JP2022050608A - 自己免疫疾患及び自己炎症疾患の治療方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】IL-17発現及びp38発現を阻害することにより、自己炎症性病状を治療する方法を提供する。【解決手段】気管支肺胞洗浄液(BALF)中及び血液/血清中のサイトカインインターロイキン17(IL-17又はIL-17A)レベルを低下させる製剤、方法及びキットを提供する。また、17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエート(17-OHPC)又はその誘導体を使用して、p38マイトゲン活性タンパク質キナーゼ(MAPK)活性を阻害する製剤、方法及びキットを提供する。前記製剤は、有効量の17-OHPCを含む吸入剤の形態をもつ。IL-17サイトカイン及び/又はp38MAPK介在型自己免疫疾患及び自己炎症疾患の治療に前記製剤を用いることができる。こうした疾患には、糖質コルチコイド(GC)非感受性関連疾患又は病状が含まれる。前記製剤では、17-OPHCとブデゾニド(BUD)との併用も含む。【選択図】図1A
Description
(関連する米国出願情報)
この一部継続出願は、2011年7月1日に出願した米国特許出願番号第13/174,939号による優先権を主張する。前記米国特許出願番号第13/174,939号は、2010年2月8日に出願した米国仮特許出願番号第61/302,325号に由来する2011年2月7日に出願した米国特許出願第13/021,950号の一部継続出願である。この一部継続出願は、また、2015年7月22日に出願した米国仮特許出願第62/195,649号による優先権を主張する。前記全出願の全体を参照して本明細書中に組み入れる。
この一部継続出願は、2011年7月1日に出願した米国特許出願番号第13/174,939号による優先権を主張する。前記米国特許出願番号第13/174,939号は、2010年2月8日に出願した米国仮特許出願番号第61/302,325号に由来する2011年2月7日に出願した米国特許出願第13/021,950号の一部継続出願である。この一部継続出願は、また、2015年7月22日に出願した米国仮特許出願第62/195,649号による優先権を主張する。前記全出願の全体を参照して本明細書中に組み入れる。
本発明は、17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエート(17-OHPC)の使用を伴う、気管支肺胞洗浄液(BALF)中及び血液/血清中のサイトカイン インターロイキン-17(IL-17又はIL-17A)レベルを低下させる製剤、方法及びキットに係る。17-OHPCの吸入によって、IL-17介在型自己免疫疾患及び自己炎症疾患を治療できる。
また、本発明は、肺におけるp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(MAPK、RK又はサイトカイン特異的結合タンパク質)リン酸化(つまり活性化)阻害に17-OHPCを用いる製剤、方法及びキットに係る。17-OHPCの吸入によって、p38MAPK介在型リン酸化阻害を必要とする関連疾患類を治療することができる。
また、本発明は、糖類コルチコイド(GC)、例えば、ブデソニド(BUD)など他の医薬品と併用して用いる17-OHPCの吸入を必要とする製剤、方法及びキットに係る。17-OHPC及びGCの併用療法を用い、17-サイトカイン介在型自己免疫疾患及び自己炎症疾患や、p-38介在型リン酸化阻害を必要とする関連疾患類を治療することができる。
一つ以上のGC非感受性関連疾患及び病状を治療するために、本発明を用いてGC非感受性を逆転し、又はGC感受性を亢進することができる。
本発明の特徴である構造及び操作方法、並びに、本発明の目的と利点に関する新規特徴は、以下に述べる説明によって理解されるとともに、本発明の好適な実施形態を例示した添付の図面に関連して考察できるであろう。しかし、前記した図面や図形は例示や説明を目的にするだけであり、本発明の範囲を規定するものではないことを明確に理解されたい。
GCシグナル伝達機構は、「驚くほど複雑且つ前後関係に依存的」であって、糖質コルチコイド非感受性の作用機序は、様々な細胞の種類や環境に応じて変化する。非特許文献1参照。例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)の吸入治療は、これら疾患が様々な(重複もあるが)種類の細胞や、種々のシグナル伝達ネットワークを伴うものなので、別個のものとなる。非特許文献1参照。こうした差異はGC治療に対する反応性の差異を引き起こし、「大部分の喘息患者では、糖質コルチコイド吸入治療によって炎症が良く抑制できるが、他方、COPD患者での炎症は抑制できない。」ことになる。非特許文献1参照。
内分泌学専門家で知られるGeorge.P Chrousos博士が述べるように、先天的な糖質コルチコイド耐性は稀な障害である。「り患した患者はクッシング様特徴や、コルチゾル及びACTHレベルの増加(つまり、糖質コルチコイド受容体機能の低下を補うことによる)が欠如し、コルチゾルレベルを抑制するデキソメタゾンに対して耐性を有する。」また、「(家族特有の糖質コルチコイド耐性)の治療では、最小限度のミネラルコルチコイド活性をもつ合成糖質コルチコイドを高用量で投与し(例えば、デキサメタゾン、1-3mg/日)、ACTHの血漿濃度を低下させ、アンドロゲン及びミネラルコルチコイド活性をもつ副腎ステロイド類の分泌を抑制する」http://emedicine.medscape.com/article/920713-differential.参照。この抑制作用が、先天的障害に由来するものか否かに拘わらず、反応性が低い患者に要する高用量のGC投与は、非常に重篤な副作用を亢進させる危険性が高いことを表す。非特許文献2参照。
非特許文献1によれば、糖質コルチコイド受容体(GR)耐性の原因は細胞や組織によって異なり、臓器特異的である。多数のGRイソ型が存在するために「各GRシグナル伝達機構は同時に、及び、独立的又は相互依存的に生じるので、細胞機能に広範な影響を及ぼす結果となる。」非特許文献1参照。また、「GRの1以上の分子作用は様々な細胞環境下で支配的である。」非特許文献1参照。つまり、同じ種類の細胞は、様々な細胞環境において異なる反応性を示し、同種の細胞中の異なる遺伝子が差次的遺伝子発現に応じて活性化、或いは抑制される。非特許文献1参照。
IL-17及びIL-23によるGR-β上方制御は、末梢血単核血液細胞(PMBC)中の糖質コルチコイド耐性を誘発し、炎症反応を起こすことが示されている。非特許文献3参照。IL-17はGR-β発現を顕著に増強し、GR-βに影響を及ぼすことなくGR-α発現を著しく減少させるIL-2/IL-4とは区別される。非特許文献3参照。また、IL-17はヒト気道上皮における糖質コルチコイド非感受性の誘発に関与する。非特許文献4参照。
研究によって、「IL-2及びIL-4の高発現に由来するGC-非感受性喘息は、[GR]結合親和力を低下させると伴にGC類に対するT細胞応答性を低下させる」ことが明らかになった。非特許文献5参照。「GC非感受性喘息を患っている患者は、PBMC GRリガンド結合親和力に可逆的欠陥を有し、この欠陥はIL-2及びIL-4を添加すると持続する。」非特許文献5参照。正常末梢血T細胞とIL-2及びIL-4とを用いる併用処置は、PBMC GRリガンド結合親和力を、糖質コルチコイド非感受性喘息で示される水準にまで低下させる。非特許文献5参照。さらに、糖質コルチコイド非感受性気道T細胞は、糖質コルチコイド感受性気道T細胞よりも著しく高いIL-2及びIL-4遺伝子発現レベルを有する。非特許文献5参照。
(IL-17ファミリー及びその起源)
インターロイキン17(17-IL)サイトカインファミリーは、6つのメンバーからなる。つまり、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、及びIL-17F。非特許文献6参照。もちろん、IL-17Aが最もよく評価されているので、通常IL-17と呼ばれる。非特許文献6参照。IL-17サイトカイン類は、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、及びIL-17REと名付けられた標的細胞表面受容体の機能を媒介する。こうした受容体は、しばしばヘテロ二量体であり、サブユニットとしてIL-RAを有することで類似性を共有する。また、IL-17はTh17細胞として知られる活性CD4+T細胞によって主に発現される。非特許文献7参照。一方、IL-17は、腸、皮膚及び肺などの粘膜組織に局在するように見えるγδT細胞によって発現されることもある。非特許文献6参照。IL-17は、腸の粘膜固有層で見出されるT-細胞サブタイプ先天性Th17(iTh17)αβT細胞によっても産生される。また、IL-17の産生は、リンパ組織誘導細胞、ナチュラルキラーT細胞、マクロファージ、及びパーネト細胞などの先天的免疫反応に必要な別の細胞によっても行われる。非特許文献6参照。IL-17受容体(IL-17R)ファミリーは5個の受容体サブユニットを有し、これらサブユニットのIL-17Aは最大のメンバーであって、IL-17媒介シグナル伝達に必要である。非特許文献8参照。IL-17は、炎症促進性サイトカイン類、並びに、気道上皮細胞、平滑筋細胞及びマクロファージからのCXCL-8など他の物質の放出を誘発する。この結果、好中性炎症及び活性酸素種の放出を引き起こす。非特許文献8参照
