CN111315375A - 用于治疗阿尔茨海默病的anavex2-73 - Google Patents

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Abstract

一种用于治疗的阿尔茨海默病的组合物和方法，该组合物包括ANAVEX2‑73。根据间歇给药方案使用药物组合物治疗阿尔茨海默病的方法，该药物组合物包含ANAVEX2‑73。

Description

用于治疗阿尔茨海默病的ANAVEX2-73
技术领域
本公开涉及用于治疗阿尔茨海默病的药物化合物和组合物。特别地，本公开涉及包含ANAVEX2-73(也为A2-73)的药物组合物在治疗阿尔茨海默病中的用途。
背景技术
尽管在寻找治疗阿尔茨海默病的方法方面已作出重大努力，但开发可缓解与该疾病相关的认知缺陷的化合物的进展仍然缓慢。ANAVEX2-73或A-273(四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐)被认为是以在低微摩尔范围内的亲和力结合σ-1和毒蕈碱型乙酰胆碱受体的化合物。ANAVEX2-73具有以下化学结构：
Figure BDA0002375984690000011
σ-1受体为内质网(ER)中的伴侣蛋白，其在ER和线粒体界面处伴护IP3受体，以确保适当的Ca2+信号从ER进入线粒体。在细胞遭受导致ER丧失其整体Ca2+内稳态的应激的病理条件下，σ-1受体易位并抵消产生的细胞凋亡。因此，σ-1受体为代谢型受体信号和抵抗细胞应激存活所必需的受体伴侣。参见《中枢神经系统药物医药化学(Centr.Nerv.Syst.Agents Med.Chem.)》9(3)_，184-189(2009)。
据报道，ANAVEX2-73在小鼠中显示抗淀粉状蛋白毒性的神经保护潜力。特别地，据报道，在脑室内注射淀粉样蛋白β25-35肽(Aβ25-35)的低聚制剂一周后，在小鼠中观察到ANAVEX2-73减弱了氧化应激、半胱天冬酶诱导、细胞损失以及学习和记忆缺陷。参见《精神病理学杂志(J.Psychopharmacol.)》25(8)，1101-1117(2011)。最近，据报道，ANAVEX2-73阻断了Aβ25-35诱导的P-Akt降低和P-GSK-3β升高，指示了PI3K神经保护途径的活化。参见《神经精神药理学(neuropsychopharmacology)》38，1706-1723(2013)。在测试的剂量范围内，ANAVEX2-73减弱了τ在生理学表位(AT-8抗体克隆)和病理学表位(AT-100克隆)上的过度磷酸化。还报道了ANAVEX2-73减少了Aβ25-35诱导的内源性Aβ1-42接种。
参考Vamvakides等人于2013年7月12日提交的题为“ANAVEX2-73AND CERTAINANTICHOLINESTERASE INHIBITORS COMPOSITION AND METHOD FOR NEUROPROTECTION”的美国专利公开第2014/0296211号；2014年10月20日提交的题为“A19-144，A2-73 AND CERTAINANTICHOLINESTERASE INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHOD FOR ANTI-SEIZURETHERAPY”的USSN62/065,833；与本申请同日提交的题为“CRYSTAL FORMS OF TETRAHYDRO-N，N-DIMETHYL-2，2-DIPHENYL-3-FURANMETHANAMINE HYDROCHLORIDE，PROCESSES OFMAKING SUCH FORMS，AND THEIR PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS”的美国专利申请；与本申请同日提交的题为“ENANTIOMERS OF A2-73，ANALOGUES，AND SIGMA AGONIST ACTIVITY”的美国专利申请。这些申请和出版物以及本文引用的所有参考文献的教导通过引用整体并入本文。
发明内容
本公开包括一种用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，其包含治疗有效量的ANAVEX2-73。具体涉及使用该组合物的治疗，其中阿尔茨海默病为轻度至中度的，并且更具体地，其中ANAVEX2-73的特征在于如图1所示的PXRD图，以及图2a或图2b的热重分析，和图3a、3b或3c的差示扫描量热分析。
还包括其中ANAVEX2-73的特征在于如图4a、图4b或图4c所描绘的颗粒形状或尺寸的药物组合物。具体涉及在1和50μm之间的粒径。
指出的治疗有效量的ANAVEX2-73包括约1mg至约60mg，特别是约30mg至约50mg。进一步指出的是约3mg至约5mg的治疗有效量，特别是对于静脉内给药。指出了口服剂型。
