TW202207921A - 以二甲基胺基吖呾醯胺化合物治療受冠狀病毒感染的患者之方法 - Google Patents

Abstract

本文提供治療受冠狀病毒感染的患者之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

Description

以二甲基胺基吖呾醯胺化合物治療受冠狀病毒感染的患者之方法

本文提供治療受冠狀病毒感染的患者之方法。

人類冠狀病毒係常見呼吸道病原體且通常誘導輕度上呼吸道疾病。兩種高致病性病毒(重度急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV-1)及中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV))引起重度呼吸道症候群，分別導致超過10%及35%死亡率(Assiri等人，N Engl J Med., 2013, 369, 407-1)。最近出現之冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)及引起之流行病已造成全球衛生保健緊急情況。類似於SARS-CoV-1及MERS-CoV，一部分患者(約16%)可發展重度呼吸道疾病，表現為導致進入ICU (約5%)之急性肺損傷(ALI)、呼吸衰竭(約6.1%)及死亡(Wang等人，JAMA, 2020, 323, 11, 1061-1069；Guan等人，N Engl J Med., 2020, 382, 1708-1720；Huang等人，The Lancet, 2020. 395 (10223), 497-506；Chen等人，The Lancet, 2020, 395(10223), 507-13)。越來越多證據表明，一部分COVID-19患者可患有高發炎「細胞介素風暴」，其導致急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。此細胞介素風暴亦可外溢至全身循環內並產生敗血症，且最終導致多器官功能障礙症候群(Zhou等人，The Lancet, 2020，第395卷，期號10229，1054-1062)。COVID-19中出現之失調細胞介素傳訊的特徵在於干擾素(IFN)、介白素(IL)及趨化介素之表現增加，此導致ALI及相關死亡率。

截至2021年3月，儘管已啟動大量臨床試驗並研究具有各種作用機制之化合物，但在研發治療COVID-19患者之療法中已取得非常有限之成功。迄今為止，僅一種化合物瑞德西韋(remdesivir) (一種抗病毒藥)已經FDA批准用於治療COVID-19。僅少數其他療法已自FDA獲得緊急使用批准，包括COVID-19恢復期血漿、靶向病毒之抗體(巴馬尼單抗(bamlanivimab)、依替維單抗(etesevimab)、凱西伐單抗(casirivimab)及依維地單抗(imdevimab))、一些疫苗及JAK抑制劑巴瑞替尼(baricitinib)。巴瑞替尼僅批准與瑞德西韋組合。其緊急批准由下列資料支持：自COVID-19恢復之中位數時間針對巴瑞替尼加威克魯拉(Veklury)為7天及針對安慰劑加威克魯拉為8天，相較於安慰劑加威克魯拉組(28%)，到第29天為止，巴瑞替尼加威克魯拉組(23%)中死亡或進展為非侵入式通氣/高流量氧或侵入式機械通氣之患者之比例更低。相比於安慰劑加威克魯拉組之整體29天死亡率7.1%，巴瑞替尼加威克魯拉組之整體29天死亡率為4.7%。巴瑞替尼每天一次經口服用14天或直至出院。此外，據報導，巴瑞替尼針對除JAK外之其他激酶(諸如AAK1及GAK)具有抑制活性，其抑制已顯示減少活體外病毒感染(Stebbing等人，Lancet Infect. Dis., 2020, COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments)。有趣地，在完成支持巴瑞替尼之緊急使用批准之臨床試驗後，使用皮質類固醇已自NIH聲明成為護理標準及治療指導方針，該NIH聲明為「COVID-19治療指導方針小組(小組)沒有充分資料建議當可使用皮質類固醇時，支持或反對巴瑞替尼與瑞德西韋組合用於治療住院患者之COVID-19。在無法使用皮質類固醇之罕見情況下，該小組建議巴瑞替尼與瑞德西韋組合用於治療需氧補充(BIIa)之住院、非插管之患者之COVID-19。該小組沒有充分之資料建議支持或反對巴瑞替尼與皮質類固醇組合用於治療COVID-19。因為巴瑞替尼及皮質類固醇兩者均為有效之免疫抑制劑，所以存在感染之附加風險之可能性」(https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immunomodulators/kinase-inhibitors/)。因此，與護理標準皮質類固醇組合使用巴瑞替尼以治療COVID-19患者係具有爭議的且需要在有或無瑞德西韋之情況下均可使用，且可與皮質類固醇或其他全身免疫抑制劑組合使用而不引起感染風險增加之有效JAK抑制劑。

吾人亦擔心全身JAK抑制劑可能增加血栓性栓塞之風險，鑒於對COVID-19患者中嚴重高血液凝固性之觀察，此特別令人擔憂。

藉由避免全身免疫抑制、血栓性栓塞及可導致惡化之死亡率之另外感染，肺選擇性、吸入性泛JAK抑制劑將解決經口JAK抑制劑之缺點。由於患有COVID-19之個體中主要之死亡原因似乎為合併症、血栓性栓塞及重複感染，因此吸入性藥物可為避免全身免疫抑制之方法，全身免疫抑制容易使患者處於此等風險。

此外，魯索利替尼(ruxolitinib) (另一經口JAK抑制劑)在COVID-19患者之第III階段臨床試驗中失敗(https://www.novartis.com/news/media-releases/novartis-provides-update-ruxcovid-study-ruxolitinib-hospitalized-patients-covid-19)。在COVID-19患者中，相較於單獨護理標準(SoC)治療，在SoC療法之基礎上使用魯索利替尼未滿足其主要終點。初始資料顯示，相較於單獨SoC，到第29天為止，接受魯索利替尼加SoC療法之經歷嚴重併發症(包括死亡，及需機械通氣之呼吸衰竭或進入加護病房(ICU))之患者之比例在統計學上沒有顯著減少。該試驗亦未顯示次要及探究性終點間之臨床相關益處，包括到第29天為止之死亡率，及恢復之時間(不再受感染，或無限制或最低限制之非臥床)。

因此，仍需可單獨或與可抑制與冠狀病毒感染相關聯之細胞介素風暴之護理標準組合使用之安全且有效之治療。

在一個實施例中，本文提供一種治療受冠狀病毒感染的患者之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種治療受SARS-CoV-2感染之患者之COVID-19或其症狀之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種對有需要患者之肺遞送治療有效量之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之方法：

該方法包括藉由霧化對該患者投與約1 mg至約10 mg劑量之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於350 ng/mL。

在另一實施例中，本文提供一種在罹患COVID-19或其症狀之患者中達成下列中之一或多者之方法：降低該患者之晚期醣化終產物受體(RAGE)含量、降低該患者之高敏C反應蛋白(hsCRP)含量、降低該患者之IL-6含量、降低該患者之IFNγ含量、降低該患者之IP-10含量、降低該患者之IL-10含量、降低該患者之MCP-1含量、增加該患者之血氧含量、減少該患者之肺損傷、縮短該患者之出院時間、改善該患者之經修飾柏格(Borg)呼吸困難分數、降低該患者之死亡風險、縮短該患者之住院時間、縮短患者在ICU中之時間、減少該患者對補充氧之需求、改善該患者之氧合含量、增加該患者RFD (無呼吸衰竭天數)之數量、增加患者之無補充氧天數、縮短恢復之時間、增加無呼吸機天數(VFD)、減少肺中之發炎、改善或解決該患者之氣促， 該方法包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種減少受此冠狀病毒感染之患者之冠狀病毒病毒負荷量之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種抑制冠狀病毒病毒體之病毒進入受此冠狀病毒感染之患者之細胞中之內體膜或與其融合之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種抑制受冠狀病毒感染的患者之阿貝爾森(Abelson)激酶之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在另一實施例中，本文提供一種抑制冠狀病毒在受此冠狀病毒感染之患者中之複製之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

相關申請案之交叉參考

本申請案主張2020年5月8日申請之美國臨時申請案第63/022,022號、2020年6月26日申請之63/044,473、2020年9月24日申請之63/198,024、2020年11月4日申請之63/198,690、2020年12月10日申請之63/199,151及2021年2月9日申請之63/200,013之權益，其等之揭示內容係以全文引用之方式併入本文中。

化合物1 ((S)-(3-(二甲基胺基)吖呾-1-基)(2-(6-(2-乙基-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮)：

係適用於直接遞送至肺之泛JAK抑制劑，其首次揭示於2019年9月3日申請之美國申請案第16/559,077號中。

本文提供一種減少受此冠狀病毒感染之患者之冠狀病毒病毒負荷量之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量減少。在一些實施例中，肺中之冠狀病毒病毒負荷量減少。在一些實施例中，冠狀病毒病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對門診患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對患者投與，其中該患者未住院。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。

在一些實施例中，患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。在一些實施例中，投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至該患者出院。

在一些實施例中，方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。

本文亦提供一種治療受冠狀病毒感染的患者之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，該方法減少患者之呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，該方法減少該患者之肺中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，病毒負荷量之減少係藉由自該患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對門診患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對患者投與，其中該患者未住院。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對該患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。

在一些實施例中，患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。在一些實施例中，投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至該患者出院。

在一些實施例中，該方法減少由冠狀病毒引起之肺中之發炎。在一些實施例中，該方法預防、減少或解決由冠狀病毒引起之急性肺損傷及/或急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，該方法預防、減少或停止由冠狀病毒引起之細胞介素風暴。

在一些實施例中，該方法導致患者血液中之氧含量增加。在一些實施例中，該方法導致患者中發燒之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致患者脫離通氣或氧補充。在一些實施例中，該方法增加患者之無呼吸機天數。在一些實施例中，該方法增加患者之無ICU (加護病房)天數。在一些實施例中，該方法導致氣促之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致患者之死亡風險降低。

在一些實施例中，方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。

本文亦提供一種抑制冠狀病毒病毒體之病毒進入受此冠狀病毒感染之患者之細胞中之內體膜或與其融合之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量減少。在一些實施例中，肺中之冠狀病毒病毒負荷量減少。在一些實施例中，冠狀病毒病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對門診患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對患者投與，其中該患者未住院。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對該患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。

在一些實施例中，患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。

在一些實施例中，投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至患者出院。

本文亦提供一種抑制受冠狀病毒感染的患者之阿貝爾森激酶之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，阿貝爾森激酶係Abl1及Abl2。在一些實施例中，該阿貝爾森激酶係Abl1。在一些實施例中，該阿貝爾森激酶係Abl2。

在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，該方法減少患者之呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，該方法減少患者之肺中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對門診患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對患者投與，其中該患者未住院。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對該患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。

在一些實施例中，患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。

在一些實施例中，投與化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至患者出院。

本文亦提供一種抑制冠狀病毒在受此冠狀病毒感染之患者中之複製之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量減少。在一些實施例中，肺中之冠狀病毒病毒負荷量減少。

在一些實施例中，病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對門診患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對患者投與，其中該患者未住院。

在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對該患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。

在一些實施例中，患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。

在一些實施例中，投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至患者出院。

本文亦提供一種治療受SARS-CoV-2感染之患者之COVID-19或其症狀之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該方法減少患者之呼吸系統中之SARS-CoV-2之病毒負荷量。在一些實施例中，該方法減少患者之肺中之SARS-CoV-2之病毒負荷量。在一些實施例中，病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對門診患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對患者投與，其中該患者未住院。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。

在一些實施例中，患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。

在一些實施例中，投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至患者出院。

在一些實施例中，該方法減少由COVID-19引起之肺中之發炎。在一些實施例中，該方法預防、減少或解決由COVID-19引起之急性肺損傷及/或急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，該方法預防、減少或停止由COVID-19引起之細胞介素風暴。在一些實施例中，該方法導致患者血液中之氧含量增加。在一些實施例中，該方法導致患者中發燒之改善或解決。

在一些實施例中，方法導致患者脫離通氣或氧補充。在一些實施例中，該方法增加患者之無呼吸機天數。在一些實施例中，該方法增加患者之無ICU (加護病房)天數。在一些實施例中，該方法導致氣促之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致患者之死亡風險降低。

在一些實施例中，方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。

本文亦提供一種預防受冠狀病毒感染的患者之住院及/或嚴重併發症之方法，其包括對門診患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該方法預防患者住院。在一些實施例中，該方法預防患者之嚴重併發症。在一些實施例中，該等嚴重併發症包括肺損傷、ALI、ARDS、器官衰竭、肺炎、急性肝損傷、血凝塊、呼吸衰竭、對氧補充、非侵入式通氣或機械通氣之需求、急性心臟損傷、繼發感染、急性腎損傷、敗血性休克、彌散性血管內凝血、MISC、橫紋肌溶解、心律失常、細胞介素風暴及心血管休克。

在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。

在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次，歷時10天或直至解決症狀。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次，歷時7天或直至解決症狀。

在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天約3 mg投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天約10 mg投與。

在一些實施例中，患者係處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，經由生物標誌物測試，該患者係已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，基於LDH (乳酸脫氫酶)含量，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，基於LDH-同功型3含量，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，基於表面活性物質蛋白D (SPD)、晚期醣化終產物受體(RAGE)、一或多種細胞介素、高敏C反應蛋白(hsCRP)、D二聚體、纖維蛋白原及/或鐵蛋白之含量，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，該細胞介素係IL-6。在一些實施例中，該患者患有糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓或肺病。在一些實施例中，該患者患有冠狀動脈疾病、心肌梗塞、腦血管意外之病史、外周動脈疾病、哮喘、COPD或IPF。在一些實施例中，基於胸部x射線，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，該患者患有與病毒性肺炎一致之CXR異常。

在一些實施例中，該方法降低與冠狀病毒相關聯之醫學干預率。在一些實施例中，與冠狀病毒相關聯之醫學干預率係由與冠狀病毒相關聯之急診就診、住院、醫師就診及緊急護理就診之次數而衡量。

在一些實施例中，該方法減少患者之呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，該方法減少患者之肺中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該方法減少由冠狀病毒引起之肺中之發炎。在一些實施例中，該方法預防、減少或解決由冠狀病毒引起之急性肺損傷及/或急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，該方法預防、減少或停止由冠狀病毒引起之細胞介素風暴。在一些實施例中，該方法導致患者血液中之氧含量增加。在一些實施例中，該方法導致患者中發燒之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致氣促之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致患者之死亡風險降低。在一些實施例中，該方法導致該患者之患者症狀整體評估之改善。在一些實施例中，該方法導致該患者之患者整體變化評級之改善。在一些實施例中，該方法導致該患者之LDH (乳酸脫氫酶)、表面活性物質蛋白D (SPD)、晚期醣化終產物受體(RAGE)、一或多種細胞介素、高敏C反應蛋白(hsCRP)、D二聚體、纖維蛋白原及/或鐵蛋白之含量之改善。在一些實施例中，該細胞介素係IL-6。

在一些實施例中，該方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。

在一些實施例中，該化合物抑制冠狀病毒病毒體之病毒進入患者之細胞中之內體膜或與其融合。在一些實施例中，該化合物抑制該患者之阿貝爾森激酶。在一些實施例中，該等阿貝爾森激酶係Abl1及Abl2。在一些實施例中，該阿貝爾森激酶係Abl1。在一些實施例中，該阿貝爾森激酶係Abl2。在一些實施例中，該化合物抑制該冠狀病毒在該患者中之複製。

本文亦提供一種治療患有與冠狀病毒相關聯之早期急性肺損傷之患者之方法，其包括對門診患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，該方法預防患者住院。在一些實施例中，該方法預防該患者之嚴重併發症。

在一些實施例中，冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

在一些實施例中，嚴重併發症包括肺損傷、ALI、ARDS、器官衰竭、肺炎、急性肝損傷、血凝塊、呼吸衰竭、對氧補充、非侵入式通氣或機械通氣之需求、急性心臟損傷、繼發感染、急性腎損傷、敗血性休克、彌散性血管內凝血、MISC、橫紋肌溶解、心律失常、細胞介素風暴及心血管休克。

在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係呈乾粉組合物投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係用乾粉吸入器投與。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。

在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次，歷時10天或直至解決症狀。在一些實施例中，該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係每天投與一次，歷時7天或直至解決症狀。

在一些實施例中，患者係處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，經由生物標誌物測試，該患者係已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，基於LDH (乳酸脫氫酶)含量，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，基於LDH-同功型3含量，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，基於表面活性物質蛋白D (SPD)、晚期醣化終產物受體(RAGE)、一或多種細胞介素、高敏C反應蛋白(hsCRP)、D二聚體、纖維蛋白原及/或鐵蛋白之含量，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，該患者患有糖尿病、肥胖、心血管疾病、高血壓或肺病。在一些實施例中，該患者患有冠狀動脈疾病、心肌梗塞、腦血管意外之病史、外周動脈疾病、哮喘、COPD或IPF。在一些實施例中，基於胸部x射線，該患者已鑑定為處於自冠狀病毒發展嚴重併發症之高風險。在一些實施例中，該患者患有與病毒性肺炎一致之CXR異常。

在一些實施例中，該方法降低與冠狀病毒相關聯之醫學干預率。在一些實施例中，與冠狀病毒相關聯之醫學干預率係由與冠狀病毒相關聯之急診就診、住院、醫師就診及緊急護理就診之次數衡量。

在一些實施例中，該方法減少患者之呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，該方法減少患者之肺中之冠狀病毒病毒負荷量。在一些實施例中，病毒負荷量之減少係藉由自患者收集並分析鼻拭子而量測。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。

在一些實施例中，該方法減少由冠狀病毒引起之肺中之發炎。在一些實施例中，該方法預防、減少或解決由冠狀病毒引起之急性肺損傷及/或急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，該方法預防、減少或停止由冠狀病毒引起之細胞介素風暴。在一些實施例中，該方法導致患者血液中之氧含量增加。在一些實施例中，該方法導致患者中發燒之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致氣促之改善或解決。在一些實施例中，該方法導致患者之死亡風險降低。在一些實施例中，該方法導致該患者之患者症狀整體評估之改善。在一些實施例中，該方法導致該患者之患者整體變化評級之改善。在一些實施例中，該方法導致該患者之LDH (乳酸脫氫酶)、表面活性物質蛋白D (SPD)、晚期醣化終產物受體(RAGE)、一或多種細胞介素、高敏C反應蛋白(hsCRP)、D二聚體、纖維蛋白原及/或鐵蛋白之含量之改善。在一些實施例中，該細胞介素係IL-6。

在一些實施例中，該方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。

在一些實施例中，該化合物抑制冠狀病毒病毒體之病毒進入患者之細胞中之內體膜或與其融合。在一些實施例中，該化合物抑制該患者之阿貝爾森激酶。在一些實施例中，該等阿貝爾森激酶係Abl1及Abl2。在一些實施例中，該阿貝爾森激酶係Abl1。在一些實施例中，該阿貝爾森激酶係Abl2。在一些實施例中，該化合物抑制該冠狀病毒在該患者中之複製。

本文亦提供一種預防或治療兒童患者之COVID-19相關發炎症候群(即多系統發炎症候群，MIS-C)之方法，其包括對該兒童患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種縮短受冠狀病毒感染的患者之恢復時間及/或出院或離開醫療設施之時間之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

本文亦提供一種在受冠狀病毒感染的患者中預防長期肺功能障礙之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

