JP2022050608A - 自己免疫疾患及び自己炎症疾患の治療方法 - Google Patents

Abstract

【課題】ＩＬ－１７発現及びｐ３８発現を阻害することにより、自己炎症性病状を治療する方法を提供する。【解決手段】気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中及び血液／血清中のサイトカインインターロイキン１７（ＩＬ－１７又はＩＬ－１７Ａ）レベルを低下させる製剤、方法及びキットを提供する。また、１７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（１７－ＯＨＰＣ）又はその誘導体を使用して、ｐ３８マイトゲン活性タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）活性を阻害する製剤、方法及びキットを提供する。前記製剤は、有効量の１７－ＯＨＰＣを含む吸入剤の形態をもつ。ＩＬ－１７サイトカイン及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ介在型自己免疫疾患及び自己炎症疾患の治療に前記製剤を用いることができる。こうした疾患には、糖質コルチコイド（ＧＣ）非感受性関連疾患又は病状が含まれる。前記製剤では、１７－ＯＰＨＣとブデゾニド（ＢＵＤ）との併用も含む。【選択図】図１Ａ

Description

（関連する米国出願情報）
この一部継続出願は、２０１１年７月１日に出願した米国特許出願番号第１３/１７４，９３９号による優先権を主張する。前記米国特許出願番号第１３／１７４，９３９号は、２０１０年２月８日に出願した米国仮特許出願番号第６１／３０２，３２５号に由来する２０１１年２月７日に出願した米国特許出願第１３／０２１，９５０号の一部継続出願である。この一部継続出願は、また、２０１５年７月２２日に出願した米国仮特許出願第６２/１９５，６４９号による優先権を主張する。前記全出願の全体を参照して本明細書中に組み入れる。

本発明は、１７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエート（１７－ＯＨＰＣ）の使用を伴う、気管支肺胞洗浄液（ＢＡＬＦ）中及び血液／血清中のサイトカイン インターロイキン－１７（ＩＬ－１７又はＩＬ－１７Ａ）レベルを低下させる製剤、方法及びキットに係る。１７－ＯＨＰＣの吸入によって、ＩＬ－１７介在型自己免疫疾患及び自己炎症疾患を治療できる。

また、本発明は、肺におけるｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ、ＲＫ又はサイトカイン特異的結合タンパク質）リン酸化（つまり活性化）阻害に１７－ＯＨＰＣを用いる製剤、方法及びキットに係る。１７－ＯＨＰＣの吸入によって、ｐ３８ＭＡＰＫ介在型リン酸化阻害を必要とする関連疾患類を治療することができる。

また、本発明は、糖類コルチコイド（ＧＣ）、例えば、ブデソニド（ＢＵＤ）など他の医薬品と併用して用いる１７－ＯＨＰＣの吸入を必要とする製剤、方法及びキットに係る。１７－ＯＨＰＣ及びＧＣの併用療法を用い、１７－サイトカイン介在型自己免疫疾患及び自己炎症疾患や、ｐ－３８介在型リン酸化阻害を必要とする関連疾患類を治療することができる。

一つ以上のＧＣ非感受性関連疾患及び病状を治療するために、本発明を用いてＧＣ非感受性を逆転し、又はＧＣ感受性を亢進することができる。

本発明の特徴である構造及び操作方法、並びに、本発明の目的と利点に関する新規特徴は、以下に述べる説明によって理解されるとともに、本発明の好適な実施形態を例示した添付の図面に関連して考察できるであろう。しかし、前記した図面や図形は例示や説明を目的にするだけであり、本発明の範囲を規定するものではないことを明確に理解されたい。

ＧＣシグナル伝達機構は、「驚くほど複雑且つ前後関係に依存的」であって、糖質コルチコイド非感受性の作用機序は、様々な細胞の種類や環境に応じて変化する。非特許文献１参照。例えば、喘息及び慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）の吸入治療は、これら疾患が様々な（重複もあるが）種類の細胞や、種々のシグナル伝達ネットワークを伴うものなので、別個のものとなる。非特許文献１参照。こうした差異はＧＣ治療に対する反応性の差異を引き起こし、「大部分の喘息患者では、糖質コルチコイド吸入治療によって炎症が良く抑制できるが、他方、ＣＯＰＤ患者での炎症は抑制できない。」ことになる。非特許文献１参照。

内分泌学専門家で知られるＧｅｏｒｇｅ．Ｐ Ｃｈｒｏｕｓｏｓ博士が述べるように、先天的な糖質コルチコイド耐性は稀な障害である。「り患した患者はクッシング様特徴や、コルチゾル及びＡＣＴＨレベルの増加（つまり、糖質コルチコイド受容体機能の低下を補うことによる）が欠如し、コルチゾルレベルを抑制するデキソメタゾンに対して耐性を有する。」また、「（家族特有の糖質コルチコイド耐性）の治療では、最小限度のミネラルコルチコイド活性をもつ合成糖質コルチコイドを高用量で投与し（例えば、デキサメタゾン、１－３ｍｇ／日）、ＡＣＴＨの血漿濃度を低下させ、アンドロゲン及びミネラルコルチコイド活性をもつ副腎ステロイド類の分泌を抑制する」ｈｔｔｐ：／／ｅｍｅｄｉｃｉｎｅ．ｍｅｄｓｃａｐｅ．ｃｏｍ／ａｒｔｉｃｌｅ／９２０７１３－ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ．参照。この抑制作用が、先天的障害に由来するものか否かに拘わらず、反応性が低い患者に要する高用量のＧＣ投与は、非常に重篤な副作用を亢進させる危険性が高いことを表す。非特許文献２参照。

非特許文献１によれば、糖質コルチコイド受容体（ＧＲ）耐性の原因は細胞や組織によって異なり、臓器特異的である。多数のＧＲイソ型が存在するために「各ＧＲシグナル伝達機構は同時に、及び、独立的又は相互依存的に生じるので、細胞機能に広範な影響を及ぼす結果となる。」非特許文献１参照。また、「ＧＲの１以上の分子作用は様々な細胞環境下で支配的である。」非特許文献１参照。つまり、同じ種類の細胞は、様々な細胞環境において異なる反応性を示し、同種の細胞中の異なる遺伝子が差次的遺伝子発現に応じて活性化、或いは抑制される。非特許文献１参照。

ＩＬ－１７及びＩＬ－２３によるＧＲ－β上方制御は、末梢血単核血液細胞（ＰＭＢＣ）中の糖質コルチコイド耐性を誘発し、炎症反応を起こすことが示されている。非特許文献３参照。ＩＬ－１７はＧＲ－β発現を顕著に増強し、ＧＲ－βに影響を及ぼすことなくＧＲ－α発現を著しく減少させるＩＬ－２／ＩＬ－４とは区別される。非特許文献３参照。また、ＩＬ－１７はヒト気道上皮における糖質コルチコイド非感受性の誘発に関与する。非特許文献４参照。

研究によって、「ＩＬ－２及びＩＬ－４の高発現に由来するＧＣ－非感受性喘息は、［ＧＲ］結合親和力を低下させると伴にＧＣ類に対するＴ細胞応答性を低下させる」ことが明らかになった。非特許文献５参照。「ＧＣ非感受性喘息を患っている患者は、ＰＢＭＣ ＧＲリガンド結合親和力に可逆的欠陥を有し、この欠陥はＩＬ－２及びＩＬ－４を添加すると持続する。」非特許文献５参照。正常末梢血Ｔ細胞とＩＬ－２及びＩＬ－４とを用いる併用処置は、ＰＢＭＣ ＧＲリガンド結合親和力を、糖質コルチコイド非感受性喘息で示される水準にまで低下させる。非特許文献５参照。さらに、糖質コルチコイド非感受性気道Ｔ細胞は、糖質コルチコイド感受性気道Ｔ細胞よりも著しく高いＩＬ－２及びＩＬ－４遺伝子発現レベルを有する。非特許文献５参照。