还进一步包括组合剂量，其包含至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂，特别是多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或美金刚。
本公开设想了一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，其包括向受试者施用上述药物组合物和组合。
设想的给药方案包括根据至少两个周期的间歇给药方案，向受试者施用包含ANAVEX2-73的药物组合物，每个周期包含(a)给药期，在此期间向所述患者施用治疗有效量的所述药物组合物，和此后的(b)休息期。在一些实施例中，给药期和休息期具有相同的持续时间或不同的持续时间。
注意给药期和休息期在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天的下限至约28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天和14天的上限的范围内。还指出的是，给药期在约1天和12天之间，休息期在约1天和12天之间，特别地给药期为12天，且休息期为12天。可以有效地使用这样的方案，其中所述ANAVEX2-73的药物组合物的治疗有效量为约1mg至约60mg，特别是约30mg至约50mg，特别是对于口服剂型。还设想了约3mg至约5mg的ANAVEX2-73剂量，特别是静脉内给药。
附图说明
为了描述可以获得本公开的优点和特征的方式，参考在附图中示出的实施例。应理解，这些附图仅描绘了本公开的示范性实施例并且因此不被认为是对其范围的限制，在此通过使用附图以附加的特征和细节来描述和解释本文的原理，在附图中：
图1描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的粉末x射线衍射(PXRD)图；
图2a描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的热重分析(TGA)；
图2b描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的热重分析(TGA)；
图3a描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的差示扫描量热法(DSC)分析数据；
图3b描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的差示扫描量热法(DSC)分析数据；
图3c描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的差示扫描量热法(DSC)分析数据；
图4a描绘了根据本公开的一个实施例的SEM显微照片，其展示了ANAVEX2-73的颗粒的尺寸和形态；
图4b描绘了根据本公开的一个实施例的SEM显微照片，其展示了ANAVEX2-73的颗粒的尺寸和形态；
图4c描绘了根据本公开的一个实施例的SEM显微照片，其展示了ANAVEX2-73的颗粒的尺寸和形态；
图5为示出了与健康对照组相比，在基线和开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天12名患者的P300 ERP波形数据的图；
图6示出了与健康对照组相比，在基线和开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天12名患者的P300波幅数据；
图7示出了与历史多奈哌齐和对照数据相比，在开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天(1个月)12名患者的P300波幅数据；
图8示出了与健康对照组相比，在基线和开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天12名患者的脑电图(EEG)峰值α频率(PAF)数据；以及
图9示出了指示峰值α频率(PAF)的脑电图(EEG)功率谱。
具体实施方式
下面详细讨论本公开的各种实施例。虽然讨论了具体实现方式，但是应当理解，这仅仅是为了说明的目的。相关领域的技术人员将认识到，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以使用其他部件和配置。
首先应当理解，尽管下面示出了一个或多个实施例的说明性实现方式，但是可以使用多种技术来实现所公开的方法。本公开决不应限于本文所说明的说明性实现方式、附图和技术，而是可在所附权利要求书的范围连同其等效物的全部范围内进行修改。
在以下讨论和权利要求中，术语“包括”和“包含”以开放式的方式使用，因此应当被解释为表示“包括但不限于”。在阅读以下详细描述并参考附图的情况下，借助于本公开，以下更详细描述的各种特征对于本领域技术人员将是显而易见的。