本文亦提供一種治療及/或預防處於發展嚴重併發症之高風險之受冠狀病毒感染的患者之嚴重併發症之方法，該方法包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該患者已經由測試(例如)生物標誌物(諸如IL-6或LDH (乳酸脫氫酶))鑑定。在一些實施例中，該患者患有糖尿病、肥胖、心血管疾病(諸如冠狀動脈疾病、心肌梗塞、腦血管意外之病史或外周動脈疾病)、肺病(諸如哮喘、COPD或IPF)或高血壓。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

本文亦提供一種增加受冠狀病毒感染的患者之RFD (無呼吸衰竭天數)數量之方法，及/或一種減少受冠狀病毒感染的患者對補充氧之需求之方法，及/或一種增加受冠狀病毒感染的患者之無補充氧天數，該方法包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該患者已經由測試(例如)生物標誌物(諸如IL-6或LDH (乳酸脫氫酶))鑑定。在一些實施例中，該患者患有糖尿病、肥胖、心血管疾病(諸如冠狀動脈疾病、心肌梗塞、腦血管意外之病史或外周動脈疾病)、肺病(諸如哮喘、COPD或IPF)或高血壓。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。在一些實施例中，該冠狀病毒係SARS-CoV-2。

本文亦提供一種縮短受冠狀病毒感染的患者之住院時間及/或縮短在ICU中之時間及/或縮短出院時間之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種提高受冠狀病毒感染的患者之PaO₂ /FiO₂ 比率之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文亦提供一種將受冠狀病毒感染的患者之PaO₂ /FiO₂ 比率提高至超過300之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種提高受冠狀病毒感染的患者之SaO₂ /FiO₂ 比率之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。本文亦提供一種將受冠狀病毒感染的患者之SaO₂ /FiO₂ 比率提高至超過300之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種增加出院之個體之比例之方法，其包括對該等個體投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種降低患者群體之死亡率之方法，其包括對該患者群體投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種減少患者之血凝塊形成之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，肺中血凝塊之出現減少。

本文亦提供一種改善受冠狀病毒感染的患者之柏格呼吸困難分數之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種降低受冠狀病毒感染的患者之C反應蛋白含量(CRP)之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種降低受冠狀病毒感染的患者之D二聚體含量之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種降低受冠狀病毒感染的患者之細胞介素含量之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該細胞介素係IL-6。

本文亦提供一種減少受冠狀病毒感染的患者對氧補充、非侵入式通氣或機械通氣之需求之方法，其包括對該患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對分類為中度、重度或危急之患者投與。在一些實施例中，該患者為60歲或以下。在一些實施例中，該患者超過60歲。在一些實施例中，當投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽時，該患者罹患肺炎。在一些實施例中，當投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽時，該患者罹患雙側肺炎。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與導致：預防或減輕肺病變之形成、肺病變不透明度、肺損傷、由胸部影像、CT掃描或胸部x射線監測之患者之改善、無呼吸機天數(VFD)增加、無ICU天數增加、PaO₂ /FiO₂ 比率增加、SaO₂ /FiO₂ 比率增加。在一些實施例中，對冠狀病毒患者投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽係在該患者正處於呼吸衰竭時但在需機械通氣前進行。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之RFD (無呼吸衰竭天數)增加，該方法導致患者對補充氧之需求減少，及/或該方法導致患者之無補充氧天數增加。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在ALI發展前於疾病之關鍵拐點時對患者投與，並預防其進展為ALI。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係在ALI發展前，在冠狀病毒感染之早期階段期間對患者投與，且該投與預防其進展為ALI。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與短時間。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在ARDS發展前對患者投與，並預防其進展為ARDS。

在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係對尚未住院之患者(即門診患者)投與。

在一些實施例中，患者患有一或多種潛在病症，諸如哮喘、COPD、心血管疾病、糖尿病、慢性肺病、心臟病症、癌症、骨髓或器官移植、免疫缺陷、HIV、服用免疫減弱藥物、肥胖、慢性腎病、神經發育病症、高血壓或肝病。

在一些實施例中，患者係80歲或更大、70歲或更大、65歲或更大、60歲或更大、50歲或更大、40歲或更大、10歲或更小、介於10至20歲之間、介於20至30歲之間、介於30至40歲之間、介於40至50歲之間、介於50至60歲之間、介於20至40歲之間、介於40至60歲之間、介於60至80歲之間、60歲或更小、或超過60歲。在一些實施例中，該患者係16歲或更大。在一些實施例中，該患者係18歲或更大。在一些實施例中，該患者係12歲或更大。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽係以約0.5 mg、1 mg、2 mg、3 mg、4 mg、5 mg、6 mg、7 mg、8 mg、9 mg、10 mg、11 mg、12 mg、13 mg、14 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、75 mg或100 mg之每日劑量投與。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽之投與係預防性進行，以預防哺乳動物或人類受冠狀病毒感染。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。

在一些實施例中，對冠狀病毒患者投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽係在患者患有ALI及/或ARDS之前進行，以預防該患者之ALI及/或ARDS。在一些實施例中，該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。

本文亦提供一種阻斷或抑制受冠狀病毒感染的患者之嗜中性白血球增多症及/或中性白血球細胞外陷阱(NET)之形成之方法，其包括對該患者投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種降低受冠狀病毒感染的患者之血栓形成之風險之方法，其包括對該患者投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

本文亦提供一種降低受冠狀病毒感染之患者群體之血栓形成之發生率之方法，其包括對該患者群體投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽。

在上文所有方法中，在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度(Cmax)係低於350 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於300 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於250 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於200 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於150 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於100 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於50 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於40、30、25、20、15或10 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於達成JAK IC₅₀ 必需之血漿濃度。在一些實施例中，該JAK IC₅₀ 係藉由測定人類支氣管上皮細胞系BEAS-2B中之IL-13誘導之STAT6磷酸化之IC₅₀ 而計算。在一些實施例中，式1化合物在患者中之最大血漿濃度係低於抑制Janus激酶達50%所必需之血漿濃度。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg至約10 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約10 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg至約3 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg至約10 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約2 mg、或約4 mg、或約5 mg、或約6 mg、或約7 mg、或約8 mg、或約9 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係在第一天以兩倍劑量投與。

在上文所有方法中，在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與導致血漿AUC_0-24 低於500 ng*hr/mL、或低於250 ng*hr/mL、或低於100 ng*hr/mL、或低於50 ng*hr/mL。

在上文所有方法中，在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與導致介於0.5小時至4小時之間、或介於0.5至2小時之間的T_max 、或約1小時之T_max 。

本文亦提供一種遞送治療有效量之式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽至有需要患者之肺之方法，其包括藉由霧化對該患者投與約1 mg至約10 mg劑量之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，其中式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於350 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於300 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於250 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於200 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於150 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於100 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於50 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於40、30、25、20、15或10 ng/mL。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於達成JAK IC₅₀ 必需之血漿濃度。在一些實施例中，該JAK IC₅₀ 係藉由測定人類支氣管上皮細胞系BEAS-2B中之IL-13誘導之STAT6磷酸化之IC₅₀ 而計算。在一些實施例中，式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於抑制Janus激酶達50%所必需之血漿濃度。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg至約10 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約10 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg至約3 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg至約10 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約2 mg、或約4 mg、或約5 mg、或約6 mg、或約7 mg、或約8 mg、或約9 mg之劑量對該患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係在第一天以兩倍劑量投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與導致血漿AUC_0-24 低於500 ng*hr/mL、或低於250 ng*hr/mL、或低於100 ng*hr/mL、或低於50 ng*hr/mL。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之投與導致介於0.5小時至4小時之間、或介於0.5至2小時之間的T_max 、或約1小時之T_max 。

在上文所有方法中，在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每日約3 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg之單一每日劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg之單一每日劑量及約6 mg之負載劑量在投與之第一天對患者投與。在一些實施例中，對患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，長達7天或直至出院，以較早者為準。在一些實施例中，對患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，歷時7天。在一些實施例中，對患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，長達14天或直至出院，以較早者為準。在一些實施例中，對患者投與式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，歷時14天。

在上文所有方法中，在一些實施例中，患者有症狀。在一些實施例中，該患者住院。在一些實施例中，該患者需補充氧。在一些實施例中，該患者需補充氧、侵入式機械通氣或體外膜氧合(ECMO)。在一些實施例中，該患者患有與COVID-19相關聯之急性肺損傷。

在上文所有方法中，在一些實施例中，患者係12歲或更大。在一些實施例中，該患者未滿12歲。在一些實施例中，該患者係兩歲或更大之兒童患者。

在上文所有方法中，在一些實施例中，患者患有輕度至中度COVID-19。在一些實施例中，該患者患有重度COVID-19。在一些實施例中，該患者係處於進展至重度COVID-19及/或住院之高風險。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之晚期醣化終產物受體(RAGE)含量改善。在一些實施例中，該方法導致患者之晚期醣化終產物受體(RAGE)含量降低。在一些實施例中，該方法導致患者之肺損傷減少。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之出院時間縮短。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之高敏C反應蛋白(hsCRP)含量改善。在一些實施例中，該方法導致患者之高敏C反應蛋白(hsCRP)含量降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之IL-6含量改善。在一些實施例中，該方法導致患者之IL-6含量降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之IFNγ含量改善。在一些實施例中，該方法導致患者之IFNγ含量降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之IP-10含量改善。在一些實施例中，該方法導致患者之IP-10含量降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之IL-10含量降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之MCP-1含量降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之經修飾柏格呼吸困難分數改善。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者血液中之氧含量增加。在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者對補充氧之需求減少。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之死亡風險降低。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之住院時間縮短。在一些實施例中，該方法導致患者在ICU中之時間縮短。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致患者之RFD (無呼吸衰竭天數)數量增加。在一些實施例中，該方法導致患者之無補充氧天數增加。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法導致恢復時間縮短。

在上文所有方法中，在一些實施例中，該方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。在一些實施例中，該患者接受護理標準之聯合治療。在一些實施例中，該患者係亦用皮質類固醇治療。在一些實施例中，該患者係亦用地塞米松(dexamethasone)治療。在一些實施例中，該患者係亦用瑞德西韋治療。

在上文所有方法中，在一些實施例中，患者罹患高血壓及/或糖尿病。

在上文所有方法中，在一些實施例中，當開始使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽之治療時，患者罹患中度COVID-19。在上文所有方法中，在一些實施例中，當開始使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽之治療時，該患者罹患重度COVID-19。

在上文所有方法中，在一些實施例中，方法導致無呼吸機天數(VFD)增加。

本文亦提供一種在罹患COVID-19或其症狀之患者中達成下列中之一或多者之方法：降低該患者之晚期醣化終產物受體(RAGE)含量、降低該患者之高敏C反應蛋白(hsCRP)含量、降低該患者之IL-6含量、降低該患者之IFNγ含量、降低該患者之IP-10含量、降低該患者之IL-10含量、降低該患者之MCP-1含量、增加該患者之血氧含量、減少該患者之肺損傷、縮短該患者之出院時間、改善該患者之經修飾柏格呼吸困難分數、降低該患者之死亡風險、縮短該患者之住院時間、縮短患者在ICU中之時間、減少該患者對補充氧之需求、改善該患者之氧合含量、增加該患者RFD (無呼吸衰竭天數)之數量、增加患者之無補充氧天數、縮短恢復之時間、增加無呼吸機天數(VFD)、減少肺中之發炎、改善或解決該患者之氣促， 該方法包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。

在一些實施例中，患者患有COVID-19相關急性肺損傷。在上文所有方法中，在一些實施例中，該患者住院。在一些實施例中，該患者入院時需補充氧。在一些實施例中，該患者入院時需補充氧但無需通氣或高流量氧。在一些實施例中，該患者入院時需侵入式機械通氣或體外膜氧合。在一些實施例中，該患者入院時需非侵入式通氣或高流量氧裝置。

在一些實施例中，該方法包括對患者投與一或多種另外治療劑或治療。在一些實施例中，該患者接受護理標準之聯合治療。在一些實施例中，該患者亦用皮質類固醇治療。在一些實施例中，該患者亦用地塞米松治療。在一些實施例中，該患者亦用瑞德西韋治療。

在一些實施例中，患者罹患高血壓及/或糖尿病。在一些實施例中，當開始使用化合物1或其醫藥上可接受之鹽之治療時，該患者罹患中度COVID-19。

在一些實施例中，患者有症狀。在一些實施例中，該患者係12歲或更大。在一些實施例中，該患者係未滿12歲。在一些實施例中，該患者係兩歲或更大之兒童患者。在一些實施例中，該患者係16歲或更大。在一些實施例中，該患者係18歲或更大。

在一些實施例中，患者患有中度COVID-19。在一些實施例中，該患者患有重度COVID-19。在一些實施例中，該患者係處於進展至重度COVID-19及/或住院之高風險。

在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由吸入投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係藉由霧化吸入投與。

在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院前對患者投與。在一些實施例中，該化合物或其醫藥上可接受之鹽係在住院期間對該患者投與。在一些實施例中，該患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。

在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與一次。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係一天投與兩次。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第1天以較高負載劑量下投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天0.1 mg至100 mg之劑量投與。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每天1 mg至20 mg之劑量投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg至約10 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約1 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約10 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以每日約3 mg之劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係以約3 mg之單一每日劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第一天以約3 mg之單一每日劑量及約6 mg之負載劑量對患者投與。在一些實施例中，式1化合物或其醫藥上可接受之鹽係在投與之第一天以約1 mg之單一每日劑量及約2 mg之負載劑量對患者投與。

在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天、14天、15天、16天、17天、18天、19天、20天、21天、4週、1個月、5週、6週、2個月或3個月。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與7天。在一些實施例中，化合物或其醫藥上可接受之鹽係投與7天或直至出院。在一些實施例中，投與該化合物或其醫藥上可接受之鹽，直至該患者出院。

在一些實施例中，該方法預防、減少或解決由COVID-19引起之急性肺損傷及/或急性呼吸窘迫症候群。在一些實施例中，該方法預防、減少或停止由COVID-19引起之細胞介素風暴。在一些實施例中，該方法導致該患者脫離通氣或氧補充。

本文亦提供化合物1或其醫藥上可接受之鹽於治療受冠狀病毒感染的患者之用途，及化合物1或其醫藥上可接受之鹽於製造適用於治療受冠狀病毒感染的患者之藥劑之用途。

本文亦提供一種治療感染流感之患者之方法，其包括對該患者投與式1化合物：

或其醫藥上可接受之鹽。在一些實施例中，該患者患有A型流感。在一些實施例中，該患者患有B型流感。在一些實施例中，該患者患有C型流感。在一些實施例中，該患者患有D型流感。

化學結構 本文中根據如ChemDraw軟體(PerkinElmer, Inc., Cambridge, MA)中實施之IUPAC慣例命名化學結構。將化合物1命名為(S)-(3-(二甲基胺基)吖呾-1-基)(2-(6-(2-乙基-4-羥苯基)-1H -吲唑-3-基)-5-異丙基-4,5,6,7-四氫-3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-6-基)甲酮。

此外，下文針對化合物1之片段闡述，以互變異構形式存在之四氫咪唑并吡啶部分之咪唑并部分，

根據IUPAC慣例，此等表示引起咪唑部分之原子之不同編號：(1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-1H -咪唑并[4,5-c]吡啶(結構A)與(1H -吲唑-3-基)-4,5,6,7-四氫-3H -咪唑并[4,5-c]吡啶(結構B)。應瞭解，儘管以特定形式顯示或命名結構，但本發明亦包括其互變異構體。

化合物1可呈純對映體或呈富集混合物存在。特定立體異構體之描述或命名意謂指示之立體中心具有指定之立體化學，及應瞭解除非另有指示，否則亦可存在少量其他立體異構體，條件為另一立體異構體之存在不消除經描述或命名之化合物之效用。

化合物1亦含有數個鹼性基團(例如，胺基)，且因此，此化合物可呈游離鹼或以各種鹽形式、此單質子化鹽形式、雙質子化鹽形式、三質子化鹽形式，或其混合物存在。除非另有指示，否則所有此等形式均包括於本發明之範圍內。

本發明亦包括經同位素標記之式1化合物，即，式1化合物其中一或多個原子已經具有與自然界中主要原子相同之原子序數但原子質量不同之原子置換或富集。可併入式1化合物內之同位素之實例包括(但不限於)² H、³ H、¹¹ C、¹³ C、¹⁴ C、¹³ N、¹⁵ N、¹⁵ O、¹⁷ O及¹⁸ O。

定義 當描述本發明(包括其各種態樣及實施例)時，除非另有指示，否則下列術語具有下列含義。

術語「約」意謂規定值之± 5百分比。

術語「AUC_0-24 」意謂自給藥後時間零點至24小時，血漿濃度相對於時間曲線下之面積。

術語「AUC_{0- ∞} 」意謂自時間0外推至無窮大，血漿濃度-時間曲線下之面積。

術語「C_max 」意謂觀察到之最大血漿濃度。

術語「PK」意謂藥物動力學。

術語「T_max 」意謂達成最大血漿濃度之時間。

術語「t_1/2 」意謂表觀末端消除半衰期。

術語「治療有效量」意謂當對需治療之患者投與時，足以實現治療之量。

術語「治療(treating/treatment)」意謂減輕或抑制患者(特別人類)中所治療之醫學病症、疾病或疾患；或緩解該醫學病症、疾病或疾患之症狀。

術語「醫藥上可接受之鹽」意謂可接受對患者或哺乳動物(諸如人類)投與之鹽(例如，針對給定給藥方案具有可接受之哺乳動物安全性之鹽)。代表性醫藥上可接受之鹽包括以下之鹽：乙酸、抗壞血酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙磺酸、乙二醛酸、富馬酸、龍膽酸、葡萄糖酸、醣醛酸、麩胺酸、馬尿酸、氫溴酸、鹽酸、羥乙磺酸、乳酸、乳糖酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、黏液酸、萘磺酸、萘-1,5-二磺酸、萘-2,6-二磺酸、菸鹼酸、硝酸、乳清酸、棕櫚酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸及羥萘甲酸，及類似物。

術語「其鹽」意謂當酸之氫經陽離子(諸如金屬陽離子或有機陽離子及類似物)置換時形成之化合物。例如，該陽離子可為式1化合物之質子化形式，即其中一或多個胺基已經酸質子化之形式。通常，儘管對無意對患者投與之中間體化合物之鹽而言此非必需的，但該鹽係醫藥上可接受之鹽。

醫藥組合物 化合物1及其醫藥上可接受之鹽通常以醫藥組合物或調配物之形式使用。此等醫藥組合物可藉由吸入有利地對患者投與。另外，醫藥組合物可藉由任何可接受之投與途徑投與，包括(但不限於)經口、直腸、鼻、局部(包括透皮)及非經腸之投與模式。

本文提供包含醫藥上可接受之載劑或賦形劑及化合物1之醫藥組合物，其中如上文定義，「化合物1意謂化合物1或其醫藥上可接受之鹽。視需要，此等醫藥組合物可視需要含有其他治療劑及/或調配劑。當討論組合物及其用途時，化合物1在本文中亦可稱為「活性劑」。

