KR20210100667A - 신경 또는 정신 장애의 치료 방법 - Google Patents

신경 또는 정신 장애의 치료 방법 Download PDF

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KR20210100667A
KR20210100667A KR1020217020606A KR20217020606A KR20210100667A KR 20210100667 A KR20210100667 A KR 20210100667A KR 1020217020606 A KR1020217020606 A KR 1020217020606A KR 20217020606 A KR20217020606 A KR 20217020606A KR 20210100667 A KR20210100667 A KR 20210100667A
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disorder
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adverse events
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KR1020217020606A
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세스 캐봇 홉킨스
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선오비온 파마슈티컬스 인코포레이티드
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Abstract

본원은 신경 또는 정신 질병 또는 장애, 예컨대 조현병을 치료하는 방법에 관한 것이다. 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비-D2 작용 메커니즘을 갖는 항정신병제이다. D2 도파민 수용체를 표적화하는 항정신병제와 관련된 이상 사례는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염에 의해 장애를 치료함으로써 감소될 수 있다.
[화학식 1]
Figure pct00051
.

Description

신경 또는 정신 장애의 치료 방법
관련 출원의 교차 참조
본원은 미국 가출원 제62/776,247호(출원일: 2018년 12월 6일) 및 제62/829,796호(출원일: 2019년 4월 5일)를 우선권 주장하며, 이의 전문은 참고로 본원에 포함된다.
기술분야
본원은 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
D2 도파민 수용체는 전형적 및 비정형 항정신병제 둘 모두에 대한 일차 표적이다. 문헌[Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018)]. 그러나, D2 도파민 수용체를 표적화하는 많은 약물이 심각하거나 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용을 야기한다. 문헌[Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018)]. 수십년간의 비-D2 작용 메커니즘에 대한 연구에도 불구하고, 안전하고 효과적인 비-D2 항정신병 요법 개발은 도전적이었다. 문헌[Girgis et al., J. Psychiatric Res. (2018), https://doi.org/10.1016/j.jpsychires.2018.07.006]. 특히, 조현병 치료에 대한 1970년과 2017년 사이의 글루타메이트성, 세로토닌성, 콜린성, 신경 펩티드성, 호르몬-기반, 도파민성, 대사성, 비타민/자연요법적, 히스타민성, 감염/염증-기반 및 기타 메커니즘을 포함하여, 조현병에 대한 실험적인 치료에 관한 문헌의 포괄적인 리뷰를 수행한 후에, 기르기스(Girgis)는, "여러 유망한 [비-D2] 표적, 예컨대 NMDA 및 α7 니코틴 수용체의 알로스테릭 조정이 존재함에도 불구하고, 상기에 리뷰에 포함된 기계론적으로 새로운 임의의 실험 처리가 이러한 조현병의 치료에 분명히 효과적이고 임상 사용을 위해 준비되었다고 자신있게 말할 수 없다"라고 언급했다. 따라서, 보다 낮은 이상 사례 발생률과 함께 신경 또는 정신 질병 또는 장애(예를 들어 조현병)를 치료함에 있어서 효능을 갖는 치료제에 대한 필요성이 존재한다.
본원에 개시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 조현병을 앓는 사람의 치료를 위한 새로운 치료제로서 미국 식품의약청(FDA)으로부터 혁신 치료제 자격을 받았다. 예비 임상 증거에 따라 약물이 이용가능한 요법보다 하나 이상의 임상적으로 유의미한 종점에 대한 실질적 개선을 나타낼 수 있는 경우, 혁신 치료제 자격은 심각하거나 생명을 위협하는 질환에 대한 약물의 개발 및 리뷰를 신속하게 처리하도록 의도된다. 임상 시험의 중추적 제2상 데이터를 기반으로 한 화학식 1의 화합물에 대한 FDA 승인된 혁신 치료제 자격이 본원에 개시된다.
본원은 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00001
.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 방법은 상기 환자에서 이상 사례를 최소화한다:
[화학식 1]
Figure pct00002
.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 방법은 이상 사례가 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자에서 이상 사례 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 여기서 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제의 이상 사례가 실질적으로 없고, 상기 방법은 상기 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 이상 사례를 최소화하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항정신병제는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화한다.
일부 실시양태에서, 환자를 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험에 노출시키지 않고, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 이상 사례 위험은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된다. 일부 실시양태에서, 상기 질병 또는 장애는 조현병이다.
일부 실시양태에서, 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고 항정신병제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 임상적으로 유의미한 이상 사례를 경험하지 않는다.
일부 실시양태에서, 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 있는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 상기 환자는 조현병을 앓는다.
일부 실시양태에서, 이상 사례는 하기 중 하나 이상을 지칭한다: 심혈관 이상 사례(예를 들어 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥), 추체외로 이상 사례(예를 들어 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림), 고 프로락틴 혈증, 불면증, 불안, 두통, 조현병, 졸림, 흥분, 메스꺼움, 설사 및 소화불량.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료에 효과적이다. 일부 예에서, 상기 방법은 양성 및 음성 증상 척도(PANSS) 총점, PANSS 하위 점수(음성, 양성, 일반 정신병리학), 전반적 임상 인상 척도-중증도(CGI-S) 점수, 간단한 음성 증상 척도(BNSS) 총점 및 몽고메리-아스버그(Montgomery-Asberg) 우울증 평가 척도(MADRS) 총점 중 하나 이상에 있어서 개선을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 상기 환자에서 이상 사례가 실질적으로 없고, 상기 이상 사례는 도파민 D2에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 화학식 1의 화합물 하이드로클로라이드의 결정질 형태 A이다.
도 1은 실시예 1의 연구의 PANSS 총점의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 2는 실시예 1의 연구의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 3은 실시예 1의 연구의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 4는 실시예 1의 연구의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 5는 실시예 1의 연구의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 6은 실시예 1의 연구의 BNSS 총점의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 7은 실시예 1의 연구의 MADRS 총점의 기선으로부터의 변화의 MMRM 분석을 나타낸다.
도 8은 실시예 1의 연구의 프로락틴 수준의 기선으로부터 제4주까지의 중앙 변화를 보여준다.
도 9는 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 PANSS 총점을 나타낸다.
도 10은 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 PANSS 양성 하위 점수를 나타낸다.
도 11은 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 PANSS 음성 하위 점수를 나타낸다.
도 12는 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 PANSS 일반 정신병리학 하위 점수를 나타낸다.
도 13은 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 CGI-S 점수를 나타낸다.
도 14는 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 BNSS 총점을 나타낸다.
도 15는 이중 맹검 치료(실시예 1) 및 오픈-라벨 연장 연구(실시예 2) 동안 관찰된 MADRS 총점을 나타낸다.
도 16은 제26주에서 프로락틴 수준의 오픈-라벨 기선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 17은 제26주에서 (A) 체중 및 (B) 체질량 지수(BMI)의 오픈-라벨 기선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 18은 제26주에서 리피드, 즉 (A) 총 콜레스테롤(전체), (B) 트라이글리세리드(전체), (C) HDL(전체) 및 (D) LDL(전체)의 오픈-라벨 기선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 19는 제26주에서 혈당량, 즉 (A) 글루코스(전체) 및 (B) HbA1c의 오픈-라벨 기선으로부터의 변화를 나타낸다.
도 20은 (A) 실시예 2의 연구에서 중단의 모든 원인까지의 시간 및 (B) 다른 약물에 대한 비교용 데이터를 나타낸다.
도 21 및 도 22는 화학식 1의 화합물 하이드로클로라이드의 결정질 형태 A의 XRPD 패턴을 나타내고; 도 21은 전송 모드에서 측정한 XRPD이고, 도 22는 반사 모드에서 측정한 XRPD이다.
도 23은 화학식 1의 화합물 하이드로클로라이드의 결정질 형태 A의 DSC 열 분석도이다.
본원에 인용된 모든 공개 문헌은 그 전문이 본원에 참고로 포함된다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 본원이 속하는 분야의 숙련가에 의해 통상적으로 이해되는 의미와 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 하기 용어는 하기 의미를 갖는다:
본원에 사용된 바와 같이, 단수 형태는 문맥상 달리 분명히 지시되지 않는 한 복수 형태를 또한 포함한다.
달리 명시되지 않는 한, 용어 "포함하다"(또는 이의 임의의 변형, 예를 들어 "포함함" 등)는 개방형인 것으로 의도된다. 예를 들어, "A가 1, 2 및 3을 포함한다"는 A가 비제한적으로 1, 2 및 3을 포함하는 것을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치료", "치료하다" 및 "치료함"은 질병 또는 장애 또는 이의 하나 이상의 증상을 반전시키거나 완화하거나 이의 개시를 지연시키거나 이의 진행을 억제하는 것을 의미하며, 비제한적으로 치료적 이익을 포함한다. 일부 실시양태에서, 하나 이상의 증상이 예를 들어 발생한 후에, 예를 들어 증상의 급성 악화 후에, 치료가 집행될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료는 증상의 부재 하에 집행될 수 있다. 예를 들어, 치료는 증상의 개시 전에(예를 들어 증상의 이력 및/또는 유전적 또는 기타 감수성 인자를 고려하여) 개체에게 집행될 수 있다. 또한, 치료는 증상이 해소된 후에도 계속되어 예를 들어 이의 재발을 방지하거나 지연시킬 수 있다.
치료적 이익은 치료할 기저 장애의 근절 및/또는 개선을 포함하고; 이는 또한 개체가 기저 장애로 여전히 고통받을 수도 있지만 개선이 개체에서 관찰되는, 기저 장애와 관련된 증상 중 하나 이상의 근절 및/또는 개선을 포함한다. 일부 실시양태에서, "치료" 또는 "치료함"은 하기 중 하나 이상을 포함한다: (a) 장애의 억제(예를 들어 장애를 초래하는 하나 이상의 증상의 감소 및/또는 장애의 정도의 약화); (b) 장애와 관련된 하나 이상의 증상의 발생의 감속 또는 저지(예를 들어 장애의 안정화 및/또는 장애의 악화 또는 진행의 지연); 및/또는 (c) 장애의 경감(예를 들어 임상적 증상 퇴행의 초래, 장애의 개선, 장애의 진행의 지연 및/또는 삶의 질 증가).
본원에 사용된 바와 같이, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 "투여함" 또는 "투여"는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같이 임의의 적합한 제형화 또는 투여 경로를 사용하는, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 또는 이의 전구 약물 또는 기타 약학적으로 허용되는 유도체의 개체로의 전달을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "치료적 효과량" 또는 "효과량"은 목적하는 생물학적 또는 의학적 반응을 유도하는 데 효과적인 양을 지칭하며, 장애를 치료하기 위해 개체에게 투여될 때 상기 장애의 치료를 수행하기에 충분한 화합물의 양을 포함한다. 효과량은 장애 및 이의 중증도, 및 치료받을 개체의 나이, 중량 등에 따라 변할 것이다. 효과량은 1회 이상의 투여량일 수 있다(예를 들어 단일 투여량 또는 복수 투여량이 목적하는 치료 종점을 달성하는 데 필요할 수 있다). 효과량은, 하나 이상의 다른 제제와 함께, 바람직하거나 유익한 결과가 달성될 수 있거나 달성되는 경우 효과량으로 제시된 것으로 간주될 수 있다. 임의의 공동-투여되는 화합물의 적합한 투여량은 화합물의 조합된 작용, 부가 또는 상승 작용으로 인해 임의적으로 낮아질 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 장애의 발생 "지연"은 장애의 발생을 연기하고/하거나 저해하고/하거나 감속시키고/시키거나 안정화시키고/시키고나 보류하는 것을 의미한다. 지연은 병력 및/또는 치료받을 개체에 따라 다양한 길이의 시간의 것일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "예방" 또는 "예방함"은 장애의 임상적 증상이 발생하지 않도록 장애의 개시를 막는 섭생법을 나타낸다. 따라서, "예방"은 질병의 징후가 개체에서 검출되기 전에 요법의 투여(예를 들어 장애의 검출가능한 증후군의 부재 하에 요법의 투여)를 지칭한다. 개체는 장애의 발생 위험에 있는 개체일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, "위험에 있는" 개체는 치료할 장애의 발생 위험에 있는 개체이다. 이는 예를 들어 장애 발생과 관련 있고 당분야에 공지된 측정가능한 파라미터인 하나 이상의 위험 인자에 의해 표시될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 투여가 고려되는 "개체" 또는 "환자"는 비제한적으로 인간(즉 임의의 연령의 군의 남성 또는 여성, 예를 들어 소아 개체(예를 들어 유아, 어린이, 청소년) 또는 성인 개체(예를 들어 성년 초반, 중년의 성인 또는 노년의 성인)) 및/또는 기타 영장류(예를 들어 시노몰구스 원숭이, 레서스 원숭이); 포유동물(예를 들어 상업적으로 적절한 포유동물, 예컨대 소, 돼지, 말, 양, 염소, 고양이 및/또는 개); 및/또는 조류(예를 들어 상업적으로 적절한 조류, 예컨대 닭, 오리, 거위, 메추라기 및/또는 칠면조)를 포함한다.
"약학적으로 허용되는" 또는 "생리학적으로 허용되는"은 수의학 또는 인간 제약 용도에 적합한 약학 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투여량 형태 및 기타 물질을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 염"은 타당한 의학적 판단의 범위 내에서 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하위 동물의 조직에 접촉시키기에 적합하고 합리적인 이익/위험 비에 비례하는 염을 지칭한다. 약학적으로 허용되는 염은 당분야에 주지되어 있다. 예를 들어, 약학적으로 허용되는 염은 문헌[S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19]에 상세히 기재되어 있다. 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용되는 염은 적합한 무기 및 유기 산 및 염기로부터 유래된 것을 포함한다. 약학적으로 허용되는 비독성 산 부가 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 옥살산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 석신산 또는 말론산에 의해, 또는 당분야에 공지된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용함으로써 형성된 아미노 기의 염이다. 다른 약학적으로 허용되는 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄포설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 다이글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포메이트, 퓨마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토바이오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올리에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 상대 이온이 약학 제형의 제조를 위해 바람직할 수 있으나, 다른 음이온이 합성 중간체로서 사실상 허용가능하다. 따라서, 이러한 염이 화학적 중간체인 경우 X는 약학적으로 바람직하지 않은 음이온, 예컨대 요오다이드, 옥살레이트, 트라이플루오로메탄설포네이트 등일 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 용어 "약학적으로 허용되는 부형제"는 비제한적으로 인간 또는 가축에서 사용하기에 허용되는 것으로 미국 식품의약청에서 승인한 임의의 결합제, 충전제, 보조제, 담체, 부형제, 활택제, 감미제, 희석제, 보존제, 염료/착색제, 향미 증진제, 계면활성제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 안정화제, 등장제, 용매, 윤활제, 해산제, 향미제, 건조제, 가소제, 붕해제, 윤활제, 중합체 매트릭스 시스템 및 연마제를 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "임상적으로 유의미한" 이상 사례 위험은 통계적으로 유의미한 마진만큼 플라시보보다 큰 위험을 지칭한다. 이상 사례 또는 특정 이상 사례 위험이 플라시보보다 적거나 그와 동일하거나 거의 동일한 경우, 위험은 임상적으로 유의미하지 않다.
본원에 사용된 바와 같이, "임상적으로 의미있는" 이상 사례 위험은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제에서의 동일한 이상 사례 위험보다 적은 위험을 지칭하되, 이는 반드시 통계적으로 유의미한 마진만큼 적은 것은 아닌다. 이상 사례 또는 특정 이상 사례 위험이 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제보다 적은 경우, 위험은 임상적으로 의미 있지 않다. 일부 실시양태에서, 임상적으로 의미 있는 이상 사례 위험은 항정신병제를 필요로 하는 환자에 대한 항정신병제의 치료 및/또는 처방 분야의 숙련가에 의해 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, 임상적으로 의미 있는 이상 사례의 위험은 환자 집단에 걸친 비교 계산에 의해 결정될 수 있다.
본원에 사용된 바와 같이, 이상 사례가 "실질적으로 없는" 방법은 플라시보보다 적거나 그와 동일하거나 거의 동일한 이상 사례 발생률을 갖는 방법을 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, 이상 사례를 "최소화"하는 것은, D2 도파민 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제에 의해 치료받는 환자 집단에서 전형적 이상 사례 발생률과 비교하여, 환자 집단에서 이상 사례의 발생률의 통계적으로 유의미한 감소를 지칭한다. D2 도파민 수용체에 대한 친화성을 갖는 이러한 항정신병제(예를 들어 본원에 정의됨)는 D2 도파민 수용체에 대한 치료학적 친화성을 가질 수 있고, 따라서 당업자는 일차 (단독으로 또는 또 다른 수용체와 조합으로) 작용 메커니즘으로서 D2 도파민 수용체의 직접 표적화를 제안할 수 있었다. 단일 환자에서 해당 이상 사례 위험이 상응하게 감소하였다. 일부 실시양태에서, 이상 사례의 발생률은 환자 집단에 대한 특정 이상 사례의 빈도 또는 백분율을 지칭한다. 일부 실시양태에서, 이상 사례의 발생률은 개별적 개체가 경험하는 이상 사례의 전체 수를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "항정신병제"는 정신병, 예를 들어 조현병 또는 양극성 장애를 치료하거나 예방하거나 조절하는 데 구체적으로 사용되고 보다 넓게는 다양한 신경 및 정신 장애의 치료를 위한 의약의 부류이다. 1세대 항정신병제는 "전형적 항정신병제"로 공지되어 있고, 이는 클로르프로마진(chlorpromazine), 클로르프로틱센(chlorprothixene), 레보메프로마진(levomepromazine), 메조리다진(mesoridazine), 페리시아진(periciazine), 프로마진(promazine), 티오리다진(thioridazine), 록사핀(loxapine), 몰린돈(molindone), 퍼페나진(perphenazine), 티오틱센(thiothixene), 드로페리돌(droperidol), 플루펜틱솔(flupentixol), 플루페나진(fluphenazine), 할로페리돌(haloperidol), 피모지드(pimozide), 프로클로르페라진(prochlorperazine), 티오프로페라진(thioproperazine), 트라이플루오페라진(trifluoperazine) 및 주클로펜틱솔(zuclopenthixol)을 포함한다. 2세대 항정신병제는 "비정형 항정신병제"로 공지되어 있고, 이는 아리피프라졸(aripiprazole), 아세나핀 말레에이트(asenapine maleate), 클로자핀(clozapine), 일로페리돈(iloperidone), 루라시돈(lurasidone), 올란자핀(olanzapine), 올란자핀/플루옥세틴(fluoxetine), 팔리페리돈(paliperidone), 퀘티아핀(quetiapine), 리스페리돈(risperidone) 및 지프라시돈(ziprasidone)을 포함한다. 전형적 및 비정형 항정신병제 모두는 D2 도파민 수용체를 표적화하고 이에 대한 친화성을 갖는다.