本公开总体上涉及用于治疗阿尔茨海默病的药物化合物和组合物。更具体地，本公开涉及含有ANAVEX2-73的药物组合物在治疗阿尔茨海默病中的用途。
根据本公开的一个实施例，ANAVEX2-73可以通过将四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺游离碱溶液与异丙醇一起加入乙酸乙酯中来制备。蒸馏除去乙酸乙酯，澄清过滤剩余的含有四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺游离碱的异丙醇溶液。将盐酸水溶液(1.1eq)加入异丙醇溶液中并形成四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺的结晶HCl盐，将四氢-N，N-二甲基-2，2-二苯基-3-呋喃甲胺盐酸盐(ANAVEX2-73)通过过滤分离，并在55℃下真空干燥3天。由此获得的ANAVEX2-73特征在于粉末X射线衍射(PXRD)、热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)和扫描电子显微镜(SEM)，如图1至4所示。
图1描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的粉末X射线衍射(PXRD)图。使用具有CuKα辐射
Figure BDA0002375984690000041
的Siemens D5000粉末衍射仪收集图1中所示的PXRD图。管电压和电流强度分别设定在40kV和40mA。对于20mm样品区域上的照明，发散狭缝和抗散射狭缝设置是可变的。每个样品在2θ的5°和40°之间扫描，步长为0.02°。每步的测量时间为2秒。该仪器之前已使用硅标准品进行过校准。如图1所示，PXRD指示ANAVEX2-73材料是高度结晶的，在10至20°的2θ范围内具有多个特征峰。
图2a和2b描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的热重分析(TGA)数据。使用Thermal Advantage TGA Q5000IR(TA仪器)模块测量样品随温度变化的重量损失。将样品(约7.8mg)置于铂盘(100μL)上，并在氮气吹扫下以10℃/min的加热速率从25°至350°加热。如图2a至2b所示，TGA(和重量变化的导数)曲线指示，在约80℃处重量轻微变化，随后从150℃开始分两个主要步骤(第一步在228℃处重量损失约29％)重量连续损失直至275℃。初始重量损失可归因于吸附水或结晶溶剂的蒸发，且后一重量变化可归因于不纯固相(或杂质)的降解，随后是ANAVEX2-73的熔融降解。
图3a、3b和3c描绘了根据本公开的一个实施例的ANAVEX2-73的差示扫描量热法(DSC)数据。使用配备有冷冻冷却系统的Thermal Advantage DSC Q1000(TA仪器)研究ANAVEX2-73的热行为。该仪器已使用铟对温度和焓进行了校准。将1至2mg样品精确称重至非密封铝锅中并卷曲。在连续氮气吹扫(50mL/min)下，以10℃/min的加热速率从25℃至275℃扫描样品。如图3a至3c所示，DSC热分析图指示吸热事件开始于约80℃(较小)和115℃(大范围)，随后是放热峰和急剧吸热事件开始于227℃。DSC分析似乎与TGA分析一致，表明化合物正在熔融降解。然而，主相也可能在附近但在熔化之前开始降解。
图4a、4b和4c描绘了根据本公开的一个实施例的扫描电子显微镜(SEM)显微照片，其展示了ANAVEX2-73的颗粒的尺寸和形态。使用Philips XL30(荷兰)扫描电子显微镜(SEM)研究颗粒的尺寸和形态。将样品喷洒到已经固定至铝短柱上的双面胶带上，然后在氩气气氛下在mA下溅射涂覆金40秒。在合适的加速电压和放大倍数下分析颗粒。拍摄代表性的显微照片，并估计粒径。SEM显微照片展示了ANAVEX2-73主要由初级粒径分布在1至50μm之间的聚集晶体(棱柱至块状)组成。
ANAVEX2-73的安全性已经在22名健康男性志愿者中的随机、安慰剂对照的单剂量递增的ANAVEX2-73的第1期研究中得到证实。参见墙报：APhase 1 Dose Escalation Studyto Investigate Safety，Tolerability，and Pharmacokinetics of ANAVEX2-73 inHealthy Male Subjects，CNS峰会2014，佛罗里达州博卡拉顿，Ole Voges，Ingo Weigmann，Norman Bitterlich，Christoph Schindler和Christopher Missling。在健康受试者中，1mg、10mg、30mg、40mg、50mg和55mg的ANAVEX2-73的递增单次口服剂量是安全且耐受良好的。未发生严重不良事件。基于非治疗紧急不良事件(TEAE)的频率和强度，最大可耐受剂量(MTD)和最小不可耐受剂量(MID)分别定义为55mg和60mg。观察到的最高剂量的不良事件包括中度和可逆性头晕和头痛，常见于靶向中枢神经系统的药物。血压和静息心率以及其它临床参数(诸如生命体征和12导联心电图(ECG)未显示任何临床相关或剂量依赖性变化。QT间期和QTcB也未显示任何临床显著变化。发现ANAVEX2-73的药代动力学适于日常口服给药。
