CN117594119A - 用于预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置 - Google Patents

用于预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置 Download PDF

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Abstract

本发明公开了医疗保健信息学领域中用于预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置。本发明所要解决的主要问题是如何预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者的疗效。本发明预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置，包括数据接收模块、数据转换模块和结果输出模块；其中数据接收模块用于接收供试者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；数据转换模块用于将SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；结果输出模块用于将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数，根据疗效预测分数给出疗效预测结果。

Description

用于预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的 装置
技术领域
本发明涉及医疗保健信息学领域中用于预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置。
背景技术
抗抑郁药是治疗抑郁症和焦虑症的关键手段，这些疾病会严重影响患者的社会功能和生活质量。然而，患者对抗抑郁药的反应差异很大，需要多次更改药物以找到最佳处方，这是一个引发广泛关注的临床挑战。精准医学可以根据患者的临床特征，如基因型，来优化抗抑郁药物的选择和剂量，以增强治疗效果并减少不良药物反应。
帕罗西汀是一种选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptakeinhibitor,SSRI）抗抑郁药，具有良好的疗效，但只有中等的耐受性。帕罗西汀主要通过CYP2D6酶代谢成无活性代谢物。低帕罗西汀浓度可能降低治疗效果，而高帕罗西汀浓度则增加了不良反应的可能性。
CYP2D6基因存在广泛的单核苷酸变异（又称为星形等位基因）和拷贝数变异（CNVs），导致CYP2D6酶活性存在很大的变异。因此，基于CYP2D6基因型计算CYP2D6活性分数（activity score）是一种用于预测CYP2D6酶代谢状态的有效方法。2020年，临床药物基因组学执行联盟（CPIC）和荷兰药物基因组学工作组（DPWG）制定了基于CYP2D6基因型推断CYP2D6酶代谢表型的标准。然而，需要更多的临床研究来验证这些标准。此外，以前的研究主要关注CYP2D6的星形等位基因，忽略了影响CYP2D6酶活性的CYP2D6-CNV。
帕罗西汀血药浓度受许多因素影响，尤其是CYP2D6酶的代谢活性。因此，CPIC指南建议根据CYP2D6酶代谢活性来调整帕罗西汀的用药剂量。指南指出，超快代谢型（ultrarapid metabolizers，UMs）应选择不主要通过CYP2D6酶代谢的抗抑郁药物，而中间代谢型（intermediate metabolizers，IMs）和慢代谢型（poor metabolizers, PMs）应考虑比正常代谢型（normal metabolizers，NMs）更低的初始剂量和缓慢的逐渐加量计划。然而，这些指南主要关注欧洲人群，东亚人群倾向于携带降低CYP2D6酶活性的相关变异。因此，需要进一步的临床研究来支持这些建议，特别是针对东亚人群。
因此，针对上述情况，提出适合中国人群的CYP2D6活性分数计算标准，如何根据CYP2D6活性分数预测帕罗西汀的疗效，并指导抑郁焦虑障碍患者使用帕罗西汀治疗是有意义的。
发明内容
本发明所要解决的主要问题是如何预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效。
为了解决上述问题，本发明提供了一种预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置。
本发明提供的预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置，包括数据接收模块、数据转换模块和结果输出模块：
数据接收模块，用于接收供试者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；所述供试者为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者；所述SNP基因分型结果是根据编号为rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725这6个SNP的基因型来确定；
数据转换模块，用于将SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；
结果输出模块，用于将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数，根据所述疗效预测分数给出疗效预测结果。
上述装置中，所述CYP2D6基因的SNP基因分型结果通过核苷酸基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）检测获得。
所述rs5030867的基因型是GG、GT或TT，所述GG是rs5030867位点为G的纯合基因型，所述GT是rs5030867位点为G和T的杂合基因型，TT是rs5030867位点为T的纯合基因型。
所述rs5030862的基因型是TT、CT、CC，所述TT是rs5030862位点为T的纯合基因型，所述CT是rs5030862位点为C和T的杂合基因型，所述CC是rs5030862位点为C的纯合基因型。
所述rs1065852的基因型是GG、AG或AA，所述GG是rs1065852位点为G的纯合基因型，所述AG是rs1065852位点为A和G的杂合基因型，所述AA是rs1065852位点为A的纯合基因型。