（ＩＬ－１７ファミリー及びその起源）
インターロイキン１７（１７－ＩＬ）サイトカインファミリーは、６つのメンバーからなる。つまり、ＩＬ－１７Ａ、ＩＬ－１７Ｂ、ＩＬ－１７Ｃ、ＩＬ－１７Ｄ、ＩＬ－１７Ｅ、及びＩＬ－１７Ｆ。非特許文献６参照。もちろん、ＩＬ－１７Ａが最もよく評価されているので、通常ＩＬ－１７と呼ばれる。非特許文献６参照。ＩＬ－１７サイトカイン類は、ＩＬ－１７ＲＡ、ＩＬ－１７ＲＢ、ＩＬ－１７ＲＣ、ＩＬ－１７ＲＤ、及びＩＬ－１７ＲＥと名付けられた標的細胞表面受容体の機能を媒介する。こうした受容体は、しばしばヘテロ二量体であり、サブユニットとしてＩＬ－ＲＡを有することで類似性を共有する。また、ＩＬ－１７はＴｈ１７細胞として知られる活性ＣＤ４^＋Ｔ細胞によって主に発現される。非特許文献７参照。一方、ＩＬ－１７は、腸、皮膚及び肺などの粘膜組織に局在するように見えるγδＴ細胞によって発現されることもある。非特許文献６参照。ＩＬ－１７は、腸の粘膜固有層で見出されるＴ－細胞サブタイプ先天性Ｔｈ１７（ｉＴｈ１７）αβＴ細胞によっても産生される。また、ＩＬ－１７の産生は、リンパ組織誘導細胞、ナチュラルキラーＴ細胞、マクロファージ、及びパーネト細胞などの先天的免疫反応に必要な別の細胞によっても行われる。非特許文献６参照。ＩＬ－１７受容体（ＩＬ－１７Ｒ）ファミリーは５個の受容体サブユニットを有し、これらサブユニットのＩＬ－１７Ａは最大のメンバーであって、ＩＬ－１７媒介シグナル伝達に必要である。非特許文献８参照。ＩＬ－１７は、炎症促進性サイトカイン類、並びに、気道上皮細胞、平滑筋細胞及びマクロファージからのＣＸＣＬ－８など他の物質の放出を誘発する。この結果、好中性炎症及び活性酸素種の放出を引き起こす。非特許文献８参照

（免疫におけるＩＬ－１７の役割）
最近、ＩＬ－１７経路は、臨床の自己免疫疾患及び自己炎症疾患における役割を拡大している。非特許文献９参照。ＩＬ－１７は好中性気道炎症を誘発する。非特許文献１０参照。また、ＩＬ－１７は、単核貪食細胞を活性化して好中球を迎え入れる結果、細胞外細菌及び真菌類からの攻撃から守る上皮性抗細菌反応を誘発する。非特許文献１０参照。ＩＬ－１７介在自己免疫疾患の一例を挙げると、Ｔｈ１７サイトカイン分泌によって、ＩＬ－１７を介して気道上皮細胞を活性化してＣＸＣＬ８を分泌するとき、好中球やＩＬ-１７の化学誘引物質は、肺損傷を悪化させる好中球の蓄積をもたらす。非特許文献１０参照。

また、ＩＬ－１７は、気道平滑筋細胞中のＲｈｏＡ誘導で起きる収縮力増大により呼吸平滑筋に作用する。非特許文献１１参照。この結果生じる過度の収縮力によって、気道狭窄を引き起こす。さらに、ＩＬ－１７は、平滑筋細胞肥厚化やコラーゲン沈積を増加させることによって、気道リモデリングを誘発する。非特許文献１２参照。平滑筋の過度の収縮と気道リモデリングによる、肺への気流減少にともなう疾患類は、ＣＯＰＤ、閉塞性気管支炎症、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、及び喘息が含まれる。

増加したＩＬ－１７レベルは、重篤な喘息やＣＯＰＤの場合に観察されてきた。非特許文献１３参照。しかし、オゾンによって誘発された肺気腫及び肺炎症はＩＬ－１７に依存しない。非特許文献８参照。また、非特許文献１４のＫａｎｇらが例示するように、ＣＯＰＤ（気管及び血管の組織線維化など）に伴う気管及び血管リモデリングはＩＬ－１７に反応し、同様にしてＩＬ－１７はＩＬ－１８によって誘導される。非特許文献１４参照。「ＣＯＰＤでの血管変化やリモデリングの刺激作用は、（喫煙）又は炎症伝達物質の直接的帰結である」とともに、「ＩＬ－１８は血管リモデリングの強力な刺激因子であり、ＩＬ－１７Ａ誘導能力を介してその反応を媒介する」。非特許文献１４参照。従って、ＩＬ－１７は、粘液化生症、気管繊維化症、及び血管リモデリングを誘発し、これら疾患は特徴的ＣＯＰＤ病理である。非特許文献１４参照。

慢性的肺移植機能障害、特に閉塞性細気管支炎(ＯＢ)は、成功裏に肺移植を行うための第一限定因子である。非特許文献１５参照。試験データによれば、ＩＬ－１７は気道上皮の補体制御タンパク質（ＣＰＲ）を発現低下させ、この発現低下は補体カスケードを活性化させてＯＢ発症を引き起こす。非特許文献１５参照。

また、ＩＬ－１７シグナル伝達は喘息の進展と持続とに関与する。このことは、ＩＬ－１７受容体シグナル伝達を遮断する標的化的戦略が喘息治療に有益であることを示す。非特許文献１６参照。さらに、コルチコステロイドを定期的に吸入しても、中程度から重度の喘息を十分抑制できない状態の被験者において、ブロダルマブ、つまり、ヒト抗ＩＬ－１７受容体Ａモノクローナル抗体の有効性及び安全性を決定するために、大規模な臨床試験が行われている。非特許文献１７参照。

また、ＩＬ－１７は他の疾患にも関与する。Ｂ細胞活性因子は、ブレオマイシン及びＩＬ－１７介在型の実験的肺線維症の中心的存在である。非特許文献１８参照。ペリオスチン（繊維症進行因子）介在型コラーゲン沈着において、炎症促進性ＴＮＦαとＩＬ－１７には相乗効果がある。このことは、肺線維化症における潜在的役割を果たしている。非特許文献１９参照。また、Ｑｉａｏらによる最近の研究によれば、Ａ７７ １７２６、つまりレフルノミドの活性代謝物はＡｋｔ依存性機序によりリンパ節の二重否定Ｔ細胞を産生し、この結果、ループス腎炎で生じた自己免疫性を低減させるＩＬ－１７を抑制することが示された。非特許文献２０参照。

また、免疫系の発現上昇は、ＩＬ－１７分泌が増加すること、抗ＣＤ３細胞及び抗ＣＤ２８ Ｔｈ１７細胞が発現すること、並びにＴ１Ｄを有する小児のメモリーＣＤ４陽性細胞が単離されることによって特徴付けられてきた。非特許文献２１参照。また、この研究は、ＩＬ－１７がインビトロの膵島細胞への有害作用を媒介する炎症反応及びアポトーシス促進反応を誘発することも示した。非特許文献２１参照。さらに、ＩＬ－１７は糖尿病性腎疾患などの糖尿病に伴う合併症とも関係していた。非特許文献２２及び非特許文献２３参照。抗体無効化によってＩＬ－１７を阻害すると、膵島炎症を低減すると伴に、１０週齢のＮＯＤマウスの自己免疫性糖尿病の進展を阻害した。非特許文献２４参照。

自己免疫性脳脊髄炎は神経多発性硬化症に伴う複合病であり、炎症、脱髄、軸索欠損、神経膠症、及び視神経炎を含む病的特徴を示す。実験用の自己免疫性脳脊髄炎（ＥＡＥ）モデルにおける脳及び脊髄と比較した場合、ＩＬ－１７ｍＲＮＡレベルは視神経内で最も高かった。非特許文献２５参照。視神経内には、Ｔｈ１７転写プログラムに関与するＣＤ４（＋）Ｔ細胞を産生する多量のＩＬ－１７が存在する。非特許文献２５参照。また、抗ＩＬ－１７抗体によりＩＬ－１７を無効化すると、網膜神経線維層及び内網状層の退歩を完全に防止することが証明された。非特許文献２５参照。

妊娠中毒症もＴｈ１７細胞を産生する高レベルのＩＬ－１７に伴って起きる。ＩＬ－１７を遮断すると、血圧低下及び酸化ストレスを抑制し、子宮内胎児発育遅延を緩和する。非特許文献２６参照。統合失調症の発症では、対照群と比較した場合、有意で且つ一貫したＩＬ－１７レベルの増加が統合失調症患者に見出され、このことは、神経性疾患における炎症作用を明確にした。非特許文献２７参照。また、過敏性腸疾患（ＩＳＤ）について、ＩＬ－１７はＩＢＤを患う妊婦に免疫調節性作用を有することが、研究によって示された。非特許文献２８参照。

また、活性化したｐ３８ＭＡＰＫは、ＧＲ－αリン酸化を惹起し、核移行を停止させ、ステロイド抵抗性となることも示された。非特許文献２９参照。重篤な喘息をもつ個々の患者では、ＧＲの核移行が抑制され、ＧＣ類への暴露後にＰＭＢＣ内に結合している糖質コルチコイド反応性因子が減少した。この現象はＧＲリン酸化によって説明できる。非特許文献２９参照。

また、卵巣ホルモン、つまり、天然プロゲステロン（Ｐ４）は、重篤な喘息状態の患者において、ＩＬ－２３Ｒ及びＬｅｔ－７ｆ媒介型経路を介してＴｈ１７細胞からのＩＬ－１７産生を促進することが、研究によって示された。非特許文献３０参照。従って、Ｐ４はＩＬ－１７介在疾患を悪化させるだけであることが示された。

