される錠剤と定義されており、通常、有効成分と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して湿潤粉体を得、当該湿潤粉体を低圧で圧縮成形し、乾燥して得られる錠剤である。
従って、通常、本発明の湿製錠剤には、シタグリプチンリン酸塩無水物以外に、賦形剤、結合剤が含まれる。

賦形剤としては、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を安定に製剤中に存在させる観点から、乳糖及び糖アルコールから選ばれる１種以上が好ましく、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上がより好ましく、乳糖及びマンニトールから選ばれる１種以上がさらに好ましい。
これらの賦形剤は、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を安定に製剤中に存在させる観点から、本発明の湿製錠剤中に４０質量％～８５質量％含有するのが好ましく、４０質量％～８０質量％含有するのがより好ましく、４０質量％～７５質量％含有するのが更に好ましい。

結合剤としては、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を安定に製剤中に存在させる観点から、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上が好ましく、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーから選ばれる１種以上がより好ましい。
これらの結合剤は、シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を安定に製剤中に存在させる観点から、本発明の湿製錠剤中に０．０２質量％～５質量％含有するのが好ましく、０．０３質量％～３質量％含有するのがより好ましく、０．０５質量％～２質量％含有するのが更に好ましい。

また、本発明の湿製錠の内部には、保存後の類縁物質増加量の観点からステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤を含有しないのが好ましい。

さらに、本発明の湿製錠剤には、崩壊剤、矯味剤、着色剤、香料などを含有させることができる。

本発明の湿製錠剤は、打錠圧を５０Ｎ～３００Ｎとする以外は、通常の湿製錠剤の製造法と同様の方法で製造される。
具体的には、シタグリプチンリン酸塩無水物と賦形剤との混合物に、結合剤を溶解した水又は含水有機溶媒を加えて練合して湿潤粉体を得、当該湿潤粉体を打錠圧５０Ｎ～３００Ｎで圧縮成形し、乾燥して得られる。
含水有機溶媒における有機溶媒としては、エタノールが好ましい。好ましい溶媒としては、含水エタノールが挙げられる。
これらの溶媒の使用量は、シタグリプチンリン酸塩無水物、賦形剤及び結合剤の合計量１００質量部に対して、１質量部～２５質量部が好ましく、２質量部～２０質量部がより好ましい。
ここで、打錠圧が５０Ｎ未満では良好な錠剤の形態を保持できない可能性があり、３００Ｎを超えるとシタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉが保持できず、無水形態ＩＩＩに転換される虞がある。好ましい打錠圧は１００Ｎ～３００Ｎである。

本発明の湿製錠剤の硬度は、輸送時及び取扱い性の点から、２０Ｎ以上が好ましく、４０Ｎ以上がより好ましい。

次に実施例を挙げて本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。

比較例１～６（乾式打錠法による錠剤）
シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）、ポビドン（ＰＶＰ－Ｋ３０：Ａｓｈｌａｎｄ製）、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム、太平化学産業株式会社製）を混合した。得られた粉体を質量２７６ｍｇとなるようにオートグラフ（ＡＧＳ－Ｘ１０ｋＮ、株式会社島津製作所製）を用いて、１００Ｎ（比較例１）、２００Ｎ（比較例２））、３００Ｎ（比較例３）、１０００Ｎ（比較例４）、３０００Ｎ（比較例５）、５０００Ｎ（比較例６）の圧力で打錠し、直径９．０ｍｍの錠剤を得た（表１）。

得られたシタグリプチンリン酸塩含有組成物の結晶形をＸ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ、株式会社リガク製）を用いて測定した。測定条件は以下の通り。
波長：ＣｕＫα／１．５４１８オングストローム
測定範囲：１～４０°（２θ）
さらに核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）（ＡＶＡＮＣＥ５００、Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて測定した。測定条件は以下の通り。
測定方法：ＣＰ／ＭＡＳ法
積算回数：１０２４０回
回転数：８０００Ｈｚ

結果を、図１及び表２に示す。
その結果、乾式打錠法で１０００Ｎ以上に加圧した錠剤では、結晶転移が起こることが確認された（図１及び表２）。
また、乾式打錠法によって製造された比較例１～６では、１００～３００Ｎの打圧では結晶転移は確認されなかったものの、成型性が不十分であり、錠剤として成形されなかった。

実施例１～４
シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶、乳糖水和物（Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ２００Ｍ、ＤＦＥＰｈａｒｍａ製）を高速攪拌造粒機（ＮＭＧ－５、株式会社奈良機械製作所製）で混合した。結合剤（ポビドン（ＰＶＰ－Ｋ３０：Ａｓｈｌａｎｄ社製）、またはポリビニルアルコール（部分けん化物）（ゴーセノールＥＧ－０３Ｐ：三菱ケミカル株式会社製）のいずれか）を溶解させた水/エタノール混液（水：エタノール＝４０：６０）を添加しながら練合した。得られた湿製粉体を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、株式会社三共製作所製）を用いて、質量２７６ｍｇとなるように打圧２０ｋｇｆ（約２００Ｎ）、直径９．５ｍｍで打錠し、その後、乾燥機（ＥＴＤ－１８、株式会社三共製作所製）を用いて８５℃で乾燥することで錠剤を得た（表３）。
得られたシタグリプチンリン酸塩含有組成物の結晶形を、Ｘ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ、株式会社リガク製）を用いて測定した。測定条件は以下の通り。
波長：ＣｕＫα／１．５４１８オングストローム
測定範囲：１～４０°（２θ）
さらに核磁気共鳴装置（ＮＭＲ）（ＡＶＡＮＣＥ５００、Ｂｒｕｋｅｒ製）を用いて測定した。測定条件は以下の通り。
測定方法：ＣＰ／ＭＡＳ法
積算回数：１０２４０回
回転数：８０００Ｈｚ
また、得られた錠剤の硬度を、硬度計（ＰＣ－３０、岡田精工株式会社製）を用いて測定した。