インターロイキン17(17-IL)サイトカインファミリーは、6つのメンバーからなる。つまり、IL-17A、IL-17B、IL-17C、IL-17D、IL-17E、及びIL-17F。非特許文献6参照。もちろん、IL-17Aが最もよく評価されているので、通常IL-17と呼ばれる。非特許文献6参照。IL-17サイトカイン類は、IL-17RA、IL-17RB、IL-17RC、IL-17RD、及びIL-17REと名付けられた標的細胞表面受容体の機能を媒介する。こうした受容体は、しばしばヘテロ二量体であり、サブユニットとしてIL-RAを有することで類似性を共有する。また、IL-17はTh17細胞として知られる活性CD4+T細胞によって主に発現される。非特許文献7参照。一方、IL-17は、腸、皮膚及び肺などの粘膜組織に局在するように見えるγδT細胞によって発現されることもある。非特許文献6参照。IL-17は、腸の粘膜固有層で見出されるT-細胞サブタイプ先天性Th17(iTh17)αβT細胞によっても産生される。また、IL-17の産生は、リンパ組織誘導細胞、ナチュラルキラーT細胞、マクロファージ、及びパーネト細胞などの先天的免疫反応に必要な別の細胞によっても行われる。非特許文献6参照。IL-17受容体(IL-17R)ファミリーは5個の受容体サブユニットを有し、これらサブユニットのIL-17Aは最大のメンバーであって、IL-17媒介シグナル伝達に必要である。非特許文献8参照。IL-17は、炎症促進性サイトカイン類、並びに、気道上皮細胞、平滑筋細胞及びマクロファージからのCXCL-8など他の物質の放出を誘発する。この結果、好中性炎症及び活性酸素種の放出を引き起こす。非特許文献8参照
(免疫におけるIL-17の役割)
最近、IL-17経路は、臨床の自己免疫疾患及び自己炎症疾患における役割を拡大している。非特許文献9参照。IL-17は好中性気道炎症を誘発する。非特許文献10参照。また、IL-17は、単核貪食細胞を活性化して好中球を迎え入れる結果、細胞外細菌及び真菌類からの攻撃から守る上皮性抗細菌反応を誘発する。非特許文献10参照。IL-17介在自己免疫疾患の一例を挙げると、Th17サイトカイン分泌によって、IL-17を介して気道上皮細胞を活性化してCXCL8を分泌するとき、好中球やIL-17の化学誘引物質は、肺損傷を悪化させる好中球の蓄積をもたらす。非特許文献10参照。
最近、IL-17経路は、臨床の自己免疫疾患及び自己炎症疾患における役割を拡大している。非特許文献9参照。IL-17は好中性気道炎症を誘発する。非特許文献10参照。また、IL-17は、単核貪食細胞を活性化して好中球を迎え入れる結果、細胞外細菌及び真菌類からの攻撃から守る上皮性抗細菌反応を誘発する。非特許文献10参照。IL-17介在自己免疫疾患の一例を挙げると、Th17サイトカイン分泌によって、IL-17を介して気道上皮細胞を活性化してCXCL8を分泌するとき、好中球やIL-17の化学誘引物質は、肺損傷を悪化させる好中球の蓄積をもたらす。非特許文献10参照。
また、IL-17は、気道平滑筋細胞中のRhoA誘導で起きる収縮力増大により呼吸平滑筋に作用する。非特許文献11参照。この結果生じる過度の収縮力によって、気道狭窄を引き起こす。さらに、IL-17は、平滑筋細胞肥厚化やコラーゲン沈積を増加させることによって、気道リモデリングを誘発する。非特許文献12参照。平滑筋の過度の収縮と気道リモデリングによる、肺への気流減少にともなう疾患類は、COPD、閉塞性気管支炎症、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、及び喘息が含まれる。
増加したIL-17レベルは、重篤な喘息やCOPDの場合に観察されてきた。非特許文献13参照。しかし、オゾンによって誘発された肺気腫及び肺炎症はIL-17に依存しない。非特許文献8参照。また、非特許文献14のKangらが例示するように、COPD(気管及び血管の組織線維化など)に伴う気管及び血管リモデリングはIL-17に反応し、同様にしてIL-17はIL-18によって誘導される。非特許文献14参照。「COPDでの血管変化やリモデリングの刺激作用は、(喫煙)又は炎症伝達物質の直接的帰結である」とともに、「IL-18は血管リモデリングの強力な刺激因子であり、IL-17A誘導能力を介してその反応を媒介する」。非特許文献14参照。従って、IL-17は、粘液化生症、気管繊維化症、及び血管リモデリングを誘発し、これら疾患は特徴的COPD病理である。非特許文献14参照。
慢性的肺移植機能障害、特に閉塞性細気管支炎(OB)は、成功裏に肺移植を行うための第一限定因子である。非特許文献15参照。試験データによれば、IL-17は気道上皮の補体制御タンパク質(CPR)を発現低下させ、この発現低下は補体カスケードを活性化させてOB発症を引き起こす。非特許文献15参照。
また、IL-17シグナル伝達は喘息の進展と持続とに関与する。このことは、IL-17受容体シグナル伝達を遮断する標的化的戦略が喘息治療に有益であることを示す。非特許文献16参照。さらに、コルチコステロイドを定期的に吸入しても、中程度から重度の喘息を十分抑制できない状態の被験者において、ブロダルマブ、つまり、ヒト抗IL-17受容体Aモノクローナル抗体の有効性及び安全性を決定するために、大規模な臨床試験が行われている。非特許文献17参照。
また、IL-17は他の疾患にも関与する。B細胞活性因子は、ブレオマイシン及びIL-17介在型の実験的肺線維症の中心的存在である。非特許文献18参照。ペリオスチン(繊維症進行因子)介在型コラーゲン沈着において、炎症促進性TNFαとIL-17には相乗効果がある。このことは、肺線維化症における潜在的役割を果たしている。非特許文献19参照。また、Qiaoらによる最近の研究によれば、A77 1726、つまりレフルノミドの活性代謝物はAkt依存性機序によりリンパ節の二重否定T細胞を産生し、この結果、ループス腎炎で生じた自己免疫性を低減させるIL-17を抑制することが示された。非特許文献20参照。
また、免疫系の発現上昇は、IL-17分泌が増加すること、抗CD3細胞及び抗CD28 Th17細胞が発現すること、並びにT1Dを有する小児のメモリーCD4陽性細胞が単離されることによって特徴付けられてきた。非特許文献21参照。また、この研究は、IL-17がインビトロの膵島細胞への有害作用を媒介する炎症反応及びアポトーシス促進反応を誘発することも示した。非特許文献21参照。さらに、IL-17は糖尿病性腎疾患などの糖尿病に伴う合併症とも関係していた。非特許文献22及び非特許文献23参照。抗体無効化によってIL-17を阻害すると、膵島炎症を低減すると伴に、10週齢のNODマウスの自己免疫性糖尿病の進展を阻害した。非特許文献24参照。
自己免疫性脳脊髄炎は神経多発性硬化症に伴う複合病であり、炎症、脱髄、軸索欠損、神経膠症、及び視神経炎を含む病的特徴を示す。実験用の自己免疫性脳脊髄炎(EAE)モデルにおける脳及び脊髄と比較した場合、IL-17mRNAレベルは視神経内で最も高かった。非特許文献25参照。視神経内には、Th17転写プログラムに関与するCD4(+)T細胞を産生する多量のIL-17が存在する。非特許文献25参照。また、抗IL-17抗体によりIL-17を無効化すると、網膜神経線維層及び内網状層の退歩を完全に防止することが証明された。非特許文献25参照。
妊娠中毒症もTh17細胞を産生する高レベルのIL-17に伴って起きる。IL-17を遮断すると、血圧低下及び酸化ストレスを抑制し、子宮内胎児発育遅延を緩和する。非特許文献26参照。統合失調症の発症では、対照群と比較した場合、有意で且つ一貫したIL-17レベルの増加が統合失調症患者に見出され、このことは、神経性疾患における炎症作用を明確にした。非特許文献27参照。また、過敏性腸疾患(ISD)について、IL-17はIBDを患う妊婦に免疫調節性作用を有することが、研究によって示された。非特許文献28参照。
また、活性化したp38MAPKは、GR-αリン酸化を惹起し、核移行を停止させ、ステロイド抵抗性となることも示された。非特許文献29参照。重篤な喘息をもつ個々の患者では、GRの核移行が抑制され、GC類への暴露後にPMBC内に結合している糖質コルチコイド反応性因子が減少した。この現象はGRリン酸化によって説明できる。非特許文献29参照。
また、卵巣ホルモン、つまり、天然プロゲステロン(P4)は、重篤な喘息状態の患者において、IL-23R及びLet-7f媒介型経路を介してTh17細胞からのIL-17産生を促進することが、研究によって示された。非特許文献30参照。従って、P4はIL-17介在疾患を悪化させるだけであることが示された。