ANAVEX2-73多晶型物治疗阿尔茨海默病的功效已由正在进行的第2a期临床试验的初始临床数据证实。这项为期36天的多中心随机临床试验包括男性和女性轻度至中度阿尔茨海默病患者。作为多奈哌齐当前护理标准的附加疗法，将ANAVEX2-73施用于12名受试者。根据两阶段开-关-开交叉给药方案施用ANAVEX2-73，其中向受试者施用ANAVEX2-73达12天(第1阶段)，随后是12天的清洗期，然后施用ANAVEX2-73达第二个12天阶段(第2阶段)。在第1阶段期间通过口服施用ANAVEX2-73的那些受试者在第二阶段期间静脉内施用ANAVEX2-73，反之亦然。约一半受试者被施用30mg口服剂型，而另一半受试者被施用50mg口服剂型。静脉内剂量为3mg或5mg，约一半受试者被施用3mg，另一半被施用5mg。
使用静息脑电图(EEG)活动和事件相关电位(EEG/ERP)评价施用ANAVEX2-73的认知效果。如EEG所记录的，事件相关电位(ERP)是与正在进行的脑电活动中的一些身体或精神事件时间锁定的电压变化。事件相关电位(ERP)提供了与早期阿尔茨海默病相关的认知效应的灵敏和可靠的测量。ERP反映了特征明确的大脑对感知、运动和认知事件的反应，并且已经发现在阿尔茨海默病患者中在疾病的非常早期阶段开始发生改变。参见，例如，《神经科学百科全书(New Encycl.Neurosci.)》，牛津学术出版社，13-18页(2009)。例如，对症状发生前的年轻个体(其携带早老素-1基因和淀粉样前体蛋白基因的突变)的ERP测试显示，在行为症状发作和阿尔茨海默病发展之前几年中，ERP模式发生了显著变化。参见，例如，《神经学(Neurology)》73，1649-1655(2009)；《神经学(Neurology)》77，469-475(2011)。还显示ERP可靠地追踪与阿尔茨海默病进展相关的认知能力下降。例如，在对轻度认知损伤(MCI)个体和阿尔茨海默病患者的纵向研究中，认知功能的ERP标记逐渐改变。参见，例如，《临床神经生理学(Clin.Neurophysiol)》122，1322-1326(2011)；《临床神经生理学(Clin.Neurophysiol)》121，194-199(2010)。另外，已经显示ERP对目前用于治疗阿尔茨海默病的认知增强剂的作用敏感。例如，已经证明ERP测量是用于评估对胆碱酯酶抑制剂(诸如多奈哌齐)的认知反应的可靠工具，并且通过ERP测量的选择性NMDA拮抗剂美金刚的作用已经显示与简明精神状态检查量表(MMSE)评分的变化相关。参见，例如《波兰神经病学与神经外科学(Neurol.Neurochir.pol.)》35增刊3，37-43(2001)；《临床神经生理学(Clin.Neurophysiol.)》25，207-215(2002)；《神经科学生物医药工程(Neurosci.Biomed.Eng.)》1，34-39(2013)。
特别地，ERP的听觉P300部件已经广泛地应用于与年龄相关的认知功能障碍的研究中，因为其被认为反映注意力和记忆过程。听觉P300是从刺激发作开始约300ms时发生的正偏移。它是通过激活多个新皮质和边缘区域而产生的。听觉P300具有两个功能上不同的部件，即在前中央区域上最大的较早P3a部件和在后头皮位置处最大的较后P3b部件(以下称为“P300”)。参见，例如，《国际阿尔茨海默病杂志(Iht.J.of Alzheimer′s Dis.)》2011，文章ID 653173，1-7(2011)。与维生素E基线相比，在使用多奈哌齐对15名轻度阿尔茨海默病患者进行的双盲六个月研究中收集的P300波幅数据显示，P300波幅数据与同一患者的ADAS-Cog和MMSE数据相关。参见《临床神经病理学(Clin.Neuropharmacol.)》25(4)，207-215(2002)。
