CN108159057A - 黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途 - Google Patents

黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明提供的黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途，通过实验例可证明黄体酮及其药学上可接受的衍生物具有抑制α平滑肌肌动蛋白表达的作用，可显著降低α平滑肌肌动蛋白表达的水平，进而在抑制气道重塑方面具有非常重要的意义，同时可以用于制备预防或治疗各种弥漫性和多样性的血管疾病的药物，包括胸主动脉瘤和解剖，缺血性中风和脑底异常血管网病(MMD)，冠状动脉疾病(CAD)，早期缺血性中风,肺纤维化，COPD，哮喘气道重塑，肺间质疾病，良性前列腺肥大,胃肠道间质瘤和乳腺癌的药物。

Description

黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动 蛋白表达的药物中的用途
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途。
背景技术
重塑(remodeling)是指在炎症状态下，机体对炎症造成的组织损伤进行修复，若致病因素不能及时清除、炎性因子持续存在或机体发生了不适当的组织反应，往往导致损伤组织不能完全恢复原有的生理结构而发生病理性组织结构改变。重塑是机体对损伤组织进行修复的这一动态过程的结果，是由于反复损伤而导致正常组织结构不能恢复，或不正常的修复过程本身而导致永久性结构异常。当组织重塑发生后，其靶器官的组织结构变化往往很难逆转，给疾病的治疗带来困难，并常因这些异常的结构变化导致疾病进一步慢性化、难治化。在气道重塑发生过程中，细胞因子IL-4、IL-5、 IL-6、IL-9、IL-10、IL-11、IL-13、STAT-6、MMPS、TIMPS)和生长因子等通过一系列相互作用机制导致气道粘膜的结构发生慢性病理改变，主要包括气道壁增厚，细胞外基质沉积，气道平滑肌增生、增厚，基底膜增厚，血管生成，粘膜化等。其中气道平滑肌增生、增厚与α-平滑肌肌动蛋白 (α-SMA)高表达有关。
黄体酮(progesterone)又称孕酮激素、黄体激素，CAS号：57-83-0，化学名孕甾-4-烯-3，20-二酮，是卵巢分泌的具有生物活性的主要孕激素，临床主要用于习惯性流产、痛经、经血过多或血崩症、闭经等，也可以用于黄体酮不足所致疾患，如经前综合征、排卵停止所致月经紊乱、良性乳腺病、绝经前和绝经期等，还可用于前列腺增生、睡眠呼吸暂停综合征。
然而，目前，关于黄体酮及其药学上可接受的衍生物用于制备抑制α- 平滑肌肌动蛋白表达水平的药物尚无报道。
发明内容
因此，本发明提供了黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途。
所述的用途，所述的抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物用于预防或治疗弥漫性和多样性的血管疾病。优选的，包括胸主动脉瘤和解剖，缺血性中风，脑底异常血管网病(MMD)，冠状动脉疾病(CAD)，早期缺血性中风,肺纤维化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)，哮喘气道重塑，肺间质疾病，良性前列腺肥大,胃肠道间质瘤，乳腺癌的药物。
本发明提供了黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备预防、缓解或治疗α平滑肌肌动蛋白表达水平过高介导的病理学特征的疾病的药物中的用途。
所述的用途，所述α平滑肌肌动蛋白表达水平过高介导的病理学特征的疾病为肺纤维化，COPD，哮喘气道重塑和肺间质疾病。
所述的用途，所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物制成临床上可接受的制剂。
所述的用途，所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物按照常规工艺，加入常规辅料制成临床上可接受的片剂、胶囊剂、散剂、合剂、丸剂、颗粒剂、糖浆剂、贴膏剂、栓剂、气雾剂、软膏剂或注射剂。
本发明提供了一种α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述的抑制剂，包括治疗有效量的黄体酮及其药学上可接受的衍生物，以及溶剂。
本发明提供了一种α平滑肌肌动蛋白抑制剂的制备方法，所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物制成临床上可接受的制剂
优选的，包括将治疗有效量的黄体酮及其药学上可接受的衍生物溶解于有机溶剂中，即得。
所述的制备方法，所述有机溶剂为DMSO、蓖麻油或花生油、苯甲酸苄酯、蓖麻油酸聚乙二醇甘油酯或聚山梨醇酯80。
所述的制备方法，所述DMSO质量浓度为0.5-1.5％，蓖麻油或花生油浓度为65-75wt％，17HPC(17α-己酸羟孕酮)浓度为25-35wt％，苯甲酸苄酯浓度为85-95wt％，蓖麻油酸聚乙二醇甘油酯浓度为5-15wt％，或聚山梨醇酯80的浓度为5-15wt％。
优选的，所述的制备方法，所述DMSO质量浓度为1％，蓖麻油或花生油浓度为70wt％，17HPC浓度为30wt％，苯甲酸苄酯浓度为90wt％，蓖麻油酸聚乙二醇甘油酯浓度为10wt％，或聚山梨醇酯80的浓度为10wt％。