本發明之醫藥組合物通常含有治療有效量之化合物1。然而，熟習此項技術者應知曉，醫藥組合物可含有超過治療有效量，即，大塊組合物，或少於治療有效量，即，經設計用於多次投與以達成治療有效量之個別單位劑量，或足以實現所需生物效應(諸如減少冠狀病毒病毒負荷量)之量。

通常，此等醫藥組合物將含有約0.01至約95重量%之活性劑；包括(例如)約0.05至約30重量%；及約0.1%至約10重量%之活性劑。

任何習知載劑或賦形劑可用於包含化合物1之醫藥組合物中。特定載劑或賦形劑，或載劑或賦形劑之組合之選擇將取決於用於治療特定患者之投與模式或醫學病症之類型或疾病狀態。在此方面，適用於特定投與模式之醫藥組合物之製備完全於熟習醫藥領域者之範圍內。另外，用於本發明之醫藥組合物中之載劑或賦形劑可購買獲得。藉助於進一步闡述，習知調配技術描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第20版，Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryl及(2000)；及H.C. Ansel等人，Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems，第7版，Lippincott Williams & White, Baltimore, Maryl及(1999)中。

可用作醫藥上可接受之載劑之材料之代表性實例包括(但不限於)下列：糖類，諸如乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素，諸如微晶纖維素，及其衍生物，諸如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及乙酸纖維素；粉狀黃芪膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如可可脂及栓劑蠟；油，諸如花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及豆油；二醇類，諸如丙二醇；多元醇類，諸如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；酯類，諸如油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏溶液；乙醇；磷酸鹽緩衝溶液；及醫藥組合物中採用之其他無毒可相容物質。

醫藥組合物通常藉由充分且緊密地混合或摻混活性劑與醫藥上可接受之載劑及一或多種可選成分製備。然後，可使用習知製程及設備，使所得經均勻摻混之混合物成型或裝於錠劑、膠囊、丸劑及類似物內。

在一項態樣中，醫藥組合物係適用於吸入投與。用於吸入投與之醫藥組合物通常呈噴霧劑或粉末之形式。此等組合物一般使用吸入器遞送裝置(諸如乾粉吸入器(DPI)、計量劑量吸入器(MDI)、霧化器吸入器，或類似遞送裝置)投與。

在一特定實施例中，醫藥組合物係使用乾粉吸入器藉由吸入投與。此等乾粉吸入器通常投與呈在吸氣期間分散於患者之氣流中之自由流動粉末之該醫藥組合物。為達成自由流動粉末組合物，治療劑通常與合適之賦形劑(諸如乳糖、澱粉、甘露醇、右旋糖、聚乳酸(PLA)、聚乳酸乙交酯共聚物(PLGA)或其組合)一起調配。通常，將該治療劑微粉化並與合適之載劑組合以形成適用於吸入之組合物。

用於乾粉吸入器中之代表性醫藥組合物包含乳糖及呈微粉化形式之化合物1。此乾粉組合物可(例如)藉由組合乾磨乳糖與治療劑，及然後乾燥摻混該等組分製成。然後通常將該組合物裝入乾粉分配器內或裝入吸入匣或膠囊內以與乾粉遞送裝置一起使用。

適用於藉由吸入投與治療劑之乾粉吸入器遞送裝置係描述於此項技術中且此等裝置之實例可購買獲得。例如，代表性乾粉吸入器遞送裝置或產品包括Aeolizer (Novartis)；Airmax (IVAX)；ClickHaler (Innovata Biomed)；Diskhaler (GlaxoSmithKline)；Diskus/Accuhaler (GlaxoSmithKline)；Ellipta (GlaxoSmithKline)；Easyhaler (Orion Pharma)；Eclipse (Aventis)；FlowCaps (Hovione)；Handihaler (Boehringer Ingelheim)；Pulvinal (Chiesi)；Rotahaler (GlaxoSmithKline)；SkyeHaler/Certihaler (SkyePharma)；Twisthaler (Schering-Plough)；Turbuhaler (AstraZeneca)；Ultrahaler (Aventis)；及類似物。

在另一特定實施例中，醫藥組合物係使用計量劑量吸入器藉由吸入投與。此等計量劑量吸入器通常使用壓縮推進劑氣體釋放一定量之治療劑。因此，使用計量劑量吸入器投與之醫藥組合物通常包含治療劑於液化推進劑中之溶液或懸浮液。可採用任何合適之液化推進劑，包括氫氟烷烴(HFA)，諸如1,1,1,2-四氟乙烷(HFA 134a)及1,1,1,2,3,3,3-七氟正丙烷(HFA 227)；及氯氟烴，諸如CCl₃ F。在一特定實施例中，該推進劑係氫氟烷烴。在一些實施例中，該氫氟烷烴調配物含有共溶劑(諸如乙醇或戊烷)，及/或表面活性劑(諸如脫水山梨醇三油酸酯、油酸、卵磷脂及甘油)。

用於計量劑量吸入器中之代表性醫藥組合物包含約0.01%至約5重量%化合物1；約0%至約20重量%乙醇；及約0%至約5重量%表面活性劑；及剩餘物為HFA推進劑。此等組合物通常藉由對合適之容器添加冷卻或加壓之氫氟烷烴製備，該容器含有治療劑、乙醇(若存在)及表面活性物質(若存在)。為製備懸浮液，將該治療劑微粉化及然後與該推進劑組合。然後將該組合物裝入噴霧劑罐內，噴霧劑罐通常形成計量劑量吸入器裝置之一部分。

適用於藉由吸入投與治療劑之計量劑量吸入器裝置係描述於此項技術中且此等裝置之實例可購買獲得。例如，代表性計量劑量吸入器裝置或產品包括AeroBid吸入器系統(Forest Pharmaceuticals)；Atrovent吸入噴霧劑(Boehringer Ingelheim)；Flovent (GlaxoSmithKline)；Maxair吸入器(3M)；Proventil吸入器(Schering)；Serevent吸入噴霧劑(GlaxoSmithKline)；及類似物。

在另一特定態樣中，醫藥組合物係使用霧化器吸入器藉由吸入投與。此等霧化器裝置通常產生高速空氣流，該高速空氣流使該醫藥組合物呈細霧噴霧，將該細霧攜載至患者之呼吸道內。因此，當經調配以用於霧化器吸入器中時，可使該治療劑溶解於合適之載劑中以形成溶液。或者，可將該治療劑微粉化或奈米研磨並與合適之載劑組合以形成懸浮液。

用於霧化器吸入器中之代表性醫藥組合物包含溶液或懸浮液，該溶液或懸浮液包含約0.05 μg/mL至約20 mg/mL化合物1及可與霧狀調配物相容之賦形劑。在一個實施例中，該溶液具有約3至約8之pH。

適用於藉由吸入投與治療劑之霧化器裝置係描述於此項技術中且此等裝置之實例可購買獲得。例如，代表性霧化器裝置或產品包括Respimat Softmist吸入器(Boehringer Ingelheim)；AERx Pulmonary遞送系統(Aradigm公司)；PARI LC Plus可重複使用之霧化器(Pari GmbH)；及類似物。

在又另一態樣中，本發明之醫藥組合物可或者以預期用於經口投與之劑型製備。適用於經口投與之醫藥組合物可呈以下形式：膠囊、錠劑、丸劑、含片、扁囊劑、糖衣錠、粉末、顆粒；或呈於水性或非水性液體中之溶液或懸浮液；或呈水包油或油包水液體乳液；或呈酏劑或糖漿；及類似物；各含有預定量之化合物1作為活性成分。

當預期用於以固體劑型經口投與時，包含化合物1之醫藥組合物將通常包含活性劑及一或多種醫藥上可接受之載劑(諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣)。視需要或或者，此等固體劑型亦可包含：填料或增效劑、黏合劑、保濕劑、溶液阻滯劑、吸收促進劑、潤濕劑、吸收劑、潤滑劑、著色劑及緩衝劑。釋離劑、潤濕劑、塗層劑、甜味劑、調味劑及芳香劑、防腐劑及抗氧化劑亦可存在於本發明之醫藥組合物中。

替代調配物亦可包括控釋調配物、用於經口投與之液體劑型、透皮貼劑及非經腸調配物。習知賦形劑及此等替代調配物之製備方法描述(例如)於Remington之參考文獻，同上中。

下列非限制性實例闡述本發明之代表性醫藥組合物。

乾粉組合物

將微粉化化合物1 (1 g)與研磨之乳糖(25 g)摻混。然後將此摻混之混合物以足夠提供每劑量約0.1 mg至約4 mg化合物1之量裝入可剝泡罩包裝之個別泡罩內。使用乾粉吸入器投與該等泡罩之內容物。

乾粉組合物

將微粉化化合物1 (1 g)與研磨之乳糖(20 g)摻混以形成具有化合物與研磨之乳糖1:20之重量比之大塊組合物。將該摻混之組合物包裝於可遞送每劑量約0.1 mg至約4 mg化合物1之乾粉吸入裝置內。

計量劑量吸入器組合物

將微粉化化合物1 (10 g)分散於藉由將卵磷脂(0.2 g)溶解於去礦物質水(200 mL)中製備之溶液內。將所得懸浮液噴霧乾燥及然後微粉化以形成包含平均直徑小於約1.5 μm之顆粒之微粉化組合物。然後將該微粉化組合物裝入含有加壓之1,1,1,2-四氟乙烷之計量劑量吸入器匣內，當由該計量劑量吸入器投與時該微粉化組合物的量足夠提供每劑量約0.1 mg至約4 mg化合物1。

霧化器組合物 將化合物1 (25 mg)溶解於含有1.5至2.5當量之鹽酸之溶液中，接著添加氫氧化鈉以將pH調整至3.5至5.5，並添加3重量%甘油。將該溶液充分攪拌，直至所有組分均溶解。使用霧化器裝置投與提供每劑量約0.1 mg至約4 mg化合物1之該溶液。

化合物1或其醫藥上可接受之鹽將通常以單一每日劑量或以每天多個劑量投與，然而可使用其他形式之投與。每劑量投與之活性劑之量或每天投與之總量通常將由醫師根據相關情況，包括待治療之病症、選擇之投與途徑、投與之實際化合物及其相對活性、個別患者之年齡、體重及反應、患者之症狀之嚴重程度，及類似物決定。

效用 化合物1係JAK家族酶(JAK1、JAK2、JAK3及TYK2)之有效抑制劑，及促發炎及促纖維化細胞介素之有效抑制劑。已認知，全身可用之JAK抑制劑之廣泛抗發炎效應可抑制正常免疫細胞功能，從而可能導致感染之風險增加。相比之下，化合物1可將有效抗細胞介素劑直接遞送至肺中呼吸道疾病之作用位點，同時限制全身曝露。

在第1階段臨床試驗中評估化合物1並在人類中經由霧化吸入以1 mg、3 mg及10 mg給藥長達7天。發現式1化合物之血漿C_max (最大血漿濃度)值遠低於結合校正之JAK IC₅₀ (即抑制Janus激酶達50%所必需之血漿濃度)。吸入化合物1之藥物動力學與吸入投與後之低血漿曝露一致。3及10 mg劑量之化合物1之最大血漿曝露比經蛋白質調整之JAK IC₅₀ 分別低約20倍及約7倍。另外，在多次給藥後評估絕對NK細胞計數以評估與化合物1之JAK抑制相關聯之全身藥理效應之潛力。在研究中探討之任何劑量(1、3或10 mg)下接受安慰劑或化合物1之參與者中，觀察到NK細胞相對於基線未減少。NK細胞計數未減少亦與全身JAK抑制之缺乏一致。相比之下，針對全身JAK抑制劑(諸如托法替尼(tofacitinib))，已觀察到NK細胞計數之顯著減少(Weinhold, K.J.等人，Reversibility of peripheral blood leukocyte phenotypic and functional changes after exposure to and withdrawal from tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, in healthy volunteers. Clin Immunol. 191, 10-20, 2018)。針對化合物1之吸入投與，未觀察到其他與JAK抑制相關聯之全身介導之血液學變化，包括嗜中性白血球及血紅蛋白減少及脂質變化。此等結果支持有利之安全性及耐受性概況及低於預期發揮全身效應之程度之PK。

人類冠狀病毒係常見呼吸道病原體且通常誘導輕度上呼吸道疾病。兩種高致病性病毒(重度急性呼吸道症候群相關冠狀病毒(SARS-CoV-1)及中東呼吸道症候群相關冠狀病毒(MERS-CoV))引起重度呼吸道症候群，分別導致超過10%及35%死亡率(Assiri等人，N Engl J Med., 2013, 369, 407-1)。最近出現之冠狀病毒疾病2019 (COVID-19)及相關流行病已造成全球衛生保健緊急情況。類似於SARS-CoV-1及MERS-CoV，一部分患者(約16%)可發展重度呼吸道疾病，表現為導致進入ICU (約5%)之急性肺損傷(ALI)、呼吸衰竭(約6.1%)及死亡(Wang等人，JAMA, 2020, 323, 11, 1061-1069；Guan等人，N Engl J Med., 2020, 382, 1708-1720；Huang等人，The Lancet, 2020. 395 (10223), 497-506；Chen等人，The Lancet, 2020, 395(10223), 507-13)。一部分COVID-19患者可患有高發炎「細胞介素風暴」，其導致急性肺損傷及急性呼吸窘迫症候群(ARDS)。此細胞介素風暴亦可外溢至全身循環內並產生敗血症，且最終導致多器官功能障礙症候群。COVID-19中出現之失調細胞介素傳訊的特徵在於干擾素(IFN)、介白素(IL)及趨化介素之表現增加，此導致ALI及相關死亡率。

感染2003 SARS-CoV-1及2012 MERS-CoV之小鼠適應株，及感染人類SARS-CoV-1之表現人類SARS-CoV-1受體hACE2之轉基因小鼠，證實JAK依賴性細胞介素(諸如IFNγ、IL-6及IL-12)，及下游趨化介素(諸如趨化介素(C-C基序)配體10 (CCL10)、CCL2及CCL7)升高(McCray等人，J Virol., 2007, 81(2), 813-21；Gretebeck等人，Curr Opin Virol. 2015, 13, 123-9.；Day等人，Virology. 2009, 395(2), 210-22。近期顯示，類似於SARS-CoV-1及MERS-CoV，患有重度COVID-19之患者具有升高之Th17，其可由IL-6及IL-23經由信號轉導子及轉錄活化子3 (STAT3)驅動(Huang等人，Lancet 2020, 395, 497-506)。小鼠Th17細胞對IL-23反應而產生大量IL-17，該IL-23可用JAK抑制劑阻斷(Wu等人，J Microbiol Immunol Infect., 2020, S1684118220300657)。儘管IFN反應可於病毒感染中起保護作用，但存在證據表明，人類中之延遲反應導致病毒誘導之急性呼吸窘迫症候群(Chen等人，Annu Rev Immunol., 2007, 25(1), 443-72)。同樣地，缺乏IFNα/β受體IFNR1之小鼠受保護以免受致命之SARS-CoV-1感染(Channappanavar R、Fehr AR、Vijay R、Mack M、Zhao J、Meyerholz DK等人，Dysregulated Type I Interferon)。

截至2021年3月，儘管已啟動大量研究具有各種作用機制之化合物之臨床試驗，但在研發治療COVID-19患者之療法中已取得非常有限之成功。迄今為止，僅一種化合物瑞德西韋(一種抗病毒藥)已經FDA批准用於治療COVID-19。僅少數其他療法已自FDA獲得緊急使用批准，包括COVID-19恢復期血漿、抗體(巴馬尼單抗、依替維單抗、凱西伐單抗及依維地單抗)、一些疫苗及JAK抑制劑巴瑞替尼。巴瑞替尼僅批准與瑞德西韋組合。其緊急批准由下列資料支持：自COVID-19恢復之中位數時間針對巴瑞替尼加威克魯拉為7天及針對安慰劑加威克魯拉為8天，相較於安慰劑加威克魯拉組(28%)，到第29天為止，巴瑞替尼加威克魯拉組(23%)中死亡或進展為非侵入式通氣/高流量氧或侵入式機械通氣之患者之比例更低。相比於安慰劑加威克魯拉組之整體29天死亡率7.1%，巴瑞替尼加威克魯拉組之整體29天死亡率為4.7%。巴瑞替尼每天一次經口服用14天或直至出院。此外，據報導，巴瑞替尼針對除JAK外之其他激酶(諸如AAK1及GAK)具有抑制活性，其抑制已顯示減少活體外病毒感染(Stebbing等人，Lancet Infect. Dis., 2020, COVID-19: combining antiviral and anti-inflammatory treatments)。有趣地，在完成支持巴瑞替尼之緊急使用批准之臨床試驗後，使用皮質類固醇已自NIH聲明成為護理標準及治療指導方針，該NIH聲明為「COVID-19治療指導方針小組(小組)沒有充分資料建議當可使用皮質類固醇時，支持或反對巴瑞替尼與瑞德西韋組合用於治療住院患者之COVID-19。在無法使用皮質類固醇之罕見情況下，該小組建議巴瑞替尼與瑞德西韋組合用於治療需氧補充(BIIa)之住院、非插管之患者之COVID-19。該小組沒有充分之資料建議支持或反對巴瑞替尼與皮質類固醇組合用於治療COVID-19。因為巴瑞替尼及皮質類固醇兩者均為有效之免疫抑制劑，所以存在感染之附加風險之可能性」。因此，與護理標準皮質類固醇組合使用巴瑞替尼以治療COVID-19患者係具有爭議的且需要在有或無瑞德西韋之情況下均可使用，且可與皮質類固醇或其他全身免疫抑制劑組合使用而不引起感染風險增加之有效JAK抑制劑。(https://www.covid19treatmentguidelines.nih.gov/immunomodulators/kinase-inhibitors/)。

吾人亦擔心全身JAK抑制劑可能增加血栓性栓塞之風險，鑒於對COVID-19患者中嚴重高血液凝固性之觀察，此特別令人擔憂。

化合物1 (一種肺選擇性、吸入性泛JAK抑制劑)藉由避免全身免疫抑制、血栓性栓塞及導致惡化之死亡率之另外感染而解決經口JAK抑制劑之缺點。

此外，已使用化合物1，且其可單獨或與包括瑞德西韋及皮質類固醇(諸如地塞米松)之護理標準組合使用。

化合物1經由可抑制與冠狀病毒感染相關聯之細胞介素風暴之作用機制發揮作用。

如實驗部分中進一步詳細說明，正在COVID患者之第2階段臨床研究中研究化合物1。在此研究之第I部分中，在COVID-19患者中，通常良好耐受化合物1以1 mg (在第1天，額外1 mg負載劑量)、3 mg (在第1天，額外3 mg負載劑量)及10 mg之單一每日劑量每日投與長達7天或直至出院。大多數個體接受糖皮質激素(地塞米松)及抗凝血(肝素)。大多數個體患有高血壓、糖尿病及睡眠呼吸暫停。當與安慰劑在以下方面比較時，所有化合物1組均證實積極趨勢： -至第7天，自基線之平均變化之經改善氧合(SaO₂ /FiO₂ 比率)，而安慰劑個體呈下降趨勢 -自第1天至第28天，如由8點臨床狀態量表量測之臨床改善(在第7、14、21及28天可見之改善趨勢)， -存活/降低死亡之個體% -在第28天無呼吸衰竭之個體% -提前出院 -在第7天，自基線之平均變化之經修飾柏格呼吸困難分數之改善。