使用三刺激Oddball范式对受试者进行测试。刺激由标准音调(1000Hz)、目标音调(2000Hz)和意外的干扰音调(白噪声)组成，其以0.75、0.15和0.10的概率播放。音调以伪随机顺序呈现，使得目标和干扰音调从不顺序呈现。指示受试者通过用其优势手按压按钮来响应目标刺激。对于每项测试，通过插入式耳机以70dB的音量双耳呈现300至400的刺激。每次刺激的音调持续时间为100ms，上升和下降时间为10ms。刺激间隔在1.5和2s之间随机选择。使用COGNISIONTM头戴式耳机(Neuronetrix)从国际10-20系统的七个电极位点(Fz、Cz、Pz、F3、P3、F4和P4)记录脑电图(EEG)活性。电极以平均乳突(M1、M2)为参照，Fpz作为公共电极。当皮肤接触阻抗低于70kΩ时，用于数据收集的头戴式耳机已被确认执行可靠的ERP记录。在每个目标或干扰音调之后，在所有电极处自动检查阻抗，并且在每个测试期间保持在该极限以下。在刺激前后-240至1000ms收集数据，在125Hz数字化，并从0.3至35Hz带通滤波。为测试设定±100μV的自动伪影阈值检测极限。具有超过阈值的伪影的偏差音调和紧接在前的标准音调(时间片集合)的试验集合被实时拒绝并立即重复。
图5示出了不进行任何剂量优化的情况下，在基线和开-关-开的ANAVEX2-73给药方案之后第36天，12位患者的P300ERP波形数据。图5还示出了健康对照组的数据，该健康对照组是从最近由Cecchi等人提交至《阿尔茨海默氏症和痴呆症杂志(joumal Alzheimer′s&Dementia)》的手稿获得的。P300 ERP波形数据指示，与基线数据相比，施用ANAVEX2-73改善了测量的认知性能。另外，接受ANAVEX2-73给药方案的受试者的P300 ERP波形图更类似于从健康受试者获得的P300 ERP波形图。
图6示出了与健康对照组相比，在基线和开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天12名患者的P300波幅数据。表1中提供了相同的数据。如表1所示，与基线P300波幅相比，接受ANAVEX2-73给药方案的受试者的P300波幅增加了38％。另外，与基线P300波幅数据相比，接受ANAVEX2-73给药方案的受试者的P300波幅与从健康对照组获得的P300波幅数据更类似。
表1
Figure BDA0002375984690000081
表2展示了ANAVEX2-73给药方案对12名受试者在基线和开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天的认知性能的影响，如通过ERP测试的目标检测任务所测得的。表2还提供了健康对照组的目标检测任务数据。如表2所示，与基线相比，对于接受ANAVEX2-73剂量方案的受试者而言，其按钮按压准确性有所提高。另外，与基线相比，施用ANAVEX2-73的受试者的中值反应时间和误报百分比降低。健康对照组的按钮按压准确性和中值反应时间优于第36天的ANAVEX2-73受试者。然而，第36天的ANAVEX2-73受试者的误报百分比优于健康对照组。表2中提供的数据指示，施用ANAVEX2-73提高了执行ERP测试目标检测任务的受试者的准确性和反应时间。
表2
目标检测任务 基线 第36天 健康对照
按钮按压准确性(％) 86.2±4.47 87.5±4.01 94.1±1.10
误报(％) 2.67±1.12 0.64±0.26 1.10±0.20
中值反应时间(ms) 593±33.0 534±42.0 458±11.4
图7示出了与从《临床神经病理学(Clin.Neuropharmacol.)》25(4)，207-215(2002)获得的历史多奈哌齐和对照数据相比，在开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天(1个月)12名患者的P300波幅数据。如图7所示，与基线P300波幅相比，对于接受ANAVEX2-73给药方案的受试者，测得的P300波幅变化大约是在服用多奈哌齐的患者在1个月时间点的历史数据中观察到的P300波幅变化的四倍。此外，1个月后P300波幅变化百分比大于施用多奈哌齐的患者的6个月后的历史数据中观察到的P300波幅变化百分比。图7中所示的数据表明，ANAVEX2-73的施用增加了受试者在给药方案的较早时间点测得的P300波幅，并且比施用多奈哌齐的程度更高。
图8示出了与健康对照组相比，在基线和开-关-开ANAVEX2-73给药方案后第36天12名患者的脑电图(EEG)峰值α频率(PAF)数据。脑电图(EEG)峰值α频率(PAF)，以Hz测量，是一种独特的个体“指纹”，已与认知表现相关，并反映了认知准备的特征或状态。已经发现与年龄匹配的对照相比，患有阿尔茨海默病的患者的PAF降低。PAF测量在α范围内具有最高波幅的离散频率。例如，图9示出了指示峰值α频率(PAF)的脑电图(EEG)功率谱。如图8所示，针对接受ANAVEX2-73剂量方案的受试者测得的PAF高于PAF的基线测定。图8指示，与测量的PAF基线相比，ANAVEX2-73能够改变受试者的PAF。此外，发现ANAVEX2-73改善了12名研究患者中的10名(83％)的P300信号。