その結果を、図２、図３、表４及び表５に示す。
湿式打錠法よって製造した実施例１～４において、結晶転移は確認されず、結晶形は無水形態Ｉであった（図２、３）。また、錠剤として成形可能であり、錠剤硬度を計測可能であった。これに対し、比較例２は錠剤として成形されなかったため、硬度測定不可であった。

実施例５～８
シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶、Ｄ－マンニトール（マンニットＰ、三菱商事ライフサイエンス株式会社製）を高速攪拌造粒機（ＮＭＧ－５、株式会社奈良機械製作所製）で混合した。結合剤（ポビドン（ＰＶＰ－Ｋ３０：Ａｓｈｌａｎｄ製）、またはヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ－ＳＳＬ：日本曹達株式会社製）のいずれか）を溶解させた水/エタノール混液（水：エタノール＝７０：３０あるいは０：１００のいずれか）を添加しながら練合した。得られた湿製粉体を湿式打錠機（ＥＭＴ－１８、株式会社三共製作所製）を用いて、質量１６０ｍｇとなるように打圧１５ｋｇｆ（約１５０Ｎ）、直径８．０ｍｍで打錠し、その後、乾燥機（ＥＴＤ－１８、株式会社三共製作所製）を用いて８５℃で乾燥することで錠剤を得た（表６）。
得られたシタグリプチンリン酸塩含有組成物の結晶形を、Ｘ線回折装置（ＳｍａｒｔＬａｂ、株式会社リガク製）を用いて測定した。測定条件は以下の通り。
波長：ＣｕＫα／１．５４８オングストローム
測定範囲：１～４０°（２θ）

結果を図４及び表７に示す。
その結果、実施例１～４とは処方、溶媒量が異なっても、湿製錠として製剤化をおこなった実施例５～８では製剤化後も結晶形態は無水形態Ｉであった（図４及び表７）。

試験例１（配合変化試験（密栓、６０℃、２週間））
原薬（シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶）と添加剤の質量比を１：９として混合し、密栓状態で６０℃７５％ＲＨに２週間保管して類縁物質量（％）を測定した。ステアリン酸マグネシウム及びフマル酸ステアリルナトリウムについては、原薬と添加剤の質量比を１：１として実施した。
（類縁物質量の測定方法）
日本薬局方「シタグリプチンリン酸塩水和物」純度試験（２）類縁物質記載の試験条件（ＨＰＬＣ法）で試験を実施した。
結果を表８に示す
その結果、表８に示すように、原薬は、本発明で使用する賦形剤、結合剤などとは接触しても類縁物質を生じなかったが、滑沢剤として汎用されているステアリン酸マグネシウムとの接触安定性が悪い結果であった。

試験例２（湿製錠剤での保存安定性）
実施例１、５及び比較例５、７の錠剤（表９）について、６０℃、７５％ＲＨにて２週間保存後の総類縁物質量（％）を測定した。
（類縁物質量の測定法）
日本薬局方「シタグリプチンリン酸塩錠」純度試験（２）類縁物質記載の試験条件（ＨＰＬＣ法）で試験を実施した。

比較例７
シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶、無水リン酸水素カルシウム（ＧＳ、協和化学工業株式会社製）、結晶セルロース（セオラスＵＦ－７１１、旭化成株式会社製）、クロスカルメロースカルシウム（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ、ＤｕＰｏｎｔ製）をポリ袋で混合後、ステアリン酸マグネシウム（ステアリン酸マグネシウム－Ｓ、日油株式会社製）及びフマル酸ステアリルナトリウム（ＰＲＵＶ、ＪＲＳ製）を加えさらに混合した。得られた粉体をロータリー式打錠機（ＶＩＲＧＯ、株式会社菊水製作所製）を用いて質量２００ｍｇとなるように打圧７ｋＮ打錠し、１１．５ｍｍ×４．８ｍｍオーバル形状の錠剤を得た。

結果を、表１０に示す。
乾式打錠法によって製造した比較例５及び比較例７に比べ、湿式打錠法によって製造した実施例１では総類縁の増加量が小さく、シタグリプチンの化学的な安定性が改善されることが確認された（表１０）。また、錠剤の内部に滑沢剤を含有しない湿製錠剤は安定性が向上することがわかる。

Claims

シタグリプチンリン酸塩無水物の無水形態Ｉ結晶を含有する、打錠圧５０Ｎ～３００Ｎによる湿製錠剤。
賦形剤及び結合剤を含有する請求項１記載の湿製錠剤。
錠剤内部に滑沢剤を含有しない請求項１又は２記載の湿製錠剤。
賦形剤が、乳糖、マンニトール、キシリトール及びソルビトールから選ばれる１種以上である請求項２又は３記載の湿製錠。
結合剤が、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルアルコール－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー、ポリビニルアルコール－アクリル酸－メタクリル酸メチル共重合体、デンプングリコール酸ナトリウム及びヒドロキシエチルセルロースから選ばれる１種以上である請求項２～４のいずれか１項に記載の湿製錠剤。