IL-17は外皮性及び粘膜性関門で病原性細菌と菌類の除去を担う点で、特有の役割をもつ。特に、IL-17は、黄色ブドウ球菌、リステリア菌、クレブシエラニューモスティス、シトロバクターローデンチウム及びマイコバクテリア属などの病原性細菌、並びに、カリニ肺炎菌及びカンジダアルビカンスなどの菌類に対する先天的免疫反応に必要なことが証明された。非特許文献6参照。また、IL-17は、炎症促進性サイトカイン類及びケモカイン類の誘導を通して、好中球などの先天的免疫細胞を集めることで、炎症及び病原体の除去を媒介する。例えば、IL-17は、炎症促進サイトカイン類の産生を誘発するとともに、ケモカイン(C-X-Cモチーフ)リガンド1(CKCL1)、ケモカイン(C-Cモチーフ)リガンド2(CCL2)、CCL7、CCL20を含むサイトカイン類と、細胞外マトリックス分解酵素3及び13とを増加させる。非特許文献6、p.3参照。
また、IL-17ノックアウトマウス(//17a-/-)は、炎症促進性サイトカイン及びケモカインの産生レベルが低下していることが研究によって示された。非特許文献31参照。//17a-/-マウスは、「気管支肺胞洗浄(BAL」液中、著しく低い量のG-CSF及びCXCL1を有すると伴に、野生種マウスに比較して、IL-6及びCCL3の多さが低下している」。非特許文献31、p.4、第二段落参照。また、//17a-/-マウスは、カンジダアルビカンスによる全身感染に適切に反応したり、高い感受性をもつことが完全にはできない。非特許文献32参照。IL-17欠如に起因する、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、カンジダアルビカンスなどの病原体への感染性が高いことは、STAT3遺伝子欠如のヒトにも明確に表れる。非特許文献33参照。
(IL-17、慢性炎症疾患及び自己免疫疾患)
IL-17の制御ができなくなる結果、サイトカイン及びケモカインの過剰発現が生じ、過大な炎症促進反応や慢性的炎症が起きる。例えば、IL-17は多数の炎症疾患及び自己免疫疾患に関与している。例えば、自己免疫性及び1型糖尿病(非特許文献34及び非特許文献11);末期腎臓疾患(非特許文献23);肺移植後の閉塞性細気管支炎(非特許文献15);喘息(非特許文献17);脳脊髄炎(非特許文献25);肺線維症(非特許文献18);肝線維症(非特許文献19);慢性閉塞性肺疾患(非特許文献13);妊娠中毒症(非特許文献26);柔組織肺線維症(非特許文献35);アテローム性動脈硬化症(非特許文献36);リューマチ関節炎(非特許文献9);全身ループス紅斑性狼瘡(非特許文献9);乾癬(非特許文献9;ループス腎炎(非特許文献37);炎症性腸疾患(非特許文献38;クローン病(非特許文献39);神経多発性硬化症(非特許文献40):デュシェンヌ型筋ジストロフィー(非特許文献41);及び、統合失調症及びうつ病などの精神障害(非特許文献42及び非特許文献43)などが挙げられる。
IL-17の制御ができなくなる結果、サイトカイン及びケモカインの過剰発現が生じ、過大な炎症促進反応や慢性的炎症が起きる。例えば、IL-17は多数の炎症疾患及び自己免疫疾患に関与している。例えば、自己免疫性及び1型糖尿病(非特許文献34及び非特許文献11);末期腎臓疾患(非特許文献23);肺移植後の閉塞性細気管支炎(非特許文献15);喘息(非特許文献17);脳脊髄炎(非特許文献25);肺線維症(非特許文献18);肝線維症(非特許文献19);慢性閉塞性肺疾患(非特許文献13);妊娠中毒症(非特許文献26);柔組織肺線維症(非特許文献35);アテローム性動脈硬化症(非特許文献36);リューマチ関節炎(非特許文献9);全身ループス紅斑性狼瘡(非特許文献9);乾癬(非特許文献9;ループス腎炎(非特許文献37);炎症性腸疾患(非特許文献38;クローン病(非特許文献39);神経多発性硬化症(非特許文献40):デュシェンヌ型筋ジストロフィー(非特許文献41);及び、統合失調症及びうつ病などの精神障害(非特許文献42及び非特許文献43)などが挙げられる。
(炎症疾患治療ターゲットとしてのIL-17)
ケモカイン及びサイトカイン調節並びに先天性免疫反応にIL-17が広範に関与していることから、IL-17は、非常に多様な炎症促進疾患及び自己免疫疾患の治療を目的とする第1医薬ターゲットとなり続けている。例えば、セクキヌマブ(IgG1)、イゼキズマブ(IgG4)及びブロードアルマブ(IgG2)などの抗IL-17ヒト化モノクローナル抗体類は臨床試験を行い、リューマチ性関節炎、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎症に対する治療有効性を試験した。非特許文献44参照。セクキヌマブは、「プラセボ処置群との比較において、炎症促進性サイトカインIL-17Aを標的阻害することによって、乾癬、リューマチ性関節炎、非感染性ブドウ膜炎の疾患活性を低減した」ことを示した。非特許文献45参照。また、2015年初期に乾癬治療用にセクキヌマブがFDAに承認され、同じく、乾癬及び関節炎適用に日本でセクキヌマブの医薬品同時承認が為されたことは、IL-17を標的にした治療開発に対する潜在的且つ臨床的必要性を、さらに証明している。非特許文献46参照。
ケモカイン及びサイトカイン調節並びに先天性免疫反応にIL-17が広範に関与していることから、IL-17は、非常に多様な炎症促進疾患及び自己免疫疾患の治療を目的とする第1医薬ターゲットとなり続けている。例えば、セクキヌマブ(IgG1)、イゼキズマブ(IgG4)及びブロードアルマブ(IgG2)などの抗IL-17ヒト化モノクローナル抗体類は臨床試験を行い、リューマチ性関節炎、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎症に対する治療有効性を試験した。非特許文献44参照。セクキヌマブは、「プラセボ処置群との比較において、炎症促進性サイトカインIL-17Aを標的阻害することによって、乾癬、リューマチ性関節炎、非感染性ブドウ膜炎の疾患活性を低減した」ことを示した。非特許文献45参照。また、2015年初期に乾癬治療用にセクキヌマブがFDAに承認され、同じく、乾癬及び関節炎適用に日本でセクキヌマブの医薬品同時承認が為されたことは、IL-17を標的にした治療開発に対する潜在的且つ臨床的必要性を、さらに証明している。非特許文献46参照。
(癌治療ターゲットとしてのIL-17)
慢性的炎症が、癌の発生及び進展に重要且つ積極的役割を果たしていることは広く受け入れられている。非特許文献47参照。驚くべきことではないが、「炎症促進サイトカインであるIL-17の発現レベルは、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌及び大腸癌などのヒトの腫瘍で上昇する」ことが示された。非特許文献48参照。腫瘍進行におけるIL-17関与を説明する作用機序には、PGE1,PGE2、VEGF、CXCL-1、CXCL-5,CXCL-6、CXCL-8、MMP-2及びMMP-9などの血管新生因子誘導を介する、抗腫瘍反応抑制作用及び血管新生促進作用が含まれる。非特許文献48参照。従って、例えば、無効化、発現抑制又は下流でのシグナル伝達経路の遮断によってIL-17を標的にすることが、癌治療の方法として追い求められてきた。例えば、「IL-17介在型炎症は、炎症を介して腫瘍進行を促進する重要な作用機構である」とともに、皮膚での増悪の作用機作である。非特許文献49参照。ジメチルベンズ[a]アントラセン(DMBA)及び12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)誘発性皮膚発癌に、IL-17は必要とされる。非特許文献49参照。また、IL-17無効化は、DMBA/TPA誘発皮膚腫瘍の進展を著しく阻害する。非特許文献49参照。同じく、Ortiz M.Lらは、「IL-17を遮断することで、未成熟骨髄細胞によって起きる皮膚腫瘍形成の増大を無効化する」ことを証明した。非特許文献50参照。さらに、IL-17は小腸腫瘍進行に関係し、抗IL-17抗体治療は野生型マウスの盲腸の腫瘍サイズを減少させたことが示された。非特許文献51参照。
慢性的炎症が、癌の発生及び進展に重要且つ積極的役割を果たしていることは広く受け入れられている。非特許文献47参照。驚くべきことではないが、「炎症促進サイトカインであるIL-17の発現レベルは、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌及び大腸癌などのヒトの腫瘍で上昇する」ことが示された。非特許文献48参照。腫瘍進行におけるIL-17関与を説明する作用機序には、PGE1,PGE2、VEGF、CXCL-1、CXCL-5,CXCL-6、CXCL-8、MMP-2及びMMP-9などの血管新生因子誘導を介する、抗腫瘍反応抑制作用及び血管新生促進作用が含まれる。非特許文献48参照。従って、例えば、無効化、発現抑制又は下流でのシグナル伝達経路の遮断によってIL-17を標的にすることが、癌治療の方法として追い求められてきた。例えば、「IL-17介在型炎症は、炎症を介して腫瘍進行を促進する重要な作用機構である」とともに、皮膚での増悪の作用機作である。非特許文献49参照。ジメチルベンズ[a]アントラセン(DMBA)及び12-O-テトラデカノイルホルボール-13-アセテート(TPA)誘発性皮膚発癌に、IL-17は必要とされる。非特許文献49参照。また、IL-17無効化は、DMBA/TPA誘発皮膚腫瘍の進展を著しく阻害する。非特許文献49参照。同じく、Ortiz M.Lらは、「IL-17を遮断することで、未成熟骨髄細胞によって起きる皮膚腫瘍形成の増大を無効化する」ことを証明した。非特許文献50参照。さらに、IL-17は小腸腫瘍進行に関係し、抗IL-17抗体治療は野生型マウスの盲腸の腫瘍サイズを減少させたことが示された。非特許文献51参照。