在没有任何剂量优化的情况下，获得了图5至9中所示的接受ANAVEX2-73的开-关-开给药方案的12位受试者的结果。初步测得的简明精神状态检查量表(MMSE)和Cogstate量表的变化与所观察到的认知EEG/ERP效应的趋势一致。在第2a期试验期间，ANAVEX2-73的安全性特征似乎与第1期数据一致。在第2a期临床试验的其余阶段，还将研究另外20名受试者。第2b期临床试验正在进行中，该试验涉及将ANAVEX2-73的日常口服剂施用量额外延长26周。
根据本公开，可以根据间歇给药计划施用ANAVEX2-73，其中在再次恢复施用ANAVEX2-73之前，先给受试者施用ANAVEX2-73数天，随后是不施用ANAVEX2-73数天。在一些情况下，施用期与不施用期的持续时间相同。在其它情况下，施用期可以为比施用期更长或更短的持续时间。在一些情况下，根据至少两个周期的间歇给药方案施用ANAVEX2-73，每个周期包含(a)给药期，在此期间向患者施用治疗有效量的ANAVEX2-73，和此后的(b)休息期。在一个实施例中，给药期为1至12天，且休息期为1至12天。在其它实施例中，给药期可以为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。在一些实施例中，休息期可以为1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天。
在一些情况下，本文所述的给药期可以在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天的下限至约28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天和14天的上限的范围内。在一些情况下，本文所述的休息期可以在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天的下限至约28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天和14天的上限的范围内。
在一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括一种口服剂型，其包含约30mgANAVEX2-73。在另一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括一种口服剂型，其包含约50mg ANAVEX2-73。在另一实施例中，本文所述的间歇给药计划包括一种口服剂型，其包含约30mg至50mg ANAVEX2-73。在另一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括一种口服剂型，其包含约1mg至55mg ANAVEX2-73。
在一些情况下，本文所述的口服剂型可以在约1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg和30mg ANAVEX2-73的下限到约60mg、55mg、50mg、45mg、40mg、35mg和30mg ANAVEX2-73的上限的范围内。
在一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括静脉内施用约3mg ANAVEX2-73。在另一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括静脉内施用约5mg ANAVEX2-73。在另一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括静脉内施用约3mg至5mg的ANAVEX2-73。在另一个实施例中，本文所述的间歇给药计划包括静脉内施用约1mg至10mg的ANAVEX2-73。在一些情况下，本文所述的静脉内施用可以在约1mg、2mg、3mg、4mg和5mg ANAVEX2-73的下限至约10mg、9mg、8mg、7mg、6mg和5mg ANAVEX2-73的上限的范围内。
以上公开的所有数字和范围可能有所不同。每当公开具有下限和上限的数值范围时，具体公开落入该范围内的任何数字和任何包括的范围。特别地，应理解，本文公开的每个数值范围(形式为“约a至约b”，或等同地，“大约a至b”，或等同地，“约a-b”)阐述了包含在更宽数值范围内的每个数值和范围。