所述rs5030865的基因型是TT、CT、CC、CA或AA，所述TT是rs5030865位点为T的纯合基因型，所述CT是rs5030865位点为C和T的杂合基因型，所述CC是rs5030865位点为C的纯合基因型，CA是rs5030865位点为C和A的杂合基因型，所述AA是rs5030865位点为A的纯合基因型。
所述rs3892097的基因型是TT、CT或CC，所述TT是rs3892097位点为T的纯合基因型，所述CT是rs3892097位点为C和T的杂合基因型，所述CC是rs3892097位点为C的纯合基因型。
所述rs28371725的基因型是TT、CT或CC，所述TT是rs28371725位点为T的纯合基因型，所述CT是rs28371725位点为C和T的杂合基因型，所述CC是rs28371725位点为C的纯合基因型。
上述装置中，所述CYP2D6基因拷贝数通过TaqMan实时荧光定量PCR反应（RT-PCR）来鉴定，所述RT-PCR反应中以CYP2D6基因的外显子9为靶标和RPPH基因为内参。
拷贝数变异(CNV)是基因组结构变异(Structuralvariation,SV)的重要组成部分。CNV位点的突变率远高于单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)，是人类疾病的重要致病因素之一。因此，通过基于待测样本的基因型拷贝数变异数据作为预测模型的输入数据之一，能够更为准确地计算CYP2D6的活性分数，预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者的疗效。
本文中，将所述CYP2D6基因0拷贝或1拷贝定义为CYP2D6-CNV-缺失，而CYP2D6基因大于2拷贝定义为CYP2D6-CNV-复制。CYP2D6基因为2拷贝的患者属于没有携带CNV的亚组。
上述装置中，所述结果输出模块包括疗效预测模型构建子模块，所述疗效预测模型构建子模块用于将经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数（CRI）和CYP2D6活性分数作为模型的输入数据，以疗效预测分数作为输出数据，构建疗效预测模型。
所述结果输出模块通过所述疗效预测模型将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数。
上述装置中，所述疗效预测分数由式2给出：loge（p/(1-p)）=-1.4970-0.6472×CYP2D6活性分数+0.1084×帕罗西汀或其药用盐治疗4周的CRI（式2）。
式2中，p为疗效预测分数（疗效好的概率），CRI为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数。
本文中，所述CYP2D6活性分数（简称AS）根据式1得到：
AS=1×携带*1的个数+0×(携带*4的个数+携带*5的个数+携带*7的个数+携带*8的个数+携带*12的个数+携带*14A的个数+携带*69的个数)+0.5×(携带*14B的个数+携带*41的个数)+0.25×携带*10的个数 式1；
式1中，所述*1表示正常功能等位基因。所述*4、*5、*7、*8、*12、*14A、*69表示无功能等位基因，可导致CYP2D6酶活性缺失。所述*14B、*41表示功能降低的等位基因，可导致CYP2D6酶活性降低。所述*10表示特殊功能降低的等位基因。
患者携带*4的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs3892097的基因型为TT时认为患者携带1个*4；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则认为患者不携带*5，根据rs1065852的基因型与rs3892097的基因型的组合判定患者携带*4的情况：
当患者的rs3892097的基因型为TT时认为患者携带2个*4；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*4；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*4；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*4。
患者携带*5的情况具体如下：
1）若患者的CYP2D6基因拷贝数为0N，则认为患者携带了两个CYP2D6*5；
2)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，则认为患者携带了1个CYP2D6 *5。
患者携带*7的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs5030867的基因型为GG时认为患者携带1个*7；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据下述分类判定患者携带*7的情况：
当患者的rs5030867的基因型为GG时，认为患者携带2个*7；当患者的rs5030867的基因型为GT时，认为患者携带1个*7。
患者携带*8的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs5030865的基因型为AA时认为患者携带1个*8；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据rs1065852的基因型与rs5030865的基因型的组合判定患者携带*8的情况：
当患者的rs5030865的基因型为AA时，认为患者携带2个*8；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为CA时，认为患者携带1个*8；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为CA时，认为患者携带1个*8。
患者携带*10的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，则根据rs1065852的基因型与rs3892097、rs5030865和rs28371725的基因型的组合判定患者携带*10的情况：
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs3892097的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs28371725的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据下述分类进行其余星形等位基因的标记：