ＩＬ－１７は外皮性及び粘膜性関門で病原性細菌と菌類の除去を担う点で、特有の役割をもつ。特に、ＩＬ－１７は、黄色ブドウ球菌、リステリア菌、クレブシエラニューモスティス、シトロバクターローデンチウム及びマイコバクテリア属などの病原性細菌、並びに、カリニ肺炎菌及びカンジダアルビカンスなどの菌類に対する先天的免疫反応に必要なことが証明された。非特許文献６参照。また、ＩＬ－１７は、炎症促進性サイトカイン類及びケモカイン類の誘導を通して、好中球などの先天的免疫細胞を集めることで、炎症及び病原体の除去を媒介する。例えば、ＩＬ－１７は、炎症促進サイトカイン類の産生を誘発するとともに、ケモカイン（Ｃ－Ｘ－Ｃモチーフ）リガンド１（ＣＫＣＬ１）、ケモカイン（Ｃ－Ｃモチーフ）リガンド２（ＣＣＬ２）、ＣＣＬ７、ＣＣＬ２０を含むサイトカイン類と、細胞外マトリックス分解酵素３及び１３とを増加させる。非特許文献６、ｐ．３参照。

また、ＩＬ－１７ノックアウトマウス（//１７ａ^-/-）は、炎症促進性サイトカイン及びケモカインの産生レベルが低下していることが研究によって示された。非特許文献３１参照。//１７ａ^-/-マウスは、「気管支肺胞洗浄（ＢＡＬ」液中、著しく低い量のＧ－ＣＳＦ及びＣＸＣＬ１を有すると伴に、野生種マウスに比較して、ＩＬ－６及びＣＣＬ３の多さが低下している」。非特許文献３１、ｐ．４、第二段落参照。また、//１７ａ^-/-マウスは、カンジダアルビカンスによる全身感染に適切に反応したり、高い感受性をもつことが完全にはできない。非特許文献３２参照。ＩＬ－１７欠如に起因する、肺炎連鎖球菌、黄色ブドウ球菌、カンジダアルビカンスなどの病原体への感染性が高いことは、ＳＴＡＴ３遺伝子欠如のヒトにも明確に表れる。非特許文献３３参照。

（ＩＬ－１７、慢性炎症疾患及び自己免疫疾患）
ＩＬ－１７の制御ができなくなる結果、サイトカイン及びケモカインの過剰発現が生じ、過大な炎症促進反応や慢性的炎症が起きる。例えば、ＩＬ－１７は多数の炎症疾患及び自己免疫疾患に関与している。例えば、自己免疫性及び１型糖尿病（非特許文献３４及び非特許文献１１）；末期腎臓疾患（非特許文献２３）；肺移植後の閉塞性細気管支炎（非特許文献１５）；喘息（非特許文献１７）；脳脊髄炎（非特許文献２５）；肺線維症（非特許文献１８）；肝線維症（非特許文献１９）；慢性閉塞性肺疾患（非特許文献１３）；妊娠中毒症（非特許文献２６）；柔組織肺線維症（非特許文献３５）；アテローム性動脈硬化症（非特許文献３６）;リューマチ関節炎（非特許文献９）；全身ループス紅斑性狼瘡（非特許文献９）；乾癬（非特許文献９；ループス腎炎（非特許文献３７）；炎症性腸疾患（非特許文献３８；クローン病（非特許文献３９）；神経多発性硬化症（非特許文献４０）：デュシェンヌ型筋ジストロフィー（非特許文献４１）；及び、統合失調症及びうつ病などの精神障害（非特許文献４２及び非特許文献４３）などが挙げられる。

（炎症疾患治療ターゲットとしてのＩＬ－１７）
ケモカイン及びサイトカイン調節並びに先天性免疫反応にＩＬ－１７が広範に関与していることから、ＩＬ－１７は、非常に多様な炎症促進疾患及び自己免疫疾患の治療を目的とする第１医薬ターゲットとなり続けている。例えば、セクキヌマブ（ＩｇＧ１）、イゼキズマブ（ＩｇＧ４）及びブロードアルマブ（ＩｇＧ２）などの抗ＩＬ－１７ヒト化モノクローナル抗体類は臨床試験を行い、リューマチ性関節炎、クローン病、乾癬、乾癬性関節炎、及び強直性脊椎症に対する治療有効性を試験した。非特許文献４４参照。セクキヌマブは、「プラセボ処置群との比較において、炎症促進性サイトカインＩＬ－１７Ａを標的阻害することによって、乾癬、リューマチ性関節炎、非感染性ブドウ膜炎の疾患活性を低減した」ことを示した。非特許文献４５参照。また、２０１５年初期に乾癬治療用にセクキヌマブがＦＤＡに承認され、同じく、乾癬及び関節炎適用に日本でセクキヌマブの医薬品同時承認が為されたことは、ＩＬ－１７を標的にした治療開発に対する潜在的且つ臨床的必要性を、さらに証明している。非特許文献４６参照。

（癌治療ターゲットとしてのＩＬ－１７）
慢性的炎症が、癌の発生及び進展に重要且つ積極的役割を果たしていることは広く受け入れられている。非特許文献４７参照。驚くべきことではないが、「炎症促進サイトカインであるＩＬ－１７の発現レベルは、子宮癌、子宮頸癌、乳癌、肝細胞癌、食道癌、胃癌及び大腸癌などのヒトの腫瘍で上昇する」ことが示された。非特許文献４８参照。腫瘍進行におけるＩＬ－１７関与を説明する作用機序には、ＰＧＥ１，ＰＧＥ２、ＶＥＧＦ、ＣＸＣＬ－１、ＣＸＣＬ－５，ＣＸＣＬ－６、ＣＸＣＬ－８、ＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９などの血管新生因子誘導を介する、抗腫瘍反応抑制作用及び血管新生促進作用が含まれる。非特許文献４８参照。従って、例えば、無効化、発現抑制又は下流でのシグナル伝達経路の遮断によってＩＬ－１７を標的にすることが、癌治療の方法として追い求められてきた。例えば、「ＩＬ－１７介在型炎症は、炎症を介して腫瘍進行を促進する重要な作用機構である」とともに、皮膚での増悪の作用機作である。非特許文献４９参照。ジメチルベンズ［ａ］アントラセン（ＤＭＢＡ）及び１２－Ｏ－テトラデカノイルホルボール－１３－アセテート（ＴＰＡ）誘発性皮膚発癌に、ＩＬ－１７は必要とされる。非特許文献４９参照。また、ＩＬ－１７無効化は、ＤＭＢＡ/ＴＰＡ誘発皮膚腫瘍の進展を著しく阻害する。非特許文献４９参照。同じく、Ｏｒｔｉｚ Ｍ．Ｌらは、「ＩＬ－１７を遮断することで、未成熟骨髄細胞によって起きる皮膚腫瘍形成の増大を無効化する」ことを証明した。非特許文献５０参照。さらに、ＩＬ－１７は小腸腫瘍進行に関係し、抗ＩＬ－１７抗体治療は野生型マウスの盲腸の腫瘍サイズを減少させたことが示された。非特許文献５１参照。

（ｐ３８のバックグランド）
分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ類（ＭＡＰＫ）は、リン酸化カスケード類の種々の細胞ネットワークに関与し、この結果、多様な細胞反応及びシグナル伝達刺激を引き起こす。こうした活性化は様々なストレス因子によるものであり、例えば、「炎症サイトカイン、病原体、成長因子、紫外線放射、浸透圧ストレス及び様々な形態の酸化的ストレス」並びにＤＮＡ損傷などが挙げられる。非特許文献５３参照。ＭＡＰＫ類のｐ３８ファミリーは、細胞外シグナルを細胞内調節機構とリンクさせる保存プロリン指向性セリン－スレオニンＭＡＰＫ類から構成される。また、４つのｐ３８イソ型が同定されている。つまり、ｐ３８α、ｐ３８β、ｐ３８γ及びｐ３８δであり、それぞれＭＡＰＫ１４，ＭＡＰＫ１１，ＭＡＰＫ１２及びＭＡＰＫ１３遺伝子によってコードされる。ｐ３８活性化は、環境からのストレス及びサイトカイン類による炎症シグナルに応答して起きる。具体的には、ｐ３８の活性化は、保存されたＴｈｒ－Ｇｌｙモチーフの二重リン酸化を介して、上流ＭＡＰＫキナーゼ類（ＭＫＫ）又はＭＡＰＫキナーゼキナーゼ類（ＭＥＫＫ）によって媒介される。これにより、下流の標的タンパク質に対してＡＴＰ結合及びそれに続くリン酸基転移を可能にする。非特許文献５２参照。しかし、ｐ３８は細胞サイクル調節、細胞死誘発、分化及び老化にも関与する。非特許文献５３参照。また、ｐ３８はＭＫＫ非依存的機構において自己リン酸化することも示されている。非特許文献４５参照。