本文公开的组合物单独地或组合地与常规赋形剂混合使用，所述常规赋形剂即适合于肠胃外、肠内(例如，口服或吸入)或局部施用的药学上可接受的有机或无机载体物质，其不与活性组合物有害地反应。合适的药学上可接受的载体包括但不限于水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油、苄醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(诸如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、二氧化钛、硅酸、粘性石蜡、芳香油、脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。可以对药物制剂进行灭菌，并且如果需要，药物制剂可以与助剂混合，所述助剂例如润滑剂、防腐剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、影响渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或芳族物质等，其不与活性组合物有害地反应。如果需要，它们还可以与其它活性剂(例如，维生素)组合。
在一些实施例中，剂型包括使用这种组合物的说明书。对于肠胃外应用，特别是可注射的无菌溶液，优选油性或水性溶液，以及悬浮液、乳液或植入物，包括栓剂。安瓿瓶、小瓶和注射器筒是方便的单位剂量。“单位剂型”是指单一给药实体。例如，单一片剂、胶囊、糖衣丸或锭剂、栓剂或注射剂。
对于肠胃外应用，特别合适的是片剂、糖衣丸、液体、滴剂、栓剂或胶囊。可以使用糖浆剂、酏剂等，其中使用了增甜的溶媒。还指出了舌下和口腔形式。
可配制持续或直接释放组合物，例如脂质体或其中活性组分用不同可降解的包衣(例如，通过微囊化、多重包衣等)保护的那些。还可以将新的组合物冷冻干燥，并将获得的冻干物用于例如制备注射用产品。
实施例
以下实施例显示了ANAVEX2-73在治疗患有阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病早期症状的患者中的用途。对患者可能患有阿尔茨海默病或表现出阿尔茨海默病早期症状的临床确定是本领域公知的。作为实例，以下参考文献(和本文引用的所有出版物)通过引用整体并入本文：《痴呆：从诊断到管理——一种功能方法(Dementia：from diagnosis tomanagement-A functional approach)》第1版，心理学出版社(2009年2月17日)；《临床医生心理评估和测试指南：带有有效实践的表格和模板(Clinician′s Guide toPsychological Assessment and Testing：With Forms and Templates for EffectivePractice)》第1版，Springer出版公司(2012年9月18日)；《神经退行性疾病管理(Neurodegener.Dis.Manag.)》5(3)，191-201(2015)；《医学人工智能(Artif.Intell.Med.)》64(1)，59-74(2015)；《临床化学(Clin.Chem.)》60(12)，1585-1586(2014)；以及《代谢(Metabolism)》64(3增刊1)，S47-50(2014)。
实施例1
一位63岁的男性表现出阿尔茨海默病早期发作的迹象。按照间歇给药方案口服含有30mg ANAVEX2-73的药物组合物，其中每个周期包括每天给药，持续10天(给药期)，随后10天不给药(休息期)。根据间歇给药方案给患者施用30mg ANAVEX2-73持续6个月。在此期间，他的认知功能丧失得以稳定。
实施例2
一位58岁的男性表现出阿尔茨海默病早期发作的迹象。按照间歇给药方案口服含有50mg ANAVEX2-73的药物组合物，其中每个周期包括每天给药，持续10天(给药期)，然后20天不给药(休息期)。在此期间，他的认知功能丧失得以稳定。
实施例3
一位60岁的女性表现出阿尔茨海默病早期发作的迹象。根据间歇给药方案对她静脉内施用3mg ANAVEX2-73，其中每个周期包括每天给药，持续5天(给药期)，随后20天不给药(休息期)，持续一年。在此期间，她的认知功能丧失得以稳定。
实施例4
一位55岁的男性表现出阿尔茨海默病早期发作的迹象。根据间歇给药方案对他静脉内施用5mg ANAVEX2-73，其中每个周期包括每天给药，持续14天(给药期)，随后不给药7天(休息期)，持续一年。在此期间，他的认知功能丧失得以稳定。
实施例5
一名64岁女性表现出阿尔茨海默病早期发作的迹象。根据间歇给药方案口服施用含有50mg ANAVEX2-73的药物组合物，其中每个周期包括每天给药，持续14天(给药期)，然后不给药7天(休息期)。根据间歇给药方案向患者施用50mg ANAVEX2-73持续6个月。在此期间，她的认知功能丧失得以稳定。

Claims (29)

1.一种用于治疗阿尔茨海默病的药物组合物，包含治疗有效量的ANAVEX2-73。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述阿尔茨海默病为轻度至中度阿尔茨海默病。