另外，化合物1主要在3 mg及10 mg劑量下在以下中證實積極趨勢： -減少發炎標誌物，包括hsCRP、IFN-g、IL-6、IP-10 -減少肺泡上皮細胞損傷標誌物RAGE。 RAGE及PSP-D作為上皮損傷之生物標誌物係與呼吸道窘迫症候群相關聯。

另外，冠狀病毒藉由與細胞膜融合而得以進入宿主細胞內，該融合係病毒複製所需之步驟。已報導，阿貝爾森激酶抑制劑係SARS-CoV-1及MERS-CoV融合之有效抑制劑(Coleman等人，Journal of Virology, 2016, 90, 19, 8924-8933；Sisk等人，Journal of General Virology, 2018, 99, 619-630)，其支持以下事實：阿貝爾森激酶抑制劑可適用於藉由減少患者之病毒負荷量而治療受冠狀病毒感染之患者。在檢定6中，已顯示化合物1有效抑制Abl2。

因此，不受此理論之限制，化合物1可特別適用於治療冠狀病毒，因為可選擇性遞送至肺之化合物具有可抑制與COVID-19相關聯之細胞介素風暴之泛JAK抑制活性，且具有可減少患者之冠狀病毒病毒負荷量之阿貝爾森激酶抑制活性。

亦已報導，Abl激酶在急性肺損傷期間調節內皮屏障功能及血管滲漏中具有積極作用。因此，化合物1或其醫藥上可接受之鹽亦可藉由加強內皮細胞與細胞接觸及促進內皮細胞黏附至細胞外基質而發揮作用。

在另一理論下，化合物1直接影響冠狀病毒之潛在能力可抗衡或減輕由使用引起免疫抑制之化合物引起之局部病毒複製之可能增加。

亦已報導，嗜中性白血球形成中性白血球細胞外陷阱(NET)之能力可導致COVID-19患者之器官損傷及死亡(Barnes等人，J. Exp. Med., 2020, 217, 6, e20200652, 1-7)。異常NET形成已與以下相關：肺部疾病、血栓形成、氣道中之黏液分泌物及細胞介素產生。因此，化合物1或其醫藥上可接受之鹽可適用於(a)阻斷或抑制受冠狀病毒感染的患者之嗜中性白血球增多症及/或形成中性白血球細胞外陷阱(NET)，(b)降低受冠狀病毒感染的患者之血栓形成之風險，及/或(c)降低受冠狀病毒感染之患者群體之血栓形成之發生率。

兒童多系統發炎症候群(MIS-C)係不同身體部位均可發炎之病症，該等身體部位包括心臟、肺、腎、腦、皮膚、眼或胃腸器官。MIS-C已與曝露於COVID-19相關聯且似乎係與COVID-19相關之罕見但嚴重之併發症。MIS-C係與肺部發炎相關聯。因此，預期化合物1適用於預防或治療MIS-C。

此外，由流感病毒感染引起之呼吸道上皮細胞死亡係誘導發炎反應之原因。已顯示，A型流感病毒感染經由I型干擾素傳訊途徑觸發呼吸道上皮細胞之焦亡及凋亡(Lee等人，Journal of Virology, 2018, 92, 14, e00396-18)。由I型干擾素(IFN)介導之JAK-STAT傳訊途徑藉由可能經由誘導Bcl-xL抗凋亡基因之表現抑制凋亡而促進自凋亡至焦亡之轉變。此外，JAK-STAT傳訊之抑制在受感染PL16T細胞中壓制焦亡但增強凋亡。此表明，該I型IFN傳訊途徑發揮重要作用以在呼吸道上皮細胞中誘導焦亡但壓制凋亡而啟動針對流感病毒感染之促發炎反應。因此，預期式1化合物或其醫藥上可接受之鹽適用於治療流感患者。基於式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之作用機制，預期其在流感患者中預防或治療肺中之發炎及/或ALI及/或ARDS。

組合療法 化合物1或其醫藥上可接受之鹽可與一或多種由相同機制或由不同機制發揮作用之另外治療劑或治療組合使用以治療疾病。該等不同之治療劑或治療可循序或同時，以不同組合物或以相同組合物投與。用於組合療法之治療劑之有用類別包括(但不限於) IL-6抑制劑、IL-6受體抗拮劑、IL-6受體促效劑、IL-2抑制劑、抗病毒藥、抗發炎藥、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、疫苗、ACE2抑制劑、抗生素、抗寄生蟲藥、神經鞘胺醇1-磷酸受體調節劑、TMPRSS2抑制劑、TNF α抑制劑、抗TNF、膜血球凝集素融合抑制劑、ACE2之末端醣化之抑制劑、CCR5抑制劑、幹細胞、同種異體間質幹細胞、CRISPR療法、CAR-T療法、TCR-T療法、病毒中和單株抗體、蛋白酶抑制劑、SARS-CoV-2抗體、siRNA、血漿源性免疫球蛋白療法、S蛋白調節劑、PLX幹細胞療法、嵌合人類化病毒抑制因子、多潛能成體前驅細胞療法、抗病毒孔蛋白、臍帶源性間質幹細胞、聚合酶抑制劑、自體脂肪源性間質幹細胞、血管收縮素轉化酶2抑制劑、免疫球蛋白促效劑、核苷反轉錄酶抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4抑制劑、肺表面活性物質相關蛋白D調節劑、蛋白酶抑制劑、核因子κ B抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、內質酶(endoplasmin)調節劑、CCL26基因抑制劑、TLR調節劑、TLR促效劑、TLR-2促效劑、TLR-6促效劑、TLR-9促效劑、TLR-4促效劑、TLR-7促效劑、TLR-3促效劑、類鴉片受體抗拮劑、膜突蛋白(moesin)抑制劑、血管收縮素轉化酶2調節劑、MEK蛋白激酶抑制劑、CD40配體受體促效劑、CD70抗原調節劑、澱粉樣蛋白沈積抑制劑、脂蛋白元基因刺激劑、含溴域之蛋白2抑制劑、含溴域之蛋白4抑制劑、IL-15受體促效劑、免疫球蛋白γ Fc受體III促效劑、MEK-1蛋白激酶抑制劑、Ras基因抑制劑、干擾素β配體、半乳凝素-3抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、延長因子1 α 2調節劑、VEGF-1受體調節劑、血管收縮素II AT-2受體促效劑、基礎免疫球蛋白(basigin)抑制劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑、凝溶膠蛋白(gelsolin)刺激劑、胰蛋白抑制劑、GM-CSF配體抑制劑、尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、C反應蛋白抑制劑、趨化介素CC22配體抑制劑、GM-CSF受體抗拮劑、血紅蛋白清除劑受體抗拮劑、金屬蛋白酶-1抑制劑、金屬蛋白酶-3抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、小誘導細胞介素A17配體抑制劑、VEGF基因抑制劑、冠狀病毒刺突醣蛋白抑制劑、核蛋白抑制劑、ATP結合匣運輸蛋白B5調節劑、波形蛋白調節劑、幹細胞抗原-1抑制劑、酪蛋白激酶II抑制劑、補體C5a因子抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、鈣蛋白酶(calpain)-I抑制劑、鈣蛋白酶-II抑制劑、鈣蛋白酶-IX抑制劑、原癌基因Mas促效劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、干擾素γ配體抑制劑、CD4調節劑、TGFB2基因抑制劑、介白素-1 β配體抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、血管收縮素轉化酶2刺激劑、腺苷酸A3受體促效劑、棕櫚醯蛋白硫酯酶1抑制劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、NK1受體抗拮劑、乙醛脫氫酶抑制劑、CGRP受體抗拮劑、前列腺素E合成酶-1抑制劑、VIP受體促效劑、核因子κ B基因調節劑、Grp78鈣結合蛋白抑制劑、Jun N末端激酶抑制劑、轉鐵蛋白調節劑、p38 MAP激酶調節劑、CCR5趨化介素抗拮劑、APOA1基因刺激劑、含溴域之蛋白2抑制劑、含溴域之蛋白4抑制劑、BMP10基因抑制劑、BMP15基因抑制劑、腎上腺素性受體抗拮劑、人類乳突狀瘤病毒E6蛋白調節劑、人類乳突狀瘤病毒E7蛋白調節劑、Ca2+釋放活化之Ca2+通道1抑制劑、澱粉樣蛋白沈積抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、2,5-寡腺苷酸合成酶刺激劑、干擾素I型受體促效劑、核糖核酸酶刺激劑、S期激酶相關蛋白2抑制劑、脫氫肽酶-1調節劑、鈣離子通道調節劑、信號轉導子CD24調節劑、週期蛋白E抑制劑、週期蛋白依賴性激酶-2抑制劑、週期蛋白依賴性激酶-5抑制劑、週期蛋白依賴性激酶-9抑制劑、GM-CSF配體抑制劑、干擾素受體調節劑、介白素-29配體、週期蛋白依賴性激酶-7抑制劑、MCL1基因抑制劑、補體C5因子抑制劑、肝素促效劑、外切α唾液酸酶調節劑、蕈毒鹼受體抗拮劑、IL-8受體抗拮劑、維生素D3受體促效劑、高遷移率族蛋白B1抑制劑、CASP8-FADD樣調節劑抑制劑、外生NOX二硫化物硫醇交換子2抑制劑、神經鞘胺醇激酶抑制劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1抗拮劑、干擾素基因蛋白刺激子之刺激劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞凋亡蛋白抑制劑之X染色體連鎖抑制劑、血管生成素配體-2抑制劑、神經菌毛蛋白2抑制劑、李斯特菌溶素刺激劑、干擾素γ受體促效劑、MAPK基因調節劑、GM-CSF配體抑制劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白κ調節劑、激肽釋放酶調節劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶抑制劑、泛素調節劑、IL12基因刺激劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、二氫乳清酸脫氫酶抑制劑、IL-17抗拮劑、MAP激酶抑制劑、PARP抑制劑、聚ADP核糖聚合酶1抑制劑、聚ADP核糖聚合酶2抑制劑、二肽基肽酶I抑制劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、I型IL-1受體抗拮劑、外輸蛋白1抑制劑、玻糖醛酸酶抑制劑、鈉葡萄糖運輸蛋白-2抑制劑、二氫神經醯胺δ 4去飽和酶抑制劑、神經鞘胺醇激酶2抑制劑、干擾素β配體、ICAM-1刺激劑、TNF抗拮劑、血管細胞黏著蛋白1促效劑、COVID19刺突醣蛋白調節劑、補體C1s子組分抑制劑、NMDA受體ε 2次單元抑制劑、端錨聚合酶-1抑制劑、蛋白質轉譯起始抑制劑、σ受體調節劑、σR1受體調節劑、σR2受體調節劑、抗組胺藥、抗C5aR、RNAi、皮質類固醇、BCR-ABL、酪胺酸激酶抑制劑、群落刺激因子、組織因子(TF)之抑制劑、重組顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、Gardos通道阻斷劑、熱休克蛋白90 (Hsp90)抑制劑、α阻斷劑、帽結合複合物調節劑、LSD1抑制劑、CRAC通道抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、CCR2抗拮劑、DHODH抑制劑、血液稀釋劑、抗凝血劑、因子Xa抑制劑、SSRI、SNRI、σ-1受體活化物、β-阻斷劑、凋亡蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、IL-23A調節劑、NLRP3抑制劑、血管生成素-Tie2傳訊途徑調節劑、甘露聚糖結合凝集素相關絲胺酸蛋白酶-2調節劑、PDE4抑制劑、血管活性腸多肽、微管解聚劑、(PD)-1檢查點抑制劑、Axl激酶抑制劑、(PD)-1/PD-L1檢查點抑制劑、PD-L1檢查點抑制劑、T細胞CD6l受體調節劑、因子XIIa抗拮劑、口脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、CK2抑制劑、NMDA受體抗拮劑、SK2抑制劑、抗雄激素劑及端錨聚合酶-2抑制劑。

可與化合物1組合使用之特定治療劑包括(但不限於)三磷酸西多福韋(cidofovir triphosphate)、西多福韋、阿巴卡韋(abacavir)、更昔洛韋(ganciclovir)、三磷酸司他夫定(stavudine triphosphate)、2'-O-甲基化UTP、德度司他(desidustat)、安皮翁(ampion)、反式藏紅花酸鈉(trans sodium crocetinate)、CT-P59、Ab8、肝素、阿哌沙班(apixaban)、GC373、GC376、夾竹桃素(Oleandrin)、GS-441524、舍曲林(sertraline)、拉那蘆人單抗(Lanadelumab)、齊魯普蘭(zilucoplan)、阿巴西普(abatacept)、CLBS119、雷尼替丁(Ranitidine)、利山基珠單抗(Risankizumab)、AR-711、AR-701、MP0423、雙側柏白蛋白(bempegaldesleukin)、褪黑激素(melatonin)、卡維地洛(carvedilol)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、帕羅西汀(paroxetine)、凱西伐單抗、依維地單抗、ADG20、恩利卡生(emricasan)、達泮舒腈(dapansutrile)、西非昔英夫利昔單抗(ceniciviroc infliximab)、DWRX2003、AZD7442、MAN-19、LAU-7b、氯硝柳胺(niclosamide)、ANA001、氟伏沙明(fluvoxamine)、納索匹單抗(narsoplimab)、薩科尼奧斯(Sarconeos)、GIGA-2050、VERU-111、REGN-COV2、艾替班特(icatibant)、森昔洛韋(cenicriviroc)、NTR-441、LAM-002A、奧司他韋(oseltamivir)、VHH72-Fc、MK-4482、EB05、OB-002、CM-4620-IE、IMU-838、SNG001、NT-17、BOLD-100、WP1122、伊托利珠單抗(itolizumab)、PB1046、福他替尼(fostamatinib)、秋水仙鹼(colchicine)、M5049、EDP1815、ABX464、CPI-006、氮卓斯汀(azelastine)、加拉西單抗(garadacimab)、西米他賽替尼(silmitasertib)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、瑞德西韋、氯喹(cloroquine)、羥氯喹(hydrochloroquine)、恢復期血漿輸血、阿奇黴素(azithromycin)、托珠單抗(tocilizumab)、法莫替丁(famotidine)、沙利魯單抗(sarilumab)、干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、聚乙二醇干擾素λ-1a、法匹拉韋(favipiravir)、ASDC-09、達格列淨(dapagliflozin)、CD24Fc、利巴韋林(ribavirin)、米非那韋(umifenovir)、一氧化氮、APN01、替考拉寧(teicoplanin)、奧利萬星(oritavancin)、達巴萬星(dalbavancin)、莫能菌素(monensin)、伊維菌素(ivermectin)、達魯納韋(darunavir)、考比司他(cobicistat)、芬戈莫德(fingolimod)、卡莫司他(camostat)、加利德西韋(galidesivir)、沙利度胺(thalomide)、來龍利單抗(leronlimab)、雷姆斯泰爾-L (remestemcel-L)、卡那基單抗(canakinumab)、TAK-888、阿茲伏丁(azvudine)、BPI-002、AT-100、T-89、紐米菲(Neumifil)、GreMERSfi、脂質體薑黃素(liposomal curcumin)、OYA-1、氧嘌呤醇(oxypurinol)、莫塞地莫德(mosedipimod)、PUL-042、納曲酮(naltrexone)、美騰法林(metenkefalin)、COVID-EIG、TNX-1800、ATR-002、177Lu-EC-氨磷汀(177Lu-EC-Amifostine)、99mTc-EC-氨磷汀、阿帕他隆(apabetalone)、STI-6991、STI-4398、安卓奎諾爾(antroquinonol)、ZIP-1642、DPX-COVID-19、貝拉膠蛋白(belapectin)、GX-19、AdCOVID、西妥昔單抗(siltuximab)、IBIO-200、普立肽(plitidepsin)、C-21、美珀珠單抗(meplazumab)、病原體特異性aAPC、LV-SMENP-DC、ARMS-I、rhu-pGSN、PRTX-007、CK-0802、那美蘆單抗(namilumab)、烏帕司他(upamostat)、NI-007、COVID-HIG、CYNK-001、萘莫司他(Nafamostat)、布裡菌素(brilacidin)、馬夫利單抗(mavrilimumab)、IPT-001、PittCoVacc、異體APZ2-Covid19、ENU-200、VIR-7832、VIR-7831、普瑞單抗(pritumumab)、安皮翁、TZLS-501、丙酮酸鈉、西米他賽替尼、CoroFlu、BDB-1、AT-001、BLD-2660、20-羥基蛻皮激素、IFX-1、依沙韋林(elsulfavirine)、依帕單抗(emapalumab)、CEL-1000、特拉貝德森(trabedersen)、VBI-2901、ASC-09、TJM-2、RPH-104、胺甲環酸(tranexamic acid)、WP-1122、奧洛珠單抗(olokizumab)、APN-01、丹諾普韋(danoprevir)、皮克利德諾森(piclidenoson)、FW-1022、CORAVAX、層狀體COVID-19 (Lamellasome COVID-19)、COVID-19 XWG-03、EIDD-2801、AVM-0703、DC-661、阿卡魯替尼(acalabrutinib)、必特螺旋黴素(bitespiramycin)、Allocetra、曲地匹坦(tradipitant)、bacTRL-Tri、Ad5-nCoV、EPV-CoV19、ADX-629、瓦澤蓋特(vazegepant)、巰乙胺(mercaptamine)、索裡邁諾(sonlicromanol)、阿肽地爾(aviptadil)、芬維A胺(fenretinide)、IT-139、硝唑尼特(nitazoxanide)、阿帕他隆、蘆西納坦(lucinactant)、bacTRL-Spike、SAB-185、NVX-CoV2373、CM-4620、INO-4800、二十碳五稀酸(eicosapentaenoic acid)、伊他拉塞(itanapraced)、林托莫德(rintatolimod)、XAV-19、氯硝柳胺、環索奈德(ciclesonide)、DAS181、ORBCEL-C、Metablok、丹曲林(dantrolene)、CD24-IgFc、法卓西利(fadraciclib)、金西單抗(gimsilumab)、塞利西利(seliciclib)、Cyto-MSC、ST-266、MRx-0004、依庫麗單抗(ravulizumab)、塔夫西肝素(tafoxiparin)、DAS-181、BMS-986253、膽鈣化醇(cholecalciferol)、萘莫司他、ChAdOx1 nCoV-19、伊曲諾昔(idronoxil)、LY-3127804、ATYR-1923、VPM-1002、分枝桿菌w (Mycobacterium w)、倫齊魯單抗(lenzilumab)、Polyoxidonium、考奈司他α (conestat alfa)、泛素蛋白酶體調節劑、COVID-19病毒主要蛋白酶Mpro抑制劑、mRNA-1273、克拉夫定(clevudine)、布西拉明(bucillamine)、偏亞砷酸鈉、維氟地莫(vidofludimus)、DARPin、COV-ENT-1、KTH-222、莫夫帕尼(mefuparib)、布羅森替卡(brensocatib)、紮那魯替尼(zanubrutinib)、阿納金拉(anakinra)、塞利尼索(selinexor)、沙利魯單抗、阿托屈姆(astodrimer)、達格列淨丙二醇(dapagliflozin propanediol)、歐帕甘尼布(opaganib)、BNT-162c2、BNT-162b2、BNT-162b1、BNT-162a1、艾芬地爾(ifenprodil)、PIC1-01、2X-121、佐他芬(zotatifin)、阿普丁(aplidin)、氯哌斯汀(cloperastine)、氯馬斯汀(clemastine)、多西帕司他(dociparstat)、艾朵利單抗(avdoralimab)、VIR-2703、ALN-COV、靜脈內免疫球蛋白(IVIg)、阿普司特(apremilast)、維克羅麥克斯(vicromax)、巴羅沙韋馬波地爾(baloxavir marboxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋(tenofovir)、樂複能(novaferon)、蘇金單抗(secukinumab)、纈沙坦(valsartan)、伊馬替尼(imatinib)、奧馬珠單抗(omalizumab)、白胺酸(leucine)、索非布韋(sofosbuvir)、阿洛夫定(alovudine)、齊多夫定(zidovudine)、R-107、AB-201、沙格司亭(sargramostim)、LYT-100、塞尼加泊(senicapoc)、氟伏沙明、阿司匹林(aspirin)、氯沙坦(losartan)、ADX-1612、ADX-629、西魯單抗(sirikumab)、奧替利單抗(otilimab)、STI-1499、TR-C19、ABX-464、干擾素α2b、阿比多爾(arbidol)、S309、伐非德司他(vafidemstat)、AT-527、異丁司特(ibudilast)、奧索拉(auxora)、奔西替尼(bemcentinib)、依庫珠單抗(eculizumab)、JS016、FSD-201、LY-CoV555、阿法福韋(avifavir)、OP-101、RLF-100、DMX-200、47D11、雷姆西馬(remsima)、TYR1923、地塞米松、EDP-1815、PTC29、拉貝昔莫德(rabeximod)、福拉魯單抗(foralumab)、布地奈德(budesonide)、莫洛匹韋(molnupiravir)、恩索韋貝(ensovibep)、達塞曲匹(dalcetrapib)、FSD201、普拉曲沙(pralatrexate)、普魯沙魯胺(proxalutamide)、氯法齊明(clofazimine)及美樂福(merimepodib)。