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CA时，认为患者携带2个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs3892097的基因型为CC时，认为患者携带2个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CC时，认为患者携带2个*10。
患者携带*12的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs5030862的基因型为TT时认为患者携带1个*12；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据下述分类进行其余星形等位基因的标记：
当患者的rs5030862的基因型为TT时，认为患者携带2个*12；当患者的rs5030862的基因型为CT时，认为患者携带1个*12。
患者携带*14A的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带1个*14A；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据rs1065852和rs5030865的组合判定患者携带*14A的情况：
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带1个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带2个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*14A。
患者携带*14B的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带1个*14B；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据rs1065852和rs5030865的组合判定患者携带*14B的情况：
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带2个*14B；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*14B。
患者携带*41的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs1065852的基因型为GG且rs28371725的基因型为TT时，认为患者携带1个*41；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则根据下述分类判定患者携带*41的情况：
当患者的rs28371725的基因型为TT时，认为患者携带2个*41；当患者的rs28371725的基因型为CT时，认为患者携带1个*41。
患者携带*69的情况具体如下：
1)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且患者的rs1065852的基因型为AA且rs28371725的基因型为TT时，认为患者携带1个*69；
2）患者的CYP2D6基因拷贝数为2N时，存在下列3种特殊情况，由于患者的CYP2D6基因拷贝数为2N，应携带两个星形等位基因，所以最后的双倍型根据下述进行装配：
A.若患者经过上述标记过程，标记为携带1个*4，1个*10和1个*41，则患者的双倍型装配为*4/*69；
B.若患者经过上述标记过程，标记为携带2个*10和1个*41，则最后患者的双倍型装配为*10/*69；
C.若患者经过上述标记过程，标记为携带1个*10和2个*41，则最后患者的双倍型装配为*41/*69。
患者携带*1的情况具体如下：
1）若患者的CYP2D6基因拷贝数为0N，认为患者不携带*1；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且不携带上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带1个*1；
3）若患者的CYP2D6基因拷贝数为2N，且仅携带1个上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带1个*1；
若患者的CYP2D6基因拷贝数为2N，且不携带上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带2个*1；
4）若患者的CYP2D6基因拷贝数为3N，且仅携带2个上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带1个*1；
若患者的CYP2D6基因拷贝数为3N，且仅携带1个上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带2个*1；
若患者的CYP2D6基因拷贝数为3N，且不携带上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带3个*1；
当患者的CYP2D6基因拷贝数增加时，依此类推。
本文中，治疗反应是通过临床反应指数（clinical response index,CRI）来评估的，该指数是通过从基线到随访期结束时的临床评定量表得分的百分比变化来计算的。对于患有重性抑郁症（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）或惊恐障碍（PD）的患者，分别使用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）或惊恐症状严重度量表（PDSS）得分来计算CRI。
本文中，所述CRI的计算公式为：CRI=100%×（基线得分-随访得分）/随访得分（式3）。其中，基线得分表示在治疗开始时（基线期）患者的临床评定量表得分，随访得分表示在治疗随访期时患者的临床评定量表得分。所述治疗随访期可为帕罗西汀治疗后第4周和第8周。
本文中，在帕罗西汀治疗的基线、第4周和第8周对患者进行评估并计算所述CRI。对帕罗西汀有反应的患者所述CRI≥50%，即治疗疗效好；对帕罗西汀无反应的患者所述CRI<50%，即治疗疗效差。
本发明还提供了构建帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效预测模型的装置，所述装置包括数据接收模块、数据转换模块和疗效预测模型构建模块：