(p38のバックグランド)
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ類(MAPK)は、リン酸化カスケード類の種々の細胞ネットワークに関与し、この結果、多様な細胞反応及びシグナル伝達刺激を引き起こす。こうした活性化は様々なストレス因子によるものであり、例えば、「炎症サイトカイン、病原体、成長因子、紫外線放射、浸透圧ストレス及び様々な形態の酸化的ストレス」並びにDNA損傷などが挙げられる。非特許文献53参照。MAPK類のp38ファミリーは、細胞外シグナルを細胞内調節機構とリンクさせる保存プロリン指向性セリン-スレオニンMAPK類から構成される。また、4つのp38イソ型が同定されている。つまり、p38α、p38β、p38γ及びp38δであり、それぞれMAPK14,MAPK11,MAPK12及びMAPK13遺伝子によってコードされる。p38活性化は、環境からのストレス及びサイトカイン類による炎症シグナルに応答して起きる。具体的には、p38の活性化は、保存されたThr-Glyモチーフの二重リン酸化を介して、上流MAPKキナーゼ類(MKK)又はMAPKキナーゼキナーゼ類(MEKK)によって媒介される。これにより、下流の標的タンパク質に対してATP結合及びそれに続くリン酸基転移を可能にする。非特許文献52参照。しかし、p38は細胞サイクル調節、細胞死誘発、分化及び老化にも関与する。非特許文献53参照。また、p38はMKK非依存的機構において自己リン酸化することも示されている。非特許文献45参照。
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ類(MAPK)は、リン酸化カスケード類の種々の細胞ネットワークに関与し、この結果、多様な細胞反応及びシグナル伝達刺激を引き起こす。こうした活性化は様々なストレス因子によるものであり、例えば、「炎症サイトカイン、病原体、成長因子、紫外線放射、浸透圧ストレス及び様々な形態の酸化的ストレス」並びにDNA損傷などが挙げられる。非特許文献53参照。MAPK類のp38ファミリーは、細胞外シグナルを細胞内調節機構とリンクさせる保存プロリン指向性セリン-スレオニンMAPK類から構成される。また、4つのp38イソ型が同定されている。つまり、p38α、p38β、p38γ及びp38δであり、それぞれMAPK14,MAPK11,MAPK12及びMAPK13遺伝子によってコードされる。p38活性化は、環境からのストレス及びサイトカイン類による炎症シグナルに応答して起きる。具体的には、p38の活性化は、保存されたThr-Glyモチーフの二重リン酸化を介して、上流MAPKキナーゼ類(MKK)又はMAPKキナーゼキナーゼ類(MEKK)によって媒介される。これにより、下流の標的タンパク質に対してATP結合及びそれに続くリン酸基転移を可能にする。非特許文献52参照。しかし、p38は細胞サイクル調節、細胞死誘発、分化及び老化にも関与する。非特許文献53参照。また、p38はMKK非依存的機構において自己リン酸化することも示されている。非特許文献45参照。
さらに、p38イソ型を活性化する多数の下流キナーゼ類が存在する。例えば、p38α及びp38βはMAPK活性化タンパク質キナーゼ(MAPKSPK2/3)とともに様々な転写因子、細胞骨格タンパク質、翻訳成分及び酵素類を活性化する。γ及びδイソ型は、「転写因子-2、細胞外シグナル調節様キナーゼ及び血清反応因子補助タンパク質1を活性化する転写因子を標的化すること」に特異的なことが示された。非特許文献52参照。また、活性p38は、好中球、幹細胞及び好酸球などの炎症細胞の集合及び移動を誘発する、さらに活性p38は、酸化ストレスへの反応においてコルチコイド反応性を変化させることが示唆されている。非特許文献52参照。さらにまた、重篤な喘息又はCOPDをもつ患者のマクロファージで、活性p38レベルが増大すると伴に、重篤な喘息をもつ患者の上皮細胞でも活性p38レベルは増大する。よって、活性p38レベルは、コルチコステロイド非感受性に寄与している可能性がある。非特許文献52参照。
(糖質コルチコイド反応におけるp38の役割)
p38は糖質コルチコイド反応を変化させる役割を担うと考えられてきた。例えば、「重篤な喘息をもつ患者の肺胞マクロファージは、p38MAPK活性増加に伴うCS非感受性を示し、その結果、MAPKホスファターゼ1(MAPK-1)の誘発機能を低下させる」。非特許文献56参照。また、p38はGRのリン酸化を直接阻害し、ヒストンH3リン酸化を促進し、MPK-1のコルチコステロイド誘導を抑制することで、糖質コルチコイド非感受性を引き起こす可能性がある。非特許文献53参照。また、p38MAPK活性化による糖質コルチコイド感受性の低下は、NF-Bの過剰リン酸化を介して起き、このNF-Bの過剰リン酸化はGRと相互作用して糖質コルチコイド感受性低下を引き起こす。非特許文献53参照。
p38は糖質コルチコイド反応を変化させる役割を担うと考えられてきた。例えば、「重篤な喘息をもつ患者の肺胞マクロファージは、p38MAPK活性増加に伴うCS非感受性を示し、その結果、MAPKホスファターゼ1(MAPK-1)の誘発機能を低下させる」。非特許文献56参照。また、p38はGRのリン酸化を直接阻害し、ヒストンH3リン酸化を促進し、MPK-1のコルチコステロイド誘導を抑制することで、糖質コルチコイド非感受性を引き起こす可能性がある。非特許文献53参照。また、p38MAPK活性化による糖質コルチコイド感受性の低下は、NF-Bの過剰リン酸化を介して起き、このNF-Bの過剰リン酸化はGRと相互作用して糖質コルチコイド感受性低下を引き起こす。非特許文献53参照。
また、p38は、「リューマチ性関節炎、クローン病、乾癬及び喘息などの、重篤な慢性サイトカイン依存的炎症疾患」に一貫した役割を果たす。非特許文献54参照。喘息及びCOPDにおいて、糖質コルチコイド非感受性は、「単核球及びマクロファージからの炎症促進サイトカイン類の放出を阻害するデキソメタゾンの作用が抑制される」ことを特徴とする。非特許文献53参照。また、非特許文献56のIrusen E.らは、IL-2及びIL-4への同時暴露で起きるPBMCの糖質コルチコイド非感受性は、p38阻害剤SB203580を用いたp38MAPK阻害によって回復できることを証明した。非特許文献57参照。また、活性p38レベルの増加は、心筋細胞の機能不全を促進する結果、心臓疾患を起こすと伴に、アルズハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、神経多発性硬化症、及びパーキンソン病などの神経変性疾患を引き起こすことが示された。非特許文献53参照。糖尿病、及び神経障害や腎障害など糖尿病に伴う疾患の進展は、活性p38レベルの増加とリンクすることが示された。非特許文献53参照。
また、Rousselらは、IL-17は、「p38MAPK経路を介して」肺毛細血管上皮細胞(LMVEC)によって、CXCL8産生を増加させることを証明した。非特許文献57参照。
(治療標的p38)
阻害剤によるp38MAPK発現の下方制御、阻害又は低下は、それ自身抗炎症剤としての可能性があるばかりでなく、コルチコステロイド反応性を回復させる薬剤としての可能性がある。非特許文献57参照。残念ながら、p38MAPK阻害剤、例えば、SB203580、SD282、BIRB796、VX745、SCIO469、SD0006、及びSB681323は、肝毒性などの副作用をもたない他の非p38キナーゼやタンパク質を標的にするとの報告がある。非特許文献53参照。さらに、p38阻害剤の肺への局所的投与は、「全身循環で用いる量よりも少量で疾患部位の局所濃度を高めることができるので、殆ど副作用が出ない。」、非特許文献56参照。
阻害剤によるp38MAPK発現の下方制御、阻害又は低下は、それ自身抗炎症剤としての可能性があるばかりでなく、コルチコステロイド反応性を回復させる薬剤としての可能性がある。非特許文献57参照。残念ながら、p38MAPK阻害剤、例えば、SB203580、SD282、BIRB796、VX745、SCIO469、SD0006、及びSB681323は、肝毒性などの副作用をもたない他の非p38キナーゼやタンパク質を標的にするとの報告がある。非特許文献53参照。さらに、p38阻害剤の肺への局所的投与は、「全身循環で用いる量よりも少量で疾患部位の局所濃度を高めることができるので、殆ど副作用が出ない。」、非特許文献56参照。
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ROUSSEL et al.,J.Immunol.2010 Apr 15;184(8):4531-7.