"도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례"는 당업자에게 전형적 D2 항정신병 요법의 페러다임에 관한 이상 사례로서 이해된다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례는 임의의 하나 이상의 항정신병제의 약물군 효과(class effect)이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례는 임의의 하나 이상의 전형적 항정신병제의 약물군 효과이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례는 임의의 하나 이상의 비정형 항정신병의 약물군 효과이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례는 심혈관 이상 사례 또는 추체외로 이상 사례이다. 일부 실시양태에서, 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례는 심혈관 이상 사례(예를 들어 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥), 추체외로 이상 사례(예를 들어 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림), 고 프로락틴 혈증, 불면증, 불안, 두통, 조현병, 졸림, 흥분, 메스꺼움, 설사 및 소화불량을 포함한다.
본원은 다양한 실시양태를 기재한다. 본원을 리뷰하는 당업자는 다양한 실시양태가 임의의 변형으로 조합될 수 있음을 용이하게 알 것이다. 예를 들어, 본원의 실시양태는 다양한 장애의 치료, 환자 집단, 투여량 형태의 투여, 다양한 투여량, 다양한 이상 사례의 최소화, 다양한 효능 기준의 개선 등을 포함한다. 다양한 실시양태의 임의의 조합은 본원의 범위 내에 속한다.
본원의 방법에서 사용하기 위한 것으로 본원에 언급된 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하기 구조를 갖는다:
Figure pct00003
.
달리 언급되지 않거나 문맥상 달리 요구하지 않는 한, 본원의 목적을 위해, 용어 "화학식 1의 화합물"은 또한
Figure pct00004
의 약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
화학식 1의 화합물의 화학명은 (S)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민(이는 "(S)-TPMA"로 약칭될 수 있음), 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이다. 당업자는 화합물의 다양한 명명법을 이해할 수 있다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 또한 (S)-1-(4,7-다이하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민, (S)-1-(5,7-다이하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 등, 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로 식별될 수 있다. 예를 들어, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 SEP-0363856 또는 SEP-856으로서 식별되었고, 조현병을 앓는 사람의 치료를 위한 새로운 제제로서 미국 식품의약청(FDA)으로부터 혁신 치료제 자격을 받았다. 예비 임상 증거에 따라 약물이 이용가능한 요법보다 하나 이상의 임상적으로 유의미한 종점에 대한 실질적 개선을 나타낼 수 있는 경우, 혁신 치료제 자격은 심각하거나 생명을 위협하는 질환에 대한 약물의 개발 및 리뷰를 신속하게 처리하도록 의도된다. 임상 시험의 중추적 제2상 데이터를 기반으로 한 화학식 1의 화합물에 대한 FDA 승인된 혁신 치료제 자격이 본원에 개시된다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비-직접적-D2 작용 메커니즘을 갖는 항정신병제이고, 이는 정신병 및 우울증의 동물 모델에서 넓은 효능을 나타낸다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 항정신병 및 항우울 효능에 책임이 있는 분자 표적은 미량 아민 관련된 수용체-1(TAAR1) 및 5HT1A 수용체 둘 모두에서 작용제 활성으로 이해된다. 예를 들어, 문헌[Dedic et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 371, 1-14 (2019)]에 개시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물을 공지된 분자 표적(이온 채널, G 단백질-커플링된 수용체(GPCR) 및 효소)의 여러 패널에 대해 시험하였고, 10 μM에서, 화학식 1의 화합물은 α2A, α2B, D2, 5-HT1A, 5-HT1B, 5-HT1D, 5-HT2A, 5-HT2B, 5-HT2C 및 5-HT7 수용체에서의 특이적 결합의 50% 초과의 억제를 나타냈다. 추가적 수용체 패널 스크리닝 및 후속 기능 시험은 화학식 1의 화합물이 여러 수용체에서 다양한 활성을 나타냈음을 보여주었다. 인간 TAAR1 수용체(EC50 = 0.14 ± 0.062 μM, 최대 효능(Emax) = 101.3% ± 1.3%) 및 5-HT1A 수용체(EC50 = 2.3 μM(값은 0.1 내지 3 μM 범위임), Emax = 74.7% ± 19.6%)에서 작용(agonism). D2 수용체 기능 분석에서, 화학식 1의 화합물은 약한 부분적 작용을 나타냈고, 여기서 EC50 값은 10.44 ± 4 μM(cAMP, Emax = 23.9% ± 7.6%) 및 8 μM(β-어레스틴 모집, Emax = 27.1%)이었다. 특정 작용 메커니즘에 얽매이지 않고, 화학식 1의 화합물이 또한 스냅스 이전 도파민 조절제로서 작용한다는 이론이 있다.
화학식 1의 화합물은 유리 염기로서 또는 약학적으로 허용되는 염의 형태로 본원에 기재된 방법에서 사용될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 염산(HCl) 염이 본원에 기재된 방법에 사용된다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 그 전문이 모든 목적을 위해 본원에 참고로 포함된 WO2011/069063(US 8,710,245, 발행일: 2014년 4월 29일) 또는 WO2019/161238에 기재된 제조 방법 또는 그와 유사한 방법에 따라 수득될 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 비정질 또는 결정질 형태일 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 결정질 형태가 본원에 기재된 방법에 사용된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 HCl 염의 결정질 형태 A가 본원에 기재된 방법에 사용된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물의 HCl 염의 결정질 형태 A는, 9.6±0.2° 2θ, 14.9±0.2° 2θ, 20.5±0.2°2θ 및 25.1±0.2°2θ에서 피크를 포함하고, 일부 실시양태에서 20.2±0.2°2θ 및 20.8±0.2°2θ에서 피크를 추가로 포함하고, 일부 실시양태에서 20.2±0.2°2θ 및 20.8±0.2°2θ에서 피크 및 17.9±0.2°2θ, 24.8±0.2°2θ 및 27.1±0.2°2θ 중 2개 이상에서 두드러진 피크를 추가로 포함하는 분말 x-선 회절 패턴을 특징으로 한다. 화학식 1의 화합물의 HCl 염의 결정질 형태 A의 제조 방법의 예가 실시예 2에 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 실질적으로 순수한 거울상 이성질체이다. 일부 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물은, 조성물에서 화학식 1의 화합물 및 이의 (R)-거울상 이성질체의 총량과 비교하여, 약 90%, 95%, 97%, 99%, 99.5%, 99.7% 또는 99.9% 이상의 화학식 1의 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 실질적으로 순수한 거울상 이성질체인 화학식 1의 화합물의 HCl 염의 결정질 형태 A가 본원에 기재된 방법에서 사용된다.
또한, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 약학 조성물 및 투여량 형태가 본원에 제공된다. 본원에 제공된 조성물 및 투여량 형태는 하나 이상의 추가적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 본원에 기재된 약학 조성물의 일부로서 투여될 수 있다.
신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하기 위해 적절한 약학적 약물을 선택하는 것은 환자에서 이상 사례를 초래하지 않거나 적은 이상 사례를 초래하는 약학적 약물을 찾는 것을 수반한다. 본원에 개시된 바와 같이, 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하기 위해 시행착오 접근을 피하고자 하는 의사는 이용가능한 항정신병제로부터 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험 없이 환자를 치료하는 화학식 1의 화합물을 선택할 수 있다. 예를 들어, QT 연장의 위험이 있는 환자의 경우, 이는 QT 연장이 사망으로 이어지는 심각한 이상 사례이기 때문에 중요할 수 있다. 본원에 개시된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은, 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 일부 항정신병제와 달리, 임상적으로 유의미한 QT 연장 위험을 초래하지 않고, 증가된 QT 연장의 위험이 있는 환자에서 안전한 투여를 가능하게 한다. 신경학적 또는 정신의학적 약물로 이전에 치료받았던 환자에서 QT 연장의 위험은 공지되어 있지 않다. 그러나, 본원에 제공된 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 임상적으로 유의미한 QT 연장의 위험 없이 투여될 수 있다. 기타 이상 사례, 예컨대 기타 심혈관성 사례, 예컨대 체중 증가, 혈중 지질 또는 혈당 수준의 변경은 나타나기까지 다소 시간이 걸릴 수 있다. 시간이 흐름에 따라, 상기 사례는 환자에서 심혈관 문제를 초래할 수 있다. 화학식 1의 화합물의 투여에 의해, 이상 사례를 피할 수 있거나 이는 크게 감소될 수 있다.
본원은 신경 또는 정신 질병 또는 장애, 예컨대 조현병의 치료 방법에 관한 것이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 앓는 환자를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 경구로 상기 환자에게 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다:
[화학식 1]
Figure pct00005
.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 상기 환자에서 이상 사례를 최소화한다:
[화학식 1]
Figure pct00006
.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 이상 사례가 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보와 거의 동일하거나 유사한 이상 사례 위험을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염으로부터 선택된 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제의 이상 사례가 실질적으로 없다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 이상 사례를 최소화하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항정신병제는 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제에 의한 치료와 비교하여 이러한 이상 사례의 발생률을 감소시켰다.
일부 실시양태에서, 환자를 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험에 노출시키지 않고, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 이상 사례 위험은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된다.
일부 실시양태에서, 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고 항정신병제를 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 임상적으로 유의미한 이상 사례를 경험하지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애(예를 들어 조현병)를 치료한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 환자에서 이상 사례가 실질적으로 없고, 상기 이상 사례는 도파민 D2에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된다.
일부 실시양태에서, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 예를 들어 최소화된 이상 사례를 갖는, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도를 제공한다. 또한, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 예를 들어 최소화된 이상 사례를 갖는, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료에서 사용하기 위한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또한, 본원에 일반적으로 기재된 바와 같이, 예를 들어 최소화된 이상 사례를 갖는, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료용 약제의 제조에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 29-일 치료 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 26-주 또는 30-주 치료 기간 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 이상 사례는 하기 중 임의의 하나 이상의 것을 지칭한다: 심혈관 이상 사례(심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압, 기립성 빈맥), 추체외로 이상 사례(정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림, 떨림), 고 프로락틴 혈증, 불면증, 불안, 두통, 조현병, 졸림, 흥분, 메스꺼움, 설사 및 소화불량.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료에 효과적이다. 일부 예에서, 상기 방법은 양성 및 음성 증상 척도(PANSS) 총점, PANSS 하위 점수(음성, 양성, 일반 정신병리학), 전반적 임상 인상 척도-중증도(CGI-S) 점수, 간단한 음성 증상 척도(BNSS) 총점 및 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS) 총점 중 하나 이상에서 개선을 야기한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 하기 중 하나 이상을 야기한다:
PANSS 총점의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7, 10, 15 또는 17(예를 들어 적어도 17.2)의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소, 적어도 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.4(예를 들어 적어도 0.45)의 PANSS 총점 효과 크기, 또는 플라시보보다 통계적으로 유의미하게 개선된 PANSS 응답자 비율(예를 들어 플라시보보다 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20% 양호한 응답자 비율);
PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 0.25, 0.5, 0.75, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3(예를 들어 적어도 3.1)의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3 또는 0.35(예를 들어 적어도 0.37)의 PANSS 음성 하위 척도 점수 효과 크기;
PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4 또는 5(예를 들어 적어도 5.5)의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 적어도 0.1, 0.2 또는 0.3(예를 들어 적어도 0.32)의 PANSS 양성 하위 척도 점수 효과 크기;
PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 7 또는 9(예를 들어 적어도 9)의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5(예를 들어 적어도 0.51)의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수 효과 크기;
CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 0.2, 0.4, 0.6, 0.8 또는 1(예를 들어 적어도 1)의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.5(예를 들어 적어도 0.52)의 CGI-S 점수 효과 크기;
BNSS 총점의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6 또는 7(예를 들어 적어도 7.1)의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소, 또는 적어도 0.1, 0.2, 0.3, 0.4 또는 0.45(예를 들어 적어도 0.48)의 BNSS 총점 효과 크기; 및
MADRS 총점의 기선으로부터의 감소, 예를 들어 적어도 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5 또는 3(예를 들어 적어도 3.3)의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소, 적어도 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 7%, 10%, 15% 또는 20%의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소, 또는 적어도 0.1, 0.2 또는 0.3(예를 들어 적어도 0.32)의 MADRS 총점 효과 크기.
일부 실시양태에서, PANSS(총점 또는 하위 점수), CGI-S, BNSS 또는 MADRS 점수의 감소는 29-일 치료 기간 후에 측정된다.
일부 실시양태에서, 점수의 감소는 30-주 치료 기간 후에 측정된다. 일부 실시양태에서, 본원의 방법은 하기를 야기한다: (i) 30주의 치료 후에 적어도 약 30의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소; (ii) 30주의 치료 후에 적어도 약 10의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소; (iii) 30주의 치료 후에 적어도 약 5의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소; (iv) 30주의 치료 후에 적어도 약 15의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소; (v) 30주의 치료 후에 적어도 약 1.5의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소; (vi) 30주의 치료 후에 적어도 약 10의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소; 및/또는 (vii) 30주의 치료 후에 적어도 약 5의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 감소된 수의 이상 사례를 야기하고, 이는 치료 기간, 예를 들어 29일, 26주 또는 30주 동안 중단을 초래한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자 중 50% 미만, 40% 미만 또는 35% 미만이 26-주 또는 30-주 치료 기간 동안 이상 사례로 인해 치료를 중단하는 것을 초래한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 조현병이다. 일부 실시양태에서, 환자는 조현병의 급성 악화를 갖는다. 일부 실시양태에서, 조현병의 치료는 조현병의 증상의 개선을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조현병의 치료는 조현병의 음성 증상의 치료를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 파킨슨병 정신병이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 조현병 스펙트럼 장애, 조현병 음성 증상, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 섬망, 뚜렛 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 행동 장애, 정서 장애, 우울증, 양극성 장애, 주우울 장애, 기분 저하증, 조증 장애, 계절성 정서 장애, 강박 장애, 기면, REM 행동 장애, 물질 남용 또는 의존, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐증, 알츠하이머병 흥분 또는 정신병, 또는 헌팅턴 무도병이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 조현병, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병, 분열성 인격 장애 및 분열형 인격 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 알츠하이머병 흥분 및 정신병이다. 일부 실시양태에서, 환자는 치매를 앓는다. 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 치매-관련된 정신병이다.
일부 실시양태에서, 정신병은 기질성 정신병, 약물 유도성 정신병, 파킨슨병 정신병 및 흥분성 정신병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 양극성 장애 및 양극성 우울증으로부터 선택된 양극성 장애이다.
일부 실시양태에서, 환자는 적어도 하나의 전형적 항정신병제 또는 적어도 하나의 비정형 항정신병제인 항정신병제에 대해 적절하게 반응하지 못한다. 일부 실시양태에서, 환자는 전형적 항정신병제 또는 비정형 항정신병제인 항정신병제에 대해 적절하게 반응하지 못한다. 일부 실시양태에서, 환자는 전형적 항정신병제(예를 들어 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메조리다진, 페리시아진, 프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 퍼페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트라이플루오페라진, 주클로펜틱솔) 또는 비정형 항정신병제(예를 들어 아리피프라졸, 아세나핀 말레에이트, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 올란자핀/플루옥세틴, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈, 지프라시돈)인 항정신병제에 대해 적절하게 반응하지 못한다.
일부 실시양태에서, 환자는 노인이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료는 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 증상의 개선을 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자는 하기 중 하나 이상을 특징으로 한다:
환자는 성인이다;
환자는 적어도 6개월 동안 조현병을 앓는 것으로 진단받았다;
환자는 적어도 2개월 동안 정신병 증상의 급성 악화를 겪었다;
환자는 조현병의 급성 악화의 치료를 위해 2회 이하의 이전 입원 기간을 가졌다;
환자는 적어도 80의 기선 PANSS 총점을 갖는다;
환자는 망상, 개념 해체, 환각상태 행동 및 별난 사상 내용 중 2개 이상의 것에 대해 적어도 4의 기선 PANSS 점수를 갖는다; 및
환자는 적어도 4의 기선 CGI-S 점수를 갖는다.
일부 실시양태에서, 이상 사례는 하기 중 하나 이상의 것을 지칭한다: 심혈관 이상 사례(예를 들어 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥), 추체외로 이상 사례(예를 들어 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림), 고 프로락틴 혈증, 불면증, 불안, 두통, 조현병, 졸림, 흥분, 메스꺼움, 설사 및 소화불량.
D2 도파민 수용체는 전형적 및 비정형 항정신병제 모두에 대한 주요 표적이다. 문헌[Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018)]. 불행히도, D2 도파민 수용체를 표적화하는 많은 약물은 관련 수용체에 대한 불규칙한 활성으로 인해 심각하거나 잠재적으로 생명을 위협하는 부작용을 야기한다. 문헌[Wang et al. Nature 555, 269-273 (2018)]. 현재 이용가능한 D2 도파민 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제는 전형적 항정신병제, 예컨대 클로르프로마진, 클로르프로틱센, 레보메프로마진, 메조리다진, 페리시아진, 프로마진, 티오리다진, 록사핀, 몰린돈, 퍼페나진, 티오틱센, 드로페리돌, 플루펜틱솔, 플루페나진, 할로페리돌, 피모지드, 프로클로르페라진, 티오프로페라진, 트라이플루오페라진 및 주클로펜틱솔, 및 비정형 항정신병제, 예컨대 아리피프라졸, 아세나핀 말레에이트, 클로자핀, 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 올란자핀/플루옥세틴, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈을 포함한다. 전형적 및 비정형 항정신병제와 관련된 이상 사례는 심혈관 이상 사례(예를 들어 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥), 추체외로 이상 사례(예를 들어 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림) 및 고 프로락틴 혈증, 불면증, 불안, 두통, 조현병, 졸림, 흥분, 메스꺼움, 설사 및 소화불량을 포함한다.