さらに、ｐ３８イソ型を活性化する多数の下流キナーゼ類が存在する。例えば、ｐ３８α及びｐ３８βはＭＡＰＫ活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫＳＰＫ２／３）とともに様々な転写因子、細胞骨格タンパク質、翻訳成分及び酵素類を活性化する。γ及びδイソ型は、「転写因子－２、細胞外シグナル調節様キナーゼ及び血清反応因子補助タンパク質１を活性化する転写因子を標的化すること」に特異的なことが示された。非特許文献５２参照。また、活性ｐ３８は、好中球、幹細胞及び好酸球などの炎症細胞の集合及び移動を誘発する、さらに活性ｐ３８は、酸化ストレスへの反応においてコルチコイド反応性を変化させることが示唆されている。非特許文献５２参照。さらにまた、重篤な喘息又はＣＯＰＤをもつ患者のマクロファージで、活性ｐ３８レベルが増大すると伴に、重篤な喘息をもつ患者の上皮細胞でも活性ｐ３８レベルは増大する。よって、活性ｐ３８レベルは、コルチコステロイド非感受性に寄与している可能性がある。非特許文献５２参照。

（糖質コルチコイド反応におけるｐ３８の役割）
ｐ３８は糖質コルチコイド反応を変化させる役割を担うと考えられてきた。例えば、「重篤な喘息をもつ患者の肺胞マクロファージは、ｐ３８ＭＡＰＫ活性増加に伴うＣＳ非感受性を示し、その結果、ＭＡＰＫホスファターゼ１（ＭＡＰＫ－１）の誘発機能を低下させる」。非特許文献５６参照。また、ｐ３８はＧＲのリン酸化を直接阻害し、ヒストンＨ３リン酸化を促進し、ＭＰＫ－１のコルチコステロイド誘導を抑制することで、糖質コルチコイド非感受性を引き起こす可能性がある。非特許文献５３参照。また、ｐ３８ＭＡＰＫ活性化による糖質コルチコイド感受性の低下は、ＮＦ－Ｂの過剰リン酸化を介して起き、このＮＦ－Ｂの過剰リン酸化はＧＲと相互作用して糖質コルチコイド感受性低下を引き起こす。非特許文献５３参照。

また、ｐ３８は、「リューマチ性関節炎、クローン病、乾癬及び喘息などの、重篤な慢性サイトカイン依存的炎症疾患」に一貫した役割を果たす。非特許文献５４参照。喘息及びＣＯＰＤにおいて、糖質コルチコイド非感受性は、「単核球及びマクロファージからの炎症促進サイトカイン類の放出を阻害するデキソメタゾンの作用が抑制される」ことを特徴とする。非特許文献５３参照。また、非特許文献５６のＩｒｕｓｅｎ Ｅ．らは、ＩＬ－２及びＩＬ－４への同時暴露で起きるＰＢＭＣの糖質コルチコイド非感受性は、ｐ３８阻害剤ＳＢ２０３５８０を用いたｐ３８ＭＡＰＫ阻害によって回復できることを証明した。非特許文献５７参照。また、活性ｐ３８レベルの増加は、心筋細胞の機能不全を促進する結果、心臓疾患を起こすと伴に、アルズハイマー病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、神経多発性硬化症、及びパーキンソン病などの神経変性疾患を引き起こすことが示された。非特許文献５３参照。糖尿病、及び神経障害や腎障害など糖尿病に伴う疾患の進展は、活性ｐ３８レベルの増加とリンクすることが示された。非特許文献５３参照。

また、Ｒｏｕｓｓｅｌらは、ＩＬ－１７は、「ｐ３８ＭＡＰＫ経路を介して」肺毛細血管上皮細胞（ＬＭＶＥＣ）によって、ＣＸＣＬ８産生を増加させることを証明した。非特許文献５７参照。

（治療標的ｐ３８）
阻害剤によるｐ３８ＭＡＰＫ発現の下方制御、阻害又は低下は、それ自身抗炎症剤としての可能性があるばかりでなく、コルチコステロイド反応性を回復させる薬剤としての可能性がある。非特許文献５７参照。残念ながら、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、例えば、ＳＢ２０３５８０、ＳＤ２８２、ＢＩＲＢ７９６、ＶＸ７４５、ＳＣＩＯ４６９、ＳＤ０００６、及びＳＢ６８１３２３は、肝毒性などの副作用をもたない他の非ｐ３８キナーゼやタンパク質を標的にするとの報告がある。非特許文献５３参照。さらに、ｐ３８阻害剤の肺への局所的投与は、「全身循環で用いる量よりも少量で疾患部位の局所濃度を高めることができるので、殆ど副作用が出ない。」、非特許文献５６参照。

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糖質コルチコイド非感受性の治療への要求は依然として存在し、特に、喘息及びＣＯＰＤで求められる。本発明の目的は、ＩＬ－１７発現及びｐ３８発現を阻害することで、自己炎症性病状を治療する方法を提供することである。

本発明は、コルチコステロイド感受性を回復し、糖質コルチコイド非感受性を逆転、或いは、糖質コルチコイド感受性を亢進させる方法を目指す。

本発明の一実施形態は、糖質コルチコイド非感受性関連病状又は複数の病状を患う被験者に、ステロイドホルモン含有医薬組成物を投与することを目的とする。糖質コルチコイド非感受性関連病状は、コルチコステロイド類及びその組み合わせに対して、治療が無効、過敏性、依存性、非反応性、又は難治性になったときの、ある範囲のステロイド類で治療したコルチコイド耐性疾患及び免疫炎症障害を含む。

また、本発明の一実施形態は、自己免疫自己炎症関連病状又は複数の病状を患う被験者に、ステロイドホルモン含有医薬組成物を投与することを目的とする。自己免疫自己炎症関連病状は、サイトカイン及びケモカインが過剰な炎症促進反応や慢性炎症を起こしたときの、ある範囲の疾患類を含む。過剰な炎症促進反応や慢性炎症病状は、以下に限定されないが、１型糖尿病、末期腎疾患、肺移植後の閉塞性細気管支炎、喘息、重篤な喘息、脳脊髄炎、肺線維化症、肝線維症、慢性閉塞性肺疾患、妊娠中毒症、実質性肺疾患、リューマチ性関節炎、全身ループス紅斑性狼瘡、乾癬、ループス腎炎、炎症性腸疾患、クローン病、神経多発性硬化症、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、及び統合失調症やうつ病などの神経障害などが挙げられる。

また、本発明の一実施形態は、過剰な炎症促進及び慢性炎症病状を起こす糖質コルチコイド非感受性の治療に、１７－ＯＨＰＣを投与するため必要な製剤、方法及びキットを含む。

また、本発明の別の実施形態は、過剰な炎症促進及び慢性炎症病状を引き起こす糖質コルチコイド非感受性の治療に、１７－ＯＨＰＣとブデゾニドなどの他の医薬品を併用投与するため必要な製剤、方法及びキットを含む。

さらに、本発明の別の実施形態は、肺のｐ３８ＭＡＰＫリン酸化（活性化）を阻害する１７－ＯＨＰＣの投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。

さらにまた、本発明の別の実施形態は、肺のｐ３８ＭＡＰＫリン酸化（活性化）を阻害する１７－ＯＨＰＣとブデゾニドなどの併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。

本発明の好適な実施形態は、自己免疫疾患及び自己炎症疾患を治療するために、ＢＡＬＦ及び血液／血清中のサイトカインＩＬ－１７レベルを低下させる１７－ＯＨＰＣ投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。

本発明の好適な実施形態は、喘息、重篤な喘息、又はＣＯＰＤを治療するために、サイトカインＩＬ－１７レベルを低下させる１７－ＯＨＰＣ投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。

さらにまた、本発明の別の実施形態は、自己免疫疾患及び自己炎症疾患を治療するために、サイトカインＩＬ－１７レベルを低下させる１７－ＯＨＰＣとブデゾニドなどの他の薬剤との併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。１７－ＯＨＰＣとブデゾニドなどの併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。

さらに、本発明の別の実施形態は、喘息、重篤な喘息、又はＣＯＰＤを治療するために、サイトカインＩＬ－１７レベルを低下させる１７－ＯＨＰＣとブデゾニドなどの他の薬剤との併用投与に必要な製剤、方法及びキットを含む。

なお、上記の実施形態は本発明の代表的実施形態として説明したものであり、本発明の範囲を限定するものではないことが理解されるだろう。

図１Ａは、ＢＡＬＦ中のＩＬ－１７レベルをグラフ表示する。 図１Ｂは、血液血清中のＩＬ－１７レベルをグラフ表示する。 図１Ｃは、ＢＡＬＦ中のＩＬ－１７レベルをグラフ表示する。 図１Ｄは、血液血清中のＩＬ－１７レベルをグラフ表示する。 図２（ａ）及び（ｂ）は、肺中のリン酸化ｐ３８ＭＡＰＫ／ｐ３８ＭＡＰＫの比をグラフ表示する。 図３（ａ）及び（ｂ）は、治療群の肺組織中のアクチンに対するＧＲタンパク質発現比をグラフ表示する。 図４（ａ）及び（ｂ）は、治療群の肺組織中のアクチンに対するＩＬ－１７タンパク質発現比をグラフ表示する。 図５（ａ）及び（ｂ）は、治療群の肺の構造をグラフ表示する。 図６（ａ）及び（ｂ）は、治療群の肺の機能をグラフ表示する。