数据接收模块，用于接收经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；所述SNP基因分型结果是根据编号为rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725这6个SNP的基因型来确定；
数据转换模块，用于将SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；
疗效预测模型构建模块，用于将经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数作为模型的输入数据，以疗效预测分数作为输出数据，构建疗效预测模型。
本发明还提供了预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的方法，包括如下步骤：
S1、数据接收：接收供试者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；所述供试者为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者；所述SNP基因分型结果是根据编号为rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725这6个SNP的基因型来确定；
S2、数据转换：将所述SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；
S3、结果输出：将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数，根据所述疗效预测分数给出疗效预测结果。
上述方法中，所述疗效预测分数由式2给出：
loge（p/(1-p)）=-1.4970-0.6472×CYP2D6活性分数+0.1084×帕罗西汀或其药用盐治疗4周的CRI（式2）。
式2中，p为疗效预测分数（疗效好的概率），CRI为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数。
本发明中，通过对预测模型进行优化，获得最优的预测模型，从而得到更优的预测值。
所述“更优的预测值”理解为具有显著更高的灵敏度和/或特异性，优选地比与其比较的测试更高的灵敏度和/或特异性的分析。测试的预测值可以使用ROC分析确定。在ROC分析中，提供经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗疗效好与差状态之间的完美区分或准确度的测试具有的曲线下面积(AUC)＝1，而提供不比随机的机会更佳的区分的非常差的测试具有AUC＝0.5。如本文中所用的，具有更优的预测值的测试与另一分析相比具有统计上改善的AUC。分析在适宜的受试者群体中进行。
本文中，所述预测模型的准确率为0.909349，CYP2D6活性分数（P=0.02735）和帕罗西汀治疗4周CRI（P<2e-16）均显著影响帕罗西汀疗效好坏的预测。
本发明提供了实现预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的方法的计算机流程图，具体见图1。
本发明还提供了存储有计算机程序的计算机可读存储介质，所述计算机程序可使计算机执行前文所述预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的方法的步骤。
本发明还提供了前文所述的装置在制备预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的产品中的应用。
本发明还提供了前文所述的方法在制备预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的产品中的应用。
本发明还提供了一种应用，所述应用为检测CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数量的物质在制备预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的中的应用。
所述物质可为试剂和/或系统。
所述物质可为通过下述至少一种方法确定所述6个SNP位点的多态性（即等位基因）或基因型所需的试剂和/或仪器：DNA测序、限制性酶切片段长度多态性、单链构象多态性、变性高效液相色谱和SNP芯片。其中，SNP芯片包括基于核酸杂交反应的芯片、基于单碱基延伸反应的芯片、基于等位基因特异性引物延伸反应的芯片、基于“一步法”反应的芯片、基于引物连接反应的芯片、基于限制性内切酶反应的芯片、基于蛋白DNA结合反应的芯片，及基于荧光分子DNA结合反应的芯片。
所述系统可包括试剂或试剂盒和仪器的组合产品，如由PCR引物、单碱基延伸引物和质谱仪组成的产品；由PCR引物和DNA测序仪组成的组合产品；由PCR试剂和DNA测序试剂和DNA测序仪组成的组合产品。所述产品可包括上述检测人基因组DNA中rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725的多态性或基因型的物质。
所述PCR引物在序列上没有特殊要求，只要能扩增出包括所述6个SNP位点在内的基因组DNA片段即可。所述延伸引物可根据人基因组中所述6个SNP位点中每个SNP位点的上游（不包括该SNP位点）设计，所述延伸引物的最后1位核苷酸可对应于人基因组中所述6个SNP位点每个SNP位点的前1位核苷酸，只要能使该单碱基延伸引物的3′末端延伸出所述SNP位点的核苷酸即可。
本发明中，所述仪器可为用于核苷酸基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）检测的设备，可对6个单核苷酸多态性（SNP）进行分型：rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097、rs28371725。
上述应用或方法为非疾病诊断的应用或方法。上述应用或方法不以获得有生命的人体或动物体的疾病诊断结果或健康状况为直接目的。
上述应用或方法为非疾病治疗目的的应用或方法。上述应用或方法不以使有生命的人体或者动物体恢复或获得健康或减少痛苦为目的。
通过检测临床代谢型分型的6个CYP2D6基因的单核苷酸多态性（SNP）和CYP2D6基因拷贝数，可以很大程度节约检测经费。根据本发明提出的CYP2D6活性分数计算标准可以推断患者CYP2D6酶的代谢状态，适用于临床检测和科研用途，应用广泛。