일부 실시양태에서, 항정신병제와 관련된 이상 사례는 FAERS를 사용한 EBGM 순위에 의해 정의된 약물군 효과 이상 사례 중 임의의 하나 이상의 것이다. 일부 실시양태에서, 항정신병제와 관련된 이상 사례는 하기 중 임의의 하나 이상의 것이다: 고 프로락틴 혈증, 비정상적 혈중 프로락틴, 증가된 혈중 프로락틴, 유루, 톱니바퀴 경축, 비만, 대사 증후군, 정좌불능, 경구하악근육 긴장이상, 파킨슨병, 침 흘림, 안구운동 발작, 강박 장애, 근 강직, 제2형 진성 당뇨병, 진성 당뇨병, 과체중, 파킨슨병 걸음걸이, 혀 경련, 지연성 운동 이상증, 운동 완만증, 틱, 정신 운동 지연, 추체외로 장애, 야뇨증, 악화된 글루코스 내성, 침 분비 과다, 긴장 이상, 당뇨, 안절부절, 사경, 악화된 공복 혈당, 더마틸로마니아(dermatillomania), 증가된 체질량 지수, 운동 과잉증, 바이러스성 간염, 운동 이상증, 증가된 혈중 트라이글리세리드, 연장된 심전도 QT, 수면 이상증, 기립성 고혈압, 이갈이, 식욕 증가, 과도한 눈 깜빡임, 만성 췌장염, 증가된 체중, 이상 지질 혈증, 하지 불안 증후군, 교설벽 또는 목덜미 강직.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물은 하기 중 하나 이상의 것의 이상 사례 위험에 있어서 임상적으로 유의미한 증가를 야기하지 않는다: 고 프로락틴 혈증, 비정상적 혈중 프로락틴, 증가된 혈중 프로락틴, 유루, 톱니바퀴 경축, 비만, 대사 증후군, 정좌불능, 경구하악근육 긴장이상, 파킨슨병, 침 흘림, 안구운동 발작, 강박 장애, 근 강직, 제2형 진성 당뇨병, 진성 당뇨병, 과체중, 파킨슨병 걸음걸이, 혀 경련, 지연성 운동 이상증, 운동 완만증, 틱, 정신 운동 지연, 추체외로 장애, 야뇨증, 악화된 글루코스 내성, 침 분비 과다, 긴장 이상, 당뇨, 안절부절, 사경, 악화된 공복 혈당, 더마틸로마니아, 증가된 체질량 지수, 운동 과잉증, 바이러스성 간염, 운동 이상증, 증가된 혈중 트라이글리세리드, 연장된 심전도 QT, 수면 이상증, 기립성 고혈압, 이갈이, 식욕 증가, 과도한 눈 깜빡임, 만성 췌장염, 증가된 체중, 이상 지질 혈증, 하지 불안 증후군, 교설벽 또는 목덜미 강직.
화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 D2 도파민 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는다. 본원에 기재된 바와 같이(예를 들어 하기 실시예), 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은, 환자에게 투여될 때, D2 도파민 수용체를 표적화하는 전형적 또는 비정형 항정신병제와 관련된 이상 사례 및 심각한 이상 사례의 높은 발생률을 초래하지 않았다. 놀랍게도, 본원 실시예(예를 들어 실시예 1, 실시예 2)에 기재된 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 강한 효능을 가졌으나, 플라시보와 유사한 이상 사례 프로필을 갖는다. 특히, 환자가 경험하는 심혈관 이상 사례(QT 연장, 기립성 저혈압, 기립성 빈맥을 포함함), 추체외로 이상 사례, 고 프로락틴 혈증, 불면증, 불안 및 두통의 발생률은 임상적으로 유의미하지 않다(즉 플라시보보다 적거나 그와 동일하거나 거의 동일함).
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 심혈관 이상 사례를 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 심혈관 이상 사례가 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자의 심혈관 이상 사례 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 5% 이하의 환자에서 심혈관성 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 4.2% 이하의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 29-일 치료 기간 동안 5% 이하(예를 들어 4.2% 이하)의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 26-주 치료 기간 동안 6% 이하(예를 들어 5.8% 이하)의 환자에서 심혈관성 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보보다 1% 이하 큰 백분율의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제의 투여로부터 심혈관 이상 사례의 증가된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 심혈관계 질병의 병력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 사전 항정신병 요법으로부터의 심혈관 이상 사례의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제로부터 심혈관 이상 사례에 취약하다.
일부 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 심혈관 이상 사례에 대해 능동적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 치료 기간 동안 심전도 모니터링에 의해 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 심혈관 이상 사례에 대해 경고를 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 심혈관 이상 사례에 대해 동시에 치료받지 않는다.
일부 실시양태에서, 심혈관 이상 사례는 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압 또는 열감을 특징으로 한다. 일부 실시양태에서, 심혈관 이상 사례는 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 추체외로 이상 사례를 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 추체외로 이상 사례가 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자의 추체외로 이상 사례 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 5% 이하의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 3.3% 이하의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 29-일 치료 기간 동안 5% 이하의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 26-주 치료 기간 동안 5% 이하(예를 들어 3.2% 이하)의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제의 투여로부터 추체외로 이상 사례의 증가된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터 추체외로 이상 사례의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제로부터 추체외로 이상 사례에 취약하다.
일부 실시양태에서, 환자는 추체외로 이상 사례에 대해 경고를 받지 않는다.
일부 실시양태에서, 추체외로 이상 사례는 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림을 특징으로 한다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 QT 연장을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 QT 연장이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자의 QT 연장의 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 5% 이하의 환자에서 QT 연장을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 1% 이하의 환자에서 QT 연장을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 29-일 치료 기간 동안 QT 연장이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 QT 연장을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 항정신병제의 투여로부터 QT 연장의 증가된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터 QT 연장의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제로부터 QT 연장에 취약하다. 일부 실시양태에서, 환자는 저 칼륨 혈증, C형 간염, HIV, 심전도 상의 T-파 이상을 가지며, 여성이고, 노인이거나, QT 연장의 위험을 증가시키는 것으로 공지된 제2 활성제를 복용 중이다.
일부 실시양태에서, 환자는 QT 연장에 대해 능동적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 약 QT 연장에 대해 경고 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 QT 연장에 대해 동시에 치료 받지 않는다.
일부 실시양태에서, QT 연장은 하기 중 하나 또는 둘 모두를 특징으로 한다:
기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자의 QTcF 간격; 및
1회 이상의 기선 이후 측정에 대한 30 msec 이상의 QTcF 기선으로부터의 간격의 증가.
일부 실시양태에서, QT 연장은 하기 중 하나 또는 둘 모두를 특징으로 한다:
환자가 남성인 경우 기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자의 QTcF 간격, 또는 환자가 여성인 경우 기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 470 msec 초과의 환자의 QTcF 간격; 및
1회 이상의 기선 이후 측정에 대한 30 msec 이상의 QTcF 기선으로부터의 간격의 증가.
일부 실시양태에서, QT 연장은 하기 중 하나 또는 둘 모두를 특징으로 한다:
환자가 남성인 경우 기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자의 QTcF 간격, 또는 환자가 여성인 경우 기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 470 msec 초과의 환자의 QTcF 간격; 및
1회 이상의 기선 이후 측정에 대한 60 msec 이상의 기선으로부터의 QTcF 간격의 증가.
심전도(ECG)의 QTc 간격의 연장은, 실신을 야기할 수 있고 심실 세동 및 급사로 진행할 수 있는 심실 부정맥인 토르사드 데 프왕트(torsade de pointes)의 발생과 관련될 수 있다. 건강한 성인의 평균 QTc 간격은 약 400 msec이다. 500 msec 이상의 QTc 간격은 토르사드 데 프왕트의 상당한 위험 인자로서 간주된다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 고 프로락틴 혈증을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 고 프로락틴 혈증이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자에서 고 프로락틴 혈증의 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 고 프로락틴 혈증의 임상적으로 유의미한 위험을 갖지 않는다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 29-일 치료 기간 동안 고 프로락틴 혈증이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 26-주 치료 기간 동안 고 프로락틴 혈증이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 고 프로락틴 혈증을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제의 투여로부터 고 프로락틴 혈증의 증가된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터 고 프로락틴 혈증의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제로부터 고 프로락틴 혈증에 취약하다.
일부 실시양태에서, 환자는 고 프로락틴 혈증에 대해 능동적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 고 프로락틴 혈증에 대해 경고 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 고 프로락틴 혈증에 대해 동시에 치료 받지 않는다.
고 프로락틴 혈증은 상당히 상승된 수준의 프로락틴을 지칭하고, 특정 항정신병제의 투여 동안 발생하는 것으로 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, 상기 방법의 대사 효과는 플라시보와 동일하거나 유사하고, 예를 들어 환자의 총 콜레스테롤, HDL 콜레스테롤, LDL 콜레스테롤, 트라이글리세리드 및/또는 글루코스 수준이 플라시보와 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 임상적으로 유의미한 체중 증가를 초래하지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 기립성 저혈압을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기립성 저혈압이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자에서 기립성 저혈압의 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 5% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 4.2% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 29-일 치료 기간 5% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 기립성 저혈압을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 항정신병제의 투여로부터 기립성 저혈압의 증가된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터 기립성 저혈압의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제로부터 기립성 저혈압에 취약하다.
일부 실시양태에서, 환자는 기립성 저혈압에 대해 능동적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 저혈압에 대해 경고 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 저혈압에 대해 동시에 치료 받지 않는다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법은 기립성 빈맥을 최소화한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 기립성 빈맥이 실질적으로 없다. 일부 실시양태에서, 환자에서 기립성 빈맥의 위험은 플라시보와 거의 동일하거나 유사하다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 5% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 4.2% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 29-일 치료 기간 5% 이하의 환자에서에서 기립성 빈맥을 초래한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 플라시보보다 2% 이하 더 높은 백분율의 환자에서 기립성 빈맥을 초래한다.
일부 실시양태에서, 환자는 항정신병제의 투여로부터 기립성 빈맥의 증가된 위험을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 이전 항정신병 요법으로부터 기립성 빈맥의 이력을 갖는다. 일부 실시양태에서, 환자는 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖는 항정신병제로부터 기립성 빈맥에 취약하다.
일부 실시양태에서, 환자는 기립성 빈맥에 대해 능동적으로 모니터링되지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 빈맥에 대해 경고 받지 않는다. 일부 실시양태에서, 환자는 기립성 빈맥에 대해 동시에 치료 받지 않는다.
화학식 1의 화합물은 비-D2 작용 메커니즘을 갖는 항정신병제이고, 이는 정신병 및 우울증의 동물 모델에서 광범위한 효능을 나타낸다. 하기 실시예에 기재되는 바와 같이, 화학식 1의 화합물은 조현병의 치료에서 효능을 나타낸다. 구체적으로, 양성 및 음성 증상 척도(PANSS) 총점, PANSS 하위 점수(음성, 양성, 일반 정신병리학), 전반적 임상 인상 척도-중증도(CGI-S) 점수, 간단한 음성 증상 척도(BNSS) 총점 및 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS) 총점의 효능 척도 각각은 화학식 1의 화합물에 의해 치료되는 조현병의 급성 악화로 고통받는 환자에서 (예를 들어 플라시보와 비교하여) 개선을 나타냈다.
따라서, 일부 실시양태에서, 본원의 방법은 하기 중 하나 이상을 초래한다:
- 적어도 17.2의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소;
- 적어도 0.45의 PANSS 총점의 효과 크기;
- 적어도 5.5의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소;
- 적어도 0.32의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 효과 크기;
- 적어도 3.1의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소;
- 적어도 0.37의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 효과 크기;
- 적어도 9의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소;
- 적어도 0.51의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 효과 크기;
- 적어도 1의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소;
- 적어도 0.52의 CGI-S 점수의 효과 크기;
- 적어도 7.1의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소;
- 적어도 0.48의 BNSS 총점의 효과 크기;
- 적어도 3.3의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소; 및/또는
- 적어도 0.32의 MADRS 총점의 효과 크기.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에서 불면증, 불안 또는 두통의 증상의 치료를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 환자에서 불면증, 불안, 두통 또는 이의 조합의 위험은 플라시보보다 적다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 불면증, 불안, 두통 또는 이의 임의의 조합을 최소화한다.
일부 실시양태에서, 증상은 불면증이다. 일부 실시양태에서, 증상은 불안이다. 일부 실시양태에서, 증상은 두통이다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 환자에서 현기증의 치료를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 불면증, 불안, 두통, 조현병, 졸림, 흥분, 메스꺼움, 설사 및 소화불량의 위험은, 개별적으로 또는 군으로서, 임상적으로 유의미하지 않다(즉 플라시보보다 적거나 그와 동일하거나 거의 동일하다).
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여는 적정 기간 및 치료 기간을 포함한다. 일부 예에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 제1 투여량은 적정 기간 동안 투여되고, 이어서 치료 투여량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 치료 기간 동안 투여된다. 적정 투여량은 치료 투여량보다 적다. 일부 예에서, 적정 투여량은 50 mg/일이고, 치료 투여량은 75 mg/일이다. 일부 실시양태에서, 적정 기간은 3일이고, 치료 기간이 뒤따른다(예를 들어 제4일에 시작하여 예를 들어 제29일까지 계속됨). 일부 실시양태에서, 50 mg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제1일 내지 제3일에 투여되고, 75 mg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제4일 내지 제29일에 투여된다.
일부 실시양태에서, 치료 투여량은 감소된 투여량으로 하향 적정될 수 있다. 일부 예에서 75 mg 투여량이 50 mg 투여량으로 감소될 수 있다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일에 50 mg 또는 1일 75 mg의 유연한 투여량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 1 내지 3일 동안 매일 제1 투여량으로 투여한 후에, 상기 환자에게 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 투여량으로 매일 투여하는 것을 포함하고, 여기서 제1 투여량은 치료 투여량보다 적다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제1일 내지 제3일에 제1 투여량으로 매일 투여되고, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 제4일 내지 제29일에 치료 투여량으로 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 투여량은 50 mg이고, 치료 투여량은 75 mg이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 매일 50 mg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 29-일 치료 기간 동안 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 하기를 포함한다:
상기 환자에게 매일 75 mg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 기간 동안 경구로 투여하는 단계;
상기 환자가 상기 치료 기간 동안 이상 사례를 경험했는지를 결정하는 단계; 및
상기 환자가 상기 치료 기간 동안 이상 사례를 경험한 경우 매일 50 mg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여로 감소시키는 단계.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 환자를 이상 사례에 대해 치료 기간 동안 모니터링하는 방법을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병을 치료하는 방법이 제공되되, 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로 투여하여 단일 투여량 후에 1 내지 4시간에 및 복수 투여량 후에 2 내지 4시간에 상기 환자에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성하는 것을 포함하고, 여기서 치료적 효과량은 매일 50 mg 또는 75 mg이다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 경구로 투여하여 환자에서 7일 이내에 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 정상 상태 혈장 농도를 달성하는 것을 포함하고, 여기서 치료적 효과량은 매일 50 mg 또는 75 mg이다.
일부 실시양태에서, 조현병 환자에서 불면증, 불안 또는 두통의 증상을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다. 일부 실시양태에서, 증상은 불면증이다. 일부 실시양태에서, 증상은 불안이다. 일부 실시양태에서, 증상은 두통이다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병과 관련된 불면증, 불안 또는 두통을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 환자에서 조현병을 치료하는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서 상기 환자에서 불면증, 불안, 두통 또는 이의 임의의 조합의 발생률은 플라시보보다 적다.
일부 실시양태에서, 조현병 환자에서 PANSS 총점을 감소시키는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 (i) 적어도 17.2의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.45의 PANSS 총점의 효과 크기를 초래한다.
일부 실시양태에서, 조현병 환자에서 CGI-S 점수를 감소시키는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이는 (i) 적어도 1의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.52의 CGI-S 점수의 효과 크기를 초래한다.
일부 실시양태에서, 조현병 환자에서 BNSS 총점을 감소시키는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이는 (i) 적어도 7.1의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.48의 BNSS 총점의 효과 크기를 초래한다.
일부 실시양태에서, 조현병 환자에서 MADRS 총점을 감소시키는 방법이 제공되되, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 이는 (i) 적어도 3.3의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소 또는 (ii) 적어도 0.32의 MADRS 총점의 효과 크기를 초래한다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 약학 조성물의 부분으로서 투여될 수 있다. 본원의약학 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 구강으로, 설하로, 질로 또는 이식된 레저보어(reservoir)를 통해 투여될 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구"는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활막내, 흉골내, 척추강내, 간내, 병변내 및 두개내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 경구로, 복강내로 또는 정맥내로 투여된다. 본원의 조성물의 멸균 주사가능 형태는 수성 또는 유성 현탁액일 수 있다. 이들 현탁액을 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당분야에 공지된 기술에 따라 제형화될 수 있다. 또한, 멸균 주사가능 제제는 비경구로 허용되는 비독성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사가능 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄다이올 중의 용액일 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 약학적으로 허용되는 조성물은 캡슐, 정제, 수성 현탁액 또는 용액을 포함하는 임의의 경구로 허용되는 투여량 형태로 경구로 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 약학 조성물은 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제, 예컨대 하나 이상의 결합제, 벌크제, 완충제, 안정화제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 희석제, 붕해제, 점도 증진제 또는 감소제, 윤활제, 현탁제, 보존제, 산화방지제,오페이킹제, 활택제, 가공 보조제, 착색제, 감미제, 맛-차폐제, 향료, 향미제, 희석제, 연마제, 중합체 매트릭스 시스템, 가소제, 및 약물의 단정한 제시를 제공하거나 본원의 조성물을 포함하는 약제 또는 제약 제품의 제조의 보조 기타 공지된 첨가제를 포함한다. 당업자에게 주지된 담체 및 부형제의 예는 예를 들어 문헌[Ansel, Howard C., et al., Ansel's Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2004]; [Gennaro, Alfonso R., et al. Remington: The Science and Practice of Pharmacy. Philadelphia: Lippincott, Williams & Wilkins, 2000]; 및 [Rowe, Raymond C. Handbook of Pharmaceutical Excipients. Chicago, Pharmaceutical Press, 2005]에 상세히 기재되어 있다.