糖質コルチコイド非感受性の治療への要求は依然として存在し、特に、喘息及びCOPDで求められる。本発明の目的は、IL-17発現及びp38発現を阻害することで、自己炎症性病状を治療する方法を提供することである。
本発明は、コルチコステロイド感受性を回復し、糖質コルチコイド非感受性を逆転、或いは、糖質コルチコイド感受性を亢進させる方法を目指す。
本発明の一実施形態は、糖質コルチコイド非感受性関連病状又は複数の病状を患う被験者に、ステロイドホルモン含有医薬組成物を投与することを目的とする。糖質コルチコイド非感受性関連病状は、コルチコステロイド類及びその組み合わせに対して、治療が無効、過敏性、依存性、非反応性、又は難治性になったときの、ある範囲のステロイド類で治療したコルチコイド耐性疾患及び免疫炎症障害を含む。
また、本発明の一実施形態は、自己免疫自己炎症関連病状又は複数の病状を患う被験者に、ステロイドホルモン含有医薬組成物を投与することを目的とする。自己免疫自己炎症関連病状は、サイトカイン及びケモカインが過剰な炎症促進反応や慢性炎症を起こしたときの、ある範囲の疾患類を含む。過剰な炎症促進反応や慢性炎症病状は、以下に限定されないが、1型糖尿病、末期腎疾患、肺移植後の閉塞性細気管支炎、喘息、重篤な喘息、脳脊髄炎、肺線維化症、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、妊娠中毒症、実質性肺疾患、リューマチ性関節炎、全身ループス紅斑性狼瘡、乾癬、ループス腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、神経多発性硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及び統合失調症やうつ病などの神経障害などが挙げられる。
また、本発明の一実施形態は、過剰な炎症促進及び慢性炎症病状を起こす糖質コルチコイド非感受性の治療に、17-OHPCを投与するため必要な製剤、方法及びキットを含む。
また、本発明の別の実施形態は、過剰な炎症促進及び慢性炎症病状を引き起こす糖質コルチコイド非感受性の治療に、17-OHPCとブデゾニドなどの他の医薬品を併用投与するため必要な製剤、方法及びキットを含む。
さらに、本発明の別の実施形態は、肺のp38MAPKリン酸化(活性化)を阻害する17-OHPCの投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。
さらにまた、本発明の別の実施形態は、肺のp38MAPKリン酸化(活性化)を阻害する17-OHPCとブデゾニドなどの併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。
本発明の好適な実施形態は、自己免疫疾患及び自己炎症疾患を治療するために、BALF及び血液/血清中のサイトカインIL-17レベルを低下させる17-OHPC投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。
本発明の好適な実施形態は、喘息、重篤な喘息、又はCOPDを治療するために、サイトカインIL-17レベルを低下させる17-OHPC投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。
さらにまた、本発明の別の実施形態は、自己免疫疾患及び自己炎症疾患を治療するために、サイトカインIL-17レベルを低下させる17-OHPCとブデゾニドなどの他の薬剤との併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。17-OHPCとブデゾニドなどの併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。
さらに、本発明の別の実施形態は、喘息、重篤な喘息、又はCOPDを治療するために、サイトカインIL-17レベルを低下させる17-OHPCとブデゾニドなどの他の薬剤との併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。
なお、上記の実施形態は本発明の代表的実施形態として説明したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるだろう。
(定義)
本明細書中で用いられるように、「糖質コルチコイド非感受性」の用語は、以下に限定されないが、コルチコステロイド抵抗性、コルチコステロイド依存性、コルチコステロイド難治反応性、コルチコステロイド過敏症、及びその他タイプのコルチコステロイド無効症を含む。複数の異なる分子機構が糖質コルチコイド類の抗炎症作用の抑制に寄与することが認識されてきた。様々な炎症疾患は類似の分子機構を共有するが、他方、単独の疾患は異種混合の分子機構を有する可能性がある。
本明細書中で用いられるように、「糖質コルチコイド非感受性」の用語は、以下に限定されないが、コルチコステロイド抵抗性、コルチコステロイド依存性、コルチコステロイド難治反応性、コルチコステロイド過敏症、及びその他タイプのコルチコステロイド無効症を含む。複数の異なる分子機構が糖質コルチコイド類の抗炎症作用の抑制に寄与することが認識されてきた。様々な炎症疾患は類似の分子機構を共有するが、他方、単独の疾患は異種混合の分子機構を有する可能性がある。
コルチコステロイド類の抗炎症作用に対する「コルチコステロイド耐性症」は、高投与量の糖質コルチコイド類を用いた治療後に、臨床的改善が見られないこととして定義する。
また、「コルチコステロイド依存症」は、コルチコステロイド類に初期は反応するが、しかし、急速に薬物遮断又は投与量削減に再び陥る病状として定義する。
「コルチコステロイド難治反応症」は、適当な投与量のコルチコステロイド類による誘導に反応しない病状として定義する。「コルチコステロイド難治反応症」は、糖質コルチコイド治療に対して比較的又は完全に難治反応性であることを含み、追加的治療による管理をしばしば必要とする。
また、別のタイプの「コルチコステロイド無効症」は、非常に高投与量の治療が必要であり、「治療困難」及び「反応性不良」などの重篤なケース、及びインビトロやインビボ反応性が減じることを含む。
「コルチコステロイド過敏症」は、治療毒性、及び/又は、日和見感染や骨減少などのコルチコステロイド関連副作用が進展する危険性がある症状として定義される。
「糖質コルチコイド増感剤」は、コルチコステロイド感受性を回復し、糖質コルチコイド感受性を亢進し、糖質コルチコイド非感受性を反転させ、及び糖質コルチコイド感受性喪失を防止する機能を有する医薬薬物及び医薬品として定義される。また、これら医薬品類は、糖質コルチコイド非感受症(例えば、コルチコステロイド依存症、コルチコイド耐性症、又はコルチコステロイド類への無反応症や過敏症)にともなう、疾患や障害からなる1以上の症候群を、治療、予防又は改善するために使用する。また、糖質コルチコイド増感剤を使用する治療効果は、以下に限定されないが、コルチコステロイド依存症患者のステロイド使用量の低減、コルチコステロイド類への反応性や耐性の向上、低投与量のコルチコステロイドによる薬効達成、抗原への暴露、感染、運動又は刺激物への反応における難治反応症、抵抗性又は増悪が進展する危険性から個々人を守る効果が含まれる。さらに、この効果には、ステロイド投与を低減、中止するとき、或いはコルチコステロイド類の長期投与後に、被験者又は患者が最適な免疫機能を達成し、容易に反応できるようにさせて、日和見感染、骨減少、病的骨折、糖尿病、白内障、及びこれら疾患の組合せなどのコルチコステロイド関連副作用が進展する危険性を減少させる効果が含まれる。
また、ここで使用する「プロゲステロン」又は「P4」の用語は、系統名プレグネ-4-エン-3,20-ジオン、Chemical Abstracts Services (CAS) number 57-83-0を有する化合物を意味する。
また、本明細書で用いる「17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエート」又は「17-OHPC」の用語は、系統名17-[(1-オキサヘキシル)オキシ]-プレグネ-4-エン3,20-ジオン、Chemical Abstracts Services (CAS) number 630-56-8を有する化合物を意味する。
なお、特に断らない限り、本明細書で用いる「インターロイキン-17」又は「IL-17」の用語は、サイトカインタンパク質「IL-17A」を表す。なお、「IL-17A」は先行技術で公知のIL-17Aタンパク質配列をもつタンパク質を表す。
また、本明細書で用いる「p38」の用語は、先行技術で公知の如何なるp38イソ型を表し、特に断らない限り、p38α(MAPK14)、p38β(MAPK11)、p38γ(MAPK12/ERK6)、又はp38δ(MAPK13/SAPK4)を表す。
また、本明細書で用いる「R-基」の用語は、コレステロール炭化水素環骨格のC-17位に結合した炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、及び/又は、ハロゲン原子を任意に組み合わせた基を表す。
また、ここで記載するように、「患者」の用語は、医療又は治療を受ける、又は治療を受けるよう登録されたヒトを意味する。