本发明提出针对依据CYP2D6活性分数，结合病例数据，预测患者服用帕罗西汀之后的疗效，临床实践中可以根据预测结果为患者选择合适的治疗剂量，从而提供精准的个体化用药方案，提高临床实践中抑郁焦虑障碍患者使用帕罗西汀治疗的疗效与耐受性，具有较高的临床应用价值。
附图说明
图1为实现本发明预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的方法的计算机流程图。
图2为发现集样本的曲线下面积。
图3为验证集样本的曲线下面积。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细描述，给出的实施例仅为了阐明本发明，而不是为了限制本发明的范围。以下提供的实施例可作为本技术领域普通技术人员进行进一步改进的指南，并不以任何方式构成对本发明的限制。
下述实施例中的实验方法，如无特殊说明，均为常规方法，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
以下实施例中的定量实验，如无特别说明，均设置三次重复实验。
下述实施例采用R语言4.2.3统计软件对数据进行处理。
实施例1、CYP2D6基因型、拷贝数及活性分数的获得
伦理声明
每个参与者均签署知情同意书，本研究得到北京大学第六医院医学伦理委员会的批准。
研究对象
所有研究对象均为中国成年个体。
1、患者诊断标准
精神科临床医生使用《精神障碍诊断与统计手册第五版（DSM-5）》的结构化临床访谈诊断患者。选取768名患者。
纳入研究的患者需要符合以下条件：被诊断为患有重性抑郁障碍（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）或惊恐障碍（PD），年龄在18至65岁之间，具有汉族血统，入组前两周内未接受系统性抗抑郁治疗或未使用CYP2D6酶诱导或抑制药物，没有语言障碍，并能够配合评估与治疗。此外，重性抑郁障碍患者的17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD-17）得分≥17，且32项躁狂检查表（HCL-32）得分≤13。广泛性焦虑障碍患者的汉密尔顿焦虑量表（HAMA）得分≥14。惊恐障碍患者的惊恐障碍严重程度量表（PDSS）得分≥7。首次发作或停用抗抑郁药治疗超过两周的患者均符合入组标准。
排除了具有其他精神障碍、怀孕或哺乳、有严重的自杀倾向或危害他人倾向、严重或不稳定的身体疾病、因身体疾病引起的继发性抑郁症和焦虑障碍、参与其他试验或不愿或无法完成本试验的患者。
2、治疗方式
在基线评估和实验室检查之后，患者在第一周接受盐酸帕罗西汀片（Seroxat，赛乐特）单药治疗，剂量为10毫克/天，一周后增至20-40毫克/天。如有必要，可以使用不经CYP2D6代谢的辅助药物。入组前两周和研究期间禁止使用CYP2D6抑制剂或诱导剂。物理治疗在研究期间受到限制。
3、制备干血斑片
在患者末次用药后20-24小时，清晨用药前采用EDTA抗凝管采集血液，吸取EDTA抗凝管内的全血滴加至空白标准干血斑卡上（每张干血斑卡共三个孔，每孔25μL）制备全血干血斑片标本。
全血干血斑片标本需在室温下晾干4-6小时至完全干燥，然后分别放入收集袋内、将袋内空气挤压出去封口，防止样本交叉污染，核对信息无误后常温运输至上海康黎医学检验所有限公司进行检测。
4、CYP2D6基因单核苷酸多态性的基因分型
使用Mag-MK Blood Spot DNA Extraction Kit（QIAGEN，Hilden, Germany）从全血干血斑片中提取基因组DNA。然后通过核苷酸基质辅助激光解析电离-飞行时间质谱（MALDI-TOF MS）检测（Agena Bioscience，America；质谱仪为Massarray Analyser Four，型号为Massarray Analyser Four System 96/24 Genotyping），对6个单核苷酸多态性（SNP）进行分型：rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725。6个单核苷酸多态性（SNP）分型所用的引物信息见表1。表2中是不同SNP位点的基因型及不同SNP位点基因型的延伸产物分子量。
5、CYP2D6基因拷贝数鉴定
使用TaqMan实时荧光定量PCR反应（RT-PCR）来鉴定CYP2D6基因的拷贝数，以CYP2D6基因的外显子9为靶标和RPPH基因为内参。
针对人CYP2D6基因的上游引物CYP2D6-F：5’-CACCAGGAAAGCAAAGACAC-3’（序列19）；
针对人CYP2D6基因的下游引物CYP2D6-R：5’-TGCAGCACTTCAGCTTCT-3’（序列20）；
识别人CYP2D6基因突变的探针CYP2D6-Probe：5’-FAM-TGGGCCGGGGCTGTCCAGTG-BHQ1-3’（序列21）；
针对内参基因人RPPH基因片段的上游引物RPPH-F：5’-CCGCCTCTGGCCCTAGT-3’（序列22）；
针对内参基因人RPPH基因片段的下游引物RPPH-R：5’-GCCACGAGCTGAGTGCGT-3’（序列23）；
识别内参基因人RPPH基因片段保守序列特异性的探针RPPH-Probe：5’-VIC-TGTCACTCCACTCCCATGTCCCTTGG-BHQ1-3’（序列24）。
使用Applied Biosystems 7500仪器（Thermo Fisher, Waltham, USA）在标准条件下进行RT-PCR实验：50℃处理2分钟，95℃处理10分钟，然后进行40个循环，分别在95℃处理15秒和60℃处理60秒。反应体系中的反应液A是Animal Detection U+ Probe qPCRSuper PreMix,货号为QV114-01；反应液I是寡聚核苷酸混合物（上述CYP2D6引物及相应探针、RPPH引物及相应探针）。
CYP2D6的拷贝数是使用CopyCaller V2.3.1软件（Thermo Fisher, Waltham,USA）中的ΔΔCt相对定量方法计算的，其中Ct为阈值循环数，使用如下公式计算倍数变化：倍数变化=2-∆∆Ct。其中ΔΔCt表示相对表达水平的ΔΔCt值。
通过将倍数变化与每个拷贝数的阈值进行比较，可以确定CYP2D6基因的拷贝数。如果CYP2D6外显子9没有信号，但RPPH有信号，曲线正常，那么拷贝数为0N（CYP2D6*5）。如果倍数变化小于1.5，则拷贝数为1N。如果倍数变化介于1.5和2.8之间，则拷贝数为2N。如果倍数变化介于2.8和3.6之间，则拷贝数为3N。如果倍数变化介于3.6和4.6之间，则拷贝数为4N。