일부 실시양태에서, 부형제의 비제한적인 예는 비제한적으로 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 천연 및 합성 검, 예컨대 아카시아, 나트륨 알기네이트, 알긴산, 기타 알기네이트, 분말화된 트라가칸트, 구아 검, 셀룰로스 및 이의 유도체(예를 들어 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 나트륨 카복시메틸 셀룰로스), 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로스, 호화 전분, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스, (예를 들어 번호 2208, 2906, 2910), 하이드록시프로필 셀룰로스, 이산화 티타늄, 활석, 탄산 칼슘(예를 들어 과립 또는 분말), 미정질 셀룰로스, 분말화된 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 규산, 솔비톨, 전분, 호화 전분, 한천, 알긴산, 탄산 칼슘, 미정질 셀룰로스, 크로스카르멜로스 나트륨, 크로스포비돈, 폴라크린 칼륨, 나트륨 전분 글리콜레이트, 감자 또는 타피오카 전분, 기타 전분, 호화 전분, 기타 전분, 클레이, 기타 알긴, 기타 셀룰로스, 검, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 미네랄 오일, 경 미네랄 오일, 글리세린, 솔비톨, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 나트륨 라우릴 설페이트, 활석, 수소화된 식물 오일(예를 들어 땅콩 오일, 면실 오일, 해바라기 오일, 참깨 오일, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두 오일), 스테아르산 아연, 에틸 올리에이트, 에틸 라우레이트, 한천, 실로이드 실리카겔(AEROSIL200, W.R. Grace Co.(미국 메릴랜드주 볼티모어 소재)에서 제조), 합성 실리카의 응고된 에어로졸(Degussa Co.(미국 텍사스주 플라노 소재)에서 판매), CAB-O-SIL(발열성 이산화 규소 제품, Cabot Co.(미국 매사추세츠주 보스턴 소재)에서 판매), 착색제, 및 이들의 혼합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 약학 조성물은 관습에 따른 하나 이상의 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 제형화된다. 따라서, 일부 실시양태에서, 조성물은 예를 들어 액체, 분말, 엘릭서, 주사가능 용액 또는 현탁액으로 제형화된다.
일부 실시양태에서, 경구 사용을 위한 제형은, 약리학적 활성 성분이 불활성 고체 희석제와 혼합된 정제, 캐플렛 또는 캡슐로서 제공될 수 있다.
일부 실시양태에서, 경구 투여량 형태는 고체 경구 투여량 형태이다. 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여량 형태는 정제를 포함하고, 일부 실시양태에서, 고체 경구 투여량 형태는 캡슐을 포함한다. 또한, 정제는 입화제 및 붕해제를 포함할 수 있고, 코팅되지 않거나 코팅될 수 있다.
일부 실시양태에서, 국소 사용을 위한 제형은 예를 들어 국소 용액, 로션, 크림, 연고, 겔, 포말, 패취, 분말, 고체, 스폰지, 테이프, 증기, 페이스트 또는 팅크로서 제형될 수 있다.
일부 실시양태에서, 적합한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 일일 투여량은 치료 효과를 생성하는 데 효과적인 최저 투여량인 화합물의 양일 수 있다. 이러한 유효 투여량은 일반적으로 본원에 기재된 인자에 따르거나 당업자에게 이해되는 바와 같다. 일반적으로, 환자에 대한 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구, 정맥내 및 피하 투여량은 1일에 1 kg 체중 당 약 0.005 내지 약 5 mg 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 1 kg 체중 당 약 0.125 내지 약 2.5 mg 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 1일에 1 kg 체중 당 약 0.25 내지 약 2.5 mg 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 1 kg 체중 당 약 0.125 내지 약 1.125 mg 범위일 것이다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 약 10 내지 약 300 mg 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 약 20 내지 약 250 mg 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 약 100 내지 약 300 mg범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 약 10 내지 약 100 mg 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 약 50 내지 약 75 mg 범위일 것이다. 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 경구 투여량은 1일에 약 50 내지 약 200 mg 범위일 것이다. 상술된 투여량 범위 각각은 단일 또는 복수 단위 투여량 제형으로 제형화될 수 있다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 매일 약 50 mg 또는 약 75 mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 단일 경구 투여량 후에 1 내지 4시간에 또는 복수 경구 투여량 후에 2 내지 4시간에 후에 환자에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 단일 경구 투여량 후에 1 내지 4시간에 환자에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성한다. 일부 실시양태에서, 상기 방법은 복수 경구 투여량 후에 2 내지 4시간에 환자에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 최대 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 상기 방법은 7일 이내에 환자에서 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 정상 상태 혈장 농도를 달성한다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 29-일 치료 기간 동안 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 하나 이상의 제2 활성제와 조합으로 사용되어 본원에 기재된 질병 또는 장애를 치료하고/하거나 예방하고/하거나 관리할 수 있다.
본원의 일부 실시양태는 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법을 포함한다. 일부 실시양태는 환자에게 치료적 효과량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하여 질병을 예방하거나 관리하는 단계를 포함하는 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 예방하거나 관리하는 방법을 포함한다.
2013년에 미국 정신의학 협회에서 발행한 문헌[The Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Ed.](이후 "DSM-5")은 숙련가가 다양한 질병 또는 장애를 진단하기 위해 신뢰하는 표준 진단 시스템을 제공한다.
본원에 사용된 용어 "기분 장애"는 우울증, 주우울증, 주우울 장애, 경도 우울증, 정신병을 동반하지 않는 중도 우울증, 정신병을 동반하는 중도 우울증, 울병(이전에 내인성 우울증), 비정형 우울증, 기분 저하 장애, 조울증, 양극성 장애, 양극성 우울증, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 제III형 양극성 장애, 순환 기분 장애 및 만성 경조증을 포함한다.
정신 장애는 인지, 감정 또는 기분의 비정상성을 초래하는 인식가능한 증상 또는 행동의 최고 통합 양상을 특징으로 하는 뇌의 병리학적 질환이다. 이들 장애는 증상의 중증도, 기간 및 기능 손상에 있어서 다를 수 있다. 정신 장애는 전세계 수백만명의 사람들을 괴롭혀 엄청난 인간 고통 및 생산성 손실로 인한 경제적 부담을 초래한다. 기분 장애는 전반적 기분 장애, 정신운동 기능 장애 및 생장 증상을 특징으로 하는 단극성(우울) 및 양극성(조울) 장애를 포함하는 전형적으로 재발성인 이종 질병의 군으로서 흔히 정의된 정신 장애의 한 유형이다. 기분 장애의 환자에서 가장 심각한 문제인 자살은 기분 장애를 치료 받지 않은 환자의 15 내지 25%에서 사망의 원인이며; 인지되지 않거나 부적절하게 치료된 우울증은 모든 완성된 자살의 50 내지 70%에 기여한다.
일부 실시양태에서, 신경 장애는 하기이다: 우울증(예를 들어 주우울 장애 또는 기분 저하증); 양극성 장애, 계절성 정서 장애; 인지 결손; 섬유근통; 통증(예를 들어 신경성 통증); 수면 관련 장애(예를 들어 수면성 무호흡, 불면증, 기면, 탈력발작), 예컨대 정신 질환에 의해 초래된 수면 장애; 만성 피로 증후군; 주의력 결핍 장애(ADD); 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD); 하지 불안 증후군; 조현병; 불안(예를 들어 범 불안 장애, 사회 불안 장애, 공황 장애); 강박 장애; 외상 후 스트레스 장애; 계절성 정서 장애(SAD); 월경전 불쾌감; 폐경후 혈관운동 증상(예를 들어 열감, 도한); 신경변성 질병(예를 들어 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측색 경화증); 조증 장애; 기분 저하 장애; 순환 기분 장애; 비만; 및 물질 남용 또는 의존(예를 들어 코카인 중독, 니코틴 중독). 또 다른 실시양태에서, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염은 동반 질병인 2개 이상의 질환/장애, 예컨대 정신병 및 우울증을 치료하고/하거나 예방하고/하거나 관리하는 데 유용하다.
또한, 신경 장애는 비제한적으로 노인성 치매, 알츠하이머 유형 치매, 인지, 기억력 감소, 기억 상실증/기억 상실성 증후군, 간질, 의식 장애, 혼수 상태, 주의력 감소, 언어 장애, 레녹스 증후군, 자폐증 및 과운동 증후군을 포함하는 대뇌 기능 장애를 포함할 수 있다.
일부 실시양태에서, 본원의 방법으로 치료하는 질병 또는 장애는 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 양극성 우울증, 수면 장애, REM 행동 장애, 정신 장애, 흥분 및/또는 정신병을 동반하는 알츠하이머병, 파킨슨병 정신병, 조현병, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병 및 분열정동 장애 중 하나 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 기분 장애, 양극성 장애(BPD), 양극성 우울증, 수면 장애, REM 행동 장애, 정신 장애, 흥분 및/또는 정신병을 동반하는 알츠하이머병, 파킨슨병 정신병, 조현병, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병 및 분열정동 장애 중 하나 이상이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 정신병, 예컨대 조현병(편집증적, 해리성, 긴장성 또는 미분류), 정신분열형 장애, 분열정동 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 공유 정신병적 장애, 정신 정서 장애, 공격성, 섬망, 파킨슨 정신병, 흥분성 정신병, 일반적 의학 상태로 인한 정신병적 장애, 물질 유도성 또는 약물 유도성(예를 들어 펜시클리딘, 케타민 및 기타 해리성 마취제, 암페타민 및 기타 정신 자극제 및 코카인) 정신 장애, 정서 장애와 관련된 정신병, 단기 반응성 정신병, 분열정동 정신병, "조현병-스펙트럼" 장애, 예컨대 조현증 또는 분열형 인격 장애, 또는 정신병과 관련된 질병(예컨대 주우울증, 조울(양극성) 장애, 알츠하이머병 및 외상 후 스트레스 증후군), 예컨대 조현병의 양성, 음성 및 인지 증상 및 기타 정신병; 불안 장애, 예컨대 급성 스트레스 장애, 광장 공포증, 범 불안 장애, 강박 장애, 공황 발작, 공황 장애, 외상 후 스트레스 장애, 분리 불안 장애, 사회 공포증, 특정 공포증, 물질 유도성 불안 장애, 및 일반적 의학 상태로 인한 불안; 물질-관련된 장애 및 중독 행동(예컨대 물질 유도성 섬망, 지속적 치매, 지속적 기억 상실 장애, 정신병적 장애 또는 불안 장애; 알코올, 암페타민, 대마초, 코카인, 환각제, 흡입제, 니코틴, 오피오이드, 펜시클리딘, 진정제, 최면제 또는 항불안제를 포함하는 물질에 대한 내성, 의존성 또는 금단); 및 흥분 및/또는 정신병을 동반하는 알츠하이머병으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 우울 장애, 예컨대 비제한적으로 단극성 우울증, 계절성 우울증, 산후 우울증, 비정형 우울증, 긴장성 우울증, 노인 우울증, 내인성 우울증, 전형적 우울증, 출산전후 우울증, 상황성 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증, 주우울 장애(MDD), 혼합된 특징을 갖는 주우울 장애(MDD-MF), 치료 저항성 우울증(TRD) 및 기분 저하증으로부터 선택되고, 우울 기분(슬픔), 좋지 않은 집중력, 불면증, 피로, 식욕 장애, 과도한 괴책감 및 자살 의도, 월경 전 증후군(PMS) 및 월경 전 불쾌감 증후군(PDD), 일반적 의학 상태로 인한 기분 장애, 및 물질 유도성 기분 장애와 관련된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 양극성 장애, 예컨대 비제한적으로 양극성 우울증, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환 기분 장애, 물질/의약 유도성 양극성 및 관련된 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 양극성 및 관련 장애, 기타 특정된 양극성 및 관련 장애, 및 상세불명 양극성 및 관련된 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 섭식 장애, 예컨대 비제한적으로 섭식 장애, 예컨대 비만, 신경성 식욕 항진, 이식증 및 강박적 섭식 장애로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 수면 장애, 예컨대 비제한적으로 불면증, 수면 방해, 시차증, 과다 수면증, 탈력발작, 수면성 무호흡, 폐쇄성 수면성 무호흡, REM 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 하지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연 수면 위상 장애, 몽유병, 악몽, 야뇨증, 금속 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 과도한 주간 졸림증, 비-24-시간 수면 각성 장애, 수면 마비 및 기면으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 양극성 장애이다. 양극성 장애(제I형 양극성 장애 및 제II형 양극성 장애를 포함함)는 인구의 약 2%에서 유병률을 나타내고 성별 모두에 영향을 미치는 심각한 정신 장애이다. 이는 기타 장애, 예컨대 주우울 장애 및 조현병으로부터 규별되는, 상승된 기분(즉 조증)과 우울 기분 사이의 순환을 특징으로 하는 재발 경감 질환이다.
제I형 양극성 장애는, 대부분의 개인이 상당한 우울증을 경험하나 전체 조증 에피소드의 발생에 의해 정의된다. 조증의 증상은 상승되거나 화가 난 기분, 과다 활동, 당당함, 수면에 대한 감소된 욕구, 경주 의도, 및 일부 경우에 정신병을 포함한다. 우울 에피소드는 쾌감 상실, 슬픈 기분, 절망, 좋지 않은 자존감, 약화된 집중력 및 무기력을 특징으로 한다. 제II형 양극성 장애는, 환자가 우울 상태에서 상당히 보다 많은 시간을 보내지만, 주우울 에피소드 및 경조증(덜 심각한 조증) 에피소드의 발생으로서 정의된다. 다른 관련된 질환은 순환 기분 장애를 포함한다.
제II형 양극성 장애에서, 우울 에피소드는 경조증(비교적 경증, 일반적으로 비-정신병 기간 < 1주일)과 교호한다. 경조증 기간 동안, 기분이 밝아지고, 수면에 대한 필요성이 감소되고, 정신운동 활동이 환자의 일반적 수준을 넘어 가속화된다. 흔히, 스위치는 일주기성 인자(예를 들어 경조증 상태에서 우울한 상태로 취침 및 이른 아침에 깸)에 의해 유도된다. 과다 수면증 및 과식이 특징적이며 계절에 따라(예를 들어 가을 또는 겨울에) 반복될 수 있고; 불면증 및 식욕 부진은 우울상 동안 발생한다. 일부 사람의 경우, 경조증 기간은, 고 에너지, 자신감 및 초정상 사회적 기능과 관련되기 때문에 적응성을 갖는다. 일반적으로 우울증의 종말에 기분의 기분 좋은 상승을 경험하는 많은 환자는, 특별히 질문하지 않는 한, 이를 보고하지 않는다.
주우울 에피소드 및 양극성 장애의 가족력(비공식적으로 제III형 양극성 장애로 지칭함)을 갖는 환자는 흔히 감지하기 힘든 경조증 성향을 나타내고; 이의 기질은 감정고양성 기질(hyperthymic)(즉 투지가 넘침, 야망에 참, 및 성취 지향적임)로 지칭된다.
순환 기분 장애에서, 덜 중증인 경조증 및 미니-우울증 기간은 불규칙적 추이를 따르고, 여기서 각각의 기간은 며칠간 지속된다. 순환 기분 장애는 통상적으로 제II형 양극성 장애의 전조이다. 그러나, 이는 또한 주요 기분 장애에 의해 복잡해지지 않고 극도의 변덕스러움으로서 발생할 수 있다. 이러한 경우, 낮은 자신 및 늘어난 수면을 동반하는 지체된 우울증의 단기 순환은 득의 또는 열정 및 줄어든 수면과 교호한다. 또 다른 형태에서, 덜 심각한 우울 특징이 지배적이고; 양극성 성향은, 얼마나 쉽게 득의 또는 화냄이 항우울제에 유도되는지에 의해 주로 나타난다. 임상적으로 드물게 관찰되는 형태인 만성 경조증에서, 득의 기간이 두드러지며, 여기서 6시간 미만으로 습관적으로 수면을 줄인다. 이러한 형태를 갖는 사람은 끊임 없이 과도하게 쾌활하고 자신감 있고 과도하게 활동적이고 계획이 많고 앞날을 생각하지 않고 과도하게 몰두하고 간섭하기 좋아하고; 이들은 안절부절 못하는 충동으로 인해 황급히 떠나고 사람에게 대담하게 말을 붙인다.
따라서, 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환 기분 장애, 기타 특정된 양극성 장애 및 관련된 장애, 또는 상세불명 양극성 장애 및 관련된 장애, 및 불안성 고통의 규정자, 혼합된 특징, 급속 순환, 우울감 특징, 비정형 특징, 기분-일치 정신병적 특징, 기분-불일치 정신병적 특징, 긴장증, 분만전후 발병(peripartum onset) 및/또는 계절성 패턴을 갖는 제I형 양극성 장애 또는 제II형 양극성 장애 중 하나 이상이다. 최근 논문[Hu et al., Prim Care Companion CNS Disord. 2014; 16(2): PCC.13r01599]은, 양극성 장애가, 일차 진료 환경에서 통상적으로 마주치지만, 흔히 오판되거나 미확진된다는 것을 강조한다. DSM-5는 혼합된 규정자를 포함하여 아증후 혼합된 증상을 갖는 환자의 대부분을 포착하려고 시도한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 우울 장애이다. 우울 장애는 비제한적으로 단극성 우울증, 계절성 우울증, 산후 우울증, 비정형 우울증, 긴장성 우울증, 노인 우울증, 내인성 우울증, 전형적 우울증, 출산전후 우울증, 상황성 우울증, 만성 우울증, 양극성 우울증, 주우울 장애(MDD), 혼합된 특징을 갖는 주우울 장애(MDD-MF), 치료 저항성 우울증(TRD) 및 기분 저하증을 포함하며, 우울 기분(슬픔), 좋지 않은 집중력, 불면증, 피로, 식욕 장애, 과도한 괴책감 및 자살 의도, 월경 전 증후군(PMS) 및 월경 전 불쾌감 증후군(PDD), 일반적 의학 상태로 인한 기분 장애, 및 물질 유도성 기분 장애와 관련된다.