本发明提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物或所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂。
所述的药物组合物，包括治疗有效量的黄体酮及其药学上可接受的衍生物，以及溶剂。
所述的药物组合物，还包括与治疗有效量的布地奈德协同的联合给药或混合制剂。优选的，组合物中黄体酮和/或黄体酮药学上可接受的衍生物与布地奈德的质量比为1:1-5:1。
本发明提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的试剂盒，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物、所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂或所述的药物组合物。
本发明所述的抑制剂、所述的药物组合物或所述的试剂盒在抑制α平滑肌肌动蛋白表达水平或α平滑肌肌动蛋白表达水平过高介导的病理学特征的疾病中的用途。
本发明技术方案，具有如下优点：
1.本发明提供的黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途，通过实验例可证明黄体酮及其药学上可接受的衍生物具有抑制α平滑肌肌动蛋白表达的的作用，可显著降低α平滑肌肌动蛋白表达的水平，进而在抑制气道重塑方面具有非常重要的意义，同时可以用于制备预防或治疗弥漫性和多样性的血管疾病，尤其是胸主动脉瘤和解剖，缺血性中风，脑底异常血管网病(MMD)，冠状动脉疾病 (CAD)，早期缺血性中风,肺纤维化，COPD，哮喘气道重塑，肺间质疾病，良性前列腺肥大,胃肠道间质瘤，乳腺癌的药物。
2.本发明提供的α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物，上述抑制剂可以显著抑制α平滑肌肌动蛋白的表达，降低α平滑肌肌动蛋白表达的水平，可以用于降低气道重塑重要指标-α平滑肌肌动蛋白的表达水平，预防或减缓重塑的形成，进而可以用于制备预防或治疗弥漫性和多样性的血管疾病，尤其是胸主动脉瘤和解剖，缺血性中风和脑底异常血管网病(MMD)，冠状动脉疾病(CAD)和早期缺血性中风,肺纤维化，COPD，哮喘气道重塑，肺间质疾病，良性前列腺肥大,胃肠道间质瘤，乳腺癌的药物。
3.本发明提供的用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物或所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂，上述药物组合物可以显著抑制α平滑肌肌动蛋白的表达，降低α平滑肌肌动蛋白表达的水平，可以用于降低气道重塑重要指标-α平滑肌肌动蛋白的表达水平，预防或减缓重塑的形成，进而可以用于制备预防或治疗弥漫性和多样性的血管疾病，尤其是胸主动脉瘤和解剖，缺血性中风和MMD，冠状动脉疾病(CAD)，早期缺血性中风,肺纤维化，COPD，哮喘气道重塑，肺间质疾病，良性前列腺肥大,胃肠道间质瘤，乳腺癌的药物。
4.本发明提供的用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，还包括与治疗有效量的布地奈德协同的联合给药或混合制剂，通过添加上述的布地奈德，黄体酮及其药学上可接受的衍生物可与布地奈德协同配合显著抑制α平滑肌肌动蛋白的表达，降低α平滑肌肌动蛋白表达的水平，可以用于降低气道重塑重要指标——α平滑肌肌动蛋白的表达水平，预防或减缓重塑的形成，进而可以用于制备预防或治疗弥漫性和多样性的血管疾病，尤其是胸主动脉瘤和解剖，缺血性中风和脑底异常血管网病(MMD)，冠状动脉疾病(CAD)，早期缺血性中风,肺纤维化，COPD，哮喘气道重塑，肺间质疾病，良性前列腺肥大,胃肠道间质瘤，乳腺癌的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是本发明实验例1中各组小鼠左肺叶中的α-SMA蛋白的表达水平检测结果电泳图；
图2是本发明实验例1中各组小鼠左肺叶中的α-SMA蛋白的表达水平检测结果图。
具体实施方式
下述实施例中涉及的黄体酮及其药学上可接受的衍生物、布地奈德均为市售产品，纯度为>98％，不同厂家的上述产品在技术效果上并不会带来显著差别。
实施例1
本实施例提供了α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述抑制剂的制备方法如下：
取黄体酮加入质量浓度为1％的DMSO溶剂中溶解，震荡5分钟，制成黄体酮终浓度为0.3mg/L的制剂，即得。
实施例2
本实施例提供了α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述抑制剂的制备方法如下：
取黄体酮加入质量浓度为0.5％的DMSO溶剂中溶解，震荡8分钟，制成黄体酮终浓度为0.03mg/L的制剂，即得。
实施例3
本实施例提供了α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述抑制剂的制备方法如下：
取治疗有效量的黄体酮加入质量浓度为1.5％的DMSO溶剂中溶解，震荡3分钟，即得。
实施例4
本实施例提供了α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述抑制剂的制备方法如下：