在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽係與抗病毒藥組合使用。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽係與皮質類固醇組合使用。在一些實施例中，化合物1或其醫藥上可接受之鹽係與抗病毒藥及皮質類固醇組合使用。在一些實施例中，該抗病毒藥係瑞德西韋。在一些實施例中，該抗病毒藥係法匹拉韋。在一些實施例中，該皮質類固醇係地塞米松。

本文亦提供包含化合物1或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。該治療劑可選自上文規定之藥劑之類別及選自上文描述之特定藥劑之清單。在一些實施例中，該醫藥組合物係適用於遞送至肺。在一些實施例中，該醫藥組合物係適用於吸入或霧化投與。在一些實施例中，該醫藥組合物係乾粉或液體組合物。

此外，針對本文揭示之所有方法，該等方法包括對哺乳動物、人類或患者投與化合物1或其醫藥上可接受之鹽，及一或多種其他治療劑。

當用於組合療法中時，該等藥劑可調配成單一醫藥組合物，或該等藥劑可以同時或在不同時間下，藉由相同或藉由不同投與途徑投與之不同組合物提供。此等組合物可分開包裝或可作為套組包裝在一起。該套組中之兩種或更多種治療劑可藉由相同投與途徑或藉由不同投與途徑投與。

實例 化合物1係如2019年9月3日申請之共同未決之美國專利申請案第16/559,077號，及2019年9月3日申請之共同未決之美國專利申請案第16/559,091號中描述製備。

生物 檢定 檢定1：生化JAK激酶檢定 在常用激酶反應緩衝液(50 mM HEPES，pH 7.5、0.01% Brij-35、10 mM MgCl₂ 及1 mM EGTA)中進行一組四種LanthaScreen JAK生化檢定(JAK1、2、3及Tyk2)。重組GST標記之JAK酶及GFP標記之STAT1肽受質獲自Life Technologies。

連續稀釋之化合物以四種JAK酶中之各者及受質在白色384孔微板(Corning)中在周圍溫度下預培養1小時。接著添加ATP以10 μL總體積，及1% DMSO開始激酶反應。JAK1、2、3及Tyk2之最終酶濃度分別為4.2 nM、0.1 nM、1 nM及0.25 nM；使用之相應Km ATP濃度為25 μM、3 μM、1.6 μM及10 μM；而針對所有四種檢定，受質濃度為200 nM。容許激酶反應在周圍溫度下進行1小時，然後添加EDTA (10 mM最終濃度)及Tb-抗pSTAT1 (pTyr701)抗體(Life Technologies，2 nM最終濃度)於TR-FRET稀釋緩衝液(Life Technologies)中之10 μL製劑。容許在周圍溫度下將該等板培養1小時，然後在EnVision讀數器(Perkin Elmer)上讀數。記錄發射率信號(520 nm/495 nm)，且基於DMSO及背景對照，用於計算百分比抑制值。

為進行劑量-反應分析，相對於化合物濃度繪製百分比抑制資料，並使用Prism軟體(GraphPad軟體)，自4參數穩健擬合模型測定IC₅₀ 值。結果表示為pIC₅₀ (IC₅₀ 之負對數)，並接著使用Cheng-Prusoff方程轉化為pK_i (解離常數Ki之負對數)。

四種JAK檢定中具有較低K_i 值或較高pK_i 值之測試化合物顯示JAK活性之更大抑制。

檢定2：Tall-1 T細胞中IL-2刺激之pSTAT5之抑制 使用ΑlphaLisa在Tall-1人類T細胞系(DSMZ)中量測測試化合物抑制介白素-2 (IL-2)刺激之STAT5磷酸化之效力。因為IL-2經由JAK1/3傳訊，所以此檢定提供JAK1/3細胞效力之量測。

經由ΑlphaLISA SureFire Ultra pSTAT5 (Tyr694/699)套組(PerkinElmer)量測磷酸化STAT5。

在37℃，5% CO₂ 加濕培養器中在用15%熱滅活胎牛血清(FBS，Life Technologies)、2 mM Glutamax (Life Technologies)、25 mM HEPES (Life Technologies)及1X Pen/Strep (Life Technologies)補充之RPMI (Life Technologies)中培養來自Tall-1細胞系之人類T細胞。將化合物連續稀釋於DMSO中並經由聲學方法分配至空孔。分配(4 μL/孔) 檢定培養基(用10% FBS (ATCC)補充之無酚紅DMEM (Life Technologies))並在900 rpm下將板振盪10 min。以45,000個細胞/孔將細胞接種於檢定培養基(4 µL/孔)中，並在37℃，5% CO₂ 下培養1小時，接著在預熱檢定培養基(4 μL)中添加IL-2 (R&D系統；最終濃度300 ng/mL)，歷時30分鐘。在細胞介素刺激後，用含有1x PhosStop及Complete錠劑(Roche)之6 ul 3x ΑlphaLisa裂解緩衝劑(PerkinElmer)溶解細胞。在室溫(RT)下將溶解產物以900 rpm振盪10分鐘。經由pSTAT5 ΑLisa套組(PerkinElmer)量測磷酸化STAT5。在綠色過濾之＜100勒克司光下，將新鮮製備之受體珠混合物分配於溶解產物(5 μL)上。將該等板以900 rpm振盪2 min，短暫離心，並在室溫下在黑暗中培養2小時。在綠色過濾之＜100勒克司光下分配(5 μL)供體珠。將板以900 rpm振盪2分鐘，短暫離心，並在室溫下在黑暗中培養過夜。使用EnVision板讀數器(PerkinElmer)在綠色過濾之＜100勒克司光下，在689 nm激發下及在570 nm發射下量測發光。

為測定對IL-2反應之測試化合物之抑制效力，在人類T細胞系中量測結合至pSTAT5之珠之平均發射強度。自信號強度相對於化合物濃度之抑制曲線之分析測定IC₅₀ 值。資料表示為pIC₅₀ (負十進制對數IC₅₀ )值(平均值±標準偏差)。

活體外 檢定 結果 表1

化合物	JAK1 pKi	JAK2 pKi	JAK3 pKi	Tyk2 pKi	Tall-1 pIC50
1	10.2	10.5	10.2	9.1	8.6

檢定3：肺組織中IL-13誘導之pSTAT6誘導之鼠科(小鼠)模型 IL-13係哮喘之病理生理學基礎之重要細胞介素(Kudlacz等人，Eur. J. Pharmacol, 2008, 582,154-161)。IL-13結合至活化之Janus家族激酶(JAK)成員之細胞表面受體，其然後使STAT6磷酸化並接著活化其他轉錄途徑。在本文描述之模型中，將一個劑量之IL-13局部遞送至小鼠之肺內，以誘導STAT6之磷酸化(pSTAT6)，然後將其作為終點量測。

在檢定中使用來自Harlan之成年Balb/c小鼠。在研究當天，用異氟醚將動物輕輕麻醉並經由口腔抽吸投與媒介物或測試化合物(1 mg/mL，幾次呼吸總體積為50 µL)。給藥後將動物側臥放置並監測自麻醉完全恢復，接著將其等放回籠內。四小時後，將動物再次短暫麻醉且經由口腔抽吸與媒介物或IL-13 (遞送之總劑量為0.03 µg，50 µL總體積)攻擊，接著監測自麻醉恢復並將其等放回籠內。投與媒介物或IL-13後一小時，收集全血及肺以供使用Perkin Elmer ΑlphaLISA® SureFire® Ultra™ HV p-STAT6 (Tyr641)檢定套組偵測肺勻漿中之pSTAT6及分析肺及血漿中之總藥物濃度。在4℃將血液樣本以約12,000 rpm離心(Eppendorf離心機，5804R) 4分鐘以收集血漿。將肺用DPBS (杜爾貝科磷酸鹽緩衝鹽水)沖洗，墊乾，速凍，稱重，並在1:3稀釋於0.1%甲酸之HPLC水中均質化。測試化合物之血漿及肺含量係藉由LC-MS分析針對在測試矩陣中構築成標準曲線之分析標準測定。肺與血漿之比率測定為5小時下以ng/g計之肺濃度與以ng/mL計之血漿濃度之比率。

模型中之活性係由以下證明：相較於經媒介物治療、IL-13攻擊之對照動物，5小時之經治療之動物之肺中存在之pSTAT6之含量降低。在任何給定實驗中，經媒介物治療、IL-13攻擊之對照動物與經媒介物治療、媒介物攻擊之對照動物間之差異分別決定0%及100%抑制效應。如下文記錄，在IL-13攻擊後5小時，檢定中測試之化合物顯示STAT6磷酸化之抑制。 表2：觀察到之pSTAT6抑制及血漿/肺曝露

化合物	5小時之肺濃度(ng/g)	5小時之血漿濃度(ng/mL)	5小時之肺與血漿之比率	5小時之pSTAT6抑制
1	10155±1979	24.0±16.2	423	75

小鼠肺中觀察到顯著之化合物濃度證實觀察到IL-13誘導之pSTAT6誘導之抑制係測試化合物之活性之結果。5小時之肺與血漿之比率顯示，化合物1在小鼠中顯示肺中之曝露比血漿中之曝露明顯更多。

檢定4：人類外周血單核細胞中TSLP誘發之TARC釋放之抑制 胸腺基質淋巴細胞生成素(TSLP)及胸腺及活化調節之趨化介素(TARC)在哮喘氣道中過表現，且與疾病嚴重程度相關。在肺中，TSLP可由支氣管上皮細胞對過敏原及病毒感染反應而釋放。TSLP經由範圍廣泛之組織及細胞類型(包括上皮細胞、內皮細胞、嗜中性白血球、巨噬細胞及肥大細胞)中發現之IL-7Rα/TSLPR異二聚體傳訊。TSLP與其受體之結合誘導構象變化以活化JAK1及JAK2來使各種轉錄因子(包括STAT3及STAT5)磷酸化。在免疫細胞中，此觸發一系列細胞內事件，其等導致細胞增殖、抗凋亡、樹突狀細胞遷移，及Th2細胞介素及趨化介素之產生。在外周血單核細胞(PBMC)中，TSLP藉由活化髓樣樹突狀細胞以吸引並刺激T細胞而具有促發炎效應，該過程由化學引誘物TARC介導。

在此檢定中，顯示TSLP刺激誘導自PBMC釋放TARC，且此反應一經用化合物治療即以劑量依賴性方式衰減。量測測試化合物抑制TARC釋放之效力。

在37℃將來自3至5名供體之PBMC等分試樣(預先自全血分離並以等分試樣在-80℃冷凍)解凍並滴加至50 mL Falcon管中之40 mL經預熱、無菌過濾之完全RPMI培養基。使細胞集結並以2.24×10⁶ 個細胞/mL重懸浮於完全培養基中。以每孔85 μL (190,000個細胞)將細胞接種於經組織培養物處理之96孔平底微板中。容許在37℃及5% CO₂ 下將細胞靜置1小時。

化合物作為於DMSO中之10 mM儲備溶液接受。進行3.7倍連續稀釋以在DMSO中以300X最終檢定測試濃度產生9種濃度之測試化合物。在完全培養基中進行150倍中間稀釋以用0.2% DMSO產生2X最終檢定測試濃度之化合物。在1小時靜置週期後，將95 μL 2X化合物添加至PBMC之各孔，最終檢定濃度範圍係33.33 μM至0.95 μM。將95 μL於完全培養基中之0.2% DMSO添加至未經處理之對照孔。在刺激前，在37℃及5% CO₂ 下，用化合物將細胞預處理1小時。

重組人類TSLP蛋白以10 μg/mL重構於含有0.1% BSA之無菌DPBS中並以等分試樣在-20℃儲存。在即將使用前，將等分試樣解凍並以20X最終檢定濃度製備於完全培養基中。將10 μL 20X TSLP添加至PBMC之各孔，最終檢定濃度為10 ng/mL。將10 μL完全培養基添加至未經刺激之對照孔。在化合物之存在下，在37℃及5% CO₂ 下，將細胞刺激48小時。

刺激後，獲得細胞培養物上清液並藉由酶聯免疫吸附檢定(ELISA)，使用人類CCL17/TARC Quantikine ELISA套組(R&D系統#DDN00)根據製造商之說明偵測TARC含量。

針對劑量反應分析，相對於各供體之百分比反應值繪製log [測試化合物(M)]，並以GraphPad Prism軟體使用非線性回歸分析，使用斜率可變之4參數S形劑量反應演算法測定IC₅₀ 值。資料表示為自個別供體之pIC₅₀ 值計算之平均值pIC₅₀ (負十進制對數IC₅₀ )值並四捨五入至小數點後一位。化合物1抑制之效力值匯總於表3中。 表3：化合物1在人類外周血單核細胞中抑制TSLP誘發之TARC釋放之效力(pIC₅₀ )值

化合物	pIC50 ±標準偏差
1	7.2 ± 0.1

檢定5：小鼠之血漿及肺中之藥物動力學 以下列方式測定測試化合物之血漿及肺濃度及其比率。該檢定中使用來自Charles River實驗室之BALB/c小鼠。將測試化合物以0.2 mg/mL個別調配於pH 4檸檬酸鹽緩衝液之20%丙二醇中並藉由口腔抽吸將50 µL給藥溶液引入小鼠之氣管內。在給藥後之多個時間點(通常0.167、2、6、24小時)下，經由心臟穿刺移除血液樣本並自小鼠切除完整之肺。在4℃下將血液樣本以約12,000 rpm離心(Eppendorf離心機，5804R) 4分鐘以收集血漿。將肺墊乾，稱重，並以1:3稀釋於無菌水中均質化。測試化合物之血漿及肺濃度係藉由LC-MS分析針對在測試矩陣中構築成標準曲線之分析標準測定。肺與血漿之比率測定為以µg hr/g計之肺AUC與以µg hr/mL計之血漿AUC之比率，其中AUC習知定義為測試化合物濃度相對於時間之曲線下面積。 表4：單一口腔抽吸投與化合物1後之血漿及肺組織曝露

化合物	血漿AUC(0-24) (µg hr/mL)	肺組織AUC(0-24) (µg hr/g)	肺組織:血漿AUC比率
1	0.943	54.5	57.8

檢定6：生化ABL1及ABL2激酶檢定 藉由量測測試化合物與酶促33P-ATP競爭併入肽受質內之能力進行Abl1及Abl2分析。肽受質[EAIYAAPFAKKK] (最終濃度20 μM)製備於反應緩衝液(20 mM Hepes (pH 7.5)、10 mM MgCl₂ 、1 mM EGTA、0.02% Brij35、0.02 mg/ml BSA、0.1 mM Na₃ VO₄ 、2 mM DTT)中並與重組激酶混合。然後添加連續稀釋之測試化合物(於DMSO中；最終濃度1%)並在室溫下用酶及受質混合物預培養20分鐘。然後添加ATP以啟動激酶反應。最終ATP濃度為10 μM，及33P-ATP之特定活性係10 mCi/ml。容許激酶反應在室溫下進行2小時。然後將反應點樣至P81離子交換紙上並量測P33併入肽受質內之含量。相對於化合物濃度繪製激酶活性百分比抑制資料，並測定IC₅₀ 值。

化合物1在Abl1檢定中在1 µM下顯示90%抑制及在Abl2檢定中顯示15 nM之IC₅₀ 值。藉由比較，巴瑞替尼在Abl1檢定中在10 µM下顯示80%抑制及在Abl2檢定中在10 µM下顯示35%抑制。

臨床研究：在健康個體中進行第1階段、雙盲、隨機、安慰劑對照、贊助者公開、單個遞增劑量(SAD)及多個遞增劑量(MAD)研究以評估吸入化合物1之安全性、耐受性及藥物動力學研究目標 部分A：評估化合物1在吸入投與單個遞增劑量後在健康個體中之安全性及耐受性，評估化合物1在吸入投與單個遞增劑量後在健康個體中之血漿藥物動力學(PK)。

部分B：評估化合物1在吸入投與多個遞增劑量7天後在健康個體中之安全性及耐受性，評估化合物1在吸入投與多個遞增劑量7天後在健康個體中之血漿PK。

此係第1階段、2部分、雙盲、隨機、安慰劑對照、贊助者公開之SAD (部分A)及MAD (部分B)。個體將參與僅1個研究部分中之僅1個定群。

部分A (SAD)：三個(3)定群8個健康個體(6個活性及2個安慰劑)。在各定群中，個體接受單一吸入劑量之化合物1或安慰劑。收集血液及尿液樣本以評估化合物1在給藥前及給藥後72小時之PK。在各定群中，在第1天給藥前及給藥後至少24小時進行經由Holter監測器之心臟動力學監測，及心臟動力學心電圖(ECG)提取時間之中止期與PK採樣時間點匹配。