우울증은 정서 장애이며, 이의 발병은 임의의 단일 원인 또는 이론에 의해 설명될 수 없다. 불행히도, 항우울제에 의한 요법에 대한 차선의 임상 반응을 나타내는 우울한 환자에 대한 치료 옵션은 제한된다. 항우울제 요법을 개시한 환자의 약 30%가 우울증을 치료하는 데 통상적으로 사용되는 일선 항우울제에 대한 차선 또는 지연된 임상 반응을 나타낸다.
전형적으로, 환자가 항우울제에 의한 요법 몇 주 후에 차선 또는 지연된 임상 반응을 나타내는 경우, 임상의의 초기 접근법은 항우울제의 투여량을 증가시키는 것이다. 환자의 반응이 투여량을 증가시킨 후에도 불만족스러운 경우, 많은 임상의가 추구할 가장 통상적인 접근법은 하기와 같다: a) 또 다른 항우울제로 교체함; b) 제2 항우울제를 부가함; 또는 c) 제제, 예컨대 탄산 리튬, 갑상선 호르몬(트라이요오도티로닌), 정신 자극제, 모다피닐(modafinil), 비정형 항정신병제, 부스피론(buspirone) 또는 핀돌롤(pindolol)의 투여에 의한 증대 요법의 시도.
이의 완전한 증후군성 발현에서, 임상 우울증은 에피소드적 전개 및 다양한 정도의 에피소드 사이에 잔류 현상을 갖는 주우울 장애로서 나타난다. 기분은 전형적으로 우울하고/하거나 화가 나고/나거나 불안하다. 환자는 찌푸린 눈썹, 처진 입꼬리, 구부정한 자세, 서투른 눈 맞춤 및 단음절(또는 부재하는) 언어 능력을 동반하여 비참한 것으로 보일 수 있다. 병적 기분은 죄책감에 사로잡힘, 자기 폄하 생각, 감소된 집중력, 우유부단함, 일상 생활에 대한 약화된 흥미, 사회적 위축, 무력감, 절망, 및 사망 및 자살에 대한 반복된 생각을 동반할 수 있다. 수면 장애는 일상적이다. 때때로, 병적 기분은 너무 깊어 눈물이 마르고; 환자는 비탄, 기쁨 및 즐거움을 포함하는 평상시 감정을 느끼지 못하고 세상이 재미 없고 활기가 없어지고 생기가 없어지는 것 같은 느낌을 호소한다.
울병(종전에 내인성 우울증)은 (사고 또는 활동의) 현저한 정신운동 둔화 또는 흥분(예를 들어 안절부절, 손 떨림, 빠르게 말하기), 체중 감소, 비이성적 죄책감, 및 즐거움을 겪는 능력의 상실을 특징으로 한다. 기분과 활동은 매일 변하고, 아침에 최하점이다. 가장 우울한 환자는 잠들기 어려움, 복합적 각성, 및 한밤중 또는 이른 아침의 불면증을 호소한다. 성욕은 흔히 약화되거나 상실된다. 무월경이 발생할 수 있다. 식욕 부진 및 체중 감소는 수척 및 전해질 평형의 이차 장애를 초래할 수 있다.
비정형 우울증에서, 역생장 특징은 임상 표현에서 두드러졌고; 이는 불안-공포 증상, 야간 악화, 초기 불면증, 과다 수면증(흔히 하루로 확장됨), 및 체중 증가를 동반하는 이상 식욕 항진을 포함한다. 울병 환자와는 달리, 비정형 우울증 환자는 잠재적으로 긍정적인 사건에 대해 기분이 밝아지지만 종종 약간의 역경으로 우울증에 빠진다. 비정형 우울증 및 제II형 양극성 장애는 상당히 중첩된다.
기분 저하 장애에서, 우울증 증상은 전형적으로 어린이기 또는 청소년기에 은밀하게 시작하여 수년 또는 수십 년에 걸쳐 간헐적 또는 저급 과정을 계속하고; 주우울 에피소드는 이를 복잡하게 할 수 있다(이중 우울증). 순수한 기분 저하증에서, 우울한 징후는 임계치 이하 수준에서 발생하며 우울 기질의 것과 상당히 중첩된다: 습관적으로 우울함, 비관적임, 유머가 없거나, 유머가 없음, 재미 없음, 수동적이고 무기력함; 내향적임; 회의적이거나 과도하게 비판적이거나 불평함; 자기 비판적이고 자기 비난적이고 자기 경멸적임; 및 무능함, 실패 및 부정적 사건에 집착함.
우울증을 앓고 있는 많은 사람들에 대한 철저한 평가는 양극성 특성을 드러내고, 우울 장애 환자5 명 중 1명에서 명백한 경조증 또는 조증이 발생한다. 단극성 장애로부터 양극성 장애로의 대부분의 전환은 우울 징후의 개시 5년 이내에 발생한다. 스위치 예측 인자는 우울증의 조기 발병(25세 미만), 산후 우울증, 우울증의 빈번한 에피소드, 신체 치료(예를 들어 항우울제, 광선 요법, 수면 박탈, 전기 경련 요법)에 의한 기분의 신속한 밝아짐 및 연속된 3세대의 기분 장애의 가족력을 포함한다.
에피소드 사이에, 양극성 장애 환자는 우울한 기분 및 때때로 고 에너지 활동을 나타내고; 양극성 우울증의 발달 및 사회적 기능의 장애는 단극성 장애보다 더 흔하다. 양극성 장애에서, 우울증 에피소드는 더 짧고(3 내지 6개월), 발병 연령은 더 어리고, 에피소드의 개시는 더 갑작스럽고, 주기(한 에피소드 개시로부터 다음 에피소드 개시까지의 시간)가 단극성 장애보다 짧다. 주기성은 특히 급속 순환 형태의 양극성 장애에서 두드러진다(일반적으로 >= 4회/년으로 정의됨). 또한, 양극성 장애의 우울 에피소드는 BPD의 치료하기 어려운 구성 요소이다. 예를 들어, 정신과 의사는, 모든 양극성 장애 환자의 약 25%가 조증 에피소드 동안에 불응성이고, 약 70%가 우울증 에피소드 동안 불응성임을 나타낸다.
따라서, 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는, 양극성 우울증, 주우울 장애(MDD), 지속성 우울 장애(기분 저하증), 월경 전 불쾌감 증후군(PMDD), 혼합된 특징을 갖는 주우울 장애(MDD-MF), 또 다른 의학적 상태로 인한 우울 장애, 기타 특정된 우울 장애, 상세불명 우울 장애 또는 치료 저항성 우울증 (TRD), 및 불안성 고통의 규정자, 혼합된 특징, 우울 특징, 비정형 특징, 기분-일치 정신병적 특징, 기분-불일치 정신병적 특징, 긴장증, 만전후 발병, 및/또는 계절성 패턴 및 계절성 정서 장애를 갖는 MDD 중 하나 이상이다.
TRD는 2개 이상의 항우울제의 적절한 과정에 적절하게 반응하지 않는 주우울 장애(MDD)의 사례를 설명하기 위해 임상 정신과에서 사용되는 용어라는 것을 이해해야 한다.
일부 실시양태에서, 우울 장애는 급성 자살 경향성 또는 자살 생각과 관련된다. 미국 식품의약청(FDA)은 우울 장애, 예컨대 MDD가 있는 몇몇 어린이, 청소년 및 성년 초반(최대 24세)에서 항우울제가 자살 생각 및 행동의 위험을 증가시킬 수 있음을 나타내는 "블랙 박스" 라벨 경고를 채택했다. 일부 실시양태에서, 본원의 조성물 및 방법은 우울 장애, 예를 들어 MDD를 갖는 어린이, 청소년 및/또는 성년 초반에서 자살 생각 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않는다. 일부 실시 양태에서, 본원은 자살 생각 및/또는 행동의 위험을 증가시키지 않으면서 어린이, 청소년 및/또는 성년 초반에서 우울 장애(예를 들어 MDD)의 하나 이상의 증상을 치료하기 위한 의약 및 방법을 제공한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 조현병이다. 조현병은 원인 불명의 장애로서, 이는 일반적으로 성인 초기에 처음으로 나타나며 정신병 증상, 단계적 진행 및 발달, 및/또는 사회적 행동 및 직업 능력의 저하를 특징으로 한다. 특징적인 정신병 증상은 사고 내용(예를 들어 다중, 단편적, 일관성없는, 믿을 수 없거나 단순한 망상 적 내용, 또는 박해에 대한 아이디어) 및 사고 방식(예를 들어 연상 상실, 상상의 비약, 이해할 수 없는 정도의 지리멸렬)의 장애, 뿐만 아니라 지각력(예를 들어 환각), 감정(예를 들어 피상적이거나 부적절한 감정), 자기 인식, 의도, 충동 및/또는 인간 관계의 장애, 및 정신 운동 장애(예를 들어 긴장증)이다. 또한, 다른 증상이 이러한 장애와 관련된다. 조현병은 하기 하위군으로 분류된다: 망상 및 환각, 사고 장애의 부재, 해리성 행동 및 정서적 둔마를 특징으로 하는 편집증적 유형; 사고 장애 및 정동 둔마가 함께 존재하는 "파괴성 조현병"으로도 지칭되는 해리성 유형; 두드러진 정신운동 장애가 명백하고 증상은 긴장성 혼미 및 납굴증을 포함할 수있는, 긴장성 유형; 및 정신병 증상이 존재하나, 편집증적, 해리성 또는 긴장성 유형의 기준이 충족되지 않은 미분류 유형. 조현병의 증상은 일반적으로 크게 세 가지 카테고리로 현현한다: 양성, 음성 및 인지 증상. 양성 증상은 일상적 경험의 "과도", 예컨대 환각 및 망상을 나타내는 것이다. 음성 증상은 환자가 무감각증 및 사회적 상호 작용의 부족과 같은 일상적 경험의 부족, 예컨대 쾌감 상실 및 사회적 상호 작용의 부족으로 고통받는 것이다. 인지 증상은 조현병에서의 인지 장애, 예컨대 지속적인 주의력 부족 및 의사 결정 결함과 관련된다.
따라서, 일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 분열형 (인격) 장애, 망상 장애, 단기 정신병적 장애, 정신분열형 장애, 조현병, 분열정동 장애, 물질/의약 유도성 정신병적 장애, 또 다른 의학적 상태로 인한 정신병적 장애, 기타 특정된 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 상세불명 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애 중 하나 이상이다.
분열정동 장애는 조현병 및 기분 장애 둘 모두의 양상, 예컨대 주우울 장애, 양극성 장애 등을 포함하는 질환을 포함하는 것으로 이해되어야 한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 불안 장애이다. 불안 장애는 일반적으로 상황에 대한 과잉 반응으로 일반화되고 종합되지 않는 두려움, 걱정 및 우려를 특징으로 한다. 불안 장애는 두려움, 불안 또는 회피 행동을 유도하는 상황이나 대상 유형 및 관련 인지 관념에 있어서 다르다. 불안은 지각된 미래 위협에 대한 감정적 반응인 반면에, 두려움은 지각되거나 실제 즉각적인 위협과 관련된다는 점에서 불안은 두려움과 상이하다. 또한 이는 관련된 사상 또는 신념의 내용에 있어서 상이하다. 불안 장애의 예는 분리 불안 장애, 선택적 함묵증, 특정 공포증, 사회 불안 장애(사회 공포증), 공황 장애, 공황 발작 규정자, 광장 공포증, 범 불안 장애, 물질/의약 유도성 불안 장애, 다른 의학적 상태로 인한 불안 장애, 건강 염려증, 사회적 (실용적) 의사 소통 장애, 기타 특정된 불안 장애 및 상세 불명의 불안 장애; 및 반응성 애착 장애, 무억제성 사회적 참여 장애, 외상 후 스트레스 장애(PTSD), 급성 스트레스 장애 및 적응 장애를 포함하는 스트레스 요인 관련된 장애를 포함한다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 수면 장애, 예컨대 정신 질환에 의해 초래된 수면 장애, 예컨대 비제한적으로 불면증, 수면 방해, 시차증, 과다 수면증, 탈력발작, 수면 관련 장애(예를 들어 수면성 무호흡, 불면증, 기면, 탈력발작), 폐쇄성 수면성 무호흡, REM 수면 행동 장애, 하지 불안 증후군, 주기적 하지 운동 장애, 일주기 리듬 수면 장애, 지연 수면 위상 장애, 몽유병, 악몽, 야뇨증, 금속 안구 운동 수면 행동 장애, 교대 근무 수면 장애, 과도한 주간 졸림증, 비-24-시간 수면 각성 장애, 수면 마비 및 기면이다.
일부 실시양태에서, 신경 또는 정신 질병 또는 장애는 사회적 기능 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 신경 발달 장애, 강박 장애, 또는 분열적, 충동-통제 및 행실 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 언어 음성 장애, 유년기 발생 유창성 장애(말더듬), 사회 의사소통 장애, 발달성 협응 장애, 정형화된 운동 장애, 틱 장애, 뚜렛 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 발성 틱 장애, 일시적 틱 장애, 또 다른 특정된 틱 장애, 상세불명 틱 장애, 강박 장애 또는 충동-통제 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 언어 음성 장애, 유년기 발생 유창성 장애(말더듬), 사회 의사소통 장애, 발달성 협응 장애, 정형화된 운동 장애, 틱 장애, 뚜렛 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 발성 틱 장애, 일시적 틱 장애, 또 다른 특정된 틱 장애 또는 상세불명 틱 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 언어 음성 장애, 유년기 발생 유창성 장애(말더듬) 또는 사회 의사소통 장애이다. 일부 실시양태에서, 사회적 기능 장애는 언어 장애, 유년기 발생 유창성 장애(말더듬), 사회 의사소통 장애, 발달성 협응 장애, 정형화된 운동 장애, 지속성 (만성) 운동 또는 발성 틱 장애, 일시적 틱 장애, 다른 특정된 틱 장애 또는 상세불명 틱 장애이다.
실시예
실시예 1: 4-주 임상 연구
화학식 1의 화합물을 인간 환자에서 평가하여 4-주, 무작위화, 플라시보-제어된 시험에서 조현병의 치료에서 이의 효능 및 안전성에 대해 연구하였다. 18 내지 40세의 입원한 환자는, 조현병에 대한 DSM-5 기준을 충족하고 정신병 증상의 급성 악화를 경험한 경우(PANSS 총점 ≥80; 망상, 개념 해체, 환각상태 행동 또는 별난 사상 내용 중 2개 이상에서 4 이상의 항목 점수), 등록에 자격이 있었다. 환자는, 경구로 1일 1회 제공되는(50 또는 75 mg의 투여량) 화학식 1의 화합물의 HCl 염에 의한 4-주의 유연한 투여량의 치료에 대해 무작위화, 이중 맹검 시험되었다. 일차 효능 종점은 양성 및 음성 증상 척도(PANSS) 총점의 기선에서 제4주로의 변화였다. 이차 효능 종점은 전반적 임상 인상 척도-중증도(CGI-S) 점수, PANSS 하위 척도 점수, 간단한 음성 증상 척도(BNSS) 총점 및 몽고메리-아스버그 우울증 평가 척도(MADRS) 총점의 기선에서 제4주로의 변화를 포함하였다. 일차 및 이차 효능 척도에서 기선으로부터의 변화를 반복 측정의 혼합 모델(MMRM) 분석을 사용하여 분석하였다.
연구 설계
환자를 먼저 최대 14일 동안 스크리닝/세척 기간을 거치도록 했다. 환자를 플라시보군 및 치료군으로 무작위화하였다. 치료군에게 50 mg/일의 화학식 1의 화합물을 3일 동안 제공한 후에, 유연한 투여량의 50 mg/일 또는 75 mg/일의 화학식 1의 화합물을 제4일 내지 제29일에 제공하였다. 플라시보군에게는 플라시보를 29일 동안 제공하였다.
주요 포함 기준
- 남성 및 여성, 18 내지 40세;
- 조현병 최초 진단 이후 시간 ≥ 6개월;
- 정신병 증상의 최신의 급성 악화 이후 시간 ≤ 2개월;
- 조현병의 급성 악화의 치료를 위한 이전 입원 ≤ 2;
- 스크리닝 및 기선 PANSS 총점 ≥ 80, 및 망상(P1), 개념 해체(P2), 환각상태 행동(P3) 및 별난 사상 내용(G9) 중 2개 이상에 대해 4 이상의 PANSS 항목 점수;
- 스크리닝 및 기선 CGI-S 점수 ≥ 4.
연구 종점
● 일차 종점:
- 제4주에서 PANSS 총점의 기선으로부터의 변화.
● 이차 종점
- 제4주에서 CGI-S 점수의 기선으로부터의 변화;
- 제4주에서 PANSS 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화;
- 제4주에서 BNSS 총점의 기선으로부터의 변화;
- 제4주에서 MADRS 총점의 기선으로부터의 변화;
- 이상 사례(AE), 심각한 이상 사례(SAE), 및 연구의 중단을 초래하는 이상 사례의 발생률.
통계 분석 방법
반복 측정에 대한 혼합된-효과 모델(MMRM)을 사용하였다. PANSS 총점의 기선으로부터의 변화를 하기를 사용하는 MMRM 모델을 사용하여 분석하였다: 치료에 대한 고정 효과, 방문(제4일, 제1주 내지 제4주); 범주형 변수로서, 치료-방문 상호작용, 기선 PANSS 총점, 및 풀링된 센터. 센터를 국가별로 풀링하였다. 구조화되지 않은 공분산 행렬을 사용하여 개체내 상관관계를 모델링하였다. 또한, MMRM을 사용하여 이차 종점을 분석하였다.
기선 특징
기선 개체 특징을 표 1에 나타냈다.