取黄体酮加入质量浓度为70wt％的蓖麻油溶剂中溶解，震荡5分钟，即得。
实施例5
本实施例提供了α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述抑制剂的制备方法如下：
取黄体酮加入质量浓度为30wt％的17HPC溶剂中溶解，震荡7分钟，即得。
实施例6
本实施例提供了α平滑肌肌动蛋白抑制剂，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
所述抑制剂的制备方法如下：
取治疗有效量的黄体酮加入质量浓度为90wt％的苯甲酸苄酯溶剂中溶解，震荡4分钟，即得。
实施例7
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物或所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂。
所述药物组合物的制备方法如下：
取黄体酮加入质量浓度为10wt％的蓖麻油酸聚乙二醇甘油酯溶剂中溶解，震荡5分钟，即得。
实施例8
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物或所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂。
所述药物组合物的制备方法如下
取治疗有效量的黄体酮加入质量浓度为10wt％的聚山梨醇酯80溶剂中溶解，震荡8分钟，即得。
实施例9
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物或所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂。
所述药物组合物的制备方法如下
取治疗有效量的黄体酮加入质量浓度为65wt％的花生油溶剂中溶解，震荡3分钟，即得。
实施例10
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括：所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物1g，布地奈德1g。
所述药物组合物的制备方法如下
按照上述选定的重量称取黄体酮和布地奈德，然后加入质量浓度为 25wt％的17HPC溶剂中溶解，震荡5分钟，即得。
实施例11
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括：所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物3g，布地奈德1g。
所述药物组合物的制备方法如下
按照上述选定的重量称取黄体酮和布地奈德，然后加入质量浓度为 85wt％的苯甲酸苄酯溶剂中溶解，震荡5分钟，即得。
实施例12
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括：所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物5g，布地奈德1g。
所述药物组合物的制备方法如下
按照上述选定的重量称取黄体酮和布地奈德，然后加入质量浓度为 10wt％的聚山梨醇酯80溶剂中溶解，震荡5分钟，即得。
实施例13
本实施例提供了一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，包括：所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物4g，布地奈德1g。
所述药物组合物的制备方法如下
按照上述选定的重量称取黄体酮和布地奈德，然后加入质量浓度为1％的DMSO溶剂中溶解，震荡5分钟，即得。
实验例1
1.本实验例目的在于检测黄体酮及其药学上可接受的衍生物抑制α平滑肌肌动蛋白的表达
2.实验方法
2.1实验材料及仪器
供试品药物：高剂量PR2005：取黄体酮加入质量浓度为1％的DMSO 溶剂中溶解，震荡5分钟，制成黄体酮终浓度为0.3mg/L的制剂，即得；低剂量PR2005：取黄体酮加入质量浓度为1％的DMSO溶剂中溶解，震荡 5分钟，制成黄体酮终浓度为0.03mg/L的制剂，即得；布地奈德：0.2g/L。
选取10周龄健康清洁级雄性C57/BL6小鼠70只，体重22-25g，购自上海西必普凯公司；
臭氧制造仪Model 300，由德国AB Aqua Medic GmbH公司提供；
电泳仪：电泳仪-DYY-12
超声雾化器(德国PARI BOY公司，37.00型)。
2.2实验分组
实验分组如下：对照组：空白对照组(CON)；实验组包括6个小组，如下：1、生理盐水雾化组(O3雾化组)；2、布地奈德雾化组(O3+BUD)；3、低剂量PR2005治疗组(O3+PROG(low))；4、高剂量PR2005治疗组 (O3+PROG(high))；5、布地奈德联合低剂量PR2005治疗组(O3+BUD +PROG(low)；6、布地奈德联合高剂量PR2005治疗组(O3+BUD+PROG (high))。
2.3动物模型制备以及给药方法