（定義）
本明細書中で用いられるように、「糖質コルチコイド非感受性」の用語は、以下に限定されないが、コルチコステロイド抵抗性、コルチコステロイド依存性、コルチコステロイド難治反応性、コルチコステロイド過敏症、及びその他タイプのコルチコステロイド無効症を含む。複数の異なる分子機構が糖質コルチコイド類の抗炎症作用の抑制に寄与することが認識されてきた。様々な炎症疾患は類似の分子機構を共有するが、他方、単独の疾患は異種混合の分子機構を有する可能性がある。

コルチコステロイド類の抗炎症作用に対する「コルチコステロイド耐性症」は、高投与量の糖質コルチコイド類を用いた治療後に、臨床的改善が見られないこととして定義する。

また、「コルチコステロイド依存症」は、コルチコステロイド類に初期は反応するが、しかし、急速に薬物遮断又は投与量削減に再び陥る病状として定義する。

「コルチコステロイド難治反応症」は、適当な投与量のコルチコステロイド類による誘導に反応しない病状として定義する。「コルチコステロイド難治反応症」は、糖質コルチコイド治療に対して比較的又は完全に難治反応性であることを含み、追加的治療による管理をしばしば必要とする。

また、別のタイプの「コルチコステロイド無効症」は、非常に高投与量の治療が必要であり、「治療困難」及び「反応性不良」などの重篤なケース、及びインビトロやインビボ反応性が減じることを含む。

「コルチコステロイド過敏症」は、治療毒性、及び／又は、日和見感染や骨減少などのコルチコステロイド関連副作用が進展する危険性がある症状として定義される。

「糖質コルチコイド増感剤」は、コルチコステロイド感受性を回復し、糖質コルチコイド感受性を亢進し、糖質コルチコイド非感受性を反転させ、及び糖質コルチコイド感受性喪失を防止する機能を有する医薬薬物及び医薬品として定義される。また、これら医薬品類は、糖質コルチコイド非感受症（例えば、コルチコステロイド依存症、コルチコイド耐性症、又はコルチコステロイド類への無反応症や過敏症）にともなう、疾患や障害からなる１以上の症候群を、治療、予防又は改善するために使用する。また、糖質コルチコイド増感剤を使用する治療効果は、以下に限定されないが、コルチコステロイド依存症患者のステロイド使用量の低減、コルチコステロイド類への反応性や耐性の向上、低投与量のコルチコステロイドによる薬効達成、抗原への暴露、感染、運動又は刺激物への反応における難治反応症、抵抗性又は増悪が進展する危険性から個々人を守る効果が含まれる。さらに、この効果には、ステロイド投与を低減、中止するとき、或いはコルチコステロイド類の長期投与後に、被験者又は患者が最適な免疫機能を達成し、容易に反応できるようにさせて、日和見感染、骨減少、病的骨折、糖尿病、白内障、及びこれら疾患の組合せなどのコルチコステロイド関連副作用が進展する危険性を減少させる効果が含まれる。

また、ここで使用する「プロゲステロン」又は「Ｐ４」の用語は、系統名プレグネ－４－エン－３，２０－ジオン、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ （ＣＡＳ） ｎｕｍｂｅｒ ５７－８３－０を有する化合物を意味する。

また、本明細書で用いる「１７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエート」又は「１７－ＯＨＰＣ」の用語は、系統名１７－［（１－オキサヘキシル）オキシ］－プレグネ－４－エン３，２０－ジオン、Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔｓ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ （ＣＡＳ） ｎｕｍｂｅｒ ６３０－５６－８を有する化合物を意味する。

なお、特に断らない限り、本明細書で用いる「インターロイキン－１７」又は「ＩＬ－１７」の用語は、サイトカインタンパク質「ＩＬ－１７Ａ」を表す。なお、「ＩＬ－１７Ａ」は先行技術で公知のＩＬ－１７Ａタンパク質配列をもつタンパク質を表す。

また、本明細書で用いる「ｐ３８」の用語は、先行技術で公知の如何なるｐ３８イソ型を表し、特に断らない限り、ｐ３８α（ＭＡＰＫ１４）、ｐ３８β（ＭＡＰＫ１１）、ｐ３８γ（ＭＡＰＫ１２／ＥＲＫ６）、又はｐ３８δ（ＭＡＰＫ１３／ＳＡＰＫ４）を表す。

また、本明細書で用いる「Ｒ－基」の用語は、コレステロール炭化水素環骨格のＣ－１７位に結合した炭素原子、水素原子、酸素原子、窒素原子、及び／又は、ハロゲン原子を任意に組み合わせた基を表す。

また、ここで記載するように、「患者」の用語は、医療又は治療を受ける、又は治療を受けるよう登録されたヒトを意味する。

また、ここで記載するように、「重篤な喘息」又は「コルチコステロイド耐性喘息」或いは「治療耐性喘息」の用語は、喘息症候群及びその病状悪化を意味する。こうした症状では、コルチコステロイド類の吸入又は全身投与に対して無反応であるか、或いは最適以下で反応する結果、喘息抑制に対するコルチコステロイド有効性が低下する。非特許文献５５のＢｈａｖｓａｒ Ｐ．らは、コルチコステロイド耐性喘息における最適以下の反応性は、以下のように定義されると述べている。「プレドニゾロン治療後に＞２５％のＦＥＶ₁改善」を示すコルチコステロイド反応性喘息の患者と比較した場合、「β２作動薬吸入に対して顕著な気管支拡張反応を示しながら、プレドニゾロン（３０-４０ｍｇ／日）を１４日間投与した後、１ｓ（ＦＥＶ_１）において＜１５％の基準強制呼吸量になる反応性と定義」する。非文献５５参照。
コルチコステロイド耐性喘息患者は、「末梢血単核細胞（ＰＭＢＣ）から好中球活性化因子が放出、又は増殖反応に対するデキサメタゾン抑制効果の低下」を示す。非文献５５参照。また、重症喘息患者は、非重症喘息患者よりも活性ｐ３８レベルが増大している。非文献５５参照。さらにまた、「糖質コルチコイド反応性の低下は、重症喘息及び喫煙喘息患者に見出せると伴に、ＣＯＰＤ及び嚢胞性繊維症の患者すべてに見出せる。」Ｂａｒｎｅｓ Ｐ．Ｊ．， Ｊ Ｓｔｅｒｏｉｄ Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｍｏｌ Ｂｉｏｌ．２０１０ Ｍａｙ ３１；１２０（２－３）：７６－８５参照。また、軽度の間欠性喘息はβ２作動薬で抑制可能だが、中度から重度の喘息は高用量の吸入又は経口コルチコステロイドの使用を要する。Ｓｔｉｒｌｉｎｇ Ｒ．Ｇ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｌｌｅｒｇｙ ２００１；５６：８２５－８４０参照。

また、ここで記載するように、「吸入」の用語は、呼吸路を経る投与経路で医薬組成物を吸入又は呼吸で吸うことをいう。この医薬組成物の送達方法は、例えば、エアロゾルスプレー、粉末混合ガス、加圧パックの蒸気、噴霧吸入器、又は吸入器で好適に行える。

発明の詳細な説明

様々な実施形態中、１７－ＯＨＰＣ含有医薬製剤を用いる治療方法は、二種類の特定の反応機構に有効であることが示された。つまり、ＩＬ－１７レベル及びｐ３８ＭＡＰＫ活性を抑制する方法である。両抑制作用ともにＩＬ－１７及びｐ３８ＭＡＰＫ介在型糖質コルチコイド耐性の治療に効果を有する。こうした治療効果の結果は、Ｐ４を用いた以前の研究が相反する結果であったことを考えると、驚くべきことである。

Ｐ４及び１７－ＯＨＰＣは共にプロゲストーゲンホルモン類に分類される。Ｐ４は生きている生物に内在する天然存在型プロゲストーゲンであり、一分類の化学的等価体であると考えられる。Ｐ４は、卵巣、精巣、胎盤、及び副腎内で合成される。他方、１７－ＯＨＰＣは、１７α－ヒドロキシプロゲステロン（１７－ＯＨＰ）及びカプロン酸由来のプロゲスチン（つまり、合成プロゲストーゲン）である。