また、ここで記載するように、「重篤な喘息」又は「コルチコステロイド耐性喘息」或いは「治療耐性喘息」の用語は、喘息症候群及びその病状悪化を意味する。こうした症状では、コルチコステロイド類の吸入又は全身投与に対して無反応であるか、或いは最適以下で反応する結果、喘息抑制に対するコルチコステロイド有効性が低下する。非特許文献55のBhavsar P.らは、コルチコステロイド耐性喘息における最適以下の反応性は、以下のように定義されると述べている。「プレドニゾロン治療後に>25%のFEV1改善」を示すコルチコステロイド反応性喘息の患者と比較した場合、「β2作動薬吸入に対して顕著な気管支拡張反応を示しながら、プレドニゾロン(30-40mg/日)を14日間投与した後、1s(FEV1)において<15%の基準強制呼吸量になる反応性と定義」する。非文献55参照。
コルチコステロイド耐性喘息患者は、「末梢血単核細胞(PMBC)から好中球活性化因子が放出、又は増殖反応に対するデキサメタゾン抑制効果の低下」を示す。非文献55参照。また、重症喘息患者は、非重症喘息患者よりも活性p38レベルが増大している。非文献55参照。さらにまた、「糖質コルチコイド反応性の低下は、重症喘息及び喫煙喘息患者に見出せると伴に、COPD及び嚢胞性繊維症の患者すべてに見出せる。」Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol.2010 May 31;120(2-3):76-85参照。また、軽度の間欠性喘息はβ2作動薬で抑制可能だが、中度から重度の喘息は高用量の吸入又は経口コルチコステロイドの使用を要する。Stirling R.G.,et al.,Allergy 2001;56:825-840参照。
コルチコステロイド耐性喘息患者は、「末梢血単核細胞(PMBC)から好中球活性化因子が放出、又は増殖反応に対するデキサメタゾン抑制効果の低下」を示す。非文献55参照。また、重症喘息患者は、非重症喘息患者よりも活性p38レベルが増大している。非文献55参照。さらにまた、「糖質コルチコイド反応性の低下は、重症喘息及び喫煙喘息患者に見出せると伴に、COPD及び嚢胞性繊維症の患者すべてに見出せる。」Barnes P.J., J Steroid Biochem Mol Biol.2010 May 31;120(2-3):76-85参照。また、軽度の間欠性喘息はβ2作動薬で抑制可能だが、中度から重度の喘息は高用量の吸入又は経口コルチコステロイドの使用を要する。Stirling R.G.,et al.,Allergy 2001;56:825-840参照。
また、ここで記載するように、「吸入」の用語は、呼吸路を経る投与経路で医薬組成物を吸入又は呼吸で吸うことをいう。この医薬組成物の送達方法は、例えば、エアロゾルスプレー、粉末混合ガス、加圧パックの蒸気、噴霧吸入器、又は吸入器で好適に行える。
様々な実施形態中、17-OHPC含有医薬製剤を用いる治療方法は、二種類の特定の反応機構に有効であることが示された。つまり、IL-17レベル及びp38MAPK活性を抑制する方法である。両抑制作用ともにIL-17及びp38MAPK介在型糖質コルチコイド耐性の治療に効果を有する。こうした治療効果の結果は、P4を用いた以前の研究が相反する結果であったことを考えると、驚くべきことである。
P4及び17-OHPCは共にプロゲストーゲンホルモン類に分類される。P4は生きている生物に内在する天然存在型プロゲストーゲンであり、一分類の化学的等価体であると考えられる。P4は、卵巣、精巣、胎盤、及び副腎内で合成される。他方、17-OHPCは、17α-ヒドロキシプロゲステロン(17-OHP)及びカプロン酸由来のプロゲスチン(つまり、合成プロゲストーゲン)である。
構造的に、プロゲステロン(分子量(MW)):314.46g/mol、融点:129.5℃)及び17-OHPC(分子量(MW)):428.6g/mol、融点:119℃)、並びに、プロゲステロン誘導体とその代謝物は、例えば、以下に限定されないが、17-ヒドロキシプロゲステロン、19-ノルプロゲステロン、メドロゲストン、17-OHPC、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、デメゲストン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロメゲストン、メゲストロールアセテート、トリメゲストン、クロマジノンアセテート、ゲストノロンカプロエート、サイプロテロンアセテート、ノメゲストロール、テストステロン、19-ノルテストステロン、エチステロン、ネルエチステロン、デソゲストレル、ノルエチルノドレル、ノルゲスチメート、チボロン、ジエノゲスト、クインゲスタノール、ノルゲストリエノン、レボ-ノルゲストレル、ゲストリノン、及びゲストデンは、全てのステロイド類の特徴であるコレステロール環炭化水素骨格を有する。
ステロイド類及び上記した化合物類は、コレステロール骨格上の様々な位置及び伸長する基において構造的に異なっている。例えば、コレステロール構造の6位炭素は、塩素基又はメチル基が結合していてもよい。また、1以上の二重結合の組合せが、コレステロール構造内に存在してもよく、例えば以下に限定されないが、4位及び5位の炭素間で、6位及び7位の炭素間で、11位及び12位の炭素間で、9位及び10位の炭素間で、及び10位及び5位の炭素間で二重結合が存在してもよい。さらに、コレステロール環の17位炭素(C-17)は、アセチル基、又は水酸基並びに特有のR-基と結合していてもよい。例えば、プロゲステロンはC-17位にアセチル基を有するが、17-OHPCはC-17位に同じくアセチル基を有しながら、さらに、炭素4個の炭化水素鎖だけアセチル基から伸長させたエステル化カルボキシル基を同じC-17位に有する点が異なる(以下の化学構造参照)。
また、17α-ヒドロキシプロゲステロンアセテート及び17α-ヒドロキシプロゲステロンバルプロエートは、構造類似性に基づき17-OHPCと類似した生物活性を共有する。同じことが、同じ17-OHPC基礎骨格を有するが、C-17位カルボキシル基に結合した多様で異なる炭化水素鎖を有する他の合成プロゲステロン類にも当てはまる。
また、17α-ヒドロキシプロゲステロンアセテート及び17α-ヒドロキシプロゲステロンバルプロエートは、構造類似性に基づき17-OHPCと類似した生物活性を共有する。同じことが、同じ17-OHPC基礎骨格を有するが、C-17位カルボキシル基に結合した多様で異なる炭化水素鎖を有する他の合成プロゲステロン類にも当てはまる。
経口用微細化プロゲステロンは、16~18時間の生物活性半減期をもつと報告されている。RATHORE,et al.,Hormones in Obsterics and Gynaecology,2015 Jaypee Brothers Publishers.参照。また、筋肉内注射でプロゲステロンの半減期が12時間であり、経皮投与で30時間であったと報告された。Scott-Moncrieff J.C.et al.,Am.J.Vet.Res.,1990 Jun;51(6):893-5及びGarfield R.E.et al.,FVV in OBGYN,2012,4(4):237-244参照。しかし、合成プロゲストーゲン類は、プロゲステロンよりも長い半減期を有する。Schindler A.E.,et al.,Maturitas.,2003 Dec 10;46 Suppl 1:S7-S16参照。また、合成プロゲストーゲンである17-OHPCの半減期は、注射投与で見かけ上10日間の半減期を有する。Caritis S.N.,et al.,Am.J.Obstet.Gynecol.,2011 July;205(1):40参照。また、17-OPHC代謝物については、カプロン酸エステルは開裂しないため、17-OHPCは17α-ヒドロキシプロゲストージン形(17-HP)に分解しないと報告されている。Attardi,et al.,Am.J.Obstet.Gynecol.,2007 December;197(6):599.e1-599.e7参照。
また、Schindlerらが教示するように、プロゲスチン類は「共通した効果を1つだけ有し、これはウサギのエストロゲン刺激受容子宮内膜に対するプロゲストーゲン作用である。しかし、誘導された他の多数の生物学的効果には、プロゲスチン類の間で大きな違いが存在する。」上記Schindler参照。当業者ならば、P4及び17-OPHCは、同じ化学的、生物学的及び薬理学的効果がないことを認識でき、従って、「両者を同義に用いることは不正確であり紛らわしいことであると認識できるだろう。」Romero R.et al.,Am.J.Obset.Gynecol.2013,208(6):421-426参照。さらに、Daltonは、プロゲステロンと合成プロゲストーゲン類とを示しながら、「両者ともに、使用において特定の適応症をもつ有益な薬剤である」ことを例示し、「プロゲストーゲン類はプロゲステロンの(全ての)作用をまねることはできない。」と特記している。Dalton K.,Br.Med.J.,1976,2:1257参照。
例えば、P4は子宮筋収縮を刺激することが示されているが、他方、17-OHPCは子宮筋収縮刺激とは逆の作用を有する。Ruddock N.K.,et al.,Am.J.Obstet. Gynecol.,2008,199:391参照。また、Kuonらの研究によれば、短い子宮頚部をもつ女性の早産を防止するためにP4を使用できるが、17-OHPCは同じ防止作用をもたないことが証明された。Kuon R.J.,et al.,Am.J.Obset.Gynecol.,2010,202:455参照。しかし、注射用17-OHPC(Makena)は、早産の履歴をもつ女性の「早産の危険性を低減する第一選択治療薬として用いられる現在唯一の医薬品である。」Patel Y.,et al.,PT 2012,37(7):405-11,405参照。さらに、P4及び17-OHPCは子宮筋遺伝子発現に対して異なる作用を有する。P4は子宮頚部のデフィンシン-1の発現を上方制御するが、一方、17-OHPCは遺伝子発現について検知可能な作用をもたなかった。Nold C.,et al., Am.J.Obstet Gynecol.,2013,208:223参照。