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결과
이러한 무작위, 플라시보-제어, 4-주 연구에서, 50 또는 75 mg/일의 유연한 투여량의 화학식 1의 화합물은 급성 악화를 겪는 조현병 환자에서 통계적으로 유의미하고 임상적으로 의미 있는 증상 개선을 나타냈다. 화학식 1의 화합물은 다양한 양성, 음성, 우울증 및 일반 정신병리학 증상에 걸쳐 강하고 넓은 스펙트럼 활성을 나타냈다. 간단한 음성 증상 척도에 대해 0.48의 효과 크기를 가져 음성 증상의 개선이 특히 두드러졌다. 화학식 1의 화합물의 내성 및 안전성 프로필은 이러한 4-주 시험에서 플라시보와 유사한 것으로 나타났다.
효능
도 1은 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 총점의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -9.7과 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -17.2였고, 이는 0.45의 효과 크기에 해당한다.
도 2는 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -3.9과 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -5.5였고, 이는 0.32의 효과 크기에 해당한다.
도 3은 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -1.6과 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -3.1이었고, 이는 0.37의 효과 크기에 해당한다.
도 4는 4-주 연구 동안 환자의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -4.7과 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -9.0이었고, 이는 0.51의 효과 크기에 해당한다.
도 5는 4-주 연구 동안 환자의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -0.5와 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -1.0이었고, 이는 0.52의 효과 크기에 해당한다.
도 6은 4-주 연구 동안 환자의 BNSS 총점의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -2.7과 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -7.1이었고, 이는 0.48의 효과 크기에 해당한다.
도 7은 4-주 연구 동안 환자의 MADRS 총점의 기선으로부터의 변화를 나타낸다. 플라시보의 -1.6과 비교하여, 치료군은 제4주에서 기선으로부터의 최소 제곱 평균 변화가 -3.3이었고, 이는 0.32의 효과 크기에 해당한다.
이상 사례
환자에서 이상 사례를 모니터링하였다. 이상 사례는 연구 약제의 제1 투여량과 동시에 또는 그 후에 시작된 적당하지 않은 의학적 사건이다. 치료군에서 이상 사례의 발생률은 매우 낮았다. 모든 유형의 이상 사례에 걸쳐, 치료군에서의 발생률은 플라시보와 유사하였다. 특정 이상 사례의 경우, 치료군에서의 발생률은 플라시보보다 낮았다. 이상 사례의 발생률은 상업적으로 입수가능한 항정신병제, 예컨대 D2 도파민 수용체에 대한 친화성을 갖는 비정형 항정신병제에 유리하게 필적하였다.
표 2는 치료군 또는 플라시보에서 환자 중 2% 이상에서 발생한 일반적 이상 사례의 발생률을 요약한다. 두통, 불면증, 조현병의 급성 악화 및 불안의 발생률은 플라시보군보다 치료군에서 낮았다.
Figure pct00008
표 3은 추체외로 이상 사례의 발생률을 요약한다. 치료군에서의 추체외로 이상 사례의 발생률은 플라시보와 거의 동일하였다.
Figure pct00009
표 4는 심혈관 이상 사례의 발생률을 요약한다. 치료군에서의 심혈관 이상 사례의 발생률은 플라시보와유사하였다. 플라시보의 4.0%와 비교하여, 치료군에서의 심혈관 이상 사례 전체 발생률은 4.2%였다.
Figure pct00010
표 5는 심각한 이상 사례의 발생률을 요약한다. 치료군에서의 심각한 이상 사례의 발생률은 플라시보보다 낮았다.
Figure pct00011
표 6은 연구의 중단을 초래하는 이상 사례의 발생률을 요약한다. 이러한 이상 사례의 발생률은 치료군과 플라시보 사이에 유사하였다.
Figure pct00012
도 8은 제4주에서 프로락틴 수준의 기선으로부터의 중앙 변화를 나타낸다. 치료군은 평균적으로 프로락틴의 감소를 경험하였다. 표 7은 제4주에서 기선으로부터의 프로락틴 변화를 요약한다. 프로락틴에 대한 화학식 1의 화합물의 임상적으로 유의미한 영향은 없었다.
Figure pct00013
표 8은 기립성 저혈압 및 기립성 빈맥의 발생률을 요약한다. 기립성 저혈압은, 각각 반듯이 누운 자세에서 측정한 수축기 혈압 및 확장기 혈압과 비교한, 개체가 적어도 2 내지 4분 동안 서 있은 후에 수축기 혈압의 20 mmHg 이상의 감소 또는 확장기 혈압의 10 mmHg 이상의 감소로서 정의된다. 기립성 빈맥은, 각각 반듯이 누운 자세에서 측정한 심박수와 비교한, 개체가 적어도 2 내지 4분 동안 서 있은 후에 20 bpm 이상의 심박수 증가 및 100 bpm 초과의 심박수로서 정의된다. 치료군에서의 기립성 저혈압 및 기립성 빈맥의 발생률은 플라시보와 유사하되, 여기서 치료군에서의 기립성 저혈압의 발생률은 플라시보보다 낮다.
Figure pct00014
표 9는 QTcF 간격에 의해 측정한 QT 연장의 발생률을 요약한다. 환자 데이터는 심전도(ECG)를 통해 수집하였다. 하기 카테고리의 QTc 값을 갖는 개체의 수 및 백분율을 확인하였다. 동일한 기준을 QTcF 및 QTcB 둘 모두에 적용한다:
기선에 존재하지 않는 임의의 기선 이후 시점에서(예정외 방문을 포함함) 450 msec 초과;
기선에 존재하지 않는 임의의 기선 이후 시점에서(예정외 방문을 포함함) 480 msec 초과;
기선에 존재하지 않는 임의의 기선 이후 시점에서(예정외 방문을 포함함) 500 msec 초과;
1회 이상의 기선 이후 측정에서(예정외 방문을 포함함) 기선으로부터 30 msec 이상의 증가, 및 모든 기선 이후 측정(예정외 방문을 포함함) 기선으로부터 60 msec 미만의 증가;
1회 이상의 기선 이후 측정에서(예정외 방문을 포함함) 기선으로부터 60 msec 이상의 증가.
치료군 및 플라시보군 둘 모두에서, QT 연장의 발생률은 존재하지 않았다.
Figure pct00015
표 10은 반즈 정좌불능 평가 척도(BARS), 비정상 불수의 운동 척도(AIMS) 및 심슨-앵거스 척도(SAS)에 의해 측정한 추체외로 증상을 요약한다.
Figure pct00016
따라서, 본원의 다양한 방법은 낮은 발생률의 이상 사례, 예를 들어 플라시보보다 적거나 그와 동일하거나 거의 동일한 이상 사례를 초래하였다. 이는, 도파민 D2 수용체에 대해 친화성을 갖고 보다 높은 발생률의 이상 사례를 초래하는 다수의 전형적 및 비정형 항정신병제와 대조적이다.
실시예 2: 26-주 연장 연구
26-주 오픈-라벨 연장 연구를, 실시예 1의 치료 상을 완료한 조현병을 앓는 개체에 대해 수행하였다. 실시예 1로부터 즉시 이행된 진입 기준을 충족하는 환자를 연장 연구에 대해 연구하였다. 총 157명의 환자가 연장 연구에 등록하였다. 환자에게 연장 연구의 제1일 내지 제3일에 50 mg/일의 화학식 1의 화합물의 HCl 염(표에서 "화학식 1의 화합물"로 지칭됨)을 경구로 1일 1회 투여한 후에, 26주의 나머지에 걸쳐 25, 50 또는 75 mg/일의 유연한 투여량으로 투여하였다.
안전성 및 내성을 연구에 걸쳐 신체적 시험 결과, ECG, 활력 징후, AE, 임상 실험실 파라미터, C-SSRS, 체중 및 BMI의 수집에 의해 모니터링하였다. 유효성을 PANSS 총점 및 하위 척도 점수, 뿐만 아니라 CGI-S, BNSS 및 MADRS 점수를 사용하여 평가하였다. 개체는 설문지를 통해 대상 약물 효과에 대한 정보를 제공하였다.
연구의 일차 종점은 전체 AE, SAE 및 중단을 초래하는 AE의 발생률이다. 이차 종점은 하기를 포함한다:
- 임상 실험실 시험(혈액학, 혈청 화학, 요검사, 글루코스 및 리피드 패널, 프로락틴, 글리코실화된 헤모글로빈(HbA1c))에서 절대값 및 실시예 1의 이중 맹검(DB) 기선으로부터의 변화;
- 임상 평가(활력 징후 체중, BMI, 혈압[반듯이 누운 자세 및 선 자세], 심박수[반듯이 누운 자세 및 선 자세], 12-리드(lead) ECG)에서 절대값 및 실시예 1의DB 기선으로부터의 변화; 및
- PANSS 총점, PANSS 하위 척도 점수(양성, 음성 및 일반 정신병리학), CGI-S 점수, BNSS 총점 및 MADRS 총점에서 실시예 1의 DB 기선으로부터의 변화(표 1 참조).
결과
105명의 개체(66.9%)는 26-주 연구를 완료하였고; 52명의 개체(33.1%)가 이상 사례(18; 11.5%), 개체에 의한 철회(16; 10.2%), 기타(9; 5.7%), 효능 없음(8; 5.1%) 또는 불이행(1; 0.6%)으로 인해 중단하였다.
효능 측정은 26-주 연장 연구의 과정에 걸쳐 기록되었다.
도 9는 연장 연구 동안 PANSS 총점을 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 PANSS 총점 데이터와 함께 나타낸다.
도 10은 연장 연구 동안 PANSS 양성 하위 척도 점수를 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 PANSS 양성 하위 척도 점수 데이터와 함께 나타낸다.
도 11은 연장 연구 동안 PANSS 음성 하위 척도 점수를 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 PANSS 음성 하위 척도 점수 데이터와 함께 나타낸다.
도 12는 연장 연구 동안 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수를 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수 데이터와 함께 나타낸다.
도 13은 연장 연구 동안 CGI-S 점수를 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 CGI-S 점수 데이터와 함께 나타낸다.
도 14는 연장 연구 동안 BNSS 총점을 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 BNSS 총점 데이터와 함께 나타낸다.
도 15는 연장 연구 동안 MADRS 총점을 참조를 위해 나타낸 실시예 1 연구의 MADRS 총점 데이터와 함께 나타낸다.
이상 사례를 연장 연구 동안 모니터링하고 기록하였다. 이상 사례의 발생률은 (i) 이전에 플라시보를 제공받고 연장 연구 동안에는 처음으로 활성 치료를 제공받은 개체, 및 (ii) 실시예 1 연구에서 연장 연구까지 활성 치료를 계속하여 제공받은 개체 둘 모두에서 낮았다. 표 11 내지 16은 연장 연구 동안 경험한 이상 사례를 나타낸다.
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
제26주에서 기선으로부터 프로락틴 수준의 변화를 도 16에 나타냈다.
Figure pct00020
Figure pct00021
Figure pct00022
도 20A는 연장 연구의 중단의 모든 원인까지의 시간을 나타낸다. 도 20B는 여러 다른 약물(올란자핀, 리스페리돈, 지프라지돈(ziprasidone), 퍼페나진 및 퀘티아핀)에 대한 중단까지의 시간을 나타낸다.
추가적 임상 측정을 연구 동안 수행하였다. 제26주에서 오픈-라벨 기선(즉 연장 연구 시작)으로부터의 체중 및 BMI의 변화를 도 17 A 및 B에 나타냈다. 오픈-라벨 기선으로부터의 리피드 측정(총 콜레스테롤, 트라이글리세리드, HDL, LDL)의 변화를 도 18 A 내지 D에 나타냈다. 오픈-라벨 기선으로부터의 혈당량(글루코스, HbA1c)의 변화를 도 19 A 및 B에 나타냈다.
또한, 기능적 개선을 UPSA-B 점수, 성능-기반 기술 평가에 의해 측정하였다. 화학식 1의 화합물은 26-주 기간 동안 약 76의 평균으로부터 약 84의 평균(0.66의 효과 크기)으로의 개체에서의 UPSA-B 총점을 개선시켰다.
전반적으로, 연장 연구는 높은 완료율; 조현병 증상의 지속된 개선(즉 개선된 효능 점수); EPS-관련된 이상 사례, 프로락틴-관련된 이상 사례 및 심혈관-관련된 이상 사례의 매우 낮은 발생률; 및 체중, 리피드 및 혈당량의 최소 변화를 나타냈다.
실시예 3: 항정신병제에 따른 약물군 효과 이상 사례
약학 화합물의 항정신병제 부류는 부분적으로 조현병, 양극성 및 우울증 환자 집단을 치료함에 있어서 이들과 관련된 특정 이상 사례 위험을 특징으로 한다. 국제의약용어(MedDRA)는 이상 사례를 포함하는 의학적 상태, 약제 및 의료 장치와 관련하여 국제적으로 사용되는 용어의 세트이다. MedDRA의 표준화 용어(우선 용어)를 사용하여, 항정신병제 부류 관련된 이상 사례의 우선 용어의 목록을 FDA 실제 이상 사례 보고 데이터베이스(FAERS) 보고를 기반으로 확립하였다. 특히 FAERS를 사용하여 11개의 가장 최근 FDA-승인된 항정신병제(아리피프라졸, 아세나핀, 브렉스피프라졸(brexpiprazole), 카리프라진(cariprazine), 일로페리돈, 루라시돈, 올란자핀, 팔리페리돈, 퀘티아핀, 리스페리돈 및 지프라시돈)와 관련된 우선 용어를 확인하였다. 우선 용어는 다양한 의료 시스템 및 기관 증상을 포함한다. 총 9,500건이 넘는 이상 사례 기록을 Empirica Signal 서버 내로 배포된 2018년 2분기 데이터를 사용하여 생성하였다.
11개의 항정신병제의 풀의 이상 사례에 대한 우선 용어를 계산된 경험적 베이스 기하 평균(EBGM)을 사용하여 상대적 위험에 의해 평가하였다. 조현병 및/또는 양극성 장애의 개별적 증상에 해당하는 우선 용어, 예컨대 조현병 또는 양극성 장애의 임상적 시험에 사용된 정신의학적 평가 척도(예를 들어 PANSS, MADRS)의 개별적 항목에 해당하는 것을 선택하였고 질병 관련된 것으로 표시하였고 약제의 부작용으로서 해석하지 않았다. 제시된 약물에 대해 보다 높은 EBGM 값은, 모든 다른 약물 및 모든 다른 우선 용어/이상 사례와 비교하여, 우선 용어/이상 사례와 약물 사이의 보다 큰 통계적 관련성에 부합한다. 여기서, EBGM 값에 의한 순위 순서를 한 부류로서 항정신병제의 효과(11개의 항정신병제의 전체 풀로서 계산됨)를 설명하는 우선 용어/이상 사례의 목록으로 생성하였다. 따라서, 치료 받은 환자 집단의 임상적으로 유의미한 부분이 상위 순위 중에서 우선 용어(예를 들어, 임계값을 초과하는 EGBM 값을 갖는 우선 용어)를 갖는 이상 사례를 갖도록 하는 화합물은 항정신병제의 부류와 유사한 이상 사례 프로필을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
한 예에서, 11개의 항정신병제의 풀에 대해 관련된 우선 용어를 하기 표 17에 나타냈다. 이들 예시된 우선 용어에 일치하는 이상 사례를 갖는 환자 집단의 임상적으로 유의미한 부분을 나타내는 화합물은 항정신병제의 부류와 유사한 이상 사례 프로필을 갖는 것으로 간주될 수 있다.
Figure pct00023
Figure pct00024
11개의 항정신병제의 풀의 이상 사례에 대한 9,500개가 넘는 우선 용어를 사용하여 실시예 1(4-주 연구)의 임상 시험 데이터를 쿼리하였다. EBGM에 의한 화학식 1의 화합물에 대한 우선 용어의 순위가 표 18에 제공된다. 화학식 1의 화합물은, 실제 이상 사례 보고 데이터베이스의 최대 관련 위험(예를 들어 부류 관련된 이상 사례)의 우선 용어에 의해 정의된 바와 같이, 해당 항정신병제 부류와 관련된 이상 사례(예를 들어 고 프로락틴 혈증, 비정상적 혈중 프로락틴, 증가된 혈중 프로락틴, 유루, 톱니바퀴 경축, 비만, 대사 증후군 등)의 임상적으로 무의미한 발생을 나타냈다. 또한, 화학식 1의 화합물에 대한 비교자로서 플라시보를 투여받은 개체에서 관찰된 우선 용어는 이상 사례의 유사한 발생을 나타냈다. 따라서, 화학식 1의 화합물은 항정신병제 약물군 효과에 일치하는 이상 사례 프로필을 나타내지 않았다.
Figure pct00025
실시예 4: 약동학
화학식 1의 화합물의 약동학(PK), 안전성 및 내성을, 각각 건강한 성인 남성 개체 및 성인 남성 및 여성 조현병 환자에서 단일 증가 투여량(5 mg 내지 125 mg, 및 25 mg 내지 150 mg), 또는 성인 남성 및 여성 조현병 환자에서 복수의 증가 투여량(10, 25, 50, 75 및 100 mg, 1일 1회)으로 평가하였다. 투여 후 0시간에서 144시간 까지의 혈액 샘플을 PK 분석을 위해 수집하였다. 안전성 평가는 이상 사례, 활력 징후, 임상 실험실 시험, 신체적 및 신경학적 시험, C-SSRS, 12-리드 ECG 및 안전성 EEG를 포함하였다.
건강한 성인 남성 개체, 단일 증가 투여량
단일 경구 투여량의 화학식 1의 화합물의 안전성, 내성 및 최대 내약 투여량(MTD)을 39명의 보통의 건강한 성인 남성 개체에서 시험하였다. 포함되기 위해, 개체는 18 내지 50세의 건강한 남성이어야 하고 16 내지 32 kg/m2의 BMI를 가져야 하고 조현병을 진단 받지 않아야 하고 CNS 활성 약물 또는 CYP2D6 억제제를 부수적으로 사용하는 중이 아니어야 한다.