部分B (MAD)：三個(3)定群10個健康個體(8個活性及2個安慰劑)。在各定群中，個體每天一次(QD)接受吸入劑量，歷時7天。收集血液樣本以評估化合物1在第1天給藥前至首次劑量後24小時(若使用QD給藥)及在第7天給藥前至給藥後48小時之PK。亦在第3至第6天之早晨在給藥前收集用於PK評估之血液樣本。在各定群中，可在第1天給藥前及在第7天之早晨給藥前及給藥後至少24小時進行經由Holter監測器之心臟動力學監測，及心臟動力學ECG提取時間之中止期與PK採樣時間點匹配。

部分A及B：在整個研究過程中評估安全性(即，身體檢查、生命體徵、12導聯安全ECG、肺計量、臨床實驗室測試及不良事件[AE])；收集血液及尿液樣本以供安全性評估。接受至少一個劑量之研究藥物之所有個體(包括提前終止研究之個體)在最後一次研究藥物投與後7 (± 2)天內返回至CRU用於隨訪程序，並確定自上次研究訪問以來，是否已發生任何AE。

部分A：各定群中之個體在第1天，在禁食條件下使用霧化器裝置接受單一吸入劑量之化合物1或安慰劑。

劑量如下： 定群A1：1 mg化合物1或匹配之安慰劑 定群A2：3 mg化合物1或匹配之安慰劑 定群A3：10 mg化合物1或匹配之安慰劑 第0小時定義為各劑量投與中吸入之開始。

部分B：個體使用霧化器裝置接受吸入劑量QD，歷時7天。

劑量如下： 定群B1：1 mg化合物1或匹配之安慰劑 定群B2：3 mg化合物1或匹配之安慰劑 定群B3：10 mg化合物1或匹配之安慰劑 由於心臟動力學監測，在禁食條件下投與第1天及第7天之早晨劑量。在所有其他時間，在完成進餐或點心後至少30分鐘投與劑量。第0小時定義為各早晨劑量投與中吸入之開始。

結果 在健康個體中，化合物1以1 mg至10 mg之劑量範圍內之單一每日劑量，歷時7天，耐受性良好。將不良事件之嚴重程度評估為輕度或中度，且無任何不良事件導致研究治療之中止。實驗室參數、生命體徵或ECG中無臨床相關變化。

在單個劑量及多個劑量之化合物1後，化合物1之血漿濃度證實快速吸收，且T_max 係約1小時，及雙相消除概況，及末端消除半衰期係約24小時。 表 5：在吸入投與單個遞增劑量之化合物1後之血漿藥物動力學參數(平均值± SD)

化合物1 PK參數	1 mg (n=6)	3  mg (n=6)	10  mg (n=6)
Cmax (ng/mL)	5.717 (1.6091)	14.12 (3.3814)	50.9 (19.272)
Tmax (hr)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (1.0, 1.0)
t1/2 (hr)	19.29	24.73 (2.802)	23.08 (2.3918)
AUC0-24 (ng*hr/mL)	18.51 (7.0649)	43.33 (14.696)	152.9 (53.059)
AUC0- ∞ (ng*hr/mL)	20.71 (8.5482)	48.58 (17.652)	169.2 (58.374)

表 6：在吸入投與多個遞增劑量之化合物1後之血漿藥物動力學參數(平均值± SD)

化合物1 PK參數	1 mg QD (n=8)	3 mg QD (n=8)	10  mg QD (n=8)
第1天	第7天	第1天	第7天	第1天	第7天
Cmax (ng/mL)	5.331 (1.3786)	5.699 (1.3426)	17.75 (7.4127)	18.17 (7.9431)	54.59 (27.924)	53.65 (21.237)
Tmax (hr)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (1.0, 1.0)	1.0 (0.5, 1.0)
AUC0-24 (ng*hr/mL)	18.42 (4.6604)	21.57 (5.2156)	48.15 (17.766)	52.3 (19.058)	190.9 (117.12)	204.4 (105.4)

AUC_0-24 、AUC_{0- ∞} 、C_max 及t_1/2 呈現為算術平均值(標準偏差)。T_max 呈現為中位數(最小、最大)。

結合校正之JAK IC₅₀ 值經測定為361.6 ng/mL。其係藉由JAK IC₅₀ (6.9 ng/mL，獲自人類支氣管上皮細胞系BEAS-2B中IL-13誘導之STAT6磷酸化之7.9之pIC50，基於545.7之MW)除以未結合之部分(98.1%之類血漿蛋白結合)獲得：6.9 ng/mL / (0.019) = 361.6 ng/mL。

發現式1化合物之血漿C_max (最大血漿濃度)值遠低於結合校正之JAK IC₅₀ ，即達成JAK IC₅₀ 所必需之血漿濃度，即抑制Janus激酶達50%所必需之血漿濃度。

吸入化合物1之藥物動力學與吸入投與後之低血漿曝露一致。3及10 mg之劑量之化合物1之最大血漿曝露比經蛋白質調整之JAK IC50分別低~20倍及~7倍

在部分B中在多次給藥後評估絕對NK細胞計數以評估與化合物1之JAK抑制相關聯之全身藥理效應之潛力。在研究中探究之任何劑量(1、3或10 mg)下接受安慰劑或化合物1之參與者中，觀察到NK細胞相對於基線未減少。在該研究中，在任何劑量下，NK細胞計數未減少亦與全身JAK抑制之缺乏一致；相比之下，針對全身JAK抑制劑(諸如托法替尼)，已觀察到NK細胞計數之顯著減少(Weinhold, K.J.等人，Reversibility of peripheral blood leukocyte phenotypic and functional changes after exposure to and withdrawal from tofacitinib, a Janus kinase inhibitor, in healthy volunteers. Clin Immunol. 191, 10-20, 2018)。針對化合物1之吸入投與，未觀察到其他與JAK抑制相關聯之全身介導之血液學變化，包括嗜中性白血球及血紅蛋白減少及脂質變化。

此等結果支持有利之安全性及耐受性概況及低於預期發揮全身效應之程度之PK。

臨床研究：吸入化合物1治療與COVID-19相關聯之症狀性急性肺損傷之第2階段、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組、多中心研究 該臨床研究基於確診患有COVID-19住院且需補充氧之個體群體。

目標 在第1部分中，目標為：評估吸入化合物1在患有COVID-19之個體中之安全性及耐受性，評估化合物1在患有COVID-19之個體中之血漿藥物動力學(PK)，表徵化合物1對減少與COVID-19相關聯之急性肺損傷之影響，探究化合物1對鼻拭子病毒負荷量及血液生物標誌物之影響，探究化合物1對拭子病毒感染狀態、SARS-CoV-2抗體含量、血液細胞介素含量，及發炎、血栓形成及肺損傷之生物標誌物之影響。

在第2部分中，主要目標係表徵如由28天內無呼吸衰竭天數(RFD)量測之化合物1之效用。

次要目標係評估化合物1對以下之影響：減少與COVID-19相關聯之急性肺損傷(如由SaO₂ /FiO₂ 比率量測)、安全性及耐受性、如由8點臨床狀態量表量測之臨床結果、第28天存活及無呼吸衰竭之個體之比例。其他潛在目標包括：表徵化合物1在減少與COVID-19相關聯之急性肺損傷中之效用、表徵如由無呼吸機天數(VFD)量測之化合物1之效用、無需在加護病房中護理之天數(無ICU天數)、氧合改善之個體、如由經修飾柏格呼吸困難分數量測之呼吸困難、在研究期間出院之個體之比例、出院之時間、28天死亡率、如由6點臨床狀態量表量測之臨床結果。

探究目標係評估化合物1對以下之影響：恢復之時間、新氧及/或呼吸機支持之持續時間及發生率、經修飾HScore之變化、包括重度急性呼吸道症候群-冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)病毒感染狀態之生物標誌物量度、SARS-CoV-2抗體、血液細胞介素含量，及指示發炎、血栓形成及肺損傷之標誌物、群體PK。

其他探究目標包括：在室內空氣中達成氧飽和度＞ 90%、胸部影像之變化、發燒之變化、包括重度急性呼吸道症候群相關冠狀病毒2 (SARS-CoV-2)病毒負荷量之生物標誌物量度、指示細胞介素風暴之標誌物及SARS-CoV-2抗體、群體PK。

研究設計 此係兩部分研究。第1部分係在確診患有COVID-19之需補充氧之住院患者中之隨機、雙盲、安慰劑對照、多個遞增劑量研究。對三個遞增劑量定群(各包含8個個體)給藥1 mg、3 mg及10 mg單一每日劑量之化合物1(除第1天在1 mg定群中給定1 mg之另外負載劑量及在3 mg定群中投與3 mg之另外負載劑量，無與10 mg劑量相關聯之負載劑量)，或匹配之安慰劑。各定群中之六個個體隨機接受化合物1及各定群中之2個體隨機接受安慰劑(3:1隨機化)。一天給藥一次。將符合條件之個體隨機化並給藥長達7天或直至出院，以較早者為準。在針對各定群中之所有個體給藥結束後，DLRC (劑量審查委員會)回顧7天內之非盲資料及來自相應之第1階段研究中相同劑量定群之結果，以告知進展至下一劑量及/或開始該研究之第2部分。針對直接參與研究正在進行中之操作性活動之非現場人員，針對所有個體，及針對所有現場人員維持個體之治療分配之盲法，直至該研究結束。章程中描述DLRC之活動及組成。該DLRC建議將最終劑量推進至第2部分。第1部分評估化合物1之安全性、耐受性及PK。自所有個體收集系列血液樣本用於PK評估。針對所有個體收集氧合資料，並量測動脈血氧分壓與吸入氧分數之比率(SaO₂ /FiO₂ )以指導第2部分之劑量選擇。給藥期後之個體隨訪經由圖表回顧21天(直至第28天)。

在確診患有COVID-19之需補充氧之住院個體中，如相較於安慰劑，第2部分係評估3 mg劑量之化合物1，及第1天6 mg負載劑量之效用及安全性之隨機、雙盲、平行組研究。第2部分中將登記總計約198個個體。

符合條件之個體將於基線處按年齡(≤ 60 vs ＞ 60歲)及抗病毒藥藥物(例如，瑞德西韋、洛匹那韋、氯喹(chloroquine)之並行使用)分層。於各層內，個體將隨機1:1:1接受安慰劑或化合物1。基於8點順序量表(表13)，將約20%之參與者登記為六之基線臨床狀態分數(NIPPV或高流量氧裝置)。

在第1天，研究藥物將以單一劑量3 mg每天一次及另外3 mg負載劑量投與長達7天或直至出院，以較早者為準。將隨訪個體長達28天或直至死亡，以較早者為準。將收集用於評估化合物1血漿濃度之稀疏採樣用於群體PK分析。

基線評估(第1天)將包括醫學及藥物歷史、生命體徵(血壓、心率、呼吸頻率[BP、HR、RR]及體溫)、身體檢查(包括至少身高及體重，及肝或脾腫大)，及氧合度量(動脈血氣、脈搏血氧飽和度監測，FiO₂ )。將自所有個體收集血液樣本用於血液學(至少具有差異之全血細胞計數[CBC])，及血清化學(至少腎功能、肝功能測試及甘油三酯)。研究者亦將評估個體之臨床狀態並回顧納入排除標準。氧合將經由SaO₂ /FiO₂ 比率評估。視需要針對所有個體記錄通氣及氧支援之使用、ICU情況、臨床狀態(包括死亡率)及出院日期。將使用6點或8點量表評估所有個體之臨床狀態。將探究鼻拭子SARS-CoV-2病毒負荷量、鼻拭子SARS-CoV-2病毒感染狀態、SARS-CoV-2抗體水平、血液細胞介素含量，及發炎、血栓形成及肺損傷之血液生物標誌物之變化。

在整個研究過程中，將使用標準量測評估個體安全性，包括不良事件(AE)監測、身體檢查(包括至少肝或脾腫大)、生命體徵(至少溫度、BP、HR及呼吸頻率[RR])、臨床實驗室測試(至少具有差異之CBC、腎功能[肌酐、血液尿素氮]，及肝功能測試[天冬胺酸鹽胺基轉移酶{AST}、丙胺酸胺基轉移酶{ALT}、鹼性磷酸酶{Alk Phos}及總膽紅素{TBili}])，及伴發性藥物使用。若存在文件證明正常體溫、呼吸頻率及環境空氣之穩定氧飽和度或需≤ 2L補充氧，則個體將出院或視為「準備出院」。

研究參與之持續時間 ：28天或直至死亡，以較早者為準。每組個體數量 第1部分：約24個個體(3個劑量定群之各者中8個個體)。各定群中之六個個體(總計18個個體)接受化合物1，及各定群中之2個個體(總計6個個體)接受安慰劑。

第2部分：約198個個體，包括安慰劑組。

使用振動篩霧化器經由吸入投與3 mg單一每日劑量之化合物1，投與長達7天，除第1天投與另外3 mg負載劑量(第1天將投與總計6 mg)。使用振動篩霧化器經由吸入每天投與一次匹配之安慰劑，長達7天。

研究評估 將在住院期間每天評估個體，並根據事件之協議時間表進行評估。在第2部分中，若個體在第14、21或28天前出院且已知在出院時仍存活，則其等將在第14、21及/或28天經受電話隨訪以提供與臨床狀態、不良事件及伴發性藥物相關之資料。

在整個研究過程中，將使用標準量測評估個體安全性，包括臨床狀態、AE監測、身體檢查、生命體徵、臨床實驗室測試及伴發性藥物使用。

將進行下列效用評估：脈衝血氧飽和度分析、通氣及氧支援之使用、ICU天數、經修飾柏格呼吸困難分數、臨床狀態、經修飾之HScore、生命體徵。將進行下列效用評估：動脈血氣分析、胸部影像(當出於臨床護理原因進行時)及生命體徵(包括溫度)。

將進行下列生物標誌物評估：SARS-CoV-2病毒負荷量或感染狀態之鼻拭子、SARS-CoV-2抗體滴度、C反應蛋白(CRP)、D二聚體、纖維蛋白原及鐵蛋白、LDH及LDH同工酶(僅第2部分)、細胞介素及肺損傷生物標誌物。

研究終點： 第1部分終點(7天內)：生命體徵及臨床實驗室結果自基線之變化、治療引起之AE (TEAE)之發生率及嚴重程度、藥物動力學、第1天及第7天之血漿PK參數、藥效學(PD)、SaO₂ /FiO₂ 比率自基線之變化。另外終點(28天內)：TEAE之發生率及嚴重程度。探究性終點：自隨機化至第28天之無呼吸機天數(VFD)、自隨機化至第28天之無ICU天數、自第1天至第7天之SaO₂ /FiO₂ 比率之曲線(AUC)下面積、第5天及第7天SaO₂ /FiO₂ 比率＞ 300之個體之比例、第7、14、21及28天出院之個體之比例、28天全因死亡率、出院之時間、28天全因死亡率、第7天經修飾柏格呼吸困難分數自基線之變化、如用6點順序量表在第7、14、21及28天量測之臨床狀態量表之各分類中之個體之比例、如用8點順序量表在第7、14、21及28天量測之生命狀態(死亡、出院、住院)之各分類中及臨床狀態量表中之個體之比例、第28天存活及無呼吸衰竭之個體之比例、在研究日直至第7天前在室內空氣中氧飽和度＞ 90%或93%之個體之比例、在研究日直至第7天前發燒(＞37℃經口或等同物)之個體之比例、胸部影像(當出於臨床護理原因進行時)、經修飾之HScore、直至第7天之生物標誌物(SARS-CoV-2病毒負荷量及感染狀態之鼻拭子、SARS-CoV-2抗體滴度、CRP、D二聚體、纖維蛋白原、鐵蛋白、肺損傷生物標誌物、細胞介素標誌物)。

第2部分：主要終點係自隨機化至第28天之RFD之數量。次要終點係：第7天SaO₂ /FiO₂ 比率自基線之變化、第7、14、21及28天8點臨床狀態量表之各分類中個體之比例、第28天存活及無呼吸衰竭之個體之比例。探究性終點係：28天全因死亡率、恢復之時間(定義為8點臨床狀態量表上1、2或3之分數)、新氧使用之持續時間及發生率、新使用呼吸機或體外膜氧合(ECMO)之持續時間及發生率、新非侵入式通氣或高流量氧使用之持續時間及發生率、自第1天至第7天SaO₂ /FiO₂ 比率之AUC、第5天SaO₂ /FiO₂ 比率自基線之變化、第5天及第7天SaO₂ /FiO₂ 比率＞ 315之個體之比例、第7、14、21及28天出院之個體之比例、出院之時間、第7天經修飾柏格呼吸困難分數自基線之變化、自隨機化至第28天無ICU之天數、在室內空氣中氧飽和度≥ 93%之個體之比例、經修飾之HScore、生物標誌物(包括經鼻SARS-CoV-2病毒感染狀態、SARS-CoV-2抗體滴度、CRP (標準或高敏感性)、D二聚體、纖維蛋白原、鐵蛋白、LDH及LDH同工酶、細胞介素、肺損傷生物標誌物)。另外探究性終點可包括：第7天以mmHg計之SaO₂ /FiO₂ 比率自基線之變化、自隨機化至第28天之VFD之數量、第5天及第7天SaO₂ /FiO₂ 比率＞ 300之個體之比例、第7、14、21及28天6點臨床狀態量表之各分類中個體之比例、第7、14、21及28天生命狀態(死亡、出院、住院)之各分類中個體之比例、在室內空氣中氧飽和度＞ 90%之個體之比例、發燒(＞37℃經口或等同物)之個體之比例、胸部影像(當出於臨床護理原因進行時)、包括經鼻SARS-CoV-2病毒負荷量之生物標誌物。安全性終點係：生命體徵及臨床實驗室結果自基線之變化、TEAE之發生率及嚴重程度。PK終點係化合物1之群體PK參數。

第 2 部分之分析： 主要終點：自隨機化至第28天之RFD之數量。RFD定義為自隨機化至第28天，個體存活且無需使用侵入式機械通氣、非侵入式正壓通氣、高流量氧裝置或氧補充之天數。臨床狀態分數＜ 4 (表13)等同於無呼吸衰竭天數。針對使用呼吸支援28天或更久之個體，或針對在第28天或在第28天前死亡之個體，RFD之數量為0。

將使用針對分層因子調節之Van Elteren測試(分層Wilcoxon秩和測試)進行治療比較。將基於化合物1與安慰劑間之RFD之中位數匯總治療差異。另外預後基線協變量(例如，合併症)可包括在敏感性分析中。

針對SaO2/FiO2，相對於安慰劑之治療比較將使用混合模型重複量測(MMRM)模型。該模型將包括以下之固定效應：隨機治療組、研究日(第7、14、21及28天)、治療組按研究日之相互作用、基線SaO₂ /FiO₂ 比率、治療組按基線SaO₂ /FiO₂ 比率之相互作用，及分層因子(基線年齡組≤ 60相對於＞ 60歲，及於基線處是否並行使用抗病毒藥藥物)。個體之隨機效應亦將包括在該模型中。使用非結構化協方差矩陣估算患者內分數之協方差。使用Kenward-Roger近似評估分母自由度。自此模型，將估算最小二乘均值、標準誤差、LS平均值之治療差異，及95%置信區間(CI)。將化合物1之各劑量將與安慰劑進行比較且將記錄2側標稱p值。