BALF中及び血液/血清中のIL-17レベル、及び、肺のP38MAPK活性に対する17-OHPCの効果を検討するために、本発明者はCOPDのマウスモデル系について研究を行った。マウスのCOPDモデルから得られる結果は、COPD疾患をもつヒトを研究するために重要かつ必要なことは、当業者によく知られている。Vlahos R.,et al.,Clin.Sci.(Lond)2014 Feb.:126(4):253-265参照。マウスでモデル化できるヒトCOPD病状のいくつかは、BALF/肺性炎症に限定されないが、好中球増加症、マクロファージ及びT細胞の集積、及びBALF/肺性炎症媒体類の増加といった症状を示す。ここで、前記媒体類には、サイトカイン、ケモカイン及びタンパク質分解酵素が含まれる。さらに、前記ヒトCOPD症状には、酸化的ストレスの増加、肺気腫、小気道及び血管リモデリング、肺性高血圧、粘液分泌過多、肺機能損傷、全身共存症、感染症悪化に伴う呼吸器病原類への反応によるBALF/肺性炎症の増悪、並びに、喫煙中断後のBALF/肺性炎症の持続などが含まれる。
ある代表的研究では、60匹(n=60)の野生型無病原体10週齢のオスC57BL/6マウスを、室温(19~23℃)、湿度55%±10%及び標準餌を与えて一週間順応化させた。この順応化に続いて、オゾン発生器を用いてマウスをオゾン(O3)に暴露した。対照動物(n=10のマウス、コントロール群)には等しい期間医療用空気を与え、薬剤処置の代わりに0.9%生理食塩水を投与した。オゾン暴露用マウスには、密封パースペックス容器中、6週間、濃度2.5ppmで3時間、O3暴露を週二回行った。6週間のO3暴露後に、10匹のマウスのオゾン暴露を中断し、残る50匹のマウスは17-OHPC及びブデゾニド(BUD)を要する吸入処置の有無によって、5つの処置群に無作為に帰属した。BUD、17-OHPC又はこれらの組み合わせのエアロゾルを、副流ジェット噴霧吸入器(PARIBOY製、モデル37.00、シュタルンベルグ、ドイツ)で前記容器内に発生させた。前記容器内に入れたステンレス製ケージにマウスを入れ、放射線照射餌及び水を自由に与えた。噴霧吸入器は1.4~1.5バールの圧力で、20L/分の気流を発生させた。以下に示す濃度で、噴霧吸引器を用いて試験用薬剤を送達した。5ml(つまり全容量)の試験用薬剤を、処置群毎に30分かけて与えた。試験用薬剤は、オゾン暴露と同時に毎日与えた。17-OHPCはオゾン暴露12時間前に投与し、一方、BUDはオゾン暴露30分前に投与した。17-OHPCはエアロゾル発生前に1%DMSO中に溶解させた。また、処置群のオゾン暴露は、濃度2.5ppm、3時間、週二回で10週間継続して行った。以下の表1に、処置群の結果をまとめた。
10週間の処置終了時、腹腔内注射でマウスに麻酔をかけ、BALF採集用に気管支肺胞洗浄検査(BAL)にかけるとともに、静脈血/血清試料を採取した。続いて、気管カニュレーションで肺を取り出した。右肺は組織学的実験用に24時間ホルマリンで定着し、左肺は液体窒素で瞬間冷凍した。無菌生理食塩水をBALF単離に使用し、好適な試料の80%超を回収した。得られた試料を遠心分離した。ハンク液(HBSS)で細胞を洗浄し、その数を数えた。また、BALF中及び血清中のサイトカインIL-17レベルを求めるために、酵素抗体試験(ELISA)を用いて上澄み液を測定した。全ての試験動物を屠殺後に、空腹時血液を得た。上澄み液をELISAで分析し、サイトカインIL-17レベルを測定した。また、肺ホモジネート上澄み液中のIL-17濃度を、市販のIL-17定量ELISAキット(R&Dシステムズ製)を用いて測定し、製造者手引書に従い測定を行った。
これら代表的試験から、17-OHPCが、BALF中及び血清中のIL-17レベルを劇的に低減する効果を有することが証明された。また、17-OHPCの投与量を増やすと、それに応じてIL-17が低下する結果となった。また、17-OHPCとBUD併用下で、IL-17レベルは対照平均値の範囲内に徐々に戻った。
p38MAPK活性測定では、代表的試験は処置群由来の肺組織を必要とする。これら肺組織は各試料から抽出して免疫沈降を行ない、次に、リン酸化p38MAPK及びp38MAPKの発現レベルを測定するために、前記免疫沈降したものを用いて、一次抗体によるウエスタンブロットを行った。赤外線照射の色素結合二次抗体及びOdyssey System(Li-Cor,USA)によって、一次抗体の結合を測定し、密度計でバンドを定量化した。免疫沈降及びウエスタンブロットを行うのに用いた抗体は、以下である。マウス抗p38MAPK、マウス抗リン酸化p38 リン酸化p38MAPK(Cell Signaling Technology,マサチューセッツ、米国)、及びマウス抗α-アクチン(Sigma Aldrich,セントルイス、ミズーリ州)。p38MAPKに対するリン酸化p38MAPKの比を、表3及び図2にも表示した。
表3及び図2の結果は、17-OHPC吸入処置を行うと、低投与量の17-OHPCと比較して、全p38MAPKに対するリン酸化p38MAPKの比(リン酸化38/p38)は、用いる17-OHPCの投与量を高くするにつれて有意に低下することを示す。また、17-OHPCとBUDとの併用処置は、BUD単独処置よりも低いリン酸化p38/p38比の平均値の結果を得る。従って、これらの結果は、p38活性介在型疾患阻害では、BUD単独処置よりも17-OHPCとBUDとの併用処置の方が好ましいことを示す。
(肺組織のIL-17A及びGRタンパク質の発現)
ある代表的試験では、GR及びIL-17のタンパク質レベルは、処置群から回収した肺組織試料で検出した。検出は、処置群の肺組織をウエスタンブロット分析して行った。核及びサイトゾルのタンパク質を、Beyotime製(中国)の抽出キットを用いて抽出した。単離したタンパク質は、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)で分離し、ポリビニリデンジフルオリド(PVDF)膜上に移し、続いて、一次抗体と培養した。次に、ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合させた二次抗体を用い、膜を培養し、高化学発光(ECL)キットを用いて視覚化した。GRバンド及びIL-17タンパク質強度は、グリセルアルデヒド 3-フォスフェ-ト デヒドロゲナーゼ(GAPDH)対照強度を参照して調節した。アクチン対GRタンパク質の比、及び、アクチン対IL-17の比を、表4及び図3、図4に示す。
ある代表的試験では、GR及びIL-17のタンパク質レベルは、処置群から回収した肺組織試料で検出した。検出は、処置群の肺組織をウエスタンブロット分析して行った。核及びサイトゾルのタンパク質を、Beyotime製(中国)の抽出キットを用いて抽出した。単離したタンパク質は、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動法(SDS-PAGE)で分離し、ポリビニリデンジフルオリド(PVDF)膜上に移し、続いて、一次抗体と培養した。次に、ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合させた二次抗体を用い、膜を培養し、高化学発光(ECL)キットを用いて視覚化した。GRバンド及びIL-17タンパク質強度は、グリセルアルデヒド 3-フォスフェ-ト デヒドロゲナーゼ(GAPDH)対照強度を参照して調節した。アクチン対GRタンパク質の比、及び、アクチン対IL-17の比を、表4及び図3、図4に示す。
GRはコルチコステロイド類の抗炎症作用にとって必須の補助因子である。GRの発現は、酸化的ストレス/刺激に曝された動物や、COPDをもつ患者において対照群よりも有意に低い。対照群では、結果として起きた炎症拡大に伴う炎症促進遺伝子の転写が増大し、ゆえに、コルチコステロイド非感受症になる。表4及び図3に示すように、O3誘発炎症マウスモデルで観察したコルチコステロイド非感受症は、以前、文献で報告された研究と一致する。つまり、マウスモデル試験から、コルチコステロイド類の抗炎症作用にとって、GRは必須の補助因子であることが示される。O3誘発酸化ストレスは、GRタンパク質の発現を有意に低下させる(対照群に対して、P<0.01)。
この代表的試験において、BUDとの併用の有無に拘わらず、17-OHPCを用いた処置は、O3で減少したGRタンパク質レベルを驚くほど回復させた(P<0.01)。一方、BUD単独処置群とO3暴露群との間に、GRタンパク質レベルに有意な違いはなかった(P>0.05)。このことは、BUDではCSで減少したGRタンパク質の発現を回復できなかったことを示す。従って、これらの結果は、無処置群と比較して、17-OHPCを用いる処置又は17-OHPCとBUDとの併用処置は、O3誘発GR下方制御を減弱させたことを示す。
