JP2022050553A - アルツハイマー病の治療のためのanavex2-73 - Google Patents
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Abstract
Description
D METHOD FOR NEUROPROTECTION」という表題のVamvakides et al.に対する米国特許公開第2014/0296211号(2013年7月12日出願);「A19-144,A2-73 AND CERTAIN ANTICHOLINESTERASE INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHOD FOR ANTI-SEIZURE THERAPY」という表題の米国特許出願第62/065,833号(2014年10月20日出願);「CRYSTAL FORMS OF TETRAHYDRO-N,N-DIMETHYL-2,2-DIPHENYL-3-FURANMETHANAMINE HYDROCHLORIDE,PROCESSES OF MAKING SUCH FORMS,AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS」という表題の米国特許出願(本願と同日出願);「ENANTIOMERS OF A2-73,ANALOGUES,AND SIGMA AGONIST ACTIVITY」という表題の米国特許出願(本願と同日出願)。これらの出願及び刊行物ならびに本明細書で引用されている全ての参考文献の教示内容は、参照によりその全体が組み込まれる。
約30mg~約50mgであり、特に経口剤形向けの場合に、有用に用いられる。さらに、特に静脈内投与を用いた約3mg~約5mgのANAVEX2-73の用量も企図されている。
Advantage DSC Q1000(TA instruments)を用いて、ANAVEX2-73の熱挙動を調べた。機器は、インジウムを用いて温度及びエンタルピーについて校正された。1~2mgの試料を正確に秤量して密閉していないアルミニウムパンの中へと入れ、圧着した。試料を、持続的な窒素パージ下(50mL/分)、10℃/分の加熱速度にて25℃から275℃までスキャンした。図3a~3cに示されるように、DSCサーモグラムは、吸熱事象を約80℃(軽微)及び115℃(広範)にて開始し、その後に発熱ピーク及び激しい吸熱事象を227℃にて開始することを示している。DSC分析はTGA分析と一致しているように思われ、このことから当該化合物が融解分解を経ていたことが示唆される。ただし、融解前に付近の主要相の分解が開始する可能性も考えられる。
間(第2期間)ANAVEX2-73を投与した。第1期間中に経口投与でANAVEX2-73を投与した対象には、第2期間中にANAVEX2-73を静脈内投与し、その逆も行った。約半数の対象に30mgの経口用剤形を投与し、他方の半数の対象に50mgの経口用剤形を投与した。静脈内用量は3mgまたは5mgのいずれかであり、約半数の対象に3mgを投与し、他方の半数に5mgを投与した。
ーンは、ターゲットトーン及び妨害トーンが連続して提示されないように擬似ランダム順序で提示された。対象に、利き手でボタンを押してターゲット刺激に応答するように指示した。各試験において、70dBの音量で挿入イヤホンを通じて300から400の刺激を両耳に提示した。各刺激のトーンの持続期間は、立ち上がり時間100ms、立ち下がり時間10msとした。刺激間の間隔を1.5sから2sの間でランダム化した。COGNISION(商標)ヘッドセット(Neuronetrix)を用いて、国際10-20法の7つの電極部位(Fz、Cz、Pz、F3、P3、F4、及びP4)からの脳波(EEG)活動を記録した。電極は、共通電極の役割を果たす平均化した乳突(M1、M2)及びFpzが参照された。データ収集に用いられたヘッドセットは、皮膚接触インピーダンスが70kΩ未満のときに信頼できるERP記録を行うように確認しておいた。インピーダンスは、各ターゲットまたは妨害トーンの後、全ての電極に対し自動的にチェックされ、各試験の全体を通してこの限界値を下回るように保たれた。刺激前後240~1,000msのデータを収集し、125Hzでデジタル化し、0.3~35Hzのバンドパスフィルタリングを行った。試験のために、±100μVの自動アーティファクト閾値検出限界を設定した。閾値を超えるアーティファクトを有する逸脱したトーンと直前の標準的なトーンとのトライアルセット(エポックセット)は、リアルタイムで除外され、直ちに繰り返された。
ラインに比べて反応時間中央値及び誤警報パーセンテージが低下した。健康な対照群は、ボタン押下の精度及び反応時間中央値で36日目のANAVEX2-73対象よりも優れた結果を出した。しかし、36日目のANAVEX2-73対象は、誤警報パーセンテージで健康な対照群よりも優れた結果を出した。表2に示されているデータは、ANAVEX2-73投与が、ERP試験のターゲット検出課題を行う対象の精度及び反応時間の両方を改善することを示している。
下限及び上限を有する数値範囲が開示されているときはいかなる場合においても、その範
囲内に入る任意の数字及び任意の含まれた範囲が具体的に開示されているものとする。詳細には、本明細書で開示されているあらゆる値の範囲(「約aから約bまで」、または同様に「およそaからbまで」、または同様に「およそa~b」という形式の)は、より広い値の範囲内に包含されるあらゆる数字及び範囲を示すものと理解されたい。
0(2014)。
63歳の男性は、アルツハイマー病の初期徴候を示している。この男性に、各サイクルが10日間(投薬期間)の毎日の投与とその後の10日の投与なし(休薬期間)とを含む間欠的投薬レジメンに従って、30mgのANAVEX2-73を含有する医薬組成物を経口投与する。患者に、間欠的投薬レジメンに従って、30mgのANAVEX2-73を6ヵ月間投与する。患者の認知機能喪失は、この期間の間安定する。