其他終點：自隨機化至第28天之VFD之天數。VFD定義為自隨機化至第28天之個體存活且成功不使用侵入式機械通氣或非侵入式正壓通氣之天數。針對使用通氣支援28天或更久之個體，或針對在第28天或在第28天前死亡之個體，VFD之數量為0。將使用針對分層因子調節之Van Elteren測試(分層Wilcoxon秩和測試)進行治療比較。將基於化合物1與安慰劑間之VFD之中位數匯總治療差異。

來自第 1 部分之結果 在COVID-19患者中，化合物1以1 mg、3 mg及10 mg之單一每日劑量投與連續7天通常耐受性良好。DLRC判定在COVID-19患者中，以3 mg之單一每日劑量，及/或以10 mg之單一每日劑量進行至第2部分係安全的。針對第2部分，選擇化合物1之3 mg單一每日劑量及第1天6 mg負載劑量。選擇第1天6 mg負載劑量以在初始劑量後在肺中達成化合物1濃度之穩態。6 mg負載劑量(比3 mg維持劑量增加2倍)之選擇係基於在健康志願者之第1階段研究中測定之人類血漿中觀察到的末端消除半衰期(在3 mg下，24.7小時)。基於藥物動力學建模及吸入給藥後人類肺組織及血漿中類似消除率之假設，預期高兩倍之負載劑量針對3 mg每日一次給藥方案導致第1天快速達成穩態曝露。

第1天負載劑量之基本原理係藉由第1天在肺中達成目標含量而提供即時、高含量之預計目標達成，該目標含量接近於彼等原本幾天後在穩態下一天給藥一次達成者。早期目標達成之目的係快速達成有效之免疫抑制含量。基於由COVID-19引起之急性肺損傷之潛在快速病程，設計給藥方案以阻止破壞性細胞介素之過度釋放並迅速關閉過度活躍之發炎反應。

基於BEAS-2B資料，化合物1證實相對於JAK抑制之經蛋白質調整之IC₅₀ 較低之血漿曝露。相較於健康志願者，化合物1在COVID-19患者中之PK類似。第1天之負載劑量提供與假穩態一致之曝露。

在第1部分中，大多數個體接受糖皮質激素(地塞米松)及抗凝血(肝素)。83.3%之安慰劑、1 mg及10 mg組接受地塞米松而所有3 mg組個體接受地塞米松。三個個體接受瑞德西韋，一個在安慰劑組中，一個在3 mg組中及一個在10 mg組中。大多數個體患有高血壓、糖尿病及睡眠呼吸暫停。 表7：死亡率、無呼吸衰竭之比例及出院之時間資料

	安慰劑 (N=6)	化合物1 1 mg (N=6)	化合物1 3 mg (N=7)	化合物1 10 mg (N=6)
N	6	6	7*	6
#個體 存活	4 (66.7%)	5 (83.3%)	7 (100.0%)*	6 (100.0%)
#個體 無呼吸衰竭	4 (66.7%)	5 (83.3%)	6 (85.7%)*	6 (100.0%)
存活及無呼吸衰竭之個體之比例	4 (66.7%)	5 (83.3%)	6 (85.7%)*	6 (100.0%)
死亡(全因死亡率)	2 (33.3%)	1 (16.7%)	0	0
出院時間(天數)平均值± SD	22.50 ± 6.442	18.83 ± 6.795	15.29 ± 6.651	15.17 ± 4.446
中位數	24.5	18.5	17.0	16.50

*一個個體由於陰性SARS-COV-2測試而中止且存活出院但無法隨訪。此個體計作呼吸衰竭。注意：將仍住院或在研究第28天之前已死亡之個體指定為最差結果(出院之時間為28天)。 表8：自基線之經修飾柏格呼吸困難分數變化

		安慰劑 (N=6)	化合物1 1 mg (N=6)	化合物1 3 mg (N=7)	化合物1 10 mg (N=6)
基線	n	6	6	7	6
	平均值(SD)	5.67 (2.503)	6.17 (0.408)	6.71 (0.951)	6.00 (2.966)
第2天	n	6	6	7	6
	平均值(SD)	-0.17 (0.983)	0.33 (0.516)	-0.43 (0.976)	-0.33 (1.033)
第3天	n	5	6	7	6
	平均值(SD)	0.20 (1.304)	-0.33 (0.816)	-1.00 (1.000)	-1.17 (1.169)
第4天	n	5	6	6	6
	平均值(SD)	0.60 (2.408)	-0.83 (0.408)	-0.50 (0.548)	-1.50 (1.871)
第5天	n	4	6	5	6
	平均值(SD)	0.25 (2.217)	-1.17 (0.753)	-1.20 (0.837)	-1.17 (2.563)
第6天	n	3	6	5	6
	平均值(SD)	-0.33 (1.155)	-1.33 (0.816)	-1.20 (0.837)	-1.33 (2.422)
第7天	n	3	6	5	6
	平均值(SD)	-0.33 (1.155)	-1.50 (1.049)	-1.80 (0.837)	-1.67 (2.658)

表9：第7天自基線之SaO₂ /FiO₂ 比率變化

	安慰劑 (N=6)	化合物1 1 mg (N=6)	化合物1 3 mg (N=7)	化合物1 10 mg (N=6)
值
n	6	6	5	5
平均值(SD)	235.04 (122.692)	403.92 (96.468)	360.53 (93.042)	303.61 (87.108)
中位數	198.65	453.81	348.15	276.47
Q1，Q3	146.15,  260.86	328.67,  472.86	273.53,  447.62	245.00,  304.19
Min，Max	144.0,  461.9	241.5,  472.9	268.6,  464.8	240.0,  452.4
自基線之變化
n	6	6	5	5
平均值(SD)	-49.50 (65.336)	108.91 (87.914)	106.38 (87.780)	11.23 (106.340)
中位數	-69.22	131.62	121.24	2.18
Q1，Q3	-86.29,  -6.57	58.10,  175.24	46.70,  173.21	-53.75,  31.05
Min，Max	-123.4,  57.7	-40.9,  197.7	-10.3,  201.0	-101.4,  178.1

表10：第28天之臨床狀態

	安慰劑 (N=6)	化合物1 1 mg (N=6)	化合物1 3 mg (N=7)	化合物1 10 mg (N=6)
N	6	6	6	6
1-未住院，活動不受限制	3 (50.0%)	5 (83.3%)	5 (83.3%)	5 (83.3%)
2-未住院，但活動受限制及/或需要家庭供氧	0	0	0	1 (16.7%)
3-住院，無需補充氧，且不再需要持續之醫療護理	0	0	0	0
4-住院，無需補充氧，但需要持續之醫療護理(無論是否與COVID-19相關)	1 (16.7%)	0	1 (16.7%)	0
5-住院，需補充氧	0	0	0	0
6-住院，需非侵入式通氣或高流量氧裝置	0	0	0	0
7-住院，需侵入式機械通氣或體外膜氧合	0	0	0	0
8-死亡	2 (33.3%)	1 (16.7%)	0	0

表11：在第7、14、21及28天出院

	安慰劑 (N=6)	化合物1 1 mg (N=6)	化合物1 3 mg (N=7)	化合物1 10 mg (N=6)
出院
第7天	0	0	1 (14.3%)	0
第14天	1 (16.7%)	2 (33.3%)	2 (28.6%)	2 (33.3%)
第21天	3 (50.0%)	3 (50.0%)	6 (85.7%)	6 (100%)
第28天	3 (50.0%)	5 (83.3%)	7 (100%)	6 (100%)
在第28天仍住院	1 (16.7%)	0	0	0

當與安慰劑在以下方面進行比較時，所有化合物1組均證實積極趨勢： -至第7天，自基線之平均變化之經改善氧合(SaO₂ /FiO₂ 比率)，而安慰劑個體呈下降趨勢 -自第1天至第28天，如由8點臨床狀態量表量測之臨床改善(在第7、14、21及28天可見之改善趨勢)， -存活/降低死亡之個體% -在第28天無呼吸衰竭之個體% -提前出院 -在第7天，自基線之平均變化之經修飾柏格呼吸困難分數之改善(Rubina M. Khair等人，The Minimal Important Difference in Borg Dyspnea Score in Pulmonary Arterial Hypertension. Ann. Am. Thorac. Soc., 2016 Jun; 13(6): 842-849)。

到第21天為止，如相較於安慰劑組中之50%，3 mg及10 mg治療組中分別86%及100%之個體出院。

觀察到三例死亡：兩個在安慰劑組中及一個在1 mg組中。 表12：發炎及上皮損傷生物標誌物(自基線之幾何平均值之組內百分比差異及相應95%置信區間)

生物標誌物	安慰劑 (N=6)	化合物1 1 mg (N=6)	化合物1 3 mg (N=7)	化合物1 10 mg (N=6)
hsCRP	41.01 (-59.31, 388.70)	-34.85 (-94.58, 682.48)	-74.95 (-92.59,-15.35)	-52.13 (-93.66, 261.67)
IFN-γ	-68.57 (-97.26, 261.14)	-46.12 (-97.29, 972.89)	-90.42 (-99.41, 55.11)	-78.59 (-98.90, 316.31)
IP-10	-59.60 (-84.95, 8.50)	-20.65 (-90.46, 559.78)	-81.44 (-97.88, 62.53)	-79.32 (-93.20,-37.05)
IL-6	-35.51 (-77.32, 83.43)	29.45 (-46.25, 211.76)	-80.24 (-96.94, 27.39)	-58.84 (-94.24, 194.02)
MCP-1	-31.71 (-78.85, 120.49)	13.90 (-35.57, 101.35)	-54.15 (-69.79,-30.40)	-21.15 (-62.89, 67.53)
MDC	-15.65 (-44.17, 27.43)	-55.03 (-71.10,-30.02)	-23.84 (-62.90, 56.35)	-6.70 (-33.89, 31.67)
TARC	-7.12 (-47.30, 63.71)	-57.21 (-76.45,-22.24)	-34.57 (-69.33, 39.60)	-21.21 (-45.76, 14.45)
IL-10	-23.98 (-80.03, 189.44)	-26.59 (-83.20, 220.70)	-70.10 (-87.27,-29.80)	-40.57 (-91.42, 311.70)
IL-8	-16.24 (-79.14, 236.28)	-16.78 (-71.69, 144.59)	-48.02 (-80.68, 39.85)	-25.87 (-56.04, 25.02)
RAGE	-36.90 (-76.44, 69.00)	-14.22 (-71.98, 162.61)	-82.95 (-92.47,-61.38)	-54.44 (-78.45,-3.70)

針對hsCRP，安慰劑及化合物1組之各者中為n=5 (n係具有匹配之D1及D7樣本之個體之數量)。針對其他生物標誌物，安慰劑組及化合物1 1 mg、3 mg及10 mg組中分別為n=6、6、4及6。

化合物1主要在3 mg及10 mg劑量下在以下中證實積極趨勢： -減少發炎標誌物(包括hsCRP、IFN-g、IL-6、IP-10) -減少肺泡上皮細胞損傷標誌物RAGE RAGE及PSP-D作為上皮損傷之生物標誌物係與呼吸道窘迫症候群相關聯。 表13：臨床狀態分數

狀態/標準	分數
死亡	8
住院，需侵入式機械通氣或體外膜氧合	7
住院，需非侵入式通氣或高流量氧裝置	6
住院，需補充氧	5
住院，無需補充氧，但需要持續之醫療護理(無論是否與COVID-19相關)	4
住院，無需補充氧，且不再需要持續之醫療護理(包括住院以控制感染之個體)	3
未住院，但活動受限制及/或需要家庭供氧	2
未住院，活動不受限制	1

高流量裝置包括高流量鼻導管(加熱、加濕之氧經由增強型鼻導管以＞ 20 L/min之流動速率遞送，及遞送之氧分數≥ 0.5)。

儘管已參考特定態樣或其實施例描述本發明，但一般技術者將瞭解，可作出各種變化或可替代等同物，而不背離本發明之真正精神及範圍。另外，在適用之專利法律法規允許之範圍內，本文引用之所有公開案、專利及專利申請案以全文引用之方式併入本文中，該引用程度就如同已以引用之方式將各文獻個別地併入本文中。

Claims (69)

1. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療受冠狀病毒感染的患者之藥劑：

   