6、装配CYP2D6基因双倍型并计算CYP2D6活性分数
Ⅰ.CYP2D6星形等位基因种类和拷贝数的分析
根据前述6个SNP的分型结果和CYP2D6拷贝数检测结果，标记患者携带的CYP2D6星形等位基因（SNP）的种类（*1、*4、*5、*7、*8、*10、*12、*14A、*14B、*41、*69）和数量，其中*1表示正常功能等位基因。*4、*5、*7、*8、*12、*14A、*69表示无功能等位基因，可导致CYP2D6酶活性缺失。*14B、*41表示功能降低的等位基因，可导致CYP2D6酶活性降低。*10表示特殊功能降低的等位基因。
具体实施步骤如下：首先根据CYP2D6基因拷贝数检测结果，将患者分为CYP2D6基因拷贝数为0N、1N和大于等于2N。
1）若患者的CYP2D6基因拷贝数为0N，则认为患者携带了两个CYP2D6*5，所以其双倍型为*5/*5。
2)若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，则认为患者携带了1个CYP2D6 *5，由此可以将患者的双倍型装配为*5/*X，X星形等位基因根据下列步骤进行：
当患者的rs5030867的基因型为GG时认为患者携带1个*7；
当患者的rs5030862的基因型为TT时认为患者携带1个*12；
当患者的rs5030865的基因型为AA时认为患者携带1个*8；
当患者的rs3892097的基因型为TT时认为患者携带1个*4；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带1个*14B；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带1个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs3892097的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs28371725的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs28371725的基因型为TT时，认为患者携带1个*69；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs28371725的基因型为TT时，认为患者携带1个*41。
3）若患者的CYP2D6基因拷贝数大于等于2N，则认为患者不携带*5，根据下述分类进行其余星形等位基因的标记：
当患者的rs5030867的基因型为GG时，认为患者携带2个*7；当患者的rs5030867的基因型为GT时，认为患者携带1个*7；
当患者的rs5030862的基因型为TT时，认为患者携带2个*12；当患者的rs5030862的基因型为CT时，认为患者携带1个*12；
当患者的rs28371725的基因型为TT时，认为患者携带2个*41；当患者的rs28371725的基因型为CT时，认为患者携带1个*41；
当患者的rs5030865的基因型为AA时，认为患者携带2个*8；
当患者的rs3892097的基因型为TT时认为患者携带2个*4。
*8、*10、*14A、*14B根据rs1065852的基因型与rs5030865的基因型的组合判定：
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带2个*14B；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*14B；
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs5030865的基因型为CA时，认为患者携带1个*8；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带1个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为CC时，认为患者携带1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs5030865的基因型为CA时，认为患者携带1个*8；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为TT时，认为患者携带2个*14A；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CT时，认为患者携带1个*14A和1个*10；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs5030865的基因型为CA时，认为患者携带2个*10；
*4根据rs1065852的基因型与rs3892097的基因型的组合判定：
当患者的rs1065852的基因型为GG且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*4；
当患者的rs1065852的基因型为AG且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*4；
当患者的rs1065852的基因型为AA且rs3892097的基因型为CT时，认为患者携带1个*4和1个*10。
4）统计患者携带每种突变型星形等位基因的个数（*4、*5、*7、*8、*10、*12、*14A、*14B、*41 和/或*69中的任意一种），其中，患者的CYP2D6基因拷贝数为2N时，存在下列3种特殊情况，由于患者的CYP2D6基因拷贝数为2N，应携带两个星形等位基因，所以最后的双倍型根据下述进行装配：
A.若患者经过上述标记过程，标记为携带1个*4，1个*10和1个*41，则患者的双倍型装配为*4/*69；
B.若患者经过上述标记过程，标记为携带2个*10和1个*41，则最后患者的双倍型装配为*10/*69；
C.若患者经过上述标记过程，标记为携带1个*10和2个*41，则最后患者的双倍型装配为*41/*69。
患者携带*1的情况具体如下：
1）若患者的CYP2D6基因拷贝数为0N，认为患者不携带*1；
2）若患者的CYP2D6基因拷贝数为1N，且不携带上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带1个*1；
3）若患者的CYP2D6基因拷贝数为2N，且仅携带1个上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带1个*1；