5 mg, 10 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg 및 125 mg 농도의 단일 투여량의 화학식 1의 화합물을 개체에게 제공하였다. 6명의 개체가, 125 mg 군(9명의 개체가 상기 투여량으로 투여 받음)을 제외한 각각의 군에 존재하였고, 13명의 플라시보 개체가 존재하였다. 사망은 존재하지 않았고, 본 연구의 실험실 파라미터의 임상적으로 유의미한 치료-유발 변화도 존재하지 않았다. 혈장 PK 파라미터의 결과를 하기 표 19에 나타냈다:
Figure pct00026
조현병을 앓는 성인 남성 및 여성 개체, 단일 증가 투여량
연구를 수행하여 조현병을 앓는 남성 및 여성 개체에서 단일 경구 투여량의 화학식 1의 화합물의 안전성, 내성 및 MTD를 평가하였다. 포함되기 위해, 개체는 18 내지 55세의 남성 또는 여성이어야 하고 19.5 내지 37 kg/m2의 BMI를 가져야 한다. 또한, 개체는 조현병의 일차 진단을 위한 DSM-IV-TR(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders Fourth Edition; Text Revision) 기준을 충족해야 하고 CNS 활성 약물 또는 CYP2D6 억제제를 부수적으로 사용하는 중이 아니어야 한다.
25 mg, 50 mg, 100 mg 및 150 mg의 농도의 단일 투여량의 화학식 1의 화합물을 개체에게 제공하였다. 9명의 개체가 각각의 군에 존재하였고, 12명의 플라시보 개체가 존재하였다. 사망은 존재하지 않았고, 본 연구의 실험실 파라미터의 임상적으로 유의미한 치료-유발 변화도 존재하지 않았다. 혈장 PK 파라미터의 결과를 하기 표 20에 나타냈다:
Figure pct00027
연구 설계: 조현병을 앓는 성인 남성 및 여성 개체, 복수의 증가 투여량; 2-파트 임상 연구: 복수 투여량 및 28-일 오픈-라벨
본 연구는 2개의 파트로 수행되었다: 복수 투여량 연구 및 28-일 오픈-라벨 연구. 화학식 1의 화합물을 조현병을 진단 받은 인간 성인 남성 및 여성 개체에서 평가하여 조현병의 치료에서 이의 안전성, 내성 및 약동학을 연구하였다. 연구는 2개의 별개의 파트를 가졌고, 별개의 코호트의 환자를 등록시켰으나, 동일한 연구 진입 기준을 사용하였다. 파트 A는 멀티센터, 무작위화, 단순 맹검, 플라시보-제어, 증가하는 복수의 경구 투여량 연구인 반면에, 파트 B는, 75 mg/일의 투여량의 화학식 1의 화합물에 의한 28일 치료의 안전성, 내성 및 약동학을 평가하는, 단일 사이트, 비-무작위화, 오픈-라벨 연구였다. 효능 평가를 파트 B의 오픈-라벨 치료 동안 수행하였다.
연구 진입 기준
18 내지 55세의 남성 및 여성 개체가, 조현병의 일차 진단을 위한 DSM-IV-TR 기준을 충족시키는 경우, 등록의 자격을 가졌다. 개체는 19.5 내지 37 kg/m2의 체질량 지수(BMI)를 가져야 하고; 이전 6개월 동안 임상적으로 안정해야 하고; 4 이하의 CGI-S 점수를 가져야 하고; 80 이하의 PANSS 총점을 가져야 했다(하기 PANSS 항목에 대해 4 이하의 점수[보통 또는 낮음]: 적대감[P7], 비협조성[G8]). 개체는, 항정신병 약제, 항우울제 또는 기분 안정화제, 또는 비타민 및 식이 보조제를 포함하는, 처방되거나 처방전 없이 살 수 있는 약제의 무사용을 포함하여, 연구 기간 동안 무-약물 상태를 유지해야 했다. 허가된 약제는 OTC 진통제, 예를 들어 아세트아미노펜, 하이드로코르티손 크림, 여성용 피임약, 및 안정된 상태를 위한 약제(예를 들어 고혈압 또는 고 콜레스테롤 혈증)를 포함하였고, 로라제팜(lorazepam) 및 졸피뎀(zolpidem)의 제한된 사용이 세척 및 치료 기간 동안에 허용되었다.
연구 설계: 복수 투여량(파트 A)
60명의 개체를 5개의 증가하는 투여량의 코호트(N=12)로 무작위화하고, 하기 화학식 1의 화합물 투여량 군으로 배정하였다: 10 mg, 25 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg(금식하면서 경구로 단일 일일 투여량으로 투여). 각각의 코호트에서, 개체를 3:1 비로 무작위화하여 화학식 1의 화합물(N=9) 또는 대응 플라시보 (N=3)를 7일 동안 제공하였다.
무작위화된 60명의 개체 중에서, 71.7%가 남성이었고, 평균 연령은 41.8세였고(범위: 24-55), 85.0%는 아프리카계 미국인이었고, 평균 PANSS 총점은 59.4였다. 1명을 제외한 모든 개체는 프로토콜에 따라 연구를 완료하였다. 상기 1명의 개체는 정신병적 장애의 SAE로 인해(약물 연구와 관련이 없는 것으로 판단됨) 연구를 중단하였다.
표 21은 (A) 제1일에 증가하는 농도의 화학식 1의 화합물의 단일 경구 투여량, 및 (B) 제7일에 화학식 1의 화합물의 복수 투여량 후에 약동학 파라미터를 나타낸다:
Figure pct00028
10 내지 100 mg/일의 투여량 범위에서, 화학식 1의 화합물은 제7일의 Cmax(β=1.17 [95% CI: 0.98-1.37])에 대해 투여량 비례적이고, AUC0-24(β=1.30 [95% CI: 1.10-1.50])에 대해 대략 투여량 비례적인 것으로 밝혀졌다. 제7일의 화학식 1의 화합물의 평균 Vss/F 및 평균 CLss/F는 투여량이 증가함에 따라 실질적으로 변하는 것으로 나타나지 않았다.
연구 설계: 28일 동안 오픈-라벨 투여(파트 B)
오픈-라벨 연구에서, 조현병을 진단 받은 성인 환자(N=16)를 클리닉에 입원시키고 이전 항정신병 약제의 세척을 완료하였다. 성공적인 세척 후에, 개체에게 화학식 1의 화합물(75 mg/일)을 28일 동안 투여하였다. 환자는 투여의 처음 2주 동안은 클리닉에 체류하였고, 투여의 나머지 2주 동안은 외래 환자였다. 안전성 평가는 이상 사례 발생률, 임상 실험실 측정 및 운동 장애 척도(BARS, AIMS 및 M-SAS)를 포함하였다. 양성 및 음성 증후군(PANSS) 척도 및 전반적 임상 인상-중증도(CGI-S)에 대한 화학식 1의 화합물의 효과를 또한 평가하였다.
총 14명의 개체가 28-일 오픈-라벨 연구를 완료하였다. 2명의 개체가 복수의 경미한 이상 사례로 인해 2주 후에 연구를 중단하였다. 무작위회된 16명의 개체 중에서, 50%가 남셩이었고, 평균 연령은 31.8세였고(범위, 23-40), 75.0%는 아프리카계 미국인이었고, 평균 PANSS 총점은 73.3이었다.
조현병 증상의 악화가 임의의 개체에서 관찰되지 않았다. 연구의 파트 A 또는 파트 B에서 실험실 파라미터; ECG 파라미터, 예컨대 QTcB 및 QTcF 간격; 신경학적 시험; 또는 반즈 정좌불능 척도, 비정상 불수의 운동 척도 또는 변경된 심슨-앵거스 척도에 의해 측정된 운동 장애 효과의 임상적으로 유의미한 치료-유발 변화는 없었고, 어떠한 사망도 없었다.
복수의 75 mg/일의 투여량의 화학식 1의 화합물 후에 약동학 파라미터(파트 B, 제13일)는 하기와 같았다 Cmax(CV%): 316 ng/mL(17.5%); tmax(중앙): 4.0시간; AUC0-24: 3487 h·ng/mL. 화학식 1의 화합물의 평균 저점 혈장 농도의 육안 검사는 정상 상태가 제7일까지 달성되었음을 나타냈다.
또한, 화학식 1의 화합물에 의한 치료는 기선과 비교하여 효능 척도(PANSS 총점, CGI-S)의 개선을 나타냈다. 또한, ad hoc 하위군 분석은, 질병으로 인해 1년에 더 빈번히 입원한 개체와 비교하여 질병으로 인해 1년에 덜 빈번히 입원한 개체에서 28-일 치료 기간의 말에 PANSS 총점의 기선으로터의 유의미하게 큰 감소를 나타냈다.
요약하면, 7일 동안 10 내지 100 mg/일 범위의 투여량으로 또는 28일 동안 75 mg/일의 투여량으로 복수의 경구 투여량의 화학식 1의 화합물을 사용한 경우 안전성 문제가 관찰되지 않았다. 활력 징후, 신체적 시험, 실험실 파라미터 또는 ECG 파라미터, 예컨대 QTcF 간격에 있어서 임상적으로 유의미한 치료-유발 변화는 없었다. 치료-유발 자살 생각 또는 행동을 나타내는 개체는 없었다. 28일 동안 75 mg/일의 화학식 1의 화합물에 의한 치료는 PANSS 총점의 개선과 관련되었고, 이는 높은 기선 PANSS 총점, 보다 적은 나이, 및 보다 적은 입원 횟수를 갖는 환자에서 더 컸다. 본 연구의 결과는 조현병 환자에서 28일까지 화학식 1의 화합물(75 mg/일)의 허용가능한 안전성 및 내성 프로필을 나타낸다.
실시예 5: (S)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민("(S)-TPMA") HCl의 결정질 형태 A(즉 화학식 1의 화합물의 HCl 염의 결정질 형태 A)의 제조
반응식 1: 4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 트라이플레이트의 제조
Figure pct00029
3-티오펜에탄올(화학식 A의 화합물)(77 g)을 2-메틸 테트라하이드로퓨란(THF)(595 ml, 508 g) 중의 N-메틸아미노아세트알데하이드 다이메틸 아세탈(69 g)의 용액에 첨가하였다. 5분 동안 교반한 후에, 트라이플루오로메탄설폰산(99 g, 58.2 ml)을 첨가하였다. 트라이플루오로메탄설폰산이 매우 유해한 물질인 것에 유의하는 것이 중요하다. 반응 생성물을 가열하여 1시간 동안 환류시켰다(80℃±2℃). 이어서, 반응 생성물을 대기압에서 증류시켜 부산물 메탄올을 제거하고 반응 부피를 표적 부피(460 ml)로 4 내지 8시간에 걸쳐 감소시켰다. HPLC 분석에 의해 1.0% 이하(해당 화학식 A, B 및 C의 화합물의 피크의 HPLC 피크 면적율(%))의 화학식 1B의 화합물이 잔존한 것을 확인한 경우 반응이 완료된 것으로 판단하였다.
화학식 B의 화합물의 양이 1% 이상인 경우, 적절한 양의 2-메틸 THF를 첨가하였고, 증류를 표적 부피까지 계속하였다. 반응의 완료(약 4시간) 전에 표적 부피에 도달한 경우, 2-메틸 THF(300 ml)를 증류의 지속을 위해 반응에 첨가하였다. 반응 완료 후에, 반응 생성물을 약 40℃ 내지 50℃로 냉각하고 진공 증류 하에 표적 부피(325 ml)로 농축하였다. 이어서, 톨루엔(218 g, 325 ml)을 약 15분 동안 첨가한 후에, 형성된 반응 슬러리를 1시간 동안 50℃±2℃에서 교반하고, 이어서 교반하면서 1시간 45분 동안 연속적으로 20℃±2℃로 냉각하였다. 슬러리를 여과하고, 생성물 케이크를 2-메틸 THF 및 톨루엔 혼합물(1:1 부피/부피)로 세척하였다. 젖은 케이크를 진공 하에 40℃±5℃에서 일정 중량까지 건조하여 라세미 TPMA 트라이플레이트(화학식 C의 화합물)를 회백색 고체로서 수득하고, 약 79%의 수율을 수득하였다.
반응식 2: (S)-(-)-4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R) 만델레이트의 제조
Figure pct00030
메틸 tert-부틸 에터(MTBE)(1668 ml) 중의 TPMA 트라이플레이트(화학식 1C의 화합물)(555.3 g)의 현탁액에 1.77 N 수성 KOH(1076 g)를 첨가하였다. 10분 동안 교반한 후에, pH를 확인하고, 13미만인 경우에, 소분획의 1.77 N KOH를 pH가 13 이상이 될 때까지 첨가하였다. 수층 및 유기층을 안정시켜 분리하고 별개로 수집하였다. MTBE(상부) 유기상의 층을 추가적 처리를 위해 저장하였다. 수상(하부)의 층을 2회 MTBE(처음에 835 ml를 사용하고, 두번째로 150 ml를 사용)로 추출하고, 유기층(MBTE)을 매번 수집하였다. MTBE층(유기층)을 합하고 교반된 20% 수성 NaCl용액(492.9 g)으로 세척하고, 상을 10분 동안 안정시켰다. 수층을 제거하고, 나머지 MTBE 유기층을 대기압에서 증류시켜 반응 부피를 표적 수준(1.9 L)으로 감소시켰다. 완료 후에, 공정 스트림을 약 45℃로 냉각하고, 온도를 35℃ 내지 45℃로 유지하면서 진공 증류 하에 표적 부피(890 ml)로 농축하였다. 진공 증류 후에 함수량은 약 0.37 중량%인 것으로 밝혀졌다. 이어서, MTBE(204 ml)의 세척액을 사용하여 여과를 수행하여 불용성 물질을 제거하고, 공정 스트림(여과액)을 깨끗한 반응기에 옮겼다. 아세토니트릴(2512 mL)을 첨가하고, 용매 전환을 35℃ 내지 45℃에서 진공 증류를 통해 표적 부피(800 ml)까지 수행하고, 반응기를 아세토니트릴(150 ml)로 세척하고 공정 스트림에 첨가하였다. 생성된 공정 스트림은 TPMA 유리 염기(화학식 D의 화합물)의 아세토니트릴 용액이었다. 이어서, 아세토니트릴을 필요에 따라 TPMA 유리 염기(화학식 D의 화합물)의 아세토니트릴 용액에 첨가하여 약 33 중량%의 화학식 D의 화합물을 달성하였다.
아세톤(1828 ml) 중의 (R)-만델산(250.3 g)의 용액을 48℃±2℃로 가온하였다. 이어서, 아세토니트릴 중의 TPMA 유리 염기 용액(아세토니트릴 중의 화학식 D의 화합물(302.1 g)의 용액(917.7 g))을 51℃ 미만으로 반응 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 48℃±2℃에서 약 10분 동안 교반한 후에, 공정 스트림을 45℃±2℃로 냉각하고 (S)-TPMA (R)-만델레이트 시드 결정(1.5 g)으로 충전하였다. 공정 스트림을 45℃±2℃에서 약 30분 동안 교반하고 연속적으로 21℃±2℃로 90분 동안 냉각하였다. 45℃±2℃에서 약 30분 동안 유지한 후에, 공정 스트림을 연속적으로 10℃±2℃로 45분 동안 냉각하였다. 이어서, 반응 슬러리를 60분 동안 10℃±2℃에서 교반하고 여과하고, 생성물 케이크를 아세톤/CH3CN 혼합물(2.3:1 중량/중량)로 세척하였다. 젖은 케이크를 진공 하에 40℃±2℃에서 일정 중량으로 건조하여 미가공 (S)-TPMA (R)-만델레이트(화학식 E의 화합물)을 백색 결정질 고체로서 수득하고, 약 41%의 수율을 수득하였다.
반응식 3: (S)- 4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R) 만델레이트의 재결정화
Figure pct00031
아세톤(4205 ml) 중의 반응식 2의 미가공 (S)-TPMA (R)-만델레이트(화학식 E의 화합물)(200.1 g)의 슬러리를 약 56℃(아세톤의 비점)로 가온하고, 투명한 용액을 수득할 때까지 교반하였다. 용액을 47℃±2℃로 약 20분 동안 냉각한 후에, (S)-TPMA (R)-만델레이트 시드 결정을 첨가하였다. 공정 스트림을 47℃±2℃에서 약 30분 동안 교반하고 연속적으로 21℃±2℃로 90분 동안 냉각하였다. 21℃±2℃에서 약 30분 동안 유지한 후에, 슬러리를 연속적으로 10℃±2℃로 45분 동안 냉각하고, 이어서 1시간 동안 10℃±2℃에서 교반하고 여과하고, 생성물 케이크를 아세톤으로 세척하였다(2회, 각각 401 ml). 젖은 케이크를 진공 하에 약 40℃±2℃에서 일정 중량으로 건조하여 (S)-TPMA (R)-만델레이트(정제된 화학식 E의 화합물)을 백색 결정질 고체로 수득하였고, 약 77%의 수율을 수득하였다.
반응식 4: (S)-(-)- 4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드의 결정질 형태 A의 형성
Figure pct00032
본 실시예의 반응식 4는 결정질 형태 A로서 (S)-(-)-4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 HCl((S)-TPMA HCl)의 반응성 결정화를 제공한다. (S)-TPMA HCl이 결정화할 때, 이는 2개의 별개의 형태(다형태)인, 제1의 블록 유사 결정(형태 A) 및 제2의 바늘 유사 결정(형태 B)을 나타냈다. 단결정 x-선 회절 연구를 기반으로, 형태 A는 단사정계를 갖는 반면에, 형태 B는 사방정계를 가졌다.
MTBE(305 ml) 중의 반응식 3의 (S)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 (R)-만델레이트 염(화학식 E의 화합물)의 현탁액에, 10% KOH 수용액(172.5 ml)을 첨가하였다. 10분 동안 20℃±2℃에서 교반한 후에, 수층 및 유기층을 분리하였다. 유기 MTBE(상부) 층을 추가적 가공을 위해 저장하였다. 수층의 pH가 13 미만인 경우, 소분획의 19% KOH 용액을 첨가하여 pH를 13으로 상승시켰다. 수층(하부)을 2회 MTBE로 역추출하고(처음에 208 ml MTBE를 사용하고, 두번째로 155 ml MTBE를 사용), 유기층을 매번 추가적 가공을 위해 저장하였다. 저장한 유기층을 합하고, 합한 유기층을 공비 증류하여 물을 제거하고 대기압에서 표적 부피(140 ml)까지 증류하였다. 이어서, 공정 스트림을 여과하여 불용성 물질(예를 들어 물의 제거로 인해 침전된 염)을 제거하고, 여과액을 깨끗한 반응기에 옮겼다. 이소프로판올(775 ml)을 첨가하고(약 1030 ml의 총 공정 스트림 부피를 수득), 용매 전환을 45℃ 미만의 온도에서 진공 증류를 통해 수행하여 이소프로판올 중의 (S)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민의 10 내지 15% 용액을 수득하였다.