   。
2. 如請求項1之用途，其中該冠狀病毒係選自由以下組成之群：SARS-CoV-1、SARS-CoV-2及MERS-CoV。
3. 如請求項1之用途，其中該冠狀病毒係SARS-CoV-2。
4. 如請求項1至3中任一項之用途，其中該藥劑係藉由吸入投與。
5. 如請求項1至4中任一項之用途，其中該藥劑係藉由霧化吸入投與。
6. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該患者未住院。
7. 如請求項1至5中任一項之用途，其中該藥劑係在住院期間對該患者投與。
8. 如請求項1至7中任一項之用途，其中該患者罹患缺氧、低血氧症、呼吸困難、氣促及低氧含量中之一或多者。
9. 如請求項1至8中任一項之用途，其中該患者需補充氧。
10. 如請求項1至9中任一項之用途，其中該患者係在氧、非侵入式通氣或機械通氣下。
11. 如請求項1至10中任一項之用途，其中該藥劑係一天投與一次。
12. 如請求項1至11中任一項之用途，其中該藥劑係在投與之第1天以較高負載劑量投與，接著在隨後數天以較低劑量投與。
13. 如請求項1至12中任一項之用途，其中該藥劑之投與減少由該冠狀病毒引起之肺中之發炎。
14. 如請求項1至13中任一項之用途，其中該藥劑之投與預防、減少或解決由該冠狀病毒引起之急性肺損傷及/或急性呼吸窘迫症候群。
15. 如請求項1至14中任一項之用途，其中該藥劑之投與預防、減少或停止由該冠狀病毒引起之細胞介素風暴。
16. 如請求項1至15中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者血液中之氧含量增加。
17. 如請求項1至16中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者脫離通氣或氧補充。
18. 如請求項1至17中任一項之用途，其中該藥劑之投與增加該患者之無呼吸機天數。
19. 如請求項1至18中任一項之用途，其中該藥劑之投與增加患者之無ICU (加護病房)天數。
20. 如請求項1至19中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致氣促之改善或解決。
21. 如請求項1至20中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之較低死亡風險。
22. 如請求項1至21中任一項之用途，其中該藥劑包含一或多種另外治療劑或與針對該患者之一或多種另外治療劑或治療組合使用。
23. 如請求項22之用途，其中該等一或多種另外治療劑或治療係選自由以下組成之群：IL-6抑制劑、IL-6受體抗拮劑、IL-6受體促效劑、IL-2抑制劑、抗病毒藥、抗發炎藥、鈉-葡萄糖協同轉運蛋白2抑制劑、疫苗、ACE2抑制劑、抗生素、抗寄生蟲藥、神經鞘胺醇1-磷酸受體調節劑、TMPRSS2抑制劑、TNF α抑制劑、抗TNF、膜血球凝集素融合抑制劑、ACE2之末端醣化之抑制劑、CCR5抑制劑、幹細胞、同種異體間質幹細胞、CRISPR療法、CAR-T療法、TCR-T療法、病毒中和單株抗體、蛋白酶抑制劑、SARS-CoV-2抗體、siRNA、血漿源性免疫球蛋白療法、S蛋白調節劑、PLX幹細胞療法、嵌合人類化病毒抑制因子、多潛能成體前驅細胞療法、抗病毒孔蛋白、臍帶源性間質幹細胞、聚合酶抑制劑、自體脂肪源性間質幹細胞、血管收縮素轉化酶2抑制劑、免疫球蛋白促效劑、核苷反轉錄酶抑制劑、細胞毒性T-淋巴細胞蛋白-4抑制劑、肺表面活性物質相關蛋白D調節劑、蛋白酶抑制劑、核因子κ B抑制劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、內質酶調節劑、CCL26基因抑制劑、TLR調節劑、TLR促效劑、TLR-2促效劑、TLR-6促效劑、TLR-9促效劑、TLR-4促效劑、TLR-7促效劑、TLR-3促效劑、類鴉片受體抗拮劑、膜突蛋白抑制劑、血管收縮素轉化酶2調節劑、MEK蛋白激酶抑制劑、CD40配體受體促效劑、CD70抗原調節劑、澱粉樣蛋白沈積抑制劑、脂蛋白元基因刺激劑、含溴域之蛋白2抑制劑、含溴域之蛋白4抑制劑、IL-15受體促效劑、免疫球蛋白γ Fc受體III促效劑、MEK-1蛋白激酶抑制劑、Ras基因抑制劑、干擾素β配體、半乳凝素-3抑制劑、熱休克蛋白抑制劑、延長因子1 α 2調節劑、VEGF-1受體調節劑、血管收縮素II AT-2受體促效劑、基礎免疫球蛋白抑制劑、病毒套膜醣蛋白抑制劑、凝溶膠蛋白刺激劑、胰蛋白抑制劑、GM-CSF配體抑制劑、尿激酶血纖維蛋白溶酶原活化物抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、PDE 3抑制劑、PDE 4抑制劑、C反應蛋白抑制劑、趨化介素CC22配體抑制劑、GM-CSF受體抗拮劑、血紅蛋白清除劑受體抗拮劑、金屬蛋白酶-1抑制劑、金屬蛋白酶-3抑制劑、金屬蛋白酶抑制劑、小誘導細胞介素A17配體抑制劑、VEGF基因抑制劑、冠狀病毒刺突醣蛋白抑制劑、核蛋白抑制劑、ATP結合匣運輸蛋白B5調節劑、波形蛋白調節劑、幹細胞抗原-1抑制劑、酪蛋白激酶II抑制劑、補體C5a因子抑制劑、醛醣還原酶抑制劑、鈣蛋白酶-I抑制劑、鈣蛋白酶-II抑制劑、鈣蛋白酶-IX抑制劑、原癌基因Mas促效劑、非核苷反轉錄酶抑制劑、干擾素γ配體抑制劑、CD4調節劑、TGFB2基因抑制劑、介白素-1 β配體抑制劑、肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、血管收縮素轉化酶2刺激劑、腺苷酸A3受體促效劑、棕櫚醯蛋白硫酯酶1抑制劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、NK1受體抗拮劑、乙醛脫氫酶抑制劑、CGRP受體抗拮劑、前列腺素E合成酶-1抑制劑、VIP受體促效劑、核因子κ B基因調節劑、Grp78鈣結合蛋白抑制劑、Jun N末端激酶抑制劑、轉鐵蛋白調節劑、p38 MAP激酶調節劑、CCR5趨化介素抗拮劑、APOA1基因刺激劑、含溴域之蛋白2抑制劑、含溴域之蛋白4抑制劑、BMP10基因抑制劑、BMP15基因抑制劑、腎上腺素性受體抗拮劑、人類乳突狀瘤病毒E6蛋白調節劑、人類乳突狀瘤病毒E7蛋白調節劑、Ca2+釋放活化之Ca2+通道1抑制劑、澱粉樣蛋白沈積抑制劑、γ-分泌酶抑制劑、2,5-寡腺苷酸合成酶刺激劑、干擾素I型受體促效劑、核糖核酸酶刺激劑、S期激酶相關蛋白2抑制劑、脫氫肽酶-1調節劑、鈣離子通道調節劑、信號轉導子CD24調節劑、週期蛋白E抑制劑、週期蛋白依賴性激酶-2抑制劑、週期蛋白依賴性激酶-5抑制劑、週期蛋白依賴性激酶-9抑制劑、GM-CSF配體抑制劑、干擾素受體調節劑、介白素-29配體、週期蛋白依賴性激酶-7抑制劑、MCL1基因抑制劑、補體C5因子抑制劑、肝素促效劑、外切α唾液酸酶調節劑、蕈毒鹼受體抗拮劑、IL-8受體抗拮劑、維生素D3受體促效劑、高遷移率族蛋白B1抑制劑、CASP8-FADD樣調節劑抑制劑、外生NOX二硫化物硫醇交換子2抑制劑、神經鞘胺醇激酶抑制劑、神經鞘胺醇-1-磷酸受體-1抗拮劑、干擾素基因蛋白刺激子之刺激劑、拓樸異構酶抑制劑、細胞凋亡蛋白抑制劑之X染色體連鎖抑制劑、血管生成素配體-2抑制劑、神經菌毛蛋白2抑制劑、李斯特菌溶素刺激劑、干擾素γ受體促效劑、MAPK基因調節劑、GM-CSF配體抑制劑、免疫球蛋白G1調節劑、免疫球蛋白κ調節劑、激肽釋放酶調節劑、甘露聚糖結合凝集素絲胺酸蛋白酶抑制劑、泛素調節劑、IL12基因刺激劑、黃嘌呤氧化酶抑制劑、二氫乳清酸脫氫酶抑制劑、IL-17抗拮劑、MAP激酶抑制劑、PARP抑制劑、聚ADP核糖聚合酶1抑制劑、聚ADP核糖聚合酶2抑制劑、二肽基肽酶I抑制劑、Btk酪胺酸激酶抑制劑、I型IL-1受體抗拮劑、外輸蛋白1抑制劑、玻糖醛酸酶抑制劑、鈉葡萄糖運輸蛋白-2抑制劑、二氫神經醯胺δ 4去飽和酶抑制劑、神經鞘胺醇激酶2抑制劑、干擾素β配體、ICAM-1刺激劑、TNF抗拮劑、血管細胞黏著蛋白1促效劑、COVID19刺突醣蛋白調節劑、補體C1s子組分抑制劑、NMDA受體ε 2次單元抑制劑、端錨聚合酶-1抑制劑、蛋白質轉譯起始抑制劑、σ受體調節劑、σR1受體調節劑、σR2受體調節劑、抗組胺藥、抗C5aR、RNAi、皮質類固醇、BCR-ABL、酪胺酸激酶抑制劑、群落刺激因子、組織因子(TF)之抑制劑、重組顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)、Gardos通道阻斷劑、熱休克蛋白90 (Hsp90)抑制劑、α阻斷劑、帽結合複合物調節劑、LSD1抑制劑、CRAC通道抑制劑、RNA聚合酶抑制劑、CCR2抗拮劑、DHODH抑制劑、血液稀釋劑、抗凝血劑、因子Xa抑制劑、SSRI、SNRI、σ-1受體活化物、β-阻斷劑、凋亡蛋白酶抑制劑、絲胺酸蛋白酶抑制劑、IL-23A調節劑、NLRP3抑制劑、血管生成素-Tie2傳訊途徑調節劑、甘露聚糖結合凝集素相關絲胺酸蛋白酶-2調節劑、PDE4抑制劑、血管活性腸多肽、微管解聚劑、(PD)-1檢查點抑制劑、Axl激酶抑制劑、(PD)-1/PD-L1檢查點抑制劑、PD-L1檢查點抑制劑、T細胞CD6l受體調節劑、因子XIIa抗拮劑、口脾酪胺酸激酶(SYK)抑制劑、CK2抑制劑、NMDA受體抗拮劑、SK2抑制劑、抗雄激素劑及端錨聚合酶-2抑制劑。
24. 如請求項22之用途，其中該等一或多種另外治療劑係選自由以下組成之群：三磷酸西多福韋(cidofovir triphosphate)、西多福韋、阿巴卡韋(abacavir)、更昔洛韋(ganciclovir)、三磷酸司他夫定(stavudine triphosphate)、2'-O-甲基化UTP、德度司他(desidustat)、安皮翁(ampion)、反式藏紅花酸鈉(trans sodium crocetinate)、CT-P59、Ab8、肝素、阿哌沙班(Apixaban)、GC373、GC376、夾竹桃素(Oleandrin)、GS-441524、舍曲林(sertraline)、拉那蘆人單抗(Lanadelumab)、齊魯普蘭(zilucoplan)、阿巴西普(abatacept)、CLBS119、雷尼替丁(Ranitidine)、利山基珠單抗(Risankizumab)、AR-711、AR-701、MP0423、雙側柏白蛋白(bempegaldesleukin)、褪黑激素(melatonin)、卡維地洛(carvedilol)、巰基嘌呤(mercaptopurine)、帕羅西汀(paroxetine)、凱西伐單抗(casirivimab)、依維地單抗(imdevimab)、ADG20、恩利卡生(emricasan)、達泮舒腈(dapansutrile)、西非昔英夫利昔單抗(ceniciviroc infliximab)、DWRX2003、AZD7442、MAN-19、LAU-7b、氯硝柳胺(niclosamide)、ANA001、氟伏沙明(fluvoxamine)、納索匹單抗(narsoplimab)、薩科尼奧斯(Sarconeos)、GIGA-2050、VERU-111、REGN-COV2、艾替班特(icatibant)、森昔洛韋(cenicriviroc)、NTR-441、LAM-002A、奧司他韋(oseltamivir)、VHH72-Fc、MK-4482、EB05、OB-002、CM-4620-IE、IMU-838、SNG001、NT-17、BOLD-100、WP1122、伊托利珠單抗(itolizumab)、PB1046、福他替尼(fostamatinib)、秋水仙鹼(colchicine)、M5049、EDP1815、ABX464、CPI-006、氮卓斯汀(azelastine)、加拉西單抗(garadacimab)、西米他賽替尼(silmitasertib)、洛匹那韋(lopinavir)、利托那韋(ritonavir)、瑞德西韋(remdesivir)、氯喹(cloroquine)、羥氯喹(hydrochloroquine)、恢復期血漿輸血、阿奇黴素(azithromycin)、托珠單抗(tocilizumab)、法莫替丁(famotidine)、沙利魯單抗(sarilumab)、干擾素β、干擾素β-1a、干擾素β-1b、聚乙二醇干擾素λ-1a、法匹拉韋(favipiravir)、ASDC-09、達格列淨(dapagliflozin)、CD24Fc、利巴韋林(ribavirin)、米非那韋(umifenovir)、一氧化氮、APN01、替考拉寧(teicoplanin)、奧利萬星(oritavancin)、達巴萬星(dalbavancin)、莫能菌素(monensin)、伊維菌素(ivermectin)、達魯納韋(darunavir)、考比司他(cobicistat)、芬戈莫德(fingolimod)、卡莫司他(camostat)、加利德西韋(galidesivir)、沙利度胺(thalomide)、來龍利單抗(leronlimab)、雷姆斯泰爾-L (remestemcel-L)、卡那基單抗(canakinumab)、TAK-888、阿茲伏丁(azvudine)、BPI-002、AT-100、T-89、紐米菲(Neumifil)、GreMERSfi、脂質體薑黃素(liposomal curcumin)、OYA-1、氧嘌呤醇(oxypurinol)、莫塞地莫德(mosedipimod)、PUL-042、納曲酮(naltrexone)、美騰法林(metenkefalin)、COVID-EIG、TNX-1800、ATR-002、177Lu-EC-氨磷汀(177Lu-EC-Amifostine)、99mTc-EC-氨磷汀、阿帕他隆(apabetalone)、STI-6991、STI-4398、安卓奎諾爾(antroquinonol)、ZIP-1642、DPX-COVID-19、貝拉膠蛋白(belapectin)、GX-19、AdCOVID、西妥昔單抗(siltuximab)、IBIO-200、普立肽(plitidepsin)、C-21、美珀珠單抗(meplazumab)、病原體特異性aAPC、LV-SMENP-DC、ARMS-I、rhu-pGSN、PRTX-007、CK-0802、那美蘆單抗(namilumab)、烏帕司他(upamostat)、NI-007、COVID-HIG、CYNK-001、萘莫司他(Nafamostat)、布裡菌素(brilacidin)、馬夫利單抗(mavrilimumab)、IPT-001、PittCoVacc、異體APZ2-Covid19、ENU-200、VIR-7832、VIR-7831、普瑞單抗(pritumumab)、安皮翁、TZLS-501、丙酮酸鈉、西米他賽替尼、CoroFlu、BDB-1、AT-001、BLD-2660、20-羥基蛻皮激素、IFX-1、依沙韋林(elsulfavirine)、依帕單抗(emapalumab)、CEL-1000、特拉貝德森(trabedersen)、VBI-2901、ASC-09、TJM-2、RPH-104、胺甲環酸(tranexamic acid)、WP-1122、奧洛珠單抗(olokizumab)、APN-01、丹諾普韋(danoprevir)、皮克利德諾森(piclidenoson)、FW-1022、CORAVAX、層狀體COVID-19 (Lamellasome COVID-19)、COVID-19 XWG-03、EIDD-2801、AVM-0703、DC-661、阿卡魯替尼(acalabrutinib)、必特螺旋黴素(bitespiramycin)、Allocetra、曲地匹坦(tradipitant)、bacTRL-Tri、Ad5-nCoV、EPV-CoV19、ADX-629、瓦澤蓋特(vazegepant)、巰乙胺(mercaptamine)、索裡邁諾(sonlicromanol)、阿肽地爾(aviptadil)、芬維A胺(fenretinide)、IT-139、硝唑尼特(nitazoxanide)、阿帕他隆、蘆西納坦(lucinactant)、bacTRL-Spike、SAB-185、NVX-CoV2373、CM-4620、INO-4800、二十碳五稀酸(eicosapentaenoic acid)、伊他拉塞(itanapraced)、林托莫德(rintatolimod)、XAV-19、氯硝柳胺、環索奈德(ciclesonide)、DAS181、ORBCEL-C、Metablok、丹曲林(dantrolene)、CD24-IgFc、法卓西利(fadraciclib)、金西單抗(gimsilumab)、塞利西利(seliciclib)、Cyto-MSC、ST-266、MRx-0004、依庫麗單抗(ravulizumab)、塔夫西肝素(tafoxiparin)、DAS-181、BMS-986253、膽鈣化醇(cholecalciferol)、萘莫司他、ChAdOx1 nCoV-19、伊曲諾昔(idronoxil)、LY-3127804、ATYR-1923、VPM-1002、分枝桿菌w (Mycobacterium w)、倫齊魯單抗(lenzilumab)、Polyoxidonium、考奈司他α (conestat alfa)、泛素蛋白酶體調節劑、COVID-19病毒主要蛋白酶Mpro抑制劑、mRNA-1273、克拉夫定(clevudine)、布西拉明(bucillamine)、偏亞砷酸鈉、維氟地莫(vidofludimus)、DARPin、COV-ENT-1、KTH-222、莫夫帕尼(mefuparib)、布羅森替卡(brensocatib)、紮那魯替尼(zanubrutinib)、阿納金拉(anakinra)、塞利尼索(selinexor)、沙利魯單抗、阿托屈姆(astodrimer)、達格列淨丙二醇(dapagliflozin propanediol)、歐帕甘尼布(opaganib)、BNT-162c2、BNT-162b2、BNT-162b1、BNT-162a1、艾芬地爾(ifenprodil)、PIC1-01、2X-121、佐他芬(zotatifin)、阿普丁(aplidin)、氯哌斯汀(cloperastine)、氯馬斯汀(clemastine)、多西帕司他(dociparstat)、艾朵利單抗(avdoralimab)、VIR-2703、ALN-COV、靜脈內免疫球蛋白(IVIg)、阿普司特(apremilast)、維克羅麥克斯(vicromax)、巴羅沙韋馬波地爾(baloxavir marboxil)、恩曲他濱(emtricitabine)、替諾福韋(tenofovir)、樂複能(novaferon)、蘇金單抗(secukinumab)、纈沙坦(valsartan)、伊馬替尼(imatinib)、奧馬珠單抗(omalizumab)、白胺酸(leucine)、索非布韋(sofosbuvir)、阿洛夫定(alovudine)、齊多夫定(zidovudine)、R-107、AB-201、沙格司亭(sargramostim)、LYT-100、塞尼加泊(senicapoc)、氟伏沙明、阿司匹林(aspirin)、氯沙坦(losartan)、ADX-1612、ADX-629、西魯單抗(sirikumab)、奧替利單抗(otilimab)、STI-1499、TR-C19、ABX-464、干擾素α2b、阿比多爾(arbidol)、S309、伐非德司他(vafidemstat)、AT-527、異丁司特(ibudilast)、奧索拉(auxora)、奔西替尼(bemcentinib)、依庫珠單抗(eculizumab)、JS016、FSD-201、LY-CoV555、阿法福韋(avifavir)、OP-101、RLF-100、DMX-200、47D11、雷姆西馬(remsima)、TYR1923、地塞米松(dexamethasone)、EDP-1815、PTC29、拉貝昔莫德(rabeximod)、福拉魯單抗(foralumab)、布地奈德(budesonide)、莫洛匹韋(molnupiravir)、恩索韋貝(ensovibep)、達塞曲匹(dalcetrapib)、FSD201、普拉曲沙(pralatrexate)、普魯沙魯胺(proxalutamide)、氯法齊明(clofazimine)及美樂福(merimepodib)。
25. 如請求項1至24中任一項之用途，其中該患者接受護理標準之聯合治療。
26. 如請求項1至24中任一項之用途，其中該患者亦用皮質類固醇治療。
27. 如請求項1至24中任一項之用途，其中該患者亦用地塞米松治療。
28. 如請求項1至27中任一項之用途，其中該患者亦用瑞德西韋治療。
29. 如請求項1至28中任一項之用途，其中該藥劑係以約1 mg至約10 mg該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量對該患者投與。
30. 如請求項1至28中任一項之用途，其中該藥劑係以約1 mg該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量對該患者投與。
31. 如請求項1至28中任一項之用途，其中該藥劑係以約3 mg該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量對該患者投與。
32. 如請求項1至28中任一項之用途，其中該藥劑係在投與之第一天以約3 mg該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之單一每日劑量，及約6 mg該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之負載劑量對該患者投與。
33. 如請求項1至28中任一項之用途，其中該藥劑係以約10 mg該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之劑量對該患者投與。
34. 如請求項1至33中任一項之用途，其中該藥劑係對該患者投與長達7天或直至出院，以較早者為準。
35. 如請求項1至34中任一項之用途，其中該患者患有與COVID-19相關聯之急性肺損傷。
36. 如請求項1至35中任一項之用途，其中該患者患有輕度至中度COVID-19。
37. 如請求項1至35中任一項之用途，其中該患者患有重度COVID-19。
38. 如請求項1至37中任一項之用途，其中該患者係處於進展至重度COVID-19及/或住院之高風險。
39. 如請求項1至38中任一項之用途，其中該患者罹患高血壓及/或糖尿病。
40. 如請求項1至39中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之晚期醣化終產物受體(RAGE)含量改善。
41. 如請求項1至40中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之肺損傷減少。
42. 如請求項1至41中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之出院時間縮短。
43. 如請求項1至42中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之高敏C反應蛋白(hsCRP)含量改善。
44. 如請求項1至43中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之IL-6含量改善。
45. 如請求項1至44中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之IFNγ含量改善。
46. 如請求項1至45中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之IP-10含量改善。
47. 如請求項1至46中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之IL-10含量降低。
48. 如請求項1至47中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之MCP-1含量降低。
49. 如請求項1至48中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之經修飾柏格(Borg)呼吸困難分數改善。
50. 如請求項1至49中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者對補充氧之需求減少。
51. 如請求項1至50中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之RFD (無呼吸衰竭天數)數量增加。
52. 如請求項1至51中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致該患者之無補充氧天數增加。
53. 如請求項1至52中任一項之用途，其中該藥劑之投與導致恢復時間縮短。
54. 如請求項1至53中任一項之用途，其中該患者入院時需補充氧。
55. 如請求項1至54中任一項之用途，其中該患者入院時需補充氧但無需通氣或高流量氧。
56. 如請求項1至54中任一項之用途，其中該患者入院時需侵入式機械通氣或體外膜氧合。
57. 如請求項1至54中任一項之用途，其中該患者入院時需非侵入式通氣或高流量氧裝置。
58. 如請求項1至57中任一項之用途，其中投與該藥劑後，該式1化合物在該患者中之最大血漿濃度(Cmax)係低於350 ng/mL。
59. 如請求項1至58中任一項之用途，其中投與該藥劑後，該式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於100 ng/mL。
60. 如請求項1至59中任一項之用途，其中投與該藥劑後，該式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於達成JAK IC₅₀ 所必需之血漿濃度。
61. 如請求項1至60中任一項之用途，其中該藥劑之投與減少該患者之呼吸系統中之冠狀病毒病毒負荷量。
62. 如請求項1至60中任一項之用途，其中該藥劑之投與減少該患者之肺中之冠狀病毒病毒負荷量。
63. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於治療受SARS-CoV-2感染之患者之COVID-19或其症狀之藥劑：

    

    。
64. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途：

    

    其用於製造用於治療患者之冠狀病毒之藥劑，其中該藥劑包含約1 mg至約10 mg劑量之該式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，及其中當藉由霧化對該患者投與時，該藥劑在該患者之肺中導致治療有效量之式1化合物或其醫藥上可接受之鹽，且其中該式1化合物在該患者中之最大血漿濃度係低於350 ng/mL。
65. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，

    

    1 其用於製造用於在罹患COVID-19或其症狀之患者中達成下列中之一或多者之藥劑：降低該患者之晚期醣化終產物受體(RAGE)含量、降低該患者之高敏C反應蛋白(hsCRP)含量、降低該患者之IL-6含量、降低該患者之IFNγ含量、降低該患者之IP-10含量、降低該患者之IL-10含量、降低該患者之MCP-1含量、增加該患者之血氧含量、減少該患者之肺損傷、縮短該患者之出院時間、改善該患者之經修飾柏格呼吸困難分數、降低該患者之死亡風險、縮短該患者之住院時間、縮短患者在ICU中之時間、減少該患者對補充氧之需求、改善該患者之氧合水平、增加該患者RFD (無呼吸衰竭天數)之數量、增加患者之無補充氧天數、縮短恢復之時間、增加無呼吸機天數(VFD)、減少肺中之發炎、改善或解決該患者之氣促。
66. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於減少受此冠狀病毒感染之患者之該冠狀病毒病毒負荷量之藥劑：

    

    。
67. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制冠狀病毒病毒體之病毒進入受此冠狀病毒感染之患者之細胞中之內體膜或與其融合之藥劑：

    

    。
68. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制受冠狀病毒感染的患者之阿貝爾森(Abelson)激酶之藥劑：

    

    。
69. 一種式1化合物或其醫藥上可接受之鹽之用途，其用於製造用於抑制受此冠狀病毒感染之患者之冠狀病毒之複製之藥劑：

    

    。