3.根据权利要求1至2中任一项所述的药物组合物，其中所述ANAVEX2-73的特征在于如图1所示的PXRD图。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的药物组合物，其中所述ANAVEX2-73的特征在于如图2a或图2b的热重分析。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的药物组合物，其中所述ANAVEX2-73的特征在于如图3a、3b或3c的差示扫描量热分析。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的药物组合物，其中所述ANAVEX2-73的特征在于如图4a、图4b或图4c所描绘的颗粒形状。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的药物组合物，其中所述ANAVEX2-73的特征在于如图4a、图4b或图4c所描绘的粒径。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，其中所述ANAVEX2-73的特征在于1和50μm之间的粒径。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约1mg至约60mg。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约30mg至约50mg。
11.根据权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中所述治疗有效量为约3mg至约5mg。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为口服剂型。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物为静脉内剂型。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其还包含至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述至少一种乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀或美金刚组成的群组。
16.一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，包括向所述受试者施用根据权利要求1至15中任一项所述的药物组合物。
17.一种治疗受试者的阿尔茨海默病的方法，包括向所述受试者施用包含ANAVEX2-73的药物组合物，其中所述药物组合物根据至少两个周期的间歇给药方案施用，每个周期包括(a)给药期，在所述给药期期间向所述患者施用治疗有效量的所述药物组合物，和此后的(b)休息期。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述给药期和所述休息期具有相同的持续时间。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述给药期和所述休息期具有不同的持续时间。
20.根据权利要求17所述的方法，其中所述给药期和所述休息期在约1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天和14天的下限至约28天、27天、26天、25天、24天、23天、22天、21天、20天、19天、18天、17天、16天、15天和14天的上限的范围内。
21.根据权利要求17所述的方法，其中所述给药期在约1天和12天之间，并且所述休息期在约1天和12天之间。
22.根据权利要求17所述的方法，其中所述给药期为12天，且所述休息期为12天。
23.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的治疗有效量为约1mg至约60mg。
24.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的治疗有效量为约30mg至约50mg。
25.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述药物组合物的治疗有效量为约3mg至约5mg。
26.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述药物组合物经口服施用。
27.根据权利要求17至20中任一项所述的方法，其中所述药物组合物经静脉内施用。
28.权利要求17所述的方法，其中所述药物组合物为根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物。
29.根据权利要求17至25中任一项所述的方法，其中所述药物组合物为根据权利要求1至16中任一项所述的药物组合物。
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