다양한 실시양태에서, 첨가한 이소프로판올의 양은 유리 염기(화학식 F의 화합물) 중량% 농도를 6 내지 7%로 조정하도록 선택하였다. 반응 혼합물을 20℃±2℃로 냉각하고 여과하고, 필터를 이소프로판올(78 ml)로 세척하고, 여과액을 깨끗한 반응기에 옮겼다. 이어서, 이소프로판올 중의 6% HCl(w/w)의 용액(201.6 g)을 반응기 내로 45분 동안 약 20℃±2℃에서 첨가하였다. 다양한 실시양태에서, HCl의 표적 양이 유리 염기(화학식 F의 화합물) 몰 당량에 비해 약 10% 초과임이 이해되어야 한다. HCl을 하기와 같이 첨가하였다: 처음 10%를 15분 동안 첨가하고, 다음 30%를 15분 동안 첨가한 후에, 나머지를 15분 동안 첨가하였다. 5 L 규모 반응기에서 160 내지 270 rpm에서 리트릿 커브 임펠러를 사용하였고, 여기서 공정 스트림 부피는 약 740 ml였고, 타당한 크기의 입자가 생성되었고, 두드러진 응집을 갖지 않는 입자 분포를 관찰하였다. 형성된 슬러리를 40℃±2℃로 연속적으로 20분 동안 가온하고 40℃±2℃에서 약 30분 동안 유지하였다. 이어서, 연속적으로 20℃±2℃로 20분 동안 냉각하였다. 20℃±2℃에서 약 30분 동안 교반한 후에, 슬러리를 여과하였고, 생성물 케이크를 이소프로판올에 의해 세척하였다(처음에 86 ml를 사용하여, 두번째로 92 ml를 사용함). 케이크를 진공 하에 40℃±2℃에서 일정 중량으로 건조하여 (S)-(-)-TPMA 하이드로클로라이드(화학식 G의 화합물)을 백색 결정질 고체로 수득하였고, 약 84%의 수율을 수득하였다.
반응식 4의 단계 4b에서, 저속 첨가, 즉 본원에서 저 과포화 생성 속도는 원치 않는 바늘(형태 B)의 생성을 감소시키면서 목적하는 블록 (S)-(-)-TPMA HCl 결정(형태 A)의 형성을 촉진하고, 고온은 형태 B에 비해 블록, 예컨대 형태 A 결정의 형성을 촉진하였다.
본 실시예 2에서 수득한 (S)-(-)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(화학식 G의 화합물)의 1H NMR 스펙트럼은 하기 특징을 갖는다: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ (ppm): 2.53 (s, 3 H, -CH3); 2.5-2.8 (m, ,2 H, -CH2-); 3.15-3.37 (2dd, 2 H, CH2-NH); 3.77 and 4.13 (2ddd, 2 H, CH2-O); 5.19 (dd, 1 H, O-CH-C=); 6.95 (d, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 7.49 (dd, J = 5 Hz, 1 H, HC=); 9.12 (br, 2 H, NH2 +).
도 21 및 22는 (S)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드의 형태 A의 XRPD 패턴을 나타내고; 도 21은 전송 모드에서 측정한 XRPD이고, 도 22는 반사 모드에서 측정한 XRPD이다. 도 23은 (S)-(4,5-다이하이드로-7H-티에노[2,3-c]피란-7-일)-N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드의 다형태 형태 A의 DSC 열 분석도이다.
본 발명의 다양한 바람직한 실시양태 [A] 내지 [CB]가 하기에 기재된다:
[실시양태 A] 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자는 임상적으로 유의미한 이상 사례를 경험하지 않는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00033
.
[실시양태 B] 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00034
.
[실시양태 C] 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00035
.
[실시양태 D] 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 조현병의 치료가 필요한 환자에서 조현병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00036
.
[실시양태 E] 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 조현병 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00037
.
[실시양태 F] 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 상기 환자에서 도파민 D2에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00038
.
[실시양태 G] 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법은 상기 환자에서 이상 사례가 실질적으로 없고, 상기 이상 사례는 도파민 D2에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련되는, 방법.
[실시양태 H] 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 상기 실시양태 [G], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법:
[화학식 1]
Figure pct00039
.
[실시양태 I] 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 이상 사례를 최소화하는 방법으로서, 상기 방법은 상기 환자에게 치료적 효과량의 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제를 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항정신병제는 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 방법은 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00040
.
[실시양태 J] 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병인, 상기 실시양태 [A] 내지 [I] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 K] 조현병의 음성 증상을 치료하는 단계를 추가로 포함하는, 상기 실시양태 [J], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 L] 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병 스펙트럼 장애, 조현병 음성 증상, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 섬망, 뚜렛 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 행동 장애, 정서 장애, 우울증, 양극성 장애, 주우울 장애, 기분 저하증, 조증 장애, 계절성 정서 장애, 강박 장애, 기면, REM 행동 장애, 물질 남용 또는 의존, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐증, 알츠하이머병 흥분 또는 정신병, 또는 헌팅턴 무도병인, 상기 실시양태 [A] 내지 [I] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 M] 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병, 분열성 인격 장애 및 분열형 인격 장애로부터 선택되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [J] 및 [L] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 N] 정신병이 기질성 정신병, 약물 유도성 정신병, 파킨슨병 정신병 및 흥분성 정신병으로부터 선택되는, 상기 실시양태 [L], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 O] 환자가 하나 이상의 전형적 항정신병제 또는 하나 이상의 비정형 항정신병제인 항정신병제에 대해 적절하게 반응하는 데 실패하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [N] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 P] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 1의 화합물의 HCl 염을 포함하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [O] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 Q] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 경구로 투여되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [P] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 R] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 매일 투여되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [Q] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 S] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 매일 약 50 mg 또는 약 75 mg 투여되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [R] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 T] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 29-일 치료 기간 동안 매일 투여되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [S] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 U] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 26-주 치료 기간 동안 매일 투여되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [S] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 V] 환자에서 이상 사례 위험이 플라시보와 거의 동일하거나 유사한, 상기 실시양태 [A] 내지 [U] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 W] 심혈관 이상 사례를 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 X] 5% 이하의 환자에서 심혈관성 사례를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [W] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 Y] 환자가 항정신병제의 투여로부터 심혈관 이상 사례의 증가된 위험을 갖는, 상기 실시양태 [A] 내지 [W] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 Z] 29-일 치료 기간 동안 5% 이하의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래하는, 상기 실시양태 [T], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AA] 26-주 치료 기간 동안 6% 이하의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래하는, 상기 실시양태 [U], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AB] 플라시보와 거의 동일하거나 유사한 백분율의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AC] 심혈관 이상 사례가 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥을 특징으로 하는, 상기 실시양태 [W] 내지 [AB] 중 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AD] 추체외로 이상 사례를 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AE] 5% 이하의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AD] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AF] 환자가 항정신병제의 투여로부터 추체외로 이상 사례의 증가된 위험을 갖는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AD] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AG] 추체외로 이상 사례가 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림을 특징으로 하는, 상기 실시양태 [AD] 내지 [AF] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AH] 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AI] QT 연장이 실질적으로 없는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AJ] 5% 이하의 환자에서 QT 연장을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AI] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AK] 환자가 항정신병제의 투여로부터 QT 연장의 증가된 위험을 갖는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AI] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AL] 29-일 치료 기간 동안 QT 연장이 실질적으로 없는, 상기 실시양태 [T], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AM] 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 QT 연장을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AN] QT 연장이 하기 중 하나 또는 둘 모두를 특징으로 하는, 상기 실시양태 [AI] 내지 [AM] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법:
기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자의 QTcF 간격; 및
1회 이상의 기선 이후 측정에 대한 30 msec 이상의 QTcF 기선으로부터의 간격의 증가.
[실시양태 AO] 환자에서 고 프로락틴 혈증을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AP] 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 고 프로락틴 혈증을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AQ] 환자에서 기립성 저혈압을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AR] 5% 이하의 환자에서 기립성 저혈압을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AQ] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AS] 환자가 항정신병제의 투여로부터 기립성 저혈압의 증가된 위험을 갖는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AQ] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AT] 플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 기립성 저혈압을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AU] 환자에서 기립성 빈맥을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AV] 5% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AU] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AW] 환자가 항정신병제의 투여로부터 기립성 빈맥의 증가된 위험을 갖는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 및 [AU] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AX] 플라시보와 거의 동일하거나 유사한 백분율의 환자에서 기립성 빈맥을 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AY] (i) 적어도 17.2의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.45의 PANSS 총점의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [AX] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 AZ] 치료 29일 후에 결과를 측정하는, 상기 실시양태 [AY], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BA] 30주의 치료 후에 적어도 약 30의 PANSS 총점의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [AX] 또는 [AY], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BB] (i) 적어도 5.5의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.32의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BA] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BC] 29일의 치료 후에 결과가 측정되는, 상기 실시양태 [BB], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른의 방법.
[실시양태 BD] 30주의 치료 후에 적어도 약 10의 PANSS 양성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [BB] 또는 [BC], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BE] (i) 적어도 3.1의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.37의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BD] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BF] 29일의 치료 후에 결과가 측정되는, 상기 실시양태 [BE], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BG] 30주의 치료 후에 적어도 약 5의 PANSS 음성 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [BE] 또는 [BF], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BH] (i) 적어도 9의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.51의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BG] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BI] 29일의 치료 후에 결과가 측정되는, 상기 실시양태 [BH], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BJ] 30주의 치료 후에 적어도 약 15의 PANSS 일반 정신병리학 하위 척도 점수의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [BH] 또는 [BI], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BK] (i) 적어도 1의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.52의 CGI-S 점수의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BJ] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BL] 29일의 치료 후에 결과가 측정되는, 상기 실시양태 [BK], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BM] 30주의 치료 후에 적어도 약 1.5의 CGI-S 점수의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [BK] 또는 [BL], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BN] (i) 적어도 7.1의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.48의 BNSS 총점의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BM] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BO] 29일의 치료 후에 결과가 측정되는, 상기 실시양태 [BN], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BP] 30주의 치료 후에 적어도 약 10의 BNSS 총점의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [BN] 또는 [BO], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BQ] (i) 적어도 3.3의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소, 또는 (ii) 적어도 0.32의 MADRS 총점의 효과 크기를 초래하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BP] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BR] 29일의 치료 후에 결과가 측정되는, 상기 실시양태 [BQ], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BS] 30주의 치료 후에 적어도 약 5의 MADRS 총점의 기선으로부터의 감소를 초래하는, 상기 실시양태 [BQ] 또는 [BR], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BT] 환자에서 불면증, 불안 또는 두통의 증상을 치료하는 단계를 포함하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BU] 환자에서 불면증, 불안, 두통 또는 이의 임의의 조합을 최소화하는, 상기 실시양태 [A] 내지 [V] 중 어느 하나, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BV] 환자에서 불면증, 불안, 두통 또는 이의 임의의 조합의 위험이 플라시보보다 낮은, 상기 실시양태 [BT] 또는 [BU], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BW] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 1 내지 3일 동안 제1 투여량으로 경구로 매일 투여된 후에, 환자에 대한 치료 투여량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 매일 투여가 뒤따르고, 여기서 상기 제1 투여량은 상기 치료 투여량보다 적고, 상기 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병인, 상기 실시양태 [A] 내지 [BV] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BX] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제1일 내지 제3일에 제1 투여량으로 매일 투여되고, 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 제4일 내지 제29일에 치료 투여량으로 매일 투여되는, 상기 실시양태 [A] 내지 [BW] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BY] 제1 투여량이 50 mg이고, 치료 투여량이 75 mg인, 상기 실시양태 [BW] 또는 [BX], 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
[실시양태 BZ] 환자에서 조현병을 치료하는 방법으로서,
상기 환자에게 매일 75 mg의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 치료 기간 동안 경구로 투여하는 단계:
[화학식 1]
Figure pct00041
;
상기 환자가 상기 치료 기간 동안 이상 사례를 경험했는지를 결정하는 단계; 및
상기 환자가 상기 치료 기간 동안 이상 사례를 경험한 경우, 매일 50 mg의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염의 투여로 감소시키는 단계
를 포함하는, 방법.
[실시양태 CA] 조현병 환자에서 불면증, 불안 또는 두통의 증상을 치료하는 방법으로서, 이는 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
[화학식 1]
Figure pct00042
.
[실시양태 CB] 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 1의 화합물 하이드로클로라이드의 결정질 형태 A인, 상기 실시양태 [A] 내지 [CA] 중 하나 이상, 또는 본 발명의 다른 실시양태에 따른 방법.
본원에 기재된 것에 더하여, 본 발명의 다양한 변형은 전술된 기재내용으로부터 당업자에게 명백할 것이다. 또한, 이러한 변형은 첨부된 청구항의 범위 내에 포함되도록 의도된다. 본원에 인용된 각각의 참고문헌, 예컨대 모든 특허, 특허출원 및 간행물은 그 전문이 참고로 본원에 포함된다.

Claims (34)

  1. 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 환자가 임상적으로 유의미한 이상 사례를 경험하지 않는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00043
    .
  2. 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00044
    .
  3. 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 신경 또는 정신 질병 또는 장애가 있는 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00045
    .
  4. 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 조현병의 치료가 필요한 환자에서 조현병을 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00046
    .
  5. 임상적으로 유의미한 이상 사례 위험을 초래하지 않고, 조현병 환자를 치료하는 방법으로서, 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00047
    .
  6. 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 치료적 효과량의 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법이 상기 환자에서 도파민 D2에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00048
    .
  7. 환자에서 신경 또는 정신 질병 또는 장애를 치료하는 방법으로서, 상기 방법이 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 방법이 상기 환자에서 이상 사례가 실질적으로 없고, 상기 이상 사례가 도파민 D2에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련되는, 방법.
  8. 제7항에 있어서,
    도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염인, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00049
    .
  9. 신경 또는 정신 질병 또는 장애의 치료가 필요한 환자에서 이상 사례를 최소화하는 방법으로서, 상기 방법이 상기 환자에게 도파민 D2 수용체에 대한 직접적 친화성을 갖지 않는 항정신병제의 치료적 효과량을 투여하는 단계를 포함하고, 상기 항정신병제가 하기 화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이고, 상기 방법이 도파민 D2 수용체에 대한 친화성을 갖는 항정신병제와 관련된 이상 사례를 최소화하는, 방법:
    [화학식 1]
    Figure pct00050
    .
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병인, 방법.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병 스펙트럼 장애, 조현병 음성 증상, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병, 망상 장애, 정신병, 정신병적 장애, 섬망, 뚜렛 증후군, 외상 후 스트레스 장애, 행동 장애, 정서 장애, 우울증, 양극성 장애, 주우울 장애, 기분 저하증, 조증 장애, 계절성 정서 장애, 강박 장애, 기면, REM 행동 장애, 물질 남용 또는 의존, 레쉬-니한병, 윌슨병, 자폐증, 알츠하이머병 흥분 또는 정신병, 또는 헌팅턴 무도병인, 방법.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    신경 또는 정신 질병 또는 장애가 조현병, 약화된 정신병 증후군, 전구 증상적 조현병, 분열성 인격 장애 및 분열형 인격 장애로부터 선택되는, 방법.
  13. 제11항에 있어서,
    정신병이 기질성 정신병, 약물 유도성 정신병, 파킨슨병 정신병 및 흥분성 정신병으로부터 선택되는, 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 1의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용되는 염이 화학식 1의 화합물의 HCl 염을 포함하는, 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 이상 사례 위험이 플라시보와 거의 동일하거나 유사한, 방법.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    심혈관 이상 사례를 최소화하는, 방법.
  17. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    플라시보와 거의 동일하거나 유사한 백분율의 환자에서 심혈관 이상 사례를 초래하는, 방법.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    심혈관 이상 사례가 심방 빈맥, 서맥, 심혈관 부전증, 심계 항진, 기립성 빈맥 증후군, 증가된 혈압, 고혈압, 저혈압, 열감, QT 연장, 기립성 저혈압 또는 기립성 빈맥을 특징으로 하는, 방법.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    추체외로 이상 사례를 최소화하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서,
    추체외로 이상 사례가 정좌불능, 안절부절, 관절 경직, 근골격 경직, 목덜미 강직, 체위성 떨림 또는 떨림을 특징으로 하는, 방법.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 추체외로 이상 사례를 초래하는, 방법.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    QT 연장이 실질적으로 없는, 방법.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 QT 연장을 초래하는, 방법.
  24. 제22항 또는 제23항에 있어서,
    QT 연장이 하기 중 하나 또는 둘 모두를 특징으로 하는, 방법:
    기선에 존재하지 않는 임의의 시점에서 450 msec 초과의 환자의 QTcF 간격; 및
    1회 이상의 기선 이후 측정에 대한 30 msec 이상의 QTcF 기선으로부터의 간격의 증가.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 고 프로락틴 혈증을 최소화하는, 방법.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 고 프로락틴 혈증을 초래하는, 방법.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 기립성 저혈압을 최소화하는, 방법.
  28. 제27항에 있어서,
    환자의 5% 이하에서 기립성 저혈압을 초래하는, 방법.
  29. 제27항에 있어서,
    환자가 항정신병제의 투여로부터 기립성 저혈압의 증가된 위험을 갖는, 방법.
  30. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    플라시보보다 크지 않은 백분율의 환자에서 기립성 저혈압을 초래하는, 방법.
  31. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자에서 기립성 빈맥을 최소화하는, 방법.
  32. 제31항에 있어서,
    5% 이하의 환자에서 기립성 빈맥을 초래하는, 방법.
  33. 제31항에 있어서,
    환자가 항정신병제의 투여로부터 기립성 빈맥의 증가된 위험을 갖는, 방법.
  34. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    플라시보와 거의 동일하거나 유사한 백분율의 환자에서 기립성 빈맥을 초래하는, 방법.
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