構造的に、プロゲステロン（分子量（ＭＷ））：３１４．４６ｇ／ｍｏｌ、融点：１２９．５℃）及び１７－ＯＨＰＣ（分子量（ＭＷ））：４２８．６ｇ／ｍｏｌ、融点：１１９℃）、並びに、プロゲステロン誘導体とその代謝物は、例えば、以下に限定されないが、１７－ヒドロキシプロゲステロン、１９－ノルプロゲステロン、メドロゲストン、１７－ＯＨＰＣ、ヒドロキシプロゲステロンカプロエート、デメゲストン、ダイドロゲステロン、メドロキシプロゲステロンアセテート、プロメゲストン、メゲストロールアセテート、トリメゲストン、クロマジノンアセテート、ゲストノロンカプロエート、サイプロテロンアセテート、ノメゲストロール、テストステロン、１９－ノルテストステロン、エチステロン、ネルエチステロン、デソゲストレル、ノルエチルノドレル、ノルゲスチメート、チボロン、ジエノゲスト、クインゲスタノール、ノルゲストリエノン、レボ－ノルゲストレル、ゲストリノン、及びゲストデンは、全てのステロイド類の特徴であるコレステロール環炭化水素骨格を有する。

ステロイド類及び上記した化合物類は、コレステロール骨格上の様々な位置及び伸長する基において構造的に異なっている。例えば、コレステロール構造の６位炭素は、塩素基又はメチル基が結合していてもよい。また、１以上の二重結合の組合せが、コレステロール構造内に存在してもよく、例えば以下に限定されないが、４位及び５位の炭素間で、６位及び７位の炭素間で、１１位及び１２位の炭素間で、９位及び１０位の炭素間で、及び１０位及び５位の炭素間で二重結合が存在してもよい。さらに、コレステロール環の１７位炭素（Ｃ－１７）は、アセチル基、又は水酸基並びに特有のＲ－基と結合していてもよい。例えば、プロゲステロンはＣ－１７位にアセチル基を有するが、１７－ＯＨＰＣはＣ－１７位に同じくアセチル基を有しながら、さらに、炭素４個の炭化水素鎖だけアセチル基から伸長させたエステル化カルボキシル基を同じＣ－１７位に有する点が異なる（以下の化学構造参照）。
また、１７α－ヒドロキシプロゲステロンアセテート及び１７α－ヒドロキシプロゲステロンバルプロエートは、構造類似性に基づき１７－ＯＨＰＣと類似した生物活性を共有する。同じことが、同じ１７－ＯＨＰＣ基礎骨格を有するが、Ｃ－１７位カルボキシル基に結合した多様で異なる炭化水素鎖を有する他の合成プロゲステロン類にも当てはまる。

経口用微細化プロゲステロンは、１６～１８時間の生物活性半減期をもつと報告されている。ＲＡＴＨＯＲＥ，ｅｔ ａｌ．，Ｈｏｒｍｏｎｅｓ ｉｎ Ｏｂｓｔｅｒｉｃｓ ａｎｄ Ｇｙｎａｅｃｏｌｏｇｙ，２０１５ Ｊａｙｐｅｅ Ｂｒｏｔｈｅｒｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ．参照。また、筋肉内注射でプロゲステロンの半減期が１２時間であり、経皮投与で３０時間であったと報告された。Ｓｃｏｔｔ－Ｍｏｎｃｒｉｅｆｆ Ｊ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｖｅｔ．Ｒｅｓ．，１９９０ Ｊｕｎ；５１（６）：８９３－５及びＧａｒｆｉｅｌｄ Ｒ．Ｅ．ｅｔ ａｌ．，ＦＶＶ ｉｎ ＯＢＧＹＮ，２０１２，４（４）：２３７－２４４参照。しかし、合成プロゲストーゲン類は、プロゲステロンよりも長い半減期を有する。Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ Ａ．Ｅ．，ｅｔ ａｌ．，Ｍａｔｕｒｉｔａｓ．，２００３ Ｄｅｃ １０；４６ Ｓｕｐｐｌ １：Ｓ７－Ｓ１６参照。また、合成プロゲストーゲンである１７－ＯＨＰＣの半減期は、注射投与で見かけ上１０日間の半減期を有する。Ｃａｒｉｔｉｓ Ｓ．Ｎ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，２０１１ Ｊｕｌｙ；２０５（１）：４０参照。また、１７－ＯＰＨＣ代謝物については、カプロン酸エステルは開裂しないため、１７－ＯＨＰＣは１７α－ヒドロキシプロゲストージン形（１７－ＨＰ）に分解しないと報告されている。Ａｔｔａｒｄｉ，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，２００７ Ｄｅｃｅｍｂｅｒ；１９７（６）：５９９．ｅ１－５９９．ｅ７参照。

また、Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒらが教示するように、プロゲスチン類は「共通した効果を１つだけ有し、これはウサギのエストロゲン刺激受容子宮内膜に対するプロゲストーゲン作用である。しかし、誘導された他の多数の生物学的効果には、プロゲスチン類の間で大きな違いが存在する。」上記Ｓｃｈｉｎｄｌｅｒ参照。当業者ならば、Ｐ４及び１７－ＯＰＨＣは、同じ化学的、生物学的及び薬理学的効果がないことを認識でき、従って、「両者を同義に用いることは不正確であり紛らわしいことであると認識できるだろう。」Ｒｏｍｅｒｏ Ｒ．ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．２０１３，２０８（６）：４２１－４２６参照。さらに、Ｄａｌｔｏｎは、プロゲステロンと合成プロゲストーゲン類とを示しながら、「両者ともに、使用において特定の適応症をもつ有益な薬剤である」ことを例示し、「プロゲストーゲン類はプロゲステロンの（全ての）作用をまねることはできない。」と特記している。Ｄａｌｔｏｎ Ｋ．，Ｂｒ．Ｍｅｄ．Ｊ．，１９７６，２：１２５７参照。

例えば、Ｐ４は子宮筋収縮を刺激することが示されているが、他方、１７－ＯＨＰＣは子宮筋収縮刺激とは逆の作用を有する。Ｒｕｄｄｏｃｋ Ｎ．Ｋ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ． Ｇｙｎｅｃｏｌ．，２００８，１９９：３９１参照。また、Ｋｕｏｎらの研究によれば、短い子宮頚部をもつ女性の早産を防止するためにＰ４を使用できるが、１７－ＯＨＰＣは同じ防止作用をもたないことが証明された。Ｋｕｏｎ Ｒ．Ｊ．，ｅｔ ａｌ．，Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｅｔ．Ｇｙｎｅｃｏｌ．，２０１０，２０２：４５５参照。しかし、注射用１７－ＯＨＰＣ（Ｍａｋｅｎａ）は、早産の履歴をもつ女性の「早産の危険性を低減する第一選択治療薬として用いられる現在唯一の医薬品である。」Ｐａｔｅｌ Ｙ．，ｅｔ ａｌ．，ＰＴ ２０１２，３７（７）：４０５－１１，４０５参照。さらに、Ｐ４及び１７－ＯＨＰＣは子宮筋遺伝子発現に対して異なる作用を有する。Ｐ４は子宮頚部のデフィンシン－１の発現を上方制御するが、一方、１７－ＯＨＰＣは遺伝子発現について検知可能な作用をもたなかった。Ｎｏｌｄ Ｃ．，ｅｔ ａｌ．， Ａｍ．Ｊ．Ｏｂｓｔｅｔ Ｇｙｎｅｃｏｌ．，２０１３，２０８：２２３参照。

ＢＡＬＦ中及び血液／血清中のＩＬ－１７レベル、及び、肺のＰ３８ＭＡＰＫ活性に対する１７－ＯＨＰＣの効果を検討するために、本発明者はＣＯＰＤのマウスモデル系について研究を行った。マウスのＣＯＰＤモデルから得られる結果は、ＣＯＰＤ疾患をもつヒトを研究するために重要かつ必要なことは、当業者によく知られている。Ｖｌａｈｏｓ Ｒ．，ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｓｃｉ．（Ｌｏｎｄ）２０１４ Ｆｅｂ．：１２６（４）：２５３－２６５参照。マウスでモデル化できるヒトＣＯＰＤ病状のいくつかは、ＢＡＬＦ／肺性炎症に限定されないが、好中球増加症、マクロファージ及びＴ細胞の集積、及びＢＡＬＦ／肺性炎症媒体類の増加といった症状を示す。ここで、前記媒体類には、サイトカイン、ケモカイン及びタンパク質分解酵素が含まれる。さらに、前記ヒトＣＯＰＤ症状には、酸化的ストレスの増加、肺気腫、小気道及び血管リモデリング、肺性高血圧、粘液分泌過多、肺機能損傷、全身共存症、感染症悪化に伴う呼吸器病原類への反応によるＢＡＬＦ／肺性炎症の増悪、並びに、喫煙中断後のＢＡＬＦ／肺性炎症の持続などが含まれる。