また、表4及び図4に示すように、O3誘発酸化ストレスはIL-17タンパク質の発現を有意に増加した。O3のみ処置した群と比較して、17-OHPCを用いた処置は、オゾンで誘発したIL-17タンパク質レベルを低下させた。同様のIL-17の発現減少がBUDのみで処置した群で観測されたが、この結果は、BUD単独ではオゾン誘発のIL-17発現を完全には抑制できなかったことを示す。しかし、BUDと17-OHPCとの併用処置では、IL-17タンパク質の発現を対照群レベル近くまで低下させた。従って、17-OHPC投与及びBUDとの併用投与は、O3で誘発したIL-17タンパク質レベルを有意に抑制し、その後、O3誘発呼吸器炎症反応を減弱させる。
上記結果は、BUDと17-OHPCとの併用処置は、BUD単独又は17-OHPC単独処置に比較して、O3で低下したGRタンパク質の発現を回復させると伴に、糖質コルチコイド感受性を改善することを示す。
(肺の構造と肺気腫)
また、別の代表的試験では、本発明の処置は、この処置の有効性が生理学的指標と一致することを示す。肺胞間の隔壁距離又は平均リニアインターセプト(Lm)を測定することで、肺構造の損傷評価を共通して行える。Janssens et al.,Eur.Respire.J.,1999;13:197-205参照。代表的試験では、5本の線(各線分長550mM)をもつThurlbeck格子の十字線(reticle)を用い、区域ごとに無作為に査定した10領域を選んで、各処置群についてLmを決定した。肺胞隔壁と格子線の交点の数で前記線分長を割り算して、Lm値を求める。処置群のLm値の結果を、表5及び図5に示す。
また、別の代表的試験では、本発明の処置は、この処置の有効性が生理学的指標と一致することを示す。肺胞間の隔壁距離又は平均リニアインターセプト(Lm)を測定することで、肺構造の損傷評価を共通して行える。Janssens et al.,Eur.Respire.J.,1999;13:197-205参照。代表的試験では、5本の線(各線分長550mM)をもつThurlbeck格子の十字線(reticle)を用い、区域ごとに無作為に査定した10領域を選んで、各処置群についてLmを決定した。肺胞隔壁と格子線の交点の数で前記線分長を割り算して、Lm値を求める。処置群のLm値の結果を、表5及び図5に示す。
対照群とO3暴露群の間で、空気暴露したC57/BL6マウスのLmに有意な差が存在する(表5及び図5)。空気暴露マウスに比較して、O3暴露マウスのLmは増加し(図5(a))、この結果は、O3暴露マウスは肺胞サイズの増大を示し、従って、マウスの肺気腫様パターンが進展した(ozone:173.9±8.54、P<0.01)。BUD及び/又は17-OHPCを用いた積極的処置は、Lmの肺気腫様変化を抑制し、こうした改善は、BUD群、BUD+17-OHPC(低用量)群、及びBUD+17-OHPC(高用量)群(対O3単独群)において十分有意である。こうした結果は、17-OHPC及び17-OHPCとBUD併用処理は、肺胞損傷を抑制及び緩和し、肺気腫進展を抑制及び緩和すると伴に、COPD進行を潜在的に遅延させることを示す。
(肺の機能)
また、別の代表的試験では、強制操作技術を用いて肺機能パラメータを評価した。本試験終了時、ケトミン(100mg/kg)及びキシラジン(5mg/kg)を腹腔内注射してマウスに麻酔をかけ、自発呼吸を維持しながら気管にカニューレを入れた。最初の50ミリ秒の呼気(それぞれFEV50)における努力肺活量(FVC)及び努力呼気量(FEV)を記録した。処置群のFEV25値の結果を、表6及び図6に示す。
また、別の代表的試験では、強制操作技術を用いて肺機能パラメータを評価した。本試験終了時、ケトミン(100mg/kg)及びキシラジン(5mg/kg)を腹腔内注射してマウスに麻酔をかけ、自発呼吸を維持しながら気管にカニューレを入れた。最初の50ミリ秒の呼気(それぞれFEV50)における努力肺活量(FVC)及び努力呼気量(FEV)を記録した。処置群のFEV25値の結果を、表6及び図6に示す。
BUD+17-OHPC併用処置群は、薬剤なしのO3暴露群と比較して、肺機能(FEV25)を有意に改善した。FEV25値:0.33±0.05及び0.35±0.05を、それぞれBUD+17-OHPC(低用量)及びBUD+17-OHPC(高用量)で観察し、対照群で観察したFEV25値:0.38±0.03までと略完全にFEV25の回復をみた。また、BUD+17-OHPC処置群は、BUD単独又は17-OHPC単独処置群よりも高いFEV25値を示し、従ってより良い肺機能改善を示した。
また、O3暴露による炎症は気流の抑制を示す結果となった。よって、本試験中、対照群との比較では、O3処置群のFEV25値の低下で、肺機能を観察した。BUD+17-OHPC併用処置群は、対照群の値に近いFEV25値の増加を示すまで肺機能を有意に改善した。
FEV25値と同様の結果も、FEV50値及びFEV100値を測定することで得られた。
ここで述べた結果は、17-OHPC及び17-OHPCとBUDとの併用を用いることで、オゾン誘発肺損傷、肺炎症、及び肺系への酸化ストレスを治療並びに低減できることを示す。
代表的試験によれば、17-OHPCはIL-17レベル及びp38MAPK活性を阻害する薬剤として用いるとできる。また、17-OHPCは、BUD又は同じ特性をもつ他のGCと併用することができる。この処置方法を用いると、先に述べたように、IL-17及び/又はp38MAPK介在型自己免疫及び自己炎症疾患を治療することができる。
吸入送達用の薬学的許容な組成物は、乾燥粉末吸入に適した乾燥原末粉末中又は噴霧吸引に適した懸濁液中に存在する有効成分と、並びに、計量投与吸入器で用いるのに適したエアロゾル噴射剤とを含有する乾燥粉末とを含むことが好ましい。可能な製剤は、親米国特許出願番号第13/021,950号に記載したものを含んでもよい。なお、親芸国特許出願番号第13/021,950号の開示は、その全体を本明細書中に参照して組み入れるものとする。
また、他の送達経路を用いて、有効量の17-OHPCを投与できると伴に、17-OHPCと他の医薬とを併用して投与することができる。こうした投与経路には、非経口投与、経口投与、静脈内投与、或いは、局所投与又は局所塗布が含まれる。
GCを添加又は添加しないで17-OHPCを投与するには、毎日より長い間隔、又は毎週一回で投与するのが好ましい。他の投与管理法は、親米国特許出願番号第13/174,939号の開示に従い行うことができる。
本明細書は、本発明の特定の実施形態を説明しているが、当業者は本発明の概念を逸脱することなく本発明の変形例を考案することができる。
Claims (8)
- 患者の平滑筋過剰収縮及び気道リモデリングのために、肺への気流が減少する症状を含む疾患を治療するための薬剤の製造への医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、
前記疾患を軽減する有効量の17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む第1治療薬と、
前記疾患を軽減する有効量のブデゾニドを含む第2治療薬と、
薬学的許容な担体、を含む、
ことを特徴とする、医薬組成物の使用。 - 前記疾患は、糖質コルチコイド非感受性の症状を含むことを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記疾患は、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、肺気腫、又は喘息の何れかであることを特徴とする、請求項1に記載の使用。
- 前記疾患は、インターロイキン-17(IL-17)および/またはp38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ(p38 MAPK)介在型慢性閉塞性肺疾患または肺気腫、
であることを特徴とする請求項2または3に記載の使用。 - 前記第1治療薬は、0.03mg/Lから0.3mg/Lの量の17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含み、
前記第2治療薬は、0.2g/Lの量のブデゾニドを含む、
ことを特徴とする、請求項4に記載の方法。 - 検出可能な臨床症状又は正常範囲の生化学マーカーに対する生化学マーカーレベルの変化によって特徴づけられる呼吸器炎症状態を治療するための薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、
前記マーカー又は前記臨床症状は、
a)サイトカイン インターロイキン-17の発現レベル、および/または、
b)p38分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性、
からから選択され、前記医薬組成物は、
17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む第1治療薬、およびブデゾニドを含む第2治療薬を含む、
ことを特徴とする使用。 - 前記呼吸器炎症状態は、慢性閉塞性肺疾患または肺気腫、であることを特徴とする請求項6に記載の使用。
- 前記第1治療薬は、0.03mg/Lから0.3mg/Lの量の17α-ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含み、
前記第2治療薬は、0.2g/Lの量のブデゾニドを含む、
ことを特徴とする、請求項6または7に記載の使用。
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