若患者的CYP2D6基因拷贝数为2N，且不携带上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带2个*1；
4）若患者的CYP2D6基因拷贝数为3N，且仅携带2个上述突变型任意星形等位基因，则认为患者携带1个*1；
若患者的CYP2D6基因拷贝数为3N，且仅携带1个上述突变型任意星形等位基因，则认为患者携带2个*1；
若患者的CYP2D6基因拷贝数为3N，且不携带上述任意突变型星形等位基因，则认为患者携带3个*1；
当患者的CYP2D6基因拷贝数增加时，依此类推。
根据患者携带的CYP2D6星形等位基因进行双倍型装配。例如，患者CYP2D6基因拷贝数为2N，携带一个CYP2D6 *4和一个CYP2D6 *10，则其双倍型为*4/*10。
Ⅱ.CYP2D6活性分数计算
由于*4、*5、*7、*8、*12或*14A会导致CYP2D6酶活性缺失(记为0分)，*10（记为0.25分）、*14B或*41（记为0.5分）会导致CYP2D6酶活性降低，*1不会影响CYP2D6酶活性（记为1分），具体活性评分见表3，本评分标准参照：Standardizing CYP2D6 Genotype toPhenotype Translation: Consensus Recommendations from the ClinicalPharmacogenetics Implementation Consortium and Dutch Pharmacogenetics WorkingGroup。因此，统计患者携带每种星形等位基因的个数，根据下列公式计算CYP2D6活性分数（简称AS）：
AS=1×携带*1的个数+0×(携带*4的个数+携带*5的个数+携带*7的个数+携带*8的个数+携带*12的个数+携带*14A的个数+携带*69的个数)+0.5×(携带*14B的个数+携带*41的个数)+0.25×携带*10的个数（式1）。
根据上述AS公式计算得到CYP2D6活性分数，采用下列标准来进行CYP2D6代谢型分型：UMs（活性分数>2.25）、NMs（1.25≤活性分数≤2.25）、IMs（0<活性分数<1.25）或PMs（活性分数=0）。
实施例2、帕罗西汀的疗效评估
帕罗西汀的疗效是通过临床反应指数（clinical response index, CRI）来评估的，该指数是通过从基线到随访期结束时的临床评定量表得分的百分比变化来计算的。对于患有重性抑郁症（MDD）、广泛性焦虑障碍（GAD）或惊恐障碍（PD）的患者，分别使用汉密尔顿抑郁量表（HAMD）、汉密尔顿焦虑量表（HAMA）或惊恐症状严重度量表（PDSS）得分来计算CRI。CRI的计算公式如下：CRI=100%×（基线得分-随访得分）/随访得分。
在帕罗西汀治疗的基线、第4周和第8周对患者进行评估并计算CRI。对帕罗西汀有反应的患者CRI≥50%，即治疗疗效好；对帕罗西汀无反应的患者CRI<50%，即治疗疗效差。
实施例3、CYP2D6活性分数对帕罗西汀疗效的预测
获取患者的基本人口学数据（包含性别、年龄、是否吸烟、是否饮酒、体重分类）和患者的临床数据（是否首次发病、病程、是否合并用药、帕罗西汀的日剂量以及帕罗西汀治疗4周末的CRI）。
实现本实施例中预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的方法的计算机流程图见图1。根据实施例1的方法计算患者的CYP2D6活性分数，同时根据实施例2中的方法计算患者治疗4周末的CRI，然后构建帕罗西汀疗效预测模型。具体实验步骤如下：
1）样本拆分
使用R语言软件中的caret包createDataPartition函数将样本按3:1的比例随机分为发现集和验证集，发现集用于建立帕罗西汀疗效预测模型，验证数据集则用于验证得到的模型。
2）特征提取
将患者的CYP2D6活性分数和帕罗西汀治疗4周末的CRI作为预测特征。
3）训练模型
使用广义线性模型（Generalized Linear Model，GLM）进行预测模型的构建。自变量是步骤2)提及的预测特征，因变量是帕罗西汀疗效好或疗效差的二元分类变量，根据帕罗西汀治疗第8周的CRI将发现集中的患者分为疗效好亚组和疗效差亚组。所有的计算都是在R语言软件中进行的，并使用了caret包来进行模型训练和验证。
4）模型评估
使用预测准确率和AUC（ROC曲线下面积）评估模型的准确性。
预测准确率是预测模型正确分类的样本数与总样本数的比例，取值范围为0-1。预测模型准确率越接近于1表示模型对整体样本的分类效果好。
AUC描述的是预测模型对正类和负类之间的区分能力。AUC的值介于0和1之间，数值越接近1，表示预测模型区分正类和负类的能力越强。使用coords函数确定最佳截断值，并计算对应的特异度和敏感度。
5）模型验证
使用得到的帕罗西汀疗效预测模型对验证集数据进行分析，得到验证集数据样本的疗效预测结果，并对获得的验证集预测结果与验证集样本实际评估的疗效进行ROC曲线分析，计算AUC、并计算对应的特异度和敏感度。
实验结果如下：
A、针对发现集（训练集）：
1）获取发现集数据
患者病例数：576。
采用实施例1步骤3、4和5的方法进行发现集患者的样本收集、CYP2D6单核苷酸多态性和拷贝数检测，得到CYP2D6基因上6个SNP(rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725)基因分型结果、CYP2D6基因的拷贝数（表4）。采用实施例1步骤6的方法计算患者的CYP2D6活性分数。部分患者的结果如表5所示。
/>
采用实施例2的方法评估患者的疗效，计算患者帕罗西汀治疗4周和治疗8周的CRI（具体数据见表5）。
2）帕罗西汀疗效预测模型
以CYP2D6活性分数、帕罗西汀治疗第4周CRI作为预测特征。根据帕罗西汀治疗第8周的CRI将发现集中的患者分为疗效好亚组和疗效差亚组，作为因变量。
在发现集中通过使用上述步骤3)中的方法训练模型，最终获得最优模型为：
loge（p/(1-p)）=-1.4970-0.6472×CYP2D6活性分数+0.1084×帕罗西汀或其药用盐治疗4周的CRI（式2）。
式2中，p为疗效预测分数（疗效好的概率），CRI为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数。
上述模型的准确率为90.93%，CYP2D6活性分数（P= 0.02735）和帕罗西汀治疗4周CRI（P<2e-16）均显著影响帕罗西汀疗效的预测。