ある代表的研究では、６０匹（ｎ＝６０）の野生型無病原体１０週齢のオスＣ５７ＢＬ／６マウスを、室温（１９～２３℃）、湿度５５％±１０％及び標準餌を与えて一週間順応化させた。この順応化に続いて、オゾン発生器を用いてマウスをオゾン（Ｏ_３）に暴露した。対照動物（ｎ＝１０のマウス、コントロール群）には等しい期間医療用空気を与え、薬剤処置の代わりに０．９％生理食塩水を投与した。オゾン暴露用マウスには、密封パースペックス容器中、６週間、濃度２．５ｐｐｍで３時間、Ｏ_３暴露を週二回行った。６週間のＯ_３暴露後に、１０匹のマウスのオゾン暴露を中断し、残る５０匹のマウスは１７－ＯＨＰＣ及びブデゾニド（ＢＵＤ）を要する吸入処置の有無によって、５つの処置群に無作為に帰属した。ＢＵＤ、１７－ＯＨＰＣ又はこれらの組み合わせのエアロゾルを、副流ジェット噴霧吸入器（ＰＡＲＩＢＯＹ製、モデル３７．００、シュタルンベルグ、ドイツ）で前記容器内に発生させた。前記容器内に入れたステンレス製ケージにマウスを入れ、放射線照射餌及び水を自由に与えた。噴霧吸入器は１．４～１．５バールの圧力で、２０Ｌ／分の気流を発生させた。以下に示す濃度で、噴霧吸引器を用いて試験用薬剤を送達した。５ｍｌ（つまり全容量）の試験用薬剤を、処置群毎に３０分かけて与えた。試験用薬剤は、オゾン暴露と同時に毎日与えた。１７－ＯＨＰＣはオゾン暴露１２時間前に投与し、一方、ＢＵＤはオゾン暴露３０分前に投与した。１７－ＯＨＰＣはエアロゾル発生前に１％ＤＭＳＯ中に溶解させた。また、処置群のオゾン暴露は、濃度２．５ｐｐｍ、３時間、週二回で１０週間継続して行った。以下の表１に、処置群の結果をまとめた。

１０週間の処置終了時、腹腔内注射でマウスに麻酔をかけ、ＢＡＬＦ採集用に気管支肺胞洗浄検査（ＢＡＬ）にかけるとともに、静脈血／血清試料を採取した。続いて、気管カニュレーションで肺を取り出した。右肺は組織学的実験用に２４時間ホルマリンで定着し、左肺は液体窒素で瞬間冷凍した。無菌生理食塩水をＢＡＬＦ単離に使用し、好適な試料の８０％超を回収した。得られた試料を遠心分離した。ハンク液（ＨＢＳＳ）で細胞を洗浄し、その数を数えた。また、ＢＡＬＦ中及び血清中のサイトカインＩＬ－１７レベルを求めるために、酵素抗体試験（ＥＬＩＳＡ）を用いて上澄み液を測定した。全ての試験動物を屠殺後に、空腹時血液を得た。上澄み液をＥＬＩＳＡで分析し、サイトカインＩＬ－１７レベルを測定した。また、肺ホモジネート上澄み液中のＩＬ－１７濃度を、市販のＩＬ－１７定量ＥＬＩＳＡキット（Ｒ＆Ｄシステムズ製）を用いて測定し、製造者手引書に従い測定を行った。

表２は、上記した処置群から得たＢＡＬＦ中及び血清中の平均サイトカインＩＬ－１７レベルを示す。図１も参照のこと。

これら代表的試験から、１７－ＯＨＰＣが、ＢＡＬＦ中及び血清中のＩＬ－１７レベルを劇的に低減する効果を有することが証明された。また、１７－ＯＨＰＣの投与量を増やすと、それに応じてＩＬ－１７が低下する結果となった。また、１７－ＯＨＰＣとＢＵＤ併用下で、ＩＬ－１７レベルは対照平均値の範囲内に徐々に戻った。

ｐ３８ＭＡＰＫ活性測定では、代表的試験は処置群由来の肺組織を必要とする。これら肺組織は各試料から抽出して免疫沈降を行ない、次に、リン酸化ｐ３８ＭＡＰＫ及びｐ３８ＭＡＰＫの発現レベルを測定するために、前記免疫沈降したものを用いて、一次抗体によるウエスタンブロットを行った。赤外線照射の色素結合二次抗体及びＯｄｙｓｓｅｙ Ｓｙｓｔｅｍ（Ｌｉ－Ｃｏｒ，ＵＳＡ）によって、一次抗体の結合を測定し、密度計でバンドを定量化した。免疫沈降及びウエスタンブロットを行うのに用いた抗体は、以下である。マウス抗ｐ３８ＭＡＰＫ、マウス抗リン酸化ｐ３８ リン酸化ｐ３８ＭＡＰＫ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，マサチューセッツ、米国）、及びマウス抗α－アクチン（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，セントルイス、ミズーリ州）。ｐ３８ＭＡＰＫに対するリン酸化ｐ３８ＭＡＰＫの比を、表３及び図２にも表示した。

表３及び図２の結果は、１７－ＯＨＰＣ吸入処置を行うと、低投与量の１７－ＯＨＰＣと比較して、全ｐ３８ＭＡＰＫに対するリン酸化ｐ３８ＭＡＰＫの比（リン酸化３８／ｐ３８）は、用いる１７－ＯＨＰＣの投与量を高くするにつれて有意に低下することを示す。また、１７－ＯＨＰＣとＢＵＤとの併用処置は、ＢＵＤ単独処置よりも低いリン酸化ｐ３８／ｐ３８比の平均値の結果を得る。従って、これらの結果は、ｐ３８活性介在型疾患阻害では、ＢＵＤ単独処置よりも１７－ＯＨＰＣとＢＵＤとの併用処置の方が好ましいことを示す。

（肺組織のＩＬ－１７Ａ及びＧＲタンパク質の発現）
ある代表的試験では、ＧＲ及びＩＬ－１７のタンパク質レベルは、処置群から回収した肺組織試料で検出した。検出は、処置群の肺組織をウエスタンブロット分析して行った。核及びサイトゾルのタンパク質を、Ｂｅｙｏｔｉｍｅ製（中国）の抽出キットを用いて抽出した。単離したタンパク質は、ドデシル硫酸ナトリウム・ポリアクリルアミドゲル電気泳動法（ＳＤＳ－ＰＡＧＥ）で分離し、ポリビニリデンジフルオリド（ＰＶＤＦ）膜上に移し、続いて、一次抗体と培養した。次に、ホースラディッシュペルオキシダーゼと結合させた二次抗体を用い、膜を培養し、高化学発光（ＥＣＬ）キットを用いて視覚化した。ＧＲバンド及びＩＬ－１７タンパク質強度は、グリセルアルデヒド ３－フォスフェ－ト デヒドロゲナーゼ（ＧＡＰＤＨ）対照強度を参照して調節した。アクチン対ＧＲタンパク質の比、及び、アクチン対ＩＬ－１７の比を、表４及び図３、図４に示す。

ＧＲはコルチコステロイド類の抗炎症作用にとって必須の補助因子である。ＧＲの発現は、酸化的ストレス／刺激に曝された動物や、ＣＯＰＤをもつ患者において対照群よりも有意に低い。対照群では、結果として起きた炎症拡大に伴う炎症促進遺伝子の転写が増大し、ゆえに、コルチコステロイド非感受症になる。表４及び図３に示すように、Ｏ_３誘発炎症マウスモデルで観察したコルチコステロイド非感受症は、以前、文献で報告された研究と一致する。つまり、マウスモデル試験から、コルチコステロイド類の抗炎症作用にとって、ＧＲは必須の補助因子であることが示される。Ｏ_３誘発酸化ストレスは、ＧＲタンパク質の発現を有意に低下させる（対照群に対して、Ｐ＜０．０１）。

この代表的試験において、ＢＵＤとの併用の有無に拘わらず、１７－ＯＨＰＣを用いた処置は、Ｏ_３で減少したＧＲタンパク質レベルを驚くほど回復させた（Ｐ＜０．０１）。一方、ＢＵＤ単独処置群とＯ_３暴露群との間に、ＧＲタンパク質レベルに有意な違いはなかった（Ｐ＞０．０５）。このことは、ＢＵＤではＣＳで減少したＧＲタンパク質の発現を回復できなかったことを示す。従って、これらの結果は、無処置群と比較して、１７－ＯＨＰＣを用いる処置又は１７－ＯＨＰＣとＢＵＤとの併用処置は、Ｏ_３誘発ＧＲ下方制御を減弱させたことを示す。