58歳の男性は、早発性アルツハイマー病の徴候を示している。この男性に、各サイクルが10日間(投薬期間)の毎日の投与とその後の20日の投与なし(休薬期間)とを含む間欠的投薬レジメンに従って、50mgのANAVEX2-73を含有する医薬組成物を経口投与する。患者の認知機能喪失は、この期間の間安定する。
60歳の女性は、早発性アルツハイマー病の徴候を示している。この女性に、各サイクルが5日間(投薬期間)の毎日の投与とその後の20日の投与なし(休薬期間)とを含む間欠的投薬レジメンに従って、3mgのANAVEX2-73を1年間静脈内投与する。患者の認知機能喪失は、この期間の間安定する。
55歳の男性は、早発性アルツハイマー病の徴候を示している。この男性に、各サイクルが14日間(投薬期間)の毎日の投与とその後の7日の投与なし(休薬期間)とを含む間欠的投薬レジメンに従って、5mgのANAVEX2-73を1年間静脈内投与する。患者の認知機能喪失は、この期間の間安定する。
64歳の女性は、アルツハイマー病の初期徴候を示している。この女性に、各サイクルが14日間(投薬期間)の毎日の投与とその後の7日の投与なし(休薬期間)とを含む間欠的投薬レジメンに従って、50mgのANAVEX2-73を含有する医薬組成物を経口投与する。患者に、間欠的投薬レジメンに従って、50mgのANAVEX2-73を6ヵ月間投与する。患者の認知機能喪失は、この期間の間安定化される。
本開示は以下の態様を含む。
<1> 治療有効量のANAVEX2-73を含む、アルツハイマー病の治療のための医薬組成物。
<2> 前記アルツハイマー病が軽度から中等度のアルツハイマー病である、<1>に記載の医薬組成物。
<3> 前記ANAVEX2-73が図1に示されるPXRDパターンにより特徴づけられる、<1>~<2>のいずれかに記載の医薬組成物。
<4> 前記ANAVEX2-73が図2aまたは図2bの熱重量分析により特徴づけられる、<1>~<3>のいずれかに記載の医薬組成物。
<5> 前記ANAVEX2-73が図3a、3b、または3cの示差走査熱量測定分析により特徴づけられる、<1>~<4>のいずれかに記載の医薬組成物。
<6> 前記ANAVEX2-73が図4a、図4b、または図4cに示される粒子形状により特徴づけられる、<1>~<5>のいずれかに記載の医薬組成物。
<7> 前記ANAVEX2-73が図4a、図4b、または図4cに示される粒子サイズにより特徴づけられる、<1>~<6>のいずれかに記載の医薬組成物。
<8> 前記ANAVEX2-73が1から50μmの間の粒子サイズにより特徴づけられる、<1>~<7>のいずれかに記載の医薬組成物。
<9> 前記治療有効量が約1mg~約60mgである、<1>~<8>のいずれかに記載の医薬組成物。
<10> 前記治療有効量が約30mg~約50mgである、<1>~<9>のいずれかに記載の医薬組成物。
<11> 前記治療有効量が約3mg~約5mgである、<1>~<9>のいずれかに記載の医薬組成物。
<12> 前記医薬組成物が経口用剤形である、<1>~<11>のいずれかに記載の医薬組成物。
<13> 前記医薬組成物が静注用剤形である、<1>~<12>のいずれかに記載の医薬組成物。
<14> 少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をさらに含む、<1>~<13>のいずれかに記載の医薬組成物。
<15> 前記少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、またはメマンチンからなる群より選択される、<1>~<14>のいずれかに記載の医薬組成物。
<16> 対象におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、<1>~<15>のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
<17> ANAVEX2-73を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、対象におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、各サイクルが、(a)治療有効量の前記医薬組成物が前記患者に投与される投薬期間と、その後の(b)休薬期間とを含む、少なくとも2つのサイクルの間欠的投薬レジメンに従って前記医薬組成物が投与される、方法。
<18> 前記投薬期間及び前記休薬期間が同じ期間である、<17>に記載の方法。
<19> 前記投薬期間と前記休薬期間とが異なる期間である、<17>に記載の方法。
<20> 前記投薬期間及び前記休薬期間が、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、及び14日の下限から、約28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19,日、18日、17日、16日、15日、及び14日の上限までの範囲内である、<17>に記載の方法。
<21> 前記投薬期間が約1日から12日の間であり、前記休薬期間が約1日から12日の間である、<17>に記載の方法。
<20> 前記投薬期間が12日であり、休薬期間が12日である、<17>に記載の方法。
<21> 前記医薬組成物の前記治療有効量が約1mg~約60mgである、<17>~<20>のいずれかに記載の方法。
<22> 前記医薬組成物の前記治療有効量が約30mg~約50mgである、<17>~<20>のいずれかに記載の方法。
<23> 前記医薬組成物の前記治療有効量が約3mg~約5mgである、<17>~<20>のいずれかに記載の方法。
<24> 前記医薬組成物が経口投与される、<17>~<20>のいずれかに記載の方法。