取10周龄健康清洁级雄性C57/BL6小鼠70只，动物于实验前适应环境一周，室温19-23℃，湿度55％±10％，标准饲料饲养。按下图方法随机分为实验组和对照组，即取10只小鼠作为空白对照，实验组中的各小组的小鼠为10只。实验组按文献《急性、慢性臭氧暴露对小鼠肺部炎症、肺部结构和肺功能的影响》(李锋张鹏宇张旻等，《中国呼吸与危重监护杂志》 2014年第3期)中的方法建立COPD模型。具体方法如下：实验组的小鼠在专用O3吸入容器内吸入2.5ppm的O3，每次3小时，1周2次，持续 6周，6周后继续按照上述方法吸入O3的同时，实验组中的各小组通过雾化吸入给药，给药体积为5毫升，即生理盐水(NS)雾化组通过雾化吸入给予生理盐水(生理盐水浓度为0.9％)，布地奈德(BUD)雾化组在O3烟雾吸入前30分钟雾化吸入给予布地奈德，低剂量PR2005治疗组在O3烟雾吸入前12小时雾化吸入给药，高剂量PR2005治疗组在O3烟雾吸入前12小时雾化吸入给药，布地奈德联合低剂量PR2005治疗组和布地奈德联合高剂量PR2005治疗组均按照在O3烟雾吸入前12小时雾化吸入给药高(或低) 剂量PR2005为5毫升，在O3烟雾吸入前30分钟雾化吸入给药布地奈德5 毫升，上述实验组的小组雾化吸入给药，共持续10周，然后将小鼠处死，取小鼠的左肺叶进行液氮冻存，备用。其中，雾化吸入给药装置的压力是 1.5bar，流量是每分钟20升，5毫升的药通过雾化吸入给药装置在30分钟内完成给药。
2.4蛋白印迹表达
取2.3步骤的小鼠的左肺叶，通过Western blot法观察各组的α平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。Western blot法步骤:使用特异性抗体来鉴定通过凝胶电泳基于大小分离的蛋白质。免疫分析使用由硝酸纤维素或 PVDF(聚偏二氟乙烯)制成的膜。将凝胶放置在膜的旁边，施加电流诱导蛋白质从凝胶迁移到膜上(将等量的蛋白质与分子量标记一起加载到 SDS-PAGE凝胶的孔中。从细胞裂解物或组织匀浆装载20-30μg总蛋白，或10-100ng纯化的蛋白。在100V运行凝胶1-2小时)。然后可以用对目标靶特异性的抗体进一步处理膜，并使用第二抗体和检测试剂使其可视化。
3.实验结果
各组小鼠左肺叶中的α-SMA蛋白的表达水平结果如图1-2所示，图1 为各组小鼠左肺叶中的α-SMA蛋白的表达水平检测结果电泳图，图2为各组小鼠左肺叶中的α-SMA蛋白的表达水平检测结果图，由图2中可看出各组的α-SMA蛋白相对表达量，空白对照组：0.35±0.04；O3雾化组：0.63±0.03； BUD雾化组：0.52±0.03；低剂量PR2005治疗组：0.58±0.04；高剂量PR2005 治疗组：0.52±0.04；BUD+低剂量PR2005治疗组：0.38±0.03；BUD+高剂量PR2005治疗组：0.34±0.03，结果表明：BUD雾化组及大/小剂量PR2005 联合BUD治疗组较O3雾化组则对肺组织α-SMA表达有显著抑制作用，差异有统计学意义；且大/小剂量PR2005联合BUD治疗组较BUD雾化组抑制作用更显著；而大/小剂量PR2005联合BUD治疗组组间肺组织α-SMA 表达水平差异无统计学意义。综上：α-平滑肌肌动蛋白，其表达增强与气道平滑肌增生、肥大有关，在气道重塑中发挥作用，而采用黄体酮可以显著抑制α-平滑肌肌动蛋白的表达，本发明制备的α平滑肌肌动蛋白抑制剂可以显著降低α-平滑肌肌动蛋白的表达水平，进一步的当α平滑肌肌动蛋白抑制剂联合BUD时显著降低α-平滑肌肌动蛋白的表达水平。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。

Claims (10)

1.黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的抑制α平滑肌肌动蛋白表达的药物用于预防或治疗弥漫性和多样性的血管疾病。
3.黄体酮及其药学上可接受的衍生物在制备预防、缓解或治疗α平滑肌肌动蛋白表达水平过高介导的病理学特征的疾病的药物中的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述α平滑肌肌动蛋白表达水平过高介导的病理学特征的疾病为肺纤维化、COPD、哮喘气道重塑和肺间质疾病。
5.一种α平滑肌肌动蛋白抑制剂，其特征在于，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物。
6.一种制备α平滑肌肌动蛋白抑制剂的方法，其特征在于，将所述黄体酮及其药学上可接受的衍生物制成临床上可接受的制剂。
7.一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的药物组合物，其特征在于，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物或权利要求6所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂。
8.根据权利要求7所述的药物组合物，其特征在于，还包括与治疗有效量的布地奈德协同的联合给药或混合制剂。优选的，所述的药物组合物中黄体酮和/或黄体酮药学上可接受的衍生物与布地奈德的质量比为1:1-5:1。
9.一种用于诊断、预防、缓解或治疗弥漫性和多样性的血管疾病的试剂盒，其特征在于，包括黄体酮及其药学上可接受的衍生物、权利要求5所述的α平滑肌肌动蛋白抑制剂或权利要求7-8任一所述的药物组合物。
10.权利要求5所述的抑制剂、权利要求7-8任一所述的药物组合物或权利要求9所述的试剂盒在抑制α平滑肌肌动蛋白表达水平或α平滑肌肌动蛋白表达水平过高介导的病理学特征的疾病中的用途。
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