また、表４及び図４に示すように、Ｏ_３誘発酸化ストレスはＩＬ－１７タンパク質の発現を有意に増加した。Ｏ_３のみ処置した群と比較して、１７－ＯＨＰＣを用いた処置は、オゾンで誘発したＩＬ－１７タンパク質レベルを低下させた。同様のＩＬ－１７の発現減少がＢＵＤのみで処置した群で観測されたが、この結果は、ＢＵＤ単独ではオゾン誘発のＩＬ－１７発現を完全には抑制できなかったことを示す。しかし、ＢＵＤと１７－ＯＨＰＣとの併用処置では、ＩＬ－１７タンパク質の発現を対照群レベル近くまで低下させた。従って、１７－ＯＨＰＣ投与及びＢＵＤとの併用投与は、Ｏ_３で誘発したＩＬ－１７タンパク質レベルを有意に抑制し、その後、Ｏ_３誘発呼吸器炎症反応を減弱させる。

上記結果は、ＢＵＤと１７－ＯＨＰＣとの併用処置は、ＢＵＤ単独又は１７－ＯＨＰＣ単独処置に比較して、Ｏ_３で低下したＧＲタンパク質の発現を回復させると伴に、糖質コルチコイド感受性を改善することを示す。

（肺の構造と肺気腫）
また、別の代表的試験では、本発明の処置は、この処置の有効性が生理学的指標と一致することを示す。肺胞間の隔壁距離又は平均リニアインターセプト（Ｌｍ）を測定することで、肺構造の損傷評価を共通して行える。Ｊａｎｓｓｅｎｓ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｒｅｓｐｉｒｅ．Ｊ．，１９９９；１３：１９７－２０５参照。代表的試験では、５本の線（各線分長５５０ｍＭ）をもつＴｈｕｒｌｂｅｃｋ格子の十字線（ｒｅｔｉｃｌｅ）を用い、区域ごとに無作為に査定した１０領域を選んで、各処置群についてＬｍを決定した。肺胞隔壁と格子線の交点の数で前記線分長を割り算して、Ｌｍ値を求める。処置群のＬｍ値の結果を、表５及び図５に示す。

対照群とＯ_３暴露群の間で、空気暴露したＣ５７／ＢＬ６マウスのＬｍに有意な差が存在する（表５及び図５）。空気暴露マウスに比較して、Ｏ_３暴露マウスのＬｍは増加し（図５（ａ））、この結果は、Ｏ_３暴露マウスは肺胞サイズの増大を示し、従って、マウスの肺気腫様パターンが進展した（ｏｚｏｎｅ：１７３．９±８．５４、Ｐ＜０．０１）。ＢＵＤ及び／又は１７－ＯＨＰＣを用いた積極的処置は、Ｌｍの肺気腫様変化を抑制し、こうした改善は、ＢＵＤ群、ＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ（低用量）群、及びＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ（高用量）群（対Ｏ_３単独群）において十分有意である。こうした結果は、１７－ＯＨＰＣ及び１７－ＯＨＰＣとＢＵＤ併用処理は、肺胞損傷を抑制及び緩和し、肺気腫進展を抑制及び緩和すると伴に、ＣＯＰＤ進行を潜在的に遅延させることを示す。

（肺の機能）
また、別の代表的試験では、強制操作技術を用いて肺機能パラメータを評価した。本試験終了時、ケトミン（１００ｍｇ/ｋｇ）及びキシラジン（５ｍｇ/ｋｇ）を腹腔内注射してマウスに麻酔をかけ、自発呼吸を維持しながら気管にカニューレを入れた。最初の５０ミリ秒の呼気（それぞれＦＥＶ_５０）における努力肺活量（ＦＶＣ）及び努力呼気量（ＦＥＶ）を記録した。処置群のＦＥＶ_２５値の結果を、表６及び図６に示す。

ＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ併用処置群は、薬剤なしのＯ_３暴露群と比較して、肺機能（ＦＥＶ_２５）を有意に改善した。ＦＥＶ_２５値：０．３３±０．０５及び０．３５±０．０５を、それぞれＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ（低用量）及びＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ（高用量）で観察し、対照群で観察したＦＥＶ_２５値：０．３８±０．０３までと略完全にＦＥＶ_２５の回復をみた。また、ＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ処置群は、ＢＵＤ単独又は１７－ＯＨＰＣ単独処置群よりも高いＦＥＶ_２５値を示し、従ってより良い肺機能改善を示した。

また、Ｏ_３暴露による炎症は気流の抑制を示す結果となった。よって、本試験中、対照群との比較では、Ｏ_３処置群のＦＥＶ_２５値の低下で、肺機能を観察した。ＢＵＤ＋１７－ＯＨＰＣ併用処置群は、対照群の値に近いＦＥＶ_２５値の増加を示すまで肺機能を有意に改善した。

ＦＥＶ_２５値と同様の結果も、ＦＥＶ_５０値及びＦＥＶ_１００値を測定することで得られた。

ここで述べた結果は、１７－ＯＨＰＣ及び１７－ＯＨＰＣとＢＵＤとの併用を用いることで、オゾン誘発肺損傷、肺炎症、及び肺系への酸化ストレスを治療並びに低減できることを示す。

代表的試験によれば、１７－ＯＨＰＣはＩＬ－１７レベル及びｐ３８ＭＡＰＫ活性を阻害する薬剤として用いるとできる。また、１７－ＯＨＰＣは、ＢＵＤ又は同じ特性をもつ他のＧＣと併用することができる。この処置方法を用いると、先に述べたように、ＩＬ－１７及び／又はｐ３８ＭＡＰＫ介在型自己免疫及び自己炎症疾患を治療することができる。

吸入送達用の薬学的許容な組成物は、乾燥粉末吸入に適した乾燥原末粉末中又は噴霧吸引に適した懸濁液中に存在する有効成分と、並びに、計量投与吸入器で用いるのに適したエアロゾル噴射剤とを含有する乾燥粉末とを含むことが好ましい。可能な製剤は、親米国特許出願番号第１３／０２１，９５０号に記載したものを含んでもよい。なお、親芸国特許出願番号第１３／０２１，９５０号の開示は、その全体を本明細書中に参照して組み入れるものとする。

また、他の送達経路を用いて、有効量の１７－ＯＨＰＣを投与できると伴に、１７－ＯＨＰＣと他の医薬とを併用して投与することができる。こうした投与経路には、非経口投与、経口投与、静脈内投与、或いは、局所投与又は局所塗布が含まれる。

ＧＣを添加又は添加しないで１７－ＯＨＰＣを投与するには、毎日より長い間隔、又は毎週一回で投与するのが好ましい。他の投与管理法は、親米国特許出願番号第１３／１７４，９３９号の開示に従い行うことができる。

本明細書は、本発明の特定の実施形態を説明しているが、当業者は本発明の概念を逸脱することなく本発明の変形例を考案することができる。

Claims (8)

1. 患者の平滑筋過剰収縮及び気道リモデリングのために、肺への気流が減少する症状を含む疾患を治療するための薬剤の製造への医薬組成物の使用であって、前記医薬組成物は、
   前記疾患を軽減する有効量の１７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む第１治療薬と、
   前記疾患を軽減する有効量のブデゾニドを含む第２治療薬と、
   薬学的許容な担体、を含む、
   ことを特徴とする、医薬組成物の使用。
2. 前記疾患は、糖質コルチコイド非感受性の症状を含むことを特徴とする、請求項１に記載の使用。
3. 前記疾患は、慢性閉塞性肺疾患、閉塞性細気管支炎、気管支拡張症、嚢胞性繊維症、サルコイドーシス、好酸球性肉芽腫、呼吸細気管支炎関連間質性肺疾患、肺気腫、又は喘息の何れかであることを特徴とする、請求項１に記載の使用。
4. 前記疾患は、インターロイキン－１７（ＩＬ－１７）および／またはｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ｐ３８ ＭＡＰＫ）介在型慢性閉塞性肺疾患または肺気腫、
   であることを特徴とする請求項２または３に記載の使用。
5. 前記第１治療薬は、０．０３ｍｇ／Ｌから０．３ｍｇ／Ｌの量の１７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含み、
   前記第２治療薬は、０．２ｇ／Ｌの量のブデゾニドを含む、
   ことを特徴とする、請求項４に記載の方法。
6. 検出可能な臨床症状又は正常範囲の生化学マーカーに対する生化学マーカーレベルの変化によって特徴づけられる呼吸器炎症状態を治療するための薬剤の製造における医薬組成物の使用であって、
   前記マーカー又は前記臨床症状は、
   ａ）サイトカイン インターロイキン－１７の発現レベル、および／または、
   ｂ）ｐ３８分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ活性、
   からから選択され、前記医薬組成物は、
   １７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含む第１治療薬、およびブデゾニドを含む第２治療薬を含む、
   ことを特徴とする使用。
7. 前記呼吸器炎症状態は、慢性閉塞性肺疾患または肺気腫、であることを特徴とする請求項６に記載の使用。
8. 前記第１治療薬は、０．０３ｍｇ／Ｌから０．３ｍｇ／Ｌの量の１７α－ヒドロキシプロゲステロンカプロエートを含み、
   前記第２治療薬は、０．２ｇ／Ｌの量のブデゾニドを含む、
   ことを特徴とする、請求項６または７に記載の使用。

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