<25> 前記医薬組成物が静脈内投与される、<17>~<20>のいずれかに記載の方法。
<26> 前記医薬組成物が<1>~<16>のいずれかに記載の医薬組成物である、<17>に記載の方法。
<27> 前記医薬組成物が<1>~<16>のいずれかに記載の医薬組成物である、<17>~<25>のいずれかに記載の方法。
Claims (29)
- 治療有効量のANAVEX2-73を含む、アルツハイマー病の治療のための医薬組成物。
- 前記アルツハイマー病が軽度から中等度のアルツハイマー病である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 前記ANAVEX2-73が図1に示されるPXRDパターンにより特徴づけられる、請求項1~2のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ANAVEX2-73が図2aまたは図2bの熱重量分析により特徴づけられる、請求項1~3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ANAVEX2-73が図3a、3b、または3cの示差走査熱量測定分析により特徴づけられる、請求項1~4のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ANAVEX2-73が図4a、図4b、または図4cに示される粒子形状により特徴づけられる、請求項1~5のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ANAVEX2-73が図4a、図4b、または図4cに示される粒子サイズにより特徴づけられる、請求項1~6のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記ANAVEX2-73が1から50μmの間の粒子サイズにより特徴づけられる、請求項1~7のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量が約1mg~約60mgである、請求項1~8のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量が約30mg~約50mgである、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記治療有効量が約3mg~約5mgである、請求項1~9のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が経口用剤形である、請求項1~11のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が静注用剤形である、請求項1~12のいずれかに記載の医薬組成物。
- 少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤をさらに含む、請求項1~13のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記少なくとも1つのアセチルコリンエステラーゼ阻害剤が、ドネペジル、ガランタミン、リバスチグミン、またはメマンチンからなる群より選択される、請求項1~14のいずれかに記載の医薬組成物。
- 対象におけるアルツハイマー病を治療する方法であって、請求項1~15のいずれかに記載の医薬組成物を前記対象に投与することを含む、方法。
- ANAVEX2-73を含む医薬組成物を前記対象に投与することを含む、対象におけ
るアルツハイマー病を治療する方法であって、各サイクルが、(a)治療有効量の前記医薬組成物が前記患者に投与される投薬期間と、その後の(b)休薬期間とを含む、少なくとも2つのサイクルの間欠的投薬レジメンに従って前記医薬組成物が投与される、方法。 - 前記投薬期間及び前記休薬期間が同じ期間である、請求項17に記載の方法。
- 前記投薬期間と前記休薬期間とが異なる期間である、請求項17に記載の方法。
- 前記投薬期間及び前記休薬期間が、約1日、2日、3日、4日、5日、6日、7日、8日、9日、10日、11日、12日、13日、及び14日の下限から、約28日、27日、26日、25日、24日、23日、22日、21日、20日、19,日、18日、17日、16日、15日、及び14日の上限までの範囲内である、請求項17に記載の方法。
- 前記投薬期間が約1日から12日の間であり、前記休薬期間が約1日から12日の間である、請求項17に記載の方法。
- 前記投薬期間が12日であり、休薬期間が12日である、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記治療有効量が約1mg~約60mgである、請求項17~20のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記治療有効量が約30mg~約50mgである、請求項17~20のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物の前記治療有効量が約3mg~約5mgである、請求項17~20のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が経口投与される、請求項17~20のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が静脈内投与される、請求項17~20のいずれかに記載の方法。
- 前記医薬組成物が請求項1~16のいずれかに記載の医薬組成物である、請求項17に記載の方法。
- 前記医薬組成物が請求項1~16のいずれかに記載の医薬組成物である、請求項17~25のいずれかに記載の方法。
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