随后使用predict函数拟合每个个体的疗效预测分数，并绘制ROC曲线评估疗效预测分数对发现集中患者实际的治疗疗效预测效果。结果如表5和图2所示：发现集样本的曲线下面积(AUC)为0.879，在此模型中，疗效预测分数的最佳阈值为0.932，当疗效预测分数高于这一阈值时，预测患者服用帕罗西汀治疗8周后的效果好，对应的特异度为87.9%，灵敏度为71.4%。
B、针对验证集（测试集）
1）获取验证集数据
病例数：192；原始数据的获取同A发现集中步骤1）。表6是验证集部分患者的基因分型数据。
2）帕罗西汀疗效预测模型
使用A发现集中训练得到的预测模型来预测验证集中患者的疗效，使用predict函数拟合每个验证集个体的疗效预测分数，并绘制ROC曲线评估疗效预测分数对验证集中患者实际的治疗疗效的预测效果，结果如表7和图3所示：验证集的曲线下面积(AUC)为0.928，以在发现集中确定的疗效预测分数最佳阈值（即0.932）计算对应的特异度为87.5%，灵敏度为69.6%。
以上对本发明进行了详述。对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明的宗旨和范围，以及无需进行不必要的实验情况下，可在等同参数、浓度和条件下，在较宽范围内实施本发明。虽然本发明给出了特殊的实施例，应该理解为，可以对本发明作进一步的改进。总之，按本发明的原理，本申请欲包括任何变更、用途或对本发明的改进，包括脱离了本申请中已公开范围，而用本领域已知的常规技术进行的改变。

Claims (10)

1.预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的装置，其特征在于：所述装置包括数据接收模块、数据转换模块和结果输出模块；
数据接收模块，用于接收供试者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；所述供试者为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者；所述SNP基因分型结果是根据编号为rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725这6个SNP的基因型来确定；
数据转换模块，用于将SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；
结果输出模块，用于将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数，根据所述疗效预测分数给出疗效预测结果。
2.根据权利要求1所述的装置，其特征在于：所述结果输出模块包括疗效预测模型构建子模块，所述疗效预测模型构建子模块用于将经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数作为模型的输入数据，以疗效预测分数作为输出数据，构建疗效预测模型；
所述结果输出模块通过所述疗效预测模型将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数。
3.根据权利要求1或2所述的装置，其特征在于：所述疗效预测分数由式2给出，loge（p/(1-p)）=-1.4970-0.6472×CYP2D6活性分数+0.1084×帕罗西汀或其药用盐治疗4周的CRI（式2）；
式2中，p为疗效预测分数，CRI为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数。
4.构建预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效模型的装置，其特征在于：所述装置包括数据接收模块、数据转换模块和疗效预测模型构建模块；
数据接收模块，用于接收经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；所述SNP基因分型结果是根据编号为rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725这6个SNP的基因型来确定；
数据转换模块，用于将SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；
疗效预测模型构建模块，用于将经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数作为模型的输入数据，以疗效预测分数作为输出数据，构建疗效预测模型。
5.预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的方法，其特征在于：所述方法包括：
S1、数据接收：接收供试者的CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数；所述供试者为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者；所述SNP基因分型结果是根据编号为rs5030867、rs5030862、rs1065852、rs5030865、rs3892097和rs28371725这6个SNP的基因型来确定；
S2、数据转换：将所述SNP基因分型结果和拷贝数转换为CYP2D6活性分数；
S3、结果输出：将供试者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数和CYP2D6活性分数转换为疗效预测分数，根据所述疗效预测分数给出疗效预测结果。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于：所述疗效预测分数由式2给出，loge（p/(1-p)）=-1.4970-0.6472×CYP2D6活性分数+0.1084×帕罗西汀或其药用盐治疗4周的CRI（式2）；
式2中，p为疗效预测分数，CRI为经帕罗西汀或其药用盐治疗抑郁或焦虑症患者的帕罗西汀或其药用盐治疗4周的临床反应指数。
7.存储有计算机程序的计算机可读存储介质，其特征在于：所述计算机程序使计算机执行权利要求5或6中任一所述方法的步骤。
8.权利要求1或2所述的装置在制备预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的产品中的应用。
9.权利要求5或6任一所述的方法在制备预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的产品中的应用。
10.检测CYP2D6基因的SNP基因分型结果和拷贝数量的物质在制备预测帕罗西汀或其药用盐对抑郁或焦虑症患者疗效的中的应用。
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